Influenza Een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) Bram Hengeveld Saxion Hogescholen Enschede

Influenza Eenliteratuurstudie (metvoorliefdevoordegeriatrischezorg) BramHengeveld SaxionHogescholenEnschede [email protected]

1

BramHengeveld,juni2009

2


Inleiding..........................................................................................5

Inhoudsopgave

Zoekmethode..................................................................................7 Samenvattingen..............................................................................9 1.Influenza...................................................................................11 1.1Kernvragen.................................................................................................................11 1.2Beschrijvingvanhetziektebeeld................................................................................11 1.3Virussen.....................................................................................................................11

1.4Oorzaakvaninfluenza:hetinfluenzavirus.................................................................12

1.5Afweerenimmuniteit................................................................................................15

1.6Epidemiologie............................................................................................................16

2.Preventie&behandeling...........................................................21

2.1Kernvragen.................................................................................................................21 2.2NonͲfarmacologischemaatregelen............................................................................21

2.3Vaccins.......................................................................................................................22

2.4Behandelingvaninfluenza.........................................................................................27

2.5Alternatieveinterventies...........................................................................................28

3.Organisatieðiek.................................................................31

3.1Kernvragen.................................................................................................................31 3.2Overheidsbeleid.........................................................................................................31

3.3Verbeteringvandeinfluenzavaccinatiegraadondermedewerkersvaneen zorginstelling....................................................................................................................32

3.4Ethiek.........................................................................................................................37

Afsluitend.....................................................................................40

Bronnen........................................................................................41 Literatuur.........................................................................................................................41

Internetpagina’soverinfluenzaendeinfluenzavaccinatie:............................................46

Afbeeldingen....................................................................................................................46

Influenza,eenliteratuurstudie(metvoorliefdevoordegeriatrischezorg)

3

4

BramHengeveld,oktober2009

In de jaren negentig van de vorige eeuw slaagden wetenschappers erin om een belangrijkeoorzaakvaneenmassalesterfteonderdewereldbevolkingrond1918 te bepalen. Een drietal veranderde genen zorgden ervoor dat de menselijke long ineensveeltoegankelijkerwerdvoorwateenkillerbleektezijn.Miljoenenmensen overleden. In die tijd was over de oorzaak van de sterfte echter nog vrij weinig bekend,alhoewelhetaanwezigeziektebeeldalzeerlangbekendwas.Pasin1933 werd de oorzaak van de massasterfte voor het eerst geïsoleerd in varkens: het influenzavirus.In1937volgendedeisolatievanhethumaneinfluenzavirus.Ophet momentvanschrijvenzijnregeringenoverdegehelewereldbijzonderbedachtop de ontwikkeling van een soortgelijk, pandemisch virus als in 1918: Nieuwe InfluenzaA/H1N1

Inleiding

Influenza,wellichtbeterbekendals‘degriep’,iseencomplexprobleem,datzich manifesteert op verschillende vlakken. Want zowel op het wetenschappelijkͲ methodologisch, epidemiologisch, medisch, (medisch)ethisch, sociaal als ook het organisatorischvlakstaatdeNederlandsemaatschappijjaarlijkssteevastvooreen uitdaging:deepidemievaninfluenza.Veelvandieproblemenspelenzich‘achter deschermen’af.Wantalhoewelinfluenzakanzorgenvoorveelziekteensterfte,is hetvooreengrotegroepmensendoorgaansgeenziektedieeenhogemortaliteit of morbiditeit kent. Voor een aantal groepen echter, ligt dat anders. Onder bijvoorbeeld de oudere burger en met name de kwetsbare (frail) ouderen zijn ernstigegevolgenvaninfluenzageen‘vervanhetbedshow’.Indergelijkekringen is de influenzadiscussie een realiteit die bijzonder veel personen, waaronder een grotegroepzorgverleners,aangaat.

In dit literatuurverslag is een samenvatting te vinden van een aantal belangrijke aspecten van influenza en het influenzavirus. Om een mening of zelfs organisatorische beslissingen binnen een instelling te kunnen baseren op deugdelijke informatie, is het belangrijk om daar een overzicht van te vinden. Ondergetekendehooptdaarintevoorzienmetditdocument.Dezeliteratuurstudie behandelt de verschillende aspecten van het vraagstuk van influenza en de influenzavaccinatie in de (geriatrische) gezondheidszorg in verschillende hoofdstukken die een aansluitend geheel vormen, maar ook afzonderlijk gelezen kunnenworden.

BramHengeveld, Influenza,eenliteratuurstudie(metvoorliefdevoordegeriatrischezorg)

Enschede,juni2009

5

6


de databanken van Saxion worden geraadpleegd, of de abstract duidde op afwezigheidvanrelevanteinformatie),diedoordeauteurwerdengelezeneneen basis vormden voor verdere studie. Publicaties werden doorgelezen op verwijzingenenwaarmogelijkenrelevantwerdendezegeraadpleegd.(n=55)

Zoekmethode

Terverfijningvandefocusopdegeriatrischezorgwerdeentweedezoekopdracht uitgevoerd,maardezeleverdegeennieuwepublicatiesop: ("2008/01/01"[PDAT] : "3000"[PDAT]) AND (("influenza, human"[MeSH Terms] AND "aged"[MeSH Terms])) AND (MetaAnalysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp])

PUBMED en de Cochrane Database of Systematic reviews werden doorzocht op relevantepublicatiesm.b.t.influenza,influenzavaccinatieeninfluenzavaccinatiebij zorgverlenersenouderen.Eeneerste(indicatieve)PUBMEDzoekopdrachtmetde termen“influenza,human”{MeSHterms]leverdeeenoverweldigendehoeveelheid van 20464 hits op, waarvan 2029 reviews. Vanwege de jaarlijkse aandacht voor influenzawerdbeslotenomPubMedtedoorzoekenoppublicatiesvanhetlaatste jaar en alleen Randomized Controlled Trials (RCT), behandelingsͲ richtlijnen en systematische reviews (in het Engels en Nederland) op te laten nemen, die verwijzingen boden naar links met online fulltext publicaties. Ook werden de begrippen‘pandemic’en‘H5N1’uitgesloten:

De Cochrane Database of Systematic Reviews werd doorzocht m.b.v. de zoekopdracht‘influenza’en‘influenza’en‘prevention’(indeabstracts),welkeresp 31 en 22 hits opleverde. Exclusie van publicatie gebeurde op basis van het onderwerpkinderen(children).Naexclusiebleven15publicatiesover,diedoorde auteur werden gelezen. Waar relevant en toegankelijk werden referenties ook geraadpleegd ter verduidelijking van de gegevens. Op basis van de Cochrane Review werd tevens 1 publicatie uit de PubMed zoekopdracht uitgesloten, vanwegeuitsluitingindeCochranemetaͲanalyse.

("influenza, human"[MeSH Terms] AND ("2008/01/01"[PDAT] : "2009/05/25"[PDAT])) NOT H5N1[All Fields] AND ("loattrfull text"[sb] AND (English[lang] OR Dutch[lang]) AND (MetaAnalysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp]))

Inoktober2009iseréénnieuwartikeltoegevoegd(Opstelten,Rimmelzwaan,van Essen en Bijlsma, 2009) over de werking van vaccinatie bij personen met een verminderdeafweer. Ook werd materiaal in eigen bezit gebruikt (voor het eerste hoofdstuk) en zijn enkelepublicatiesverkregenviaderden.(eenadviesvandeGezondheidsraad,een publicatieoverdeeffectenvaneenvaccinatiecampagneeneenaantalreviewsmet een duidelijke opiniëring en proͲvaccinatie betoog) Deze leverden echter geen nieuwe referenties op. Tevens werd informatie aangaande influenza op de websitesvanhetRijksinstituutvoorVolksgezondheidenMilieu1(RIVM),European Influenza Surveillance Scheme (EISS), de World Health Organisation2 (WHO) en

(de hier getoonde zoekopdracht is een herhaling ten tijde van de afronding van dezeliteratuurstudie,deeerstezoekopdracht(31dec.2008)leverde96hitsop)De getoonde zoekopdracht leverde 114 reviews op, waarvan op basis van titel en abstract 54 publicaties werden uitgesloten i.v.m. irrelevante onderwerpen. (aandacht voor één ras, onderzoek naar preventieve methoden voor vliegvelden, experimentele vaccin designs, logistiek van vaccinproductie, ander virus dan influenza, geen abstract of link naar fulltext, fulltext in andere taal dan Engels of Nederlands,alleenonderzoekopkinderen,onderzoeknaarevolutievanhetvirus, pandemische influenza, wiskundige modellen, aviaire influenza, gebruik van antibiotica, onderzoeknaar zangers,focusop ééngeografische regio) Uiteindelijk bleven46raadpleegbarepublicatiesover(nietallefulltextpublicatieskondenvia


1 2

http://www.rivm.nl http://www.who.org

7

Centers for Disease Control and Prevention3 (CDC) geraadpleegd. In September 2009ishetEISSovergegaaninhetEuropeanInfluenzaSurveillanceNetwork4(EISN) Opbasisvandeeerstezoekopdrachten(inCochraneenPubMed),hetbestuderen van de gevonden literatuur en overleggen met het management van de zorginstelling waar ik stage loop werden drie aandachtsgebieden vastgesteld: 1. Influenza (het ziektebeeld, oorzaak, epidemiologie); 2. Preventie en behandeling (nonͲfarmacologischenfarmacologisch);3.Organisatieenethiek(overheidsbeleid, instellingsbeleid en ethische aspecten van influenza en vaccinatie voor zorgverleners). Per aandachtsgebied zijn kernvragen bepaald (zie begin van de verschillendehoofdstukken),waarnadezewordenbeantwoordindeverschillende paragrafen. Een groot deel van de gebruikte literatuur werd gevonden via referenties van artikelen en additionele kleine zoekacties, ter verduidelijking van een bepaald onderwerp. Uiteindelijk zijn de bevindingen van 148 publicaties opgenomen in dit verslag, van uiteenlopend bewijsniveau. (A t/m D) Methodologische tekortkomingen van de verschillende studies worden in het verslaggenoemd.

Discussie Dezezoekmethodekentduidelijkebeperkingen,maarleverdeeengoedestartvoor eenstudienaarinfluenza.Degebruikte‘sneeuwbalmethode’5heeftveelleeswerk gegenereerd, waaronder op enkele voor de auteur vrij onbekende gebieden, hetgeen mogelijk implicaties heeft voor de uiteindelijke conclusies. Een andere beperking werd gevormd door de beperkte toegang tot online publicaties via Saxion Hogescholen. De databanken van ScienceDirect, Springerlink en Cochrane kennen (beperkte) toegangsmogelijkheden. De hoeveelheid publicaties op het gebiedvaninfluenzaisimmens,maardepublicatiesuithetlaatstejaar(PubMed) en de Cochrane library gaven een duidelijk beeld en terugkerende vraagstukken, waardoor ik meen een vrij duidelijk inzicht te hebben gekregen van beschikbaar onderzoeksmateriaal, binnen de grenzen van de mij beschikbare tijd en kennis. Naastdehuidigematevanbewijsiserookruimtevoorkritischekanttekeningenbij datbewijseneenschetsvaneenaantalgevondentegenstellingen.

3 4 5

http://www.cdc.gov/ http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EISN/Pages/home.aspx Driesen, F. (1992). Het gebruik van vakliteratuur. Dwingeloo: Kavanah

8


volwassenen en ouderen is kosteneffectief en in enkele gevallen kostenbesparend. Vaccins zijn er in verschillende soorten, maar in Nederland is het (intramusculair geïnjecteerde) trivalente geïnactiveerde vaccin het enige gebruikte vaccin. Ook is hier het meeste onderzoek naar verricht. Er blijft echter behoefte aan meer en beter onderzoek, omdat onderzoek naar influenza te lijden heeft onder methodologische problemenbijonderzoeknaarheteffectvanvaccinatie.BEHANDELINGVANINFLUENZA. Eenmaalontstaneinfluenzakanbehandeldwordenmettweetypenantiviralemiddelen (neuraminidaseinhibitoren en M2Ͳinhibitoren), waarvan er hoofdzakelijk één een aanbevolen gebruik kent: oseltamivir (Tamiflu®). M2Ͳinhibitoren (amantadine en rimantadine) kennen een toenemende mate van onwerkzaamheid vanwege resistentievormingvaninfluenzaͲvirussentegenamantadineenrimantadine(influenzaA H3N2:ong.99%).OokzijnM2ͲinhibitorennietbruikbaartegeninfluenzaB.Oseltamiviris een neuraminidaseinhibitor en voorkomt het vrijkomen van reeds gevormde nieuwe virusdeeltjes in het lichaam. Er is een significante, zij het beperkte bekorting van de ziektelast,waardoorantiviralemiddelenmetnamegeschiktzijnbijdebehandelingvan uitbraken en profylaxe bij gezonde personen die niet gevaccineerd zijn of bij wie het vaccin niet of niet goed werkt (door mismatch of verminderde immunogeniciteit) Oseltamivir kent ook een (toenemende) mate van onwerkzaamheid vanwege resistentievorming.

Samenvattingen 1. Influenza Influenza is een respiratoire infectieziekte die wordt veroorzaakt door de A & B typen van het influenzavirus, waarbij met name influenza A verantwoordelijk is voor morbiditeitenmortaliteitt.g.v.influenza.Hetziektebeeldwordtgekenmerktdoorsnel optredendekoorts,rillingen,hoestenenbedlegerigheid.Algeheelherstelkantot2a3 weken duren, de koorts zakt meestal na 3Ͳ5 dagen. Na deze periode is er immuniteit opgetreden,diedoorgaansvankorteduuris,vanwegemutatievanhetinfluenzavirus. Influenza komt in gematigde regio’s van de wereld epidemisch voor in de winter en veroorzaakt dan grote ziektelast, sterfte en economische belasting. In Nederland is de indicidentie van influenza sinds 1979 trendmatig gedaald. Per jaar bezoeken ong. 163.000 personen de huisarts i.v.m. influenza. Incidentie en prevalentiecijfers kunnen echter een vertekend beeld geven vanwege de veelheid aan pathogenen die een InfluenzaAchtig Ziektebeeld (IAZ) veroorzaken. Voor gezonde volwassenen is influenza doorgaanseenziektedienietgepaardgaatmetverhoogdecoͲmorbiditeitofmortaliteit, maar voor metname ouderen (en personenmet een chronische ziekte zoals diabetes, hartafwijkingen,nierpatiëntenenimmunogesuppresseerdepersonen)geldtditwel:90% van de sterfte t.g.v. influenza komt voor in de groep van 65+jaar. Een uitzondering hieropwordtgevormddoordemogelijkheidvaneenzgn.pandemisch,sterkgemuteerd influenzaAvirus.Gedurendedepandemievan1918(de‘Spaansegriep)wasdeziekte met name gevaarlijk voor (doorgaans gezonde) volwassen. In de afgelopen 100 jaar heeftdewerelddrieinfluenzapandemieëngekend,waarbijsprakewasvan(zeer)hoge sterfte. Wereldwijd is er een grote alertheid op de verspreiding en gevolgen van een nieuw pandemisch virus, vanwege de enorme maatschappelijke, persoonlijke en financiëlegevolgendieeenpandemiezoukunnenhebben. 2. Preventie&Behandeling Bij de preventie en behandeling zijn er op basis van de literatuur een aantal aandachtsgebieden te bepalen: ALGEMENE PREVENTIEVE MAATREGELEN: goede handͲ en hoesthygiëne, goede screening op incidentie van influenza. Ten tijde van influenzauitbraken (een plotselinge uitbraak van influenza op één, bijv. een verpleegafdeling) kan er gebruik worden gemaakt van handschoenen, schorten en professionelemaskersenclusterverpleging.VACCINATIE:Vaccinatieiseenvoorgezonde volwassenen effectief middel om sterfte en morbiditeit te voorkomen. Voor ouderen lijkt dit effect ook aanwezig (met name algehele sterfte), al is de mate van effect onderwerp van wetenschappelijke discussie. Vaccinatie van risicogroepen, gezonden


3. Organisatieenethiek OuderenenrisicogroepenkomeninNederlandviahetRVP(RijksVaccinatieProgramma) in aanmerking voor een jaarlijkse influenzavaccinatie. Van de groep ouderen laat zich een groot deel vaccineren (ongeveer 75%). Alhoewel aanbevolen door de GezondheidsraadisvaccinatievanzorgverlenersgeenonderdeelvanhetRVP,maarzijn zorgorganisatieshierzelfverantwoordelijkvoor.Devaccinatiegraadonderzorgverleners is, enkele uitzonderingen daargelaten, doorgaans laag. Succesvolle campagnes hebben aangetoond dat een verhoging van de vaccinatiegraad onder zorgverleners instellingsbreedverbeterdkanworden.Ditvergteenorganisatiediehethelejaardoor actief is, maar piekt vlak voor en tijdens het influenzaseizoen. ‘On site’ vaccinatie, duidelijk door leidinggevenden uitgedragen doelstellingen en postercampagnes zijn effectief in het verhogen van de vaccinatiegraad, evenals herinneringssystemen om personenteattenderenophettoegediendkrijgenvaneenvaccin.Eenaantalbarrières worden gevormd door mythen over het vaccin, het virus en de ziekte, die door voorlichtingontkrachtkunnenworden.Bijdebesluitvormingrondomdeorganisatievan eenvaccinatiecampagnezijnereenaantalethischevraagstukkendieeenrolspelenen aandachtbehoevenbinnendeorganisatie.Dezevraagstukkenhebbentemakenmetde professioneleidentiteitenzelfbeschikkingvanzorgverlenendpersoneel:watkanenmag menvaneenzorgverlenerverwachten?

9

10


complicaties zijn otitis media (middenooronsteking), longontsteking (pneumonie), acutebronchitis,myocarditisenprimaireviralepneumonie.(LandelijkeCoördinatie Infectieziekten, 2008) Met name risicogroepen zijn gevoelig voor dergelijke complicaties.Hetziektebeeldwordtvaakverwardmeteenzwareverkoudheid,of 'buikgriep' (gastroenteritis). In het Coëlho Zakwoordenboek der geneeskunde (Deen,2003p.424)wordtinfluenzaalsvolgtomschreven:

Influenza

“[...]Acute, vaak epiͲ of pandemisch verlopende, sterk besmettelijke infectieziekte, hoofdzakelijke gekenmerkt door buikpijn en braken (vooral bij kinderen), ontsteking (catarre) van het slijmvlies van de bovenste luchtwegen (hoesten!), hoofdpijn, slapeloosheid, koorts, spierpijn, lichtschuwheidenpijnachterdeogen”

In dit hoofdstuk staan de ziekte influenza en de veroorzaker ervan centraal. Inzicht in de kwestie rond de influenza vaccinatie in de (geriatrische) gezondheidszorg vereist enige basiskennis van het ziektebeeld en de eigenschappen van de oorzaak.

DeWorldHealthOrganisationheeftinfluenzageclassificeerdinhoofdstuk10van deICDͲ10,onder’diseasesoftherespiratorysystem’,J08ͲJ11.(WHO,2007)

1.3 Virussen Influenza wordt veroorzaakt door een virus, waarover in deze paragraaf ter volledigheid enigszins wordt uitgewijd. In hun zuiverste vorm zijn virussen enkel pakketjesgenetischeinformatie(RNAofDNA),dieineeneiwitkapsel(capside)zijn ingepakt.RNAofDNA+capsidevormenhet‘virion’.(BijsommigevirussenͲzoals het virus dat influenza veroorzaakt Ͳ is het genetische materiaal gesegmenteerd aanwezig, i.p.v. in één lange keten) Van een cel (zoals bij een bacterie) is geen sprake.Welkanhetvirioneen‘mantel’(coatingofenvelope)vanlipidenhebben. Dezewordenvoorhetvirusdoordegastcelgevormd(natuurlijkin‘opdrachtvan’ hetvirus).Ookdientopgemerkttewordendathetvirusenhetvirion(virusdeeltje) verschillendzijn:methetvirionwordthetsysteembedoelddateencelinfecteert. Zodra dit gebeurt is spreekt men van een virus. (Regenmortel, 2000) Een virus heeftnl.eigenschappendiepasnainfectienaarbuitenkomen.Ookdienteenvirus te worden gezien als een geheel van de verschillende virions, die alle een niet geheel identieke kopie van elkaar vormen; het is een dynamisch systeem dat constantininteractiemetdeomgevingis.Hetismoeilijktebepalenofvirussennu eigenlijk‘leven’,indegebruikelijkezinvanhetwoord.Welvertonenzeactiviteiten reagerenzeophunomgeving,vindterreplicatieplaatsenzijnzeonderhevigaan evolutieDeverscheidenheidaanvirussenisenorm,evenalsdeaantallenwaarinze voorkomen.Binnendevirusklassetreffenweverschillendegeneraaan,diekunnen

1.1 Kernvragen 1. 2. 3.

Watishetziektebeeldenverloopvaninfluenza? Watisdeoorzaakvaninfluenza? Watzijndeepidemiologischegegevensomtrentinfluenza?

1.2 Beschrijving van het ziektebeeld Influenza(‘griep’)iseeninfectueuzeaandoeningvande(bovenste)luchtwegen.De belangrijkste symptomen die wijzen op de aanwezigheid van influenza: koorts (pyrus) en rillingen t.g.v. de koorts en zweten. Een zere keel, spierpijn (myalgie), botpijn (arthralgie), hoesten, moeheid en hoofdpijn zijn andere symptomen die wijzenopinfluenza,zeihetmetminderovertuiging(Ebell,White&Causal,2004). De koorts kan in een aantal uren oplopen tot 39 graden en hoger en zakt dan doorgaansbinnen3–5dagenweer.Algeheelherstelkantot3wekenopzichlaten wachten. In ongeveer de helft van de gevallen verloopt het ziekteproces subklinisch. Met name wanneer zich secundaire klachten (veroorzaakt door influenza) voordoen, wordt een arts ingeschakeld. De meest voorkomende Influenza,eenliteratuurstudie(metvoorliefdevoordegeriatrischezorg)

11

worden ingedeeld in acht groepen op basis van aanwezigheid van een ‘coating’, opslagvangenetischeinformatieinRNAofDNAenhetaldannietdubbelstrengs aanwezigzijnvandezegenetischeinformatie(Riede&Werner,2004,pp.238Ͳ251)

personen bemoeilijkt wordt. Een organisme kan op verschillende manieren geïnfecteerdzijndooreenvirus: Tabel 2 Typen infecties en gevolgen (Riede & Werner, 2004)

Typeinfectie

Gevolgenvoorvirusengastcel

EnkelͲof Enkele dubbelstrengs families

Veroorzaken o.a.

