Infecties en stolling

O v e r z i c h t s a r t i k e l e n

Infecties en stolling Infection and coagulation Auteurs

M. Levi, T.T. Keller en T. van der Poll

Trefwoorden

antitrombine, bloedstolling, cytokines, diffuse intravasale stolling, endotheel, infectie, ontsteking, proteïne C, ‘tissue factor’, trombose

Key words

antithrombin, coagulation, cytokines, disseminated intravascular coagulation, endothelium, infection, inflammation, protein C, tissue factor, thrombosis

Samenvatting

Een ernstige infectie en ontsteking leidt vrijwel altijd tot activering van het stollingssysteem, variërend van waarschijnlijk triviale veranderingen in laboratoriumparameters tot een extreme vorm van activering zoals wordt gezien in het geval van diffuse intravasale stolling. De systemische ontstekingsrespons op een ernstige infectie bestaat in grote lijnen uit tromboplastine (‘tissue factor’)-afhankelijke trombinegeneratie, een verminderde werking van diverse fysiologische stollingsremmersys- temen en een remming van de endogene fibrinolyse. Bij al deze mechanismen spelen inflammatoire cytokines een belangrijke rol. Er zijn een aantal specifieke infecties die naast dit algemene patroon aparte afwijkingen in

Summary

Severe infection and inflammation almost invariably lead to haemostatic abnormalities, ranging from insignificant changes in laboratory parameters to severe disseminated intravascular coagulation. Systemic inflammation results in activation of coagulation, due to tissue factormediated thrombin generation, downregulation of physiological anticoagulant mechanisms, and inhibition of fibrinolysis. Pro-inflammatory cytokines play a central role in the differential effects on the coagulation and fibrinolysis pathways. Vice versa, activation of the

t i j d s c h r i f t

v o o r

i n f e c t i e z i e k t e n

het stollingssysteem kunnen geven, zoals het geval is bij hemorragische koorts of bij infecties die aanleiding geven tot trombotische microangiopathie. De laatste jaren is duidelijk geworden dat de activering van de stolling op zichzelf vice versa leidt tot beïnvloeding van het ontstekingsproces door directe en indirecte mechanismen. Er lijkt dus sprake te zijn van een duidelijk tweerichtingsverkeer tussen de systemen. Het belang van de interactie tussen ontsteking en stolling wordt geïllustreerd door de resultaten van experimentele en klinische onderzoeken met agentia die zowel bloedstolling als ontsteking beïnvloeden bij patiënten met ernstige infecties en/of sepsis. (Tijdschr Infect 2006;1:226-32)

coagulation system may importantly affect inflammatory responses by direct and indirect mechanisms. Apart from the general coagulation response to inflammation associated with severe infection, specific infections may cause distinct features, such as hemorrhagic fever or thrombotic microangiopathy. The relevance of the cross-talk between inflammation and coagulation is underlined by the promising results in the treatment of severe systemic infection with modulators of coagulation and inflammation.

vol.

1

nr.

