Stolling is belangrijk voor heel Nederland

September 2015 / vol. 9 / nr. 4

www.medidact.com/hematologie Redactioneel

Stolling is belangrijk voor heel Nederland

Verrassingsboek Elk jaar voor mijn vakantie vult Arno van de plaatselijke boekhandel voor mij een doos met boeken. Een groot deel komt van mijn ellenlange verlanglijst, maar elke keer stopt hij er ook een aantal verrassingen bij. Vorig jaar besloten wij alsnog te gaan kamperen en schoof ik de doos onder het bed. Ik zag mij niet ongemakkelijk voor een tentje eindeloos boeken lezen. Bovendien regende het de hele vakantie en werd het niet warmer dan 15 graden. Het bleek geen slechte keuze om de boeken thuis te laten. Ik ben de doos daarna totaal vergeten. En dat is dan het mooie van verhuizen; je komt weer onverwachte dingen tegen die je was vergeten en je kunt tegelijkertijd ook heerlijk alles weggooien waarvan je altijd had gedacht het nodig te hebben, tot je het aantreft op zolder, nog onuitgepakt in dozen sinds de vorige verhuizing.

Zo ook de doos met boeken. Eén van de verrassingsboeken was Luitenant-kolonel de Maumort van Roger Martin du Gard. Een minu­ tieus beschreven (overigens fictief) levensverhaal van de Luitenant. Ik besloot het mee te nemen naar onze vakantie in Oostenrijk. Voor het eerst weer met hele gezin in het huis van mijn ouders daar. In het door haar zo geliefde Oostenrijk overleed zij ook enkele jaren geleden. Een gebeurtenis die ik eerlijk gezegd nog steeds geen goede plek heb kunnen geven. Pa en zijn nieuwe vriendin (veel jonger, en geef hem eens ongelijk!), waren er nu ook niet bij. Tijdens het lezen van de roman (ruim 1000 pagina’s) gebeurde er iets bijzonders. Langzaamaan kwamen de herinneringen bij mij weer boven, de geuren en kleuren van vroeger. De vergeten beelden van mijn jeugd vormden zich zo aan de hand van de roman tot mijn eigen (vast op sommige punten fictieve) biografie.

Eerder deze week stond ik in de regen aan het graf van mijn moeder, achter de dijk van het prachtige Hippolytushoef. Terwijl ik daar zo stond zag ik een paard in statige tred over de dijk lopen, ik kon niet zien wie er op zat. En toch kan ik mij niet aan de gedachte onttrekken dat het Luitenant-kolonel de Maumort was. Met een saluut verdween hij in de regenwolken.

Proefschrift AML op de kinderleeftijd

19

A. Beeker, hoofdredacteur Medidact Oncologie/Hematologie

Stolling is belangrijk voor heel Nederland Tijdens het congres van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in Toronto stonden drie presentaties tegelijkertijd in een online First-editie van de New England Journal of Medicine. De eerste twee studies, over het eerste antidotum tegen een NOAC en bridging rondom ingrepen, zijn belangrijk voor de dagelijkse Nederlandse praktijk. De derde studie, over screening op maligniteiten bij patiënten met een veneuze trombo-embolie, verandert het Nederlandse beleid niet, aldus dr. M.R. (Marten) Nijziel, internist-hematoloog in het Máxima Medisch Centrum te Eindhoven. Vanaf 1 november 2015 is hij werkzaam als hematoloog in het Radboudumc, waar hij zich zal focussen op de benigne hematologie en de hemostase en trombose in het bijzonder. In 2011 was de conclusie van de Nederlandse TROUSSEAU-studie dat het geen zin heeft om aanvullend onderzoek te doen bij patiënten met een veneuze trombo-embolie, om een onderliggende maligniteit uit te sluiten.1 “Een goede anamnese, lichamelijk onderzoek en reageren op klachten en alarmsymptomen zijn het voornaamste. Aanvullend onderzoek met een CT-scan had geen meerwaarde”, vertelt Nijziel. In de open-label gerandomiseerde SOMEtrial, waarvan de uitkomsten tijdens de ISTH werden gepresenteerd, kregen 854 patiënten met een niet-uitgelokte veneuze trombo-embolie (VTE) ofwel alleen beperkt occulte kankerscreening, ofwel dit beleid in combinatie met een ‘comprehensive’ CT (cCT). De beperkte screening bestond uit een basaal bloedonderzoek, X-thorax en screening op borst-, cervix- en/of prostaatkanker. De aanvullende cCT, die in de interventiegroep werd aangeboden, bestond uit een virtuele gastro- en colonoscopie, bifasische lever-CT, pancreatogram en unifasische CT-scan van de gevulde blaas. Na 1 jaar werd bij 3,9% van alle deelnemers een maligniteit gevonden.

17

VWF-vezels induceren trombose gedurende de tumorgenese “Zorg rond orale anticoagulantia vereist betere follow-up”

Impact van comorbiditeit op overleving CML Assays uit Netherlands WiN-studie nuttig bij von Willebrand

Dr. M.R. Nijziel, internist-hematoloog Máxima Medisch Centrum, Eindhoven

MEDIDACT | Hematologie 17

20 21 23 23

ISTH 2015 Dit betroffen 14 tumoren in de beperkte screeningsgroep en 19 in de groep met cCT. Dit verschil was niet statistisch significant. Er waren ook geen verschillen in percentage vroegtijdige opsporing van kanker en sterfte.2 “Het lijkt dus niet zinvol om mensen zonder afwijkingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek helemaal door de molen te halen”, concludeert Nijziel. “Dat is een bevestiging van wat wij in het TROUSSEAUonderzoek hadden gevonden.” De vraag is of de Amerikanen op basis van deze negatieve uitkomsten hun beleid gaan veranderen. Nijziel verwacht van niet. “Alok Khorana, de Amerikaanse onderzoeker die het meeste werk heeft gedaan op gebied van kanker en stolling, gaf tijdens een discussie op de ISTH aan dat dit nog niet het definitieve bewijs is. Hij vond dat in de groep met het uitgebreide onderzoek dat te beperkt was. Alleen een CT-scan vindt hij onvoldoende, terwijl we in Nederland juist vinden dat het in de beperkte groep nog wel wat minder zou kunnen.”3

