MONOKLONALE ANTILICHAMEN EN BIJWERKINGEN

MONOKLONALE ANTILICHAMEN EN BIJWERKINGEN Inhoudsopgave Inleiding ...................................................................................................................................... 1 Monoklonale antilichamen ........................................................................................................... 1 Productie ................................................................................................................................ 1 Toepassingsgebieden en aangrijpingspunten .......................................................................... 2 Naamgeving ............................................................................................................................ 4 Bijwerkingen ................................................................................................................................ 4 Immunologische reacties ......................................................................................................... 4 Infusiereacties..................................................................................................................... 4 Cytokine release syndroom ................................................................................................. 5 Infecties .................................................................................................................................. 5 Pulmonaire complicaties.......................................................................................................... 6 Oncologische complicaties ...................................................................................................... 6 Hematologische complicaties .................................................................................................. 6 Neurologische complicaties ..................................................................................................... 6 Huidreacties ............................................................................................................................ 7 Cardiovasculaire aandoeningen .............................................................................................. 7 Literatuur ..................................................................................................................................... 8

Inleiding Monoklonale antilichamen (mab’s) worden de laatste jaren steeds meer toegepast voor doelgerichte therapieën bij o.a. diverse kankersoorten, reumatische aandoeningen, multiple sclerose en transplantaties. De ontwikkeling van mab’s begon in de jaren 60 en 70 [1]. In 1986 is muronumab-CD3 als eerste monoklonaal antilichaam door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd. Tegenwoordig zijn er meer dan 20 mab’s op de markt [2,3]. Het aantal geregistreerde middelen en indicatiegebieden neemt nog steeds toe. Dit overzicht zal een korte inleiding geven in de mab’s. Vervolgens worden verschillende soorten bijwerkingen die bij het gebruik van mab’s kunnen optreden besproken.

Monoklonale antilichamen Antilichamen worden in het lichaam geproduceerd door de B-cellen van het immuunsysteem als reactie op een prikkeling door een antigen. Een antilichaam heeft een Y-vormige basisstructuur, die is opgebouwd uit vier aminozuurketens (twee zware en twee lichte ketens) en bestaat uit twee delen: een constant en een variabel deel. Het constante deel (Fc-domein genoemd) bestaat uit een identieke aminozuurvolgorde en deze volgorde bepaalt de klasse van het antilichaam (IgG, IgM, IgD, IgE of IgA). Het variabele deel (Fab-domein genoemd) is het deel dat bindt aan het antigen en is hierdoor specifiek voor het antilichaam [1,4].

Productie Voor de productie van mab’s wordt gebruik gemaakt van één kloon van een B-cel. In het laboratorium wordt de B-cel welke verantwoordelijk is voor de productie van het specifieke antilichaam geselecteerd en gefuseerd met myeloma cellen. Dit zijn B-cel kankercellen en

Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, 2012 Pagina 1 van 9

hebben de eigenschap om voor onbepaalde tijd in een cultuur te groeien. De hierdoor ontstaande cellen worden ook wel hybridomas genoemd. Zij zullen zich snel en voor onbepaalde tijd vermenigvuldigen en grote hoeveelheiden van het mab produceren [5]. De geproduceerde mab’s zijn identiek en grijpen specifiek aan op het doeleiwit. Zie tabel 1 voor de verschillende aangrijpingspunten van mab’s. In de eerste instantie werd voor de productie van mab’s gebruik gemaakt van muizen. Muizen werden geïmmuniseerd met een menselijk eiwit waardoor B-cellen van de muis mab’s gingen produceren tegen dit eiwit. Het probleem met muizen mab’s is dat zij een hoge immunogeniciteit geven in de mens. Een muizen mab kan door het immuunsysteem van de mens namelijk als lichaamsvreemd gezien worden. Om deze immunogeniciteit te verkleinen is men de muizen mab’s gaan chimeriseren en humaniseren met behulp van recombinante DNA-technologie. Bij chimerisatie wordt het constante deel menselijk gemaakt. Chimere mab’s zijn voor 60-70% humaan. Bij humanisatie worden het constante en een deel van het variabele deel humaan gemaakt. Humane mab’s zijn voor 90-95% humaan. Tegenwoordig is men ook in staat volledig (100%) humane mab’s te produceren [6-8], zie figuur 1.