6 - 2006 - 2007

226


Inleiding

Het belang van de interactie tussen stolling en ontsteking als gevolg van een ernstige infectie is de laatste jaren steeds duidelijker geworden.1,2 In feite geeft elke vorm van ontsteking een zekere mate van stollingsactivering, en dit is vanuit een teleologisch gezichtspunt goed voor te stellen: op deze wijze kan de vorming van fibrine de infectie immers lokaal houden en verdere verspreiding ervan tegengaan. Bij ernstige vormen van infectie, waarbij een systemische ontstekingsreactie kan optreden, ontstaat een gegeneraliseerde activering van de bloedstolling die voor het organisme minder voordelig lijkt en kan leiden tot (micro)circulatoire problemen. Als zodanig kan dit bijdragen aan de pathogenese van orgaanfalen bij patiënten met ernstige infecties. De ontregeling van de stolling kan zelf eveneens problemen geven, zoals bijvoorbeeld het ontstaan van trombotische complicaties of bloedingen, zoals bij diffuse intravasale stolling (‘disseminated intravascular coagulation’, DIC).3 Naar schatting treedt klinisch relevante activering van de bloedstolling op bij circa 30-50% van de patiënten met gramnegatieve sepsis.4-6 In tegenstelling tot wat vroeger wel eens werd gedacht, is bij grampositieve infecties de incidentie niet anders.7 De activering van de stolling is ook gedocumenteerd bij niet-bacteriële pathogenen zoals virussen, parasieten of schimmels.8-10 Het spreekt vanzelf dat een trombocytopenie en lage plasmaconcentraties van stollingsfactoren een belangrijke rol spelen bij ernstige bloedingen. Daarnaast is er voldoende bewijs voor de stelling dat DIC in belangrijke mate bijdraagt aan orgaanfalen en het risico op sterfte. In de eerste plaats hebben pathologisch-anatomische studies aangetoond dat de afzetting van fibrine in de circulatie bij patiënten met DIC gerelateerd is aan ischemie en de necrose van organen.1 Verder bewijs kan worden ontleend aan het feit dat bij dierexperimenteel onderzoek het tegengaan van DIC gepaard gaat met een vermindering van orgaanfalen en - in het grootste deel van de gevallen - van de mortaliteit.11 Ten slotte is uit een aantal prospectieve, klinische studies gebleken dat het voorkomen van DIC bij patiënten met sepsis of een trauma een onafhankelijke voorspellende waarde heeft voor het overlijden van de patiënt en leidde tot bijna een verdubbeling van de mortaliteit.12 Niettegenstaande deze waarnemingen blijft het moeilijk precies aan te geven in hoeverre intravasculaire fibrinedepositie op zichzelf een kritische determinant van een ongunstig klinisch beloop is, dan wel slechts de consequentie van een ernstiger verlopende systemische inflammatoire respons.

227

vol.

1

nr.

6 - 2006 - 2007

In de laatste 15 jaar zijn de verschillende mechanismen die een rol spelen bij de interactie tussen stolling en ontsteking ontrafeld. Deze kennis lijkt inderdaad van belang voor meer inzicht in de pathogenese van sepsis en voor een beter klinisch management van patiënten met ernstige infecties. In dit artikel wordt kort ingegaan op deze bidirectionele relatie tussen infectie en stolling en de consequenties die dit kan hebben voor de behandeling.

Ontstekingsgemedieerde stollingsactivering

Het is al decennia bekend dat infecties kunnen leiden tot de activering van de bloedstolling en dat in het geval van een systemische ontsteking als respons op een ernstige infectie systemische activering van de stolling kan ontstaan.13,14 Aanvankelijk is lange tijd gedacht dat de activering van de bloedstolling het gevolg was van de rechtstreekse activering van het contactsysteem van de bloedstolling door (delen van) bacteriën of membraanbestanddelen (zoals lipopolysacchariden), leidend tot de activering van het intrinsieke stollingssysteem. Recente studies tonen echter dat deze hypothese berust op een misverstand. In de jaren 90 van de vorige eeuw is duidelijk geworden dat inflammatoire cytokines een centrale rol innemen bij de activering van de bloedstolling als gevolg van een ontsteking (zie Figuur 1). Deze cytokines - in het bijzonder interleukine (IL)-6 - kunnen mononucleaire cellen en endotheelcellen aanzetten tot de expressie van tromboplastine (‘tissue factor’, TF). Wanneer bloed in contact komt met TF, wordt in een klein aantal stappen trombine gegenereerd dat in staat is bloedplaatjes en de conversie van fibrinogeen in fibrine te activeren. De activering van bloedplaatjes leidt op zichzelf tot een hemostatische respons (door adhesie aan de vaatwand en aggregatie van deze cellen in de microcirculatie), maar resulteert ook in membraanveranderingen op de trombocyt, waardoor deze een zeer geschikt oppervlak kan zijn waarop verdere stollingsactivering plaatsvindt. Er is uitgebreid bewijs dat TF de centrale initiator van de activering van de bloedstolling is bij een ernstige infectie en ontsteking (zie Figuur 2 op pagina 229).15 TF is een membraangebonden receptor van 4,5 kD. Remming van TF door antistoffen of specifieke peptiden heeft niet alleen de afwezigheid van een stollingsrepons tot gevolg bij ernstige infecties, maar ook een afname van orgaanfalen en een verbeterde overleving.16,17 De activering van de bloedstolling bij een infectie en ontsteking wordt onvoldoende gereguleerd, als gevolg van een verminderde werking van fysio-