Bridging In de grote gerandomiseerde placebo­ gecontroleerde BRIDGE-studie (ook uitgebreid besproken in het interview met prof. dr. H. ten Cate elders in dit blad) werd het nut van bridging rondom ingrepen bij 1884 patiënten die met VKA’s werden behandeld in verband met atriumfibrilleren (AF) geëvalueerd. Er werden twee protocollen vergeleken: bridgen met dalte­parine of het afzien van bridging, waarbij de VKA tijdig werd gestopt voorafgaand aan de interventie en weer herstart na de operatie. De deelnemers hadden minstens een van de CHADS2 stroke-risicofactoren: hartfalen of verminderde linkerventrikelfunctie, hypertensie, leeftijd van 75 jaar of ouder, diabetes mellitus en doorgemaakt CVA, TIA of systemische embolie. De conclusie van de BRIDGE-studie

Het ISTH-congres vond plaats van 20-25 juni in Toronto

binnen enkele minuten) en volledige reversal van het antistollingseffect van dabigatran bij patiënten met een ernstige bloeding of een spoedinterventie. Het reversal effect bleef gedurende 24 uur behouden.5 “Bij farmacodynamisch onderzoek in het laboratorium zie je dat idarucizumab, of zoals de Amerikanen zeggen: ‘I dare you’, het effect van dabigatran direct kan stilleggen”, reageert Nijziel.

“Het lijkt niet zinvol mensen zonder afwijkingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek helemaal door de molen te halen” was dat bij deze patiëntengroep veilig kan worden afgezien van perioperatieve bridging, dat hierdoor het aantal ernstige bloedingen afneemt en het aantal trombo-embolische complicaties niet significant toeneemt.4 “Bij deze ook in Nederland grote groep kun je dus veilig de antistolling stoppen rondom een ingreep zonder bridging”, aldus Nijziel. “Let wel: patiënten met een mechanische hartklep, CVA, TIA of embolie in de voorafgaande 12 weken, recente bloedingen, een klaring van < 30 ml/min, een trombocytenaantal van < 100 en geplande cardiale, intracra­niële of intraspinale chirurgie werden allemaal uitgesloten.”

Tegengif De directe, niet-vitamine-K-afhankelijke (voorheen: nieuwe) orale anticoagulantia (NOAC’s) zullen geleidelijk aan de rol van de coumarines gaan overnemen, zo verwacht Nijziel. “Er zijn twee heikele punten: ze zijn veel duurder dan de coumarines en er was geen anti­dotum bij bloedingen.” Tijdens de ISTH werden de uitkomsten van de eerste 90 patiënten van de open-label single-arm RE-VERSE AD-cohortstudie getoond. Uit dat onderzoek kwam naar voren dat toediening van het monoklonale antilichaam idarucizumab leidt tot een snelle (dat wil zeggen:

18

MEDIDACT | Hematologie

“In het RE-VERSE AD-onderzoek was er geen controlegroep. Dus je kunt nog niet vergelijken of die mensen minder bloeden dan bij het standaardbeleid met vierfactorenconcentraat, plasma en lokale hemostatische middelen.” Dit antidotum is momenteel in 6 centra beschikbaar, allemaal in het kader van de genoemde studie. In dezelfde sessie werden de uitkomsten van preklinische experimenten met een anti-Xa-antidotum andexanet-alfa getoond. Voor de reversal van het antistollingseffect is een recombinant eiwit ontworpen, dat tegen alle beschikbare Xa-remmers werkt. “Het is mooi dat deze middelen farmacodynamisch lijken te werken”, zegt Nijziel. Voor de huidige praktijk is relevant iets te doen met patiënten die niet in een van de studiecentra terechtkomen met een spoedbloeding of spoedinterventie. “In onze regio vragen we om die patiënten naar ons te verwijzen, als ze een bloeding hebben”, vertelt Nijziel. “Het is wel de vraag of een bloeding zo hevig is dat je echt een antidotum nodig hebt.”

Radboudumc Nijziel gaat per 1 november 2015 werken in het Radboudumc in Nijmegen, net als Eindhoven een van de zeven HKZ erkende Hemofilie Behandelcentra (HBC). In Nederland

is besloten om te voldoen aan de Europese normen, die stellen dat je per HBC minstens 40 patiënten met ernstige hemofilie moet behandelen. Daardoor vindt automatisch concentratie van zorg plaats in een beperkt aantal centra. Door deze concentratie van zorg is het gevaar dat kennis van en ervaring met stollingsproblemen in andere zieken­huizen langzaam verdwijnt. Nijziel vindt het van groot belang voor de patiëntenzorg in ons land dat die kennis in de rest van Nederland op peil blijft. “We zullen ons vanuit Nijmegen samen met het HBC Zuid-Oost Nederland (Eindhoven/Maastricht) inzetten voor optimale zorg voor patiënten met hemofilie en aanverwante stollingsstoornissen in de hele regio en daarbuiten.” Concentratie van zorg maakt wel het doen van wetenschappelijk onderzoek bij patiënten met stollingsstoornissen gemakkelijker. Op gebied van hemofilie zijn een aantal mooie ontwikkelingen gaande. De eerste studies met langwerkende factor-VIII-concentraten laten zien dat het mogelijk is om deze minder vaak toe te dienen. Bij hemofilie B zijn er ontwikkelingen op het gebied van gentherapie, waarbij via virale vectoren stukjes van het factor-IX-gen worden ingebouwd in het menselijk genoom. Die patiënten maken vervolgens uit zichzelf gedurende langere tijd

factor-IX. “Dat zijn mooie ontwikkelingen.” Een van de belangrijkste taken van Nijziel in het Radboudumc wordt dan ook het initiëren en coördineren van onderzoek bij patiënten met stollingsafwijkingen. “Samen met de voortreffelijke laboratoria van Joop Janssen, Harry Dolstra en Waander van Heerde heb ik daar alle vertrouwen in”, aldus een ambitieuze Nijziel.

