Nu het respiratoire seizoen eindelijk achter de rug blijkt te zijn –en we hebben een seizoen doorgemaakt met relatief weinig influenza A (H1N1) activiteit– is het zinvol het verloop van de virale verwekkers bij luchtweginfecties van de afgelopen jaren eens tegen het licht te houden. In dit MicroLabBlad wordt u een aantal data hierover gepresenteerd en we hopen dat daarmee een discussie over de epidemiologie op gang komt. Met name de kinderartsen in onze regio hebben deze discussie gevoerd, reden waarom een drietal artikelen is opgenomen over luchtweginfecties en (jonge) kinderen. Als laatste artikel is een inzending van de GGD geplaatst over antibioticaresistentie en de ‘druiper’.
FOCUS OP: RESPIRATOIRE INFECTIES
inhoudsopgave: zie binnenblad Elfde jaargang • Nummer 1 • maart 2011
colofon Disclaimer: Het MicroLabBlad is een uitgave van de medische staf van het Laboratorium Microbiologie Twente Achterhoek. De hoofdredacteur is verantwoordelijk voor de samenstelling van het MicroLabBlad; voor de inhoud van een artikel draagt de schrijver zelf de verantwoording. Proclaimer: opmerkingen, vragen en advies kunt u mailen naar:
[email protected]. Redactie: Sandra Meijer, Ron Hendrix Openingstijden: ma. t/m vr. 08:00 - 17:00 uur, za. en zo. 10:00 - 11:00 uur
inhoudsopgave •
Beeld respiratoire infecties na de invoering van moleculaire detectiemethoden
•
Acute luchtweginfecties – opname van jonge kinderen in de wintermaanden
•
Virale luchtweginfecties op de kinderleeftijd
•
Follow-up van jonge kinderen na virale luchtweginfectie
•
Antibioticaresistentie en de “DRUIPER”: de druppel die de emmer doet overlopen?
Rhinovirus
RS virus
Adenovirus
448
BEELD VAN RESPIRATOIRE INFECTIES NA DE INVOERING VAN MOLECULAIRE DETECTIEMETHODEN Ron Hendrix , Adri van der Zanden en Froukje Bosma
Inleiding Snelle en adequate microbiologische analyses dragen bij aan goede zorg voor patiënten met respiratoire infecties. Enerzijds vormen ze de basis van een adequate antibiotische therapie, anderzijds vormen ze de basis waarop isolatiemaatregelen ingesteld kunnen worden om medepatiënten en personeel te beschermen tegen een ziekenhuis verworven infectie. Vooral de “atypische” verwekkers vormen een diagnostisch probleem. Deze groep verwekkers bestaat uit: Mycoplasma pneumoniae (Mp), Chlamydia pneumoniae (Cp), Enterovirus, Adenovirus (Ad), humaan Metapneumovirus (hMPV), Influenza A virus (InfluA), Influenza B virus (InfluB), Parainfluenzavirus 1/2/3/4 (P1, P2, P3, P4), Rhinovirus (Rh) en Respiratoir Syncitieel Virus (RSV). De klassieke diagnostiek van deze verwekkers is gecompliceerd, omdat hier diverse technieken voor nodig zijn zoals celkweek (virologische kweek), antigeendetectie en serologie. Nadeel van de kweek en de serologie is dat de resultaten hiervan pas in de loop van enkele dagen beschikbaar komen. Dit vertraagt aanpassing van antibiotisch beleid en isolatiemaatregelen. Door de invoering van moleculaire detectiemethoden voor virussen van respiratoire infecties is deze situatie veranderd. In plaats van een doorlooptijd van 2 à 3 dagen kan nu binnen 24 uur de diagnostiek van de atypische verwekkers rond zijn. Begin 2007 heeft LabMicta besloten de weg van de moleculaire detectie van bovengenoemde atypische luchtwegpathogenen in te slaan met de ontwikkeling van het moleculair respiratoire panel (MRP). In september 2007 is deze techniek klinisch ingevoerd. Inmiddels is er veel ervaring mee opgedaan maar zijn er ook, met name van de kant van de kinderartsen, bezwaren tegen deze aanpak geuit. Tijd dus om uitgebreid over onze ervaringen te rapporteren en een constructieve discussie te starten over de toepassing van deze aanpak in de toekomst. De technische uitleg over het MRP en de vergelijking met de klassieke technieken zijn terug te vinden in het MicroLabBlad van 2006 (zesde jaargang, nummer 1, 2006) die u op onze website (www.labmicta.nl) kunt terugvinden. In de eerste plaats wordt gekeken wat de diagnostische opbrengst van het MRP is, en deze te relateren aan de oude “sneltest” zoals die in het verleden is gebruikt binnen de kindergeneeskunde. Deze sneltest was een directe immunofluorescentiemethode waarbij onderscheid gemaakt kon worden tussen een infectie die veroorzaakt werd door RSV of door een beperkt aantal andere verwekkers. Vervolgens is het boeiend te kijken wat de detectiemethode voor een impact heeft op de lokale epidemiologie van deze verwekkers. En, last but not least, geen enkele laboratoriumtechniek is nuttig zonder klinische evaluatie. Daarom is het zeer verhelderend te zien dat vooral binnen de kindergeneeskunde RSV- en Rhinovirusinfecties klinisch vrijwel hetzelfde beeld geven en in de follow-up nog jarenlang voor problemen kunnen zorgen in de vorm van astma. Na bespreking van al deze inzichten willen we vanuit LabMicta een voorzet doen voor een algoritme voor de inzet van deze technologie, met name binnen de kindergeneeskunde. Alvorens de gegevens te bespreken, willen we vanuit LabMicta eerst iedereen bedanken die betrokken is geweest bij het opzetten en onderhouden van deze diagnostische modaliteit. Niet alleen onze eigen medewerkers maar vooral ook de kinderartsen en de arts- en co- assistenten van de kindergeneeskunde uit de hele regio waren hierbij onmisbaar.
