Infecties na transplantatie Dr. Erica Sermijn Dienst Algemene Inwendige Ziekten, Infectieziekten & Psychosomatiek UZ Gent Sessie ‘Allemaal beestjes’ 14/09/2011
Introductie • In 1954 voerde Dr. Joseph E Murray (Boston) de eerste succesvolle niertransplantatie uit – 1990 nobelprijs!
• Anno 2011 is niertransplantatie een medische routine ingreep geworden – per jaar wereldwijd > 300.000 niertransplanten
• Niertransplantatie: beste oplossing voor een groot deel van patiënten met chronisch nierfalen – betere kwaliteit van leven – langere overleving
• ‘Als nieren falen, faalt er veel, maar het leven gelukkig niet.’
Introductie • Bij niertransplantatie is er een hoog slaagpercentage – na een jaar heeft > 90 % een nog goed functionerende nier
• Doch …ook blijvende problemen na orgaan transplantatie – – – –
infecties verhoogd risico op maligniteiten lichamelijke problemen verkeerde verwachtingen
Waarom probleem van infecties? Afstoting transplant
infecties
Waarom probleem van infecties? • Afweersysteem wordt als het ware ‘gefopt’ om transplant te laten slagen • Sinds de introductie van de immuunsuppressiva in jaren ‘80 – veel betere overleving bv leverTX • voor cyclosporine 1 jaarsoverleving van 32 % • na cyclosporine 3 jaars overleving van 72 %
• Vooral in eerste maanden na transplantatie – noodzaak tot hoge dosis van immuunsuppressiva kans zeer groot op infecties
Immuunsuppressiva • • • • •
Azathioprine (=Imuran®) Prednisolone Ciclosporine (=Neoral®) Tacrolimus (=Prograft®) Mycofenolaat Mofetil (= Cellcept®) • Sirolimus & derivaten (= Rapamune®, Prograft®)
Afweer: verschillende componenten en verdedigingslijnen • Mechanische barrière van huid en slijmvliezen • Intacte orgaanfuncties – ophoesten van slijm – goed kunnen uitplassen – normale darmtransit
• Klaring van bacteriën door neutrofielen (witte bloedcellen, die fagocyteren) • Aanmaak van antistoffen door plasmacellen (uitgerijpte Blymfocyten) • Cellulaire immuniteit (T-lymfocyten en macrofagen)
Model to explain the origins of infection in neutropenic patients
Immuundysfuncties Neutropenie Neutrofiele dysfunctie
•AML-ALL-AA •MDS •post-chemo
•Gram +: Staf., S. Viridans, Enterococ •Gram -: E. Coli, Enterobacteriaceae, Ps. aeruginosa •Fungus: Candida, Aspergillus
T-cel en macrofaagdysfunctie
•lymfomen, ALL, HIV, •steroiden, OKT3, ATG •Fludarabine (CLL)
•virussen: CMV, VZV,HSV, EBV •Pneumocystis •Fungi: Cryptococcen, Aspergillus, Candida •Mycobacteriën: avium-intracellulare, kansasi •Intracellulaire bact: Listeria, Salmonella, Legionella
B-cel dysfunctie Humorale immuniteit
•CLL: hypogammaglobulinemie •Multipel myeloom
S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis
Asplenie
•Functioneel: post BMT •Splenectomie
S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis
•post-transplantatie
Algemene kenmerken van infecties onder immuunsuppressiva • Heel veel mogelijke verwekkers… • Vaak niet evidente diagnostiek • Vaak beperkte symptomen, beperkte afwijkingen op bv radiografie ….maar soms snel evolutie naar ernstig ziek zijn • Soms noodzaak tot meer invasieve procedure bv bioptname voor correcte diagnose • CAVE: andere oorzaken dan infectie… • Door al uitgebreide medicatie meer moeilijke keuze van bv antibiotica door bv interacties … meestal noodzaak tot opname ziekenhuis
Neuburger S, et al. Ann Hematol 2006
Over welke infecties gaat het? • Mogelijk ‘banale’ infecties bv bovenste luchtweg infectie • Doch vaak infecties door bacteriën, virussen, schimmels die bij een goed werkend immuunsysteem geen last berokkenen = opportunistische infecties • Bv… virussen die je op kinderleeftijd hebt gehad • • • •
‘slapen’ in bepaalde cellen houden zich rustig bij een nl werkend immuunsysteem worden weer actief als immuunsysteem onderdrukt wordt veroorzaken dan vaak een meer ernstig ziektebeeld – CMV = Cytomegalovirus – EBV = Epstein- Barr virus
Reactivatie vs exogene infectie • Exogeen = primaire infectie > verworven door druppelinfectie (vooral luchtwegen), contact (stafylokokken) of via lucht (mazelen, tuberculose) • Reactivatie = secundaire infectie > actief worden van reeds langer in het lichaam aanwezige virussen (varicella of herpes zoster, herpes simplex, cytomegaal virus of CMV), parasieten (toxoplasmose) of bacteriën (Mycobacterium tuberculosis,…)
Kan je een tijdslijn maken na transplantatie wbt infecties? • Eerste 6 weken na TX – meestal klassieke mogelijke complicaties na chirurgie • wondinfectie • infectie door catheter •… – zeldzaam infectie door transmissie van kiemen via donororgaan – zeldzaam opflakkeren van reeds bestaande infectie bij patiënt
Kan je een tijdslijn maken na TX wbt infecties? • Van 1 - 6 maanden na TX – ongewone of opportunistische infecties • virale infecties – Herpesvirussen – HBV, HCV
• Mycobacteriën – tuberkelbacil – atypische mycobacteriën
• Toxoplasmose – parasiet – 1/3 bevolking kwam hiermee in contact
• Pneumocystis jiroveci (PCP) – schimmel
• endemische schimmelinfecties..