Latent

Enkelstrengs

Picornaviridae

Poliomyelitis HepatitisA

geenreplicatievanvirusindegastheercel,ofverandering vandegastcel.

NonͲcytocidaal

Dubbelstrengs

Reoviridae

Diarreebij kinderen

vormingvannieuwevirusdeeltjes,zonderdatdenormale celfunctieverstoordwordt

Lytisch

Virusreproductieleidttotdoodvandecel

Enkelstrengs

Parvoviridae

Hemolytische anemie

Transformerend

Resulteertinongecontroleerdecelgroei

Tabel 1 Indeling van virussen (Riede & Werner, 2004, pp. 238-251)

Coating

RNAof DNA RNA

Uncoated DNA

Dubbelstrengs

Enkelstrengs RNA Coated Dubbelstrengs DNA

Enkelstrengs

Adenoviridae Papovaviridae Miopapovavirida e Tagoviridae Flaviviridae Orthomoxyviridae Paramyxoviridae Arenaviridae Rhabdoviridae Retroviridae Poxviridae Herpesviridae Hepadnaviridae

1.4 Oorzaak van influenza: het

Gastroenteritis

influenzavirus Rubella Influenza Mazelen Rabies AIDS

Griepwordtveroorzaaktdoorinfectiemethetinfluenzavirus.Vanhetviruszijndrie genera (Influenza A,B en C)7 bekend, waarvan influenzaA en B verantwoordelijk zijnvoorinfluenzadiejaarlijksvelemensenaanhunbedkluistertinNederlanden vele andere delen van de wereld. Influenza C veroorzaakt een onschuldig ziektebeeld,datopverkoudheidlijkt.InfluenzaAisverantwoordelijkvoordedrie grotepandemieënvande20eeeuw.Naastdemensishetenigeandereorganisme dat (zover bekend) gevoelig is voor influenza B de zeehond. (Osterhaus, Rimmelzwaan,Martina,Bestebroer,&Fouchier,2000)Hetvirusisin1933voorhet eerstgeïsoleerddoordeAmerikaanWilsonSmithenzijnteam.Hetinfluenzavirus (Figuur 1) behoort tot de familie van orthomyxoviridae, welke behoren tot de togaviridae, de groep ‘gecoate’ virussen met een enkele streng RNA (Tabel 1). Scheiding van de verschillende subtypen A, B en C gebeurt op basis van de verschillende nucleuseiwitten. Influenza A en B bevatten acht afzonderlijke RNA segmenten die alle voor verschillende eiwitten coderen (waarvan er in totaal 11 ontdektzijn).InfluenzaCbevatzevenafzonderlijkeRNAsegmenten.(Earn,Dushoff &Levin,2002)

Pokken HerpesZoster HepatitisB

Deze indeling is zeker niet uitputtend: er zijn veel andere en meer precieze methoden om virussen in te delen, waarvan de ‘Baltimore classificatie’ een bekende,maarvrijingewikkeldeis.6Dematewaarineenvirusinstaatiseenziekte ofsymptomendaarvanteveroorzakenwordtdevirulentievaneenvirusgenoemd. Hoegroterdevirulentie,hoeschadelijkerhetvirus.Sommigevirussenzijnzelfszo virulent,datzehuneigenverspreidingbemoeilijken,zoalshetEbolavirus.Hetvirus demobiliseert het slachtoffer zo snel (en dood het), dat besmetting van andere 6

7

Zie bijv.: http://tinyurl.com/baltimoreclass

12

Zie bijv.: http://tinyurl.com/orthomyxo of http://tinyurl.com/lifecatalogue


manierdevirussubtypentedefiniërenismeninstaatomdeevolutievanhetvirus inkaarttebrengen(zieookFiguur4)

Figuur 2 schema voor naamgeving van influenzavirussen

1.4.1 Besmetting

Figuur 1 Influenzavirus door Tunneling Electron Microscope (TEM)

De overdracht van humane influenza verloopt via drie wegen: 1. via droplets (kleinedruppels)diedirectopdeslijmvliezenvandeluchtwegenwordengeniestof gehoest,2.viaaerogenedruppels(dropletnuclei),zeerkleinedruppeltjesdievrij traag dalen en zo worden overgedragen van persoon tot persoon (Figuur 3) en tenslotte 3. besmetting via fysiek contact kan direct of indirect plaatsvinden (via eentussenkomendobject).Welkevandezebesmettingswijzenverantwoordelijkis voor de meeste besmettingen wordt is onderwerp van onderzoek. (Weber & Stilianakis, 2008) De minimale besmettingsdosis is zeer laag: één tot enkele virusdeeltjes volstaan voor een ‘geslaagde’ infectie. Ter vergelijking: voor het experimenteel besmetten via neusdruppels zijn honderdmaal meer virusdeeltjes nodig. Het lijkt daarom waarschijnlijk dat overdracht via bijvoorbeeld toetsenbordeneenveelkleinerebijdragelevertdanverspreidingviadelucht.De grootste kans op besmetting is aanwezig in besloten ruimtes. (Landelijke CoördinatieInfectieziekten,2008)Alsdevirussenovergedragenwordtvandeene naar de andere persoon, dringt het virus het lichaam binnen via cellen van het respiratoir epitheel in de neus, pharynx, larynx, trachea en bronchiën. Hiervoor gebruikt het speciale receptor cellen waarmee het virus zich hecht aan bovengenoemde weefsels. Wanneer besmetting is opgetreden, stijgt het aantal doordebesmettepersoongeproduceerdevirusdeeltjesscherpbinneneendagen ismengemiddeld5–7dagenbesmettelijk.

AanduidingvaninfluenzaAsoortengeschiedtviadeHxNxnotatie,waarbijdeHen N staan voor resp. hemaglutinine (HA) en neuraminidase (NA). HA en NA zijn eiwittendiezich(deels)aandebuitenzijdevanhetvirusbevindenenwaaraande verschillendesubtypenvanhetinfluenzaAvirusteherkennenzijn.VandeHAen NAeiwittenzijneenaantalvariantenbekend:15HAen19NA.Deverschillende hemaglutinine en neuraminidase zijn genummerd waardoor een classificatie ontstaat.BekendevariantenzijnhetH1N1enH5N1virus,dieveelindemediazijn geweest en beter bekend zijn als resp Nieuwe Influenza A/H1N1 (ook wel: de MexicaanseͲofvarkensgriep)en‘devogelgriep’.(aviaireinfluenza) Omonderscheidtemakentussendeveleverschillendeinfluenzavirussen,gebruikt menhetnotatiesysteemwaarvaninFiguur2eenvoorbeeldwordtgetoond.Een uitzondering hierop vormt het eerste virus dat geïsoleerd werd, dat is vernoemd naar de ontdekker Wilson Smith: A/WilsonͲSmith/1933 (H1N1). Door op deze


13

bindingaangastcel,replicatievanRNAingastcel,virulentiefactoren(beïnvloeden bijv.celdood(apoptosis)ofontwijkingvanimmuunsysteemvangastorganisme)en het vormen van nieuwe virions. (Earn, Dushoff & Levin, 2002) Deze virusdeeltjes kunnen weer andere cellen infecteren, kopieën van zichzelf laten maken, enz. Regulatievanautofagieblijkteenbelangrijkeroltespelenbijinfluenza.(Zhouetal. 2009) Voor iemand die behandeld wordt voor influenza zijn echter een tweetal fasenbelangrijk,nl.defasewaarinhetvirusdiensmanteldientteverliezenende fasewaarinhetvirusuitdecelmoetworden‘geloodst’.(Grant,2003)Waaromdit zo is, zal worden toegelicht in de paragraaf ‘behandeling van influenza in het hoofdstuk Preventie en Behandeling (pag. 21). Gedurende het verblijf in een gastheer worden er van het virus geen perfecte kopieën gemaakt; er kunnen kleinere en grotere veranderingen optreden in de genetische samenstelling – en daarmee in de bouw van het virus – die zorgen voor een diversiteit in zowel influenzaAalsininfluenzaBvirussen.

Figuur 3 druppelvorming tijdens niezen

1.4.3 Antigene shift & antigene drift

Virussenzijnbijzondergoedinstaatomzichaantepassenaanhunomgeving.Het veroorzaken van epidemieën en pandemieën berust er in deze op dat de genetische informatie in het virus aan mutatie onderhevig is in de vorm vanantigeneshiftenantigenedrift.Bijantigeneshiftisersprakevaneenvrijgrote verandering in de genetische code van het virus, door vervanging van bestaande HA en/of NA door nieuwe versies. Bij het ontstaan van een virulent virus kan dit bijzonder dodelijke gevolgen hebben, zoals de epidemie van de Spaanse griep (H1N1),dietussende50en100miljoendodenheeftveroorzaakt.Alleeninfluenza A heeft tot dusver antigene shift vertoond en de humane variant heeft dat de afgelopen honderd jaar, drie keer gedaan, hetgeen resulteerde in een pandemie, eenwereldwijdeuitbraakvaninfluenza.

Onderzoek aan de Mayo Clinic heeft echteraangetoond dat bij een groep van 41 metinfluenzaAbesmettepersonen(vnl.ouderen)meerdandehelftopofnadag 7virusdeeltjesverspreidden.(Leekhaetal.2007)Symptomenkomenbijgemiddeld 67% van de infecties voor, waarbij influenza A virulenter is. (Carrat etal., 2008). Eenanderevormvanbesmettingmetinfluenzaverlooptviacontacttussenmens en dier. Dit komt sporadisch voor (bijv. bij veeartsen), maar biedt dan wel de mogelijkheid tot het ontstaan van een kruising tussen humane en nietͲhumane influenza.Ditkanleidentoteeninfluenzapandemieenwordtdaaromnauwlettend indegatengehouden.InNederlandishetNationaalInfluenzaCentrum(NIC)hier verantwoordelijkvoor.(zieookdeparagraaf‘epidemiologie’oppag.16)

Eenbelangrijkprocesdataandebasisvanantigeneshiftligt,ishetrecombineren van genetische informatie, waarbij genetische informatie wordt uitgewisseld tussen twee verschillende influenza A of B subtypen die één gastheer hebben geïnfecteerd. Dit is mogelijk omdat er in een jaar meerdere typen van het virus rondwaren.Eenandereoorzaakvanantigeneshiftwordtgevormddoordeinfectie van één organisme door twee of meerdere virustypen (Figuur 8, pag 20) die normaal twee verschillende soorten organismen besmetten, maar niet beide organismen, dus een directe besmetting van dier op mens. (Carrat & Flahault, 2007)DiteendegroteangstwatbetreftinfluenzaA(H5N1)enmeerrecentook

1.4.2 Replicatie van het virus in het lichaam Alshetvirushetlichaamisbinnengedrongen,beginthetzichtevermenigvuldigen in de bovenste luchtwegen. Het virus zet het lichaam aan tot het maken van kopieënvanzichzelf.Ditverlooptineenaantalfasen,waarbijallereersteenvirus de cel dient binnen te dringen, kopieën van zichzelf te laten maken en deze vervolgens weer uit de cel, het lichaam in te sturen. De verschillende RNA segmenten (en daarbij behorende eiwitten) hebben hierin verschillende rollen: 14


H1N1.Dekansdatopdezemaniereenbijzondervirulentsubtypeontstaatdatvan mens op mens overdraagbaar is, is aanwezig. Wanneer variatie in de HA en NA eiwittenoptreedtinkleine(opeenvolgende)stappen,spreektmenvangenetische drift. Zowel influenza A als B vertonen genetische drift. De kleine mutaties van puntenopHAenNAwaaraanantilichamenzichkunnenbindenzijnfrequentmaar doorgaansneutraal.Eenkleindeelvandezemutatiesbelemmertechterdebinding van antilichamen aan het virus, waardoor het virus niet meer voor het lichaam ‘herkenbaar’ is. Er zullen geen, of minder antilichamen aan kunnen binden. De verschillendegeneraentypeninfluenzavertonenopverschillendewijzeantigene drift: influenza A/H1Nx en influenza B komen in verschillende subtypen naast elkaarvoor(zieookFiguur4).InfluenzaA/H3vertoontmeerantigenedriftwaarbij oudesubtypenwordenverdrongendoornieuwesubtypen.(Hay,Gregory,Douglas, & Lin, 2001) Over de precieze kenmerken van antigene drift in influenza A is vrij weinigbekendenbekendegegevens(matevandriftgedurendeeenbepaaldetijd, mate van evolutionaire selectiedruk door gastimmuniteit of vaccinatie) kennen veel verschillen tussen verschillende virussen, plaatsen en/of tijden. (Boni, 2008; Russell et al. 2008) Ook is er onderzoek dat duidt op een verschillende wijze van muterenvaninfluenzaAenB.(GuanͲZhuHan,Liu&Li,2008)endemogelijkheid van verschillende influenza B virussen om samen te ‘combineren’ tot een nieuw virus.(Matsuzaki,etal.,2004)

herkenbaar. Wel is er vaak sprake van kruisimmuniteit: wanneer het lichaam immuunisgewordennainfluenzainfectiegeldtditook(inverminderdemate)voor andere virussen dan die de infectie hebben veroorzaakt. (Grebe, Yewdell & Bennink,2008)

1.5 Afweer en immuniteit Bij de bestrijding van influenza door het lichaam zijn een aantal afweermechanismenactiefineenscalaaanelkaaropvolgendeprocessen.(Poland, Ovsyannikova&Jacobson,2008)Voorendirectnadeinfectiemethetvirusisde aspecifieke afweer actief, het mechanisme dat het lichaam dient te beschermen tegen in feite iedere binnendringing door nietͲlichaamseigen stoffen, m.b.v. fagocytoseenproductievanhistamine.Nainfectietreedtookdespecifiekeafweer inwerking:hetlichaamkanzichmetbehulpvanditsysteemimmuunmakenvoor het influenzavirus, door het vormen van antistoffen tegen het virus. Het lichaam vormt BͲ en TͲgeheugencellen (m.n. HA levert een immunogene reactie op), waarna bij hernieuwde infectie het virus snel herkend en onschadelijk gemaakt wordt.Deopgebouwdeimmuniteitvoorinfluenzaisechtermeestalmaarvankorte duur: antigene shift en drift zorgen ervoor dat de eiwitten waar het virus aan herkendwordtaanveranderingonderhevigzijn:eengemuteerdvirusisnietmeer


Figuur 4: Fylogenetische verwantschap van de eiwitten (a) Hemaglutinine (HA) en (b) Neuraminidase (NA) van influenza B virussen. De relatieve afstand geeft aan hoeveel nucleotiden de verschillende virussen van elkaar verschillen in de genen die coderen voor HA(linker kolom) en NA (rechterkolom). (Hay, Gregory, Douglas, & Lin, 2001, p. 1867)

15

totale bevolking zorg verlenen: De gegevens die Tabel 3 Gemiddelde incidentie deze praktijken leveren vormen de Continue per 1.000 personen in de periode Morbiditeits Registratie. (Donkers, 2007) De 2002/03 t/m 2003/04 (van der Plas & Wilbrink, 2005) gegevens van deze CMR peilstation worden wekelijks geüpdate en zijn via internet te Leeftijd Incidentie raadplegen (figuur 5). Er dient te worden vermeld 0 23,67 dat naar schatting 30% van de IAZ gevallen bij de 1Ͳ4 19,20 huisarts daadwerkelijk is veroorzaakt door 5Ͳ9 10,33 influenza en dat ongeveer 30% van de gevallen 10Ͳ14 10,42 wordt gemeld bij de huisarts. Gegevens over 15Ͳ19 9,25 incidentie van Influenza worden doorgaans per 20Ͳ24 8,45 seizoen aangegeven en niet per jaar. Op deze 25Ͳ29 8,81 manierwordtvoorkomendattweeepidemieëndie 30Ͳ34 9,14 inhetzelfdejaarvalleneenvertekendbeeldgeven 35Ͳ39 10,10 van de werkelijkheid. (Gijsen & Poos, 2005) Op 40Ͳ44 9,25 basis van cijfers van de seizoenen 2002Ͳ2003 en 45Ͳ49 8,87 2003Ͳ2004 stelt het RIVM vast dat per seizoen 50Ͳ54 10,07 55Ͳ59 9,68 ongeveer10opde1000mensenzichmeteenIAZ 60Ͳ64 8,66 meldenbijdehuisarts.InTabel3isdeincidentiete 65Ͳ69 10,37 zienvanhetseizoen2002/2003,waaruitblijktdat 70Ͳ74 10,63 metnamekinderenindeleeftijdvan0Ͳ4jaarmet 75Ͳ79 7,98 IAZ vatbaar zijn voor infectie met influenza. 80Ͳ84 7,33 Influenza wordt buiten de wintermaanden 85+ 8,12 praktisch nooit geïsoleerd in Nederland: de prevalentie ervan is gedurende de rest van het jaar dus erg laag. Het RIVM verwacht op basis van demografische gegevens dat het aantal gevallen van influenzatussen2005en2025met2,8%zaltoenemen.(vanderPlas&Wilbrink, 2005)

1.6 Epidemiologie Het tegelijkertijd voorkomen op grote schaal van verschillende virusstammen en subtypen (Finkelman et al. 2007), de wisselende virulentie (die ook samenhangt meteerdereinfectiesbijéénendezelfdepersoon)enaanwezigheidvangenetische drift maken dat de verspreiding en evolutie van het influenzavirus zeer lastig te onderzoeken is. De standaardmodellendie gebruikt worden voor onderzoek naar de epidemiologie van infectieuze ziekten zijn bij influenza niet of nauwelijks te gebruiken, gezien de zeer snel groeiende complexiteit en omvang van de berekeningen.(Earn,Dushoff,&Levin,2002).Deveelgebruiktemethodewaarbij ‘excess mortality’ t.g.v. influenza en pneumonie de belangrijkste informatie bron vormt is al sinds lange tijd in gebruik (Langmuir, 1964) Een onderzoek naar de verspreiding door de tijd tijdens een epidemie van influenza A H1N1, A H3N2 en influenza B gedurende het tijdsvak 1997Ͳ2005 in gematigde delen van het noordelijk en zuidelijk halfrond heeft echter een aantal eigenschappen van de epidemiologievaninfluenzablootgelegd.ZoblijkthetvoorkomenvaninfluenzaA H3N2ineensynchroonverbandplaatsvindentussendetweehemisfereneniser eenverbandtussendetijdvanhetjaarvanhetopkomenvanhetinfluenzaAvirus en de lengtegraad (afstand tot de evenaar). Hoe verder een land van de evenaar verwijderd is, hoe later de opkomst van influenza A. En alhoewel een groot deel van de influenzaͲactiviteit in de wintermaanden plaatsvindt, is er gedurende de andere delen van het jaar ook vrij veel influenzaͲactiviteit, waarbij deze overlap toont in de verschillende (sub)type en verspreiding over de twee halfronden. Influenza B komt significant later voor dan influenza A, waarbij influenza A H3N2 significantmeervoorkomtdaninfluenzaAH1N1eninfluenzaB,zowelgedurende epidemische perioden als nietͲepidemische perioden. Ook is de verspreiding van influenzaAH3N2overdewereldgroterdandievaninfluenzaAH1N1eninfluenza B (Finkelman et al. 2007). Alhoewel in de meer gematigde klimaten influenza epidemischvoorkomt,komthetinandere,meerwarmeklimatenendemischvoor enveroorzaaktookdaaraanzienlijkeziektelastensterfte(Monto,2008)

1.6.2 Epidemieën Tijdenseenepidemieisersprakevaneensterkverhoogdeactiviteitvaninfluenza. Men spreekt van een epidemie wanneer er sprake is van meer dan 51 IAZ per 100.000 inwoners, gemeten door CMR peilstations. De eerste beschrijvingen van influenzaepidemieëndaterenuitde12eeeuw,maarwaarschijnlijkgafHippocrates reeds een beschrijving van een influenzaepidemie. In de winter van 1173Ͳ1174 komenvolgensdebeschrijvingenveelrespiratoireinfectiesvoor.Influenzakomtin

1.6.1 Incidentie & Prevalentie VoorhetmetenvandeincidentieenprevalentievaninfluenzainNederlandheeft NIVEL sinds 1970 een netwerk opgezet de CMR peilstations. Momenteel telt het netwerk 65 huisartsen in 44 huisartsenpraktijken, die aan ongeveer 1% van de

16


Nederlandiederjaarepidemischvoorindewintermaanden(Figuur5),waarbijop de wereldniveau gezien verschillende virus(sub)typen naast elkaar circuleren. Er zijn aanwijzingen dat de jaarlijkse epidemieën in de gematigde regio’s van de wereld sinds 2002 veroorzaakt door influenza A H3N2 vanuit (Zuid Oost) Azië optrekken,diedaargedurendehetjaarplaatselijkeepidemieënvoorzaakt.(Russell etal.2008)

In de periode tussen 1979 en 2004 heeft Nederland vijf influenzaͲepidemieën gekenddie een grote sterfte hebben veroorzaakt, te weten in1985/86, 1989/90, 1993/94,1995/96en1999/2000.Indezeperiodewasersprakevanrespectievelijk 3000, 4000, 3000 en 2000 meer sterfgevallen dan verwacht. (van der Plas & Wilbrink, 2005). In figuur 7 is een overzicht te zien van de influenzaͲactiviteit in Nederlandvan1996–2008/09.

Figuur 7 overzicht influenza-activiteit in Nederland sinds 1996 (EISS, 2008)

1.6.3 Pandemieën

Figuur 5 Incidentie van influenza-achtig ziektebeeld van het seizoen 1970/1971 tot en met het seizoen 2003/2004 (van der Plas & Wilbrink, 2005)

Inde20eeeuwheeftdemensheiddriegroteinfluenzapandemieëngekend,nl.in 1918 (H1N1), 1957 (H2N2) en in 1968 (H3N2). Deze zijn vernoemd naar de (vermoedelijke) plaats van ontstaan, resp. de Spaanse, de Aziatische en de Hong Kong griep. Het gaat in alle gevallen om een bepaald subtype van influenza A, veroorzaaktdoorantigeneshift.Erbleekspraketezijnvangroteverschilleninde hemagglutinine en neuraminidase eiwitten. (Kilbourne, 2006) Deze pandemieën hebben aan miljoenen mensen het leven gekost. Wetenschappers zijn voor de komendepandemieoverdehelewereldactiefommogelijkeverklaringentetesten en voorspellingen over een volgende pandemie te kunnen doen. Wereldwijd zijn groteprojecten opgericht om eenuitbraak te kunnen pareren. Overigens wil een pandemienietzeggendaterperdefinitiesprakeisvaneenzeerhogemortaliteit. Zozijnerepidemieënbekenddiedodelijkwarendandemilderepandemieën.