v o o r


mononucleaire cellen

endotheelcellen pro-inflammatoire cytokines

TF-expressie verminderde functie van fysiologische stollingsremmers onderdrukking van fibrinolyse

intravasculaire fibrinevorming

consumptie van bloedplaatjes en stollingsfactoren

microvasculaire trombose en orgaanfalen

(ernstige) bloeding

Figuur 1. Schematische weergave van de systemische activering van de bloedstolling tijdens een ernstige systemische, inflammatoire respons op een infectie. Proinflammatoire cytokines activeren mononucleaire cellen en endotheel (die op hun beurt ook kunnen bijdragen aan een verdere cytokineproductie). Mononucleaire cellen en endotheelcellen brengen ‘tissue factor’ (TF) tot expressie. Samen met een verminderde werking van fysiologische, antistollende systemen en een remming van de fibrinolyse treedt een protrombotische respons op die kan bijdragen aan het ontstaan van orgaanfalen door de obstructie van de (micro)circulatie. De voortdurende consumptie van bloedplaatjes en stollingsfactoren is een risicofactor voor het ontstaan van bloedingen.

logische stollingsremmende systemen zoals antitrombine, het proteïne C-systeem en ‘tissue factor pathway inhibitor’ (TFPI). De plasmaconcentraties van deze remmers zijn laag door een combinatie van consumptie, afbraak (bijvoorbeeld proteolyse door elastase uit geactiveerde granulocyten) en verminderde synthese.18 Daarnaast is onder invloed van pro-inflammatoire cytokines (vooral tumornecrosefactor (TNF)-α) een downregulatie van endotheliale receptoren opgetreden. Deze receptoren, zoals trombomoduline en de endotheliale proteïne C-receptor (EPCR), zijn essentieel voor een activering


v o o r


van proteïne C naar geactiveerd proteïne C. Het belang van het proteïne C-systeem bij de respons op ernstige infecties wordt geïllustreerd door studies waarin een verminderde werking van dit systeem leidde tot een slechtere uitkomst bij experimentele sepsis, terwijl toediening van geactiveerd proteïne C leidde tot minder orgaanfalen en een sterk afgenomen mortaliteit.19-21 Een derde mechanisme dat een rol speelt bij ontstekingsgemedieerde stollingsactivering is de remming van de endogene fibrinolyse. Deze ontstaat door blijvend sterk verhoogde concentraties van de belangrijkste remmer van het fibrinolysesysteem, plasminogeenactivatorinhibitor type 1 (PAI-1).22,23 Ook hierbij hebben cytokines zoals IL-1 en TNF-α een cruciale betekenis.

Specifieke infecties en stollingsactivering

Bij specifieke infecties kunnen naast deze algemene respons van de stolling op het ontstekingsproces, additionele effecten optreden. Een aantal infecties, vooral met een virale oorzaak, kan leiden tot een trombotische microangiopathie zoals hemolytisch uremisch syndroom (HUS) of bepaalde vormen van vasculitis. De precieze pathogenese kan bij al deze vormen verschillend zijn (bijvoorbeeld door specifieke verotoxines in geval van HUS, of een effect op het Von Willebrandcleavingprotease (ADAMTS13) bij trombotische trombocytopenische purpura (TTP)), maar in alle gevallen lijkt schade aan het endotheel uiteindelijk de belangrijkste gemeenschappelijke oorzaak. Dit zal leiden tot een toegenomen celadhesie en de vorming van een microvasculaire obstructie met als gevolg een uitgesproken trombocytopenie, mechanische hemolyse en falen van de microcirculatie in organen die hiervoor zeer gevoelig zijn (onder andere leidend tot neurologische afwijkingen en nierinsufficiëntie).24 Virale hemorragische koorts - meestal geassocieerd met dengue, maar ook voorkomend met andere verwekkers zoals ebola, gele koorts en lassakoorts en ook met conventionelere micro-organismen zoals rotavirus, varicella, rubella en rubeola - kan leiden tot een ernstige vorm van systemische stollingsactivering en/of DIC met als leidende symptomen een diffuse bloedingsneiging die gepaard gaat met een trombocytopenie en een verlaagde concentratie stollingsfactoren. Het exacte mechanisme is niet bekend, maar het is aannemelijk dat hier vooral een extreme vorm van TF-afhankelijke stollingsactivering een rol speelt.25

vol.