Referenties 1. Van Doormaal FF, Terpstra W, Van Der Griend R, et al. Is extensive screening for cancer in idiopathic venous thromboembolism warranted? J Thromb Haemost. 2011;9:79-84. 2. Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S, et al. Screening for Occult Cancer in Unprovoked Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2015 Jun 22. 3. Nijziel MR. To screen or not to screen patients with an idiopathic venous thrombosis for an occult cancer: Netherlands versus the world: 1-0? Neth J Med. 2012;70:296-7. 4. Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al. Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2015 Jun 22. 5. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015 Jun 22.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Search less, and... read more

medidact.com/hematologie

Acute myeloïde leukemie

Identificatie van (epi)genetische veranderingen in AML op de kinderleeftijd

Korte berichten Eltrombopag bij kinderen met ITP

De prognose van kinderen met acute myeloïde leukemie (AML) is sterk verbeterd in de laatste decennia. Deze verbeteringen zijn voornamelijk het resultaat van betere ondersteunende zorg. Intensivering van de huidige behandeling is niet mogelijk vanwege gevolgen voor de mortaliteit. Daarnaast lijkt de therapie voor een deel van de patiënten insufficiënt, omdat sommige patiënten al vroeg tijdens de behandeling overlijden. Het onderzoek van Jenny Katsman-Kuipers, die op 17 juni promoveerde aan het Erasmus MC, richt zich op identificatie van veranderde genregulatie en microRNA-regulatie in AML bij kinderen.

Veranderingen in genen Aan de hand van genexpressieprofielen werd tijdens dit onderzoek hoge expressie van IGSF4 gevonden, betrokken in celadhesie, specifiek bij patiënten met t(9;11)(p22;q23). Hoge expressie berust op relatieve demethylatie van IGSF4 bij deze patiënten. Patiënten met MLL-herschikkingen en hoge IGSF4-expressie hebben een vijfjaarsoverlevingskans van 70%, tegenover 37% voor patiënten met lage IGSF4-expressie (p = 0,03). Dit proefschrift beveelt additioneel onderzoek aan om de biologische rol en de prognostische relevantie van dit gen verder te definiëren.

In een cohort van 307 kinderen met de novo-AML werd het voorkomen van RUNX1mutaties onderzocht, die gevonden worden in 65% van secundaire AML bij kinderen met congenitale neutropenie. In dit cohort werd in 9 gevallen een RUNX1-mutatie gevonden. Dit maakt het voorkomen van deze mutatie in de novo-AML bij kinderen zeldzaam. De auteurs concluderen dat de lage incidentie van RUNX1-mutaties in deze groep erop wijst dat het leukemogene mechanisme bij deze patiënten anders verloopt dan bij kinderen met secundaire AML na congenitale neutropenie.

MiRNA-veranderingen In het proefschrift worden drie studies naar microRNA-expressie van kinderen met AML beschreven. MicroRNA-expressieprofielen blijken specifiek te zijn voor AML met MLLherschikkingen, t(15;17), t(8;21), of inv(16). Deze profielen bleken deels overeen te komen met profielen gevonden bij volwassenen. De gevonden verschillen rechtvaardigen volgens de auteurs specifiek onderzoek naar miRNA-expressie van kinderen met AML. Het bleek mogelijk AML met MLL-herschikkingen,

De Promotie Dr. J.E. Katsman-Kuipers promoveerde op 17 juni op het proefschrift: ‘Altered Gene & MiRNA Regulation in Pediatric Acute Myeloid Leukemia’. Haar promotor was prof. dr. R. Pieters. Copromotoren waren dr. M.M. van den Heuvel-Eibrink en dr. C.M. Zwaan.

t(15;17), t(8;21), en inv(16) te classificeren op basis van expressie van in totaal 42 miRNA’s. Deze classificatie was echter niet preciezer dan typering op basis van mRNA-profielen en wordt zodoende niet aangeraden als aanvulling op de huidige classificatie.

Taboe rond kanker en werk doorbreken

MiR-9 als tumorsuppressor Dit proefschrift omschrijft tevens de ontdekking dat miR-9 specifiek in cellen met t(8;21) AML een tumorsuppressor is. MiR-9 blijkt laag tot expressie te komen in dit type leukemiecellen en verhoging van miR-9-expressie met behulp van lentivirale vectoren resulteerde in onderdrukking van proliferatie en stimulatie van uitrijping in leukemie­ cellen. Door geremde genen te identificeren in gen­expressieprofielen van de getransfecteerde leukemie en deze te vergelijken met voorspelde miR-9-targets werden onco­ genen HMGA2 en LIN28B geïdentificeerd als belangrijke targets van miR-9. Daarnaast bleek miR-9 de expressie van HMGA2 en LIN28B te remmen in samenwerking met let-7. Remming van deze oncogenen in AML met t(8;21) leidde tot minder proliferatie en meer uitrijping. De studie doet een aanbeveling tot verder onderzoek om uit te kunnen wijzen of behandeling met miR-9 van kinderen met t(8;21) positieve AML een haalbare optie is. De resultaten beschreven in dit proefschrift geven richting aan verder onderzoek naar nieuwe stratificatiemethoden en gerichte therapie voor specifieke groepen kinderen met AML gekarakteriseerd door cytogenetische afwijkingen. Mw. dr. J.E. Katsman-Kuipers