Figuur 1: Humanisatie monoklonale antilichamen [6]

Toepassingsgebieden en aangrijpingspunten In tabel 1 is een overzicht te zien van de verschillende mab’s, de aangrijpingspunten en de toepassingsgebieden [9,10]. Indicatie

Monoklonaal antilichaam (aangrijpingspunt)

Maligniteiten

Alemtuzumab (CD52) Bevacizumab(VEGF) Catumaxomab (EpCAM en CD3-antigeen) Cetuximab(EGFR) Gemtuzumab* (CD33) Ipilimumab (CTLA-4) Ofatumumab (CD20)


Panitumumab(EGFR) Rituximab (CD20) Trastuzumab (HER2)

Hypereosinofiel syndroom

Mepolizumab (IL-5)

Maculadegeneratie

Bevacizumab** (VEGF)

Ranibizumab(VEGF)

Reumatoïde artritis

Rituximab (CD20)

Adalimumab (TNFα) Golimumab (TNFα) Infliximab (TNFα) Tocilizumab (IL-6) Polyarticulaire

juveniele

Tocilizumab (IL-6)

idiopathische artritis Multiple sclerose

Natalizumab (α4-integrine)

Ziekte van Crohn

Natalizumab** (α4-integrine) Infliximab (TNFα)

Colitis ulcerosa

Infliximab (TNFα)

Psoriasis

Golimumab (TNFα) Infliximab (TNFα) Ustekinumab (IL-12 en IL 23)

Systemische lupus erythematodes

Belimumab (BLyS)

(SLE) *** Paroxismale

nachtelijke

Eculizumab (complementeiwit C5)

uremisch

Eculizumab (complementeiwit C5)

hemoglobinurie (PNH) Atypisch

hemolytisch

syndroom Transplantaties

Muromonab-CD3 (uit de handel sinds 2011) (IL-5) Basiliximab (IL-2)

Spondylitis ankylopoetica (ziekte

Adalimumab (CD52)

van Bechterew)

Golimumab (TNFα) Infliximab (TNFα)

Cryopyrine-geassocieerde

Canakinumab (IL-1β)

periodieke syndrome (CAPS)


Cardiovasculair

Abciximab (GPIIb/IIIa-receptor)

Respiratoir

Palivizumab (respiratoirsyncytieel virus) Omalizumab (IgE)

Diagnosticum

Technetium Tc 99m besilesomab (NCA-95)

Tabel 1: Monoklonale antilichamen, aangrijpingspunten en toepassingsgebieden * De handelsvergunning is door EMA geweigerd in 2008 vanwege onvoldoende bewijs van de werkzaamheid. Wordt alleen nog maar geleverd ten behoeve van bestaande, lopende klinische onderzoeken bij patiënten met acute myeloïde leukemie. ** Niet geregistreerd *** In klinisch onderzoek als weesgeneesmiddel

Naamgeving Mab’s zijn aan de naam te herkennen doordat zij allemaal het achtervoegsel –mab hebben. Verder is in de naamgeving de herkomst van het mab terug te vinden, zie tabel 2. tussenvoegsel

herkomst van het antilichaam

voorbeelden

-o-

muis

ibritumomab, sulesomab

-xi-

chimeer

cetuximab, infliximab

-zu-

gehumaniseerd

alemtuzumab, trastuzumab

-u-

humaan

adalimumab

Tabel 2: Naamgeving monoklonale antilichamen [4,11]

Bijwerkingen Mab’s worden parenteraal toegediend, veelal intraveneus maar ook intravitreaal (in de glasvochtruimte van het oog) of intraperitoneaal (in de buikholte). Bijwerkingen treden op bij aanvang van de therapie, tijdens, maar kunnen ook geruime tijd na staken van het mab optreden. Mab’s hebben veelal een lange halfwaardetijd met als gevolg dat het lange tijd duurt voordat het middel uit het lichaam geëlimineerd is [4,10].