Op landelijk niveau domineert er hoofdzakelijk één influenza A virussubtype. Influenza A speelt m.b.t. mortaliteit en morbiditeit een (veel) grotere rol dan influenza B. De epidemieën verschillen per jaar in omvang, maar de gemiddelde incidentievanIAZissinds1970trendmatiggedaaldinNederland.(Figuur6).

1.6.4 Nieuwe Influenza A/H1N1

Figuur 6 Grafiek van gemelde IAZ per 100.000 inwoners.


Gezien de op het moment van schrijven grote aandacht voor Nieuwe Influenza A/H1N1 (‘MexicaanseͲ‘of ‘varkensgriep’) is het interessant om hier een paragraaf aantewijden.DewaarschijnlijkeoriginevanhetvirusdatdeMexicaansegriepis eenvarken.(vandaarookdeterm‘varkensgriep’of‘swineflu’).Onderzoekuit1991 heeft bewijs geleverd voor de theorie dat varkensgriep is ontstaan t.g.v. de besmetting van varkens met het influenza H1N1 virus dat de Spaanse griep

17

tussen het voorkomen van een verhoogde sterfte t.g.v. hartafwijkingen ten tijde van een influenza epidemie (Mamas, Fraser & Neyses, 2008) Ook voor zwangere vrouwen (met en zonder onderliggende aandoeningen) geldt dat wordt aangenomen dat ze een hoger risico hebben op complicaties t.g.v. influenza. (Monto, 2008) Onderzoek naar de gemiddelde ziektelast uitgedrukt in gemiste werkdagenperpersoontoontaandatdezevoorserologischbevestigdeinfluenza tussende1,5en4,9dagenbedraagt.(Keech&Beardsworth,2008).

veroorzaakte. Dit virus heeft een verwachte oorsprong in vogels, van waaruit tevensalleandereinfluenzaAsubtypenzijngeëvolueerd.DeH1,N1enPB1genen van de Spaanse griep stammen af van aviaire influenzavirussen. (Gorman et al, 1991)HetgrotegevaardatineendergelijkvirusschuiltisdemogelijkheidvancoͲ infectievanéénorganismemetverschillendesubtypeninfluenzaAdiesameneen nieuw virus kunnen vormen (Figuur 8). In het geval van influenza A H5N1 (de aviaireinfluenza)zoudateenviruskunnenopleverendatmakkelijkvanmensop mensoverdraagbaaris.Naastdereedsbestaandevirulentieendeonbekendheid vanhetmenselijkimmuunsysteemmethetHemagglutinine5eiwitvanhetH5N1 virus zou dat een pandemie kunnen opleveren met desastreuze gevolgen. Op dit momentzijnbesmettingenvanmensopmenszeldzaam,maareriswelsprakevan eenuitbraakvanaviaireinfluenzaondergevogelteinAzië,EuropaenAfrika.(CDC, 2009)Recentonderzoekheeftnieuweaanwijzingengegevenvoordeontwikkeling van een mogelijk pandemisch virus: het blijkt dat aviaire influenzavirussen niet goed gedijen in de temperatuur van de luchtwegen van de mens. Waar deze temperatuurbijvogelsrondde40qCligt,isdezebijdemensongeveer37qC(Scull et al. 2009). Grootste risicogebieden voor het ontstaan van een pandemisch influenzaviruszijngebiedenwaargevogelteenmenseninnauwcontactverblijven. Totophedenzijneroverdegehelewereld423gevallenvanH5N1besmettingbij mensenbekend,waarvaner258fataalwaren.(WHO,2009)Demogelijkedreiging van een pandemisch ‘varkensgriep’virus heeft echter ook de aandacht op andere gebieden gericht. Hiernaast (Figuur 8) is een afbeelding opgenomen waarin is weergegeven hoe een combinatie van verschillende influenzavirussen kan resulterenineennieuw,pandemischvirus.

Influenza als doodsoorzaak Influenza als doodsoorzaak is lastig vast te stellen. Volgens het RIVM zijn de geleverde cijfers waarschijnlijk veel te laag, aangezien niet alle door influenza veroorzaakte en fatale complicaties als overlijden ten gevolge van influenza wordengeregistreerd.(vanderPlas&Wilbrink,2005)DepiekvanIAZdieiederjaar optreedt valt samen met de jaarlijkse piek van sterfte aan hartͲ, longͲ en vaatziekten. Uit de gegevens van het CBS blijkt duidelijk dat influenza vooral bij oudereneenfataleafloopkanhebben,metnameindegroep85+.Omdeomvang vandesterftedoorinfluenzavasttestellengebruiktmendebovenmatigesterfte die zich gedurende een influenzaͲepidemie duidelijk laat zien, in vergelijking met de rest van het jaar. (Simonsen et al. 2007; Langmuir 1964) In deperiode tussen 1979 en 2004 heeft Nederland vijf influenzaͲepidemieën gekend die een hoge mortaliteit kenden, te weten in 1985/86, 1989/90, 1993/94, 1995/96 en 1999/2000.Indezeperiodewasersprakevanrespectievelijk3000,4000,3000en 2000meersterfgevallendanverwacht.(vanderPlas&Wilbrink,2005)Indecijfers van het CBS is te zien dat de doodsoorzaak influenza (ICDͲ10; J10 & J11) in combinatie met een daadwerkelijke vaststelling van infectie(ICDͲ10; J10) met influenzarelatiefvrijweinigvoorkomt;Vande491gevallentussen2005en2007 waarbijinfluenzaalsdoodsoorzaakisvastgesteld,isin25gevallen(5%)hetvirus ookgeïdentificeerd.(CBS,2008)OnderzoeknaardeeffectenvaninfluenzaindeVS hebben schattingen gegeven van meer dan 600.000 verloren levensjaren. (Molinari, 2007) Mortaliteit t.g.v. influenza op wereldschaal wordt op 250.000Ͳ 500.000sterfgevallenperjaargeschat(WHO,2003).

1.6.5 Morbiditeit & mortaliteit (co)morbiditeit Onderdebevolkingzijnereenaantalgroependieeenverhoogdekanshebbenop eenernstigverloopvaninfluenza(zieookTabel4).Hetgaathierbijmetnameom ouderen (in Nederland vanaf 60 jaar), mensen met een chronische aandoening (diabetes,COPD,nierpatiënten,mensenmethartͲenvaatziektenetc.)enmensen met een om welke reden dan ook verlaagde weerstand. Secundaire longinfecties zijn het meest voorkomend, maar ook een afwijkend ECG (gevaarlijk voor chronische hartpatiënten) en hersenaandoeningen komen voor t.g.v. influenza. (vanderPlas&Wilbrink,2005)Eriseenduidelijkverbandbeschreven

18

Ziekenhuisopname Ziekenhuisopnamentengevolgevaninfluenzavormeneengrootprobleem,zeker gedurende een heftige epidemie. Met name ouderen zijn hierbij slachtoffer; het aantal hospitalisaties t.g.v. influenza in deze groep is vele malen hoger dan in andere groepen (Nichol, 2005). Een onderzoek in Spanje gaf aan dat met name


pneumonie en chronische bronchitis verantwoordelijk waren voor hospitalisatie (Lenglet et al. 2007) Molinari et al. (2007) berekenden 3,1 miljoen gehospitaliseerde dagent.g.v.influenzaindeVS

1.6.6 Financiële gevolgen van influenza De financiële gevolgen van influenza zijn moeilijk te bepalen, gezien het probleem van definiëring van gevolgen van influenza. Naar schattingliggeninNederlanddekostenvanhet ziekteverzuim door influenza tussen de 150 en 500 miljoen euro per jaar (Blijleven & van der Geest, 2002). Meer gegevens werden niet gevonden over de financiële gevolgen van influenza in Nederland. Molinari et al. (2007) schattendetotalekostenvaninfluenzaindeVS op87miljarddollarperjaar.

Tabel 4 Sterfte per 100.000 personen aan influenza (primaire doodsoorzaak) in 2003 (van der Plas & Wilbrink, 2005)

Leeftijd Mannen Vrouwen 0 0,00 0,00 1Ͳ4 0,00 0,00 5Ͳ9 0,00 0,00 10Ͳ14 0,00 0,20 15Ͳ19 0,00 0,00 20Ͳ24 0,00 0,00 25Ͳ29 0,00 0,00 30Ͳ34 0,00 0,16 35Ͳ39 0,00 0,00 40Ͳ44 0,00 0,16 45Ͳ49 0,17 0,00 50Ͳ54 0,18 0,18 55Ͳ59 0,74 0,38 60Ͳ64 0,51 0,77 65Ͳ69 0,95 1,47 70Ͳ74 1,93 0,95 75Ͳ79 5,95 2,96 80Ͳ84 6,26 6,78 85+ 34,40 41,87


19

Figuur 8 Mechanismen voor het ontstaan van een pandemisch influenzavirus

20


handhygiëneenmetafgedekteneusenmondniezenzijndaarbijdebelangrijkste interventies.DeCochranedatabaseofsystematicreviewsbevateenmetaͲanalyse (Jefferson et al. 2007b) waaruit blijkt dat het bewijs voor interventies die verspreidingvanrespiratoirevirussenmoetenverminderenofstoppennietvanerg hoge kwaliteit is vanwege methodologische tekortkomingen in de uitgevoerde studies. Uit de metaͲanalyse is er echter wel enig bewijs voor de volgende interventies:

Preventie & behandeling

x x

x

Met name interventies bij kinderen lijken effectief, aangezien kinderen een belangrijke bron van influenzabesmettingen zijn. Echter, in onderzoek naar het gebruik van maskers door van der Sande, Teunis & Sabel (2008) bleek dat gezichtsmaskersbijkinderenmindereffectiefzijndanbijvolwassenen.Alletypen maskers verminderden de overdracht, maar professionele maskers beter dan chirurgischemaskersenchirurgischemaskersbeterdanzelfgemaaktmaskers.Het gebruik van schorten, handschoenen en maskers is gezien de praktische beperkingen waarschijnlijk meer geschikt wanneer er een serieuze dreiging van een epidemie of pandemie heerst of er sprake is van een uitbraak. Uit de aanbevelingenvanhetCDCenhetRIVM(CDC,2004;RIVM,2004;Fioreetal.2008):

In dit hoofdstuk wordt ingegaan op preventie en (medische) behandeling van influenza. Hierbij worden non-farmacologische, farmacologische (vaccinatie en anti-virale middelen) en alternatieve interventies besproken.

2.1 Kernvragen 1. Opwelkewijzeiseeninfluenzainfectietevoorkomen? 2. Op welke wijze is verspreiding van het virus te voorkomen of beperken? 3. Watzijnevidencebasedbehandelingenvaninfluenza?

x x x x x

2.2 Non-farmacologische maatregelen HetCDComschrijftde‘algemenepreventievemaatregelen’alsbelangrijkstefactor in de strijd tegen influenza (CDC, 2003). Ook het RIVM wijst op de noodzaak van goede algemene maatregelen tegen de verspreiding van infectieziekten zoals influenza, getuige bijvoorbeeld de campagne ‘Niezen? Zakdoek kiezen!’ Goede


Frequentwassenvandehanden Gebruik van schorten, handschoenen en maskers. (standaard mondͲ maskers blijken tekort te schieten in voorkoming van transmissie, er is bewijsdatzgn.N95maskersbeterwerken) Isolatievanverdachtegevallen(‘clusterzorgen’)

Gebruikeenzakdoekvoorhetniezenengebruikdezeéénmalig Zorg voor afsluitbare afvalbakken die niet aangeraakt hoeven te worden tijdensgebruik LichtpatiëntenvoorovergoedeniesͲenhoesthygiëne Zorgvoorvoldoendetoegankelijkealcoholdispensersvoorhandenhygiëne Zorg voor gescheiden opvang van (mogelijk) geïnfecteerde personen, bijvoorbeeld ook in wachtkamers (minimaal 1 meter verwijderd van anderepersonen)

HetRIVMvermeldtdaarbijtevensdatheteffectvandergelijkemaatregelen,m.u.v. het dragen van een masker, waarschijnlijk beperkt is. Cowling et al (2008)

21

120laboratoriain90landen(Russelletal.2008))opgezetdatonderzoekdoetnaar circulerende virussen, op basis waarvan de aanbevolen samenstelling van het vaccin wordt bepaald. Voor het seizoen 2009/10 is de voorlopige aanbevolen samenstelling:

bevestigen die kanttekening in de voorlopige gegevens van een RCT naar de effectenvannonͲfarmacologischeinterventies.Ineffectiviteitismetnameookhet gevolgvanslechtopvolgenvanaanbevelingen.

2.3 Vaccins

1. 2. 3.

Bij een vaccinatie brengt men het lichaam opzettelijk in contact met een (verzwakte) ziekteverwekker of een deel daarvan. Het vaccin zet vervolgens het immuunsysteemaantotreactie,waarbijantistoffenwordengevormd:hetlichaam wordtimmuunvoordeziekteverwekker.Bijsommigevaccinsisersprakevaneen zeerlangewerking(totlevenslangeimmunisatie),waaranderevaccinseenminder langewerkingkennen.InTabel5iseenoverzichtopgenomenvandeverschillende productiemethoden van vaccins. Influenzavaccinaties zijn er als ‘live attenuated vaccin’ (verzwakt) of ‘inactivated’ (gedood/geinactiveerd) vaccin. Voor de toediening van het vaccin zijn twee opties: d.m.v. injectie van het (Trivalent) InactivatedVaccin(TIV)ofeenneusspraymetLiveAttenuatedVaccin(LAV).Dein Nederland meest gebruikte vaccinatie is het Trivalent Inactived Vaccin (TIV) dat middels een intramusculaire injectie wordt toegediend en waarin 15 microgram van het HAͲeiwit per influezastam aanwezig is in het vaccin. (Couch, 2008) Maar ook een ‘live’ (component) vaccin is mogelijk. De LAV en IV bevatten doorgaans antigenen van drie typen influenzavirussen (1 maal influenza A H1N1, 1 maal influenzaAH3N2en1maalinfluenzaB)inhetvaccin:hetLiveAttenuatedTrivalent Vaccin (LATV) en het Trivalent Inactivated Vaccin (TIV). Monovalente (één virustype)‘live’,‘whole’of‘component’(levende)vaccinszijnnaarverwachtinghet aangewezenmiddeltijdenseenpandemie.(Jeffersonetal.2007).Ditvanwegede spanningtussenvraagnaarvaccinsenproductiecapaciteit:voordeproductievan een effectief monovalent levend vaccin is een veel geringere hoeveelheid grondstof nodig. Door toevoeging van een adjuvans (een stof die de immuunreactie versterkt) kan de effectiviteit van het vaccin vergroot worden. (Hehmeetal.2004;Baeetal.2009)

A/SolomonIslands/3/2006(H1N1) A/Wisconsin/67/2005(H3N2) B/Malaysia/2506/2004

Inseptember2009zaldeaanbevelinggeüpdateworden(WHO,2009b).

Tabel 5 Vaccinproductiemethoden, (naar Bae, Choi, Jang, Ahn & Hur, 2009)

Type

Subtypen

Kenmerk

Voorbeeld

Wholeorganism

Gedood Geinactiveerd

Influenzavaccin

Gezuiverde macromoleculen

Eiwit Recombinant eiwit Toxiode Polysaccharide antigeen

Influenzavaccin

Gecombineerde vaccins

Bevateen combinatievan vaccins

DKTP

Recombinante vectoren

HetDNAvaneen ziekteverwekker wordtingebrachtin eenandervirusof bacteria.Deze kunnengezonde celleninfecterenen hetDNAindecellen.

Experimenteel influenzavaccin

Synthetische peptides

2.3.1 Virologische samenstelling van het vaccin Door de in het vorige hoofdstuk beschreven constante verandering van zowel influenza A als B virussen is productie van een effectief vaccin een ingewikkelde zaak: de WHO heeft hiertoe een wereldwijd netwerk (WHO GISN) van meer dan

DNA

22


2.3.2 Nieuwe ontwikkelingen

2.3.3 Effectiviteit, doeltreffendheid en veiligheid van

Sinds in 1937 voor het eerst een influenzavaccin werd ontwikkeld heeft de ontwikkelingvaninfluenzavaccinsnietstilgestaan.Waarhetindejaren‘40ging omeenmonovalentevaccin(H1N1),kwamerindejaren’60hetbivalentevaccin (H1N1 & influenza B) en in de jaren ’70 het trivalente vaccin op de markt. Een aspect hebben ze alle gemeen: het gaat om een productieproces waarbij de virussenwordengekweektinkippeneieren.

influenzavaccinatie. Onderzoek naar influenzavaccinatie Om te bepalen hoe effectief een vaccin is zijn er verschillende wetenschappelijk benaderingen, waarvan het dubbelblind gerandomiseerde en (placebo) gecontroleerde onderzoek en metaͲanalyses daarvan de grootste bewijskracht hebben.Echter,erdientbijdergelijkonderzoekrekeningtewordengehoudenmet eenbreedscalaaanfactorenomdeeffectiviteitendoeltreffendheidvanhetvaccin vast te stellen. Aangezien een IAZ door verschillende virussen veroorzaakt kan worden,zalvaccinatieslechtsineendeelvandezeIAZeffecthebben,nl.alleenhet deel dat is veroorzaakt door een infectie met influenza. (Demicheli, Jefferson, Rivetti & Deeks, 2000) Onderzoeken op basis van laboratorisch bevestigde influenzazijndaaromhetmeestpreciesinhetweergevenvandeeffectiviteitvan influenzavaccinatie. Onderzoek op meer algemene gronden, zoals totale sterfte, zonder laboratorium bevestigde influenzainfectie, geven een ander, meer algemeen beeld van de doeltreffendheid. (Nichol & Treanor, 2006) Gezien de heterogeniteit van veel onderzoek naar de influenzavaccinatie is het lastig om onderzoeken met elkaar te vergelijken. Ook is potentiële bias in de onderzoeken een groot probleem dat aandacht behoeft om beter onderzoek te kunnen doen naar vaccinatie tegen influenza. (Nelson, Jackson, Weiss, & Jackson, 2009; Mori, Oura, Ohnishi, Washio, 2008; Ozasa, 2008; Jiri & Devaster, 2009) Evidence Based Medicine en vaccins staan op gespannen voet, gezien de eigenschappen van de verschillendeveldenenhunhuidigeincompatibiliteit.Erisduidelijkbehoefteaan meerenbeteronderzoekenonderzoeksmethoden.(Demicheli,Jefferson,Rivetti& Deeks, 2000; Jacobson, Targonski & Poland, 2007a & 2007b; Hirota, Fukushima, Fujieda, Ohfuji & Madea, 2008; ) Ook blijkt uit onderzoek dat publicatie in prestigieuzewetenschappelijkebladenpositiefcorreleertmetfinancieringdoorde farmaceutischeindustrie.(Jefferson,diPietrantonj,Debalini&Rivetti,2009)

Nieuwe technieken op het gebied van productie van vaccins behelzen o.a. ontwikkelingenophetgebiedvanhetkwekenvanvirussen.Hetkwekenopeieren is veilig, maar de miljoenen eieren die nodig zijn voor de productie vormen een logistiek gevaar. Verschillende bedrijven doen daarom onderzoek naar de kweek van virussen in verschillende zoogdiercellijnen, met namen als MDCK, Vero of PER.C6©. Voordelen van deze productiemethoden zijn een hogere productie, de afwezigheid van afhankelijkheid van kippeneieren en het afwezig zijn van kippeneiwitten in het vaccin, die allergische reacties kunnen veroorzaken, waardoor het vaccin door meer mensen is te gebruiken. (Bae, Choi, Jang, Ahn & Hur,2009). Ontwikkelingenophetgebiedvanvaccinsvoorouderenbevindenzicho.a.ophet gebiedvangebruiktadjuvansentoedieningsmethoden.(Banzhoff,Nacci&Podda, 2003;Hollandetal.2008;Palache,2008) Ook is men al geruime tijd op zoek naar een vaccin dat een meer langdurige en algemenebeschermingbiedttegenverschillendeinfluenzaAvirus(sub)typen.Een van de in experimentele fase verkerende methoden zijn vaccins op basis van eiwittenindevirusmanteldieminderaanmutatieonderhevigzijndandeHA(en NA)eiwitten,zoalshetM2eiwit.Wanneereenvaccinontwikkeldkanwordendat werkt op basis van dat eiwit, is een sterke uitbreiding van de werkzaamheid van vaccinatieteverwachten,aangezienhetM2eiwitnagenoegidentiekvoorkomtin de verschillende influenza A virussen. Het M2 eiwit induceert echter nauwelijks eenimmunogenereactie.Doorechter(eendeelvan)hetM2eiwittebindenaan deeltjes van het Hepatitis B virus, ontstaat er een zeer immunogene combinatie. Experimentelestudieslijkenveelbelovend.(DeFiletteetal.2005)


Gezonde volwassenen De effectiviteit in het voorkomen van een influenzainfectie is voor gezonde volwassenenonderzochtineencochranesystematischereview.(Jefferson,Rivetti, DiPietrantonj,Rivetti,&Demicheli,2007)Alshetvaccingoedisafgestemdopde circulerendevirusstam(men),isdeeffectiviteitvanhetparenteralegeinactiveerde