449
Alvorens de gegevens te bespreken, willen we vanuit LabMicta eerst iedereen bedanken die betrokken is geweest bij het opzetten en onderhouden van deze diagnostische modaliteit. Niet alleen onze eigen medewerkers maar vooral ook de kinderartsen en de arts- en co- assistenten van de kindergeneeskunde uit de hele regio waren hierbij onmisbaar. Tabel 1, Targets opgenomen in het MRP en aard van het nucleïnezuur Tabel 1, Targets opgenomen in het MRP en aard van het nucleïnezuur
Verwekker 1
Influenza A virus
RNA
2
Influenza B virus
RNA
3
Parainfluenza 2/4 virus
RNA
4
Parainfluenza 1 virus
RNA
5
Parainfluenza 3 virus
RNA
6
Humaan Metapneumovirus
RNA
7
Respiratoir Syncytieel virus A/B
RNA
8
Rhinovirus
RNA
9
Mycoplasma pneumoniae
DNA
10
Enterovirus
RNA
11
Adenovirus
DNA
12
Chlamydia pneumoniae
DNA
Bij hethet moleculair respiratoire panel aangevraagd? Bijwelke welkepatiënten patiëntenwordt wordt moleculair respiratoire panel aangevraagd? In de periode van 6-9-2007 tot 31-12-2009 zijn er 2028 materialen met het MRP geanalyseerd. Het grootste deel van
In de periode van 6-9-2007 tot 31-12-2009 zijn er 2028 materialen met het MRP geanalyseerd. Het grootste
deze materialen zijn neusspoelsels, afgenomen bij kinderen met respiratoire problemen die opname in het ziekenhuis
deel van deze materialen zijn neusspoelsels, afgenomen bij kinderen met respiratoire problemen die opname
noodzakelijk maken. In figuur 1 is de leeftijdsverdeling van de patiënten bij wie respiratoire materialen zijn afgenomen,
in het ziekenhuis noodzakelijk maken. In figuur 1 is de leeftijdsverdeling van de patiënten bij wie respiratoire
weergegeven per decade.
materialen zijn afgenomen weergegeven per decade.
Figuur 1, aantal aangeboden materialen voor MRP naar leeftijd van de patiënten:
Figuur 1, aantal aangeboden materialen voor MRP naar leeftijd van de patiënten. Deze indeling laat zien dat het merendeel van de materialen afkomstig is van kinderen jonger dan 2 jaar. Deze indeling naar decaden is echter arbitrair en het is ook mogelijk een indeling naar leeftijd te maken die de immunologische status van de patiënten weergeeft, zie figuur 2. Deze indeling geeft de mate van “rijpheid” van het immuunsysteem weer.
450
Van 0 tot 3 jaar is de periode dat kinderen voor de eerste keer geïnfecteerd raken met de genoemde respiratoire verwekkers en deze primo-infecties kunnen ernstige klinische verschijnselen veroorzaken. Vanaf 3 tot ca 60 jaar zal een immuuncompetente persoon zelden een klinisch relevante infectie met deze verwekkers doormaken. Boven de 60 neemt het immuunsysteem langzaam in kracht af waardoor respiratoire infecties weer klinisch relevante problemen kunnen veroorzaken. Zoals uit de figuur blijkt, zijn het vooral de kinderen onder de 3 jaar en de volwassenen boven de 61 jaar die vaak materiaal inleveren voor analyse met het MRP.
Figuur 2, aantal aangeboden materialen voor MRP naar immunologische leeftijd van de patiënten.
Bij welke patiënten geeft het moleculair respiratoir panel een positief resultaat? Het nut van een microbiologische test kan afgemeten worden aan het percentage aanvragen dat een klinisch relevant resultaat oplevert. Vanuit dit perspectief nemen moleculaire testen een bijzondere plaats in. In tegenstelling tot de klassieke kweektechnieken waarbij iedere groei relevant kan zijn, geven moleculaire testen een ja- of nee-antwoord op een heel specifieke vraag. Bijvoorbeeld: “is de luchtwegproblematiek bij deze patiënt veroorzaakt door Rhinovirus ja of nee”. De samenstelling van het MRP is dusdanig gekozen dat alle epidemiologisch relevante verwekkers in het panel zijn opgenomen. De klinische effectiviteit van het MRP kan afgemeten worden aan het aantal aanvragen, waarbij een verwekker wordt gedetecteerd (zgn. “positief MRP”). In tabel 3 is het percentage positieve MRP’s per leeftijdscategorie weergegeven. Opvallend is het hoge percentage positieve MRP’s bij de kinderen tot 3 jaar (75%). Wanneer dit percentage vergeleken wordt met bijvoorbeeld het percentage positieve bloedkweken dat afgenomen is bij patiënten die verdacht worden van een sepsis (10-15%), of het percentage positieve urines dat afgenomen is bij een klinische verdenking op een urineweginfectie (50%), blijkt dat het MRP in deze leeftijdscategorie een zeer krachtige diagnostische modaliteit is. Naarmate de leeftijd stijgt, lijkt het MRP minder op te leveren. In de leeftijdscategorie 3 tot en met 20 jaar blijkt nog steeds ongeveer 55% van de aangeboden materialen positief te zijn. Boven de 20 jaar daalt dit percentage naar ongeveer 20%. Deze daling is verklaarbaar; het MRP test op de aanwezigheid van verwekkers die hoofdzakelijk bij kleine kinderen luchtweginfecties veroorzaken. Op latere leeftijd zijn de verwekkers van luchtweginfecties voornamelijk bacterieel, en bij atypische beelden (buiten het influenza A seizoen) kunnen verwekkers voorkomen die niet in het panel zijn opgenomen, zoals VZV, HSV, CMV, Q-koorts, Legionella. Bocavirus, Coronavirus en enterovirus.
451
Figuur 3, percentage positieve materialen voor MRP naar leeftijdssegment van de patiënten.
Komen er ook dubbelinfecties bij patiënten voor? Op grond van de oude technieken was het vaak zeer moeilijk meer dan één organisme tegelijkertijd als oorzaak van de luchtweginfectie aan te wijzen. Door het gebruik van de moleculaire testen is dit veel eenvoudiger. Deze vraag is vooral relevant omdat uit de recente literatuur blijkt dat met name dubbelinfecties van RSV met hMPV een klinisch ernstig beloop hebben.