Verkorte productinformatie Sprycel® filmomhulde tabletten Samenstelling: Sprycel filmomhulde tabletten bevatten 20, 50, 70, 100 of 140 mg dasatinib. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmer, ATC-code L01XE06. Indicaties: Behandeling van volwassen patiënten met: - nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, - CML in de chronische, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat, - Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Dosering: De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib eenmaal daags, oraal in te nemen. De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags, oraal in te nemen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Klinisch relevante interacties: gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer wordt niet aangeraden, omdat dit de blootstelling aan dasatinib kan verhogen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. Gelijktijdig gebruik met H2-antagonisten en protonpompremmers wordt niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt. Speciale populaties: voorzichtigheid is geboden bij toediening van Sprycel aan patiënten met leverfunctiestoornissen. Belangrijke bijwerkingen: Beenmergsuppressie: behandeling met Sprycel gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombopenie. Bij patiënten met CML in de vergevorderde fase of Ph+ ALL dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij CML patiënten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende 12 weken iedere 2 weken gecontroleerd te worden, en daarna iedere 3 maanden of zoals klinisch geïndiceerd. Bloedingen: Bij CML patiënten in de chronische fase (n = 548) hadden 5 patiënten (1%) die dasatinib kregen een graad 3 of 4 bloeding. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen. Vochtretentie: Behandeling van dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie, inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): PAH is gemeld in verband met behandeling met dasatinib. In deze gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib waaronder na meer dan een jaar behandelen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van onderliggende cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Indien tijdens behandeling PAH wordt gediagnosticeerd moet de behandeling met Sprycel blijvend worden gestaakt. QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft het QT-interval te verlengen. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat Sprycel wordt toegediend. Cardiale bijwerkingen: Patiënten met risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en overmatig zweten. Dit geneesmiddel bevat lactose. Bijwerkingen: Tijdens de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werd een follow-upduur van minimaal 12 maanden de behandeling gestaakt wegens bijwerkingen door 5% van de patiënten die werden behandeld met SPRYCEL en door 4% van de patiënten die werden behandeld met imatinib. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden, waren de cumulatieve percentages van patiënten waarbij de behandeling werd gestaakt respectievelijk 14% en 7%. Van de 1.618 met dasatinib behandelde patiënten met CML in de chronische fase werden bij 329 patiënten (20,3%) bijwerkingen gemeld die leidden tot stopzetting van de behandeling, en van de 1.094 met dasatinib behandelde patiënten met de ziekte in een vergevorderde fase werden bij 191 patiënten (17,5%) bijwerkingen gemeld die leidden tot stopzetting van de behandeling. In klinisch onderzoek met 24 maanden follow-up naar CML in de chronische fase hadden 10 van de 215 imatinib-intolerante patiënten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib. Op basis van een follow-upduur van minimaal 12 maanden waren de bijwerkingen die het meest frequent werden gemeld door nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase die met SPRYCEL werden behandeld: vochtretentie (waaronder pleurale effusie) (19%), diarree (17%), hoofdpijn (12%), huiduitslag (11%), musculoskeletale pijn (11%), misselijkheid (8%), vermoeidheid (8%), myalgie (6%), braken (5%) en spierontsteking (4%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve percentages voor huiduitslag (14%), pijn in de skeletspieren (14%), hoofdpijn (13%), vermoeidheid (11%), misselijkheid (10%), myalgie (7%), braken (5%) en ontsteking van de spieren of spasmen (5%) met ≤ 3% toegenomen. De cumulatieve percentages van vochtretentie en diarree waren respectievelijk 39% en 22%. De frequentst gemelde bijwerkingen door patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, kortademigheid, bloeding, vermoeidheid, pijn in de spieren, infectie, overgeven, hoesten, buikpijn en koorts. Bij 5% van de patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Zie Z-index. 20, 50, 70 en 100 mg: volledig vergoed. Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, maart 2015.

729NL15PR02915-01

De prognose van AML is verbonden aan de onderliggende cytogenetische afwijkingen. Momenteel is nog bij 30-40% van de kinderen met AML geen onderliggende DNA-afwijking geconstateerd. Identificatie van DNAafwijkingen, genetische veranderingen en epigenetische veranderingen zijn van belang voor het begrijpen van de pathogenese. Daarnaast vormen zij een sleutel voor nieuwe behandelingen. Het onderzoek omschreven in het proefschrift was gericht op zowel genetische als epigenetische veranderingen in AML bij kinderen.

John Grainger en collega’s beschrijven in The Lancet de effectiviteit en veiligheid van eltrombopag bij de behandeling van kinderen met chronische immuuntrombocytopenie. In deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde multicenterstudie uitgevoerd in 38 centra in 12 landen werden 92 patiënten (1-17 jaar) met een trombocytenaantal < 30 × 109 per liter 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag of placebo. In totaal bereikten 25 patiënten (40%) op eltrombopag en 1 patiënt (3%) die placebo kreeg het primaire eindpunt: een trombocytenaantal van ten minste 50 × 109 per liter gedurende 6 van de laatste 8 weken van de dubbelblinde studieperiode (OR 18,0; p = 0,0004).  Nasofaryngitis (17%), rinitis (16%), bovensteluchtweginfecties (11%) en hoesten (11%) kwamen vaker voor na behandeling met eltrombopag. Ernstige bijwerkingen traden op bij 8% versus 14% van de patiënten op eltrombo­pag of placebo. Grainger JD, et al. Lancet. 2015 Jul 28 (Epub)

De taboes rondom werken met kanker moeten worden doorbroken, zodat (ex-)kankerpatiënten weer aan de slag kunnen. Dat schrijft minister Asscher van Sociale Zaken en Werkgelegenheid in een brief aan de Tweede Kamer waarin hij maatregelen aankondigt om werken met kanker gemakkelijker te maken. Zo komt er een onderzoek naar de ervaringen van werkgevers en werknemers; de resultaten daarvan worden in het najaar bekendgemaakt. Asscher is tevens bereid een zogenoemde no-riskpolis te onderzoeken. Verwacht wordt dat kankerpatiënten eerder zullen worden aangenomen wanneer de werkgever geen financieel risico loopt. De aangekondigde maat­regelen vloeien voort uit de aanbevelingen van een werkgroep bestaand uit onder meer werkgevers, werknemers, patiëntenverenigingen, UWV, re-integratiebedrijven, Verbond van Verzekeraars, bedrijfsartsen en arbeidsdeskundigen. Nationale Zorggids, 13 juli 2015

Medische innovaties bereiken patiënt onvoldoende De meerderheid van de ondernemers in de medische technologie ondervindt moeilijkheden bij het op de markt brengen van nieuwe producten, zelfs wanneer deze innovaties duidelijk meerwaarde hebben voor patiënten. Vaak staan problemen op het gebied van investeringen, regelgeving en het bereiken van de doelgroep een snelle doorbraak in de weg. Dit blijkt uit onderzoek van het Radboudumc onder 34 van de 400 bedrijven die zich in Nederland bezighouden met de ontwikkeling van medische technologie. Het Radboudumc zoekt naar mogelijkheden om de weg te effenen voor kansrijke innovaties. Radboudumc, 14 juli 2015

MEDIDACT | Hematologie 19

Von Willebrandfactor

VWF-vezels induceren trombose gedurende de tumorgenese In een recente uitgave van Blood gaven Duitse onderzoekers een verklaring voor de vorming van luminale von willebrandfactor (vWF) -vezels bij kankerpatiënten. Het beschreven mechanisme verloopt via door de tumor afgeleide vasculaire, endotheliale groeifactor type A (VEGF-A). Er bleek een verband te bestaan tussen de aggregatie van trombocyten aan vWF-vezels en een protrombische status.1 In hetzelfde tijdschrift stond een commentaar van Lubor Borsig van de University of Zurich.2 Ruim 100 jaar geleden werd ontdekt dat bij kanker een protrombische status kan bestaan, waardoor een breed scala aan complicaties kan optreden, variërend van trombotische microangiopathie tot diepe veneuze trombose. De pathofysiologie van kankergerelateerde trombose omvat de trias van Virchow, bestaande uit stase van de bloedstroom, vaatschade en hypercoagulabiliteit. In de primaire tumor en op de plaats van de metastasen worden vaak vasculaire veranderingen waargenomen.