1

nr.

6 - 2006 - 2007

228


conversie fibrinogeen fibrine

PAR’s

trombine

cytokines

‘tissue factor’ P-selectine

geactiveerde trombocyt

mononucleaire cellen endotheelcellen

Figuur 2. ‘Tissue factor’ (TF) bevindt zich op het kruispunt van stolling en inflammatie bij ernstige infectie en ontsteking. Inflammatoire cytokines induceren TF-expressie op mononucleaire cellen en endotheel. TF-geïnduceerde trombinegeneratie leidt tot fibrinevorming en tot activering van bloedplaatjes. De geactiveerde trombocyt kan P-selectine uitscheiden, dat van belang is voor verdere TF-expressie. TF en andere geactiveerde stollingseiwitten kunnen proteasegeactiveerde receptoren (‘proteaseactivated receptors’, PAR’s) binden en activeren, wat leidt tot additionele cytokineafgifte.

Effecten van stollingsactivering op de ontstekingsrespons

In plaats van eenrichtingsverkeer, waarbij een ontsteking leidt tot activering van de stolling, lijkt er een nauwe interactie tussen beide systemen te zijn waarbij stollingsactivering een aanzienlijke modulering van de ontstekingsreactie kan geven. Geactiveerde stollingseiwitten kunnen inderdaad de plasmaconcentraties van cytokines direct beïnvloeden. Het belangrijkste mechanisme lijkt daarbij de binding van stollingsfactoren aan recentelijk geïdentificeerde ‘protease-activated receptors’ (PAR’s) te zijn. Deze receptoren zijn te vinden op diverse cellen, maar vooral op mononucleaire cellen. Ze zijn in staat na de binding van verschillende stollingsfactoren cytokines tot expressie te brengen middels de activering van ‘nuclear factor’ (NF)-κB (zie Figuur 2).26 In een recent experiment waarbij bij gezonde vrijwilligers de stolling werd geactiveerd door toediening van recombinant factor VIIa, kon inderdaad een toename van de hoeveelheid cytokines worden vastgesteld.27

229

vol.

1

nr.

6 - 2006 - 2007

Er lijkt eveneens een effect van de stollingsremmende systemen, en vooral van het geactiveerd proteïne Csysteem, op ontsteking te bestaan. Deze interactie vindt eveneens plaats op het niveau van de cytokineproductie middels binding aan de PAR’s, maar ook via andere mechanismen zoals de inactivering van complement factor C5a onder invloed van proteïne C-activering, en via beïnvloeding van granulocytenadhesie aan het endotheel door de belangrijkste receptor van het proteïne C-systeem, te weten trombomoduline.28-30 Ten slotte is er ook een verband tussen de activering van fibrinolyse en ontsteking. Fibrinogeen en fibrine-afbraakproducten binden aan tolllikereceptor 4 die eveneens de belangrijkste receptor is voor endotoxine, met een zelfde respons als gevolg. Daarnaast hebben fibrinolytische activatoren en remmers zoals urokinasetype plasminogeenactivator (uPA) en de u-PA-receptor een duidelijk effect op de aantrekking van inflammatoire cellen, adhesie van deze cellen aan de vaatwand en weefselinvasie en -migratie van ontstekingscellen (onder andere door de afbraak van extracellulaire matrix).31

Stolling en ontsteking als aangrijpingspunt voor de (ondersteunende) behandeling bij ernstige infectie en sepsis

Er zijn verschillende manieren om de ontregeling van de stolling in het geval van een ernstige infectie te remmen, als ondersteunende behandeling naast de adequate behandeling van de onderliggende aandoening. Het best bestudeerd zijn de rechtstreekse remming van de geactiveerde stolling door toediening van heparine, het blokkeren van de initiatie van stollingsactivering door remming van TF-afhankelijke stolling, en het herstel van defecte fysiologische remmersystemen (zoals door toediening van geactiveerd proteïne C of antitrombineconcentraat). Over de rol van heparine bij patiënten met sepsis en een ernstige systemische inflammatoire respons en stollingsactivering is veel debat. Experimentele studies wijzen op effectiviteit van heparine in deze situatie, maar ongecontroleerde, klinische studies toonden tegenstrijdige uitkomsten.32,33 In een onlangs uitgevoerde klinische studie bij circa 2.000 patiënten met ernstige sepsis die werden behandeld met geactiveerd proteïne C, werd gerandomiseerd tussen heparine en placebo. Deze studie toonde een absolute reductie in mortaliteit bij met heparine behandelde patiënten van 3,6%, waarbij dit effect vrijwel geheel kon worden toegeschreven aan een slechtere uitkomst bij de patiënten in de placebogroep bij wie


