InFocus. Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

Auteur Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog Multiple Sclerose Centrum/Amphia Ziekenhuis Breda

InFocus

Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsingremitting MS

Auteur Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog Multiple Sclerose Centrum/Amphia Ziekenhuis Breda

Colofon InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS ISBN 978-90-8523-219-3 Auteur Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog Multiple Sclerose Centrum/Amphia Ziekenhuis Breda Uitgever:

Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn www.vanzuidencommunications.nl © 2011, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enigerlei wijze, hetzij elektronisch, hetzij mechanisch, door fotokopieën, of enige andere wijze zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 jº het Besluit van 20 juni 1974, Staatsblad 352, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Staatsblad 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dienen de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te worden voldaan aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers of andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Hoewel bij het vervaardigen van dit boek de uiterste zorgvuldigheid is betracht, kunnen de uitgever, auteurs en de sponsor geen enkele aansprakelijkheid aanvaarden voor zetfouten of andere onjuistheden. Aan deze uitgave kunnen dan ook geen rechten worden ontleend. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt met een ‘unrestricted educational grant’ van Biogen Idec International BV.

InFocus

Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsingremitting MS

Inhoud Voorwoord

7

Inleiding

9

1. Multiple sclerose als immuungemedieerde aandoening

11

2. Alfa-4-integrine als therapeutisch doel

25

3. Monoklonale antilichaamtherapie

37

4. Bijwerkingen van behandeling met natalizumab

55

5. Monitoring van MS-patiënten die met natalizumab zijn behandeld

67

6. Veelgestelde vragen over natalizumab en multiple sclerose 71

Bijlagen 1. Lijst van afkortingen

77

2. Belangrijke publicaties (2003-2010)

79

3. Register van trefwoorden

81

5

Voorwoord

Sinds de introductie van immuunmodulerende therapieën (1995) is er een nieuwe periode voor de behandeling van patiënten met multiple sclerose aangebroken. Meer dan tien jaar na de introductie van interferon-β1b is de eerste monoklonale antilichaamtherapie aan de behandelingsmogelijkheden voor multiple sclerose toegevoegd. Interferon-β1a, -β1b en glatirameeracetaat hebben geen absolute genezingscapaciteit; wel remmen ze de inflammatoire celinfiltratie af. Nieuwe behandelingsmethoden met gebruikmaking van diverse monoklonale antilichamen zullen evenmin absolute genezing betekenen voor patiënten met multiple sclerose. De huidige immuunmodulerende therapieën remmen het ontstaan van van demyeliniserende letsels in het centrale zenuwstelsel af. Tevens remmen ze de toename van atrofie bij multiple sclerose. Hierdoor zullen deze middelen voorlopig een blijvende bijdrage leveren aan de behandeling van multiple sclerose. Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog Multiple Sclerose Centrum/Amphia Ziekenhuis Breda Juni 2011


7

Inleiding

Multiple sclerose (MS) is een chronische demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel die twee en een half miljoen mensen wereldwijd treft. Het klinische begin van multiple sclerose treedt waarschijnlijk op tien jaar nadat een initiërende immunologische gebeurtenis heeft plaatsgevonden. Een voorbeeld van een dergelijke gebeurtenis is een virale infectie op jeugdige leeftijd. De latente fase van de aandoening stopt op het moment van de eerste manifestatie van de ziekte. Deze kan plaatsvinden in de vorm van een klinisch geïsoleerd syndroom (CIS) (Clinical Isolated Syndrome). Dit moment wordt waarschijnlijk getriggerd door een verder niet specifiek immunologische activering, overgebracht door een asymptomatisch verlopende virale of bacteriële infectie. Demyeliniserende letsels bij multiple sclerose bevatten mononucleaire lymfocyteninfiltraten die weefselbeschadiging kunnen veroorzaken. Dit leidt tot myelineaf braak, hetgeen weer axonale schade tot gevolg heeft. De focale gebieden van demyelinisatie en axonverlies geven klachten zoals unilaterale neuritis optica, dubbelzien, krachtsvermindering, ataxie, blaasfunctiestoornissen, pijn, vermoeidheid en spasticiteit. Er wordt van uitgegaan dat de interactie tussen adhesiemoleculen, geactiveerde leukocyten en hun receptoren op de endothediale cellen, geactiveerde T-lymfocyten niet doorlaten. Deze migratie door de bloed-hersenbarrière is dusdanig dat geactiveerde T-cellen de hersenen kunnen binnendringen. De aldaar ongewenste reactie veroorzaakt een cascade die tot demyelinisatie en axonverlies leidt. Monoklonale antilichamen, gericht tegen deze adhesiemoleculen door aan α-integrine te binden, kunnen de doorlaatbaarheid van de bloed/hersenbarrière intact houden. Natalizumab (Antegren, Tysabri®) is het eerste geregistreerde gehumaniseerde monoklonale antilichaam dat de T-lymfocytrekrutering via de bloedhersenbarrière kan ophouden. Deze monografie gaat over de behandeling van multiple sclerose met monoklonale antilichamen in het algemeen en natalizumab in het


9

bijzonder. Er wordt een samenvatting gegeven van het werkingsmechanisme, de te verwachten bijwerkingen, toepassingsmogelijkheden en controlestrategieën voor dergelijke recent ontwikkelde therapieën.

10


1.

Multiple sclerose als immuungemedieerde aandoening

De hypothetische oorzaak van multiple sclerose Multiple sclerose (MS) wordt in algemene zin gezien als het gevolg van een chronisch, immuungemedieerd ziekteproces dat ontstaat bij genetisch daarvoor voorbestemde personen. De volgorde van de gebeurtenissen die de ziekte initiëren, is onbekend. Doordat het ziektebeeld klinisch, genetisch en pathologisch-anatomisch zo heterogeen is, kan het zijn dat er meer dan één oorzaak is voor het ontstaan van weefselschade.1-3 Het kenmerk van multiple sclerose is de ontstekingsreactie van hersenen en ruggenmerg die met name in de vroege fase van de ziekte aanwezig is. Evenals demyelinisatie treedt vroeg in het ziektebeeld axonale schade op. 4 De letsels die worden veroorzaakt door inflammatoire T-cellen, zijn vaak perivasculair gelokaliseerd. Ze kunnen echter diffuus het parenchym infiltreren. De samenstelling van het celinfiltraat varieert afhankelijk van de demyeliniserende activiteit en bestaat uit lymfocyten en macrofagen. Deze laatste komen voornamelijk voor in actieve haarden. Bij patiënten die langdurig lijden aan multiple sclerose worden relatief weinig actieve demyeliniserende haarden aangetroffen maar veeleer gebieden met axonverlies, black holes en atrofie aangetoond met behulp van MRI-onderzoek. Een deel van de letsels bij multiple sclerose bevat forse hoeveelheden oligodendrocyten. Dit betekent dat het myeline van het centrale zenuwstelsel ook regeneratie lijkt te ondergaan. Mechanismen en immunologische stoffen zoals groeifactoren die remyelinisatie bewerkstelligen, vormen mogelijkheden voor nieuwe therapeutische strategieën in de toekomst. De vroege symptomen van multiple sclerose zijn het gevolg van demyelinisatie van de zenuwcel. Dit kan leiden tot vertraging of blokkade van de geleiding. Dat in de beginfase de symptomen kunnen worden opgeheven, wordt toegeschreven aan het verdwijnen van het inflammatoire oedeem aan het eind van de ontstekingsfase. Irreversibele axonale schade is het resultaat van herhaalde momenten van ziekteactiviteit


11

in hetzelfde gebied. Dit kan vroeg in het beloop van multiple sclerose plaatsvinden. 4-6 Voor de hypothese van het ontstaan van multiple sclerose geldt momenteel het model van immunologische mimicry. In de perifere lymfeklieren wordt door een onbekende trigger autoreactie van T- en B-lymfocyten geactiveerd. De trigger kan een pathologisch virus of een bacterie zijn die overeenkomstige antigene structuren met C25 geïnfiltreerde B- en T-lymfocyten aanzet tot antigeen presenterende cellen (APC). Deze APC-cellen kunnen door de bloed-hersenbarrière breken. Hierdoor gaan geactiveerde monocyten en lymfocyten op weg naar het hersenparenchym. De endotheelcellen van de bloedhersenbarrière bevatten tight junctions. De penetratie van stoffen door de bloed-hersenbarrière wordt hierdoor gehinderd. Onder specifieke pathologische omstandigheden verliest de bloed-hersenbarrière echter zijn barrièrefunctie en vindt een sterk verhoogde migratie van cellen plaats en daardoor diffusie van pathogenesemoleculen. De hechting van monocyten en lymfocyten is uitermate complex waarbij adhesiemoleculen zoals selectieve integrine zijn betrokken.7,8 Geleidelijk aan is komen vast te staan dat bij multiple sclerose drie factoren een belangrijke rol spelen: - omgevingsfactoren: de geografische verspreiding van multiple sclerose zou kunnen duiden op een (infectieus) agens; - genetische factoren: multiple sclerose is geassocieerd met antigenen van het HLA-systeem (human-leucocyte antigen) en komt incidenteel familiair voor; - immunologische factoren: bij MS-patiënten worden lymfocytaire infiltraten in het hersenweefsel en verhoogde aantallen lymfocyten in de liquor gevonden. Verder zijn er aanwijzingen dat in het centrale zenuwstelsel zelf immunoglobulinen worden geproduceerd, voornamelijk van de IgG-subklasse. Van latere datum is de bevinding dat in het perifere bloed de verhoudingen van lymfocytensubpopulaties met verschillende immunoregulatoire functies veranderen, hetgeen verband houdt met het verloop van de ziekte.9,10 Door aanhechting en verandering ontstaan endotheelletsels bij patiënten met multiple sclerose en is er ter hoogte van de endotheelcel een verhoogde expressie van JCAM-1 en VCAM-4 (vasculaire celadhesie

12


Figuur 1 Schematische weergave van de antigeen-antilichaamreactie bij multiple sclerose3 Bloed-hersenbarrière Th1expansie

IL-12

Naïeve CD4

Geactiveerde Th1 effector/geheugen

Th1

Effector T-cellen IL-23 IL-12

IL-23 TGF-b Dendritische cel Th

B-cel

Herkenning van myelineantigenen op CZS-APC

APC

Neuron

Th17

Plasmacel

Chemotaxis en activatie van infiltrerende macrofagen

Plasmacel

Oligodendrocyt Perifere monocyten/ macrofagen

CD40 CD40-ligand/CD154 Antilichaam

Centraal zenuwstelsel

Axiliaire/inguinale lymfklieren/milt

Naïeve CD4differentiatie

Myelinebeladen fagocyt Th

Plasmacel

B-cel

IL-23

Geactiveerde Th1 effector/ geheugen

De initiatie van MS omvat activatie van T- en B-lymfocyten in perifere lymfklieren (compartiment 1, blauw) door antigeenpresenterende dendritische cellen. Perifeer geactiveerde T-lymfocyten dringen binnen in het centraal zenuwstelsel (compartiment 2, rood), waar na interactie met lokale antigeenpresenterende cellen (APC) een cascade van pathofysiologische reacties wordt geïnduceerd, leidend tot ontsteking en destructie van myelineschedes en axonen. De afbraakproducten (myeline, neuronale antigenen) worden opgenomen door lokale en geïnfiltreerde fagocyten (onder meer macrofagen), die vervolgens het CZS verlaten en naar de cervicale lymfklieren (compartiment 3, geel) draineren. De meegenomen afbraakproducten kunnen in de cervicale lymfklieren aan naïeve T- en B-lymfocyten worden gepresenteerd, die na activatie in de circulatie terechtkomen en in het CZS kunnen infiltreren. Conceptueel wordt hierdoor het pathologisch proces in compartiment 2 op gang gehouden. APC=antigeen presenterende cellen; IL=interleukine; Th=T-helper; TGF=tumor growth factor.

moleculen). VCAM bindt aan α4-integrine. Met antistoffen tegen α4-integrine zijn deze processen deels te blokkeren. Bij het totale proces van multiple sclerose zijn cellulaire en moleculaire factoren betrokken. Complemente cytokinen, chemokinen en T-lymfocyten spelen een centrale rol in de regulatie van tolerantiemethoden. Ze kunnen worden onderscheiden via ‘cell sorter’ systemen. CD4/5-T-helper T-regulatorcellen en CD4 zijn alle te herkennen door viruscellen en kunnen deze vervolgens afvoeren. B-lymfocyten zijn van belang voor productie van antistof-


13

fen. Presentatie-eiwitten van antigenen aan T-lymfocyten en antistoffen zijn opgebouwd uit lichte en zware immunologische ketens.9

Inflammatie en T-lymfocyten Herpes simplex-, Epstein Barr- en cytomegalievirussen predysponeren voor hyperrespons doordat ze de aanleg van een fors aantal geheugen-Tlymfocten induceren dat de latente infectie met deze virussen in stand houdt. Op basis van de mononucleaire mimicry kunnen individuen met een bepaalde (geremde) aanleg, bijvoorbeeld HLA-DrW2, antivirale T-lymfocyten produceren die reageren met CN2-antigenen en na infiltratie ontstekingen en demyelinisatie veroorzaken. Microgliacellen hebben compilerende functies voor immuunreacties in het cerebrale zenuwstelsel. Bij ongecontroleerde activiteit van de microgliacel ontstaat er mogelijk een degeneratief proces dat samen met de geheugen T-lymfocyt leidt tot een chronisch inflammatoir proces. Er treedt migratie op naar het centrale zenuwstelsel op het moment dat er een onderbreking ontstaat van de bloed-hersenbarrière. Dit proces wordt gevolgd door het aanzetten van een immuunrespons nadat de doelwitantigenen zijn herkend door antigeenpresenterende cellen. Antigenen die aanhechten aan de oppervlakte van de myelineschede dan wel oligodendrocyten veroorzaken demyelinisatie, waarschijnlijk door complementactivering. Hierdoor ontstaat een complementgemedieerde cytolyse. Er wordt van uitgegaan dat het inflammatoire proces door T-cellen wordt geïnitieerd.10 Dit betekent dat het antilichaamgemedieerde proces een belangrijke rol speelt in de pathogenese van multiple sclerose. Geactiveerde macrofagen en microgliacellen zijn betrokken bij de afbraak van myeline en het beschadigen van oligodendrocyten. Deze macrofagen en microgliacellen produceren pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF (tumornecrosefactor) en interferon-γ. Hierdoor ontstaan aminozuren en geactiveerde complementcomponenten dan wel proteolytische en lipolytische enzymen. Er ontstaat een interactie tussen T-cellen en klasse II van het MHC (major histocompatibility complex). Dit heeft proliferatie, activatie en het binnentreden van circulerende autoreactieve T-cellen tot gevolg. Door de verandering van het endotheel van de bloedvaten ontstaat er een onderbreking van de bloed-hersenbarrière.5-9 Verondersteld wordt dat een autoimmuunreactie en mogelijk een onderliggende virale infectie, infiltratie geeft met T-lymfocyten rond myeline. De T-cellen reageren met verschil-

14


lende myeline- en niet-myeline-antigenen (multiple sclerose), waaronder het myeline-basiseiwit (MBP), het met myeline geassocieerde cytoproteïne, het myeline-oligodendrocyt glycoproteïne, het proteolipoproteïne, het α-B-crystalline, het fosfodiësterase en het S100-proteïne. Daarnaast zijn er autoantilichamen en cytokinen die demyelinisatie veroorzaken. De T-celinflammatie zorgt voor de onderbreking van de bloed-hersenbarrière. Antilichamen tegen myeline, oligodendrocyt, glycoproteïne en myeline-basiseiwit worden gevonden in de hersenen van patiënten met multiple sclerose. Stapeling van immuunglobulinen en geactiveerd complement wordt gevonden in letsels bij multiple sclerose, waarbij myeline wordt afgebroken. Daarnaast zijn er macrofagen en microgliacellen die pro-inflammatoire cytokinen produceren, zoals TNF-α en interferon-γ.11 CD8+ ontwikkelt toxiciteit samen met antigenen op antigeenpresenterende cellen. Deze antigenen zijn van de klasse I van het MHC. Een persisterende virale infectie onderhoudt de reactie. Er zijn aanwijzingen dat ook het humane herpesvirus type 6 dan wel Chlamydia pneumoniae de reactie kan onderhouden. De demyeliniserende letsels bij multiple sclerose worden gekarakteriseerd door een inflammatoire reactie die voornamelijk uit het binnendringen van T-lymfocyten en macrofagen bestaat. Bij letsels bij multiple sclerose kunnen immuunglobulinen en geactiveerde complementfactoren voorkomen, waarbij wordt gesuggereerd dat demyeliniserende antilichamen een pathologische betekenis hebben. Daarnaast wordt er bij andere letsels extrofie gevonden van oligodendrocyten. Tevens wordt er necrose van oligodendrocyten waargenomen. De patronen van demyelinisatie kunnen per patiënt verschillen en zijn ook niet bij één patiënt altijd hetzelfde. Hierdoor wordt wel eens gedacht dat multiple sclerose het gevolg is van een aantal syndromen met verschillende oorzaken en pathogene mechanismen. Dit betekent dat in de toekomst herkenning van die patronen en de onderliggende pathologische processen kan worden gebruikt om te zoeken naar individuele behandelingsmogelijkheden.12-14

Axonverlies en -atrofie Bij gezonde personen wordt de autoreactieve T-cel gericht tegen myeline normaal onder controle gehouden door regulatoire T-cellen. Naast de T-celinflammatie die demyelinisatie veroorzaakt, ontstaat er al in een vroege fase van multiple sclerose irreversibele beschadiging van axonen.