Immunologische reacties Over het algemeen worden mab’s goed getolereerd, toch kunnen zeer ernstige immunologische reacties optreden. Immunologische reacties variëren van lokale huidreacties op de injectieplaats en griepachtige verschijnselen tot acute anafylaxie en systemische ontstekingsreacties welke fataal kunnen zijn.

Infusiereacties Infusiereacties komen vaak voor bij het gebruik van mab’s en kunnen mild tot zeer ernstig van aard zijn. Gedurende de eerste en tweede blootstelling aan een mab heeft de patiënt het hoogste risico op infusiereacties. Vanaf de volgende blootstellingen neemt dit risico af. Dit neemt niet weg dat ook na de volgende blootstellingen infusiereacties optreden; 10-30% van de infusiereacties treedt op na de eerste twee blootstellingen. Milde infusiereacties zijn o.a. koorts, huiduitslag, pijn op de borst, oedeem en maagdarmklachten. Deze reacties treden meestal binnen 2 uur na toediening op, maar ook late reacties (tot na 14 dagen) zijn gezien. Een acute ernstige


allergische reactie, een anafylaxie, komt in zeldzame gevallen voor bij het gebruik van mab’s. In sommige gevallen is het lastig een milde infusiereactie te onderscheiden van een anafylaxie. In deze gevallen duiden de aanwezigheid van respiratoire veranderingen en urticaria meer richting een anafylaxie. Myalgie duidt daarentegen meer op een milde infusiereactie. Om infusiereacties te voorkomen is het mogelijk de patiënt preventief te behandelen met paracetamol en antihistaminica. Ernstige infusiereacties kunnen in dit geval echter nog steeds voorkomen [10,12-14].

Cytokine release syndroom Sommige mab’s, waaronder alemtuzumab, kunnen het cytokine release syndroom (CRS) veroorzaken door een trigger te zijn voor de afgifte van verschillende cytokines. Het precieze mechanisme hiervan is echter niet bekend. Ernstige CRS wordt gekenmerkt door ernstige dyspneu en gaat vaak gepaard met bronchospasmen, hypoxie, koorts, rillingen, urticaria en angio-oedeem. CRS kan gepaard gaan met kenmerken van het tumorlysis syndroom zoals hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie, acute nierinsufficiëntie, verhoogdelactaat dehydrogenase en kan gepaard gaan met acute ademhalingsinsufficiëntie en overlijden. De acute ademhalingsinsufficiëntie kan samengaan met gebeurtenissen als pulmonale interstitiële infiltratie of oedeem, welke zichtbaar zijn op een röntgenfoto van de borstkas. Dit syndroom manifesteert zich veelal binnen één of twee uur na het begin van de eerste infusie [10,14].

Infecties Doordat mab’s ingrijpen op het immuunsysteem kunnen latente infecties een serieuze bedreiging worden. Latente infecties zoals herpes zoster kunnen hierdoor manifest worden. TNFα-remmers (adalimumab, golimumab, infliximab) zijn geassocieerd met een verhoogd risico op actieve tuberculose. Patiënten dienen hierdoor voorafgaand aan de behandeling getest te worden op zowel actieve als latente tuberculose. Indien actieve tuberculose wordt vastgesteld mag de behandeling met de TNFα-remmer niet gestart worden. Indien latente tuberculose wordt vastgesteld dient deze te worden behandeld voorafgaand aan de behandeling met de TNFαremmer. TNFα-remmers geven tevens een verhoogd risico op opportunistische schimmelinfecties. Symptomen van deze infecties zijn: koorts, verminderde energie, benauwdheid, hoest, zweten en pulmonaire infiltraties, welke zichtbaar zijn op een longfoto. Het risico op opportunistische infecties is groter bij patiënten met immunosuppressiva als comedicatie, bij oudere patiënten en bij patiënten met pulmonaire aandoeningen als comorbiditeit. Opportunistische schimmelinfecties worden niet altijd herkend wat kan resulteren in een vertraging bij het instellen van een adequate behandeling. Dit kan een fatale afloop ten gevolg hebben [10,12,14]. Een aantal mab’s zijn geassocieerd met reactivatie van latente hepatitis B en het JC virus. Reactivatie van het JC virus kan leiden tot progressieve multifocale leukencefalopathie (PML). PML is een zeldzame demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel. Het heeft een progressief verloop en heeft vaak ernstige invaliditeit of overlijden tot gevolg. PML is onder andere geassocieerd met natalizumab, wat wordt gebruik voor de behandeling van multiple sclerose. Het risico op ontwikkeling van PML bij natalizumab is 1:1000 patiënten bij een therapie van minimaal 18 maanden. Indien er sprake is van PML dient natalizumab te worden gestaakt. Plasmaferese kan toegepast worden om de kans op herstel te bevorderen. Bij patiënten waarbij natalizumab wordt gestaakt bestaat het risico op Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS). IRIS kan tot ernstige neurologische complicaties leiden en kan zelfs fataal zijn. Verondersteld wordt dat IRIS het gevolg is van herstel van de immuunfunctie bij patiënten met PML. Controle op het ontwikkelen van IRIS dient hierdoor nauwkeurig plaats te vinden bij patiënten met PML [10,12,14-17].