Figuur 4, percentage MRP’s met 1, 2 of 3 verwekkers aangetoond. Omnummeren, ook in de tekst. Uit figuur 4 blijkt dat in ongeveer 15% van de materialen 2 verwekkers worden aangetroffen, en soms 3 (7%). Opvallend is dat in het leeftijdsegment 21 t/m 94 vrijwel geen dubbelinfecties voorkomen met de verwekkers die in het MRP zijn opgenomen. In tabel 2 zijn de combinaties van verwekkers weergegeven, opvallend daarbij is het relatief hoge aandeel van kinderen met zowel een RSV als een Rhinovirus in het neusspoelsel (20%). Op dit moment is het niet duidelijk of deze kinderen met dubbelinfecties zieker zijn dan kinderen met een infectie, waarbij 1 verwekker wordt gevonden in het MRP.
452
Uit figuur 6 blijkt dat in ongeveer 15% van de materialen 2 verwekkers worden aangetroffen, en soms 3 (7%). Opvallend is dat in het leeftijdsegment 21 t/m 94 vrijwel geen dubbelinfecties voorkomen met de verwekkers die in het MRP zijn opgenomen. In tabel 2 zijn de combinaties van verwekkers weergegeven, opvallend daarbij is het relatief hoge aandeel van kinderen met zowel een RSV als een Rhinovirus in het neusspoelsel (20%). Op dit moment is het niet duidelijk of deze kinderen met dubbelinfecties zieker zijn dan kinderen met een infectie, waarbij 1 verwekker wordt gevonden in het MRP. Tabel 2, verdeling (percentage) van de combinaties van verwekkers bij dubbelinfecties. Adeno hMPV InflA InflAB InflB
Myc pn
Para1 Para2/4
Para3
Rhino RSVAB % totaal
pos pos
pos
pos pos pos pos pos pos
37,6% 20,0%
pos
17,0%
pos
3,6%
pos
3,0%
pos
1,8%
pos
1,8%
pos
1,8% pos
pos pos
pos pos pos pos
1,2%
pos
1,2%
pos
1,2% 1,2%
pos
1,2%
pos pos pos pos pos pos pos pos
1,2%
pos
pos
pos
pos
pos
pos
0,6%
pos
0,6%
pos
0,6%
pos
0,6%
pos
0,6%
pos
0,6%
pos
0,6%
pos
0,6%
pos pos
0,6% 0,6%
Tabel 2, verdeling (percentage) van de combinaties van verwekkers bij dubbelinfecties.
Eerste groep voorlopige conclusies en overwegingen over het gebruik van het MRP: 1.
Het is een krachtig diagnostisch platform dat in een hoog percentage bij kinderen een positief resultaat
oplevert (75%).
2.
Het is bij volwassenen minder effectief; bij deze patiënten is ongeveer 25 % van de MRP aanvragen
positief. De oorzaak hiervoor is waarschijnlijk de keuze van de parameters die vooral bij kinderen infecties
veroorzaken. Aanvulling met bijvoorbeeld: VZV, HSV, CMV, Q-koorts en/of Legionella zou een MRP bij
volwassenen effectiever kunnen maken.
3.
Op grond van de verdeling van verwekkers over de leeftijdsegmenten kan het verstandig zijn een getrapte
inzet van het MRP te ontwikkelen, met bijvoorbeeld voorscreening met RSV en Rhino bij de kinderen
jonger dan 3 jaar. Indien deze parameters negatief zijn, kan men ervoor kiezen de rest van het MRP in
te zetten.
4.
In een laag percentage en bij uitsluitend kinderen treedt een dubbelinfectie op waarbij de combinaties
RSV-Rhino, Adeno-RSV en Adeno-Rhino op de voorgrond staan.
453
1. Het is een krachtig diagnostisch platform dat in een hoog percentage bij kinderen een positief resultaat oplevert (75%). 2. Het is bij volwassenen minder effectief; bij deze patiënten is ongeveer 25 % van de MRP aanvragen positief. De oorzaak hiervoor is waarschijnlijk de keuze van de parameters die vooral bij kinderen infecties veroorzaken. Aanvulling met bijvoorbeeld: VZV, HSV, CMV, Q-koorts en/of Legionella zou een MRP bij volwassenen effectiever kunnen maken. 3. Op grond van de verdeling van verwekkers over de leeftijdsegmenten kan het verstandig zijn een getrapte inzet van het MRP te ontwikkelen, met bijvoorbeeld voorscreening met RSV en Rhino bij de kinderen jonger dan 3 jaar. Indien deze parameters negatief zijn dan kan men ervoor kiezen de rest van het MRP in te zetten. 4. In een laag percentage en bij uitsluitend kinderen treedt een dubbelinfectie op waarbij de combinaties: RSV-Rhino, Adeno-RSV en Adeno-Rhino op de voorgrond staan.
Wat is de waarde het MRP in relatie tot de “oude” sneltest? Voor de tijd van moleculaire technieken waren er “sneltesten” beschikbaar die er vooral op gericht waren Wat is de waarde van het MRP in relatie tot de “oude” sneltest? kinderen een RSV-infectie opwaren te sporen. Ook binnen ons laboratorium eenwaren dergelijke test Voor de tijd met van moleculaire technieken er “sneltesten” beschikbaar die er vooral opwas gericht kinderen met operationeel, waarbij met Ook immunofluorescentie (IFA) gekeken werdtest naar de aanwezigheid van bepaalde een RSV-infectie op te sporen. binnen ons laboratorium was een dergelijke operationeel, waarbij met immunofluorescentie gekeken werd naar de aanwezigheid van bepaalde verwekkers in een direct preparaat van respiratoirveel verwekkers(IFA) in een direct preparaat van respiratoir materiaal. Deze test was bewerkelijk en vereiste materiaal. Dezevan test de wasuitvoerende bewerkelijk enanalist. vereiste De veel uitslag vaardigheid uitvoerende analist. De uitslag immunovaardigheid vanvan de de immunofluorescentietest wasvan alsdevolgt: fluorescentietest was als volgt:
1. IFA-
1.
geen fluorescentie
IFA-RSV+
fluorescentie passend bij RSV
2. IFA-RSV+
2.
geen fluorescentie
IFA-
fluorescentie passend bij RSV
3. IFA-nonRSV+ IFA-nonRSV+ fluorescentie fluorescentie passend bij: Adenovirus, Influenza A/B of Parainfluenza 1-2-3-4 passend bij: Adenovirus, Influenza A/B of Parainfluenza 1-2-3-4
3.