Rol van vWF Er bestaat een verband tussen een verhoogde serumspiegel van vWF en de aanwezigheid van endotheelschade als marker voor onder andere atherosclerose, cardiovasculaire ziekten en kanker. vWF vormt polymeer­vezels die zich hechten aan de luminale endotheelcellen, waardoor hemostase en daardoor adhesie van trombocyten optreden. Dit proces wordt normaliter gereguleerd door

een plasma metalloprotease, ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a Thrombospondin type 1 motif, member 13) genaamd. VWF-vezels bevorderen tevens de aggregatie van trombocyten, wat kan leiden tot een pathofysiologische vorming van trombi en daardoor een occlusie van het bloedvat.2

Belangrijke bijdrage In het gerefereerde onderzoek is gevonden dat de vorming van vWF-vezels en de daarmee gepaard gaande trombocyten­ aggregatie aanwezig is in de primaire tumoren van melanoompatiënten en in een muizenmodel naar het melanoom. Er werd een duidelijke toegenomen vorming van VWF vezels gevonden in de patiënten, terwijl sprake was van een kleine, maar significante afname van ADAMTS13 in de tumoren. Daarnaast ging een toegenomen vorming van VWF vezels in de tumoren in muizen gepaard met een duidelijk verminderde activiteit van ADAMTS13.

Ten slotte leidde een intraveneuze infusie van recombinant ADAMTS13 tot een significant afgenomen luminale vezelvorming in dit muizenmodel.1 Concluderend vindt de commentator dat dit onderzoek een belangrijke bijdrage levert aan onze kennis over endotheliale activering en vorming van VWF vezels bij het ontstaan van een kanker-geïnduceerde protrombische status.2

Referenties 1. Bauer AT, Suckau J, Frank K, et al. von Willebrand factor fibers promote cancer-associated platelet aggregation in malignant melanoma of mice and humans. Blood. 2015;125:3153-63. 2. Borsig L. VWF fibers induce thrombosis during cancer. Blood. 2015;125:3042-3.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Imbruvica® (Ibrutinib) is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:

CLL

chronische lymfatische leukemie: die ten minste één eerdere therapie hebben gekregen, of als eerstelijnsbehandeling in de aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is

MCL

mantelcellymfoom: recidief of refractair

WM

waldenströms macroglobulinemie: die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is

©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/IBR/0715/0002 • ©Pharmacyclics 2015

Ontdek hoe ver therapie kan gaan

Imbruvica® werd samen met Pharmacyclics Switzerland GmbH ontwikkeld. Janssen-Cilag B.V. is de registratiehouder en verantwoordelijke uitgever van dit document. Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

JAN 1217 HNI 258x193,5 DEF NED 03.indd 1

20

MEDIDACT | Hematologie

24/08/15 11:16

Orale anticoagulantia

“Zorg rond orale anticoagulantia vereist betere follow-up” De komst van specifieke antidota zal het voorschrijven van orale anticoagulantia zeker vergemakkelijken, meent de Maastrichtse internist-vasculair genees­ kundige prof. H. (Hugo) ten Cate. Maar hij betwijfelt of de antistollingszorg er als geheel eenvoudiger op wordt. “We hebben in Nederland de zorg rond de overgang naar deze middelen nog niet goed geregeld.”

‘Proof of principle’ Naast dabigatran (Praxada®, Boehringer) zijn er inmiddels ook orale remmers van factor Xa op de markt: rivaroxaban (Xarelto®, Jansen Pharmaceuticals), edoxaban (Savaysa®, Daiichi Sankyo) en apixaban (Eliquis®, Bristol-Meyers Squibb). Bij vitamine K-antagonisten als warfarine of cumarine antagoneert men door vitamine K te geven of direct, door het zogeheten vierfactorenconcentraat, een mix van factor II,VII, IX en X. Een bij 12 gezonde vrijwilligers in het AMC uitgevoerde studie toonde aan dat

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. samenstelling Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib. indicatie Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL). Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijns­ behandeling in aanwezigheid van 17p­deletie of TP53­mutatie bij patiënten voor wie chemo­ immunotherapie niet geschikt is. Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met Waldenströms macroglobulinemie (WM) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemo­immunotherapie niet geschikt is. dosering De aanbevolen dosis voor de behandeling van MCL is 560 mg (vier capsules) eenmaal daags en de aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL en WM is 420 mg (drie capsules) eenmaal daags. De behandeling dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. dosisaanpassingen De dosis van Imbruvica dient te worden verlaagd tot 140 mg eenmaal daags (één capsule) bij gelijktijdig gebruik met matige of sterke CYP3A4 remmers of gedurende maximaal 7 dagen te worden onderbroken bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4­remmers. De behandeling met Imbruvica dient te worden onderbroken bij iedere nieuwe of verergerende niet­hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, neutropenie van graad 3 of hoger met infectie of koorts, of graad 4 hematologische toxiciteit. Nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot aan het beginniveau (herstel), kan de behandeling met Imbruvica worden hervat met de begindosis. Als de toxiciteit opnieuw optreedt, dient de eenmaaldaagse dosis te worden verminderd met één capsule (140 mg). Een tweede dosisverlaging met 140 mg kan zo nodig worden overwogen. Als deze toxiciteit na twee dosisverlagingen aanwezig blijft of terugkeert, stop dan met dit geneesmiddel. Voor patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse  A), is de aanbevolen dosis 280 mg per dag (twee capsules). Voor patiënten met een matig ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse B), is de aanbevolen dosis 140 mg per dag (één capsule). Toediening van Imbruvica aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse C) wordt niet aangeraden. Controleer patiënten op toxiciteitsverschijnselen. toediening Imbruvica moet eenmaal daags, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip, oraal worden ingenomen met een glas