Pulmonaire complicaties Een aantal mab’s, waaronder rituximab, is geassocieerd met een verhoogd risico op interstitiële longaandoeningen (ILD). Het precieze mechanisme is niet bekend, maar het is mogelijk dat de afgifte van cytokine een rol speelt. Symptomen van ILD zijn onder andere hoge koorts, benauwdheid en hoest. Vanwege het potentieel lethale karakter van ILD wordt aangeraden de therapie te staken indien longaandoeningen zich voordoen. Patiënten kunnen behandeld worden met glucocorticosteroïden. Antibiotica kunnen toegepast worden om de kans op een secondaire infectie te verminderen. Pulmonaire toxiciteit werd o.a. gezien bij patiënten die werden behandeld met bevacizumab, trastuzumab en rituximab. In toxiciteitstudies naar mab’s in vergelijking met mab/chemotherapie werd voornamelijk een verhoogd risico gevonden op pulmonaire toxiciteit wanneer patiënten een combinatietherapie kregen van mab/chemotherapie [10,12,18,19].

Oncologische complicaties Het gebruik van mab’s is geassocieerd met een verhoogd risico op maligniteiten. De associatie TNFα-remmers en maligniteiten is niet geheel duidelijk. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met reumatoïde artritis met een reeds lang bestaande, uiterst actieve, inflammatoire aandoening, wat risicoberekening gecompliceerder maakt. Met de huidige kennis kan een risico op de ontwikkeling van lymfomen of andere maligniteiten bij patiënten die met een TNF-remmer behandeld werden niet worden uitgesloten. Men moet voorzichtig zijn wanneer een behandeling met TNF-remmers overwogen wordt bij patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit of wanneer overwogen wordt de behandeling voort te zetten bij patiënten die een maligniteit ontwikkelen. Een Frans onderzoeksteam heeft een systematische review met meta-analyse uitgevoerd van 21 studies die zijn uitgevoerd tussen 1998 en 2010. Al deze studies richtten zich op een mogelijk risico op kanker als gevolg van het gebruik van TNFα-remmers. Uit dit onderzoek kwam naar voren dat TNFα-remmers een verhoogd risico geven op niet-melanome huidkankers. Er werd geen verhoogd risico gevonden voor solide tumoren [10,12,14,20]. In april 2012 heeft het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb een bericht geschreven over het Merkelcelcarcinoom (MCC), ook wel neuroendocrine carcinoma genoemd, bij het gebruik van adalimumab [21]. MCC is een zeer agressieve huidtumor van neuro-endocrine origine. Het is een zeer zeldzaam carcinoom en is in ongeveer 30% van de gevallen fataal. In november 2011 had Lareb twee meldingen van MCC met een latentietijd van 7 maanden en 6 jaar bij het gebruik van adalimumab. Beide patiënten ondergingen een operatie. Op moment van melden van één patiënt hersteld met restverschijnselen en de andere patiënt herstellende.