v o o r


Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij alle gevallen van systemische infectie is er enige mate van stollingsactivering aantoonbaar. 2. In het meest extreme geval van deze stollingsactivering is er sprake van diffuse intravasale stolling, wat kan leiden tot (micro)vasculaire trombusvorming, en samen met de inflammatoire respons en metabole veranderingen kan bijdragen aan orgaanfalen. 3. Een diagnose van diffuse intravasale stolling is te stellen door middel van een eenvoudig algoritme dat gebruik maakt van routinematig aanwezige laboratoriumuitslagen. 4. De hoeksteen van de behandeling van diffuse intravasale stolling bij infecties is de behandeling van het onderliggend lijden, bijvoorbeeld met antibiotica of drainage. Ondersteunende behandeling kan bestaan uit het toedienen van stollingsremmers die momenteel in verschillende klinische onderzoeken worden geëvalueerd.

de toediening van heparine werd gestopt.34 Mogelijk is er dus sprake van een reboundeffect. Een effectieve remming van TF bij experimentele sepsis of endotoxinemie is mogelijk met recombinante peptiden of antistoffen, of met de recombinante vorm van TFPI.35,36 Recombinant TFPI toonde hoopvolle effecten in een ‘dose-finding’ klinische studie bij patiënten met ernstige sepsis, maar in een fase III, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek was er geen evident voordeel boven een placebo.37 Op dit moment wordt deze therapie onderzocht in een grote studie bij patiënten met ernstige pneumonie en orgaanfalen. De toediening van recombinant, humaan, geactiveerd proteïne C (rh-APC) is een effectieve manier om de verminderde functie van het proteïne C-systeem tegen te gaan en was uitgesproken gunstig in experimentele modellen van gramnegatieve sepsis.38 In een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek bij patiënten met ernstige sepsis (Prowessstudie) leidde de toediening van rh-APC tot een relatieve risicoreductie van 19,4% (6,1% absolute risicoreductie) op het primaire eindpunt (mortaliteit op 28 dagen).39 Het gunstige effect lijkt vooral beperkt te zijn tot de patiënten met ernstigere vormen van sepsis (falen van meer dan 1 orgaan), terwijl in de relatief minder zieke groep het voordeel van rh-APC niet kon worden aangetoond.40 De groep die verreweg het meeste voordeel lijkt te hebben van de toediening van rh-APC, is die van de patiënten bij wie de ernstige sepsis gecompliceerd is door een uitgesproken stollingsactivering. In deze groep is het relatieve voordeel van rh-APC ruim tweemaal zo groot als in een groep met minder stollingsstoornissen.12 In te-


v o o r


genstelling tot dit gunstige effect van rh-APC is tot op heden geen positieve uitkomst gedocumenteerd voor de toediening van antitrombineconcentraat. In een grote, placebogecontroleerde studie bij patiënten met ernstige sepsis (Kyberseptstudie) was er geen verschil in de mortaliteit op 28 dagen tussen de 2 groepen. Bij subgroepanalyse lijkt vooral het gelijktijdig toedienen van heparine niet gunstig bij de behandeling met antitrombine, vooral door de toegenomen incidentie van ernstige bloedingscomplicaties. In een recente analyse werd aangetoond dat bij de patiënten die geen heparine kregen en die een ernstige vorm van stollingsactivering hadden, de toediening van antitrombine een absolute reductie in de mortaliteit op 28 dagen kon bewerkstellingen van circa 5%.41 Uiteraard dient dit prospectief bevestigd te worden. Vanaf januari 2007 zal een nieuwe studie met (recombinant) antitrombine worden uitgevoerd om deze hypothese te toetsen.