JAN 1217 HNI bijsl. 192x80 DEF NED 02.indd 1

Azacitidine bij oudere AML-patiënten In Blood zijn de resultaten gepubliceerd van een gerandomiseerde open-label multicenter fase III-studie naar de effectiviteit en veiligheid van azacitidine versus conventionele zorg (standaard inductiechemotherapie, lage dosis Ara-c of ‘supportive care’) bij 488 patiënten (≥ 65 jaar) met nieuw gediagnosticeerd AML met > 30% blasten. De mediane totale overleving was 10,4 maanden (95% BI 8,0-12,7) met azacitidine en 6,5 maanden (95% BI 5,0-8,6) met conventionele zorg (HR 0,85; p = 0,1009). De 1-jaarsoverleving was respectievelijk 46,5 en 34,2%. Een univariate analyse toonde gunstige trends voor azacitidine ten opzichte van conventionele regimes bij alle subgroepen (op basis van baseline demografische en ziektekenmerken). Gerapporteerde bijwerkingen kwamen overeen met het eerder beschreven veiligheidsprofiel. De auteurs concluderen dan ook dat azacitidine een belangrijke behandeloptie kan zijn voor deze AML-populatie. Dombret H, et al. Blood. 2015;126:291-9 Prof. dr. H. ten Cate, hoogleraar Klinische trombose en hemostase aan de Universiteit Maastricht

Temperatuur en bloeddruk een dergelijk concentraat (Cofact®, Sanguin Blood Supply) ook enige effecten sorteert tegen rivaroxaban, maar niet tegen dabigatran.2 Ten Cate: “Het ontbreken van een effectief antidotum droeg bij tot keldering van het marktaandeel van dabigatran, dus de industrie zet veel vaart achter de introductie van idarucizumab en openbaart met regelmaat interimanalyses, maar het verkeert nog altijd in een ‘proof of principle’-stadium.” Inmiddels heeft het bedrijf Portola het antidotum andexanet-alfa ontwikkeld, een recombinante Xa dat alle Xa-remmers ‘wegvangt’. In de ANNEXA-A fase III-studie werd het middel getest bij oudere, gezonde vrijwilligers die na vier dagen apixaban werden gerandomiseerd tussen andexanet-alfa of een placebo: een bolus van dit antidotum blokkeert vrijwel onmiddellijk het anticoagulatie-effect van apixaban en dat effect houdt aan tijdens een continu infuus. Ten Cate: “De gedachte achter couperen met de antidota is dat ze slechts worden toegepast bij levensbedreigende situaties of acute interventies. Het toedienen van eiwitten kan immers allergische en immunogene reacties

water. De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd. Imbruvica mag niet worden ingenomen met grapefruit­/pompelmoessap of zure sinaasappels (pomerans). contra­ indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstof(fen). Het gebruik van middelen die sint­janskruid bevatten. waarschuwingen Bij patiënten die met Imbruvica waren behandeld, zijn meldingen geweest van hemorragie, zowel met als zonder trombocytopenie. Warfarine of andere vitamine K­antagonisten dienen niet gelijktijdig met Imbruvica te worden toegediend. Supplementen zoals visolie en vitamine E­preparaten dienen vermeden te worden. Men dient bijzonder voorzichtig te zijn als er een behandeling met anticoagulantia is ingesteld. Imbruvica dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken. Overweeg om Imbruvica tijdelijk te stoppen bij leukostase. Geef ondersteunende zorg, inclusief hydratatie en/of cytoreductie (debulking), indien geïndiceerd. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op koorts, neutropenie en infecties en indien geïndiceerd dient een passende anti­infectieve therapie te worden ingesteld. Infecties zijn waargenomen (inclusief sepsis, neutropene sepsis, en bacteriële, virale of schimmelinfecties). Enkele van deze infecties gingen gepaard met ziekenhuisopname en overlijden. De meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie. Graad 3­ of 4­cytopenieën (neutropenie, trombocytopenie en anemie) zijn gemeld tijdens een behandeling met Imbruvica. Voer elke maand een complete bloedtelling uit. Atriumfibrilleren en boezemfladderen zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren, acute infecties en een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren. Zorg voor periodieke klinische controle op atriumfibrilleren bij alle patiënten. Patiënten die symptomen ontwikkelen van aritmie of voor het eerst dyspneu krijgen, dienen klinisch te worden onderzocht en indien geïndiceerd dient een elektrocardiogram (ecg) te worden gemaakt. Bij patiënten met reeds bestaand atriumfibrilleren die behandeling met anticoagulantia nodig hebben, moeten alternatieve behandelopties voor Imbruvica worden overwogen. Bij patiënten die atriumfibrilleren ontwikkelen tijdens de behandeling, moet het risico op trombo­embolische ziekten grondig worden beoordeeld. Bij patiënten met een hoog risico en bij wie alternatieven voor Imbruvica niet geschikt zijn, moet een streng gecontroleerde behandeling met anticoagulantia worden overwogen. Bij behandeling met Imbruvica is melding gemaakt van het tumorlysissyndroom. Patiënten met een hoge tumorlast voorafgaand aan de behandeling hebben een verhoogd risico op het tumorlysissyndroom. Volg patiënten nauwgezet op en neem geschikte voor­

opwekken. Mogelijke vorming van anti-idiotypische antilichamen kan ertoe leiden dat antidota bij een latere, tweede toediening suboptimaal werken. Bovendien kunnen ze alleen in het ziekenhuis worden toegediend, zijn ze tamelijk prijzig en is de optimale dosering nog niet uitgekristalliseerd. In noodsituaties kan dat lastig zijn: als mensen bloedend binnenkomen heb je nauwelijks tijd alle details uit te zoeken.”