Kan je een tijdslijn maken na TX wbt infecties? • > 6 maanden na transplantatie – bij de meeste patiënten is er een stabiele en goede functie van het transplant orgaan – hierdoor is er minder en minder immuunsuppressie noodzakelijk vooral meer gewone infecties
• kleine groep van patiënten (5 - 15 %) – toch blijvend nood aan hoge dosis immuunsuppressie
Fishman J. NEJM 2007
Een aantal voorbeelden van ‘beestjes’
Cytomegalovirus (CMV)
Cytomegalovirus (CMV) • Meest belangrijke infectie 1 - 6 m na transplantatie • Waarom treedt deze infectie op? – als een patiënt die ‘seronegatief’ was een transplant krijgt van een donor die CMV drager was • primaire infectie in 40 - 50 %
– als het virus reactiveert bij een patiënt die al zelf drager was, door immuunsuppressiva • secundaire infectie in 10 – 15 %
Cytomegalovirus (CMV) • Vaak weinig klachten tot een griepaal beeld – – – –
koorts algemeen onwelzijn spierpijn; gewrichtspijn …
• Doch soms ook evolutie naar – – – –
ernstige longontsteking slokdarm – darminfectie leverontsteking retinitis
• Kan ook een invloed hebben op afstoting van donororgaan
CMV: complicaties
CMV retinitis
CMV pneumonie
CMV pneumonia
Cytomegalovirus (CMV) • Behandeling – 2 - 3 weken IV ganciclovir (Cymevene®) – immuunglobulines – daarna valganciclovir (Valcyte®) in tabletten 3 - 6 maanden
• Kan dit voorkomen worden? – D+/R- : valganciclovir in tabletten 3 - 6 maanden na Tx – als lager risico meet men de virale activiteit • zo positief snel starten therapie zelfs zonder klachten
Andere virussen? • EBV = Epstein Barr virus – beeld van klierkoorts – risicofactor in PTLD (x 10 - 76)
• Varicella zoster virus – – – – –
waterpokkenvirus veroorzaakt gordelroos (= zona) soms ook meer ernstige orgaanaantasting preventie! vaccinatie! (levend verzwakt vaccin) behandeling: acyclovir (Zovirax®) IV
• Herpes simplex virus – koortsblaasjes – soms ernstige ziekte • aantasting van hersenen
EBV: ziektebeelden… • Meeste infecties subklinisch of mononucleosis beeld met zelflimiterend verloop • Burkitt’s lymfoma met EBV als virale promotor naar maligniteit (oncogeniciteit) – B-cel-lymfoom in beperkte gebieden van Afrika, Nieuw-Guinea en sporadisch in gehele wereld – oorzaak-gevolg relatie niet duidelijk
• Nasofaryngeaal carcinoom – vooral bij volwassen Chinese mannen in Kwangtung provincie – uitzonderlijke vorm van squameus cel carcinoom – sterke associatie met EBV
Water
Waterpokkenvirus = Varicella zoster virus
Tuberculose • Vroeger contact zonder het te weten – latente infectie!
• Kan belangrijke ziekte geven als immuunsysteem onderdrukt wordt • Veel voorkomend bij mensen afkomstig uit landen waar TBC endemisch voorkomt • screening!