Conclusie

De bidirectionele relatie tussen stolling en ontstekingsactivering lijkt een belangrijke rol te spelen bij de pathogenese van orgaanfalen bij patiënten met ernstige infecties en sepsis. Cytokines, inflammatoire cellen en endotheel nemen een centrale plaats in bij de mechanismen die leiden tot de activering van de stolling en ontsteking. Naast de activering van de bloedstolling is een verminderde werking van stollingsregulerende processen zoals fysiologische antistollingssystemen en endogene fibrinolyse, verantwoordelijk voor de neerslag van fibrine in de microcirculatie. Het toege-

vol.

1

nr.

6 - 2006 - 2007

230


nomen inzicht in de mechanismen die een rol spelen bij de ontregeling van de stolling bij een ernstige infectie en ontsteking, heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe farmacologische interventies. Deze laten in experimentele en initiële klinische studies hoopvolle resultaten zien, niet alleen een verbetering van de stollingsafwijkingen, maar ook op klinisch relevante eindpunten zoals de orgaanfunctie en de overleving.

Referenties 1. Wheeler AP, Bernard GR. Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med 1999;340:207-14. 2. Levi M, Van der Poll T, Buller HR. Bidirectional relation between inflammation and coagulation. Circulation 2004;109:2698-704. 3. Levi M, Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;341:586-92. 4. Gando S, Kameue T, Nanzaki S, Nakanishi Y. Disseminated intravascular coagulation is a frequent complication of systemic inflammatory response syndrome. Thromb Haemost 1996;75:224-8. 5. Thijs LG, De Bie J, De Groot M, Hack CE. Coagulation disorders in septic shock. Intensive Care Med 1993;19 Suppl 1:8-15. 6. Baglin T. Disseminated intravascular coagulation: diagnosis and treatment. BMJ 1996;312:683-7. 7. Bone RC. Gram-positive organisms and sepsis. Arch Intern Med 1994;154:26-34. 8. Bhamarapravati N. Hemostatic defects in dengue hemorrhagic fever. Rev Infect Dis 1989;11 Suppl 4:826-9. 9. Fera G, Semeraro N, De Mitrio V, Schiraldi O. Disseminated intravascular coagulation associated with disseminated cryptococcosis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Infection 1993;21:171-3. 10. Mohanty D, Ghosh K, Nandwani SK, Shetty S, Phillips C, Rizvi S, et al. Fibrinolysis, inhibitors of blood coagulation, and monocyte derived coagulant activity in acute malaria. Am J Hematol 1997;54:23-9. 11. Levi M. Current understanding of disseminated intravascular coagulation. Br J Haematol 2004;124:567-76. 12. Dhainaut JF, Yan SB, Joyce DE, Pettila V, Basson BR, Brandt JT, et al. Treatment effects of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis with or without overt disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 2004;2:1924-33. 13. Levi M, Van der Poll T. Two-way interactions between inflammation and coagulation. Trends Cardiovasc Med 2005;15:254-9. 14. Esmon CT, Fukudome K, Mather T, Bode W, Regan LM, Stearns-Kurosawa DJ, et al. Inflammation, sepsis, and coagulation. Haematologica 1999;84:254-9. 15. Levi M, Van der Poll T, Ten Cate H. Tissue factor in infection and severe inflammation. Semin Thromb Hemost 2006;32:33-9.

231

vol.

1

nr.

