Antilichamen als geneesmiddel voor de zorg van de toekomst Zorg voor de toekomst – POM WestVlaanderen – 23 november 2012 KHBO Brugge Wim Maes, PhD
Situering onderzoek • Laboratorium voor Trombose-Onderzoek “Tussen bloeden & stollen: een delicaat evenwicht” • PharmAbs, the KULeuven Antibody Center Technologieplatform m.b.t antilichaamontwikkeling @ IRF Life Sciences, KULAK
• prof. Hans Deckmyn • prof. Karen Vanhoorelbeke • prof. Simon De Meyer • 2 postdocs • 6 PhD studenten • 4 laboranten • master & bachelor studenten
Situering onderzoek • Laboratorium voor Trombose-Onderzoek • PharmAbs, the KULeuven Antibody Center @ IRF Life Sciences, KULAK
Wat zijn antilichamen ? • essentiële componenten van het specifieke immuunsysteem
• gesecreteerd door plasmacellen
• 2 belangrijke functies o
o
specifiek herkennen en binden aan vreemd materiaal (=antigen) eliminatie van het antigen
• Miljoenen ‘verschillende’ antilichamen (diversiteit)
Antilichamen als geneesmiddel Beck et al. Nature Reviews Immunol 2010;10:346-351
• vanuit historisch perspectief: van muis tot mens
muis > chimeer > gehumanizeerd > volledig humaan nevenwerkingen, toxiciteit veiligheid, efficiëntie
• snelst groeiend segment van de farmaceutische markt • > 30 antilichamen op de markt in 2012
Antilichamen als geneesmiddel • enkele succesvolle voorbeelden uit de kliniek
Antilichamen als antitrombotica Tussen bloeden en stollen: een delicaat evenwicht
• hemostase • Wat als het fout gaat ?
Hemostase (normale situatie) rode bloedcel
bloedplaatje
endotheel witte bloedcel Simon De Meyer
Hemostase (beschadiging bloedvat) trombogene, subendotheliale structuren komen bloot te liggen (collageen)
beschadiging van bloedvat
Hemostase (beschadiging bloedvat) bloedplaatjes binden aan collageen
bloedplaatjesadhesie
bloedplaatjes binden aan elkaar
bloedplaatjesaggregatie
Hemostase (beschadiging bloedvat) Fibrine stabiliseert de gevormde trombus Het bloedvat is beschermd tegen weglekken van bloed
Hemostase: defecten Verminderde hemostase BLOEDING
Ongecontroleerde hemostase STOLLING
• von Willebrand ziekte • Bernard-Soulier syndroom • …
• trombose
Antichamen als nieuwe antitrombotica Nevenwerking huidige antitrombotica: bloedingsrisico
Antichamen als nieuwe antitrombotica Nevenwerking huidige antitrombotica: bloedingsrisico Aspirine, Rheopro, …
BLOEDING
TROMBOSE
Antichamen als nieuwe antitrombotica Nevenwerking huidige antitrombotica: bloedingsrisico Aspirine, Rheopro, …
Nieuwe generatie antithrombotica – Plaatjes activatie • aspirine, plavix
fibrinogeen
– Aggregatie • Rheopro
IIb3
– Adhesie • 6B4 (nieuw !) GPIb/IX/V VWF
21
Nieuwe generatie antithrombotica Voordelen inhibitie plaatjesadhesie
o
Targetten arterieel systeem Geen effect in veneus systeem Breder therapeutisch venster
o
Minder bloedingsproblemen !?
o o
Nieuwe generatie antithrombotica Monoklonale antilichaam: 6B4 IIb3
GPIb/IX/V
21 VWF
collageen
Nieuwe generatie antithrombotica • In vitro karakterisatie o
Monoklonaal antilichaam 6B4: antitrombotisch !
• In vivo diermodellen o
Geen kruisreactie met bloedplaatjes van muizen
Nieuwe generatie antithrombotica • Bavianen : University of the Free State, Bloemfontein Zuid-afrika o
Mannelijk dier: 30-40 kg - 2mg/kg: 80 mg/baviaan - 6 bavianen: 480 mg
o
Jong dier: 15 kg - 2mg/kg: 30 mg/baviaan - 6 bavianen: 180 mg
Nieuwe generatie antithrombotica • In femorale arterie Clamp 80% ext. stenosis Femoral Artery Femoral Vein Silicone tubing
Shunt 150-300ml/min
Ultrasonic flow probe
Ab administration CFRs recording
Nieuwe generatie antithrombotica
• Geen verlenging van de bloedingstijd!
Nieuwe generatie antithrombotica bleeding time
400
blood loss ratio
ratio(/saline)
time (sec)
300 200 100
0
0.0
0,5
1,5
2.5
60 min
mg/kg hu-6B4 Fab
GPIIb/IIIa inhibition ~ 1000 s
4,0
2,0
0,0 0.0
0.5
1.5
2.5
mg/kg hu-6B4 Fab
GPIIb/IIIa inhibition P2Y12 inhibition ~ 8 to 20
Nieuwe generatie antithrombotica • Vervolg
o
Toxicologie: 1 miljoen euro Productie GMP materiaal: 1 miljoen euro
o
Klinische fase I
o
• Rheopro o
$ 395 miljoen R&D
Acknowledgements
Karen Vanhoorelbeke, Nancy Cauwenberghs, Dongmei Wu, Stephanie Staelens, Simon F De Meyer, Hilde Depraetere, Alexandre Fontayne, Bauke De Maeyer, Stephan Vauterin, Inge Pareyn Laboratory for Thrombosis Research, KU Leuven Campus Kortrijk, Belgium Seb Lamprecht, Jan P Roodt, Harry F Kotze, Muriel Meiring, U Free State, Bloemfontein, South-Africa
Ngo TH, D Dejaeghere, Ph Barbeaux, I Van Rompaey, Y La Roche, JM Stassen, D Collen Thrombogenics, Belgium
BCM
Gabriel M Romo, José Lopez, Michael C. Berndt Baylor College of Medicine, Houston, TX
Volledig humane antilichamen • Verschillende technieken om volledig humane antistoffen aan te maken … elk met hun beperkingen • Nieuwe invalshoek: gehumanizeerde muizen
man
mice
primates Hu-mice
ethics
millions of years of evolution man
ethics & logistics
Volledig humane antilichamen