15

Met behulp van MRI-spectrometrie is vastgesteld dat het zogenoemde N-acetylasperase (NAA) een maat is voor axonale integriteit. In de vroege fase van het ziektebeeld treedt degeneratie van axonen op. Het is niet na te gaan in hoeverre het axonverlies mede wordt veroorzaakt door de T-celinfiltratie. Mogelijk is het verlies van axonen een uiting van een onderliggend degeneratief proces. Het axonverlies is mogelijkerwijs een belangrijke factor voor het ontstaan van invaliditeit. Daarnaast wordt verondersteld dat het axonverlies tot uiting komt in de vorm van corticale atrofie, iets dat tijdens het beloop van multiple sclerose met herhaald MRI-onderzoek kan worden aangetoond. Tevens is de bevinding van black holes bij T1-gewogen opnamen een maat voor structurele schade. Deze schade veroorzaakt vermindering van hersenvolume en atrofie van het ruggenmerg. Atrofie en black holes correleren met axonverlies en het ontstaan van extensieve demyelinisatie. Deze zijn een maat voor de secundaire degeneratieve fase van de ziekte. De MRI-spectroscopie, waarmee N-acetylasperase (NAA) kan worden aangetoond, is een objectieve maat voor axonverlies.10,15

Genetische associaties De T-lymfocyten en de associatie met het HLA-systeem zijn een aanduiding dat genetische factoren van substantieel belang zijn bij het ontstaan van multiple sclerose. In tweelingenonderzoek is gebleken dat 31% van de monozygote tweelingen beiden multiple sclerose hebben; bij dizygote tweelingen is dit 5%. Daarnaast is het absolute risico op het krijgen van de ziekte voor eerstegraadsverwanten van een patiënt met multiple sclerose minder dan 5%. Het risico voor eerstegraadsverwanten is echter 20-40 keer hoger dan het risico op multiple sclerose in de algemene populatie. Vanaf 1973 is bekend dat de aanwezigheid van HLA-DR2 het risico op het ontwikkelen van multiple sclerose substantieel verhoogt. Leden van een bevolkingsgroep bij wie HLA-DR2 veelvuldig voorkomt, hebben een hoger risico op multiple sclerose (bijvoorbeeld bewoners van Schotland). De relatie met HLA-DR2 is in veel bevolkingsgroepen gevonden, behalve bij de bewoners van Sardinië. HLA-DR2 is gelokaliseerd op chromosoom 6. Ziektespecifieke polymorfismen die aanleiding geven tot de ziekte, zijn echter niet eenduidig geïdentificeerd. Dat betekent dat het specifieke gen dat is geassocieerd met multiple sclerose tot op heden niet is gevonden. Door linkage-onderzoek is vastgesteld dat

16


er waarschijnlijk sprake is van verschillende genen die voor multiple sclerose verantwoordelijk zouden kunnen zijn. Ook de ernst van het verloop van multiple sclerose is mogelijk genetisch bepaald. Varianten van de interleukine-B-receptor, de interleukine-1-receptor alsmede immuunglobuline-Fc-receptorgenen en apo-type proteïne-E zijn geassocieerd met het ziektebeloop. Een definitieve uitspraak hierover kan nog niet worden gedaan. Er zijn diverse aanduidingen dat 20-55% van de met interferon-β behandelde patiënten non-responders zijn. Uit farmacogenetisch onderzoek blijkt dat er waarschijnlijk een polygenetische respons is met betrekking tot immuunmodulerende behandelingen. Met genetische technieken kan wellicht in de toekomst beter dan met MRI de kans op positieve respons bij interferon-β-behandeling worden vastgelegd.13,16,17

Tabel 1 Risico-allelen13 voor multiple sclerose

Gene 10

SNP Lo

IMSGC 95%

RATIO en RAF

Multifactor RAF

Il2RA

rs 12722489

85

87

88

IL2RA

rs 2104286

75

76

81

IL7R

rs 6897932

75

75

80

KIAA0350

rs 6498169

37

38

40

CD58

rs12044852

92

89

94

Frequenties in families vergeleken met sporadische MS-casuïstiek via het Internationale MS Genetics Consortium. SNP = Singel nucleotide polymorphism, RAF = percentage risk allel frequency, CI = confidential interval11

Neurodegeneratie Bij patiënten met een secundair progressieve fase van multiple sclerose wordt het meeste axonverlies gezien. De in het verdere beloop van de ziekte ontstane verlies van axonen is niet direct meer het gevolg van inflammatie. Het is het resultaat van verlies van bescherming van de myeline- en gliacellen rondom de axonen. De chronische axonale schade bepaalt de mate van invaliditeit. Er is slechts een matige relatie tussen het aantal momenten van verslechtering (relapsen) en de progressie van de ziekte. Het lijkt erop dat de chronische axonale schade weliswaar wordt veroorzaakt door de inflammatie en de demyelinisatie, maar dat


17

de voortzetting van het axonverlies wordt uitgelokt door andere mechanismen dan de celinfiltratie. Zelfs de pathogenese van de vroege axonale schade is niet duidelijk.2,4 Bij de behandeling van multiple sclerose is de therapeutische uitdaging na te gaan in hoeverre axonen die het demyeliniserende proces overleven, ook weer kunnen remyeliniseren. Remyelinisatie treedt al in op het moment dat het inflammatoire proces wordt afgeremd. Remyelinisatie treedt mogelijk op onder invloed van antilichamen en het voortbestaan van voorlopercellen van de oligodendrocyt. In experimentele modellen herstelt remyelinisatie de axonale geleiding. Het stimuleren van groeifactoren gedurende de inflammatoire fase zou voorlopercellen van de oligodendrocyt kunnen stimuleren en daardoor de remyelinisatie verbeteren. Er zijn aanwijzingen dat het stimuleren van de BDNF (brain derived neurotropic factor) en andere groeifactoren bij zal dragen aan het regenererend en remyeliniserend effect van de behandeling.18 De BDNF vergroot het herstel van axonale schade of demyelinisatie. In de toekomst worden resultaten verwacht van autologe transplantatie van stamcellen uit het perifere zenuwstelsel of de nervus olfactorius. Hoe deze autologe transplantatie bij patiënten precies kan worden uitgevoerd, is nog niet duidelijk. Verwacht wordt dat naast het afremmen van het inflammatoire proces op termijn de neuroprotectie of neuroregeneratie door middelen van buitenaf zal moeten worden gestimuleerd. Tot nu toe zijn er geen middelen beschikbaar die neuroregeneratie rechtstreeks stimuleren. Alleen van glatirameeracetaat (Copaxone®) is bekend dat het de productie van BDNF stimuleert en derhalve een neuroregenererend effect kan hebben.18,19

Monoklonale antilichamen Antilichamen hebben tweezijdige functionele eiwitten met twee variabele delen. De ene zijde heeft een deel specifieke bindingszijde en een constante regulerende zijde die andere functies coördineren zoals complementbinding en antilichamengemedieerde cytotoxiteit. De verschillende functies zijn afhankelijk van de klassen en subtypen van immunoglobulinegenen. Zuivere preparaten van enkele immunoglobulinen, meestal van het IgG-type, die kunnen binden aan een enkele determinant op een antigeen, kunnen nu worden geproduceerd. Dit worden monoklonale antilichamen genoemd.20,21

18


Figuur 2 Potentiële effecten van monoklonale antilichamen bij MS22 A Depletie

B Inhibitie

C Extravasatie

D Regeneratie

APC

CD4 CD3

IL12

CD40 UNGO Nogo

Macrofaag CD52

T-cellen

TCR

OG CD40L CD25 VCAM

CD20 IL6

IL2 VLA4

NK-cellen B-cellen Endothelium

A. mAbs die bij de behandeling van MS worden gebruikt, kunnen hele celpopulaties met immunocompetente cellen beïnvloeden. B. mAbs binden direct aan de bindingsplaatsen (ligand) van de cel. C. neutraliserend effect en afremming immunocompetente cellen. D. mAbs met neuroregeneratie-effect zijn in ontwikkeling.

Tabel 2 Namen van monoklonale antilichamen22 - omab

muizen antilichaam (murine)

- ximab

chimeric (genetisch)

- zumab

gehumaniseerd

- umab

volledig gehumaniseerd

Tabel 3 Nieuwe monoklonale antilichamen ontwikkeld voor de behandeling van multiple sclerose22,24,25,26

Monoklonaal antilichaam

Gericht

Onderzoeken tot heden

Daclizumab

Anti-CD25-T-cellen

Fase-I- en II-onderzoek Fase III gestart

Alemtuzumab

Anti-CD52-B en –T-cellen

Fase I en II trials fase III CARE I en II

Rituximab

Anti-CD20-B-cel

Fase I en III RR fase II en PP

Natalizumab

Anti α4B1, α4B7 integrine

Fase I, II en III complete RRMS-regulatie

Maromomab

Anti CD3-onderzoek

Ontwikkeling gestopt

Infliximab

TNFα

Verhoogde MS-activiteit; ontwikkeling gestopt

Ustekinumab

12 12/23

Geen effect bij MS; ontwikkeling gestopt

Ofatumumab

CD20

Fase I/II trials gestart

Ocrelizumab

Anti-CD20

Fase I en II trials

Firategrast (oraal)

Bevat alfa-4 en alfa-4/ Fase II beëindigd bèta-7 integrineantagonist


19

Figuur 3 Type monoklonale antilichamen en hun mogelijke effectorfunctie bij multiple sclerose22 Variable Constant Fc Murine -omab

Chimeric -ximab

Humanised -zumab

Human -umab

Antagonisme

Signalering

CDC

ADCC

Vehicle

IgG4 IgG1

IgG

IgG1 IgG2 IgG3 IgM

IgG1 IgG3

IgG1 IgG2 IgG4

Prodrugs Radionucliden Toxinen Fluorophoren

Ligand Complement

Natalizumab Daclizumab Ustekinumab Infliximab

Muronomab Rituximab

Alemtuzumab Rituximab

Alemtuzumab Rituximab

Niet gebruikt bij MS

Het bovenste deel van het schema toont de verschillen in muriene, chimerische, gehumaniseerde en volledig humane antilichamen. Het onderste deel van het schema toont de effectorfunctie. Effectorfuncties: Antagonisme: de mAb’s kunnen interacties tussen cellen direct blokkeren. Signalering: het mAb kan direct een signaal induceren door te binden aan de receptor. CDC: De mAb’s kunnen cellen (T-cellen of B-cellen) stukmaken via complementafhankelijke cytolyse (CDC). ADCC: De mAb’s kunnen cellen stukmaken via antilichaam gemedieerde cellulaire cytolyse (ADCC). Dit vindt plaats door middel van een interactie met een Fc-receptor die voorkomt op monocyten, NK-cellen of granulocyten. Drager: het mAb kan gebruikt worden voor het transport van substanties (bv. prodrugs, toxinen, radionucliden of fluorophoren) naar het weefsel. CDC = complement dependend cytolysis, complement afhankelijke cytolyse; ADCC = antibody mediated cellulair cytolysis, door antilichaam veroorzaakte cellulaire cytolose; Ig = immuno globuline; NK-cel = natural killer cel.

Selective Adhesion Molecule (SAM)-remming De cruciale stap bij het ontstaan van de MS-laesies is dat geactiveerde T-lymfocyten door de bloed-hersenbarrière heen uit de bloedbaan migreren en het hersenweefsel binnendringen. Deze stap leidt lokaal tot een cascade van immunologische reacties, waaronder het activeren

20


van endotheelcellen, het recruteren van lymfocyten en monocyten en de productie en secretie van proinflammatoire cytokinen. De eerste stap in dit proces is de adhesie van lymfocyten aan de endotheelcellen van de bloedvaten in de hersenen. Wanneer deze adhesie plaatsvindt, kan vervolgens migratie van de lymfocyten door de bloed-hersenbarrière plaatsvinden en kunnen de lymfocyten in het hersenweefsel destructieve ontstekingsreacties initiëren. Door blokkade van de adhesie kan de migratie van lymfocyten, de ontstekingsreacties en de uiteindelijke ziekteprogressie worden voorkomen. Adhesie van T-lymfocyten aan de endotheelcellen en daarmee de migratie van deze cellen naar het centrale zenuwstelsel lijken vast te liggen. Een belangrijke stap in de ontwikkeling van SAM-remming was de identificatie van het α4β1-integrine (α4-integrinen) als het adhesiemolecuul dat de migratie van lymfocyten vanuit de bloedbaan naar MS-laesies reguleert. In een diermodel voor MS (geïnduceerde encephalomyelitis-model, EAE) is aangetoond dat een antilichaam dat is gericht tegen de α4-keten van het integrine, specifiek de adhesie van lymfocyten aan endotheelcellen en de migratie van de cellen naar het hersenweefsel blokkeerde en daarnaast de ziekteprogressie verminderde.9 Het α4-integrine was in 1987 door Martin Hemler van het Dana Farber Cancer Institute voor het eerst beschreven en daarna door hem en tal van andere onderzoekers uitgebreid gekarakteriseerd.21,22 Sinds 1990 is bekend dat α4-integrine een specifieke interactie aangaat met het VCAM-1, een adhesiemolecuul dat op endotheelcellen in de bloedvatwanden verhoogd tot expressie komt op plaatsen waar een actieve ontstekingsreactie plaatsvindt. Een antilichaam gericht tegen VCAM-1 geeft, in vergelijking tot het antilichaam tegen α4-integrine, gelijksoortige effecten.22,23 Hiermee werd dus bevestigd dat de interactie tussen het α4-integrine en het VCAM-1 de cruciale stap is in de migratie van lymfocyten naar ontstekingshaarden in de weefsels, naar het centrale zenuwstelsel bij multiple sclerose.24,25 Aangezien α4-integrine en de migratie van lymfocyten ook een belangrijke rol spelen bij andere inflammatoire aandoeningen is er ook onderzoek verricht met natalizumab, een α4-integrineblokker, bij de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis.23


21

Figuur 4 A) Schematisch overzicht van de binding van α4-integrine op lymfocyten aan VCAM-1 op endotheelcellen. Deze binding resulteert in lymfocyteninfiltratie, ook wel diapedese genoemd, in het herselweefsel. B) Natalizumab bindt aan α4-integrine en blokkeert de interactie met VCAM-1. De binding van lymfocyten wordt voorkomen, waardoor deze niet de hersenen kunnen binnendringen. Figuur aangepast uit Steinman, Nature Reviews 2005; 4:510-9.24 A.

Lymfocyt

Lumen bloedvat

α4β1 (VLA4)

Leukocyteninfiltratie en herseninflammatie

Endotheelcellen

VCAM

Diapedese

Hersenen

B.

Leukocyt

Chemische signaalstof

α4β1 (VLA4) Endotheelcellen

VCAM-1

Lumen bloedvat Beperkte leukocyteninfiltratie en herseninflammatie

Hersenen

Literatuur

1. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, et al. Multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000;343:938-52. 2. Compston DAS, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2002;359:1221-31. 3. ’t Hart B. Het immuunsysteem en multipele sclerose. Educatieve serie Multipele Sclerose 2007;1:1-26. Van Zuiden Communications B.V. Alphen aan den Rijn. 4. Trapp BD. Pathogenesis of multiple sclerosis: the eyes only see what the mind is prepared to comprehend. Ann Neurol. 2004;55:455-7. 5. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, et al. Axonal transaction in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med. 1998;338:278-85. 6. Di Stefano N, Narayanan S, Francis GS, et al. Evidence of axonal damage in the early stages of multiple sclerosis and its relevance to disability. Arch Neurol. 2001;58:65-70. 7. Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol. 2004;55:458-68.

22


8. Frohman EM, Racke MK, Raine CS, Multiple Scerosis – The plaque and its pathogenesis N Engl J Med. 2006;354:942-55. 9. Bauer M, Brakebusch C, Coisne C, et al. β1 integrins differentially control extravasation of inflammatory cell subsets into the CNS during autoimmunity. PNAS 2009;106:1920-5. 10. De Stefano N, Matthews PM, Narayanan S, et al. Axonal dysfunction and disability in a relapse of multiple sclerosis: longitudinal study of a patient. Neurology. 1997;49:1138-41. 11. International Multiple Sclerosis Genetics-Consortium. A second major histocompatibility complex susceptibility locus for multiple sclerosis. Ann Neurol. 2007;61:228-36. 12. B’Netto MJ, Ward H, Morisson KM, Rama-Goplan SV, et al. Risk allels for multiple sclerosis in multiplex families. Neurology. 2009;72:1984-8. 13. Comabella M, Craig DW, Suares CM, Rio J, Narraro A, Fernandez M, et al. Genome wilde scan of 500.000 single nucleotide polymorphisms among responders and non responders to interferon beta therapy in multiple sclerosis. Curr Med Chemistry. 2009;16:485868. 14. Greer JM, Pender MP. The presence of glutamic acid at positions 71 or 74 inpocket 4 of the HLA-DRbeta 1 chain is associated with the clinical course of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:656-62. 15. Tedeschi G, Lavorgna L, Russo P, et al. Brain atrophy and lesion load in a large population of patients with multiple sclerosis. Neurology. 2005;65:280-5. 16. Ramgopaan SV, Ebers GC, et al. Multiple sclerosis and the mayor histocompatibility complex. Neurology. 2009;72:566-7. 17. Masterman T, Ligers A, Olsson T, et al. HLA-DR15 is associated with lower age at onset in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2000;48:211-9. 18. Chen M, Valenzuela RM, Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate-reactive T cells produce brainderived neurotrophic factor. J Neurol Sci. 2003;215:37-44. 19. Wolinsky JS, Comi G, Filippi M, et al. Copaxone’s effect on MRI-monitored disease in relapsing MS is reproducible and sustained. Neurology. 2002;59:1284-6. 20. Rox JW, Foley JF, Carlson NG. Monoclonal antibody treatment for multiple sclerosis. Curr Treatm Opt Neurol. 2009;11:211-20. 21. Dipauli F, Berger T, Reindl M. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple sclerosis. Curr Treatm Opt Neurol. 2009;16:4858-68. 22. Lutterotti A, Martin R. Getting specific, monoclonal antibodies in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:538-47. 23. O’Connor P. Natalizumab and the role of alfa 4 integrin antagonism in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther. 2007;1:123-6. 24. Steinman e.a., Nature Reviews 2005; 4:510-9. 25. Kappos L, Calabresi P, O’Connor P, et al. Efficacy and safety of ocrelizumab in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: results of a phase II randomized placobocontrolled multicenter trial. Multiple Sclerosis 2010,16:114:S7-S39. 26. Miller D, Weber T, Montalban X, et al. Phase II trial of Firategast shows that oral anti alfa 4 therapy can suppress new MRI-lesions in RR-MMS. Multiple Sclerosis 2010,16:113:S7-S39.


23

2.