Zoalsuituit overzicht blijkt, wasaantal een targets aantalintargets in de IFA niet en wel in het3).MRP (zie tabel 3). Zoals ditdit overzicht blijkt, was een de IFA niet aanwezig enaanwezig wel in het MRP (zie tabel Tabel targets aanwezig in deinimmunofluorescentietest en het MRP. Tabel3, 3, targets aanwezig de immunofluorescentietest en het MRP
Verwekker
IFA
MRP
1
Influenza A virus
RNA
ja
ja
2
Influenza B virus
RNA
ja
ja
3
Parainfluenza 2/4 virus
RNA
ja
ja
4
Parainfluenza 1 virus
RNA
ja
ja
5
Parainfluenza 3 virus
RNA
ja
ja
6
Humaan Metapneumovirus
RNA
nee
ja
7
Respiratoir Syncytieel virus A/B
RNA
ja
ja
8
Rhinovirus
RNA
nee
ja
9
Mycoplasma pneumoniae
DNA
nee
ja
10
Enterovirus
RNA
nee
ja
11
Adenovirus
DNA
ja
ja
12
Chlamydia pneumoniae
DNA
nee
ja
Immuunfluorescentie vs MRP 1091 respiratoire materialen zijn zowel met de IFA als het MRP getest. Dit waren hoofdzakelijk neusspoelsels afkomstig uit het leeftijdsegment 0-2 jaar. De vergelijking tussen beide tests staat in tabel 4. Hierbij is de indeling van de resultaten zoals die voor de IFA gerapporteerd werden gevolgd. Binnen de IFA negatieve groep worden met het MRP alsnog 367/623 (i.e 60%) positieven gevonden waaronder 74 RSV’s. Vrijwel alle IFA-RSV+ positieve materialen worden bevestigd; echter een klein deel blijkt negatief. Waarschijnlijk komt dit door de vaak moeilijke microscopische beoordeling van de IFApreparaten. Dezelfde redenering gaat op voor de IFA-nonRSV+ materialen die vervolgens MRP negatief blijken te zijn. De winst van het MRP ten opzichte van de IFA zit dan ook vooral in de IFA- materialen waarvan 60% alsnog positief blijkt te zijn.
454
Immuunfluorescentie vs MRP 1091 respiratoire materialen zijn zowel met de IFA als het MRP getest. Dit waren hoofdzakelijk neusspoelsels afkomstig uit het leeftijdsegment 0-2 jaar. De vergelijking tussen beide tests staat in tabel 4, hierbij is de indeling van de resultaten zoals die voor de IFA gerapporteerd werden gevolgd. Binnen de IFA negatieve groep worden met het MRP alsnog 367/623 (i.e 60%) positieven gevonden waaronder 74 RSV’s. Vrijwel alle IFA-RSV+ positieve materialen worden bevestigd; echter een klein deel blijkt negatief.. Waarschijnlijk komt dit door de vaak moeilijke microscopische beoordeling van de IFA-preparaten. Dezelfde redenering gaat op voor de IFA-nonRSV+ materialen die vervolgens MRP negatief blijken te zijn. De winst van het MRP ten opzichte van de IFA zit dan ook vooral in de IFA- materialen waarvan 60% alsnog positief blijkt te zijn.
Tabel 4, vergelijking resultaten IFA en MRP. Kolom met opmerkingen verwijdern, toelichten in tekst
aantal respiratoire materialen waarvan IFA en MRP gedaan % van totaal 1
2
3
opmerking
IFA-
MRP-
256
23,5%
(N=623)
MRP+ voor IFA verwekkers
135 Waarvan RSV: 74
12,4%
1
MRP+ voor non-IFA verwekkers
232
21,3%
2
IFA-RSV+
MRP=RSV
421
38,6%
(N=432)
MRP neg
11
1,0%
3
IFA-nonRSV+
MRP-
6
0,5%
4
(N=36)
MRP+ voor IFA verwekkers
25
2,3%
5
0,5%
MRP+ voor non-IFA verwekkers Tabel 4, vergelijking resultaten IFA en MRP.
Hoe conform hethet MRP bij de uit? uit? Hoeziet zietde deepidemiologie epidemiologie conform MRP bij kindergeneeskunde de kindergeneeskunde Zoals uit de vorige gegevens blijkt, is het MRP in de huidige samenstelling vooral een methode die waardevol is voor de
Zoals uit de vorige gegevens blijkt, is het MRP in de huidige samenstelling vooral een methode die waardevol
kindergeneeskunde. Om hier een goed beeld van te krijgen zijn alle MRP’s die ingezet zijn bij kinderen t/m 3 jaar geanaly-
is voor de kindergeneeskunde. Om hier een goed beeld van te krijgen zijn alle MRP’s die ingezet zijn bij
seerd. In totaal zijn er 1491 MRP’s van deze groep beschikbaar. Om een duidelijk beeld van de epidemiologie te krijgen,
kinderen t/m 3 jaar geanalyseerd. In totaal zijn er 1491 MRP’s van deze groep beschikbaar. Om een duidelijk
zijn de aantallen MRP’s en de resultaten per maand weergegeven. De geanalyseerde periode loopt van september 2007
beeld van de2009. epidemiologie de aantallen MRP’s en deaangevraagd, resultatenmet peruiteraard maand de weergegeven. De t/m december Opvallend iste datkrijgen, eigenlijkzijn het hele jaar door MRP’s worden pieken geanalyseerde periode loopt van5).september 2007 t/m december 2009. is dat tijdens het respiratoire seizoen (figuur Het lijkt alsof het respiratoire seizoen 2008Opvallend minder ernstig was eigenlijk dan 2007 het hele jaar gezien het aantal aangevraagde MRP’s, maar zou ook een kunnen Als maat voor de effectiviteit door MRP’s worden aangevraagd, metdituiteraard deaanvraagbias pieken tijdens het zijn. respiratoire seizoen (figuur 8). Het lijkt kan ook hier gekeken worden naar het percentage positieve en negatieve MRP’s (figuur 6). Zoals te verwachten was, is alsof het respiratoire seizoen 2008 minder ernstig was dan 2007 gezien het aantal aangevraagde MRP’s, de effectiviteit (percentage positieve MRP’s) het hoogst tijdens het respiratoire seizoen, echter ook daarbuiten worden
maar dit zou ook een aanvraagbias kunnen zijn. Als maat voor de effectiviteit kan ook hier gekeken worden
positieve resultaten van het MRP gerapporteerd.