In feite complexer De nieuwe anticoagulantia zijn geïntroduceerd vanuit de gedachte dat alles dan veel gemakkelijker zou worden: niet langer injecties en met een vaste dosering kan regelmatig bezoek aan de trombosedienst achterwege blijven. Toch vindt Ten Cate dat het er in feite complexer op wordt: “Je hebt veel meer keuzemogelijkheden en moet dat bespreken met je patiënt. Je moet bijvoorbeeld meewegen hoe het met lever- en nierfuncties is gesteld, want je kunt die middelen dus niet blind aan iedereen voorschrijven en je dient altijd de cumarinen achter de hand te houden.”

zorgsmaatregelen. In een fase II­studie bleek dat Imbruvica een geringe verkorting van het QTcF­ interval veroorzaakt (gemiddeld 7,5 ms). Gelijktijdige toediening van Imbruvica met sterke of matige CYP3A4­remmende of inducerende middelen moet waar mogelijk worden vermeden. Indien een CYP3A4­ remmer moet worden gebruikt, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op toxiciteitsverschijnselen. Als een CYP3A4­inducerend middel moet worden gebruikt, controleer de patiënten dan nauwlettend op verschijnselen van gebrek aan werkzaamheid van Imbruvica. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. interacties Gelijktijdig gebruik van Imbruvica en geneesmiddelen die CYP3A4 sterk of matig remmen, kunnen de blootstelling aan ibrutinib verhogen en dienen te worden vermeden. Er bestaat een risico dat ibrutinib intestinaal CYP3A4 kan remmen en daardoor de blootstelling aan substraten van CYP3A4 verhoogt. Er is een theoretisch risico dat geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen (bijv. protonpompremmers), de blootstelling aan ibrutinib verlagen. Ibrutinib is in vitro een P­gp­ remmer. Substraten van P­gp met een smalle therapeutische marge, zoals digoxine, moeten ten minste 6 uur voor of na Imbruvica worden ingenomen. zwangerschap en borstvoeding Vrouwen dienen te voorkomen dat ze zwanger worden zolang ze Imbruvica gebruiken en tot 3 maanden na het eind van de behandeling. Vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken dienen daar een barrièremethode aan toe te voegen. Imbruvica mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Imbruvica. bijwerkingen zie hiervoor de SmPC. De vaakst voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) waren neutropenie, anemie, diarree, skeletspierstelselpijn, bovenste luchtweginfectie, blauwe plek, rash, nausea en pyrexie. De vaakst voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (≥ 5%) waren anemie, neutropenie, pneumonie en trombocytopenie. overdosering Patiënten die meer hebben ingenomen dan de aanbevolen dosis, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden. verpakking HDPE­flessen met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elke doos bevat één fles met 90 of 120 harde capsules. afleveringswijze geneesmiddel op medisch voorschrift. uitgebreide productinformatie op verzoek beschikbaar. datum juli 2015.

www.janssennederland.nl, E­mail: [email protected], Telefoon: 0800­242 42 42

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/IBR/0715/0002 ©Pharmacyclics 2015

De in het afgelopen decennium ontwikkelde orale anticoagulantia, waarvan sommige al enige jaren worden voorgeschreven bij atriumfibrilleren (AF) en diepe veneuze trombose, hebben als voordeel boven vitamine K-antagonisten dat ze weinig interacties aangaan met andere geneesmiddelen en voor alle indicaties het risico op intracraniale bloedingen met de helft verlagen. Een manco was tot voor kort het gebrek aan specifieke antidota bij noodsituaties als trauma en acute chirurgie, maar dat lijkt nu snel te veranderen.” Ten Cate is hoogleraar klinische trombose en hemostase aan de Universiteit Maastricht en betrokken bij zowel experimenteel als klinisch onderzoek naar (anti)stolling. “We hebben samen met een Duitse onderzoeksgroep onderzoek gedaan bij varkens naar idarucizumab, een door Boehringer ontwikkeld monoklonaal antilichaamfragment dat direct bindt aan de actieve component van het tegen factor IIa (trombine) gerichte orale antistollingsmiddel dabigatran. En binnenkort gaan we participeren in een fase 3-studie naar dit antidotum.” Momenteel wordt idarucizumab getest in de open-label single-arm RE-VERSE-ADcohortstudie, waarvan onlangs de resultaten van de eerste 90 patiënten werden gepubliceerd: bij patiënten met een ernstige bloeding of spoedinterventie doet idarucizumab het antistollingseffect van dabigatran binnen minuten teniet, een effect dat een etmaal persisteert.1

Korte berichten

Naarmate de buitentemperatuur stijgt, daalt de bloeddruk. Dit blijkt uit onderzoek van Stichting Sanquin Bloedvoorziening onder ruim 100.000 bloed- en plasmadonors die in 2 jaar tijd, verspreid over de dag, 691.107 keer de bloedbank bezochten. Het verband tussen hoge temperatuur en lage bloeddruk is al eerder gesuggereerd, maar nog nooit in zo’n grote groep gezonde individuen bestudeerd. Met elke graad temperatuurstijging, daalt de bovendruk met gemiddeld 0,18 mmHg en de onderdruk met 0,11 mmHg. Een hogere leeftijd versterkt het effect van de temperatuurstijging. Sanquin, 27 juli 2015

Everolimus bij T-cellymfoom Amerikaanse onderzoekers beschrijven in Blood dat de mTOR-signaalroute is geactiveerd in 6 verschillende cellijnen voor T-cellymfoom. De mTOR-remmer everolimus was in staat maligne T-celproliferatie sterk te inhiberen met minimale cytotoxische effecten. In een fase II-trial werd vervolgens de antitumoractiviteit van everolimus (10 mg) onderzocht bij 16 patiënten met recidief/ refractair T-cellymfoom. De totale response rate was 44% (mediane duur van de respons 8,5 maanden), de mediane progressievrije overleving was 4,1 maanden en de mediane totale overleving 10,2 maanden. Deze bevindingen laten zien dat het targeten van mTOR klinisch relevant is bij T-cellymfoom. De auteurs suggereren dan ook dat mTOR-remmers zouden moeten worden opgenomen in toekomstige trials naar nieuwe behandelcombinaties voor T-cellymfoom. Witzig TE, et al. Blood. 2015;126:328-35