15-9-2011
30
15-9-2011
31
Tuberculose: extrapulmonaire manifestaties. • Verspreiding doorheen lichaam: door reactivatie zeer uiteenlopende klinische presentaties – – – – –
niertbc tuberculeuze meningitis tuberculeuze pericarditis osteomyelitis/spondylodiscitis (ziekte van Pott) cutane tbc
• Bij reactivatie in immuundepressie (immuunsuppressiva, HIV, na anti-TNF behandeling voor RA of ziekte van Crohn) vaker extra-pulmonaire dan pulmonaire tbc. 15-9-2011
32
Tuberculose: behandeling • Pulmonaire tbc: 2 maanden 4 medicamenten (INH of Nicotibine + rifampicine + tebrazid + myambutol) → 4 maanden bitherapie INH + rifampicine • Extra-pulmonaire tbc: 9 - 12 maanden therapie • Probleem van multi-drug resistente tuberculose. – gerelateerd aan slechte therapietrouw
15-9-2011
33
15-9-2011
http://www.eurotb.org/eurotb.htm# 34
PCP = Pneumocystis jiroveci • Een schimmel die via de lucht wordt ingeademd • Ook bij gezonde personen komt deze in de longblaasjes, maar geeft geen ziekte • Als het afweersysteem niet goed werkt, kan dit een dubbelzijdige longontsteking geven
PCP = Pneumocystis jiroveci • Klachten – een prikkelhoest – meer kortademig – koorts
• Diagnose – bloedafname en radiografie – soms bronchoscopie & scanner van longen
• Behandeling – antibiotica IV (eusaprim = Bactrim®) – zuurstof – soms kunstmatige beademing
• Preventie? – Eusaprim
Andere schimmels? • Aspergillus species…
Pathogenesis of Pulmonary Aspergillus Disease Inhalation of conidia
Presence of host factors
No
Yes
Clearance
Aspergillus colonization
No Yes
Presence of host factors ++
Possible… probable… proven IPA
Syndromal categorization of IA (EORTC/MSG)
Host factors
Clinical features
Mycology: positive on tissue
Proven IA
Host factors
Clinical features
Mycology: positive
Probable IA
Host factors
Clinical features
Mycology: negative / not done
Possible IA
Ascioglu S et al. Defining opportunistic invasive fungal infection in immunocompromised patients with cancer and HSCT. Clin Infect Dis 2002; 34: 7-14 De Pauw B et al. Revised definitions of invasive fungal disease (EORTC/MSG consensus group) Clin Infect Dis 2008; 46: 1813-21
67 yr old male Decompensated liver cirrhosis with portal hypertension, recent bleeding esophageal varices No steroids
Behandeling van gist- en schimmelinfecties • Sterk verbeterde mogelijkheden van behandeling • Aandachtspunt van de farma-industrie om nieuwe producten te ontwikkelen: meerdere producten beschikbaar (voriconazole, fluconazole, amfotericines, echinocandines) • Verbeterde prognose van ernstige infecties met voordien hoge mortaliteit (bv invasieve aspergillose van de long) • Vergt multidisciplinaire benadering met o.a infectiologische expertise • Blijft moeilijke en langdurige behandeling…
Beter voorkomen dan genezen,…! • Voor transplantatie – vaccinaties! – opsporen met welke kiemen zowel de patiënt die het orgaan krijgt, maar ook de donor vroeger in contact kwam (bv CMV) – een TBC screening
• Na transplantatie 6 m - 1 jaar – antibiotica ter voorkomen van PCP infectie (Bactrim®) – antiviraal middel ter voorkomen van CMV infectie (Valcyte®) – soms ook preventief schimmeldodende middelen – …individueel te bekijken
Mortality resulting from infections in heart transplant recipients in three different time periods: group A, 1980-1985 (n=179); group B, 19851987 (n=179); group C, 1987-1990 (n=180)
Group A vs. group C, P = 0.015
(Data from Dummer JS. Antibiotic prophylaxis and management of infectious complications. In: Kaye MP, O’Connell JB, eds. Heart and Lung Transplantation 2000. Austin, TX: R. G. Landes; 1993:78.)
Beter voorkomen dan genezen.. • Bij verdenking van temperatuur, koorts opmeten! • Snel transplantatieteam raadplegen – – – –
bij koorts/rillingen bij grieperig gevoel, kortademigheid bij braken, diarree bij toename vermoeidheid
• Regelmatige opvolging van uw medicatie • Strikte hygiëne naleven – CAVE: zieke mensen, huisdieren, voeding, gebit
• Reizen
Dank voor uw aandacht!