23

vaccintot80%(95%BI56Ͳ91%)inhetvoorkomenvaneeninfluenzainfectieentot maximaal 30% (95%BI: 27Ͳ41%) in het voorkomen van IAZ. Mutatie van het virus gedurende de productie van het vaccin is een potentieel groot probleem: er zijn sterke aanwijzingen dat de effectiviteit bij een mismatch sterk afneemt, tot 50%. (95%BI: 27Ͳ65%) Monovalente whole virion (gehele virusdeeltjes) vaccins hebben indepandemievan1968/69eengoedewerkzaamheidlatenzien:65%tegenIAZ en 93% tegen influenza. (het verschil is te wijden aan het grote aandeel influenzabesmettingeninhettotaleaantalIAZtijdensdepandemieinvergelijking met een epidemie) Problemen bij deze metaͲanalyse zijn beperkte methodologischekwaliteitvanenkelestudieseneenaantalgedateerdestudies.De laatstejarenishetproductieprocesvaninfluenzavaccinssterkverbeterd,hetgeen ook een incorrect beeld zou kunnen opleveren. Vaccinatie vertoonde ook een significante afname van dagen die ziek thuis werden doorgebracht, alhoewel het effect niet groot was. Nichol (2008) noteert een reductie van de ziekteduur met 0,48 dagen (95%BI 0,34Ͳ0,62dagen) en een reductie van gemiste werkdagen van 0,21dagenpergevaccineerdewerknemer.DeNVABhanteerteenwaardevan0,19 dagengezondheidswinstpergevaccineerdewerknemer.(NVAB,2007)

van de effecten van vaccinatie bij kinderen en volwassenen met bronchiectasis (verwijding van de luchtpijp) Onderzoek naar het effect van vaccinatie op overlijden t.g.v. een hartafwijking of hartziekte heeft ook te lijden onder kleine onderzoekspopulaties, waardoor de studies power missen. (Keller, Weeda, van Dongen&Levi,2008)EencohortonderzoekdoordeDiegoetal.(2009)onder1340 Spaanseouderen(>65jr)meteenhartaandoeninglieteensignificantereductievan 37%zieninde(RR0,6395%BI0,44Ͳ0,91p=0,013)indeperiode2002Ͳ2005,dieniet in de zomer aanwezig was. Dergelijk hoge reducties dienen echter met gepaste argwaantewordenbenaderd(Simonsen,Taylor,Viboud,Miller&Jackson,2007). Eenpublicatieuit2008overeenRCT(dubbelblind,placebo)onder658patiënten met een coronaire aandoening geeft aan dat er geen effect op overlijden t.g.v. cardiovasculaire aandoening (HR 1,06 95%BI0,15Ͳ7,56 p=.95) werd gevonden bij een followͲup met een mediaan van 295 dagen. (Ciszewski et al. 2008) Met betrekking tot personen met een verminderde afweer is bekend dat deze doorgaans minder goed reageren op het vaccin, maar gezien het hoge absolute risico dat ze lopen op complicaties, is vaccinatie toch raadzaam. (Opstelten, Rimmelzwaan,vanEssen&Bijlsma,2009)

Vaccinatie van personen met een (chronische) aandoening

Tabel 5: Risicogroepen die in aanmerking komen voor influenzavaccinatie (Heinen & Bovendeur, 2008)

In Nederland geldt het algemene advies om mensen met bepaalde chronische aandoeningen te laten vaccineren tegen influenza. In Tabel 5 is hiervan een overzichtopgenomen.Onderzoeknaarvaccinatiebijmensenmeteenchronische aandoening laat een positief beeld zien, al zijn de onderzoeksgroepen doorgaans klein,waardooreeneffectopmortaliteitnietaltijdgoedonderzochtkanworden. Poole,Chacko,WoodͲBakeenCates(2006)vondenineenCochranesystematische review een significante (p = .006) vermindering van excacerbaties bij COPD t.o.v. controlegroepen(Ͳ0,3795%BIͲ0,64ͲͲ0,11),diemetnamenadrietotvierweken optrad (Ͳ0,39 95%BI Ͳ0,61Ͳ Ͳ0,18 p=.0004) De incidentie van (lokale) bijwerkingen was wel significant gecorreleerd met het krijgen van een vaccin t.o.v. placebo, maar deze reacties waren mild en van voorbijgaande aard. Een Cochrane Review (Cates, Jefferson & Rowe, 2008) naar de effecten van vaccinatie op mensen met asthmaconcludeertdathuidigonderzoekteveeltewensenoverlaat,maardater geenaanwijzingenzijndatvaccinatieexacerbatiesveroorzaakt.Eenpositiefeffect wordt niet gemeld. Een andere Cochrane Review (Chang, Morris & Chang, 2007) vondgeenstudiesdievoldedenaandecriteriavooropnameineenmetaͲanalyse

Dringendaanbevolenvoor:

24

x Patiëntenmetafwijkingenenfunctiestoornissenvandeluchtwegenen longen x Patiëntenmeteenchronischestoornisvandehartfunctie x Patiëntenmetdiabetesmellitus x Patiëntenmetchronischenierinsufficiëntie

Aanbevolenvoor: x x x x

Patiëntendierecenteenbeenmergtransplantatiehebbenondergaan Kinderenenadolescenten(6mndͲ17jr)dielangdurigsalicylatengebruiken 60Ͳplussers Verstandelijkgehandicapteninintramuralevoorzieningen

Overwegenbij: x Personenmetverminderdeweerstandtegeninfecties x Verpleeghuisbewonersdienietondereerdergenoemdecategorieënvallen


epidemie(RR0,7295%BI0,59Ͳ0,89).Invrijwelallehiergenoemdeonderzoekwordt een reductie van de effectiviteit van het vaccin gemeten met het stijgen van de leeftijd, al is de mate van daling onderwerp van discussie (Thijs et al. 2008). Een systematische review van onderzoeksgegevens over deze (vermeende) daling levert echter geen bevestiging voor een daling beneden de grenswaarden zoals dezegehanteerdwordendooro.a.deEMEAvoorbepalingvanvaccineffectiviteit. Tot vier maanden na vaccinatie werden deze waarden behaald in gevaccineerde ouderen voor met name influenza A H3N2. (Skowronsku, Tweed & De Serres, 2008).Erzijnvolgenseenaantalonderzoekengeenaanwijzingendatvaccinatievan ouderen die buiten de risicogroepen vallen een vermindering van het aantal gevallen van pneumonie tot gevolg zal hebben (Rivetti et al. 2006; Jackson et al 2008), maar een onderzoek door Nichol et al (2007) onder 713.872 persoonsseizoenengedurende10jaarvondweleensignificanteverminderingvan hospitalisatiet.g.v.pneumonieofinfluenza(RR0,73;95%BI0,68Ͳ0,77),evenalseen reductie van 48% van algemene sterfte. Een systematische review door Jefferson et al (2005) vond voor bewoners van verpleegͲ en verzorgingshuizen een significante daling van IAZ (23%; 95%BI 6Ͳ36%), pneumonie (46%; 30Ͳ58), hospitalisatie(45%;16Ͳ64%),sterftet.g.v.influenzaofpneumonie(42%;17Ͳ59%), en algehele sterfte (60%; 23Ͳ79%). Vaccinatie van zelfstandig wonende ouderen verminderdehospitalisatiet.g.v.influenzaofpneumonie(26%12Ͳ38%)enalgehele sterfte(42%;24Ͳ55%).Zijvondentevenseentoegenomeneffectwanneererwerd gecorrigeerd voor confounding factors. Kritiek op de positieve onderzoeksresultaten wordt verwoord door o.a. Simonsen et al. (2007) (zie ook: Jefferson&diPietratonj,2007),diebezorgdheiduitenoverdemethodiekenbias vandeverschillendeonderzoekenenvraagtekensstellenbijreductiesvan50%in hetvoorkomenvanalgemenesterfte.Zijstellendatdergelijkecijfersnietreëelzijn, aangeziendegeschattesterftet.g.v.influenzaveronderde50%blijftvandetotale sterfte die het vaccin lijkt te voorkomen. Thijs et al (2008) hebben daarop hun gegevens opnieuw gestratificeerd en ontdekten dat hervaccinatie een positief effect had op bescherming tegen influenza. Ook Jackson et al. (2006) stellen dat bias in onderzoek naar vaccinatie van ouderen een probleem is waardoor het effect van vaccinatie overschat kan worden. Door de afwezigheid van algehele wetenschappelijke consensus op het gebied van vaccinatie bij ouderen tegen influenzarijstdevraagofanderevaccinatiestrategieënwenselijkzijn(inhetgeval vaneenpandemie).Onderzoekhiernaarisechterzeermoeilijk,geziendealeerder

Vaccinatie van ouderen Sinds 2008 geldt in Nederland het advies om personen van 60 jaar en ouder te vaccineren tegen influenzan (Galama, 2008). Op wetenschappelijk vlak is deze aanbevelingeenpuntvandebat.Deindeparagraaf‘Onderzoeknaarvaccinatie’(p. 23)beschrevenproblemenkomenbijouderenduidelijknaarvoren.Tevensishet waarschijnlijk dat, gezien de huidige algemene aanname dat vaccinatie van oudereneeneffectiefendoeltreffendmiddelisindestrijdtegen(degevolgenvan) influenza, goed opgezette dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken niet door een ethische beoordeling zullen komen. (Kelly & Newall 2008) In een Cochrane reviewnaareffectiviteitendoeltreffendheidvanvaccinatievanouderendieineen instelling verbleven is een sterk gereduceerde mortaliteit tot42%.(Rivetti, etal. 2006)aangetoond.Deauteurswaarschuwenechtervooreenmogelijkprobleemin de(baseline)allocatie,dewijzewaaroponderzoeksgroepenzijningedeeld.Erwerd geen bewijs gevonden voor een bescherming tegen influenza en IAZ door vaccinatievanouderen. Een goed dubbelblind gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek dat in de Cochrane Review wordt geanalyseerd is uitgevoerd door Govaerts et al. (1994) onder vijftien Nederlandse huisartsenpraktijken gedurende het influenzaseizoen 1991Ͳ1992vonddateffectwel.Zijvondeneensignificanteffectinhetvoorkomen van serologisch8 bevestigde influenza (RR 0,50; 95%BI, 0,35Ͳ0,61) en klinisch9 bevestigde influenza door vaccinatie (TIV) van zelfstandig wonende ouderen. (RR 0,53; 95%BI 0,39Ͳ0,73). De sterkste reductie vonden de onderzoekers in het voorkomen van de combinatie van klinische en serologische influenza. In de CochraneReviewdoorRivettietal(2006)isdeRCTdoorGovaertetal.samenmet eenandereRCTvanvergelijkbarekwaliteitgeanalyseerd,waarbijmeneenreductie van 43% (95%BI 21Ͳ58%) vond in het voorkomen van IAZ. Een metaͲanalyse uit 2002(Vu,Farish,Jenkins&Kelly,2002)vondeenreductievan25Ͳ62%vansterfte volgend op hospitalisatie t.g.v. influenza of een pneumonie. Een studie door Voordouwetal(2004,2008)naardeeffectenvanvaccinatievanouderendieniet in een instelling verbleven (community dwelling) liet een significante daling van 28% op algehele mortaliteit zien voor gevaccineerde ouderen tijdens een (milde) 8 9

Serologisch: door onderzoek zonder noodzaak van verdenking van IAZ Klinisch: onderzoek bij IAZ (Thijs et al. 2008)


25

genoemdealgemeneaannamedatouderengevaccineerddienentewordenende eveneensreedsbeschrevencomplexiteitvanincidentie,prevalentieenmortaliteit en morbiditeit van influenza, waardoor computermodellen een grote mate van onzekerheidkennen.Onderzoekdatopdatvlakaandeordeisgeweest(Dushoffet al.2007)geeftaandatvaccinatievankinderen(diewaarschijnlijkeenbelangrijke infectiebron vormen) i.p.v. ouderen tot op zekere hoogte een positief effect zal hebben,maarbijeentekleinehoeveelheidgevaccineerdeouderendateffectzal afnemen,aldienendergelijkcomputermodellenzéérvoorzichtigbenaderddienen te worden. Gebruik van interferonͲalpha kan bij ouderen zorgen voor een verminderdeimmunologischeresponsopvaccinatie.(Launayetal.2008)

ineengevaccineerdepopulatiewerdeenverminderingvanIAZvan86%(95%BI40Ͳ 97%)gemeten,evenalseffectiviteittegensterftet.g.v.pneumonie(39%95%BI2Ͳ 62%)enalgehelesterfte(40%95%BI27Ͳ50%).Datavoordezereviewkwamechter vanslechtstweeonderzoekenenheeftmogelijktelijdenonderselectiebias. EenclusterRCTdoorHaywardetal.(2006)onderintotaal1703zorgverlenersen 2604 zorgvrager in 22 verpleeghuizen leverde een positiever beeld op: vaccinatie van zorgverleners was gedurende de influenza epidemie van 2003/04 (milde epidemie) effectief in het voorkomen van algehele sterfte (RR 0,95 95%BIͲ0,93Ͳ 0,97 p=.002), sterfte i.c.m. IAZ (RR 0,91; 95%BI 0,88Ͳ0,97 p=.004), artsenbezoek t.g.v. IAZ (RR 0,93 95%BI 0,88Ͳ0,98 p=.002) en hospitalisatie t.g.v. IAZ (RR 0,98 95%BI0,97Ͳ1,00p=.009).Numberneededtotreat(NNT)voorvoorkomingvan1 geval van sterfte, IAZ, artsbezoek voor IAZ of hospitalisatie onder zorgvragers waren resp. 8,5,6 en 20. Het op basis van wetenschappelijke grondenvaccineren van zorgverleners ter bescherming van zorgvragers staat gezien de tot op heden matigeomvangen/ofkwaliteitvanonderzoekookonderkritiek,hetgeenoverigens nietwilzeggendathetvaccinnietwerkzaamis.(Chan,2008)

Vaccineren van zorgverleners Vaccinatievanzorgverlenerswordtaanbevolenterpreventievaninfluenzaonder zorgvragers, maar valt onder de verantwoordelijkheid van werkgevers. (Gezondheidsraad, 2007; Heijnen, 2008) In deze paragraaf zal onderzoek naar vaccinatievanzorgverlenerswordenbesproken,inhoofdstuk3zaldeorganisatie van een vaccinatiecampagne en de ethische vraagstukken omtrent vaccinatie wordenbesproken.

2.3.4 Veiligheid van het vaccin

Vaccinatievanzorgverlenerszorgdeineenonderzoek(Chan,2007)gedurendehet influenzaseizoen van 2005/05 in een significante (p=.034) daling van ziekmelding t.g.v.IAZonderzorgverlenersopdeSEHinvergelijkingmetdenietgevaccineerde groep(55%vs.30,3%)Eencohortonderzoeknaarhet(kosten)effectvanvaccinatie op absenteïsme in het ClermontͲFerrand University hospital gedurende 3 jaar (2003Ͳ2005) geeft aan dat de vaccinatie van zorgverleners kostenbesparend en effectief is in het verlagen van frequentie van absenteïsme en duur van absenteïsme.(Dutheiletal.2008)

Jeffersonetal.(2007)concluderendathetvaccingoedwordtverdragen.OokBurls etal(2006)trekkendieconclusie.Roodheidenzwellingopdeplekvaninjectiezijn deenigesignificantaanwezigebijwerkingenzijnvanhetvaccin.HopstakenenCals (2008)stellenweldataandachtvoorenregistratievanmogelijkebijwerkingen(bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum LAREB) verscherping behoeft onder huisartsen,metnameonderdegroepkwetsbareouderen.Erzijnaanwijzingendat vrouwenmeerlasthebbenvan(lokale)bijwerkingendanmannen.(Beyer,Palache, Kerstens&Masurel,1996)

Over de effectiviteit van vaccinatie van zorgverleners ter bescherming van zorgvragers is een Cochrane Review gepubliceerd die geen duidelijk bewijs vond voor de hypothese dat vaccinatie van zorgverleners influenza of infectie van de bovenste luchtwegen voorkomt bij zorgvragers. (Thomas, Jefferson, Demicheli & Rivetti, 2006) Een belangrijk gegeven daarbij wordt gevormd door de vaccinatiegraadonderzorgvragers.IneennietͲgevaccineerdezorgvragerspopulatie levertvaccinatievanzorgverlenersgeensignificanteverminderingopvanIAZ,maar

2.3.5 Kosteneffectiviteit van vaccinatie

26

Uiteenaantalstudiesblijktdatvaccinatievaneenaantalgroepenkosteneffectief en kostenbesparend is. Met name bij hoogrisicopatiënten, ouderen en zorgverleners is vaccineren kosteneffectief, of kostenbesparend (Turner et al. 2006;Burlsetal.2006;Heijnen&Bovendeur,2008),alhoewelookhierbijdereeds genoemdemethodologischeproblematiekvandiverseonderzoekeneenrolspeelt.


2.4 Behandeling van influenza

Tabel 5 indicaties voor starten van gebruik van antivirale middelen, naar: Stiver (2003)

Voor de behandeling van influenza met medicijnen (chemotherapie) zijn er twee opties: De zgn. neuraminidaseinhibitoren (oseltamivir en zanamivir) en M2 inhibitoren(amantadineenrimantadine).(Memoli,Morens&Taubenberger,2008) Beide typen middelen zorgen ervoor dat de replicatie van het virus in de lichaamscellen geremd wordt (Figuur 9), maar doen dat op verschillende wijzen. Amantadineenrimantadineblokkerenhetzgn.M2eiwit,dateenrolspeeltbijde ontmanteling van het virusdeeltje wanneer deze eenmaal een cel heeft geïnfecteerd.DedalendepHt.g.v.endocytose(opnamevanvirusdeeltjeindecel) zorgt ervoor dat het M2 eiwit als ionenkanaal fungeert, waardoor H+ ionen het virion in kunnen en zorgen voor een daling van de pH in het virusdeeltje, een belangrijkevoorwaardevoorontmantelingvanhetvirus.Doordatamantadinehet M2eiwitblokkeert,zorgthetvooreenreductievanvirusreplicatie. Daar influenza B virussen geen M2 eiwit kennen zijn amantadine en rimantadine nietgeschiktvoorbehandelingvaneeninfluenzaBinfectie.

Klinischeomstandigheden

Vaccinveroorzaaktteweinig immunologischerespons

VoorkomenvanIAZbij: Immunogesuppreseerdepatient NietͲgevaccineerdehuisgenootvan immunogesuppreseerdepatient Geriatrischezorgvragerinverpleeghuis

Nietgevaccineerdehoogrisicopatiënt

PlotselingeinfluenzaepidemiemetIAZ inhoogrisiscopopulatie Complicatiesenverhoogdemortaliteit t.g.v.influenza

Vaccinkomtnietgoedovereenmet circulerendeinfluenzastammen

VoorkomenvanIAZbijpatiëntdieis gevaccineeerdofgevaccineerdzou moetenzijn.

Een Cochrane Review (Jefferson, Demicheli, di Pietrantonj & Rivetti, 2006) geeft aandatNAͲinhibitorengeeneffecthebbeninhetvoorkomenvanIAZ:oseltamivir dagelijks75mg:RR1,28;95%BI0,45Ͳ3,66;zanamivirdagelijks15mg:RR1.51;95% BI 0,77Ͳ2,95. Het effect op symptomatische influenza van oseltamivir 75 mg dagelijksis61%(RR0.39,95%BI0,18Ͳ0,85),envan150mgdagelijks71%(RR0,27; 95%BI0,11Ͳ0,67).Oseltamivirvoorkwamookinfectievandelageluchtwegen(OR 0,32;95%BI0,18Ͳ0,57).Beidemiddelenzorgdenvooreensignificanteverlagingvan dehoeveelheidvirusdeeltjesinneusswabsvanonderzochtepersonen.Oseltamivir enzanamivirveroorzakenregelmatigbijwerkingen,zoalsmisselijkheid,overgeven (oseltamivir) en diarree (zanamivir). Stiver (2005) meldt als bijwerkingen voor oseltamivirmisselijkheidenbraken,voorAmantadinemisselijkheid,duizeligheiden slapeloosheid en voor Zanamivir ademhalingsproblemen en excacerbatie van asthma.EenmetaͲanalysedoorCooperetal.(2003)geeftaandatdegemiddelde gewonnenziektedagenbijgezondevolwassenenvoorZanamivir1,0is(95%BI0,5Ͳ 1,5)en2,0dagen(0,9Ͳ3,1)voorhoogrisicopatiëntenenvooroseltamivir0,9(95%BI Ͳ0,1Ͳ1,9) dagen. In deze metaͲanalyse werd ook een effect gevonden van NAͲ inhibitorenophetontstaanvanlaboratoriumbevestigdeklinischeinfluenza,alzijn sommige betrouwbaarheidsintervallen vrij wijd (tot 16Ͳ92%), met name in de analyse van onderzoek onder ouderen. Ook vonden ze een reductie van

Neuraminidaseinhibitoren op hun beurt voorkomen dat nieuwgevormde virussen zichdoorhetlichaamkunnenverspreidendoordeNAeiwittenopdemantelvan het virus te bezetten. Neuraminidase (NA) kent een aantal functies in het replicatieprocesvaninfluenza;hetzorgtervoordatgemaakteverbindingentussen degastcelenhemagglutinine(HA)wordenverbrokenenhetzorgtertevensvoor datdeverschillende(nieuwe)virusdeeltjesnietaanelkaarvastblijvenzitten.Ook zorgt NA ervoor dat HA dat voorkomt in het slijmvlies in de luchtwegen wordt verteerd, hetgeen een verdere verspreiding van het virus bespoedigd. (Stiver, 2003)Erzijneenaantalindicatiesvoorhetstartenvanhetgebruikvanantivirale middelenterbestrijdingvaninfluenza(Tabel7).

2.4.1 Neuraminidaseinhibitoren Naar het gebruik van NAͲinhibitoren is het nodige aan onderzoek verricht, die, alhoewel gering, een algemene werkzaamheid en redelijke verdraging van het medicijn (Tamiflu of Relenza) aangeven. Tamiflu® (werkzame stof: oseltamivir) wordt in tabletvorm ingenomen, Relenza® (zanamivir) dient te worden geïnhaleerd.


Indicatie

27

hospitalisatie t.g.v. pneumonie. Beide metaͲanalyses concluderen dat NAͲ inhibitorenmetnamenuthebbenbijdebestrijdingvaninfluenzatentijdevaneen influenza uitbraak (bijv. binnen een verpleeghuisafdeling) of ten tijde van sterke genetische drift van het virus, of een genetische shift, waardoor vaccins niet of nauwelijkswerkzaamzijn.Hetisbelangrijkom,wanneerdaarredentoeis(Tabel7) zosnelmogelijknahetontstaanvaneenIAZmetdetoedieningvanNAͲinhibitoren testarten(Stiver,2003),waarbijZanamivireengemeldemeerwaardeheeftinde bestrijdingvaninfluenzaBt.o.v.oseltamivir.(Kawaietal2008)Uitdezepublicatie blijken wel aspecten van het onderzoek (niet geblindeerd, niet gerandomiseerd) dieafbreukdoenaandemethodologischekwaliteit.Alhoewelminderfrequentdan bij amantadine is resistentie tegen oseltamivir een steeds vaker voorkomend fenomeen, ook in H5N1. (Memoli, Morens & Taubenberger, 2008; Aoki & Boivin, 2009) Oseltamivir is wel effectief in het verminderen van uitgescheiden virusdeeltjes.

behandeling significant te correleren met een verhoogde temperatuur op dag 4 (37,9 ±0,9qC,axillair gemeten) in vergelijking met. amantadinegevoelige virussen (37,1±0,9qC p<.01), behandeling met oseltamivir (36,7±0,6qC p<.01) of geen behandeling met antivirale middelen (37,1±0,9qC p<.001). Op dag vijf was het verschilalleensignificantinvergelijkingmetbehandelingmetoseltamivir.Opdag6 was er geen significant verschil meer aanwezig. (Shobugawa et al. 2008) Een wereldwijde screening toonde aan dat in 1994/95 0,4% van influenza A H3N2 virussen resistent was voor M2Ͳinhibitoren. In het seizoen 2003Ͳ2004 was dat 12,3%entegenwoordigisongeveer99%vandeH3N2virussenresistent.(Aoki& Boivin, 2009) Het gebruik van amantadine en rimantadine door ouderen is onderzocht in een Cochrane Review (Alves, Galvao, Rocha CrispinoSantos & Rivetti,2008),diedooreengebrekaangoedestudiesniettoteenconclusieover hetgebruikonderouderenkondenkomen.