Alfa-4-integrine als therapeutisch doel

Inleiding In de negentiger jaren beschikbaar gekomen therapeutische mogelijkheden voor multiple sclerose hebben effect op het aantal relapses en de onstekingshaarden in de hersenen. Op dit moment bestaat de standaard onderhoudsbehandeling van relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) uit interferon-βIa of -βIb of glatirameeracetaat (Disease Modifying Therapies, DMT’s). Interferon-β en glatirameeracetaat verminderen bij RRMS het aantal relapses met ongeveer 33%. Daarnaast vermindert interferon-β ook de ernst van de relapses. Wanneer de DMT’s niet worden verdragen of het effect onvoldoende is om de ziekteprogressie een halt toe te roepen, zouden immuunsuppressieve middelen als azathioprine, cyclofosfamide en mitoxantron mogelijke tweedelijnsopties zijn. Door hun bijwerkingenprofiel kunnen deze middelen echter niet langdurig aan de patiënt worden toegediend. Natalizumab is ontwikkeld door de pathofysiologie van MS als immuungemedieerde aandoening als uitgangspunt te nemen. Zowel voor glatirameeracetaat als voor de β-interferonen zijn in klinisch onderzoek reducties in het aantal relapses over een periode van twee jaar van ongeveer 33% gerapporteerd. Met natalizumab werd een daling van 68% gerealiseerd.1-6 Tabel 4 Reductie in het gemiddelde aantal relapses (verslechteringen) per jaar1-6

Behandeling

Onderzoeksduur

Procentuele reductie in het aantal schubs (gemiddeld/jaar)

IFN-β-1a 22 μg/44 μg (sc)

2 jaar

29/32

IFN-β-1a 30 μg (im)

2 jaar

32

IFN-β-1b 250 μg (sc)

2 jaar

34

Glatirameeracetaat (sc)

9 maanden

33

Natalizumab 300 mg (iv)

2 jaar

68


25

Tabel 5 Effect op MRI-laesies1-6

Behandeling

Follow-upduur

Reductie in aantal Gd- Reductie in aantal aankleurende laesies nieuwe T2-laesies

IFN-β1b 250 mcg

2 jaar

NG

60-75%

IFN-β1a 22/44 mcg

2 jaar

NG

67-78%

IFN-β1a 30 mcg

2 jaar

52

50%

Glatirameeracetaat 20 mg 9 maanden

NG

29%

Natalizumab 300 mg

92

82%

2 jaar

(NG = niet gemeld)

Cellulaire adhesiemoleculen Het gebruik van monoklonale antilichamen als medicamenteuze therapie zal in het komende decenium van de 21e eeuw door verschillende klinische toepassingen fors toenemen. Fase-I- en fase-II-onderzoek is voor verschillende ziektebeelden inmiddels voor monoklonale antilichaamtherapieën afgesloten. In 2006 is de eerste monoklonale antilichaambehandeling (natalizumab) geregistreerd en deze wordt sinds februari 2007 vergoed voor de behandeling van multiple sclerose. Een aantal nieuwe middelen is nog (pre)klinisch in ontwikkeling. Waarschijnlijk vormen de monoklonale antilichaamtherapieën momenteel de meest krachtige immunologische middelen om interactief te kunnen zijn met specifieke antilichamen.5,6 Hoewel aanvankelijk bedoeld voor de behandeling van kwaadaardige aandoeningen, zullen ze geleidelijk aan steeds meer worden toegepast bij auto-immuunziekten (juveveniele diabetes mellitus, SLE, reumatoïde artritis, psoriasis en multiple sclerose). De basis voor de monoklonale antilichaamtechnologie is voor het eerst gelegd door Kohler en Millstein. Zij stelden een enkelvoudige antilichaamproducerende B-cel samen bij een muis met een artificieel myeloom. Deze celproducerende antilichamen toonden specificiteit tegen de aanwezige myeloomcel. Een eerste publicatie waarin dit wordt beschreven, is verschenen in 1976.6 In 1984 kregen beide onderzoekers voor hun werk de Nobelprijs. In 1986 werd er een monoklonaal antilichaam vervaardigd tegen de T-celmolecuul C3. Destijds ook wel OKT-3 genoemd.7-8 De behandeling met deze monoklonale antilichamen werd op dat moment voornamelijk toegepast bij de orgaantransplantatiechirurgie om afstoting tegen te gaan. Aanvankelijk werden er murine monoklonale antilichamen geproduceerd; deze gaven echter vaak aller-

26


gische reacties. Nu zijn de monoklonale antilichamen voornamelijk gebaseerd op humane eiwitten. Door het verminderen van de allergische systeemreacties en het meer humaniseren van de antilichamen kon in 1998 taclizumab, een anti-CD25-antilichaam, het eerste gehumaniseerde antilichaam voor therapeutisch gebruik worden ontwikkeld. De monoklonale antilichamen moeten een balans vinden tussen hun immunogeneticiteit en effectiviteit.9 Hoe meer immunogenetisch ze zijn, hoe meer antilichamen ze kunnen veroorzaken waardoor ze geneutraliseerd kunnen worden. Verschillende factoren beïnvloeden de immuniciteit van monoklonoale antilichamen. Dit zijn onder meer glucolisilatie, aggregatie en de vouwveranderingen. Daarnaast zijn klinische parameters zoals wijze van toediening, frequentie van toediening, de genetische achtergrond van de patiënt en comedicatie belangrijk voor het uiteindelijk immuunmodulerende effect.7-10 De biologische activiteit van monoklonale antilichamen wordt veroorzaakt door specifieke binding met de FAB-fragmenten en het doelwitorgaan. De effectormechanismen kunnen variëren. Binding van een monoklonale antilichamen aan effectors kan de doelstructuur maskeren of blokkeren. De werking kan worden gesplitst in antilichaamsafhankelijk celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) of complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC). Bij ADCC wordt de lysis verricht door effectorcellen: NK-cellen. Deze binden met de antilichamen door de Free (F)-receptor (FC). De klinische meest gebruikte monoklonale antilichamen zijn van het IgG-subtype en hebben in de FC-regio een humaan IgG-G1 monoklonaal antilichaam. De subklasse van de diverse antilichamen wordt beïnvloed door de biologische activiteit door activering van de verschillende effectormechanismen. De werking wordt beïnvloed door doelmoleculen. Bij multiple sclerose zijn het de inflammatoire processen die hersenen en ruggenmerg kunnen aantasten; dit wordt met name gezien in de vroege fase van de ziekte. De huidige toegepaste therapieën bij multiple sclerose zijn of van het immuunmodulerende of immuunsuppressieve type (tabel 6).


27

Tabel 6 Geregistreerde immuunmodulerende therapieën bij multiple sclerose, anno 201110-18

Indicatie 1

Interferon-β1b (bètaferon), 250 μg om de dag subcutaan

RRMS, SPMS

2

Interferon-β1a (Avonex®), 30 μg intramusculair

RRMS, CIS

3

Interferon-β1a, subcutaan om de dag (Rebif ®) 22 of 44 μg

RRMS, SPMS met exacerbaties en CIS

4

Glatirameeracetaat, 20 μg subcutaan (Copaxone ®)

RRMS, CIS, MS

5

Natalizumab, 300 mg intraveneus eenmaal per maand (Tysabri®)

RRMS

6

Fingolimod oraal (Gilenya®) FTY 0,5 mg per dag

RRMS

7

Immuunsuppressieve therapieën bij multiple sclerose a. Cyclofosfamide i.v. of oraal

SPMS, RRMS en PPMS

b. Mitoxantron

SPMS, RRMS, PPMS

MS = multiple sclerose; RRMS = relapsing remitting multiple sclerose; SPMS = secundair progressieve multiple sclerose; CIS= clinically isolated symptoms; PPMS = primair progressive multiple sclerose.

De behandelingen zijn matig effectief in het reduceren van klinische dagelijkse activiteit. Ongeveer 30 tot 50% heeft effect van de therapie. Patiënten kunnen volledig goed reageren (responder) of kunnen ook volledig non-responder zijn. Het probleem bij multiple sclerose is dat de klinische uitingen heterogeen zijn. Tevens zijn ook de patholooganatomische bevindingen en immunologische aspecten heterogeen. Dit betekent dat de wijze van therapeutische benadering kan wisselen en afhankelijk is van het type MS dat iemand ontwikkelt. Multiple sclerose wordt gewoonlijk in vijf beloopsvormen onderscheiden: • relapsing remitting (RR); • secundair chronisch progressief vorm (SP), veelal volgend op de RR-fase; • primair progressief (PP); • de benigne vorm (zonder relapses) of met progressie; • maligne vorm van multiple sclerose waarbij patiënten veelvuldig momenten van verslechtering achter elkaar ondergaan en daardoor snel invalideren. In tabel 7 staan de huidige monoklonale antilichamen die in verschillende testfasen voor multiple sclerose in ontwikkeling zijn.

28


Tabel 7 Monoklonale antilichamen in onderzoek bij multiple sclerose2

Middel

Fase van onderzoek

Type

Patiënten behandeld

Effect

Anti-T12

I

IgM

12 P-MS

Bijwerking

Muronomab

I

Igg2e

3 RRMS

Vanwege ernstige bijwerkingen gestopt

BF5

I

IgG1

17 RRMS, 18 DMS

-nog onbekend

MT412

II

IgG1

64 RRMS/PPMS

-nog onbekend

Infliximab

I

IgG1

2 PMS

-nog onbekend

Hu 23F2G

I

IgG4

24 SPMS RRMS

-

AFM-027

II

IgG1

61 SPMS RRMS

-

Natalizumab

IV/III

IgG4

1395 RRMS

+ PML

Alemtuzumab

II

IgG1

259 RRMS 365 PMS

+

Daclizumab

II

IgG1

269 RRMS, SPMS

+

Rituximab

II

IgG1

95 RRMS

+

ABT-874

II (11/12)

IgG1

195, RRMS SPMS

±

Ustekinumab

II

IgGa

Incidenteel

Geen

MS = multiple sclerose; RRMS = relapsing remitting multiple sclerose; SPMS = secundair progressieve multiple sclerose; CIS= clinically isolated symptoms; PPMS = primair progresseive multiple sclerose; DMS = Definitieve multiple sclerose.

In de vroege fase van onderzoek met monoklonale antilichamen bij multiple sclerose werd het monoklonaal antilichaam gericht tegen CD4 getest. Dit is specifiek voor helper-T-cellen. Men heeft aanvankelijk gedacht dat de CD4+ T-lymfocyt in experimentele modellen van multiple sclerose het ziektebeeld kon beïnvloeden. Er was bij dit eerste type onderzoek geen evidente vermindering van ziekteactiviteit, echter wel een vermindering van de contrastaankleurende MRIdemyeliniserende letsels. Er bleek een correlatie te zijn tussen CD4 T-celdepletie en het onderdrukken van de contrastaankleurende MRIletsels.8,9 Patiënten konden echter niet opnieuw worden behandeld omdat veelal de CD4+ T-celratio onder een bepaald niveau kwam. Dit betekende dat onbekende invloeden de werking hebben gemaskeerd. De factor voor tumornecrose-α (Tumor Necrosis Factor alpha) is een essentiële pathogenetische factor bij patiënten met multiple sclerose met name in het EAE-model van de ziekte effectief (in een openlabel fase-I-onderzoek bij twee patiënten met ernstige SPMS niet significant). Het aantal van twee patiënten is wellicht niet representatief. Het TNFα is waarschijnlijk van belang voor de inflammatoire immuunrespons maar het


29

heeft ook te maken met de remyelinisatiemogelijkheid tot regeneratie en remyelinisatie van het axon. Anti-TNFα-monoklonale antilichamen worden verondersteld therapeutisch effect te hebben. Dit is met name het geval bij reumatoïde artritis; bij multiple sclerose blijkt dit echter niet het geval te zijn. Integrinen zijn adhesiemoleculen die ‘mechanische’ membraamstabiliteit veroorzaken. Hierdoor ontstaat een vermindering of een toename van interactie tussen cellen en in de omgeving. De integrinen komen als hydrodymeer meestal tot uiting op de leukocytwand.6 Alle integrinen bestaan uit α- en β-ketens. In vivo bindt natalizumab de α4-keten ongeacht zijn geassocieerde β-keten. In het laat optredende VLA-integrine (Very Late Antigen) wordt dit tot expressie gebracht in bijna alle soorten mononucleaire lymfocyten in de bloedcirculatie, lymfoïde organen en andere weefsels. Het wordt ook gevonden bij eosinofielen, basofielen en verschillende niet-hemapoëtische tumorcellen. Op neutrofielen wordt α4-integrine niet tot expressie gebracht. Bij inflammatoire processen speelt het VLA-4-integrine een belangrijke rol bij de rekrutering van leukocyten en de migratie vanuit het perifere bloed naar het weefsel.10-13

Farmacokinetiek De dosering van natalizumab is zwak gecorreleerd met het lichaamsgewicht. Ook de concentratie van natalizumab in het serum is slechts matig gecorreleerd met klinische werkzaamheid. De dosering van 300 mg intraveneus per vier weken is waarschijnlijk in staat tot maximale α4-integrineverzadiging met voldoende potentiële farmacokinetiek om effect te sorteren bij de bloed-hersenbarrière.14 In het oorspronkelijke fase-II-onderzoek van Miller is geen effect tussen een hoge en lage dosis natalizumab gevonden. In de SENTINEL-study blijkt de bloedserumconcentratie van natalizumab niet te worden beïnvloed door het gebruik van interferon-β1a intramusculair.15

Bloed-hersenbarrière In het experimentele auto-immuun encephalomyelitismodel (EAE) worden de geactiveerde T-cellen in het bloed weggevangen na de endothele celmembranen door de α4-integrine/VCAM1-interactie. De α4-integrinen zijn verantwoordelijk voor de stevige adhesie van leukocyten aan de oppervlakte van het endotheel. Hierdoor gaan de geacti-

30


veerde T-lymfocyten niet door de bloed-hersenbarrière. Het monocytenchemoattractieve pontiene-1 afkomstig van astrocyten kan een rol spelen in het leukocytentransport (zie figuur 5) door de bloed-hersenbarrière).

Figuur 5 De bloed-hersenbarrière A

Endotheelcel Perivasculaire macrofaag

Bloedvatlumen Basaalmembraan

Astrocyt Neuron

B Attractie en binding

Activatie

Adhesie

Transmigratie (diapedese)

Endotheel Chemokinen en cytokinen Perivasculaire cellen Basaalmembraan

Pericyten

Astrocyt

Tight junction

Receptoren

* Natalizumab bindt aan α4-integrine op de immunocompetente cel. Daardoor wordt de adhesie interactie tussen α4-integrine en is de receptor aan de bloedvatwand verhinderd. Vervolgens wordt de immunocompetente cel van de bloedvatwand afgehouden en neemt het inflammatoire proces af. De cellen kunnen dan niet door de bloedvatwand heen.


31

Het gebruik van α4-integrine bij multiple sclerose De behandeling met een antilichaam tegen integrine-α4 reduceert de ziekteactiviteit en de mate van inflammatie in het EAE-muizendmodel (experimentele allergische encephalomyelitis). Natalizumab met als handelsnaam Tysabri® is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat een klasse vormt van selectieve adhesiemolecuulremmers. Sinds 1994 is de remwerking van deze monoklonale antilichamen bekend. Hun inzetbaarheid bij diverse auto-immuunziekten zoals onder meer bij de ziekte van Crohn en multiple sclerose, is onderdeel van onderzoek sinds 1994. Het monoklonaal antilichaam natalizumab blokkeert de bindingsmogelijkheid van de integrineketens met de endotheliale receptor.7-9,10,12 Chronische remming van α4-integrinen kan ook ongewenste effecten hebben die onafhankelijk zijn van de immunogenese van de farmacologische afremming. Bij muizen is de embryogene deficiëntie van α4- of β1-integrineketen of in VCAM-1 lethaal voor de geboorte. Het effect van natalizumab is geëvalueerd in een aantal gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken. Geen van deze onderzoeken heeft natalizumab met andere immuunmodulerende monotherapieën vergeleken. Als therapieën worden vergeleken op basis van gegevens van bestaand onderzoek moet rekening worden gehouden met verschillende typen patiënten die voor de diverse onderzoeken zijn geïncludeerd. Natalizumab is momenteel geïndiceerd als monotherapie voor RRMS.10-17De patiënten moeten nog momenten tonen van verslechtering ondanks eerstelijnsmonotherapie met ten minste één relaps in de afgelopen twaalf maanden. Daarnaast moeten er bij MRI-onderzoek meer dan negen T2-letsels zijn of één of meer gadolineumaankleurende laesies. Indien twee invaliderende verslechteringen in één jaar optreden, wordt de ziekte als ernstig verlopend beschouwd en behoeft de patiënt niet te zijn behandeld met eerstelijns-immunomodulerende therapie, om toch met natalizumab te mogen worden behandeld.18 In de VS wordt het gebruik van natalizumab begeleid door het TOUCH-programma (Tysabri Outreach, Unificed Commitment to Health). In Europa door het Tygris- (Tysabri Global Observation Program in Safety, n = 5000) en TOPprogramma (Tysabri Observation Programme, n = 3500). Beide programma’s zullen natalizumabgebruik gedurende vijf jaar volgen. Daarnaast zullen alle patiënten met een ontstane zwangerschap tijdens natalizumabgebruik, worden gecontroleerd.

32


Alemtuzumab Bij gehumaniseerde monoklonale antilichamen alemtuzumab (Campath- 14®, Campath®, of Mab Campath®; Genzyme) is gericht tegen CD52 op de lymfocyt en de monocyt. Behandeling met pulserende doseringen veroorzaakt langdurig T-lymfocytenonderdrukking en modulatie. Het onderzoek naar alemtuzumab is gestart in 1991 bij secundair chronisch progressieve patiënten met MS. Het middel onderdrukt wel de relaps maar niet de progressie. Wellicht dat dit anders uitpakt indien er vroeg wordt behandeld. De belangrijkste bijwerking van alemtuzumab is autoimmuniteit en trombocytopenische purpera. Een onderzoek bij patiënten met vroege MS waarin de behandeling met interferon-β1a werd vergeleken met alemtuzumab liet zien dat de gemiddelde invaliditeitsscore (10 punts schaal) bij de groep patiënten op interferon-β1a met 0,38 punten verslechterde en met 0,39 punten verbeterde bij de alemtuzumabgroep.19-20 Tabel 8 Monoklonale antilichaamtherapie en neurologische aandoeningen

Naam

Wel/niet

Mechanisme

Ziektebeeld

Alemtuzumab

CD52

Depletie T/B-cellen

Multiple sclerose

Daclizimab

IL2 receptor

Depletie-T/B-cellen

Multiple sclerose

Infliximab (Remicade ®)

TNR/TNF-receptor

Remt TNF-activiteit

Dermatomyositis

Natalizumab

α4-B1-integrine

Blokkeert het binnendringen van T-cellen in het hersenweefsel

Multiple sclerose

Rituximab

CD20

Lysiscellen, veranderd B-celaantal

NMO MS, dermatomyositis

NMO = Neuromyelitis optica

Daclizumab Daclizumab remt de T-celpoliferatie door blokkering van de IL-2receptor (CD25) op geactiveerde T-cellen. Twee onderzoeken met daclizumab hebben bij MS veelbelovende resultaten opgeleverd. Een fase-IIIonderzoek zal binnenkort starten. De bijwerkingen zijn mild.22

Rituximab Rituximab geeft B-lyfocytendepletie in het perifere bloed van MS-patiënten, het effect op de B-cell in de liquor is minder eenduidig. In een 24 weken durend fase-II-onderzoek blijken de MRI-letsels te worden gereduceerd met 91% en het aantal relapsen met 58%.23-24 Bij het gebruik van rituximab kan eveneens PML optreden.25


33

Literatuur

1. The IFN Beta Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology. 1993;43:655-61. 2. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 1996;39:285-94. 3. ’t Hart B. Het immuunsysteem en multipele sclerose. Educatieve serie Multipele Sclerose 2007;1:1-26. Van Zuiden Communications B.V. Alphen aan den Rijn. 4. Freedman MS, PRISMS study group. PRISMS 4-year results: evidence of clinical dose effect of interferon beta 1a in relapsing MS. Neurology 2000;54:2351-7. 5. Comi G, Fillippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging--measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001;49:290-7. 6. Polman CH, O’Conner PW, Havrdora E, et al. A randomized, placebo controlled trial of natalizumab for relapsing multiple slcerosis. N. Eng J Med. 2006;354:899-910. 7. Kohler G, Millstein C. Contineous cultures of fased cells secreting antibody of predifined specificity. Nature. 1975;265:495-7. 8. Lobb RR, Hemler ME. The pathophysiologic role of alfa-4-integrins in vivo. J Clin Investig. 1994;94:1722-8. 9. Von Adrian UH, Engelhardt B. Alfa-4-Integrins as therapeutic targets in autoimmune disease. N Engl J Med. 2003;2:68-72. 10. Tubridy N, Beka PO, Capildio R, et al. The effect of anti-alfa-4-integrin antibody brain leasion activity in multiple sclerosis. Neurology. 1999;53:466-72. 11. Novak JC, Lovett-Racke AE, Racke MK. Monoclonal antibody therapy and neurolocial diseases. Arch Neurol. 2008;65:1162-5. 12. Rudick RA, Sandrock A. Natalizumab: alfa-4-integrin antagonist selective adhesion molecule inhibitor for Multiple Sclerosis. Exp Rev Neurother. 2004;4:571-80. 13. Engelhardt B, Kappos L. Natalizumab: targeting A4-Integrins in multiple sclerosis. Neurodegener Dis. 2008:5:16-22. 14. O’Connor P. Natalizumab and the role of alfa 4 integrin antagonism in the treatment of multiple sclerosis. Expert opinion. Biol Ther. 2007;7(1):123-6. 15. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al. A controlled trial of Natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348:15-23. 16. Goodin OS, Frohman EM, Garmany GP, e.a. Disease modifying drug therapy in multiple sclerosis. Neurology. 2002;58:169-78. 17. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi P, et al. Natalizumab plus interferon beta 1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:411-23. 18. Hemmer B, Hartung HP. Towards the devolpment of rational therapies in multipele sclerosis: What is on the Horizon? Ann Neurol. 2007;62:314-26.