Hematologische complicaties Bloedbeeldafwijkingen zoals leukopenie, neutropenie, trombocytopenie en pancytopenie komen veel voor bij het gebruik van mab’s en kunnen levensbedreigend zijn. Bloedbeeldafwijkingen beginnen meestal drie tot zes maanden na start van de therapie. Wanneer mab’s gebruikt worden bij hematologische maligniteiten is een directe relatie met het mab vaak moeilijk vast te stellen aangezien de hematologische maligniteiten ook soortgelijke klachten geven. In een setting van een auto-immuun hematologische afwijking is de veroorzaker vaak het mab [10,12,14].

Neurologische complicaties Neurologische complicaties kunnen voorkomen bij het gebruik van mab’s. Typische neurologische bijwerkingen zijn onder andere hoofdpijn, myalgie en duizeligheid. Zeldzame bijwerkingen zijn paresthesie en neuropathie. Cetuximab, wat aangrijpt op epidermale groeifactoren bij hoofd-nek en darmkankers, kan in zeldzame gevallen meningitis geven. Verder kunnen cetuximab en panitumumab hypomagnesiëmie veroorzaken wat klachten kan geven als krampen en vermoeidheid. Een aantal mab’s is in verband gebracht met het optreden van posterieure reversibele encefalopathie syndroom (PRES)/reversibele posterieure leuko-


encefalopathie syndroom (RPLS). Symptomen hiervan zijn: convulsies, hoofdpijn, een veranderde geestelijke toestand en blindheid. Een diagnose PRES/RPLS vereist bevestiging door middel van beelden van de hersenen. Mits adequate behandeling tijdig wordt gestart is PRES reversibel [10,14,22]. Mab’s tegen TNFα worden in zeldzame gevallen geassocieerd met demyeliniserende aandoeningen. Patiënten presenteren zich met encefalopathie, ataxie, paresthesie, optische neuritis, transverse myelitis en neuropathie. De relatie met TNFα-remmers en demyeliniserende aandoeningen is niet geheel duidelijk. Wel is een tijdsafhankelijke relatie gezien tussen de mab’s en de symptomen. Ook het herstel van de klachten na staken van het mab is ondersteunend voor een causale relatie [10,14].

Huidreacties Huidreacties zoals uitslag, jeuk, droge huid en erytheem kunnen voorkomen bij het gebruik van mab’s. Mab’s die aangrijpen op humane epidermale groeifactorreceptoren (EGFR; HER2) zijn geassocieerd met de ontwikkeling van huidreacties waarbij de meest voorkomende een acneachtige uitslag is. Deze acne-achtige uitslag treedt meestal op in gebieden waar de huid veel talgklieren bevat zoals het gezicht, de hoofdhuid, nek en het bovenste gedeelte van de romp. Acne-achtige uitslag kan gezien worden binnen twee dagen na start van de behandeling en piekt vaak twee tot drie weken na start. Toch zijn er ook patiënten bekend waarbij er een snelle of vertraagde reactie optreedt [14,23].

Cardiovasculaire aandoeningen Mab’s kunnen cardiovasculaire bijwerkingen geven. Een voorbeeld hiervan is trastuzumab. Wanneer cardiovasculaire klachten bij het gebruik van trastuzumab optreden gaat het meestal om een reversibele asymptomatische vermindering van de linker ventrikelfunctie. Behandeling met trastuzumab in combinatie met anthracyclines geeft, door de cardiotoxische effecten van anthracyclines een grotere kans op cardiotoxiciteit. Trastuzumab grijpt aan op de membraanreceptor ERBB2 (HER2) welke bij sommige vormen van borstkanker in grote getalen aanwezig is op het oppervlak van de kankercel. Het mechanisme waardoor trastuzumab cardiotoxiciteit veroorzaakt is nog niet geheel opgehelderd, maar het is bekend dat ERBB2 aanwezig is op het celoppervlak van hartspiercellen. Onderzoek met muizen liet zien dat de afwezigheid van ERBB2 op de hartspier resulteert in cardiomyopathie [14,24].