2.4.3 Kosteneffectiviteit van antivirale middelen 2.4.2 Amantadine

Een metaͲanalyse naar de kosteneffectiviteit van het gebruik van antivirale middelenkomttotconclusiedatoseltamivirkosteneffectieverisdanzanamivirof amantadine in gezonde volwasennen, volwassenen uit een risicogroep, gezonde ouderen en ouderen die tot een risicogroep behoren. De kosteneffectiviteit stijgt met het stijgen van de leeftijd en is groter voor gevaccineerde ouderen. (Tappendenetal.2009)

Amantadine en diens analoog rimantadine zijn voor gebruik door volwassenen onderzocht in een metaͲanalyse (Jefferson, Demicheli, Rivetti, Jones, DiPietrantonj,&Rivetti,2006b)Amantadinevoorkomtvolgensdezegegevens61% vaninfluenzaAgevallen(95%BI35Ͳ76%)en25%vanIAZ(95%BI13Ͳ36%).Erwerd geen effect gevonden op uitgescheiden hoeveelheid virusdeeltjes. Genoemde bijwerkingen: misselijkheid (OR2.56; 95%BI1.37Ͳ4.79), slapeloosheid en hallucinaties(OR2.54;95%BI1.50Ͳ4.31),enstoppenvandebehandelingvanwege bijwerkingen (OR 2.54; 95%BI 1.60Ͳ4.06). Het gebruik van amantadine en rimantadinewordtopbasisvandezegegevensafgeradendoordeauteursvande publicatie. Een Cochrane Review komt tot eenzelfde conclusie en stelt dat amantadineenrimantadinealleengebruiktzoudenmoetenwordenalsalleandere optieshebbengefaald.(Jefferson,Demicheli,DiPietrantonj&Rivetti,2006a)

2.5 Alternatieve interventies Erwerdentweesystematischereviewsgevondenoverhetgebruikvanalternatieve interventies (Traditionele Chinese therapieën & homeopathie), die beide een tekortkendenaangoedestudiesomtoteenconclusietekomen(Chenetal.2007 &Linde,Hondras,Vickers,terRiet&Melchart,2001).Erisgeenwetenschappelijk bewijsdatalternatieveinterventieseffecthebbenophetontstaanofverloopvan influenza.

Eengrootprobleembijamantadineishetontstaanvanresistentevirussen.(Aoki& Boivin,2009)Uitscheidingvanresistentevirusdeeltjesgedurendebehandelingmet amantadine kan tot in een derde van de behandelde personen voorkomen, met name na 5Ͳ7 dagen. (Suzuki, Saito, Masuda, Oshitani, Sato & Sato. 2003; Shobugawa et al. 2008) In onderzoek onder 50 kinderen die met amantadine werden behandeld bleek ontwikkeling van resistentie (n=15) gedurende de

28


Figuur9Werkingvanamantadineenneuraminidaseinhibitoren. Influenza,eenliteratuurstudie(metvoorliefdevoordegeriatrischezorg)

29

30


3.2 Overheidsbeleid

Organisatie & ethiek

Op landelijk niveau heeft de overheid een beleid dat gericht is op vaccinatie van (hoog)risicopopulatievoorinfluenza.Ditbetekentdatpersonendieindezegroep vallen, via hun huisarts een jaarlijkse ‘griepprik’ kunnen krijgen die door hun verzekering wordt vergoed. Nederland staat hierin niet alleen: praktisch alle Westerselandenkenneneendergelijkoverheidsbeleid,alisereenverschiltussen de leeftijd waarop men in de verschillende landen in aanmerking komt voor een (vergoede) influenzavaccinatie. Sinds 2008 is deze leeftijd in Nederland verlaagd van65naar60jaar.(Galama,2008) Sinds1997coördineertdeStichtingNationaalProgrammaGrieppreventie(SNPG) de uitvoering van het zgn. Nationaal Programma Grieppreventie (NGP), waarbij bepaalde onderdelen, zoals distributie van vaccins, uitbesteedt zijn aan het NederlandsVaccinInstituut(NVI).HetRIVMisverantwoordelijkvoordeuitvoering van het SNPG en stelt kaders voor de uitvoering van het programma. (Heijnen, 2008)

In dit hoofdstuk zullen vraagstukken die betrekking hebben op organisatie van vaccinatiecampagnes op landelijken instellingsniveau worden behandeld. Ook is er aandacht voor de ethische vraagstukken rondom vaccinatie, die nauw samenhangen met organisatorische beslissingen.

Uitonderzoeknaardedekkingsgraadvanvaccinatieonderderisicogroepenblijkt dat de Nederlandse oudere een koppositie heeft in Europa en als een van de weinige landen het WHO streefgetal van 75% gevaccineerden haalt, of daar zeer dicht in de buurt komt. Onderzoek in 2007 liet zien dat gedurende het tijdsvak 2002Ͳ2007hetpercentagegevaccineerdehoogrisicopersonenvrijstabielisenzich rondde75%bevindt.Binnendegroephoogrisicopatiënteniswelduidelijktezien dat degroep>65jr zich meer laat vaccineren dan degroep <65jr (resp. 82,8% en 64,7%)Degroephoogrisicopatiëntenisdeafgelopenjarengegroeidtot25,3%.Van de totale Nederlandse populatie laat zich ongeveer 25% vaccineren tegen influenza. Motivatie binnen de hoogrisicogroep om deel te nemen aan de vaccinatie komt met name voort het het behoren tot een risicogroep. Motivatie om niet deel te nemen komt vooral voort uit de mening genoeg weerstand te hebbentegeninfluenza.(Kroneman&Verweij,2003;Tackenetal.2007)Binnende Nederlandse en internationale gezondheidszorg wordt vanuit verschillende personenenorganisatiegepassioneerdcampagnegevoerdomvaccinatiegradente verhogen (Orr, 2000; van den Hoven & Verweij, 2003; de Jong, 2007; Jordan & Hawker,2006&2008;McLellan,Gillet&Celi,2008;vanderGeestͲBlanker,2009; Westendorp & Hak, 2009) Binnen Europa lijkt er behoefte te zijn aan een betere

3.1 Kernvragen x x x x x

Wieiserverantwoordelijkvoordistributievaninfluenzavaccins? Hoedienteenvaccinatiecampagnetewordenopgezet? Watzijnredenenvoorzorgverlenersomzichwelofniettelaten vaccineren? Opwelkewijzenisdevaccinatiegraadbinneneeninstellingte verhogen? Welkeethischevraagstukkenzijnbelangrijkineen vaccinatiecampagne?


31

harmonisatievanvaccinatiebeleidtussendeverschillendelanden.(Michel,Lang& Baeyens,2009;Hak,2008)

gebruikwordengemaaktvanhetwoord‘medewerker’,omdathetaandeinstelling is om te bepalen wie in aanmerking komen voor een vaccinatie. In ieder geval wordter‘zorgverlener’bedoeld,waarmeepersonenbedoeldwordendieindirect (fysiek) contact staan met zorgvragers. Onderzoek onder verschillende zorginstellingenen heeft aangetoond dat er vrij grote verschillen bestaan tussen verschillende soorten zorginstelling in hun vaccinatiebeleid en de aanwezigheid van bijvoorbeeld een schriftelijk vaccinatiebeleid. (Goldstein, Kincade, Gamble & Bearman,2004)

Vaccinatie van zorgverleners is ook een algemeen geldend advies vanuit gezondheidszorgorganisatie,zowelinNederlandalsinanderelanden,alhoeweldit binnen Nederland niet wordt gezien als verantwoordelijkheid van de overheid, maar van instellingen zelf. Algemeen bekend probleem bij vaccinatie van zorgverlenersiseenlagevaccinatiegraad,diedoorgaans(ver)onderde20%blijft. Dit probleem doet zich voor in praktisch de gehele Westerse wereld, zo blijkt uit verschillendeonderzoekenenpublicaties.(Poland,Tosh&Jacobson,2005;Blank, Schwenkglenks&Szucs,2008;Opstelten,vanEssen,Ballieux&Goudswaard,2008; Maltezou, 2009; Westendorp & Hak, 2009) Omdat zorginstellingen zelf verantwoordelijkzijnvoordevaccinatievanhunmedewerkersishetbelangrijkom tewetenhoedezedevaccinatiegraadomhoogkunnenkrijgeneniederjaarkunnen zorgenvooreengoedverlopendevaccinatiecampagne.Indevolgendeparagrafen wordtonderzoekopditgebiedbesproken.

3.3.2 Redenen voor vaccinatie van medewerkers Vaccinatievanmedewerkerskenteentweetalredenen: 1. 2.

Beide redenen vinden hun geldigheid in verschillende oorzaken. De bescherming van zorgvragers stamt uit de ethische gronden die horen bij de zorgverlenende beroepen.Debeschermingvanmedewerkersvindtredeneninbestendigenvande continuïteit van zorg, voorkomen van overbelasting bij medewerkers en het terugbrengen van ziektekosten voor de instelling. (van Delden etal., 2008) Dat deze redenen onder zorgverleners weinig impact hebben op de vaccinatiegraad wordt duidelijk uit de vaccinatiegraad onder zorgverleners, die in onderzoeken steevast als laag te bestempelen is, waarbij medici zich overigens vaker lijken te laten vaccineren dan verpleegkundigen. (Maltezou et al. 2007; Opstelten, van Essen, Ballieux & Goudswaard, 2008; Abramson & Levi, 2008; van der GraafͲ Blankert, 2009) Er zijn tevens onderzochte interventies om de vaccinatiegraad te verhogendieookaanbodzullenkomen.

3.3 Verbetering van de influenzavaccinatiegraad onder medewerkers van een zorginstelling 3.3.1 Inleiding Vaccinatie tegen influenza is een jaarlijks terugkerend fenomeen binnen zorginstellingen. Vele gezondheidszorgorganisaties over de hele wereld bevelen deze vaccinatie aan voor medewerkers in de gezondheidszorg. Ieder jaar echter blijkt de vaccinatiegraad onder medewerkers laag uit te vallen, waarbij vaccinatiegraden tussen de 10% en 30% worden genoemd in onderzoeken. (van den Dool et al., 2008) Voor de instellingen is dit geen bevredigend resultaat, temeeromdatvaccinatievanmedewerkersvanbelangisvoordezorginhoudelijke indicatoren waar zorginstellingen in toenemende mate op worden afgerekend. Voorzorginstellingenishetookdaarombelangrijkomtezorgenvooreenoptimale vaccinatiegraad onder medewerkers. In de volgende paragrafen zal meestal

32

Beschermingvanzorgvragers(verlagenmorbiditeit&mortaliteit) Bescherming van medewerkers (voorkomen van ziekte, verlagen van absenteïsme)

3.3.3 Barrières en oplossingen daarvan bij vaccinatie van medewerkers Vaccinatie onder medewerkers kent een aantal barrières. Dit blijkt uit onderzoek naar motivatie voor zorgverleners om zich wel of niet te laten vaccineren, die hieronderwordentoegelicht.


6.

Kennis over influenza en vaccinatie Kennisoverinfluenzawordtsteevastinpublicatiesaangeduidalseenbarrièrebij hetnemenvandeinfluenzavaccinatie,hoewelnietaltijdalssignificantonderdeel inhetkeuzeproces(Martinello,Jones,&Topal,2003;Quershietal.2004;Burlset al. 2006; Maltezou et al. 2007; Abramson & Levi, 2008). Er heersen een aantal ‘mythes’ over de vaccinatie, waaronder betwijfeling van werkzaamheid, schadelijkheid voor de eigen gezondheid (bijwerkingen, schadelijk stoffen in vaccinatie), nut van vaccinatie, overschatting eigen immuunsysteem en afwezigheid kennis over ziekteverloop influenza. Burls et al. (2006) melden de volgende redenen voor het afzien van vaccinatie, na evaluatie van tien onderzoekennaarredenenomvaccinatieteaccepterenofteweigeren: x x x x x x

7.

Deze waarheden stellen paal en perk aan de wijze waarop instellingen met vaccinatie tegen influenza om dienen te gaan; de tot op heden gebruikte persoonlijke keuze van zorgverleners lijkt te kort te schieten, waardoor meer sturingvanuitinstellingennoodzakelijkis. Eenonderzoekgehoudenin2002inzeventiginstellingen(verdeeldover4groepen: educatiecampagne, vaccinatedag, vaccinatiedag + campagne en controle groep) voorlangdurigezorgheeftaangetoonddateen‘vaccinatiedag’eenpositiefeffect heeft op de vaccinatiegraad. (Kimura, Nguyen, Huga, Hurwitz & Vugia, 2007). Tijdens een vaccinatiedag worden binnen de gehele instelling gratis vaccins beschikbaar gesteld. Combinatie van de vaccinatiedag en een educatiecampagne resulteerde in een vaccinatiegraad van 53% (t.o.v. controlegroep met een vaccinatiegraadvan23%:PR10=1,45;95%BI1,24Ͳ1,71).Ookvoordevaccinatiedag alleen werd een positief effect gevonden(vaccinatiegraad 46%; PR= 1.41;95% BI 1.17,1.71)Alleeneeneducatievecampagnebleeknietsuccesvol(vaccinatiegraad: 34%;PR=1.18;95%BI0.93,1.50).

Angstvoorbijwerkingen(8%–51%) Vaccinatieveroorzaaktinfluenza(21%–45%) Houdnietvaninjecties(5%–27%) Nietopdehoogtezijndathetvaccinbeschikbaarofnuttigwas(3%–53%) Vergeten/teweinigtijd(5%–60%) WeinigkansopinfluenzaͲinfectie(5%–29%)

Voorlichting is een basisonderdeel voor de oplossing van het kennisprobleem omtrentinfluenzaenvaccinatie.Zorginstellingendienendaarbijintespelenopde huidige communicatiemiddelen. Te denken valt aan poster, folders, instellingsperiodieken, eͲmail, SMS, Hyves, internetpagina’s, etc. Qureshi et al. (2004) vonden een significant effect van het gebruik van visueel materiaal op de verhoging van de vaccinatiegraad. Poland, Tosh en Jacobson (2005) presenteren ‘seven truths’ (zeven waarheden) die belangrijk zijn bij organisatorische beslissingenomtrentvaccinatiecampagnes. 1. 2. 3. 4. 5.

Attitude jegens vaccinatie: Deaanwezigheidvanmythes,danwelafwezigheidvankennisoverdegevolgenvan influenza en het nut van vaccinatie lijden tot een negatieve attitude jegens de jaarlijkse influenzavaccinatie. Er spelen echter meer factoren mee dan alleen kennis, zoals de houding van het management en unithoofden jegens de vaccinatie.Bijdevaccinatiecampagnemoethetgaanomeenbedrijfsbredeaanpak, waarbijopzetvaneenstuurgroepvanbelangis.Deinfluenzavaccinatiedienteen vast onderdeel te zijn van de bedrijfspolitiek dat jaarlijks terugkeert en iedere mogelijkheid dient aan te grijpen om de boodschap uit te dragen. Ook wordt geadviseerd om personen binnen de verschillende lagen van de organisatie verantwoordelijkheid te geven voor het verloop van de vaccinatieperiode (CDC,

Influenza is een ernstige infectieziekte die jaarlijks zorgt voor grote morbiditeitenmortaliteiteneennegatiefeffectheeftopdemaatschappij Zorgverlenerskunneninfluenzaoverdragenopzorgvragers Vaccinatietegeninfluenzabespaartkosten Verplichte vaccinaties (zoals tegen hepatitis B) zijn effectief om de vaccinatiegraadteverhogen Vaccinatievanzorgverlenerswordtaangeradendoordegezondheidsraad: hetiseen‘standardofcare’.


Zorgverlenersenzorgorganisatieshebbendemoreleplichtomoverdracht vaninfectieziektenopzorgvragerstevoorkomen Hetgezondheidszorgsysteemzalofgevolgdworden,oftotaalgenegeerd: duidelijkehanteringvanrichtlijnenisnodig.

10

PR = Prevalentie Ratio

33

2008).Desocialeinvloedvanunithoofdenenmanagersmoetookoptimaalbenut worden:‘theyrolluptheirsleevesfirst’.‘Bandwagoning’,oftewelhet‘doenomdat de groep het doet’ is een ander aspect van vaccinatie van medewerkers; posters metpersoonlijkeboodschappenvancollega’skunnenwellichtditeffectgeven.

actief en worden deze tot op heden uitgedragen op verschillende fronten. In NederlandisdeantiͲvaccinatielobbyactiefvanuitorganisatiesalsbijvoorbeeldde NVKP, de Nederlands Vereniging voor Kritisch Prikken. De ontwikkeling van massamedia zoals internet hebben een geweldige invloed gehad op de maatschappelijke visie op vaccinaties, waarbij sentimenten (i.t.t. wetenschappelijke fundering) een belangrijke rol spelen. (Poland, Jacobson & Ovsyannikova,2009)

Qureshi et al. (2004) vonden een significant verschil in vaccinatiegraad tussen mannen en vrouwen, alhoewel hierbij een vertekening zou kunnen optreden, aangezien er zich binnen de groep vrouwen veel meer verpleegkundigen dan artsen bevinden dan vice versa. Artsen lieten zich nl. significant vaker vaccineren dan verpleegkundigen. Hier wordt echter niet op ingegaan. Voorzichtigheid is volgens Chan (2008) overigens geboden bij het ingaan op redenen om niet te vaccineren:

Een andere mogelijk belangrijke factor is angst voor naalden (Goldstein, Kincade, Gamble&Bearman,2004).Aangeziendemeestgebruiktewijzevanvaccinatiehet instramusculairtoegediendetrivalentegeïnactiveerdevaccinis,ishetdevraagof deze angst goed bestreden kan worden. Openheid over dergelijke angsten biedt wellicht mogelijkheid, alhoewel hiervoor in de literatuur geen bewijs werd gevonden.

“It may not be entirely worthwhile to continue to perform surveys on HCWs and then simply remark that their opinions regarding lack of benefits of vaccination are incorrect and that their attitudes and knowledge are poor.”

Beschikbaarheid van vaccinatie: de logistiek van de verspreiding van de vaccinatie is een andere factor; beschikbaarheid dient optimaal te zijn, gratis en ‘onͲsite’, d.w.z. op de afdeling. Hierbijdientrekeningtewordengehoudenmetdeaanwezigheidvaneenarts;in de extramurale zorg zal dit een andere situatie opleveren dan in de intramurale zorg.Inanderewoorden:hetmoetmedewerkersgeengeld,tijdofmoeitekosten. (CDC, 2008; Maltezou et al. 2007) Op de materialen die gebruikt worden bij de voorlichting en tijdens mondelinge voorlichting dient duidelijk aangegeven te worden waar en wanneer vaccinaties worden toegediend. Een slecht logistiek procesheefteennegatiefeffectopdevaccinategraad.(vandenDooletal.2008) Tevens dient zorg te worden besteed aan de kleine kans dat een vaccinatie resulteertinbijv.eenanafylactischeshock;wieisverantwoordelijkvoordeschade diehierdoorwordtberokkendaandegevaccineerdepersoon?Devaccinatiedient bij voorkeur in week 43/44 te starten (Donkers & Gravestein, 2007) Onderzoek naar herinneringssystemen voor vaccinatie laten een positief effect zien op de vaccinatiegraadineenCochraneReview(Jacobson&Szilagyi,2005).Alhoewelde verschillende wijzen (bijv. telefoneren) een wisselend succes kenden, is het een eenoverwegingdiegemaaktkanworden.Eengoedwerkendregistratiesysteemis daarbijeenvereiste.HetreedsbeschrevenonderzoekdoorKimura,Nguyen,Huga, HurwitzenVugia(2007)toondeaandateenvaccinatiedageeneffectiefmiddelis

Ook Ammon (2005) laat zien dat een verkeerde benadering problematisch is: beroepingopdeprofessionaliteitenbijkomendemorelewaardenleverdenverzet tegen de vaccinatie op onder Zwitserse zorgverleners. Attitude jegens vaccinatie kan ook een voet hebben in maatschappelijke sentimenten. De recente HPV vaccinatie in Nederland kent lage opkomstcijfers, waarvan een deel aan het verspreiden van foutieve informatie wordt toegerekend. Onder hoogopgeleide ouders en zorgverleners lijkt er een neergaande beweging te zien in de positieve attitude jegens kindervaccinatieprogramma’s, alhoewel deze licht is te noemen (Hak,Schonbeck,Melker,Essen&Sanders,2005) Attitude jegens vaccinatie kampt ook met een ander probleem: de zgn. antiͲ vaccinatiebeweging.Hoewelnietspecifiekonderzochtvoordeinfluenzavaccinatie ishetduidelijkdatdeantiͲvaccinatielobby,diezichkenmerktdoorhetverspreiden van bijzonder gekleurde en regelmatige onjuiste informatie omtrent vaccins. Ter illustratie:hetopkomenvanantiͲvaccinatiesentimentenino.a.massamediaover deMBRvaccinatieheeftinGrootͲBrittaniëeenwaarneembaareffectgehadopde vaccinatiegraad en gezorgd voor het terugkeren van succesvol bestreden infectieziekten. Reden was angst voor het ontstaan van autisme ten gevolge van vaccinatie.Alhoewelergeenenkelbewijsisdatdeverbindingtussenhetontstaan van autisme en vaccinatie terecht is (in tegendeel), blijven dergelijke ideeën lang

34


omdevaccinatiegraadteverhogen.VoorinstellingsbredevaccinatieraadthetCDC (CDC,2003)zelfseenvaccinatieweekaan.