34


19. The Camms 223 Trial Investigators. Alemtuzumab versus interferon beta 1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;359(17):1786-80. 20. Hu Y, Turner MJ, Shields J, et al. Investigation of the mechanism of action of alemtuzumab in a human CD52. Transgenic mouse model. Immunlogy. 2009;128:260-70. 21. Dipaisli F, Berger T,Reindl M. Monoclonal antibodies in the treatment in multiple sclerosis. Curr Med Chemistry. 2009;16:4858-68. 22. K im SE. Daclizumab treatment for multiple sclerosis. Pharmacotherapy. 2009;29(2):227-35. 23. Barror A, Calabresi PA, et al. Rituximab in relapsing remitting multiple sclerosis a 72 week open label phase I trial. Ann Neurol. 2008;63:395-400. 24. Monson NL, Cravers PD, Frohman EM, Hwkes K, Racke MN. Effect of rituximab on the peripheral blood and cerebrospinal fluid B cells in patients with primairy progressieve multiple slcoersis. Arch Neurol. 2005;62:258-64. 25. Progressive multifocal leuko-encephalopathy after rituximab therapy in HIV negatieve patients: a report of 57 cases from the research on adverseduring events and reports project. Blood 2009;113:4834-40.


35

3.

Monoklonale antilichaamtherapie

Multiple sclerose is een van de belangrijkste oorzaken voor chronische neurologische niet-aangeboren invaliditeit op jonge leeftijd (30-40 jaar). De ziekte veroorzaakt moeheid, balansstoornissen, verminderde mobiliteit, blaas- en darmfunctiestoornissen, vermindering van geheugen en cognitie, spasticiteit, visuele stoornissen, pijn en seksuele disfunctie. De individuele patiënt toont een combinatie van deze symptomen en ondervindt meestal hinder in het functioneren in het dagelijks leven. Hierdoor kan de levenskwaliteit worden gereduceerd. De levenskwaliteit zelf is geassocieerd met de mate van invaliditeit (Kurtzke EDSSscore (expanded disability status score)).1 De behandeling van multiple sclerose, ook als deze niet genezend is, is gericht op het verminderen van de toename van invaliditeit. Geen van de geregistreerde middelen (interferon-β1a/-β1b, glatirameeracetaat, mitoxantron, natalizumab) heeft een uiteindelijk genezend effect. Alle tot nu toe specifiek voor multiple sclerose ontwikkelde therapieën vertragen het ziektebeeld waardoor wellicht invaliditeitstoename wordt gestopt of uitgesteld.

Natalizumab In 1994 werd natalizumab ontwikkeld door de hypervariabele delen van hun murine antilichaam tegen α4-integrine, via recombinanttechnieken in te bouwen in een humane netwerk van de IgG4-subklasse. De fragmenten van murine origine zijn bepalend voor de specificiteit en affiniteit van het antilichaam, terwijl het resulterende gehumaniseerde monoklonale antilichaam voor ongeveer 99% een humaan eiwit is. Het monoklonale antilichaam werd gehumaniseerd om de immunogeniciteit te reduceren en de halfwaardetijd in het lichaam te verlengen. Hierdoor werd het veel beter geschikt dan zijn murine voorloper voor toediening aan mensen. De keuze voor de IgG4-subklasse was zeker ook een bewuste om hiermee in vivo immuuncomplexfixatie en dus ongewilde immunologische processen (onder meer depletie van lymfocyten) te voorkomen.2


37

Werkzaamheid en effectiviteit O’Connor beschrijft in zijn overzichtsartikel de verschillende fases in de ontwikkeling van natalizumab.3,4 Begin 2001 zijn de eerste resultaten van fase-II-klinisch onderzoek bij multiple sclerose en de ziekte van Crohn gepubliceerd.5 Natalizumab wordt elke vier weken via een intraveneuze infusie toegediend. In onderzoek met natalizumab is een relaps gedefinieerd als nieuwe of terugkerende neurologische symptomen, die niet het gevolg zijn van griep of infectie, die meer dan 24 uur blijven bestaan en gepaard gaan met nieuwe door een neuroloog objectief vastgestelde neurologische verschijnselen. Symptomen die over een periode van maanden geleidelijk zijn ontstaan, worden beschouwd als progressie. Er zijn twee fase-I-onderzoeken uitgevoerd met natalizumab.5,6 Deze toonden aan dat het veilig was en goed werd verdragen bij een enkele dosis tot 6 mg/kg en dit resulteerde in het farmacokinetische profiel. In een vroegefase-onderzoek is tevens bekeken of er farmacokinetische of farmacodynamische interacties waren tussen interferon-β1a (i.m., Avonex®) en natalizumab. Deze bleken er niet te zijn en ook de combinatie werd goed verdragen.7 Het effect van natalizumab op de ontwikkeling van nieuwe MS-laesies zichtbaar op een MRI-scan, werd vervolgens onderzocht in drie gerandomiseerde, gecontroleerde fase-II-onderzoeken.8 In één onderzoek werd gekeken naar het effect op de MRI-scan na twee toedieningen, een ander onderzocht het effect op een acute relaps na éénmalige toediening. Dit laatste onderzoek toonde aan dat een enkele dosis natalizumab geen sneller herstel van een relaps geeft. In beide onderzoeken was wel een duidelijke vemindering van het aantal nieuwe MS-laesies en van het volume van gadoliniumaankleurende laesies. In een derde, dubbelblind fase-II-onderzoek werden 213 patiënten gerandomiseerd naar maandelijkse behandeling, gedurende zes maanden met doses van 3 of 6 mg/kg versus placebo.9 Er werd gekeken naar het aantal (nieuwe) MRI-letsels, de EDSS (tabel 8) en de MSFC-score (multiple sclerosis functional composite).

38


Tabel 8 EDSS-functionele systemen voor het vastleggen van de mate van invaliditeit

Expanded Disability Status Scale (EDSS) EDSS stelt de mate van invaliditeit vast door de neurologische achteruitgang te meten. De EDSS-score varieert van 0 tot 10. Een hogere score duidt op een ernstiger beperking. De acht functionele systemen die bij de EDSS worden bestudeerd, zijn: 1. piramidaal systeem – willekeurige beweging; 2. hersenstam – functies zoals oogbeweging, gevoel in en beweging van het gezicht, slikken; 3. visueel systeem; 4. grote hersenen (cerebrum) – geheugen, concentratie, gemoed; 5. kleine hersenen (cerebellum) – bewegingscoördinatie of evenwicht; 6. zintuigen; 7. darmen en blaas; 8. andere – waaronder vermoeidheid.

Vervolgens zijn er twee grote fase-III-onderzoeken uitgevoerd (AFFIRM en SENTINEL). Aan de patiënten die deze fase-III-onderzoeken hadden afgerond, werd de mogelijkheid geboden in een open-label follow-up onderzoek met natalizumab te worden (door)behandeld. Dit followuponderzoek werd tijdelijk stopgezet in februari 2005 toen bij twee patiënten die binnen het SENTINEL-onderzoek werden behandeld met natalizumab in combinatie met interferon-β1a progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) werd vastgesteld. In maart 2006 is dit openlabel follow-uponderzoek (STRATA) hervat. Dit onderzoek zal in 2016 worden afgerond.

Natalizumab in de klinische trials Het eerste grote placebogecontroleerde onderzoek met natalizumab vond plaats in 26 centra in de Verenigde Staten, Canada en het Verenigd Koninkrijk. Tussen 1999 en 2000 werden 213 patiënten gerekruteerd voor het onderzoek. Het betrof hier een fase-II-onderzoek van zes maanden waarbij MRI, T1- en T2-gewogen opnamen als belangrijke meetwaarden werden gebruikt.9 De 213 patiënten werden gerandomiseerd in drie groepen: groep 1 kreeg natalizumab 3 mg/kg, groep 2 natalizumab 6 mg/kg en groep 3 placebo. Uiteindelijk bleken 71 patiënten placebotherapie te hebben ontvangen en 68 patiënten natalizumab 3 mg/kg en 74 patiënten natalizumab 6 mg/kg. De medicatie, inclusief placebo werd met een infuus eenmaal per 28 dagen toegediend. Met betrekking tot het aantal momenten van verslechtering binnen de zes maanden bleken er 36 relapses plaats te


39

vinden bij 27 van de 71 patiënten met de placebobehandeling. Bij de patiënten met natalizumab 3 mg/kg waren er 18 verslechteringen bij 13 patiënten. Ditzelfde gold voor de patiënten met 6 mg/kg natalizumab, hier waren 15 verslechteringen bij de 14 patiënten gedurende zes maanden. In figuur 6 zijn de gegevens weergegeven van het ontstaan van nieuwe met gadolineumcontrast aankleurende letsels, onderzocht met MRI. Hier blijkt zowel dat de groep patiënten die natalizumab 3 mg/kg en de groep die natalizumab 6 mg/kg kregen, een remmend effect ondervonden op het ontstaan van nieuwe letsels in vergelijking tot de placebogroep. De reductie van het vormen van nieuwe letsels is ongeveer 90%, zowel bij de 3 mg/kg als 6 mg/kg dosering. Tijdens de zes maanden behandeling deden zich geen bijzondere bijwerkingen voor. Patiënten die werden behandeld met de actieve stof voelden zich in de regel goed en ook op moment van de infusietoediening. Het onderzoek van Miller et al. dat werd gepubliceerd in januari 2003, was aanleiding te starten met twee omvangrijkere gerandomiseerd fase-III-studies onderzoeken, namelijk het AFFIRM- en het SENTINEL-onderzoek.10,11 Figuur 6 MRI-resultaten bij het Miller-onderzoek; Kaplan Meier-curve van het gemiddelde aantal nieuwe met gadolineumcontrast aankleurende letsels (MRI) in de drie onderzochte patiëntengroepen9

Aantal nieuwe MRI-laesies

12

Placebo Natalizumab 3 mg/kg Natalizumab 6 mg/kg

10 8 6 4 2 0

0

Data per onderzoeksarm Placebo 71 Natalizumab 3 mg/kg 68 Natalizumab 6 mg/kg 74

40

1

2

3 Maanden

4

5

6

68

66

65

66

62

64

66

66

67

65

66

66

73

70

67

68

66

66


AFFIRM en SENTINEL De AFFIRM-studie staat voor het onderzoek met natalizumab waarbij werd gekeken naar ‘Veiligheid en werking’ bij RRMS.Voor dit onderzoek werden 942 patiënten gerekruteerd, waarvan 627 patiënten 300 mg intraveneuze natalizumab kregen toegediend en 315 patiënten placebo. Infusiebehandeling geschiedde iedere vier weken gedurende twee jaar. De frequentie van aantallen klinische verslechtering in één jaar werd in de natalizumab groep gereduceerd met 68%. Over twee jaar werd het risico op een klinische verslechtering gereduceerd met 59%. Na het eerste jaar behandeling bleek 77% van de patiënten behandeld met natalizumab zonder momenten van verslechtering, in het tweede jaar was dat 67%; dit bedroeg 41% in de placebogroep. Met betrekking tot het aantal nieuwe met gadolineumcontrast aankleurende letsels is er zowel in het eerste als het tweede jaar een reductie van 92% in de behandelde groep ten opzichte van de placebogroep.10 De kans op progressie is 29% in de placebogroep en 17% in de natalizumabgroep gedurende twee jaar behandeling. Dit betekende een reductie van progressie van 42% over twee jaar (HR 0,58; 95% BI, 0,43 tot 0,77; PS<0,001).10 Complete remissie is een belangrijke doelstelling bij de behandeling van inflammatoire ziekten zoals multiple sclerose, de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en psoriasis. In een post hoc-analyse van het AFFIRMonderzoek werd aangetoond dat 64% van de actief behandelde patiënten (383 van de 596) en 39% (117 van de 311) met placebo behandelde patiënten vrij waren van waarneembare ziekteactiviteit gedurende twee jaar (p < 0,0001). Bij 58% (342 van de 593) actief behandelde patiënten is geen nieuwe MRI-activiteit gezien, terwijl dit bij 14% (42 van de 291) met placebo behandelde patiënten wel het geval was (p < 0,001). In de natalizumab groep was 37% (220 van de 660) vrij van klinische waarneembare ziekteactiviteit alsmede vrij van activiteit op de MRI. In de placebogroep was dit 7% (22 van de 304). Een deel van de behandelde patiënten toont zelfs enig herstel. Dit betekent dat ongeveer eenderde van de met natalizumab behandelde patiënten geheel vrij is van waarneembare ziekteactiviteit gedurende twee jaar behandeling tijdens het AFFIRM-onderzoek.12


41

Figuur 7 Havrdova 2009. Afwezigheid van ziekteactiviteit, radiologisch, klinisch en met combinatiemetingen in de twee onderzoeksjaren, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen lage en hoge ziekteactiviteit bij inclusie in de AFFIRM-studie12

Percentage of gedeelte van patiënten met toegenomen invaliditeit

0,4

Placebo Natalizumab p<0,001

0,3

0,2

0,1

0,0

0

12

24

36

48

60

72

84

96

108

120

229 517

216 503

208 490

200 478

199 473

Weken Aantal risicogevallen Placebo 315 296 Natalizumab 627 601

283 582

264 567

248 546

240 525

Figuur 8 Resultaten uit het AFFIRM-10 en het SENTINEL-onderzoek11 AFFIRM

Percentage of gedeelte van patiënten met toegenomen invaliditeit

0,4

Placebo Natalizumab p<0,001

0,3

0,2

0,1

0,0

0

12

Aantal risicogevallen Placebo 315 296 Natalizumab 627 601

42

24

36

48

60

72

84

96

229 517

216 208 503 490

108

120

200 478

199 473

Weken

283 582

264 567

248 546

240 525


SENTINEL

Percentage patiënten met toegenomen invaliditeit

0,5

Interferon-bèta-1a (29%) Interferon-bèta-1a met natalizumab (23%) p=0,02

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0

Aantal risicogevallen Interferon-bèta-1a 582 Interferon-bèta-1a 589 met natalizumab

12

24

550 569

517 543

36 493 520

48

60 Weken

461 494

441 479

72 415 459

84 396 438

96 367 421

108

120

347 399

343 395

• Reductie aantal exacerbaties in het AFFIRM-onderzoek (natalizumab versus placebo) • Reductie gadolineumcontrast aankleurende letsels AFFIRMonderzoek (natalizumab versus placebo) • Minder kans op invaliditeit (EDSS) in het AFFIRM-onderzoek • Reductie van exacerbaties in het SENTINEL-onderzoek (combinatie interferon-β1a en natalizumab) versus placebo Parallel aan het AFFIRM-onderzoek waarin werd gekeken naar natalizumab versus placebo, werd een tweede studie uitgevoerd bij 1171 patiënten waarbij interferon-β1a-therapie i.m. 30 μg als uitgangstherapie vaststond en natalizumab of placebo werd toegevoegd.11 Er werden 1171 patiënten gerekruteerd die ondanks interferon-β1atherapie in de laatste 12 maanden ten minste één moment van verslechtering hadden gekend. De interferon-β1a-groep werd gerandomiseerd voor 300 mg natalizumab (n = 589) of placebo (n = 582). Patiënten werden 116 weken gevolgd. De combinatietherapie interferon-β1a intramusculair en natalizumab gaf


43

een significante vermindering van het aantal momenten van verslechtering, RR frequentie 0,34 in de natalizumabgroep versus een frequentie van 0,75 in de louter interferon-β1a-groep. Met betrekking tot het ontstaan van het aantal nieuwe T2-gewogen MRI-letsels bleken er in de natalizumabgroep 0,9 letsels per jaar bij te komen en in de interferonβ1a-groep 5,4 letsels per jaar.11 Wederom werd gekeken naar de kansen op het ontstaan van invaliditeit. De kans op cumulatieve progressie na twee jaar behandeling is 23% in de combinatietherapiegroep en 29% in de louter interferon-β1a-groep. Op grond hiervan mocht worden verondersteld dat natalizumab toegevoegd aan interferon-β1a effectiever is dan interferon-β1a intramusculair alleen bij patiënten met relapsing multiple sclerose. Omdat begin 2005 kort na elkaar twee patiënten in de combinatietherapiegroep werden ontdekt met progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) werden alle klinische onderzoeken met natalizumab op 28 februari 2005 gestopt. Eén maand voor de definitieve geplande einddatum van het onderzoek. De progressieve leuko-encefalopathie werd vastgesteld bij twee patiënten in het SENTINEL-onderzoek. Eén van deze patiënten was nog in het onderzoek aanwezig; de andere patiënt was net begonnen met een openlabel veiligheidsonderzoek van natalizumab.