Literatuur

1. Mould DM, Sweeney KRD. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of monoclonal antibodies-mechanistic medeling applied to drug development. Drug Discovery & Development 2007;10(1):84-96. 2. Klipa D, Mahmud N, and Ahsan N. Antibody immunosuppressive therapy in solid organ transplant: Part II. Landes Bioscience. 2010; 2(6). 607-612. 3. Mahmud N, Klipa D, and Ahsan N. Antibody immunosuppressive therapy in solid-organ transplant: Part I. Landes Bioscience. 2010; 2(2). 148-156. 4. door R.Vasbinder vertaald uit Therapeutics Bulleting 2007 and 45: 55-56. Monoklonale antilichamen. Geneesmiddelenbulletin. 2008; 2 13-16. 5. Bergtrom KA, Herfindal ET, and Schurr M. Biotechnology and recombinant DNA. Pharmaceutical Representative. 2004; 34-37. 6. Biologics Research Platform Leiden (BRPL): Characterization of Monoclonal Antibody Aggregates Hawe A. 2008; 7. Willemse J. Monoklonale antilichamen, een sterk groeiend segment binnen de farmaindustrie. Antwerps Farmaceutisch Tijdschrift. 2008; 6-11. 8. van Dongen JJM, Dik WA, Langerak AW et al. Biologicals: Specifieke targeting in het immuunsysteem. Nieuwe ontwikkelingen in de Medische Immunologie. 2010; 9. KNMP Kennisbank. (version date: 2012, access date: 13-2-0212) www.kennisbank.knmp.nl. 10. Officiële productinformatie (SmPC). (version date: 2012, access date: 13-2-2012) www.cbgmeb.nl. 11. World Health Organization. General policies for monoclonal antibodies. (version date: 24-62009, access date: 13-2-2012) www.who.inl/medicines/services/inn/en/index.html. 12. Meisel K, Rizvi SA. Complications of Monoclonal Antibody Therapy. Medicine & Heatl/RHode Island 2011;94(11):317-9. 13. Yoshida K, Shiono M, Ishioka C. [Infusion reaction and anaphylaxis]. Gan To Kagaku Ryoho 2011;38(11):1753-7. 14. Hansel TT, Kropshofer H, Singer T et al. antibodies. Nature. 2010; 9 325-338.

The safety and side effects of monoclonal

15. Tavazzi E, Rerrante P, and Khalili K. Progressive multifocal leukoencephalopathy: an unexpected complication of modern therapeutic monoclonal antibody therapies. Clinical Microbiology and Infection. 2011; 17(12). 1776-1780.


16. Berger JR. The Pathogenesis of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Discovery Medicine. 2011; 12(67). 495-503. 17. Aly L, Yousel S, Schippling S, Jelcic I, Breiden P, and Matschke J. Central role of JC virusspecific CD4+ lymphcocytes in progressive multi-focal leucoencephalopathy-immune reconstitution inflammatory syndrome. (version date: 2011, access date: Brain. 18. Barbed NA and Ganti AK. Pulmonary toxicities from targeted therapies: a review. Targeted oncology. 2011; 6(4). 235-243. 19. Dimopoulou I, Bamias A, Lyberopoulos P, and Dimpopoulos MA. Pulmonary toxicity from novel antineoplastic agents. (version date: 2006, access date: Annals of Oncology. 20. Mariette X, Matucci-Cerinic M, Pavelka K, Taylor P, and von Vollenhoven R. Malignancies associated with tumour necrosis factor inhibitors in registries and prospective observatonal studies: a systematic reviw and meta-analysis. (version date: 2011, access date: Ann Rheum Dis. 21. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Adalimumab and neuroendocrine carcinoma of the skin. 2012; 22. Peek AML, Kraal KCJM, Overweg-Plandsoen WCG et al. 'Posterior reversible encephalopathy syndrome' bij kinderen met leukemie. Nederlands Tijdschrift voor Hematologie. 2007; 4(8). 310-316. 23. Bernier J, Bonner J, Vermoken JB et al. Consensus guidelines for the management of radiation dermatitis and coexisting acne-like rash in patients receiving radiotherapy plys EGFR inhibitors for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Annals of Oncology. 2008; 19 142-149. 24. Zeglinski M, Ludke A, Jassal DS et al. Trastuzumab-induced cardiac dysfunction: A 'dual-hit'. Experimental & clinical Cardiology. 2011; 16(3). 70-74.


MONOKLONALE ANTILICHAMEN EN BIJWERKINGEN

Recommend Documents