9 9

3.3.4 Vaccinatiekalender

September

Op basis van een stappenplan dat is ontwikkeld door Brigham and Women’s Hospital te Boston, MA (VS) heeft het CDC een ‘kalender’ uitgebracht waarop wordt uitgelegd welke acties wanneer dienen te worden ondernomen voor een optimalevaccinatiecampagne.DeNVABonderschrijfthetleverenvaneenactieve bijdrageaanverhogingvandevaccinatiegraaddoordeinstellingook.(NVAB,2007) De vaccinatiekalender geeft hierbij een planning die rekening houdt met de verschillende facetten van een vaccinatiecampagne, zoals logistiek, financiën, management en promotiemateriaal. Ook de NVVA heeft een kalender samengesteld, die sterk overeenkomt met die van het CDC (Cools, Herngreen, Lichtenbelt,Rothbart&vanEssen,2004).DekalenderbegintinFebruari/Maarten eindigtinFebruari/Maarthetjaardaarop.Deeerstevermeldingvandeactiviteiten dieinFebruari/Maartdienentegeschieden,zijnopbasisvaneenopdatmoment afwezig vaccinatiebeleid. Het jaar erop wordt het ingestelde beleid voortgezet. WaarnodigzijndegegevensaangepastaandeNederlandsesituatie.

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

Bestellenvanjuistehoeveelheidvaccinaties

9

April/Mei/Juni 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9

Eerstebijeenkomstvan‘stuurgroep’influenzavaccinatie Themaselecterenvoordevaccinatiecampagne Ontwerpenvanvoorlopigplanvoorpromotieenlogistiekvande vaccinatiecampagne


Houdenvanstuurgroepbijeenkomst Voorlichtingvanmedewerkersdiedeelnemenaandevaccinatiecampagne Voortzettingvanpromotievanvaccinatiecampagnedoormiddelvangedrukte enelektronischemedia Vaststellenuiteindelijklogistiekplanenpersoneelsbezettingvoor vaccinatiecampagne Allevaccinsdienenbinnentezijn Voorbereidenopvroegeuitbraakvaninfluenzaepidemie

November

Ontwikkelenvanbudgetvoorvaccinatieprogrammavanmedewerkers Budgetlatenkeurendoormanagementenfondsenzekerstellen Contactonderhoudenoverleveringvanvaccinatiemetbetreffendeorganisatie (GGD) Materiëlevoorbereidingmetbetrekkingtoteducatiefmateriaaloverinfluenza Bijhoudenvanupdatesophetgebiedvaninfluenza(RIVM,LCI,EISS,WHO)

Juli/Augustus 9

Houdenvanstuurgroepbijeenkomst Verfijningvanplanvoorpromotieenlogistiekvandevaccinatiecampagne Bestellen/producerenvanpromotiemateriaal Bepalenvanaanwezigheidvanmedewerkersperdaggedurendede ‘vaccinatieweek’(doorgaans1eweekvanNovember) Beginnenmetpromotenvanvaccinatiecampagnedoormiddelvangedrukteen elektronischemedia Beginontvangstvanvaccins Bijhoudenvanupdatesophetgebiedvaninfluenza(RIVM,LCI,EISS,WHO)

Oktober

Februari/Maart 9

Contactonderhoudenoverleveringvanvaccinatiemetbetreffendeorganisatie (GGD) Bijhoudenvanupdatesophetgebiedvaninfluenza(RIVM,LCI,EISS,WHO)

9

Toedienenvanvaccinatiegedurendede‘vaccinatieweek’ Monitorenvandagelijksevoortganggedurendedevaccinatieweek,oplossen vanproblemenenhetbepalenvanmogelijkhedenvoorverbetering Verzorgenvanextravoorlichting/workshopsoverinfluenza MonitorenvanIAZondermedewerkersencliënten Voortzettingvanverspreidingvaninformatieovervaccinatieonder medewerkers Bijhoudenvanupdatesophetgebiedvaninfluenza(RIVM,LCI,EISS,WHO) Zodraopname/vaststellingvancliëntenmetIAZbegint,denosocomiale infectiesvaninfluenzavaststellenenvaccinatiegraadonderdebetreffende werknemersbepalen.Zonodigvaccinatieopnieuwaanbiedenopwerkvloer.

35

mogelijkheid. Vaccinaties dienen kostenloos en onͲsite te worden aangeboden vanaf het moment dat de vaccinatie beschikbaar is, tot in Februari/Maart. Een ‘vaccinatieͲweek’, waarin het streven is om in een week zoveel mogelijk werknemerstevaccinerenbehoortdaarbijtotdebeschrevenmogelijkheden.Een competetiefelementtussenteamsgedurendedieweekiseenoptie,maarwellicht eenbeteroptievoorlaterejarenvaneenvaccinatiecampagne.Dateencampagne nl. ook een kwestie is van volhouden, valt te lezen in van der GeestͲBlankert (2009). Na twee jaar actieve campagne hebben ze daar de 50% vaccinatiegraad behaald onder werknemers. Voorlichting over de vaccinatie dient zich te richten het belang van vaccinatie voor medewerkers en op het ontkrachten van mythes over de vaccinatie, waarbij duidelijke aandacht is voor veiligheid van het vaccin. Hetvaccinatieprogrammaiseenjaarlijksterugkerendfenomeendatookhetgehele jaardooromvoorbereidingenplanningvraagt.

December 9 9 9 9 9 9

Voortzettingvanverspreidingvaninformatieovervaccinatieonder medewerkers Aanbiedenvanvaccinatieaanmedewerkers,waarmogelijkenwanneer mogelijk Mogelijkheidaanbiedentot‘walkͲin’vaccinatie Aanbiedenvanvaccinatieaanallemedewerkersdieinaanrakingzijngekomen metcliëntenmetIAZ Kritischebeschouwingvanvaccinatieweek;bepalingvanmogelijkhedentot verbeteringvoorvolgendeseizoen Bijhoudenvanupdatesophetgebiedvaninfluenza(RIVM,LCI,EISS,WHO)

Januari 9 9 9 9 9 9

Aanbiedenvanvaccinatieaanmedewerkers,waarmogelijkenwanneer mogelijk Mogelijkheidaanbiedentot‘walkͲin’vaccinatie Aanbiedenvanvaccinatieaanallemedewerkersdieinaanrakingzijngekomen metcliëntenmetIAZ Kritischebeschouwingvanvaccinatiecampagne;bepalingvanmogelijkheden totverbeteringvoorvolgendeseizoen Bepalenvanbenodigdehoeveelheidvaccinsvoorkomendseizoen Bijhoudenvanupdatesophetgebiedvaninfluenza(RIVM,LCI,EISS,WHO)

Eenanderonderdeelvandevaccinatiecampagnedatnognietgenoemdisenook niet in de gevonden literatuur naar voren is gekomen, behelst aandacht voor groepenbuitenofperifeeraandezorginstelling,zoalsmantelzorgers,vrijwilligers enstagiaires.NaastdatditonderdeeleenethischefactorkentͲzorgverlenerszijn bijv.nietperdefinitievergelijkbaarmetfamiliewatbetreftethischeverplichtingen (vanDeldenetal.,2008)Ͳisaccentopdezegroepeneenmogelijkgunstigestap: het totaal aantal gevaccineerde personen dat binnen de instelling actief is zal toenemenalsdezegroepenzichlatenvaccineren.Vrijvanzelfsprekendisvaccinatie vanbijv.mantelzorgersenfamilienietvoorrekeningvandezorginstelling.Tevens kaneenzorginstellinginoverleggaanmetopleidingenomleerlingenenstagiaires te motiveren om zich te laten vaccineren. Zorginstellingen kunnen personen uit bijv.decliëntenraadendeopleidingenindestuurgroepuitnodigen.Samenwerking tussen Saxion Hogescholen en werkveld heeft bij de hepatitis B vaccinatie geleid tot gratis vaccinaties voor studenten en een vaccinatiegraad van 99%. (Nijhuis, 2009) Alhoewel dergelijke cijfers zeer uitmuntend zijn, is dit wel het streven. Realistische targets zijn echter lastig te geven. Boven het landelijk gemiddelde uitkomen wil niet zeggen dat het resultaat bevredigend zal zijn. Daarvoor is de huidigevaccinatiegraadtelaag.

Februari/Maart 9 9 9 9 9

Aanbiedenvanvaccinatieaanmedewerkers,waarmogelijkenwanneer mogelijk Mogelijkheidaanbiedentot‘walkͲin’vaccinatie Aanbiedenvanvaccinatieaanallemedewerkersdieinaanrakingzijngekomen metcliëntenmetIAZ Uiteindelijkevaststellingvanbenodigdehoeveelheidvaccinsvoorkomend seizoen Bijhoudenvanupdatesophetgebiedvaninfluenza(RIVM,LCI,EISS,WHO)

3.3.5 conclusie Verhogingvandevaccinatiegraadondermedewerkersiseenuitdagingdievraagt om een instellingsbrede aanpak, die door alle lagen van de organisatie wordt uitgedragen. Vorming van een vaccinatie stuurgroep is daarbij een genoemde

36


Huidigonderzoeklijkteenverminderdewerkingvoorouderenaanhetdaglichtte stellen,maarookdebenodigdewijzevanonderzoekenisopdatpuntonderwerp vandiscussie.(Jacobson,Targonski,&Poland,2007).Indetijdtussenvaststelling van circulerend type enbeschikbaarheid van vaccinkan het virus zodanig veranderendatereen‘mismatch’optreedt:virusenvaccinkomennietvoldoende overeenvooreenoptimaleimmunisatie.Ditisaleenpaarkeervoorgekomeninde afgelopen decennia, zoals in het seizoen van 1997/98, waarinhet griepvaccin verminderdwerkzaamwas.(Carrat&Flahault,2007)Bijeengoedematchechter,is het voor volwassenen eenzeeradequaat middel om influenza te voorkomen. (Jefferson,Rivetti,DiPietrantonj,Rivetti&Demicheli,2007)Overdewijzewaarop de vaccinatie van zorgverleners werkzaam is op het gebied van voorkomen van influenzaendecomplicatiesdaarvanisdeliteratuurnietzeereenduidig,alwordt deoptievanvaccinatievanzorgverlenerssteevastalsgunstigbestempeld,ookin de Cochrane review ‘Influenza vaccination for healthcare workers who work with the elderly’, die op basis van een metaͲanalyse de werkzaamheid van vaccinatie van zorgverleners ter voorkoming van influenza bij zorgvragers in twijfel trekt. . Voorts kan van de in de Cochrane review gebruikte onderzoeken (n=3) worden gezegd dat deze niet goed van opzet waren,of beperkt in hun omvang als hun opzetgoedwas.‘nocredibleevidence’wilwatdatbetreftzeggendatermeergoed onderzoeknodigis.Haywardetal.(2006)noterenbijv.wéleensignificanteffect vanvaccinatievanzorgverlenersgedurendeeenRCT,maardezekomtnietvoorin deliteratuurlijstvandeCochranereview.

3.4 Ethiek Nootvandeauteur:hetnuvolgendeis,ineengewijzigdevorm,alsberichtophetweblog 11 ArsGeriatriCare verschenenenisalszodanigandersvantoondanvoorgaandeparagrafen. AandehandvaneenartikeldoorvanDeldenetal.(2008),datverhandeltoververplichting vaninfluenzavaccinatievoorzorgverlenerswordeneenaantalethischekantenvanvaccinatie van zorgverleners bekeken. Het hoofdstuk heeft niet als eerste doel om antwoorden te geven, maar juist de goede vragen te stellen. Verschillende vragen zullen in verschillende contexten meer gewicht hebben dan andere. Een ander doel van dit deel is het verbreden vande‘scope’vanhetliteratuurverslag.

De griepvaccinatie wil nog niet echt een jaarlijkse topper worden onder zorgverlenend Nederland. Bij het doorspitten van artikelen over vaccinatie onder zorgverlenerslasikonlangseenartikeldoorvanDeldenetal.(2008):Theethicsof mandatory vaccination against influenza for health care workers.”Ethiek van verplichte influenzavaccinatie voor zorgverleners dus”. Heeft het ‘primum non nocere‘zeggingskrachtalshetopdegriepvaccinatieaankomt? Zoalsaltijd,beginteenartikeloverinfluenzaendevaccinatieoverdematewaarin influenza onderschat wordt.Dit geldt ook voor het artikel door van Delden et al.Niet dat dit een onwaarheid is, integendeel. Maar je zou verwachten dat de gemiddeldepersoondiedergelijkezakenleestditweet.Nietteminblijftherhaling kracht:influenzaiseenernstigeinfectieziekte.Wereldwijdeisenepidemieënvele duizenden doden en lopen de kostenvan influenza voor landen als de VS in de miljarden. Tijdens eenstevige epidemie, zoals in 2005, zijn de cijfers voor NederlandminderdramatischdandievandeVS,datmoetgezegdworden,maar nogsteedswashetdodentaltengevolgevaninfluenzain2005ongeveerdehelft vanhetaantalverkeersdoden.(enmeerhetgrootstedeelvandiedodenkomen voorinéénleeftijdscategorie)Verschillendestudieshebbenechteraangetoonddat vaccinatietegen influenza een probaat middel is in de strijd tegen mortaliteit en morbiditeit,zowelonderzorgverlenersalsonderzorgvragers.

De zaken staan er echter niet zo best voor als het gaat om vaccinatie van zorgverleners.Ondanksdebewezeneffectiviteitenveiligheidvandevaccinszijner nog steeds erg weinig zorgverleners die zich laten inenten tegen influenza. De percentagesliggenopdeverschillendeplekkennogaluitelkaar,maarvanDelden etal.noemeneenpercentagevannetietsmeerdan10%voorzorgverleners.Van Opstelten, van Essen, Ballieux en Goudswaard (2008) onderzochten de stand van zakenbijNederlandsehuisartseninhetseizoen2007/08:36%vanhen(n=698)was gevaccineerd, waarvan 5%op basis vanmedische gronden. Van den Dool et al. (2008) onderzochten de attitude van Nederlandse ziekenhuispersoneel naar influenza.Eente beginnen lage respons (nog geen51%)bracht hier aan het licht dat een derde van de zorgverleners van plan was om zich te laten vaccineren. Cijfers uit 2006 wijzen daarbij uit dat dergelijke voornemens geen voorspellende

11

http://tinyurl.com/primum (weblog van auteur)


37

waarde lijken te hebben: waar het vaccin niet werd aangeboden, bleef van de goedevoornemensweinigover,zehalveerdenopz’nminst.Eenalgemeengeldend adviesisdanookomervoortezorgendatdevaccinatiemakkelijkbereikbaaren kosteloosisvoorzorgverleners.DeouderenvanNederlandhebbenoverigenseen Europese koppositie. In 2008 publiceerde eurosurveillance.org Europese cijfers aangaandevaccinatievanouderen:alleendeNederlandseouderenbehaaldende gesteldetargetvan75%,opdevoetgevolgddoordeEngelseelderly.(Mereckiene etal.2008)

Eisen aan zorgverleners De morele plicht om anderen niet te schaden geldt volgens van Delden et al. onverminderd, zo niet vermeerderd voor zorgverleners. Cliënten en patiënten moeteneropkunnenvertrouwendatzorgverlenersgeenkwaaddoen,maarook datzezichvergewissenvanhunmoreleplichttothetverlenenvanzorg.Stelthet competentieprofiel van de verpleegkundige (Pool & PoolͲTromp, 2002) niet dat dezezorgdraagtvoordecontinuïteitvanzorg?Deinfluenzavaccinatieisbewezen effectief in het tegengaan van ziekteverzuim tijdens het griepseizoen, waardoor continuïteit van zorg beter gewaarborgd kan blijven in een periode waarin zorgzwaarte makkelijk toeneemt.Mogelijke schade die toe wordt gebracht t.g.v. vaccinaties is een probleem voor dit argument: hoe kunnen we verwachten dat zorgverleners zichzelf mogelijk schaden om anderen te beschermen? En, als de schadedannietwerkelijkaanwezigis(watzééraannemelijkis),hoetedenkenover personen die vanuit een levensbeschouwelijke visie de vaccinatie als schade aan hunpersoonervaren?

Ergensziterduseenkinkindekabel;wewetenwat‘goed’is,danwelaanbevolen door zo’n beetje iedere gezondheidszorgorganisatie ter wereld,maar handelen niet zo. Niet goedschiks, dan kwaadschiks? Moeten zorgverleners gedwongen worden zich te laten vaccineren? Dat is geen vraag die door wetenschap beantwoord kan worden, maar vraagt om een beschouwing van de ethische vraagstukken,zoalsbijvoorbeeldeenbeschouwingdoorvanDeldenetal.,diede ethische kant vanhet verplichten van een jaarlijkse vaccinatie bekijken. Met een dergelijke verplichting bedoelen zij nadrukkelijk niet het onder dwang toedienen van een vaccinatie aan zorgverleners, maar het stellen van vaccinatie als een eis voorhetkrijgenvaneenbaanals,noemeenswatgeks,eenverpleegkundige.Wat pleitvoorenwatpleittegen?

Consistentie Personen uit risicogroepen voor influenza, zoals bijvoorbeeld de categorie 60+ in Nederland,wordennogaleensdoorzorgverlenersovergehaaldomdevaccinatiete nemen. ‘Is het niet voor henzelf, dan wel voor hun omgeving.’ Dergelijke uitlatingen zijn inconsistent met het niet nemen van de vaccinatie door zorgverlenerszelf.Ditargumentgeldtnatuurlijknietvoorpersonendieouderende vaccinatie niet aanraden, of zelfs afraden. In het geheel van de gezondheidszorg genomenisditechter‘tegenderichtingvanhetverkeerinlopen’.

3.4.1 Voor: Primum non nocere; (ten eerste, doe geen kwaad) EenregeluitdeeedvanHippocrates,diesindsjaarendagbevestigdwordtdoor kersverseartsen.VanDeldenetal.bekijkendezeregelineengroterperspectief;ze stellenhetalsmoreleplichtomkwaadtevoorkomenalswedatkunnen.Wanneer we immers moedwillig kiezen dit kwaad niet te voorkomen, wat meer doen we dan,dankwaad?Netzoalswedoorhetwassenvanonzehandenoverdrachtvan microͲorganismen(enallegevolgenvandien)kunnenvoorkomen,kunnenwedat door vaccinatie ook. Een moeilijkheid bij dit argument is dat er een mogelijk probleem ontstaat van ‘overͲdemandingness’ (Verweij, 2005): waar trek je de grens?Moeteenpersoonmeteen(mogelijk)infectieuzeziektezichmaarhelemaal opsluiten?

38

3.4.2 Tegen: Keuzevrijheid van zorgverleners Een verplichting tot het nemen van een influenzavaccinatie is hoe dan ook een inbreukopdeautonomievanzorgverleners,ookalzaldezorgverlenerzichnietzo druk maken om het nemen van een vaccinatie. Er zou dus op z’n minst een duidelijke reden moeten zijn voor het verplichten van een vaccinatie. Het voorkomen van schade aan anderen is in veel gevallen een goede reden om persoonlijkeautonomietebeperken.Maarishetnietnemenvaneenvaccinatienu hetzelfde als het toebrengen van schade? Van Delden et al. citeren Verweij


(2001)die stelt dat niet vaccineren alleen gelijk te stellen is aan het toebrengen van schade als er sprake is van de aanwezigheid van grote risico’s die door vaccinatiesignificantverlaagdworden.Inhetgevalvanouderenlijkendierisico’s duidelijkaanwezig, en is er sterke grond om aan te nemen dat die risico’s door vaccinatie(significant)verlaagdworden.

Levensbeschouwelijke weigeraars Van Delden et al. besteden een aparte paragraaf een de ‘conscentious objector’, die vanuit levensbeschouwelijke visie de vaccinatie verwerpt. De auteurs stellen dat dergelijke gronden reden moeten zijn om van een verplichte vaccinatie af te kunnen zien, zonder dat dit consequenties heeft voor de weigeraar. Al zou een reden in dergelijke gevallen genoemd moeten worden, er kan geen onderscheid gemaakt worden tussen legitieme en illegitieme argumenten. Van Delden et al. gaanervanuitdatdehoeveelheidlevensbeschouwelijkeweigeraarslaagzalzijn, waardoorheteffectopdevaccinatiegraadgeringzalzijn.

Alternatieven voor verplichte vaccinatie Een ander argument tegen verplichte influenzavaccinatie is de mogelijkheid van eenalternatieve bestrijdingsmethode: hygiëneverbetering. Dit is echter nog een hypothese die wetenschappelijk getoetst dient te worden, alvorens deze zeggingskrachtzalkunnenhebben.

Verplichting kan leiden tot extra kosten Instellingendiedeinfluenzavaccinatieverplichtenzoudentemakenkunnenkrijgen met extra kosten voor het opsporen van personen die zich niet voegen naar het programma. Dergelijke kosten zouden een beperking kunnen opleveren voor de uitgavenaanopleidingengratisvaccins.Aandeanderekantlijktdatargumentook ten faveure van verplichte vaccinaties te gebruiken: als men verplicht wordt gevaccineerd, kan men in feite geld uitsparen op onderwijs of influenza en vaccinaties.

Vaccinatie is alleen in het belang van de werkgever In Nederland hebben bezuinigingen op het zorgbudget er toe geleid dat er zorgverlenendpersoneelvandeafdelingenisverdwenen;depatiënt:zorgverlener ratioisomhooggegaan.Degevolgenvanafwezigheid(bijv.doorziekte)isbinnen deverkleindeteamseen(groot)probleem,waardoorwerkgeversgenoodzaaktzijn omprogramma’soptestellenvoorhetterugdringenvanziekteverzuim.Verplichte vaccinatie zou in die context kunnen worden gezien als ’slechts en alleen in het belang van de werkgever’, die hierdoor de gaten in het budget verkleind. Dit argumentisechterwelbeperkt:hetgaatnietuitvandebeschermingdievaccinatie biedt aan anderen dan de gevaccineerden zelf. Vaccinatie heeft echter directe weerslag op de gezondheid van patiënten en ook indirect door het verlagen van ziekteverzuim. Tevens heeft het verlagen van ziekteverzuim een gunstige uitwerkingopwerkdrukencollegaͲzorgverleners.


39

Datinfluenzajaarlijkszorgtvoorsnijpuntenvan(medisch)ethischediscussieenmet nameindegezondheidzorgorganisatorischevraagstukkeniseenfeit.Erdoenzich, ten goede en ten kwade van de vaccinatiegraad verschillende mythes over influenzaendevaccinatiederonde,waarbijdemediaooktengoedeentenkwade eenbelangrijkerolspelen.Hetisaandeenekantfascinerenddatdemensheidals geheel op bepaalde punten vrij machteloos staat tegen een ziekteverwekker van enkele honderden nanometers en dat de dreiging ervan reden is voor globale samenwerking en constante monitoring. Aan de andere kant gaat achter de kille zakelijkheid van wetenschappelijke en kwantitatieve analyse een wereld schuil waarin veel ziekte en sterfte voorkomt, een bij wijlen huiveringwekkende gedachte.