Neutraliserende antilichamen bij natalizumab Infusiegerelateerde bijwerkingen bij natalizumabgebruik treden door gaans tijdens of binnen één na toediening van het infuus (300 mg i.v.) op. Systemische allergische reacties worden bij 4% van de gevallen gemeld. Meestal gebeurt dit één uur na het inlopen van het infuus en veelal pas na de tweede toediening die vier weken na de eerste plaatsvindt. Er is echter een patiënt beschreven met een allergische huidreactie (gezwollen lippen, zes dagen na toediening van het infuus ontstaan), een ongebruikelijke reactie na de tweede infuustoediening. De 23-jarige mannelijke patiënt bleek permanent positief te zijn voor neutraliserende antilichamen tegen natalizumab. Van de totale groep patiënten uit de AFFIRM-studie ontwikkelde 6% persisterende neutraliserende antilichamen tegen natalizumab.15 In deze patiënten werd een toename in

44


infusiegerelateerde bijwerkingen alsmede een verlies van effectiviteit van natalizumab gezien. In het geval dat er sprake is van een hypersensitieve reactie tijdens natalizumabtherapie wordt geadviseerd neutraliserend antilichamen te bepalen.13 Vergeleken met andere proteïnetherapieën heeft het ontwikkelen van neutraliserende antilichamen ook plaats, gericht tegen natalizumab. In de fase-I-onderzoek worden antilichamen alleen gevonden in de groep met behandeling met de hoogste dosering, terwijl in het fase-II-onderzoek (Miller) 15 van de 138 patiënten die 3 mg of 6 mg per kg natalizumab ontvingen, antilichamen maakten tegen het middel (11%). In 13 gevallen was dit gedurende de behandeling en twee gevallen in de post-behandelperiode. In AFFIRM en SENTINEL was dit bij 6% van de patiënten behandeld met natalizumab, het geval. Patiënten met neutraliserende antilichamen tonen een hogere incidentie van aan het infuus gerelateerde reacties, inclusief hypersensiviteitsreacties, hoofdpijn, misselijkheid, roodheid, jeuk en tachycardie.9-11 In een Deens onderzoek werd gezien dat natalizumab erg effectief is in het verminderen van het aantal verslechteringen in drie tot elf maanden tijd. Dit onderzoek geschiedde bij 234 patiënten. Bij 7% van de patiënten werden neutraliserende antilichamen gevonden tegen natalizumab na een behandeling van drie tot elf maanden.37

Vergelijking natalizumab met andere immunomodulerende therapieën Er is geen head-to-head vergelijkend onderzoek verricht tussen natalizumab en andere immuunmodulerende therapieën interferon-β1a, -β1b, glatirameeracetaat en mitoxantron. In tabel 9 en 10 staan de gegevens van de bevindingen tussen verschillende onderzoeken weergegeven met betrekking tot de bijwerkingen na twee jaar en de aantallen nodig om bij behandeling effect te zien na twee jaar. De NNT zijn weergegeven voor de onderdelen, jaarlijks relapsfrequentie, één jaar en twee jaar zonder verslechtering, vrij van progressie, gadolineumletsels, T2- en T1-actieve letsels.


45

Tabel 9 Vergelijkende gegevens van registratieonderzoek van de immunomodulerende middelen interferon, glatirameeracetaat en mitoxantron of natalizumab14-19

Therapie

Dosering

EDSS baseline

RR voor studie

% relapsreductie

% T2 nieuw

%Gd+

IFN β1a

30 mcg im 1x/week 2,4

1,2

-18

-36

-42

IFN β1a

44 mcg sc 3x/week 2,5

1,5

-32

-78

-88

IFN β1b

250 mcg sc om de dag

2,9

1,7

-34

-83

niet onderzocht

Glatirameeracetaat

20 mg sc dagelijks

2,6

1,5

-29

-38

-33

Mitoxantron

12 mg/m2 per 3 maanden

4,5

1,3

-42

-79

-79

2,3

1,5

-68

-83

-92

Natalizumab 300 mg iv/maand

Effect en significante activiteit van de verschillende immunomodulerende therapieën.

Tabel 10 Number needed to treat gebaseerd op de effectiviteit van tweejaars onderzoeks gegevens voor IFN β1a en 1b, glatirameeracetaat (GA) en natalizumab15

Parameter

Middel IFN β1b, 250 mcg om de dag

IFN β1a 30 GA 20 mg mcg im 1x/ dagelijks week sc

IFN β1a 44 Natalizumab mcg sc 3x/ 300 mg iv week 1x/4weken

Jaarlijkse relapses

2 (2-5)

7

4

2

2

1 jaar

Onbekend

Onbekend

16

4

5

2 jaar

7

9

15

6

4

Ziekteprogressie

13

8

33

9

8

T1 Gd-letsels

Onbekend

1,4

0,09

0,11

0,91

Geen actieve T2-scan

5

Onbekend

Onbekend

4

2

Geen actieve T1-letsels

Onbekend

8

14

3

4

Het getal geeft aan hoeveel patiënten (met MS) met een middel moeten worden behandeld om effect te krijgen bij één MS-patiënt. GA: glatirameeracetaat; Gd: gadolineum.

Visus en natalizumab In de AFFIRM en SENTINEL werd de contrast letter-visus ook gemeten met lage contrast visuskaarten. De veel gebruikte ‘Snellen’-letterkaart heeft een beperkte meetwaarde bij het vaststellen van de totale visus. Geringe contrastletterbepaling correleert goed met het bepalen van de retinadikte met behulp van OCT (Optical Coherence Tomography) en aantal MRI-letsels. Uit de lage constante visusbepaling blijkt dat natalizumab de vermindering van de visuele functie reduceert ( figuur 9). De actieve behandeling voorkomt verdere visusdaling bij patiënten met multiple sclerose.20

46


Figuur 9 Gemiddelde score fysieke (PCS) en mentale (MCS) component uitgezet naar EDSS bij het begin van de AFFIRM-studie

2,5

Verandering ten opzichte van baseline

2,0

Natalizumab PCS Placebo PCS Natalizumab MCS Placebo MCS

p = 0,011

1,5 p < 0,001

1,0

p = 0,003

p = 0,024

0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0

Baseline

Week 24

Week 24

Week 24

Kwaliteit van leven bij natalizumab Tijdens de AFFIRM en SENTINEL is gebruikgemaakt van een kwaliteitvan-levenschaal (HRQoL start form 36 SF-360). Met name is de HRQoL verlaagd ten opzichte van een gerandomiseerde groep. Tijdens natalizumabgebruik stijgt de physical component summary-test (PCS) echter, alsmede de mental component-schaal (MCS). Er is tevens bij baseline een associatie tussen de ziekteactiviteit, het welbevinden. (PCS/MCS) en de EDSS-score ( figuur 9). De HRQoL wordt door patiënten beschouwd als de meest representatieve schaal bij het bepalen van de gezondheidsstatus. De HRQoL hoeft niet direct te zijn gerelateerd aan het psychisch welbevinden van de patiënt. Bij het AFFIRM-onderzoek verbeterde na twee jaar de PCS en MCS in zes van de acht onderdelen die werden getest. Dit werd ook gevonden bij de SENTINEL-patiënten. Hoewel de HRQol een fictieve uitkomstmaat betrof voor de opzet van beide onderzoeken moet ervan worden uitgegaan dat natalizumab niet alleen de achteruitgang van de kwaliteit van leven remt, maar dat het langdurig gebruik ervan deze zelfs bevordert ( figuur 10).21


47

Figuur 10 Gemiddelde score fysieke (PCS) en mentale (MCS) component tijdens de AFFIRM- en de SENTINEL-studie

Verandering ten opzichte van baseline

1,5

1,0

PCS (IFN-β plus natalizumab) PCS (IFN-β alleen) MCS (IFN-β plus natalizumab) Natalizumab MCS MCS (IFN-β alleen) p = 0,014

p < 0,001

0,5

0,0

-0,5

-1,0

-1,5

Baseline

Week 24

Week 52

Week 104

De combinatie natalizumab en glatirameeracetaat (Glance Study) Het voorschrijven van de combinatie natalizumab en interferon-β1a intramusculair wordt vanwege de twee PML-gevallen in het Sentinelonderzoek niet aangeraden. In het GLANCE-onderzoek is bij 110 MS-patiënten gekeken naar de combinatie glatirameeracetaat (GA) plus natalizumab (NA). Patiënten werden alle 110 behandeld met glatirameer acetaat subcutaan 20 mg per dag en kregen daarnaast eenmaal per vier weken 300 mg natalizumab of placebo. De patiënten met glatirameeracetaat moesten dit middel ten minste één jaar hebben gebruikt. Vijfenvijftig kregen natalizumab en 55 kregen placebo. Patiënten werden zes maanden vervolgd. Het aantal nieuwe T2-gewogen MRI-letsels is lager in de actieve natalizumabgroep in vergelijking tot de placebogroep (p = 0,031). Dit geldt ook voor de met gadolineumcontrast aankleurende T2-letsels (p = 0,020). Er werd geen verschil aangetoond in de incidentie van infusie gerelateerde reacties noch was er verschil in infecties in de actief- versus placebobehandelde groep. De anti-natalizumab-antilichamen zijn hoger in de GA/NA-groep in vergelijking met de antilichaamvorming in de natalizumabgroep uit het AFFIRM-onderzoek. De combinatie natalizumab en glatirameeracetaat lijkt echter veilig in gebruik.

48


Het is echter slechts een relatief kleine groep van 110 patiënten die zes maanden zijn vervolgd. Het onderzoek wordt voortgezet.22

Gebruik van natalizumab op kinderleeftijd De behandeling van MS bij kinderen valt buiten de indicatie van natalizumab. Recentelijk echter is het gebruik van natalizumab beschreven bij 19 kinderen met MS. Natalizumab werd goed verdragen en er werd een sterke suppressie van ziekteactiviteit waargenomen bij alle patiënten. Dit is ook nagegaan met MRI-onderzoek. Bijwerkingen van bijzondere aard deden zich op deze jeugdige leeftijd tot nu toe niet voor.23-25

Restricties bij het gebruik van natalizumab Door het waarnemen van de progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) tijdens de SENTINEL-onderzoeken werd voor het gebruik van natalizumab een algemene regel opgesteld. (Zie ook hoofdstuk 4).26-30 Op grond van deze regelgeving zouden patiënten met hoge ziekteactiviteit die worden behandeld met interferon-β1a/-β1b kunnen switchen naar natalizumab. Met een hoge ziekteactiviteit wordt bedoeld dat er tenminste één verslechtering optreedt tijdens het gebruik van interferon-β1a of -β1b in 12 maanden. Een dergelijke ziekteactiviteit zou betekenen dat interferon-β1a of β1b niet werkzaam is dan wel dat er tijdens de behandeling van het middel neutraliserende antilichamen tegen interferon-β zijn ontstaan. Dit rechtvaardigt het switchen naar intraveneuze natalizumabbehandeling 300 mg intraveneus eenmaal per vier weken. Anderzijds is het mogelijk om patiënten die snel progressieve RRMS ontwikkelen, te behandelen met natalizumab zonder dat deze tevoren zijn behandeld met interferon-β1a of -β1b. De vraag is of op dit moment de juiste RRMS-patiënt wordt behandeld. De huidige regelgeving zou tot gevolg kunnen hebben dat er relatief laat in het ziektebeloop voor behandeling met natalizumab wordt gekozen. Van alle immuunmodulerende middelen is natalizumab de meest kosteneffectieve therapie vergeleken met interferonen en glatirameer actetaat, vooral kijkend naar de kosten van het middel versus de kosten van een moment van verslechtering.28,29


49

Immunologische status na het stoppen van natalizumab Drieëntwintig patiënten in het AFFIRM- en SENTINEL-onderzoek stopten met actieve therapie. Zowel immunologisch als radiologisch of klinisch toonden de patiënten géén tekenen van terugval van de ziekteactiviteit. Verlaagde aantallen lymfocyten tijdens de behandeling herstelden en er waren bij de 23 patiënten geen tekenen van optredende infecties of PML.30 De ervaringen met de patiëntenpopulatie (n = 38) in Breda kan als volgt worden samengevat: Natalizumabbehandeling bij de patiënten van het AFFIRM-onderzoek (n = 12) heeft aangetoond dat de momenten van verslechtering bij alle patiënten tot vrijwel nul zijn gereduceerd. Ze kregen alleen te maken met verslechteringen waarvoor ze methylprednisolonkuren kregen tijdens de 14 maanden dat de behandeling met natalizumab gestop werd vanwege de reeds eerder genoemde gesignaleerde gevallen van PML.31 Patiënten zijn in een vroeg stadium behandeld, nadat er nog maar enkele verslechteringen waren opgetreden en ze allen nog in een goede conditie waren (EDSS-score tussen 0 en 3). De indruk bestaat hierdoor dat overeenkomstig interferonen glatirameeracetaattherapie vroege behandeling met natalizumab tot een goed eindresultaat leidt. Bij de groep van 38 patiënten die op een later tijdstip van hun ziektebeeld zijn begonnen met de behandeling met natalizumab is effect merkbaar bij twee derde van de patiënten. Een derde van de patiënten gaat weliswaar niet achteruit maar heeft, voor zover na te gaan, geen verbeterd effect van natalizumabmedicatie (tot 24 maanden toegepast). Vier patiënten zijn na 18 maanden behandelen om diverse redenen met natalizumab gestopt.

Moeheid en natalizumab Moeheid wordt veelvuldig gemeld bij/door patiënten met multiple sclerose. Bij het gebruik van natalizumab verbetert de vermoeidheid binnen zes maanden na start van de therapie ( figuur 11). Dit is een bijeffect van natalizumabgebruik. Uit de eigen ervaring blijkt dat patiënten zich onmiddellijk na toediening door natalizumabgebruik erg fit voelen. Er zijn behalve allergische reacties geen directe infuusbijwerkingen van natalizumab.32-34

50


Figuur 11 Verbetering van verschillende scores gerelateerd aan vermoeidheid, na zes maanden natalizumab 100

A. Totale score

80

10

B. Psychosociale score

*

60

5

40

0

20

0

-20

40

p = 0,01 Baseline

Maand 6

C. Cognitieve subscore

-5

40

p = NS Baseline

Maand 6

D. Fysieke subscore *

* 30

30

20

20

10

10

0

0

-10

p = 0,01 Baseline

Maand 6

-10

p = 0,04 Baseline

Maand 6

Literatuur

1. Kurtzke JF. Further notes on disability evaluation in multipele sclerosis with scale modifications. Neurology 1965;15:654-61. 2. Mountain A, Adair JR. Engineering antibodies for therapy. Biotechnol Genet Eug Rev. 1992;10:1-142. 3. O’Connor PW, et al. Natalizumab and the role of a4-integrin antagonism in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther. 2007;7:123-36.


51

4. Stienman L. Blocking adhesion molecules as therapy for multiple slcerosis. Nocturne reviews 2005;4:510-9. 5. Carter M, et al. A placebo-controlled, pharmacodynamic, pharmacokinetic, tolerability and safety study of three doses of intravenous natalizumab in multiple sclerosis, Neurology. 2000;54 (Suppl3):A259. 6. Rice C, et al. Anti alfa 4 integrin therapy for multiple sclerosis. Neurology. 2005;14:3636-42. 7. Vollmer PW, et al. An open-label safety and drug interaction study of natalizumab (AntegrenTM) combination with interferon-beta (AvonexÒ) in patients with multiple sclerosis, Multiple Sclerosis. 2004;10:511-20. 8. Tubridy L, et al. The effect of anti-a4 integrin antibody on brain lesion activity in MS. Neurology. 1999;53:466-72. 9. Miller DH, Khan OA, Sheremata WH, et al, for the international Natalizumab multiple sclerosis trialgroup. A controlled trial of Natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348:15-23. 10. Polman CH, O’Connor PW, Hardova E, et al, for the AFFIRM Investigators. A randomised placebo controlled trial of Natalizumab for relapsing MS. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 11. Ruddick RA, Stuart WH, et al, for the SENTINEL Investigators. Natalizumab plus interferon beta 1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:911-23. 12. Harvdova E, Galetta S, Hutchinson M, Stefoski D, Bates D, et al. Effect of Natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis, a retrospective analysis of the Natalizumab safety and efficacy relapsing remitting MS (AFFIRM) study. Lancet Neurol. 2009;8:254-60. 13. Calabresi PA, Giovannori G, Confraveux C, Galetta SL, et al. for the AFFIRM en SENTINEL investigators. Incidence and clinical significance of antibodies during treatment with Natalizumab; two year results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology. 2007;69:1391-1403. 14. Goodin DS, Cohen BA, O’Connor P, et al. Asessment of the use of Natalizumab (Tysabri) for the treatment of multiple sclerosis (an evidence based review). Neurology 2008;71:766-73. 15. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP, e.a. Disease modifying drug therapy in multiple sclerosis. Neurology. 2002;58:169-78. 16. The Interferon beta multiple sclerosis study group. Interferon beta 1b in the treatment of multiple sclerosis: Final outcome of the randomized controlled trial. Neurology. 1995;45:1277-85. 17. Jacobs LD, Cockfair DL, Ruddick RA, et al. Intramusculair interferon beta 1a for disease progression in relapsing, remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 1996;39:285-94. 18. The PRIMS Study Group. Randomized double blind placebo controlled study of interferon beta 1a in relapsing remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998:352:1498-504. 19. Comi G, Filippi M, Wolinsky JS, the European Canadian Copaxone study group. European/Canadian multicenter, double blind, randomized placebo controlled study

52


of the effects of glatirameer acetate on magnetic resonance imaging disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001;49:290-7. 20. Balcer LJ, Gelanttem SL, Calabresi PA, et al. Natalizumab reduces visual loss in patients with relapsing multiple sclerosis. Neurology. 2007;68:1299-1304. 21. Ruddick RA, Miller D, Hass S. Health related quality of life in multiple sclerosis: effects of Natalizumab. Ann Neurol. 2007;62:335-46. 22. Goodman AD, Rossman H, Bar-or A, Miller A, et al. Glance results of a phase II randomized double blind placebo controlled study. Neurology. 2009;72:806-12. 23. Borriello G, Prosperini L, Luchetti A, Pozzilli C, et al. Natalizumab treatment in pediatric multiple sclerosis: a case report. Eur J Pediatr Neurol. 2009;13:67-71. 24. Huppke P, Starle W, Zürcker C, et al. Natalizumab use in pediatric multiple sclerosis. Arch Neurol. 2008;65(12):1655-8. 25. Ghezzi A, Pozzilli C, Grimaldi LME, et al. Safety and efficacy of natalizumab in children with multiple sclerosis. Neurology 2010;75;912-7. 26. L anger-Gould A, Atlas SW, Bollen AW, Pelletier D. Progressive multifocal leuco-encephalopathy in a patient treated with Natalizumab. N Engl J Med. 2005;353(1):375-81. 27. Yoursy TA, Major EO, Rysckkewitsch C, Fakle G, Fischer S, Itou J, et al. Evaluation of patients treated with Natalizumab for progressive multifocal leuco-encephalopathy. N Engl J Med. 2006;354:924-33. 28. Berger JR, Koralnik IJ. Progressive multifocal leuco-encephalopathy and Natalizumab unforeseen consequences. N Engl J Med. 2005;352-3. 29. Ropper AH. Selective treatment of multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9): 965-7. 30. Ransohoff RM. Natalizumab for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2007;356(25): 2622-9. 31. Chiao E, Meyer K. Cost effectieveness and budget impact of Natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis. Curr Med Research Opinion. 2009;25(8):1445-54. 32. Bates D, Bartholomé E, Hyde R, Notermans N. Effects of Natalizumab on relapses in patients with relapsing MS who experience MRI activity during treatment. ECTRIMS 2008, Canada. 33. Stüve O, Crevens PD, et al. Immunological clinical radiologic status 14 months after cessation of Natalizumab therapy. Neurology. 2009;72:404-9. 34. Putzki N, Yaldizti O, Tehtenhorn B, Diener HC. Fatigue during natalizumab treatment. J Neurol Scie. 2009;85:109-13. 35. Woods S, Kolka K, Katsrara Z, Igwe E, Putzki M. Multiple sclerosis related fatique improves after treatment initiation with Natalizumab. ECTRIMS 2008, Montreal. 36. Dorsey ER, Thompson JP, et al. Quantifying the risks and benefits of Natalizumab in relapsing multiple sclerosis. Neurology. 2007;68:1524-8. 37. Otural AB, Koch-Henriusen N, Petersen T, et al. Efficacy of natalizumab with high disease activity; a Danish study. Eur J. Neurol. 2009:16;420-2.