naar het percentage positieve en negatieve MRP’s (figuur 9). Zoals te verwachten was, is de effectiviteit
(percentage positieve MRP’s) het hoogst tijdens het respiratoire seizoen, echter ook daarbuiten worden Epidemiologisch staan bij de kinderen t/m 3 jaar RSV, Rhinovirus en Adenovirus in de top drie waarbij opvalt dat het positieve vanseizoen het MRP gerapporteerd. RSV piekt inresultaten het respiratoire (figuur 7). Het Rhinovirus lijkt ook iets te pieken aan het begin van het respiratoire seizoen, maar is evenals het Adenovirus gedurende het hele jaar actief.
Epidemiologisch staan bij de kinderen t/m 3 jaar RSV, Rhinovirus en Adenovirus in de top drie waarbij opvalt Figuur 8, aantal ingezette MRP’s per maand bij kinderen t/m 3 jaar
dat het RSV piekt in het respiratoire seizoen (figuur 10). Het Rhinovirus lijkt ook iets te pieken aan het begin van het respiratoire seizoen maar is evenals het Adenovirus gedurende het hele jaar actief.
Figuur 5, aantal ingezette MRP’s per maand bij kinderen t/m 3 jaar. Figuur 9, verhouding pos-neg MRP uitslagen per maand bij kinderen t/m 3 jaar
455
Figuur 10, meest voorkomende verwekkers per maand bij kinderen t/m 3 jaar
Figuur Figuur 8, 8, aantal aantal ingezette ingezette MRP’s MRP’s per per maand maand bij bij kinderen kinderen t/m t/m 3 3 jaar jaar
Figuur Figuur 9, 9, verhouding verhouding pos-neg pos-neg MRP MRP uitslagen uitslagen per per maand maand bij bij kinderen kinderen t/m t/m 3 3 jaar jaar
Figuur 6, verhouding pos-neg MRP uitslagen per maand bij kinderen t/m 3 jaar. Figuur Figuur 10, 10, meest meest voorkomende voorkomende verwekkers verwekkers per per maand maand bij bij kinderen kinderen t/m t/m 3 3 jaar jaar
Figuur 7, meest voorkomende verwekkers per maand bij kinderen t/m 3 jaar .
Voorlopige conclusies en overwegingen bij kinderen t/m 3 jaar 1.
In vergelijking met de oude “sneltest” (de IFA) is het MRP beduidend sensitiever en detecteert meer verwekkers.
2.
De top drie in deze groep bestaat uit: RSV, Rhinovirus en Adenovirus.
3.
In tegenstelling tot het RSV is er het hele jaar door activiteit van het Rhinovirus en het Adenovirus.
Resultaten van een diagnostische strategie moeten op 2 manieren bekeken worden: enerzijds vanuit het perspectief van het laboratorium, maar ook vanuit het perspectief van de kliniek. Beide perspectieven komen in dit themanummer aan de orde. Zie ook in dit MicroLabBlad: - Virale luchtweginfecties op de kinderleeftijd. Janneke van Leeuwen, Ron Hendrix, Boony Thio. - Follow-up van jonge kinderen na virale luchtweginfectie. Annemarie van den Berg, Ron Hendrix, Boony Thio.
456
ACUTE LUCHTWEGINFECTIES – OPNAME VAN JONGE KINDEREN IN DE WINTERMAANDEN DR B.J. THIO, KINDERLONGARTS MEDISCH SPECTRUM TWENTE
Acute luchtweginfecties zijn de belangrijkste oorzaak voor opname van jonge kinderen in de wintermaanden. De pathogenen zijn meestal viraal van aard en het klinische beeld kan sterk wisselen. Het RS-virus is het meest voorkomende virus en kan een mild tot zeer ernstig beeld geven. Door de beschikbaarheid van snelle en gevoelige diagnostiek (PCR-diagnostiek, Respiratoir panel) is het de laatste jaren mogelijk geworden om ook een beeld te vormen van de prevalentie en het klinische patroon van andere virale verwekkers. Inmiddels is duidelijk dat na het RS-virus het Rhinovirus het meest voorkomende virale pathogeen is, en een vergelijkbaar ernstig beeld kan geven als een RS-virus. We hebben klinische symptomen bij beide infecties vergeleken en de voorlopige resultaten staan in de bijdrage van Janneke van Leeuwen. Dit betreft echter alleen de acute situatie. Van een aantal virussen is ook bekend dat ze op latere leeftijd astma kan veroorzaken. In de bijdrage van Annemarie van den Berg wordt daar verder op ingegaan, waarbij zowel RSV- als rhinovirus- infecties predisponerende factoren voor astma kunnen zijn. Samenvattend blijkt dat de invoering van een moleculair respiratoir panel klinisch relevante gegevens oplevert voor zowel de acute fase als de follow-up van deze kinderen.