6 - 2006 - 2007

16. Taylor FB, Chang A, Ruf W, Morrissey JH, Hinshaw L, Catlett R, et al. Lethal E. coli septic shock is prevented by blocking tissue factor with monoclonal antibody. Circ Shock 1991;33:127-34. 17. Levi M, Ten Cate H, Bauer KA, Van der Poll T, Edgington TS, Buller HR, et al. Inhibition of endotoxin-induced activation of coagulation and fibrinolysis by pentoxifylline or by a monoclonal anti-tissue factor antibody in chimpanzees. J Clin Invest 1994;93:114-20. 18. Levi M, De Jonge E, Van der Poll T. Rationale for restoration of physiological anticoagulant pathways in patients with sepsis and disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 2001;29(7 Suppl):90-4. 19. Taylor FB, Stearns-Kurosawa DJ, Kurosawa S, Ferrell G, Chang AC, Laszik Z, et al. The endothelial cell protein C receptor aids in host defense against Escherichia coli sepsis. Blood 2000;95:1680-6. 20. Levi M, Dorffler-Melly J, Reitsma PH, Buller HR, Florquin S, Van der Poll T, et al. Aggravation of endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation and cytokine activation in heterozygous protein C deficient mice. Blood 2003;101:4823-7. 21. Taylor FB, Chang A, Esmon CT, D’Angelo A, Vigano-D’Angelo S, Blick KE. Protein C prevents the coagulopathic and lethal effects of Escherichia coli infusion in the baboon. J Clin Invest 1987;79:918-25. 22. Mesters RM, Florke N, Ostermann H, Kienast J. Increase of plasminogen activator inhibitor levels predicts outcome of leukocytopenic patients with sepsis. Thromb Haemost 1996;75:902-7. 23. Levi M, Van der Poll T, Ten Cate H, Van Deventer SJ. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia. Eur J Clin Invest 1997;27:3-9. 24. Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002;347:589-600. 25. Levi M, Keller TT, Van Gorp E, Ten Cate H. Infection and inflammation and the coagulation system. Cardiovasc Res 2003;60:26-39. 26. Coughlin SR. Thrombin signalling and protease-activated receptors. Nature 2000;407:258-64. 27. De Jonge E, Friederich PW, Levi M, Van der Poll T. Activation of coagulation by administration of recombinant factor VIIa elcicits interleukin-6 and interleukin-8 release in healthy human subjects. Clin Diagn Lab Immunol 2003;10:495-7. 28. Bajzar L, Morser J, Nesheim M. TAFI, or plasma procarboxypeptidase B, couples the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin complex. J Biol Chem 1996;271:16603-8. 29. Okajima K. Regulation of inflammatory responses by natural anticoagulants. Immunol Rev 2001;184:258-74. 30. Conway EM, Van de Wouwer M, Pollefeyt S, Jurk K, Van Aken H, De Vriese A, et al. The lectin-like domain of throm-


v o o r


bomodulin confers protection from neutrophil-mediated tissue damage by suppressing adhesion molecule expression via nuclear factor kappaB and mitogen-activated protein kinase pathways. J Exp Med 2002;196:565-77. 31. Blasi F. uPA, uPAR, PAI-1: key intersection of proteolytic, adhesive and chemotactic highways? Immunol Today 1997;18:415-7. 32. Pernerstorfer T, Hollenstein U, Hansen J, Knechtelsdorfer M, Stohlawetz P, Graninger W, et al. Heparin blunts endotoxin-induced coagulation activation. Circulation 1999;100:2485-90. 33. Feinstein DI. Treatment of disseminated intravascular coagulation. Semin Thromb Hemost 1988;14:351-62. 34. Angus D, Booth F, Matthay M, Levi M. Sepsis late-breaker: the EVBR study. 35th Critical Care Congress. 7-11 januari 2006; San Francisco, Verenigde Staten. 35. Biemond BJ, Levi M, Ten Cate H, Soule HR, Morris LD, Foster DL, et al. Complete inhibition of endotoxin-induced coagulation activation in chimpanzees with a monoclonal Fab fragment against factor VII/VIIa. Thromb Haemost 1995;73:223-30. 36. De Jonge E, Dekkers PE, Creasey AA, Hack CE, Paulson SK, Karim A, et al. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) dosedependently inhibits coagulation activtion without influencing the fibrinolytic and cytokine response during human endotoxemia. Blood 2000;95:1124-9.

37. Abraham E, Reinhart K, Opal S, Demeyer I, Doig C, Rodriguez AL, et al. Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:238-47. 38. Taylor FB, Chang A, Esmon CT, D’Angelo A, Vigano-D’Angelo S, Blick KE. Protein C prevents the coagulopathic and lethal effects of Escherichia coli infusion in the baboon. J Clin Invest 1987;79:918-25. 39. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709. 40. Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, et al. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 2005;353:1332-41. 41. Kienast J, Juers M, Wiedermann CJ, Hoffmann JN, Ostermann H, Strauss R, et al. Treatment effects of high-dose antithrombin without concomitant heparin in patients with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 2006;4:90-7. WT bijsl 90x132

12-05-2006

08:50

Pagina 1

Ontvangen 8 augustus 2006, geaccepteerd 29 september 2006.