53

4.

Bijwerkingen van behandeling met natalizumab

Algemeen In de registratietrials AFFIRM en SENTINEL (2006) wordt natalizumab (voorheen Antegren) goed verdragen.1,2 In het AFFIRM-onderzoek blijkt dat 24% van de patiënten behandeld met actieve stof binnen twee uur na starten van de behandeling een reactie van het infuus heeft. Dit wordt evenwel ook gezien bij 18% van de met placebo stof behandelde MS-patiënten. De meestgemelde bijwerking is hoofdpijn vlak na de toediening. Het maakt geen verschil of dit geschiedde in combinatie met interferon-β1a in het SENTINEL-onderzoek dan wel met toepassing van natalizumab alleen in de AFFIRM-studie. Een allergische reactie wordt bij 4% van de actieve behandelingen gezien en een anafylactische reactie bij 0,8% van de patiënten. Meestal is dit een uitgestelde type-III-reactie zoals bij serumziekte (serum sickness type III reactions).3 Deze worden bij natalizumab nagenoeg niet gezien maar wel bij andere monoklonale antilichaamtherapieën, waaronder influximab en rituximab.3 Patiënten met een allergische reacties zijn achteraf vaak positief voor neutraliserende antilichamen tegen natalizumab. 4 Dit is van belang omdat bij aangetoonde neutraliserende antilichamen tegen natalizumab later vaker bijwerkingen kunnen optreden dan bij antilichaam-negatieve patiënten. In tabel 11 wordt een overzicht gegeven van de incidentie van bijwerkingen. Het percentage persisterende antilichamen bij gebruik van natalizumab is 6%. Vast staat dat het effect van de behandeling bij patiënten met persisterende antilichamen tegen natalizumab is verminderd en dat bij patiënten met persisterende antilichamen infuusgerelateerde bijwerkingen kunnen optreden. Hierdoor is het aangewezen de behandeling bij patiënten met persisterende positieve antilichamen tegen natalizumab, te staken. Niet zozeer vanwege de veronderstelde verminderde werking maar meer doordat de kans op infuusgerelateerde bijwerkingen is verhoogd.5


55

Tabel 11 Bijwerkingen van natalizumab waargenomen tijdens het AFFIRM-onderzoek1

Natalizumab (n = 627)

Placebo (n = 312)

%

%

Hoofdpijn

38

33

NS

Vermoeidheid

27

21

NS

Urineweginfectie

20

14

NS

Allergie

19

14

NS

Depressie

19

16

NS

Lageluchtweginfectie

17

16

NS

Gastro-enteritis

11

9

NS

Exantheem

11

9

NS

Maag-/darmklachten

11

9

NS

Vaginitis

10

8

NS

Vermoeidheid

27

21

0,0448

Allergische reactie

9

4

0,012

Dermatitis

7

4

0,0053

Rigor

3

1

0,080

Pruritis

4

2

0,090

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie In februari 2005 werd wereldwijd alle onderzoek en behandeling met natalizumab (Tysabri®) stopgezet, omdat vlak na elkaar bij twee patiënten in het SENTINEL-onderzoek een progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) optrad.6-8 Progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML) is een demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel die meestal wordt gezien bij patiënten met een immuundeficiëntie.9,10 De ziekte wordt veroorzaakt door het humane polyoma JC-virus. Dit virus komt wijdverspreid voor bij mensen met antilichamen tegen JC-virus en wordt mogelijk bij ten minste 80% van de volwassenen aangetroffen. De JC-virusinfectie wordt waarschijnlijk op kinderleeftijd doorgemaakt en blijft latent aanwezig in het beenmerg, cripten van de nier en de milt.12 De verspreiding van het virus naar het centrale zenuwstelsel en het ontwikkelen van PML gebeurt meestal bij patiënten die immuungecompromitteerd zijn zoals bijvoorbeeld hivpositieve patiënten, maar ook bij patiënten met een lymfoom, sarcoïdose of immuunsuppressie door medicamentgebruik (bijvoorbeeld cytostatica).13 Vanaf het moment dat de ziekte optreedt, is 80 tot 90%

56


van de patiënten binnen één jaar overleden. De eerste MS-patiënt bij wie PML werd ontdekt, werd behandeld met Avonex® en natalizumab in november 2004 (34 jaar oud), zij/hij herstelde na behandeling met Cytarabine®.10 De tweede casus ging om een 46-jarige vrouw die PML ontwikkelde nadat ze daarvoor 37 keer natalizumab 300 mg eens per vier weken intraveneus en interferon-β1a (Avonex®) 30 μg eenmaal per week intramusculair kreeg toegediend. Tijdens de behandeling met natalizumab en Avonex® overleed ze aan de gevolgen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Bij hersensectie werden zowel micro- als macroscopisch letsels, verdacht voor PML, aangetroffen. In het hersenweefsel werd het JC-virus via DNA-hybridisatietechnieken aangetoond.14 Een derde casus betreft een 60-jarige man met MS die werd behandeld voor de ziekte van Crohn en die twee maanden nadat hij met de behandeling met natalizumab was gestart, PML ontwikkelde. Vermeldenswaard is dat deze patiënt voor de ziekte van Crohn in de aanloop voor de behandeling met natalizumab ook immuunsuppressieve behandelingen heeft ondergaan. Bij de patiënt die werd behandeld voor de ziekte van Crohn werd retrospectief bij herziening van het door obductie verkregen hersenmateriaal, de diagnose PML gesteld.8

Seropositiviteit voor het JC-virus De prevalentie van antilichamen tegen het JC-virus varieert sterk in de verschillende onderzoeken. De verschillen onstaan met name als gevolg van verschillen in methode, geografie, leeftijd, demografie etc. Recentelijk is een assay ontwikkeld dat zeer specifiek en met een hoge gevoeligheid de aanwezigheid van antilichamen tegen het JC-virus bij MS-patiënten kan bepalen.22 Gegevens uit afgeronde en nog lopende onderzoeken laten zien dat onafhankelijk van de MS-behandeling ongeveer 50-60% van de MS-populatie seropositief is voor antilichamen tegen het JC-virus.36-38 Deze antilichamen blijven levenslang aanwezig en geven aan dat er ooit aanraking is geweest met het JC virus. Waarschijnlijk blijft het JC-virus levenslang latent aanwezig waarbij het zich verschuilt in oa de nieren maar wellicht ook het beenmerg. Het JC-virus-DNA kan ook bij gezonde individuen worden aangetoond. Als het JC-virus wordt geactiveerd, kan progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) tot ontwikkeling komen. Dit gebeurt veelal bij patiënten met immuundeficiëntie. Ook kan het JC-virus worden aangetroffen in de B-lymfocyt. Patiënten die positief


57

zijn voor het JC-virus krijgen niet altijd PML. Het JC-virus wordt bij obductie in het hersenmateriaal aangetoond bij MS-patiënten, ook zonder dat er PML is opgetreden.16-22 De reden waarom het JC-virus behalve bij immuundeficiëntie ook tijdens het gebruik van natalizumab kan worden geactiveerd, is niet goed te verklaren. In tabel 12 staat aangegeven hoe de verschillen tussen een verslechtering van MS en het ontwikkelen van PML klinisch kunnen worden onderscheiden.23,24 Zo gauw er verdenking is van PML moet natalizumab onmiddellijk worden gestaakt en moet er worden behandeld met plasmaferese. Plasmaferese (PLEX) doet de concentratie van natalizumab in het bloed snel verdwijnen waardoor herstel sneller kan optreden.25,26 Bij het aantonen van multifocale leukoencepalopathie kan een PCR-test worden gebruikt om het JC-virus in de cerebrospinale vloeistof te bepalen. Of de test routinematig moet worden uitgevoerd bij natalizumabgebruik is niet goed aan te geven.23-26 Volgens de richtlijnen voor behandeling van MS patiënten met natalizumab die zijn opgesteld door de firma die natalizumab op de markt brengt wordt dit altijd geadviseerd.27

Tabel 12 Verschil tussen verslechtering bij multiple sclerose en het optreden van een klinische achteruitgang door progressieve multifocale leuko-encefalopathie24

Patiënten

Verslechtering van multiple sclerose

Progressieve multifocale leukoencephalopathie

Tijd

Snel (dagen)

Subacuut langzaam (weken)

Ontwikkeling

Kliniek

Focaal

Globaal

Uren-dagen

Weken

Stabiliseert

Blijft progressief

Verdwijnt na de behandeling met prednison

Verdwijnt niet

Dubbel zien

Corticale klachten

Tintelingen

Gedragsverandering

Krachtsvermindering

Retrochiasmatische stoornissen

Neuritis optica

Hemiparese

Myelumsymptomen

Cerebellaire symptomen

Het JC-virus kan worden aangetroffen in de urine van normale nietzieke mensen, waardoor de nier wordt gezien als plaats waar het latente virus zich kan ophouden. Het JC-virus wordt echter ook aangetroffen in lymfocyten van het perifere bloed alsmede hersenweefsel van

58


overleden patiënten bij wie geen sprake is van PML. Op het moment dat wordt gedacht dat een MS-patiënt een PML heeft, wordt de behandeling met natalizumab meteen gestaakt. Omdat natalizumab de T- en B-lymfocytdepletie naar het centrale zenuwstelsel voor ten minste zes maanden tegenhoudt, betekent het stoppen van natalizumab niet dat de werking ervan onmiddellijk ophoudt. De biologische halfwaardetijd is langer dan de farmacokinetische halfwaardetijd. Een van de methoden om de natalizumabwerking snel te couperen, is het gebruik van plasmaferese PLEX (plasma exchange). Andere mogelijke therapieën zijn het toedienen van cytarabine, groeifactormedicatie, intraveneuze immunoglobulinen, leukoferese met autotransfusie van leukocyten, RNA’s, antiserum of recombinant natalizumab neutraliserende antilichamen.9 Bij de ziekte van Crohn is in een controlegroep van gastro-intestinale patiënten nagegaan in hoeverre het JC-virus van met natalizumab behandelde patiënten werd gevonden in de urine en het serum. Dit blijkt bij 65% van de patiënten behandeld met natalizumab het geval te zijn, maar ook bij de controlepersonen die niet zijn behandeld met natalizumab.13 Wel zijn de titers van het JC-virus hoger in de natalizumabgroep in vergelijking tot de placebogroep. Er is hieruit echter geen voorspellende waarde voor het ontwikkelen van PML vast te stellen. Tijdens het gebruik van natalizumab stijgt na 12 maanden de prevalentie van het JC-virus van 19% naar 63%; dit is onderzocht bij 19 MS-patiënten. Geen van de JC-viruspositieve patiënten vertoonde tijdens de vervolgperiode enig teken van PML.16

Tabel 13 Progressieve multifocale leuko-encefalopathie waargenomen tijdens klinische trials met natalizumab

AFFIRM › geen PML-gevallen1 F46

37 keer behandeld

natalizumab + interferon-β1a intramusculair 1 keer per week (Sentinel)10

Overleden

F34

18 keer

natalizumab + interferon-β1a intramusculair 1 keer per week 14

Cytarabinebehandeling

M60

2 keer

natalizumab bij ziekte van Crohn (trial)8

Overleden

Na het staken van alle onderzoeken met natalizumab in februari 2005 is er een na-onderzoek geweest bij alle 3417 patiënten die in het verleden in het kader van de klinische onderzoeken natalizumab hebben ontvangen.


59

Tijdens dit na-onderzoek werden bij alle patiënten met MRI-onderzoek geen aanwijzingen voor PML gevonden. Bij verdenking op PML werd liquordiagnostiek verricht. Het betroffen zowel patiënten behandeld in het AFFIRM- en SENTINEL-onderzoek alsook bij behandeling van de ziekte van Crohn. De 3417 patiënten die negatief waren voor PML en de twee patiënten bij wie PML is opgetreden tijdens behandeling met natalizumab in combinatie met Avonex® dan wel in combinatie met eerdere blootstelling aan immuunsuppressieve medicatie, geven een frequentie van PML aan van globaal 1:1000 patiënten behandeld met natalizumab, met een gemiddelde behandelingsduur van 17,9 maanden. Dit is aanleiding geweest om in 2006 de onderzoeken met natalizumab te hervatten. In Europa gaf de EMEA in de zomer van 2006 toestemming voor registratie van natalizumab (Tysabri®) voor de behandeling van relapsing multiple sclerose. In de Verenigde Staten heeft de FDA in juni 2006 toestemming gegeven tot hernieuwde introductie van natalizumab. Het pakket aan gegevens, de klinische trials en de bijwerkingen alsmede het na-onderzoek bij de meer dan 3000 patiënten die waren blootgesteld aan natalizumab, geven aan dat de behandeling met natalizumab potentiële waarde heeft bij de behandeling van multiple sclerose en dat er een nieuwe klasse van hoogspecifieke immunomodulerende middelen voor de behandeling van multiple sclerose is ontwikkeld.1,2,20 Voor de patiënt is het van belang dat het gaat om een vierwekelijks infuus en niet om dagelijkse of wekelijkse subcutane of intramusculaire injecties. Een facet van veiligheid tijdens de behandeling is het risico voor PML zo veel mogelijk te verkleinen. In geval van PML verlaagt plasmaferese de immunologische parameters en wordt de concentratie van natalizumab in het serum snel verlaagd. Plasmaferese draagt derhalve bij aan de behandeling van PML. In de postmarketingperiode na registratie van natalizumab werden in ca. 76.000 patiënten behandeld, bij wie tot nu toe 83 keer PML werd waargenomen (gegevens van oktober 2010). Uit analyse van deze gevallen is gebleken dat het risico op PML lijkt toe te nemen bij een toenemende behandelduur, met name bij behandeling langer dan twee jaar.31 Patiënten met een voorgeschiedenis van behandeling met immuunsuppressiva hebben ook een hoger risico op het ontwikkeling van PML ( figuur 12).13a Recentelijk zijn op een groot congres in de

60


Figuur 12 Incidentie van PML gestratificeerd naar gebruik van immuunsuppressiva in het verleden, behandelduur en aanwezigheid van antilichamen tegen het JC-virus13a Anti-JCV-antilichaam

Negatief

Positief

Eerder gebruik van immuunsuppressiva

Nee

Natalizumab behandeling

0-2 jaar › 2 jaar

Anti-JCVantilichaam negatief

≤ 0,11/1000 (95% BI: 0-0,59)

Ja

Anti-JCV-antilichaam positief / geen immuunsuppressiva in het verleden

Anti-JCV-antilichaam positief / wel immuunsuppressiva in het verleden

0,35/1000 (95% BI: 0,19-0,60)

1,2/1000 (95% BI: 0,58-2,2)

2,8/1000 (95% BI: 2,0-3,8)

8,1/1000 (95% BI: 5,4-11,6)

Verenigde Staten gegevens gepubliceerd waaruit blijkt dat naast het eerdere gebruik van immuunsuppressiva en een behandelduur langer dan twee jaar ook de aanwezigheid van antilichamen tegen het JC-virus in verband gebracht kan worden met een hoger risico op de ontwikkeling van PML. Er wordt gesuggereerd dat PML geassocieerd met de behandeling van natalizumab wellicht voorkomen kan worden door gestructureerde onderbrekingen van de behandeling. Tot op heden is hier nog geen bewijs voor beschikbaar. Een onlangs uitgevoerd klein onderzoek toonde echter dat een onderbreking van de natalizumab behandeling binnen 6 maanden leidde tot zowel de terugkeer van klinische ziekteactiviteit als activiteit op de MRI in de meerderheid van de patiënten.15

Laboratoriumonderzoek naar het John Cunningham-virus De diagnostische waarde van het bepalen van het JC-virus (John Cunningham-virus) in de liquor is van diagnostische betekenis, en specifiek voor de diagnose PML. In de vroege fase van PML is het JC-virus


61

in de liquor negatief. Ondanks radiologische bevindingen waarbij wordt gedacht aan PML is derhalve de PCR-reactie voor het JC-DNA-virus alleen noodzakelijk voor het vaststellen van de definitieve diagnose PML. Daarbij sluit een negatieve liquor voor JC-virus PML niet uit. Het nagaan van JC-virus-DNA in het serum is minder invasief dan in de liquor. De aanwezigheid van JC-virus-DNA in het bloed vormt geen verhoogd risico voor het ontstaan voor PML. Dit betekent dat JC-DNA-serumpositiviteit slechts een lage sensiviteit heeft als voorspellende waarde voor PML bij met natalizumab behandelde patiënten. Twee patiënten, een man van 52 jaar en van 35 jaar met multiple sclerose behandeld met natalizumab gedurende 12 respectievelijk 14 maanden, kregen verschijnselen van PML. Ze worden beiden behandeld met plasmaferese. Beiden ontwikkelden het IRIS-syndroom (Immune Reconstructive Inflammatoir Syndroom). Een patiënt (M52) werd behandeld met immunoabsorptietherapie met een hyptophancolumn (TR 350-L). Tijdens de behandeling van patiënt (M52) steeg de JC-virustiter in de liquor (CSF). De patiënt overleefde maar bleef een resthandicap tonen in de vorm van een linkszijdige hemiparese. Bij patiënt (M35) was het JC-virus na drie maanden plasmaferese niet meer aan te tonen in het serum. Na één jaar heeft de patiënt een EDSS-score van 6,0 en kan hij 500 meter lopen met een eenzijdige kruk of stok.21 Het IRIS-syndroom treedt op onder invloed van plasmaferese en heeft te maken met de intacte immuniteit van de MS-patiënt, in tegenstelling tot patiënten met immunodeficiëntie. De diagnose en behandeling van IRIS is controversieel en er bestaat geen consensus over de behandeling. Recentelijk is echter gesuggereerd dat corticosteroïden nuttig kunnen zijn voor de behandeling van IRIS, in het bijzonder bij patiënten met ernstige tot levensbedreigende IRIS17 Ook immunoglobuline iv kan het IRIS-syndroom onderdrukken.24,25,26

Vertraagde allergische reactie bij gebruik van natalizumab Patiënten die natalizumab gebruiken, tonen in 4% van de gevallen een systemische allergische reactie. Deze reactie ontstaat meestal binnen een uur nadat de toediening per infuus is gestopt en komt vaak voor na de tweede infuusbehandeling. Er is een patiënt (M. 23 jaar) beschreven met een vertraagde allergische reactie die zes dagen na het tweede natalizumabinfuus optrad. Deze patiënt had gedurende zes maanden

62


Tabel 14 Medicatie waarbij tijdens gebruik ook progressieve multifocale leuko-encefalopathie kan voorkomen24-26