VIRALE LUCHTWEGINFECTIES OP DE KINDERLEEFTIJD JANNEKE VAN LEEUWEN1, RON HENDRIX2, BOONY THIO1. 1KINDERGENEESKUNDE MEDISCH SPECTRUM TWENTE, 2LABORATORIUM MICROBIOLOGIE TWENTE-ACHTERHOEK Een luchtweginfectie is de meest voorkomende oorzaak van ziekenhuisopname van jonge kinderen (<2 jaar) en wordt vaak veroorzaakt door een virale pathogeen. Met name het Respiratoir Syncytiaal Virus (RSV) is een bekende verwekker van lage luchtweginfecties op de kinderleeftijd. In de diagnostiek naar virale verwekkers van luchtweginfecties wordt veelal gebruik gemaakt van immunofluorescentietests voor het opsporen van een RSV-infectie. Met de opkomst van de Real Time-Polymerase Chain Reaction (RT-PCR), kunnen andere virale pathogenen, zoals het Rhinovirus (RV) ook snel worden aangetoond. De mogelijkheid tot snelle identificatie van verschillende virale verwekkers van luchtweginfecties in kinderen was voor onderzoekers in het Medisch Spectrum Twente Enschede reden tot het opzetten van een grootschalig cohort. Vanaf 2006 worden alle kinderen, opgenomen met een luchtweginfectie, geïncludeerd in dit cohort. Gegevens over onder andere klinische symptomen, voorgeschiedenis en verwekker worden gedocumenteerd. Naast het in kaart brengen van de prevalentie van virale pathogenen bij kinderen die opgenomen zijn met luchtweginfecties, biedt dit onderzoek ook mogelijkheden tot uitgebreide follow-up. Er wordt momenteel gewerkt aan het documenteren van het effect van virale luchtweginfecties op de kinderleeftijd op het optreden van respiratoire aandoeningen, zoals astma, op de latere leeftijd. Resultaten tot nu toe wijzen uit, dat er geen verschil in klinische symptomen bestaat tussen luchtweginfecties veroorzaakt door een RSV of een RV. Dit is een belangrijke bevinding, aangezien veel ziekenhuizen alleen de RSV geïnfecteerde
457
kinderen isoleren om intramurale transmissie te voorkomen. Nu blijkt dat een RV-infectie een even ernstig ziektebeloop veroorzaakt, is eenzelfde behandeling als bij RSV-infecties geïndiceerd, inclusief gepaste isolatiemaatregelen. Tevens blijkt dat immunofluorescentie minder sensitief is in het aantonen van RSV-infecties dan RT-PCR. Uit ons onderzoek tot dusver concluderen wij dat RSV- en RV-infecties op de kinderleeftijd een gelijk klinisch beeld veroorzaken. Bij kinderen die opgenomen zijn met een luchtweginfectie is aanvullend onderzoek middels RT-PCR geïndiceerd, aangezien het per individu een volledig beeld geeft van de virale verwekker(s) en dientengevolge gepaste isolatiemaatregelen genomen kunnen worden. Voor de toekomst streven wij naar een verdere uitbreiding van het cohort. Tevens zal er follow-up plaatsvinden van het cohort om te onderzoeken wat het effect van een virale luchtweginfectie op de kinderleeftijd is op respiratoire problemen op latere leeftijd, zoals (inspannings)astma. Uit eerder onderzoek blijkt dat het doormaken van virale luchtweginfecties op de kinderleeftijd een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van astma op latere leeftijd. Eventuele verschillen hierin tussen RSV en RV zijn nog niet goed in kaart gebracht.
FOLLOW-UP VAN JONGE KINDEREN NA VIRALE LUCHTWEGINFECTIE ANNEMARIE VAN DEN BERG1, RON HENDRIX2, BOONY THIO1. 1KINDERGENEESKUNDE MEDISCH SPECTRUM TWENTE, 2LABORATORIUM MICROBIOLOGIE TWENTE-ACHTERHOEK Het Respiratoir Syncytieel Virus (RSV) wordt gezien als de belangrijkste verwekker van ernstige virale luchtweginfecties bij kinderen. Kinderen met een verhoogd risico op het ernstig verlopen van een virale luchtweginfectie, bijvoorbeeld kinderen die prematuur geboren zijn of een congenitale cardiale afwijking hebben, kunnen in aanmerking komen voor vaccinatie met palivizumab ter preventie van infectie met RSV. Het Rhinovirus werd tot nu toe onbelangrijk geacht bij de etiologie van ernstige virale lage luchtweginfecties bij kinderen, maar wordt sinds de opkomst van Reverse TranscriptasePolymerase Chain Reaction (RT-PCR) tests, steeds vaker aangetoond. Bij ongeveer 20% van de infecties is er sprake van een menginfectie, waarbij meerdere verwekkers gedurende één ziekte-episode aangetroffen worden. Astma is een chronisch ziektebeeld, gekenmerkt door inflammatie en hyperreactiviteit van de lage luchtwegen en een wisselende lage luchtwegobstructie. Astma op kinderleeftijd is in toenemende mate een wereldwijd probleem; het is de meest voorkomende chronische ziekte in deze leeftijdscategorie. Astma kan behandeld worden met luchtwegverwijdende en/of ontstekingsremmende inhalatiemedicatie. Over de rol van ernstige virale luchtweginfecties op jonge leeftijd in relatie tot het ontwikkelen van astma is geen wetenschappelijke consensus. Wellicht zijn virussen in staat het immuunsysteem zodanig te beïnvloeden dat er naast permanente schade ook een ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit in gang wordt gezet. Anderzijds is het mogelijk dat er een genetische predispositie in het immuunsysteem bestaat, met daardoor een verhoogde gevoeligheid voor virale luchtweginfecties. De sleutelvraag, krijgen kinderen een ernstige virale luchtweginfectie omdat zij aanleg hebben voor astma of zorgt het doormaken van een virale luchtweginfectie juist voor de ontwikkeling van astma, is nog niet duidelijk beantwoord. In deze studie onderzochten we eventuele verschillen in piepen, huisartsbezoek vanwege luchtwegklachten en gebruik van inhalatiemedicatie bij jonge kinderen enkele jaren na een ernstige luchtweginfectie die veroorzaakt werd door RSV, Rhinovirus of beide virussen. We namen een telefonische enquête over luchtwegklachten en gebruik van inhalatiemedicatie af bij de ouders van 76 patiënten. Bij alle 76 was voor de leeftijd van 5 jaar een neusspoelsel afgenomen, wegens klinische verdenking op een