Afsluitend Dedoelenvandezeliteratuurstudiewaren: x x

Ervaringopdoenmethetsystematischraadplegenvanliteratuur Vergrotenvankennisophetgebiedvaninfluenza

Beide doelen zijn behaald en hebben een interessante leerweg opgeleverd. Het systematischomgaanmetliteratuurvraagtoefeningendezeliteratuurstudiewas geen uitzondering. De initiële zoekacties waren weinig succesvol en brachten teveel publicaties op. Daar ik deze publicaties alleen moest doorlezen, was het duidelijkdatikanderstewerkmoestgaan.Dehernieuwdezoekactie,leverdeeen bewerkbare hoeveelheid publicaties op. Tijd en middelen waren duidelijk beperkend. Een opvallend aspect dat gaandeweg ontdekt werd: ondanks de enorme hoeveelheid (wetenschappelijke) publicaties over influenza en de influenzavaccinatie, er vrij weinig bewijs is dat voldoet aan de hoogste kwaliteitseisen,zekeringroepenwaarbijinfluenzajaarlijkseenbelangrijkebijdrage levertaanverhoogdemorbiditeitenmortaliteit.Hetiseenonderzoeksgebieddat vanwege een aantal aspecten van influenza en de wijze waarop evidence based medicine zoekt naar onderbouwing van preventie en behandeling de nodige problemen kent. Deze zijn op sommige punten bijzonder lastig te pareren o.a. vanwege de onbekendheid over de evolutie van influenzavirussen, hun verspreidingoverdewereldgedurendeepidemieën,pandemieënendeperioden daar tussenin. Wel is duidelijk dat ‘de griep’ geen onschuldige ziekte is, alhoewel datvooreengrootdeelvandebevolkingoppersoonlijkgebiedwelhetgevalis.De maatschappelijkeenfinanciëlegevolgenzijnechter,zekeropwereldschaalimmens en in het geval van een pandemie moeilijk te overzien. Waar de wetenschap moeite heeft met het influenzavirus, geldt dit voor een maatschappij ook zeker.

40


Bronnen Waarrelevant,zijnURL’safgekortm.b.v.deTinyURLservice(www.tinyurl.com)omdeleesbaarheidtevergroten,ofomURL’sintacttehouden.BijhetgebruikvandezeURL’s wordtautomatischdeoriginele(lange)URLgeladen.Literatuurverwijzingenzijntevensteraadplegenvia:http://www.citeulike.org/user/bhengeveld/tag/influenza.Daarzijn ooklinksnaardigitaalbeschikbarefulltextbestandentevinden.

Literatuur Abramson,Z.&Levi,O.(2008).Influenza vaccinationamongprimaryhealthcare workers.Vaccine,26(20):2482Ͳ2489. AlvesGalvão,M.G.,RochaCrispinoSantos, M.A.,&AlvesdaCunha,A.J.(2008). Amantadineandrimantadineforinfluenzaa inchildrenandtheelderly.Cochrane databaseofsystematicreviews(Online),(1). Ammon,C.A.(2005).Publichealthapproachto improvethevaccinationcoverageagainst influenzaamongsthealthcareworkers. (abstract).SecondEuropeanInfluenza Conference2005,S4Ͳ2 Aoki,F.Y.&Boivin,G.(2009).Influenzavirus shedding—excretionpatternsandeffectsof antiviraltreatment.JournalofClinical Virology,44(4):255Ͳ261. Bae,K.,Choi,J.,Jang,Y.,Ahn,S.,&Hur,B. (2009).Innovativevaccineproduction technologies:Theevolutionandvalueof vaccineproductiontechnologies.Archivesof PharmacalResearch,32(4):465Ͳ480. Banzhoff,A.,Nacci,P.,&Podda,A.(2003).A newmf59Ͳadjuvantedinfluenzavaccine

41

Bonten,M.J.,Hak,E.,Heijne,JC.,Wallinga,J.,& vandenDool,C.(2008,Oktober).TheEffects ofInfluenzaVaccinationofHealthCare WorkersinNursingHomes:Insightsfroma MathematicalModel.PLoSMedicine,1453Ͳ 1460.

enhancestheimmuneresponseintheelderly withchronicdiseases:resultsfroman immunogenicitymetaͲanalysis.Gerontology, 49(3):177Ͳ184. Beyer,W.E.,Palache,A.M.,Kerstens,R.,& Masurel,N.(1996).Genderdifferencesin localandsystemicreactionstoinactivated influenzavaccine,establishedbyametaͲ analysisoffourteenindependentstudies. Europeanjournalofclinicalmicrobiology& infectiousdiseases:officialpublicationofthe EuropeanSocietyofClinicalMicrobiology, 15(1):65Ͳ70.[abstract]

Bourgeois,F.T.,Simons,W.W.,Olson,K., Brownstein,J.S.,&Mandl,K.D.(2008). Evaluationofinfluenzapreventioninthe workplaceusingapersonallycontrolled healthrecord:randomizedcontrolledtrial. JournalofmedicalInternetresearch,10(1). Carrat,F.&Flahault,A.(2007).Influenza vaccine:thechallengeofantigenicdrift. Vaccine,25(39Ͳ40):6852–6862.

Blank,P.R.,Schwenkglenks,M.,&Szucs,T.D. (2008).Influenzavaccinationcoveragerates infiveeuropeancountriesduringseason 2006/07andtrendsoversixconsecutive seasons.BMCPublicHealth,8:272+.

Carrat,F.,Vergu,E.,Ferguson,N.M.,Lemaitre, M.,Cauchemez,S.,Leach,S.,&Valleron,A.J. (2008).Timelinesofinfectionanddiseasein humaninfluenza:areviewofvolunteer challengestudies.Americanjournalof epidemiology,167(7):775–785.

Blijleven,E.&vanderGeest,L.(2002).Door griepgetroffen.Kostenvanziekteverzuim doorgriep.Breukelen:NYFER. Boni,M.F.(2008).Vaccinationandantigenic driftininfluenza.Vaccine,26Suppl3.

Cates,C.J.,Jefferson,T.O.,&Rowe,B.H.(2008). Vaccinesforpreventinginfluenzainpeople withasthma.Cochranedatabaseof systematicreviews(Online),(2).

CBS.(2008,juli23).Doodsoorzaken. Opgeroepenopnovember25,2008,van Statlinedatabank:http://tinyurl.com/p2lku6 CDC.(2003).ImprovingInfluenzaVaccination RatesinHealthCareWorkers.Strategiesto IncreaseProtectionforworkersandpatients. Opgehaaldop29Ͳ01Ͳ2009van http://tinyurl.com/owdy9p CDC.(2009).AvianInfluenza:CurrentH5N1 Situation.Gedownloadop14Ͳ5Ͳ2009van: http://tinyurl.com/kzbyz Chan,S.S.(2007).Doesvaccinatingedhealth careworkersagainstinfluenzareduce sicknessabsenteeism?TheAmericanJournal ofEmergencyMedicine,25(7):808–811. Chan,S.S.(2008).Influenzavaccinationfor healthcareworkers:Isitreallyaseffectiveas weclaim?Vaccine,26(26):3189. Chang,C.C.,Morris,P.S.,andChang,A.B. (2007).Influenzavaccineforchildrenand adultswithbronchiectasis.Cochrane databaseofsystematicreviews(Online),(3). Chen,J.&Deng,Y.ͲM.(2009).Influenzaviral antigenvariation,hostantibodyproduction


andnewapproachtocontrolepidemics. VirologyJournal,6:30+. Chen,X.Y.,Wu,T.X.,Liu,G.J.,Wang,Q.,Zheng, J.,Wei,J.,Ni,J.,Zhou,L.K.,Duan,X.,and Qiao,J.Q.(2007).Chinesemedicinalherbsfor influenza.Cochranedatabaseofsystematic reviews(Online),(4). Ciszewski,A.,Bilinska,Z.T.,Brydak,L.B.,Kepka, C.,Kruk,M.,Romanowska,M.,Ksiezycka,E., Przyluski,J.,Piotrowski,W.,Maczynska,R., andRuzyllo,W.(2008).Influenzavaccination insecondarypreventionfromcoronary ischaemiceventsincoronaryarterydisease: Flucadstudy.Europeanheartjournal, 29(11):1350Ͳ1358. Cools,H.J.M.,Herngreen,J,J.,Lichtenbelt,M.F., Rothbart,P.H.&vanEssen,G.A.(2004).NVVA Richtlijninfluenzapreventieinverpleeghuizen enverzorgingshuizenUtrecht:Werkgroep InfluenzainVerpleegͲenverzorgingshuizen Cooper,N..,Sutton,A.J.,Abrams,K.R.,Wailoo, A.,Turner,D.,andNicholson,K.G.(2003). Effectivenessofneuraminidaseinhibitorsin treatmentandpreventionofinfluenzaaand b:systematicreviewandmetaͲanalysesof randomisedcontrolledtrials.BMJ(Clinical researched.),326(7401). Cowling,B.J.,Fung,R.O.,Cheng,C.K.,Fang,V.J., Chan,K.H.,Seto,W.H.,Yung,R.,Chiu,B.,Lee, P.,Uyeki,T.M.,Houck,P.M.,Peiris,J.S.,& Leung,G.M.(2008).Preliminaryfindingsofa randomizedtrialofnonͲpharmaceutical interventionstopreventinfluenza transmissioninhouseholds.PLoSONE,3(5). Dutheil,F.,Delaire,P.,Boudet,G.,Rouffiac,K., Djeriri,K.,Souweine,B.,andChamoux,A. (2008).[cost/effectivenesscomparisonofthe vaccinecampaignandreductionofsickleave, aftervaccinationagainstinfluenzaamongthe clermontͲferranduniversityhospitalstaff.]. Médecineetmaladiesinfectieuses, 38(11):567–573.[abstract] deDiego,C.,VilaͲCorcoles,A.,Ochoa,O., RodriguezͲBlanco,T.,Salsench,E.,Hospital,I., Bejarano,F.,Del,Fortin,M.,Canals,M.,& Group,E.S.(2009).Effectsofannualinfluenza vaccinationonwintermortalityinelderly peoplewithchronicheartdisease.EurHeart J,30(2):209Ͳ216.

42

tijdschriftvoorgeneeskunde,152(42):2302– 2304.

Deen(2004).Coëlhozakwoordenboekder Geneeskunde.Doetinchem:Elsevier Gezondheidszorg

Galvani,A.P.,Reluga,T.C.,&Chapman,G.B. (2007).LongͲstandinginfluenzavaccination policyisinaccordwithindividualselfͲinterest butnotwiththeutilitarianoptimum. ProceedingsoftheNationalAcademyof SciencesoftheUnitedStatesofAmerica, 104(13):5692Ͳ5697.

DeFilette,M.,MinJou,W.,Birkett,A.,Lyons,K., Schultz,B.,Tonkyro,A.,Resch,S.,andFiers, W.(2005).Universalinfluenzaavaccine: optimizationofm2Ͳbasedconstructs. Virology,337(1):149Ͳ161. Demicheli,V.,Jefferson,T.,Rivetti,D.,&Deeks, J.(2000).Preventionandearlytreatmentof influenzainhealthyadults.Vaccine,18(11Ͳ 12):957Ͳ1030.

Gezondheidsraad(2007).Griepvaccinatie: herzieningvandeindicatiestelling. Gedownloadop15Ͳ4Ͳ2009van http://tinyurl.com/prrpgw

deJong,J.C.(2007).Influenzavaccinatievan gezondheidswerkers:effectievemethodeom degevolgenvaninfluenzabijzorggebruikers teverminderen.NTvG,151(39):2143Ͳ2146.

Gijsen,R.,&Poos,M.J.(2005).Beschrijvingvan degebruiktebronnen.Opgeroepenop november25,2008,vanNationaalKompas Volksgezondheid:http://tinyurl.com/ogz6ow

Donker,G.(2007).ContinueMorbiditeits RegistratiePeilstationsNederland2007. Utrecht:NIVEL.Gedownloadop15Ͳ4Ͳ2009 van:http://www.nivel.nl/pdf/RapportͲ peilstationsͲnederlandͲjaarverslagͲ2007.pdf

Goldstein,A.O.,Kincade,J.E.,Gamble,G.,& Bearman,R.S.(2004).Policiesandpractices forimprovinginfluenzaimmunizationrates amonghealthcareworkers.Infectioncontrol andhospitalepidemiology:theofficial journaloftheSocietyofHospital EpidemiologistsofAmerica,25(11):908Ͳ911.

Dushoff,J.,Plotkin,J.B.,Viboud,C.,Simonsen, L.,Miller,M.,Loeb,M.,andEarn,D.J.(2007). Vaccinatingtoprotectavulnerable subpopulation.PLoSMedicine,4(5):e174+.

Gorman,O.T.,Bean,W.J.,Kawaoka,Y., Donatelli,I.,Guo,Y.J.,&Webster,R.G. (1991).Evolutionofinfluenzaavirus nucleoproteingenes:implicationsforthe originsofh1n1humanandclassicalswine viruses.J.Virol.,65(7):3704Ͳ3714.

Earn,D.J.,Dushoff,J.,andLevin,S.A.(2002). Ecologyandevolutionoftheflu.TRENDSin Ecology&Evolution,17(7):334Ͳ340. Ebell,M.H.,White,L.L.,&Casault,T.(2004).A systematicreviewofthehistoryandphysical examinationtodiagnoseinfluenza.The JournaloftheAmericanBoardofFamily Practice/AmericanBoardofFamilyPractice, 17(1):1–5.

Govaert,T.M.,Thijs,C.T.,Masurel,N., Sprenger,M.J.,Dinant,G.J.,andKnottnerus, J.A.(1994).Theefficacyofinfluenza vaccinationinelderlyindividuals.a randomizeddoubleͲblindplaceboͲcontrolled trial.JAMA:thejournaloftheAmerican MedicalAssociation,272(21):1661Ͳ1665.

EISS.(2008).GriepinNederland,alle leeftijdsgroepenseizoen1996Ͳ2008. Opgeroepenopnovember25,2008,van EuropeanInfluenzaSurveillanceScheme: http://tinyurl.com/rxpeh5

Grebe,K.M.,Yewdell,J.W.,&Bennink,J.R. (2008).Heterosubtypicimmunitytoinfluenza avirus:wheredowestand?Microbesand infection/InstitutPasteur,10(9):1024Ͳ1029.

Finkelman,B.S.,Viboud,C.,Koelle,K.,Ferrari, M.J.,Bharti,N.,&Grenfell,B.T.(2007).Global patternsinseasonalactivityofinfluenza a/h3n2,a/h1n1,&bfrom1997to2005:Viral coexistenceandlatitudinalgradients.PLoS ONE,2(12):e1296+.

GuanͲZhuHan,G.ͲZ.,Liu,X.ͲP.,&Li,S.ͲS.(2008). Homologousrecombinationisveryrareor absentininfluenzabvirus.VirologyJournal, 5:65+. Hak,E.,Schonbeck,Y.,Melker,H.,Essen,G.,& Sanders,E.(2005).Negativeattitudeofhighly educatedparentsandhealthcareworkers towardsfuturevaccinationsinthedutch

Galama,J.M.(2008).[influenzavaccinationnow from60yearsofageonwards].Nederlands

childhoodvaccinationprogram.Vaccine, 23(24):3103Ͳ3107. Hak,E.(2008).Collaborativeeffortsareneeded toimproveuseofinfluenzaimmunisationin europe.Eurosurveillance:bulletineuropéen surlesmaladiestransmissibles=European communicablediseasebulletin,13(43). Hay,A.J.,Gregory,V.,Douglas,A.R.,&Lin,Y.P. (2001).Theevolutionofhumaninfluenza viruses.PhilosophicalTransactionsofthe royalsocietyofLondon,1861Ͳ1870. Hayward,A.C.,Harling,R.,Wetten,S.,Johnson, A.M.,Munro,S.,Smedley,J.,Murad,S.,& Watson,J.M.(2006).Effectivenessofan influenzavaccineprogrammeforcarehome stafftopreventdeath,morbidity,andhealth serviceuseamongresidents:cluster randomisedcontrolledtrial.BMJ, 333(7581):1241+. Hehme,N.,Engelmann,H.,Kuenzel,W., Neumeier,E.,&Saenger,R.(2004). Immunogenicityofamonovalent,aluminumͲ adjuvantedinfluenzawholevirusvaccinefor pandemicuse.Virusresearch,103(1Ͳ2):163Ͳ 171. Heijnen,M.L.(2008).Wiedoetwat?In: VolksgezondheidToekomstVerkenning, NationaalKompasVolksgezondheid. Bilthoven:RIVM, Heijnen,M.L.,Bovendeur,I.(2008).Watisde effectiviteitenwatwetenweoverde kosteneffectiviteit?In:Volksgezondheid ToekomstVerkenning,NationaalKompas Volksgezondheid.Bilthoven:RIVM. gedownloadop15Ͳ05Ͳ2009van: http://tinyurl.com/pmk8oy Heijnen,M.L.&Bovendeur,I(2008)Watwordt ermetpreventievaninfluenzabeoogd?In: VolksgezondheidToekomstVerkenning, NationaalKompasVolksgezondheid. Bilthoven:RIVM.Opgehaaldop15Ͳ4Ͳ2009 vanhttp://www.nationaalkompas.nl> Preventie\Vanziektenenaandoeningen\ Influenza,12december2008. Hirota,Y.,Fukushima,W.,Fujieda,M.,Ohfuji,S., andMaeda,A.(2008).Essentialtoolsfor assessinginfluenzavaccineefficacyin improperlyconductedstudies:ajapanese perspective.Vaccine,26(50):6455Ͳ6458.


Holland,D.,Booy,R.,Looze,F.D.,Eizenberg,P., Mcdonald,J.,Karrasch,J.,Mckeirnan,M., Salem,H.,Mills,G.,Reid,J.,Weber,F.,& Saville,M.(2008).Intradermalinfluenza vaccineadministeredusinganew microinjectionsystemproducessuperior immunogenicityinelderlyadults:A randomizedcontrolledtrial.TheJournalof InfectiousDiseases,198(5):650Ͳ658. Hopstaken,R.M.&Cals,J.W.L.(2008).De standaard'Influenzaeninfluenzavaccinatie' (eersteherziening)vanhetNederlands HuisartsenGenootschap;reactievanuitde huisartsgeneeskunde.NedTijdschrGeneeskd. 2008;152:2108Ͳ10 Jackson,M.L.,Nelson,J.C.,Weiss,N.S.,Neuzil, K.M.,Barlow,W.,&Jackson,L.A.(2008). InfluenzavaccinationandriskofcommunityͲ acquiredpneumoniainimmunocompetent elderlypeople:apopulationͲbased,nested caseͲcontrolstudy.Lancet,372(9636):398Ͳ 405. JacksonLA,NelsonJC,BensonP,etal. Functionalstatusisaconfounderofthe associationofinfluenzavaccineandriskofall causemortalityinseniors.IntJEpidemiol 2006;35:345–52. Jacobson,V.J.&Szilagyi,P.(2005).Patient reminderandpatientrecallsystemsto improveimmunizationrates.Cochrane databaseofsystematicreviews(Online),(3). Jacobson,R.M.,Targonski,P.V.,&Poland,G.A. (2007a).MetaͲanalysesinvaccinology. Vaccine,25(16):3153Ͳ3159. Jacobson,R.M.,Targonski,P.V.,&Poland,G.A. (2007b).WhyisevidenceͲbasedmedicineso harshonvaccines?anexplorationofthe methodanditsnaturalbiases.Vaccine, 25(16):3165–3169. Jefferson,T.,Rivetti,D.,Rivetti,A.,Rudin,M., DiPietrantonj,C.,&Demicheli,V.(2005). Efficacyandeffectivenessofinfluenza vaccinesinelderlypeople:asystematic review.Lancet,366(9492):1165–1174. Jefferson,T.,Demicheli,V.,DiPietrantonj,C.,& Rivetti,D.(2006a).Amantadineand rimantadineforinfluenzaainadults. Cochranedatabaseofsystematicreviews (Online),(2).

Jordan,R.E.&Hawker,J.I.(2008).Influenza vaccineintheover65s.BMJ(Clinicalresearch ed.),337.

Jefferson,T.O.,Demicheli,V.,DiPietrantonj,C., Jones,M.,&Rivetti,D.(2006).Neuraminidase inhibitorsforpreventingandtreating influenzainhealthyadults.Cochrane DatabaseSystRev,3.

Keech,M.&Beardsworth,P.(2008).Theimpact ofinfluenzaonworkingdayslost:areviewof theliterature.PharmacoEconomics, 26(11):911Ͳ924.

Jefferson,T.,Demicheli,V.,Rivetti,D.,Jones, M.,DiPietrantonj,C.,&Rivetti,A.(2006b). Antiviralsforinfluenzainhealthyadults: systematicreview.Lancet,367(9507):303– 313.

Keller,T.,Weeda,V.B.,vanDongen,C.J.,& Levi,M.(2008).Influenzavaccinesfor preventingcoronaryheartdisease.Cochrane databaseofsystematicreviews(Online),(3).

Jefferson,T.&DiPietrantonj,C.(2007). InactivatedinfluenzavaccinesintheelderlyͲ areyousure?Lancet,370(9594):1199Ͳ1200.

Kelly,H.&Newall,A.T.(2008).Mortality benefitsofinfluenzavaccinationinelderly people.TheLancetinfectiousdiseases,8(8).

Jefferson,T.,Foxlee,R.,DelMar,C.,Dooley,L., Ferroni,E.,Hewak,B.,Prabhala,A.,Nair,S., andRivetti,A.(2007b).Interventionsforthe interruptionorreductionofthespreadof respiratoryviruses.Cochranedatabaseof systematicreviews(Online),(4).

Kilbourne,E.D.(2006).InfluenzaPandemicsof the20thcentury.EmergingInfectious Diseases,9Ͳ14. Kimura,A.C.,Nguyen,C.N.,Higa,J.I.,Hurwitz, E.L.,&Vugia,D.J.(2007).Theeffectiveness ofvaccinedayandeducationalinterventions oninfluenzavaccinecoverageamonghealth careworkersatlongͲtermcarefacilities.AmJ PublicHealth,97(4):684–690.

Jefferson,T.O.,Rivetti,D.,DiPietrantonj,C., Rivetti,A.,&Demicheli,V.(2007).Vaccines forpreventinginfluenzainhealthyadults. Cochranedatabaseofsystematicreviews (Online),(2).

Kroneman,M.W.,&Verheij,R.(2003).De griepprikinNederland:motivatievoor deelnameendistributiekanalen.Utrecht: NIVEL.

Jefferson,T.,DiPietrantonj,C.,Debalini,M.G., Rivetti,A.,&Demicheli,V.(2009).Relationof studyquality,concordance,takehome message,funding,andimpactinstudiesof influenzavaccines:systematicreview.BMJ (Clinicalresearched.),338.