Behandeling

Medicatie

Doelwit

Orale glucocorticosteroïden

Alle

Divers

Alkylerende medicatie

Cyclofosfamide Decarbazine

DNA

Purineanaloge cytokinen

Fluclaribine, cladribine Azathioprine

DNA

Methotrexaat

Foliumzuur metabolisme

Monoklonale antilichamen

Rituximab Influximab Natalizumab Baxilimab Daclizimab Maronomab cd3

CD20 TNFX VLA4 IL2RA IL2R CD3

Immunosupressief

Tacrolinium Sirolinium Mycophenolate

Calcineum MTOR Inosine monofosfase

interferon-β1a, 44 μg, driemaal daags gebruikt vóór hij de natalizumabbehandeling kreeg. De systemische reactie leek op die van serumziekte (Serum sickness like type III). Hij is behandeld in een korte behandelperiode met glucocorticosteroïden. Hij had meteen na de tweede gift persisterende antilichamen tegen natalizumab (8 en 12 weken na de tweede toediening). Allergische reacties die na natalizumab worden waargenomen zijn anafylactische overgevoeligheids reacties met urticaria en allergische dermatitis met hoofdpijn en hypotensie.3,4

Melanoomvorming Twee patiënten (F. 45 en 46 jaar oud) met veel moedervlekken ontwikkelden tijdens natalizumabtherapie melanomen op de schouder en bij het oog. Wellicht dat het toedienen van natalizumab bij patiënten met atypische moedervlekken en/of patiënten met een familie-anamnese van melanomen met enige omzichtigheid moet worden omgeven.28,29 Een analyse van alle veiligheidsdata uit klinisch onderzoek liet zien dat de incidentie van melanoom gelijk bij natalizumab behandelde patiënten gelijk was aan de incidentie bij met placebo behandelde patiënten. Ook ervaringen in de postmarketingperiode van natalizumab geven geen aanwijzingen voor een verhoogde incidentie van melanomen bij natalizumabbehandeling.30 In het geval van active maligniteiten mag geen natalizumab worden toegepast.31


63

Primaire centrale zenuwstelsellymfoom (PCNSL) Het primaire cerebrale zenuwstelsellymfoom is driemaal beschreven bij een MS-patiënt tijdens natalizumabgebruik na één respectievelijk drie infuusbehandelingen natalizumab en één na 22 behandelingen. Evaluatie van deze gevallen suggereren geen relatie met de behandeling met natalizumab.31,34

Leverfunctiestooornissen Leverfunctiestoornissen in de vorm van verhoogde leverenzymen, hyperbillirubinemie en levertoxiciteit kunnen worden waargenomen binnen zes dagen na de eerste natalizumabtoediening. In alle beschreven gevallen waren er bijkomende risicofactoren.21

Neutraliserende antilichamen tegen natalizumab In het AFFIRM-onderzoek zijn 57 van de 625 (9%) actief behandelde patiënten positief voor antilichamen tegen natalizumab.5 Drie procent voorbijgaand, 6% blijvend. Zo gauw de antilichamen persisteren is er een verlies aan effectiviteit te merken ten opzichte van antilichaamnegatieve patiënten. Dit geldt zowel voor progressie van relapsfrequentie als het aantal MRI-letsels. Bij patiënten die tijdelijk positief zijn voor natalizumab-antilichamen is de effectiviteit na ongeveer zes maanden weer op het oude niveau. De incidentie van infusiegerelateerde bijwerkingen is hoger bij de antilichaampositieve groep. Aangeraden wordt om bij persisterend antilichaampositieve patiënten natalizumab te staken.5

Exacerbatie na de eerste dosis Bij patiënten met echte RRMS is melding gemaakt van een acute verslechtering binnen 72 uur na toediening van natalizumab. Het is onbekend wat de oorzaak hiervan is, het vermoeden bestaat dat natalizumab tijdens het eerste infuus een een acuut inflammatoir proces kan induceren voorafgaand aan een moment van verslechtering.33,35

Literatuur

1. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al, for the AFFIRM Investigators. A randomized placebo controlled trial of Natalizumab for relapsing remitting MS. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 2. Ruddick RA, Stuart WH, Calabressi PA, et al, for the SENTINEL Investigators. Natalizumab plus interferon beta 1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:911-23.

64


3. Krumholz M, Pellkofer H, Gold R, et al. Delayed allergic reaction to Natalizumab associated with early formation of neutralizing antibody. Arch Neurol. 2007;64(9):1331-3. 4. Leussink VI, Lehman HC, Hartung HP, et al. Type III systemic allergic reaction to Natalizumab. Arch Neurol. 2008;65:851. 5. Calabresi PA, Giovannoni G, Canfavreux C, et al. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology 2007;69:1391-403. 6. Aström K-E, Mancall EL, Richardion EP. Progressive multifocal leuko-encephalopathy. A Hithirto unrecognized complication of chronic lymphatic leukemia and Hodgkin’s disease. Brain. 1998:81:93-11. 7. Adelman B, Sandrick A, Panzarra MA. Natalizumab and progressive leuco-encephalopathy. N Engl J Med. 2005;353:432-3. 8. van Assche G, van Ranst M, Sciot R, Dubois B, Vermeire S, Norman M, et al. Progressive multifocal leuco-encephalopathy after Natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2005;353:362-8. 9. Moll NW, Rietsch AM, Ramsohoff, et al. Cortical demyelinisation in PML and multiple sclerosis simulator and differences. Neurology. 2008;70:336-43. 10. Langer-Gould A, Atlas SW, Bollen AW, Pelletier D. Progressive multifocal leuco-encephalopathy in a patient treated with Natalizumab. N Engl J Med. 2005;353(1):375-81. 11. Weber T. Progressieve multifocal leuco-encephalopathy. Neurologic clinics 2008;26:833-54. 12. Koralink JJ. Progressieve multifocal leuko-encephalopathy revisted: has the disease outgrown its name. Ann Neurol. 2006;60:162-73. 13. Verbeeck J, Van Assche G, Ryding J, Wollants E, et al. JC viral loads in patients with Crohn’s disease treated with immune-suppression. Gut 2008;57:1393-7. 13a. Sandrock A, Notermans C, Richman S, et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in MS patients: role of prior immunosuppressant use, natalizumab-treatment duration, and anti-JCV antibody status. P03.248, AAN 2011. 14. Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2005;353:369-74. 15. Killestein J, Vennegoor A, Strijbos EM, et al. Natalizumab drug holiday in multiple sclerosis: poorly tolerated. Ann Neurol. 2010 Sep;68(3):392-5. 16. Chen Y, Bord E, Tompkins T, Miller J, Tan CS, et al. Asymptomatic reactivation of JC Virus in patients treated with Natalizumab. N Engl J Med. 2009;361:1067-74. 17. Tan K, Roda R, Ostrow L et al. PML-IRIS in patients with HIV infection. Clinical manifestations and treatment with steroids. Neurology 2009, 72:1458-64. 18. Boster A, Hreka S, Berger JB, et al. Progressieve multifocal Leuko-encephalopathy and relapsing remitting multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009;66(5):593-9. 19. Stüve O, Marra CM, Craves PD, et al. Potential risk of progressive multifocal leukoencephalopathy with Natalizumab therapy. Arch Neurol. 2007;64:169-76.


65

20. Ropper AH. Selective treatment of multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9):965-7. 21. Yoasry TA, Major EO, Rysche KE, Witsch C, Fahle G, et al. Evaluation of patients treated with Natalizumab for progressive multifocal leucoencephalopathy. N Engl J Med. 2006;354:924-33. 22. Gorelik L, Lerner M, Bixler S, et al. Anti-JC virus antibodies: implications for PML risk stratification. Ann Neurol. 2010 Sep;68(3):295-303. 23. Gonzales-Cuarte S, Sullivan GJ, Sips T, Naidick G. Kleinman J, Murray S, et al. Inflammatory pseudotumor associated with HIV, JCV and immune reconstruction syndrome. Neurology. 2009;72:289-90. 24. Linda H, Heyne A von, Major EO, Ryschkewitsch C, et al. Progressive multifocal Leukoencephalopathy after Natalizumab monotherapy. N Engl J Med. 2009;361:1081-7. 25. Wenning W, Haaghikia A, Laabenberger J, et al. Treatment of progressive multifocal leuko-encaphalopathy associated with Natalizumab. N Engl J Med. 2009;361:1075-80. 26. K hatti BO, Man S, Giovannovi G, et al. Effect of plasma exchange in accelerating Natalizumab clearance and resorting leukocyte function. Neurology. 2009;72:402-9. 27. Informatie voor artsen* en richtlijnen voor de behandeling van patiënten met Multiple Sclerose die met Tysabri® worden behandeld, versie 6, 9 July 2010. 28. Mullen JT, Vartanian TK, Atkins MB. Melanoma complicating treatment with Natalizumab for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358:647-8. 29. Pace AA, Zajicek JP. Melanoma following treatment with Natalizumab for MS. Eur J Neurol. 2009;61e:70-1. 30.Panzara MA, Bozic C, Sandrock AW. More on melanoma with transdifferentiation; N Eng J Med. 2008;359,99-100. 31. Sm PC Tysabri®, versie mei 2010. 32. Cohen M, Rocker F, Brunschwig C, Lebrun C. Recurrent pericarditis due to Natalizumab treatment. Neurology 2009;71:1616-7. 33. Centorze D, Furlan R, Gasperini R, Salvetti C, Battistine M. Early relapses after the first dose of Natalizumab in active multiple sclerosis. Mult Scler. 2008;14:1137-8. 34. Schweikert A, Kremer M, Ringel F, Liebig T, Duyster J, Stüve O, Hemmer B, Berthele A. Primary central nervous system lymphoma in a patient treated with natalizumab. Ann Neurol. 2009 Sep;66(3):403-6. 35. Haartsen J, Marriott M, Butzkueven H. Early relapses after the first dose of natalizumab in active multiple sclerosis. Mult Scler. 2009;15:520. 2008;14:1137-8. 36. Gorelik, et al. Presented at: ECTRIMS; October 13-16, 2010; Gothenburg, Sweden. P873. 37. Subramanyam, et al. Presented at: ECTRIMS; October 13-16, 2010; Gothenburg, Sweden. Podium 138. 38. Olsson, et al. Presented at: ECTRIMS; October 13-16, 2010; Gothenburg, Sweden. P983.

66


5.

Monitoring van MS-patiënten die met natalizumab zijn behandeld

Algemeen In de AFFIRM- en SENTINEL-onderzoeken werden bij de actieve met natalizumab behandelde groep geen laboratoriumveranderingen beschreven, met name geen verlaging of verhoging van het aantal leukocyten, lymfocyten, hemoglobinegehalte en trombocyten. Desalniettemin wordt aangeraden tijdens behandeling met natalizumab routinematig laboratoriumonderzoek uit te voeren bij patiënten met een risico op leverdysfunctie. Als daar aanleiding voor is, dient ook te worden nagaan of de immuunstatus van de patiënt in orde is. Tijdens natalizumabbehandeling werd vaker een aanduiding gevonden voor een urineweginfectie dan in de met placebo behandelde groep.1,2 Bij de eigen met natalizumab behandelde patiënten (n = 42) is dit ook het geval. Regelmatig wordt er in urinesediment verhoogde aantallen leukocyten en bacteriën gevonden; dit zonder dat patiënten hiervan klinische urineweginfectieverschijnselen hebben en niet vaak meer dan 800 leukocyten in de urine. Het is niet goed te verklaren waarom dat zo is.3-5 Het routinematig vervaardigen van een röntgen thoraxfoto is niet zinvol. Het bepalen van OKT-T4 c.q. OKT-T8/CD4/CD8-ratio’s is weinig zinvol omdat deze altijd zullen veranderen onder invloed van gebruik van monoklonale antilichamen. Het is voor de initiatie van de therapie wel zaak om een immuungecompromitteerde status uit te sluiten. Het is wel zinvol regelmatig patiënten klinisch te onderzoeken en na te gaan in hoeverre er verschijnselen zijn die passen bij traagheid, interesseverlies, gedragsveranderingen en langzame globale neurologische uitval. Dit zou kunnen duiden op een ontstaan van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Bij natalizumabtherapie blijkt meteen vanaf de eerste gift dat de MRI-letsels en de gadolineumaankleurende letsels nagenoeg niet meer in aantal toenemen. Een MRI-onderzoek is obligaat en geïndiceerd bij verdenking van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).6-8 Het risico op PML neemt toe bij een langere behandelduur, met name na twee jaar en wanneer de patiënt in het verleden


67

behandeld is geweest met immuunsuppressieve middelen (zie ook hoofdstuk 4). Geadviseerd wordt om binnen drie maanden voorafgaand aan de behandeling alsmede jaarlijks, een routine-MRI-onderzoek van het cerebrum te initiëren.

Richtlijnen toepassing natalizumab Op dit moment wordt natalizumab toegepast bij patiënten in de volgende categorieën: recent ontstane immunologisch actieve MS, een of meer verslechteringen in het afgelopen jaar (12 maanden) met of zonder constant aankleurende laesies bij MRI-onderzoek, gedocumenteerd falen van andere therapievormen zoals interferon-β1a/-β1b en/of glatirameeracetaat dan wel het stoppen van deze middelen door eventuele bijwerkingen. Patiënten die met natalizumab worden behandeld, zouden in de drie maanden voor de start van de infuustherapie geen immunosuppressiva mogen gebruiken (mitoxantron, cladribine, cyclofosfamide of methotrexaat). Er mag geen comorbiditeit zijn, geen reumatoïde artritis of hematologische afwijkingen en een hiv-test moet negatief zijn. Het aantal leukocyten moet ten minste laagnormaal zijn. Bij de eigen patiëntenpopulatie vervolgd na het AFFIRM-onderzoek blijkt dat natalizumab al meer dan zeven jaar effectief is. In deze behandelde groep (n = 8) zijn geen verslechteringen meer optreden behalve tijdens de onderbrekingsfase van 14 maanden in februari 2005/mei 2006, ten tijde van het ontdekken van de eerste PML-gevallen eerder.6-8

Vervolgen tijdens natalizumabbehandeling Bij natalizumab kan met name na het tweede infuus (300 mg i.v.) een vertraagde allergische reactie optreden. In geval van PML zijn er geen specifieke laboratoriumgegevens die het optreden ervan kunnen voorspellen. Er is tevens geen risicoprofiel voor het ontwikkelen van PML. Wel is de medische historie van de patiënt van belang, met name de vroegere immunosuppressieve behandelingen, immunomodulatie of cytostaticagebruik. Er moet bij start van de natalizumabtherapie laboratoriumonderzoek worden verricht, vooral bij die patiënten bij wie in het verleden cytostatica werden toegepast. Als iemand hiv-positief is, ooit immunodeficiënt is geweest of een hematologische maligniteit heeft gehad, moet dit als een contra-indicatie voor het gebruik van natalizumab worden beschouwd.

68


Schema voorbereidingen start natalizumabtherapie Vóór het starten met natalizumab intraveneus wordt aangeraden een MRI-onderzoek te verrichten. In geval van nieuwe (atypische) symptomen kan een tweede MRI met de uitgangs-MRI worden vergeleken. De patiënten die de meeste baat van behandeling zullen ondervinden, hebben een EDSS-score van 0-5 en/of een aantal snel op elkaar volgende verslechteringen, al of niet met immunomodulerende eerstelijnstherapie. Vooral patiënten met een hoge ziekteactiviteit hebben meteen effect van natalizumabgebruik. Er zijn geen gegevens bekend over het effect bij een chronisch-progressieve vorm van multiple sclerose. Patiënten met louter secundair progressieve MS moeten vooralsnog niet met natalizumab worden behandeld. Natalizumab wordt tot op heden als monotherapie gebruikt en de aanbeveling is dit niet te combineren met andere immuunmodulerende of immunosuppressieve middelen. Vóórdat natalizumab wordt gebruikt, moet in ieder geval een periode van drie maanden therapiepauze (immunosuppressie eg. immunomodulatie) worden aangehouden, indien deze middelen van te voren worden toegepast.11 Bij het optreden of verdenken van PML moet natalizumab meteen worden gestaakt en plasmaferese worden gestart.11-13

Tabel 15 Belangrijkste aspecten risicomanagementplan natalizumab • Het verstrekken van informatie aan artsen over de risico’s van behandeling met natalizumab, de beste methode om deze risico’s te vermijden en verdachte symptomen zo vroeg mogelijk te herkennen. • Het informeren van patiënten over het risico van PML via een informatieformulier, bij de start van de behandeling en bij het continueren van behandeling na twee jaar. • Een ‘Tysabri-waarschuwingskaart voor patienten’ dient door de neuroloog aan elke patiënt aan wie natalizumab wordt voorgeschreven, te worden overhandigd. De kaart informeert over de mogelijke symptomen van ernstige infecties en is bedoeld om de patiënt alert te maken op mogelijke vroege symptomen van opportunistische infecties in het algemeen en PML in het bijzonder. • Een prospectief observationeel veiligheidsprogramma bij 5000 patienten met MS (2000 in de EU en 3000 in de VS) die worden behandeld met natalizumab, om de incidentie en het patroon van ernstige opportunistische infecties en maligniteiten en andere SAE’s (ernstige bijwerkingen) te bepalen gedurende een follow-upperiode van vijf jaar. • In de nabije toekomst wordt daar aan toegevoegd: het bij voorkeur behandelen van patiënten binnen een nationaal register.


69

Het immunosuppressieve karakter van natalizumab maakt dat het veiligheidsprofiel van natalizumab bepaalde aandachtspunten kent. Deze zullen zeker via het uitgebreide risicomanagementplan nauwkeurig moeten worden gevolgd. Het algemene bijwerkingprofiel is in het klinische onderzoek echter vergelijkbaar met dat van de placebogroep en natalizumab is daarbij goed verdraagbaar.1,2

Literatuur

1. Polman CH, O’Connor PW, Hardova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al, for the AFFIRM Investigators. A randomized placebo controlled trial of Natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 2. Ruddick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al, for the SENTINEL Investigators. Natalizumab plus interferon beta 1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:911-23. 3. Ruddick RA, Panzara MA. Natalizumab for the treatment of relapsing remitting multiple sclerose. Biologics: Targets en therapy 2008;2(2):1-11. 4. Hutchinson M. Natalizumab: a new treatment for relapsing remitting multiple sclerosis. Ther Clin Risk Management. 2007;3(2):259-68. 5. Ropper AH. Selective treatment of multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9):965-7. 6. Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2005;353:369-74. 7. Langer-Gould A, Atlas SW, Bollen AW, Pelletier D. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with Natalizumab. N Engl J Med. 2005;353:375-81. 8. Clifford D, DeLuca A, Simpson D, et al. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol. 2010;9:438-46. 9. Laffaldano P, D’Ongihia M, Trajano M. Safety profile of Tysabri: international MS management plan. J Neurological Scie.2008;30(Suppl 2):3159-62. 10. Dorsey ER, Thompsom HJP, Noves K, Dick AW, Holloway RG, Schwid SR. Quantifyling the risks an benefits of Natalizumab in relapsing multiple sclerosis. Neurology. 2007;68:1524-8. 11. Kappos L, Hartung H-P, Havrdova E, Miller D, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patients selection and monitoring. Lancet Neurol. 2007;6:431-41. 12. Khatti BO, Man S, Giovannovi G, et al. Effects of plasma exchange in acceleraty Natalizumab clearance and restoring leukocyte function. Neurology. 2009;72:402-9. 13. Vennegoor A, Wattjes MP, van Munster ETL, Kriekaart RL, van Oosten BW, Barkhof F, Killestein J, Polman CH. Indolent course of progressive multifocal leukoencephalopathy during natalizumab treatment in MS. Neurology. 2011;(76):574-6.