458
ernstige virale luchtweginfectie. Ook vroegen we, als ouders hiervoor toestemming gaven, de actueel voorgeschreven inhalatiemedicatie van het kind bij de apotheek op. De patiënten werden in vijf groepen ingedeeld op basis van de virale verwekker die bij hen was aangetoond in het neusspoelsel. Bij de analyses werd onderzocht of geslacht en prematuriteit confounder waren. Vijfenzeventig patiënten (99%) beantwoordden de enquête. Van 66 patiënten (87%) werden gegevens over inhalatiemedicatie bij de apotheek opgevraagd. De gemiddelde leeftijd waarop het eerste neusspoelsel werd afgenomen was 10 maanden. Ten tijde van de telefonische enquête was het gemiddeld 2 jaar en 8 maanden geleden dat de eerste infectie werd doorgemaakt. Uitsluitend RSV was aanwezig bij 22 patiënten (29%), uitsluitend Rhinovirus bij 13 patiënten (17%) en zowel Rhinovirus als RSV bij 8 patiënten (11%). Bij 21 patiënten (28%) werd geen verwekker aangetoond. Bijna de helft van de totale groep (n=36) gaf aan in het afgelopen jaar klachten van piepen te hebben gehad. Minder dan een kwart (n=16) had vanwege luchtwegklachten vaker dan 3 keer een bezoek aan de huisarts gebracht in het afgelopen jaar. Aan ruim driekwart (n=60) was volgens de apotheek geen inhalatiemedicatie voorgeschreven op het moment van het afnemen van de enquête. Geslacht en prematuriteit waren geen confounders. Wel was voor jongens de kans op het gebruik van ontstekingsremmende pufjes in het afgelopen jaar 2,6 keer zo groot als voor meisjes (95% betrouwbaarheidsinterval 1,1 5,9). Procentueel gezien was er een trend zichtbaar, waarbij de groep met RSV+Rhinovirus en de groep ‘overige verwekkers’ meer luchtwegklachten had en meer inhalatiemedicatie gebruikte dan de groepen met alleen RSV of alleen Rhinovirus. Uit ons onderzoek blijkt dat er bij jonge kinderen geen verschillen zijn in klachten van piepen, huisartsbezoek vanwege luchtwegklachten en het gebruik van inhalatiemedicatie 2 jaar en 8 maanden na het doormaken van een ernstige luchtweginfectie veroorzaakt door RSV, Rhinovirus of beide virussen. Er is wel een trend dat kinderen bij wie meerdere verwekkers aangetoond zijn, tegelijkertijd of na elkaar, meer luchtwegklachten hebben en meer inhalatiemedicatie gebruiken dan kinderen die alleen RSV of Rhinovirus hebben doorgemaakt. Deze bevinding kan passen bij de theorie dat de virale verwekker de werking van het immuunsysteem in de luchtwegen subtiel verandert, waardoor er lokale schade ontstaat en de gevoeligheid voor virale luchtweginfecties toeneemt. Infectie met meerdere verwekkers zou volgens deze theorie meer permanente schade veroorzaken dan infectie met één verwekker. Ook is het mogelijk dat juist de kinderen met een genetische predispositie op het ontwikkelen van luchtwegklachten, gevoeliger zijn voor infectie met meerdere verwekkers. De resultaten van onze studie vormen een waardevolle toevoeging aan de bestaande kennis over de gevolgen van ernstige virale luchtweginfecties bij jonge kinderen. Tevens geven deze resultaten aan dat naast RSV, ook Rhinovirus bij ernstige luchtweginfecties een verwekker van belang is. Mogelijk is er plaats voor de ontwikkeling van een vaccin tegen Rhinovirus voor kinderen met een verhoogd risico, vergelijkbaar met de reeds bestaande mogelijkheid op vaccinatie tegen RSV. Meer onderzoek met grotere patiëntengroepen en een specifieke focus op de gevolgen van infecties met meerdere verwekkers tegelijkertijd of na elkaar, zou waardevolle inzichten kunnen opleveren.
459
ANTIBIOTICARESISTENTIE EN DE “DRUIPER”: DE DRUPPEL DIE DE EMMER DOET OVERLOPEN? KARLIJN KAMPMAN, ARTS INFECTIEZIEKTEBESTRIJDING I.O. GGD REGIO TWENTE
De druiper Een ander woord voor de druiper is natuurlijk gonorroe. Gonorroe wordt ook wel een ‘druiper’ genoemd, omdat er mogelijk bij een infectie met de Neisseria gonorroe-bacterie gedurende de dag geel-groene afscheiding uit de penis druipt. Dit in tegenstelling tot Chlamydia, waarbij er dikwijls een heldere of witte ochtenddruppel waarneembaar is aan de penis. 90% van de mannen heeft uretritisklachten van een gonorroe. Bij vrouwen kan er een toegenomen hoeveelheid vaginale afscheiding zijn, echter, 30-60% van ANTIBIOTICARESISTENTIE EN DE “DRUIPER”: DEbij DRUPPEL DIE de DEvrouwen EMMER zijn er geen klachten. DOETEen OVERLOPEN? onbehandelde gonorroe kan in 10% van de gevallen leiden tot een Pelvic Inflammatory KARLIJN KAMPMAN, ARTS INFECTIEZIEKTEBESTRIJDING I.O. GGD REGIO TWENTE
Disease (PID).