LandelijkeCoördinatieInfectieziekten.(2008). LCIInfluenzaRichtlijn.Opgeroepenop november25,2008,vanRijksinstituutvoor VolksgezondheidenMilieu: http://tinyurl.com/qpzapw

Jiri&Devaster,J.ͲM.(2009).Challengeof conductingaplaceboͲcontrolledrandomized efficacystudyforinfluenzavaccineina seasonwithlowattackrateanda mismatchedvaccinebstrain:aconcrete example.BMCInfectiousDiseases,9:2+.

Langmuir,A.D.,Henderson,D.A.,&Serfling, R.E.(1964).Theepidemiologicalbasisforthe controlofinfluenza.Americanjournalof publichealthandthenation'shealth,54:563Ͳ 571.

Jordan,R.E.&Hawker,J.I.(2006).Influenzain elderlypeopleincarehomes.BMJ(Clinical researched.),333(7581):1229Ͳ1230.

Launay,O.,Grabar,S.,Bloch,F.,Desaint,C., Jegou,D.,Lallemand,C.,Erickson,R.,Lebon, P.,&Tovey,M.G.(2008).Effectofsublingual administrationofinterferonͲalphaonthe immuneresponsetoinfluenzavaccinationin institutionalizedelderlyindividuals.Vaccine, 26(32):4073Ͳ4079.

Jordan,R.E.,Hawker,J.I.,Ayres,J.G., Tunnicliffe,W.,Adab,P.,Olowokure,B.,Kai, J.,Mcmanus,R.J.,Salter,R.,&Cheng,K.K. (2007a).AcaseͲcontrolstudyofelderly patientswithacuterespiratoryillness:Effect ofinfluenzavaccinationonadmissionto hospitalinwinter2003Ͳ2004.Vaccine, 25(46):7909–7913.


Lee,V.J.&Chen,M.I.(2007).Effectivenessof neuraminidaseinhibitorsforpreventingstaff absenteeismduringpandemicinfluenza. Emerginginfectiousdiseases,13(3):449–457.

Leekha,S.,Zitterkopf,N.,Espy,M.,Smith,T., Thompson,R.,andSampathkumar,P.(2007). Durationofinfluenzaavirussheddingin hospitalizedpatientsand. implicationsfor infectioncontrol•InfectionControland HospitalEpidemiology,28(9):1071Ͳ1076. Lenglet,A.D.,Hernando,V.,Rodrigo,P., Larrauri,A.,Donado,J.D.M.,&deMateo,S. (2007).Impactoffluonhospitaladmissions during4fluseasonsinspain,2000Ͳ2004.BMC PublicHealth,7:197+. Linde,K.,Hondras,M.,Vickers,A.,terRiet,G.,& Melchart,D.(2001).Systematicreviewsof complementarytherapiesͲanannotated bibliography.part3:homeopathy.BMC complementaryandalternativemedicine,1. Lugo,N.R.(2007).Willcarrotsorsticksraise influenzaimmunizationratesofhealthcare personnel?Americanjournalofinfection control,35(1):1–6. Maltezou,H.C.,Maragos,A.,Halharapi,T., Karagiannis,I.,Karageorgou,K.,Remoudaki, H.,Papadimitriou,T.,&Pierroutsakos,I.N. (2007).Factorsinfluencinginfluenza vaccinationratesamonghealthcareworkers ingreekhospitals.JournalofHospital Infection,66(2):156–159. Maltezou,H.(2009).Nosocomialinfluenza: NeedtovaccinatehealthͲcareworkers. Vaccine,27:177–178. Mamas,M.A.,Fraser,D.,&Neyses,L.(2008). Cardiovascularmanifestationsassociated withinfluenzavirusinfection.International journalofcardiology,130(3):304Ͳ309. Martinello,RA.,Jones,L.,&Topal,J.E.(2003). Correlationbetweenhealthcareworkers’ knowledgeofinfluenzavaccineandvaccine receipt.Infectioncontrolandhospital epidemiology:theofficialjournalofthe SocietyofHospitalEpidemiologistsof America,24(11):845–847. Matsuzaki,Y.,Sugawara,K.,Takashita,E., Muraki,Y.,Hongo,S.,Katsushima,N.,etal. (2004).GeneticdiversityofinfluenzaBvirus: Thefrequentreassortmentandcocirculation ofthegeneticallydistinctreassortantviruses inacommunity.JournalofMedicalVirology, 132Ͳ140.

43

McLennan,S.,Gillett,G.,andCeli,L.A.(2008). Healer,healthyself:healthcareworkersand theinfluenzavaccination.Americanjournalof infectioncontrol,36(1):1Ͳ4.

Nichol,K.L.,Nordin,J.D.,Nelson,D.B.,Mullooly, J.P.,&Hak,E.(2007).Effectivenessof influenzavaccineinthecommunityͲdwelling elderly.NEnglJMed,357(14):1373Ͳ1381.

Memoli,M.J.,Morens,D.M.,&Taubenberger, J.K.(2008).Pandemicandseasonalinfluenza: therapeuticchallenges.Drugdiscoverytoday, 13(13Ͳ14):590Ͳ595.

Nijhuis,E.(2009).Persoonlijkecorrespondentie.

Mereckiene,J.,Cotter,S.,Weber,J.T.,Nicoll,A., LévyͲBruhl,D.,Ferro,A.,Tridente,G.,Zanoni, G.,Berra,P.,Salmaso,S.,&O’Flanagan,D.a. (2008).Lowcoverageofseasonalinfluenza vaccinationintheelderlyinmanyeuropean countries.Eurosurveillance:bulletin européensurlesmaladiestransmissibles= Europeancommunicablediseasebulletin, 13(41). Michel,J.,Lang,P.,&Baeyens,J.(2009).Flu vaccinationpolicyinoldadults:Needfor harmonizationofnationalpublichealth recommendationsthroughouteurope. Vaccine,27(2):182Ͳ183. Molinari,N.A.,OrtegaͲSanchez,I.R., Messonnier,M.L.,Thompson,W.W., Wortley,P.M.,Weintraub,E.,andBridges, C.B.(2007).Theannualimpactofseasonal influenzaintheus:measuringdiseaseburden andcosts.Vaccine,25(27):5086Ͳ5096. Monto,A.S.(2008).Epidemiologyofinfluenza. Vaccine,26Suppl4. Mori,M.,Oura,A.,Ohnishi,H.,&Washio,M. (2008).Confoundinginevaluatingthe effectivenessofinfluenzavaccine.Vaccine, 26(50):6459Ͳ6461. Nelson,J.,Jackson,M.,Weiss,N.,&Jackson,L. (2009).Newstrategiesareneededtoimprove theaccuracyofinfluenzavaccine effectivenessestimatesamongseniors. JournalofClinicalEpidemiology. Nichol,K.L.(2005).Influenzavaccinationinthe elderly:impactonhospitalisationand mortality.Drugs&aging,22(6):495–515 Nichol,K.L.(2008).Efficacyandeffectivenessof influenzavaccination.Vaccine,26Suppl4. Nichol,K.L.&Treanor,J.J.(2006).Vaccinesfor seasonalandpandemicinfluenza.TheJournal ofinfectiousdiseases,194Suppl2.

44

vaccinemovement,andvaccinomics.Vaccine, 27(25Ͳ26):3240Ͳ3244. Poole,P.J.,Chacko,E.,WoodͲBaker,R.W.,& Cates,C.J.(2006).Influenzavaccinefor patientswithchronicobstructivepulmonary disease.Cochranedatabaseofsystematic reviews(Online),(1).

NVAB.(2007).Richtlijninfluenza.Preventieen begeleidingdoordebedrijfsarts.Utrecht: NVAB

Qureshi,A.M.,Hughes,N.J.,Murphy,E.,& Primrose,W.R.(2004).Factorsinfluencing uptakeofinfluenzavaccinationamong hospitalͲbasedhealthcareworkers. Occupationalmedicine(Oxford,England), 54(3):197Ͳ201.

Ohmit,S.E.,Gross,J.,Victor,J.C.,&Monto, A.S.(2009).Reducedreactionfrequencies withrepeatedinactivatedorliveͲattenuated influenzavaccination.Vaccine,27(7):1050Ͳ 1054.

Regenmortel,v.M.(2000).Introduction(whatis avirus?).Opgeroepenopnovember22,2008, vanTheVirusSpeciesConcept: http://tinyurl.com/qcg8oz

Opstelten,W.,vanEssen,G.A.,Ballieux,M.J.,& Goudswaard,A.N.(2008).Influenza immunizationofdutchgeneralpractitioners: Vaccinationrateandattitudestowards vaccination.Vaccine,26(47):5918–5921.

Riede,U.ͲN.,&Werner,M.(2004).ColorAtlas ofPathology.Stuttgart,Duitsland:Georg ThiemeVerlag.

Opstelten,W.,Rimmelzwaan,G.F.,vanEssen, G.A.,andBijlsma,J.W.J.(2009). influenzavaccinatievanpatiëntenmet verminderdeafweer.NedTijdschrGeneesk, 153:A902+.

Rivetti,D.,Jefferson,T.,Thomas,R.,Rudin,M., Rivetti,A.,DiPietrantonj,C.,&Demicheli,V. (2006).Vaccinesforpreventinginfluenzain theelderly.Cochranedatabaseofsystematic reviews(Online),3.

Orr,P.(2000).Influenzavaccinationforhealth careworkers:Adutyofcare.TheCanadian journalofinfectiousdiseases=Journal canadiendesmaladiesinfectieuses, 11(5):225–226.

RIVM.(2004).Infectieziekten:Influenza. Gedownloadop14Ͳ5Ͳ2009van: http://tinyurl.com/qpzapw Russell,C.A.,Jones,T.C.,Barr,I.G.,Cox,N.J., Garten,R.J.,Gregory,V.,Gust,I.D., Hampson,A.W.,Hay,A.J.,Hurt,A.C., deJong,J.C.,Kielso,A.,Klimov,A.I., Kageyama,T.,Komadina,N.,Lapedes,A.S., Lin,Y.P.,Mosterin,A.,Obuchi,M.,Odagiri,T., Osterhaus,A.D.,Rimmelzwaan,G.F.,Shaw, M.W.,Skepner,E.,Stohr,K.,Tashiro,M., Fouchier,R.A.,&Smith,D.J.(2008). Influenzavaccinestrainselectionandrecent studiesontheglobalmigrationofseasonal influenzaviruses.Vaccine,26Suppl4.

Ozasa,K.(2008).Theeffectofmisclassification onevaluatingtheeffectivenessofinfluenza vaccines.Vaccine,26(50):6462Ͳ6465. Osterhaus,A.D.,Rimmelzwaan,G.F.,Martina, B.E.,Bestebroer,T.M.,&Fouchier,R.A. (2000).InfluenzaBVirusinSeals.Science, 1051Ͳ1053. Poland,G.A.,Tosh,P.,&Jacobson,R.M.(2005). Requiringinfluenzavaccinationforhealth careworkers:seventruthswemustaccept. Vaccine,23(17Ͳ18):2251Ͳ2255. Poland,G.A.,Ovsyannikova,I.G.,&Jacobson, R.M.(2008).Immunogeneticsofseasonal influenzavaccineresponse.Vaccine,26Suppl 4.

Scull,M..,GillimͲRoss,L.,Santos,C.,Roberts, K.L.,Bordonali,E.,Subbarao,K.,Barclay,W.S., &Pickles,R.J.(2009).Avianinfluenzavirus glycoproteinsrestrictvirusreplicationand spreadthroughhumanairwayepitheliumat temperaturesoftheproximalairways.PLoS Pathog,5(5):e1000424+.

Poland,G.A.,Jacobson,R.M.,&Ovsyannikova, I.G.(2009).Trendsaffectingthefutureof vaccinedevelopmentanddelivery:Theroleof demographics,regulatoryscience,theantiͲ

Shobugawa,Y.,Saito,R.,Sato,I.,Li,D.,Suzuki, Y.,Sasaki,A.,Sato,M.,&Suzuki,H.(2008).

Recurrenceandpersistenceoffeverin childrenwhodevelopedamantadineͲresistant influenzavirusesaftertreatment.TheTohoku journalofexperimentalmedicine,214(2):129Ͳ 138. Simonsen,L.,Taylor,R.J.,Viboud,C.,Miller, M.A.,&Jackson,LA.(2007).Mortality benefitsofinfluenzavaccinationinelderly people:anongoingcontroversy.TheLancet infectiousdiseases,7(10):658Ͳ666. Skowronski,D.M.,Tweed,S.A.,andDeSerres, G.(2008).RapiddeclineofinfluenzavaccineͲ inducedantibodyintheelderly:isitreal,oris itrelevant?TheJournalofinfectiousdiseases, 197(4):490Ͳ502. Suzuki,H.,Saito,R.,Masuda,H.,Oshitani,H., Sato,M.,&Sato,I.(2003).Emergenceof amantadineͲresistantinfluenzaaviruses: epidemiologicalstudy.Journalofinfection andchemotherapy:officialjournalofthe JapanSocietyofChemotherapy,9(3):195Ͳ200. Tacken,M.,Mulder,J.,vandenHoogen,H., Tiersma,W.,Braspenning,J.(2007). MonitoringNationaalProgramma Grieppreventie2007.Nijmegen:LINH Tappenden,P.,Jackson,R.,Cooper,K.,Rees,A., Simpson,E.,Read,R.,&Nicholson,K.(2009). Amantadine,oseltamivirandzanamivirfor theprophylaxisofinfluenza(includinga reviewofexistingguidanceno.67):a systematicreviewandeconomicevaluation. Healthtechnologyassessment(Winchester, England),13(11). Thomas,R.E.,Jefferson,T.,Demicheli,V.,& Rivetti,D.(2006).Influenzavaccinationfor healthcareworkerswhoworkwiththe elderly.Cochranedatabaseofsystematic reviews(Online),3. Turner,D.,Wailoo,A.,Nicholson,K.,Cooper,N., Sutton,A.,&Abrams,K.(2003).Systematic reviewandeconomicdecisionmodellingfor thepreventionandtreatmentofinfluenzaa andb.Healthtechnologyassessment (Winchester,England),7(35). vanDelden,J.J.,Ashcroft,R.,Dawson,A., Marckmann,G.,Upshur,R.,&Verweij,M.F. (2008).Theethicsofmandatoryvaccination againstinfluenzaforhealthcareworkers. Vaccine,26(44):5562–5566.


vandenDool,C.,vanStrien,A.M.,denAkker, I.L.,Bonten,M.J.,Sanders,E.A.,&Hak,E. (2008b).Attitudeofdutchhospitalpersonnel towardsinfluenzavaccination.Vaccine, 26(10):1297–1302. vandenDool,C.,Bonten,M.J.,Hak,E.,Heijne, J.C.,&Wallinga,J.(2008).Theeffectsof influenzavaccinationofhealthcareworkers innursinghomes:insightsfroma mathematicalmodel.PLoSmedicine,5(10). vandenHoven,M.A.andVerweij,M.F.(2003). Shouldwepromoteinfluenzavaccinationof healthcareworkersinnursinghomes?some ethicalargumentsinfavourofimmunization. Ageandageing,32(5):487Ͳ489. vanderGeestͲBlankert,A.D.J.(2009). Succesvollecampagnevoorgriepvaccinatie umcstradboud.TijdschriftvoorBedrijfsen Verzekeringsgeneeskunde,17(12):76Ͳ78. vanderPlas,S.M.,&Wilbrink,B.(2005). Influenza;Omvangvanhetprobleem. Opgeroepenopnovember25,2008,van NationaalKompasVolksgezondheid:van: http://tinyurl.com/qpzapw vanderSande,M.,Teunis,P.,&Sabel,R. (2008).ProfessionalandhomeͲmadeface masksreduceexposuretorespiratory infectionsamongthegeneralpopulation. PLoSONE,3(7):e2618+.

Voordouw,A.C.,Sturkenboom,M.C.,Dieleman, J.P.,Stijnen,T.,Smith,D.J.,vanderLei,J.,& Stricker,B.H.(2004).Annualrevaccination againstinfluenzaandmortalityriskin communityͲdwellingelderlypersons.JAMA: thejournaloftheAmericanMedical Association,292(17):2089Ͳ2095. Vu,T.,Farish,S.,Jenkins,M.,andKelly,H. (2002).AmetaͲanalysisofeffectivenessof influenzavaccineinpersonsaged65years andoverlivinginthecommunity.Vaccine, 20(13Ͳ14):1831Ͳ1836. Voordouw,B.C.,Sturkenboom,M.C.,Dieleman, J.P.,&Stricker,B.H.(2008).Mortality benefitsofinfluenzavaccinationinelderly people.TheLancetinfectiousdiseases,8(8). Weber,T.P.&Stilianakis,N.I.(2008). Inactivationofinfluenzaavirusesinthe environmentandmodesoftransmission:a criticalreview.TheJournalofinfection, 57(5):361Ͳ373. Westendorp,R.&Hak,E.(2009).Cordon sanitaire.MedischContact,64(13):556Ͳ558. WHO.(2003).Factsheetno.211.Influenza. Gedownloadop15Ͳ5Ͳ2009van: http://tinyurl.com/whofacts2003 WHO(2007).ICD10.Version2007.Gedownload op6Ͳ5Ͳ2009van:http://tinyurl.com/qtss7z

WHO.(2009).CumulativeNumberofConfirmed HumanCasesofAvianInfluenzaA/(H5N1) ReportedtoWHO.Gedownloadop14Ͳ5Ͳ2009 van:http://tinyurl.com/delsns

WHO(2009b).Recommendedcompositionof influenzavirusvaccinesforuseinthe2009Ͳ 2010influenzaseason(northernhemisphere winter).Relevéépidémiologique hebdomadaire/Sectiond’hygiènedu SecrétariatdelaSociétédesNations=Weekly epidemiologicalrecord/HealthSectionofthe SecretariatoftheLeagueofNations, 84(9):65–72.

Zhou,Z.,Jiang,X.,Liu,D.,Fan,Z.,Hu,X.,Yan,J., Wang,M.,&Gao,G.F.(2009).Autophagyis involvedininfluenzaavirusreplication. Autophagy,5(3)


45

http://www.nfid.org/pdf/publications/hcwmonograph.pdf http://www.hhs.gov/ophs/programs/initiatives/vacctoolkit/index.html http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/index.html http://en.wikipedia.org/wiki/Influenza http://www.newfluwiki2.com/upload/usg_who.jpg http://www.slate.com/id/2091774/

Internetpagina’s over influenza en de influenzavaccinatie: Nederlands: http://www.nvavg.nl/bestanden/nvavgͲadvies/richtlijnͲnvavgͲINFLUENZA.pdf http://www.kiza.nl/kiza/index.php?aid=4254&sid=568&tid=86 http://www.rivm.nl/vtv/object_document/o2464n19764.html http://www.rivm.nl/vtv/object_document/o1731n18081.html http://www.rivm.nl/griepprik/voor_wie/ http://www.rivm.nl/vtv/object_class/kom_previnfluenza.html http://www.rivm.nl/cib/infectieziektenͲAͲZ/infectieziekten/Influenza/index.jsp http://rivm.openrepository.com/rivm/bitstream/10029/10029/1/431501007.pdf http://www.nivel.nl/pdf/invloedͲvanͲgriepvaccinatieͲopͲdeͲmedischeͲconsumptieͲvanͲ hoogrisicopatientenͲinͲdeͲhuisartspraktijk.pdf http://www.nivel.nl/oc2/page.asp?PageID=510 http://nhg.artsennet.nl/upload/104/standaarden/M35/svk.htm http://mensͲenͲgezondheid.infoyo.nl/ziekten/9285ͲdeͲgriepprik.html http://www.nursing.nl/home/article/1420/40000ͲdodenͲdoorͲgriepͲinͲeu/6 http://www.nursing.nl/home/article/1988/vvnͲgriepprikͲvoorͲlleͲverpleegkundigen/6 http://www.tvvonline.nl/nieuws/id309ͲAlle_verzorgenden_moeten_griepprik_krijgen.html http://venvn.nl/Actueel/tabid/1454/ctl/Details/mid/2969/ArticleID/759/Src/Org/Default.as px http://www.gelderlander.nl/voorpagina/nijmegen/4168799/GriepprikcampagnesͲinͲdeͲ NijmeegseͲziekenhuizenͲsuccesvol.ece http://binnenland.nieuws.nl/529357/campagne_griepprik_succesvol Internationaal: http://www.eiss.org/html/faq_vaccination_nl.html http://www.medscape.com/viewarticle/555019_1 http://www.zorgͲenͲgezondheid.be/defaultSubsite.aspx?id=9766 http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/?gj09.htm+j10 http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000080.htm http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/news/fullstory_73361.html http://www.cdc.gov/flu/protect/keyfacts.htm http://www.cdc.gov/flu/professionals/infectioncontrol/resphygiene.htm http://www.nfid.org/pdf/publications/fluhealthcarecta08.pdf

46

Internet pagina’s van derden: http://scienceblogs.com/effectmeasure/2008/12/another_flu_paper_that_unlocks.php http://scienceblogs.com/effectmeasure/2006/10/influenza_virus_science_backgr.php http://scienceblogs.com/denialism/2008/03/more_flu_woo_from_mercola.php http://scienceblogs.com/denialism/2008/03/so_much_antivaccine_crankery_s.php http://scienceblogs.com/effectmeasure/2008/01/encouraging_critical_employees.php http://scienceblogs.com/effectmeasure/2008/03/fox_news_an_excremental_contri.php http://scienceblogs.com/aetiology/2007/10/a_perfect_winter_storm_develop.php

Afbeeldingen 1.

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

9.

(entitelpagina):CDC/Dr.Erskine.L.Palmer;Dr.M.L.Martin gedownloadvan:PublicHealthImageLibrary(PHIL)ID10073. http://phil.cdc.gov/phil/ doorauteur CDC/BrianJudd http://phil.cdc.gov/phil/download.asp Hay,Gregory,Douglas,&Lin,2001,p.1867 gedownloadvan:http://www.nivel.nl/griep gedownloadvan:http://www.rivm.nl/vtv/object_binary/o1969.gif gedownloadvan:http://www.eiss.org/cgiͲ files/grapher_cs_v1.cgi?region=Netherlands&lang=nl NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases: http://www3.niaid.nih.gov/NR/rdonlyres/3D377A8BͲ747FͲ480AͲ832EͲ 02A8ED9D1B3C/0/AntigenicShift_HiRes.jpg DoorMyraRudakewich,uit:Stiver(2005).


Influenza Een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) Bram Hengeveld Saxion Hogescholen Enschede

Recommend Documents