70


6.

Veelgestelde vragen over natalizumab en multiple sclerose

In hoeverre reduceert natalizumab de ziekteactiviteit bij relapsing remitting multiple sclerose? Natalizumab reduceert de klinische ziekteactiviteit door terugdringen van het aantal verslechteringen, het verlaagt de RRMS-ziekteactiviteit met 68%.1-6 Bij het gebruik van MRI- gadolineumcontrastaankleuring vermindert het aantal MRI-letsels met 92%. Bij ongeveer eenderde (37%) van de patiënten is er geen ziekteactiviteit gedurende twee jaar. In hoeverre natalizumab de ziekteactiviteit bij primair progressieve MS of secundair progressieve MS beïnvloedt, is niet bekend omdat natalizumab voor deze vormen niet is onderzocht. Tevens is het effect van natalizumab of het uitstel van definitieve MS bij klinische geïsoleerd symptoom (CIS) niet onderzocht.

Is de effectiviteit van natalizumabwerking te vergelijking met bestaande immunomodulerende therapieën? Interferonen-β 1a/1b zijn effectief voorbij de bloed-hersenbarrière en beïnvloeden ter plaatse de immuunrespons. Natalizumab werkt vóór de bloed-hersenbarrière en zorgt ervoor dat geactiveerde T-lymfocyten de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren. Het effect van natalizumab ontstaat vroeg in de immunologische cascade in vergelijking tot interferon-β-gebruik. Dit betekent dat bij volledig wegvangen van geactiveerde T-lymfocyten, door deze niet door de bloed-hersenbarrière te laten passeren, demyelinisatie in het centrale zenuwstelsel geheel zou kunnen stoppen. Dit is echter nog niet het geval, de vermindering van de klinische ziekteactiviteit bij RRMS is zoals aangegeven in vraag 1: 68%. Interferonβ1a en -β1b alsmede glatirameeracetaat onderdrukken de klinische ziekteactiviteit met 30-35%. Glatirameeracetaat is een peptide bestaande uit vier aminozuren dat een competitie aangaat met het myeline. Op grond hiervan wordt het aangrijpingspunt afgeleid en wordt er minder myeline afgebroken. Dit betekent ook dat er mogelijk sprake kan zijn van remyelinisatie als glatirameeracetaat langdurig wordt toegepast.7-10


71

Kan natalizumab worden toegepast bij clinical isolated symptoms, secundair progressieve MS of primair progressieve MS? Onderzoek van natalizumab bij klinisch geïsoleerde symptomen (CIS), secundair progressieve (SP) MS en primair progressieve (PP) MS is tot op heden niet uitgevoerd. De toepassing van natalizumab bij deze vormen van multiple sclerose moet vooralsnog achterwege worden gelaten omdat het effect ervan nog niet is vastgesteld. Trials bij CIS en SP.MS gaan starten.

Hoe veilig is het gebruik van natalizumab? Natalizumab kent een aantal bijwerkingen, onder meer verlate allergische reacties en tijdelijke leverfunctiestoornissen. Tot op heden worden wereldwijd 76.000 patiënten met natalizumab behandeld. Er zijn tot nu toe 83 nieuwe gevallen van PML beschreven bij het gebruik van natalizumab als monotherapie (januari 2011). Bij meer dan de helft van deze patiënten blijkt sprake te zijn van gebruik van immunosuppressiva of immunomodulatie tijdens eerdere behandelingen. De 83 gevallen zijn alle ontstaan tijdens monotherapie met natalizumab. De combinatietherapie interferon-β1a/-β1b met natalizumab wordt afgeraden. De combinatie natalizumab en glatirameeracetaat (Glance-studie) is in onderzoek en lijkt tot nu toe veilig. De PML-gevallen zijn veelal opgetreden na de 24e natalizumabtoediening. Dit betekent dat volgens de nieuwe 1b-tekst natalizumab zeker in het eerste en tweede jaar veilig kan worden gegeven.11-16,27

Kan natalizumab met andere therapieën worden gecombineerd? Tot nu toe wordt geadviseerd natalizumab niet te combineren met immunosuppressieve middelen zoals cladribine en mitoxantron, of met immunomodulerende middelen zoals interferon-β en glatirameeracetaat (Glance-studie). Mitoxantron vóór de immunomodulerende behandeling met natalizumab zou wel eens een van de redenen/aanleidingen kunnen zijn tot het ontwikkelen van PML. Natalizumab mag worden gecombineerd met methylprednisolonbehandelingen ten tijde van een moment van verslechtering. Natalizumab en glatirameeracetaat in combinatie is onderwerp van onderzoek (Glance-studie).5,13,17

72


Kan natalizumab tijdens zwangerschap worden gebruikt? Het gebruik van natalizumab tijdens zwangerschap wordt ontraden. Bij een geplande zwangerschap is het te adviseren om natalizumab ten minste drie maanden tevoren te stoppen. Dit geldt ook voor mannelijke MS-patiënten die zwangerschap willen bewerkstelligen. De werking van natalizumab op de spermatozoë is nog onbekend. Uit onderzoek bij cavia’s bleek natalizumab geen invloed te hebben op de mannelijke fertiliteit.27 De gegevens van MS-patiënten die tijdens gebruik van natalizumab zwanger raken, zijn bekend. Er zijn tot nu toe geen teratogene effecten van natalizumab gezien bij de pasgeborene, wanneer de moeder niet stopte met natalizumab voordat ze zwanger werd.18

Kan natalizumab op kinderleeftijd worden gebruikt? De behandeling van MS bij kinderen valt buiten de indicatie van natalizumab. Er zijn echter een aantal publicaties verschenen waarin in de behandeling van MS op kinderleeftijd met natalizumab is beschreven. Alle patiënten reageerden goed op een behandeling, kregen minder verslechteringen en minder ziekteactiviteit. Dit is ook nagegaan met MRI-onderzoek. Bijwerkingen van bijzondere aard deden zich op deze jeugdige leeftijd tot nu toe niet voor.19,28

Zijn er andere monoklonale antilichaamtherapieën in ontwikkeling? Er worden nu monoklonale antilichamen onderzocht bij multiple sclerose die zijn gericht op de B-cel- en niet alleen op de T-cellymfocyt. Het eerste te verwachten middel is alemtuzumab, humaniseerd CD52, fase-II-onderzoek; daclizumab, fase-II; rituximab, fase-II. De ontwikkeling van firategast, een oraal monoklonaal antilichaam, is voorlopig gestopt. De middelen morunumab en infliximab zullen vooralsnog niet bij multiple sclerose worden toegepast. Ze geven te veel bijwerkingen en/of zelfs verslechteringen van MS. Onderzoek met deze laatste twee middelen is na de fase-I-periode gestaakt.20,21

Wat wordt geadviseerd om te controleren tijdens behandeling met natalizumab? Er is geen vast behandel- of vervolgprotocol voor hoe te handelen bij de monitoring van MS-patiënten die worden behandeld met natalizumab. Een voorstel staat in tabel 16.23-26 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

73

Tabel 16 Behandel- en vervolgplan voor monitoring MS-patiënten behandeld met natalizumab 1

MRI vóór start natalizumab

2

Routinelaboratoriumonderzoek vóór behandeling: bloedbeeld, leveren nierfuncties, urinesediment

3

Eventueel röntgenthorax op indicatie

4

Laboratoriumonderzoek iedere drie maanden herhalen

5

CD4/CD8-ratio: geen absolute indicatie om dit bij herhaling te controleren

6

MRI binnen 3 maanden voor initiatie van de behandeling en vervolgens na 12 maanden behandelen of eerder op indicatie

7

Maandelijks klinisch controle op klinische cerebrale verschijnselen (traagheid, cognitieverlies, gedragsveranderingen)

Hoe kan er onderscheid worden gemaakt tussen MS-verslechtering en PML? Veranderingen bij multiple sclerose treden vaak acuut of subacuut op; bij PML gaat dit langzaam en betreft het vaak traagheid of cognitieve functiestoornissen (zie tabel 12).

Literatuur

1. Miller DH, Khan OA, Sheremata WH, Blumhardt LD, Rice GPA, Libonati MA, et al, for the international Natalizumab multiple sclerosis trialgroup. A controlled trial of Natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348:15-23. 2. Miller DH, Soon D, et al. MRI outcome in a placebo controlled trial of Natalizumab in relapsing MS. Neurology. 2007;68:1390-1401. 3. Polman CH, O’Connor PW, Harvdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al, for the AFFIRM Investigators. A randomized placebo controlled trial of Natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 4. Ruddick RA, Stuart WH, Calabressi, Confraveux FD, Weinstock-Guttman B, Wynn DR, et al, for the SENTINEL Investigators. Natalizumab plus interferon beta 1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:911-23. 5. Ruddick RA, Panzara MA. Natalizumab for the treatment of relapsing multiple sclerosis. Biol Targets Ther. 2008;2(2):189-99. 6. Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M, Stefoski D, Bates D, et al. Effect of Natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis, a retrospective analysis of the Natalizumab safety and efficacy relapsing remitting MS (AFFIRM) study. Lancet Neurol. 2009;8:254-60. 7. Jacobs LD, Lockfail DL, Ruddick RA, et al. Intramusculair interferon beta 1a for disease progression in relapsing, remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 1996;39:285-94. 8. PRISIMS study group. Randomized double blind placebo controlled study of interferon beta 1a in relapsing remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:1498-504.

74


9. Interferon beta multiple sclerosis study group. Interferon beta 1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology. 1995;45:1277-85. 10. Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. The European Canadian Copaxone study group European/Canadian multicenter, double blind, randomized placebo controlled study of the effects of glatirameer acetate on magnetic resonance imaging disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001;49:290-7. 11. van Assche G, van Ranst M, Sciot R, Dubois B, Vermeire S, Norman M, et al. Progressive multifocal leuco-encephalopathy after Natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2005;353:362-8. 12. Langer-Gould A, Atlas SW, Bollen AW, Pelletier D. Progressive multifocal leuco-encephalopathy in a patient treated with Natalizumab. N Engl J Med. 2005;353(1):375-81. 13. Berger JR, Koralnik IJ. Progressive multifocal leuco-encephalopathy and Natalizumab unforeseen consequences. N Engl J Med. 2005;353:414-6. 14. Adelman B, Sandrick A, Panzarra MA. Natalizumab and progressive leuco-encephalopathy. N Engl J Med. 2005;353. 15. Yoursy TA, Major EO, Rysckkewitsch C, Fakle G, Fischer S, Itou J, et al. Evaluation of patients treated with Natalizumab for progressive multifocal leuco-encephalopathy. N Engl J Med. 2006;354:924-33. 16. Clifford D, DeLuca A, Simpson D, et al. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol. 2010;9:438-46. 17. Goodman AD, Rossman H, Bar-Or A, Miller A, Miller DA. GLANCE, results of a phase two randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology. 2009;72:806-12. 18. Hellwig LE, Haghikia A, Gold R. Motherhood and Natalizumab. Poster IV Session. AAN Canada, april 2010. 19. Huppke P, Starle W, Zürcker C, et al. Natalizumab use in pediatric multiple sclerosis. Arch Neurol. 2008;65(12):1655-8. 20. Hemmer B, Hartung HP. Towards the devlopment of rational therapies in multipele sclerosis: What is on the Horizon? Ann Neurol. 2007;62:314-26. 21. Novac JC, Lovett-Racke AE, Racke MK. Monoclonal antibody therapy and neurological disorders. Arch Neurol. 2008;65(9):1162-5. 22. Dorsey ER, Thompson JP, Noves K, et al. Quantifyting the risks and benefits of Natalizumab in relapsing multiple sclerosis. Neurology 2007;68:1524-8. 23. Goodin DS, Cohen BA, O’Conner P, et al. Assesment: the use of Natalizumab (Tysabri) for the treatment of Multiple Sclerosis. Neurology. 2008;71:766-73. 24. Ropper AH. Selective treatment for multiple sclerosis. N Engl J Med.2006;354:965-7. 25. Yaldiz O, Putzki N. Natalizumab in the treatment of multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disorders. 2009;2(2):115-28. 26. Munschauer FE, Benedict RHB, Grauger CV, Nienczyk PM. Introduction to best


75

practice recommendations for the selection and management of patients with MS on Natalizumab. Multiple Sclerosis. 2009;15(54):S1-S6. 27. SmPC Tysabri, versie april 2011. 28. Ghezzi A, Pozzilli C, Grimaldi LME, et al. Safety and efficacy of natalizumab in children with multiple sclerosis. Neurology. 2010;75;912-7.

76


Bijlage 1.

Lijst van afkortingen

ADCC Antibody mediated cellulair cytolysis AFFIRM Natalizumab safety and efficacy in relapsing remitting MS AIDS Acquiered immunodeficiently syndrome APC Antigeenpresenterende cel BDNF Brain derived neutrophic factor B-lymfocyt Bètalymfocyt CD Monoklonale antilichamen, cluster of differentiation CDC Complement depended cytolysis CI Confidential interval CIS Clinically isolated syndrome CSF Cerebrospinal fluid CZS Centrale zenuwstelsel DMT Disease modifing therapies EAE Experimentele allergische encefalomyelitis (diermodel voor MS) EDSS Expanded disability score EM(E)A Europese Commissie voor registratie van geneesmiddelen FACS Cell sorter system/celtyperingstechniek GD Gadolinium GLANCE Glatirameer acetate and natalizumab combination evaluation HAART Highly active antiviral therapy HIV Human immuneficiency virus HLA Human leucocyte antigen ICAM: Interstitial cell adhesion molecule IgG Immunoglobuline G IL Interleukine IRIS Immuun reconstructief inflammatoir syndroom IVPM Interaveneus methylprednisolon JC-virus John Cunningham-virus (initialen van de patiënt bij wie dit virus voor het eerst wordt beschreven) Mab Monoclonal antibody, monoklonaal antilichaam MBP Myelin basic protein MCS Mental component score


77

MHC Major histocompatibility complex MRI Magnetic resonance imaging MS Multiple sclerose MSFC Multiple sclerosis functional composite NAA N-acetylasparaat NK Natural killer cell NMO Neuromeytlitis optica NNT Number needed to treat NO Neuritis optica OKT Typeringsmethode voor monoklonale antilichamen PCNSL Primaire centrale zenuwstelsel lymfoom PCR Polymerase chain reaction (polymerase ketting reactie) PCS Physical component score PLEX Plasma exchange, plasmaforese PML Progressieve multifocale leuko-encefalopathie PP (MS) Primair progressief (MS) QoL Quality of life RAF Risk allel frequency RIS Radiological isolated syndrome RR (MS) Relapsing remitting (MS) SAM Selective adhesion molecule SENTINEL Safety and efficacy of natalizumab in combination with Avonex SNP Single nucleotide polymorphism SP (MS) Secundair progressief (MS) STRATA Safety tysabri redosing and treatment T-lymfocyt Tumorlymfocyt TNF Tumornecrotiserende factor TOP Tysabri observation programme TOUCH Tysabri outbrack reach unified commited to health TYGRIS Tysabri global observation program in safety VCAM Vascular cell adhesion molecule VLA Very late antigen

78


Bijlage 2.

Belangrijke publicaties (2003-2010)

Miller et al, N Engl J Med. 2003;348:15-23.

Fase-II-studie met natalizumab met twee verschillende doseringen (MRI-resultaten)

Polman et al, N Engl. J Med. 2006; 354: 899-910.

AFFIRM: resultaten met natalizumab versus placebo (klinische resultaten met 60% relapsereductie)

Ruddick et al, N Engl J Med. 2006;354:411-23.

SENTINEL: resultaten natalizumab en interferon-β1a intramusculair; twee gevallen van PML (cumulatief effect natalizumab en interferon-β aangetoond)

Glance-studie, Neurology. 2008;72:806-12.

Veiligheidsonderzoek natalizumab en glatirameeracetaat (fase II)

Ruddick et al, Ann Neurol. 2007;62:335-46.

Quality of life verbetert met natalizumab

Harvadova et al, Lancet Neurol. 2009;8:254-60.

37% van de patiënten is met natalizumab volledig aanvalsvrij gedurende twee jaar

Stüve et al, Neurology. 2009;72:404-9.

Immunologische onderbreking (14 maanden) met natalizumab 2006 tot de vervolgstudie (na AFFIRM) geeft toch ziekterust

Clifford et al, Lancet Neurol. 2010;9:436-46.

Eerste overzicht van 28 gevallen van PML bij MS bij monotherapie met natalizumab, 2006-2009.


79

Bijlage 3.

Register van trefwoorden

Pagina AFFIRM-onderzoek. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41, 42 Alfa-4-integrine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25, 32 Allergische reactie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 Antigeen-antilichaamreactie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Antigeen presenterende cel (APC). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Axonale schade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Axonatrofie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Axonverlies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 B-lymfocyt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Bijwerkingen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55, 56 Bloed-hersenbarrière. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30, 31 Curve van Putzki. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Demyelinisatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Expanded disability status scale (EDSS). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 HLA-systeem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Immuungemedieerde aandoening. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Immuunmodulerende therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Inflammatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Interferon-β1a. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25, 28 Interferon-β1b. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Interferon-g. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 John Cunningham-virus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 Kwaliteit van leven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47


81

Leverfunctiestoornissen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Major histocompatibility complex. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Melanoomvorming . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Moeheid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Monitoring van patiënten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67, 74 Monoklonaal antilichaam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18, 19 Monoklonale antilichaamtherapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33, 37 Multiple sclerose (MS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Myelineafbraak. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Natalizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9, 37 Neurodegeneratie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Primaire centrale zenuwstelsellyfoom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Primair progressieve MS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Progressieve multifocale leuko-encefalopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56, 59 Relaps. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Relapsreductie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Relapsing remitting MS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Remyelinisatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Richtlijnen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Risicomanagement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 Risicoallelen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Selective adhesion molecule-remming. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 SENTINEL-onderzoek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41, 42 Tight junction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 T-lymfocyt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13, 14 TNF (tumornecrosefactor). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 TNF-a (tumornecrosefactor-alfa). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Tysabri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28, 32 Verslechtering. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Visus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

82


Sinds de introductie van immuunmodulerende therapieën (1995) is er een nieuwe periode voor de behandeling van patiënten met multiple sclerose aangebroken. Meer dan tien jaar na de introductie van interferon-β1b is de eerste monoklonale antilichaamtherapie aan de behandelings mogelijkheden voor multiple sclerose toegevoegd. De nieuwe behandelingsmethode met gebruikmaking van verschillende monoklonale antilichamen zal echter geen absolute genezing betekenen voor patiënten met multiple sclerose. De huidige immuun modulerende therapieën remmen alle de nieuwvorming van demyeliniserende letsels in het centrale zenuwstelsel. Hiermee zullen deze middelen een blijvende bijdrage leveren aan de behandeling van multiple sclerose.

InFocus. Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

Recommend Documents