De druiper Gonorroe
kan ook voorkomen in de keel. De bacterie geraakt in de farynx door oraal seksueel
Een ander woord voor de druiper is natuurlijk gonorroe. Gonorroe wordt ook wel een ‘druiper’ genoemd, omdat er mogelijk
contact enmet dan alleengonorroe-bacterie via penis-keel contact. Vagina-keel contact of tongzoenen bij een infectie de Neisseria gedurende de dag geel-groene afscheiding uit de penis druipt. Dit in
is te
tegenstelling tot Chlamydia, waarbij er dikwijls heldere of witte van ochtenddruppel waarneembaar aan keel. de penis.Een 90% van oppervlakkig om te leiden tot een transmissie de bacterie naarisde gonorroe de mannen heeft uretritisklachten van een gonorroe. Bij vrouwen kan er een toegenomen hoeveelheid vaginale afscheiding
is niet tegenstelling tot Chlamydia in degonorroe keel,kan diein wel self-limiting zijn, echter,self-limiting, bij 30-60% van dein vrouwen zijn er geen klachten. Een onbehandelde 10% van de gevallen leiden tot een Pelvic Inflammatory Disease (PID). Gonorroe is erg besmettelijk. De
is.
transmissiekans van vrouw naar man is ongeveer 20-30% en
Gonorroe kan ook voorkomen in de keel. De bacterie geraakt in de farynx door oraal seksueel contact en dan alleen via
van man naar vrouwcontact 50-70%. Let erop dat de bacterie ook via vingers overgedragen penis-keel contact. Vagina-keel of tongzoenen is te oppervlakkig om te leiden tot transmissie van de bacterie naar de keel. Een gonorroe in de keel is niet self-limiting, in tegenstelling tot Chlamydia in de keel, die wel self-limiting is. worden! Gonorroe is erg besmettelijk. De transmissiekans van vrouw naar man is ongeveer 20-30% en van man naar vrouw 50-70%. Let erop dat de bacterie ook via vingers overgedragen kan worden!
Uretraal ecoulement passend bij
Uretraal ecoulement gonorrroe
passend bij gonorrroe
Gonorroe-blefaritis
Gonorroe-blefaritis
Cervix: Pussige fluor passend
Cervix: bij gonorroe
Pussige fluor
passend bij gonorroe
Incidentie Het aantal opgespoorde gevallen van gonorroe door de GGD soa-poli is gestegen met 24%. In totaal zijn er in 2009 door de GGD soa-poli’s in Nederland 2.422 gevallen van gonorroe aangetroffen. De stijging in het aantal gonorroe-infecties kan grotendeels toegeschreven worden aan een stijging van 28% bij mannen die seks hebben met mannen (MSM). Na een jarenlange daling, steeg het percentage positieve testen van gonorroe bij MSM van 8,0% naar 8,7%. Onder heteroseksuele mannen is een lichte stijging van 1,3% naar 1,5%. Bij vrouwen bleef het aantal positieve gonorroe-testen gelijk (1,2%). Het aantal orale gonorroe-infecties bij MSM is in 2009 bijna verdubbeld: van 353 in 2008 tot 651 gevallen in 2009 (+85%!!).1) Bij de GGD Regio Twente zijn er in 2009 bij mannen 40 gevallen van gonorroe aangetroffen en bij vrouwen 15 gevallen.
1)
460
in de keel
Thermometer SOA en HIV, maart 2010. Weblink: http://www.rivm.nl/cib/binaries/thermometer2009_tcm92-67459.pdf
kan
GRAS Van 1976 tot 1999 werd het voorkomen van antibioticaresistentie bij gonokokken door het RIVM gemonitord. Sinds 1999 is er geen inzicht meer in de resistentie van de gonokokken. In 2003 en 2004 is er een resistentiepeiling gedaan die toch een toename van antibioticaresistentie liet zien. Ook andere landen kwamen met resistentiepercentages die bleven stijgen. Deze gegevens zijn aanleiding geweest tot de opzet van een hernieuwd resistentie-surveillance systeem van gonorroe in 2006, het zogenaamd GRAS-project (Gonokokken Resistentie tegen Antibiotica Surveillance). Naast de gegevens van het GRAS wordt ook bij de microbiologische laboratoria gegevens verzameld over methoden van diagnostiek, resistentiebepalingen en het aantal diagnosen. In 2009 is er bij 1.087 patiënten met gonorroe (45%) een gevoeligheidsbepaling gedaan in het kader van het GRASproject. Resultaten laten zien dat de resistentie tegen ciprofloxacine in 2009 verder is toegenomen van 42% in 2007, naar 45% in 2008 en 49% in 2009. Resistentie tegen derde generatie cefalosporinen (o.a. ceftriaxon, de huidige eerste keus therapie) werd niet gevonden. Wel wordt steeds vaker verminderde gevoeligheid gerapporteerd, met name bij MSM. Dus de monitoring blijft van belang! Huidige NVDV-richtlijn Behandeling Gonorroe 1e keus:
Ceftriaxon 250-500 mg i.m. eenmalig
2e keus:
Cefuroxim axetil 2x1000 mg p.o. (bij ano-genitale GO),
2e gift 6 uur na 1e gift
Zwangeren:
Ceftriaxon 250-500 mg i.m. eenmalig
Bij penicilline anafylaxie:
Ciprofloxacine 500 mg p.o. eenmalig, op geleide van de kweek en gevoeligheidsbepaling!
Gedissemineerde GO:
klinische behandeling.
Partnerwaarschuwing bij gonorroe Uiteraard is het van belang om bedpartners van een patiënt met gonorroe in te lichten, kweken af te nemen en eventueel gelijk (blind) te behandelen. Indien de huisarts een positieve gonorroe-patiënt heeft, neemt de GGD contact op met de huisarts. De GGD kan de partnerwaarschuwing overnemen van de huisarts, indien gewenst. Als we de huisarts aan de telefoon hebben vragen we ook welke behandeling is gegeven. Daarnaast is het van belang de huisarts te wijzen op onze hepatitis B-campagne: MSM’ers, i.v. druggebruikers en prostituees kunnen gratis bij de GGD gevaccineerd worden tegen Hepatitis B!
Samenvattend De gonorroe-bacterie is een vernuftig beestje dat zich onder telkens meer antibiotica weet te handhaven. Om de bacterie een stapje voor te blijven is het belangrijk dat we lege artis omgaan met antibiotica. Houdt u dus goed de laatste richtlijnen voor behandeling in de gaten. De versie die het meest up to date is, vindt u uiteraard online, bijvoorbeeld op: www.labmicta.nl of www.soaaids.nl. Als u met ons van gedachten wilt wisselen, of u heeft vragen over diagnostiek, klinisch beeld, behandeling, etcetera, bel ons dan op 0534876848.
461
462