Verkorte productinformatie Tygacil Correspondentieadres Prof. dr. M.M. Levi, hoofd afdeling Inwendige Geneeskunde Dr. T.T. Keller, arts-assistent Inwendige Geneeskunde Academisch Medisch Centrum Afdeling Inwendige Geneeskunde/Vasculaire Geneeskunde Postbus 22660 1100 DD Amsterdam Tel.: 020 566 21 71 E-mailadres: [email protected] Prof. dr. T. van der Poll, hoofd Laboratorium Experimentele Inwendige Geneeskunde Center for Infection and Immunity Amsterdam (CINIMA) Laboratorium Experimentele Inwendige Geneeskunde Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Tygacil 50 mg poeder voor oplossing voor infusie. Samenstelling: Elke 5 ml flacon Tygacil bevat 50 mg tigecycline. Na reconstitutie bevat 1 ml 10 mg tigecycline. Indicatie: Tygacil is geïndiceerd voor de behandeling van gecompliceerde huidinfecties en infecties van weke delen en voor de behandeling van gecompliceerde intra-abdominale infecties. Er dient rekening gehouden te worden met de officiële richtlijnen over het juiste gebruik van antibacteriële middelen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Patiënten die overgevoelig zijn voor tetracycline-klasse antibioticakunnen overgevoelig zijn voor tigecycline. Waarschuwingen/voorzorgsmaatregelen: Tigecycline kan dezelfde bijwerkingen als tetracycline-klasse antibiotica hebben. Er is beperkte ervaring met het gebruik van tigecycline voor de behandeling van infecties bij patiënten met ernstige onderliggende aandoeningen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het behandelen van zulke patiënten. Het gebruik van antibacteriële combinatietherapie dient steeds overwogen te worden wanneer tigecycline zal worden toegediend bij ernstig zieke patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties die secundair zijn aan een klinisch manifeste, intestinale perforatie of patiënten met beginnende sepsis of shock. Patiënten die cholestase vertonen moeten nauwkeurig gecontroleerd worden. Protrombinetijd of een andere geschikte anticoagulatietest dient gebruikt te worden om patiënten te controleren als tigecycline samen met anticoagulantia wordt toegediend. Pseudomembraneuze colitis is gemeld bij bijna alle antibacteriële geneesmiddelen en kan in ernst variëren van mild tot levensbedreigend. Het is daarom belangrijk deze diagnose te overwegen bij patiënten waarbij zich diarree voordoet tijdens toediening of nadat enig antibacterieel middel is toegediend. Het gebruik van tigecycline kan resulteren in overmatige groei van niet-gevoelige, waaronder schimmels. Patiënten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden gedurende de therapie. Als superinfectie optreedt, dienen passende maatregelen genomen te worden. Tygacil dient niet te worden gebruikt bij kinderen jonger dan 8 jaar vanwege het risico op verkleuring van de tanden en het wordt niet aanbevolen bij adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan gegevens met betrekking tot veiligheid en effectiviteit bij die leeftijdsgroep. Bijwerkingen: In klinische studies, waren de meest voorkomende, aan het geneesmiddel gerelateerde uit de behandeling voortkomende bijwerkingen reversibele misselijkheid en braken, wat gewoonlijk vroeg voorkwam (op behandelingsdagen 1-2) en over het algemeen mild tot matig in hevigheid was. Andere bijwerkingen die voorkwamen waren abcessen, infecties, sepsis/septische shock, verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), verlengde protrombinetijd (PT), duizeligheid, flebitis, tromboflebitis, diarree, acute pancreatitis, verhoogd aspartaat-aminotransferase (AST) in serum en verhoogd alanine-aminotransferase (ALT) in serum, bilirubinemie, pruritus, uitslag, hoofdpijn, buikpijn, dyspepsie, anorexie, verhoogd amylase in het serum, verhoogd ‘blood urea nitrogen’ (BUN). Registratiehouder: Wyeth Europa Ltd., Verenigd Koninkrijk. U.R. April 2006 Voor de volledige SmPC zie wyeth.nl Conform de gedragscode van de CGR is dit promotiemateriaal uitsluitend bestemd voor artsen en apothekers. Wyeth Pharmaceuticals bv Postbus 255, 2130 AG Hoofddorp, www.wyeth.nl

06.tyg.6.8.

Leading the way to a healthier world


v o o r


vol.

1

nr.

6 - 2006 - 2007

232

Infecties en stolling

Recommend Documents