24/08/15 11:13

MEDIDACT | Hematologie 21

Orale anticoagulantia Ook compliantie is een overweging: vooral ouderen kunnen baat hebben bij een zeer regelmatige controle. Ten Cate: “Dat brengt me op een tweede complicatie: wie gaat patiënten die de nieuwe anticoagulantia slikken op de lange termijn in de gaten houden? De typisch Nederlandse situatie, waarbij iedereen wordt gecheckt bij trombosediensten, zal aanzienlijk veranderen. In een land als België heeft zoiets nooit bestaan: het is daar van oudsher een verantwoordelijkheid van huisartspraktijken, inclusief de labcontroles. De nieuwe middelen ziet men daar als een

enorm voordeel, terwijl wij in Nederland nog niet zijn toegekomen aan een fatsoenlijke overgangsregeling. Specialisten zien zichzelf straks geen herhaalrecepten voorschrijven en huisartsen zijn nog niet klaar om die taak geheel over te nemen. ZonMW heeft van de minister van VWS een budget gekregen voor onderzoek naar de implementatie, maar dat zie ik nog niet van de grond komen.” Ten Cate denkt aan een overgangssituatie waarin trombosediensten blijven functioneren tot huisartsen en praktijkondersteuners het kunnen overnemen. “Maar de partijen moeten

Naar een gestroomlijnde antistollingszorg Omdat antistollingsmedicatie behoort tot de top 5 risicovolle(re) geneesmiddelen, is enige jaren geleden een projectgroep van zorgprofessionals opgericht die voor patiënten die cumarinederivaten gebruiken de Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling (LSKA) heeft ontwikkeld. Inmiddels is er een versie 2.0, waarin ook de nieuwe medicatie is opgenomen. De landelijke Stuurgroep Keten Antistollingsbehandeling begeleidt de implementatie. Maar dit zal volgens Ten Cate geen kans van slagen hebben zonder extra financiële hulp, wellicht vanuit de verzekeraars en VWS. “Het gebrek aan samenhang rond de antistollingszorg is echt een achilleshiel.” Het gaat vaak om ingewikkelde schema’s en er kan aldus Ten Cate veel misgaan. “Er moeten in korte tijd veel beslissingen worden genomen en patiënten verhuizen vaak van afdeling. Dingen worden vergeten, er ontstaan misverstanden. Het is zaak de coördinatie tussen alle betrokken disciplines goed af te stemmen en ook apotheek en huisarts op de hoogte te brengen van die afspraken. In Maastricht zijn we al enige tijd bezig met een verbetertraject. De Inspectie heeft opgelegd dat voor de eerste en tweede lijn een casemanager moet zijn aangesteld die de processen in goede banen leidt. Het dient duidelijk te zijn wie in het ziekenhuis hoofdverantwoordelijkheid draagt. Al is deze zorg op papier waterdicht, de praktijk is weerbarstig”

daarvoor wel worden geëquipeerd. Men moet worden bijgeschoold en er dient een adequate vergoedingsregeling te komen voor begeleiding van patiënten op antistolling.”

een Duitse studie waarin 2179 gebruikers van orale anticoagulantia waren gevolgd, bleek bridging met LMWH geen effect te hebben op postchirurgische cardiovasculaire gebeurtenissen, maar wel meer bloedingen te geven.5 Ten Cate: “Omdat de orale anticoagulantia in de regel een kortere halfwaardetijd hebben, verwacht ik dat bridging daar sowieso minder nut heeft: je kunt vlak voor de operatie stoppen en na de operatie meteen herstarten, waarna de antistolling weer snel op peil is. Maar het is afwachten hoe dat in de praktijk zal uitpakken, bijvoorbeeld of de verschillende anticoagulantia bij iedereen met dezelfde snelheid zijn uitgewerkt. Denk maar aan ouderen met een verminderde nierfunctie.”

‘Bridge too far’ Een ander belangrijk thema rond antistolling is het zogeheten bridging bij operaties met hoog bloedingsrisico: in hoeverre is het van belang om bij die ingrepen het onderbreken van de antistollingsmiddelen te overbruggen met snelwerkende heparines, om aldus het risico op trombo-embolische events te verkleinen? “Vroeger deden we dat met intraveneuze heparine waarvoor de patiënten enige dagen moesten worden opgenomen,” weet Ten Cate. “Vervolgens zijn de laagmoleculaire heparines (LMWH) de procedures ‘binnengesmokkeld’: de subcutane toediening daarvan bespaart opnames. We hebben een retrospectief onderzoek uitgevoerd naar risicofactoren en na­leving van richtlijnen bij perioperatief bridgen in de Nederlandse praktijk: bridgen bleek in de helft van de gevallen niet echt nodig.”3 Dat men vaak maar beter van bridging kan afzien, blijkt uit twee recente studies. In de Canadese BRIDGE-studie werden 1884 te opereren patiënten, die vanwege AF onder behandeling waren met warfarine, gerandomiseerd tussen wel of geen LMWH dalteparine. Arteriële trombo-embolieën werden gezien bij 0,4% in de controlegroep en 0,3% in de bridginggroep (p = 0,01), maar wat ernstige bloedingen betreft was het verschil aanzienlijk: 1,3% versus 3,2% (p = 0,005, RR 0,41).4 Ook in

Referenties 1. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Eng J Med. 2015;373:511-20. 2. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011;124:1573-9. 3. Eijgenraam P, ten Cate H, ten Cate-Hoek AJ. Practice of bridging anticoagulation: guidelines adherence and risk factors for bleeding. Neth J Med. 2014;72:157-64. 4. Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med. 2015 Jun 22. [Epub ahead of print] 5. Beyers-Westendorf, Gelbricht V, Förster K, et al. Periinterventional management of novel oral anticoagulants in daily care: results from the prospective Dresden NOAC registry. Eur Heart J. 2014;35:1888-96.

Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

WITH VELCADE

START

Our Commitment to Hematology

Median OS: 56.4 mo

Increased partial and complete responses with # VMP-cycles2 PR (in VMP group; n=337) CR (in VMP group; n=337)

Median PFS: 21.7 mo Median TTNT: 30.7 mo (mTTNT @ CR: 37.8 mo)

Best response (n)

250

Median TFI: 19.4 mo (mTFI @ CR: 29.0 mo)

128

200

65

38

CR rate: 30% Newly diagnosed multiple myeloma patients not eligible for ASCT

134

135

136

92

93

95

98

102

30 36 Weeks

42

48

54

>54

119

50 0

133

109

150 100

132

129

12 6

12

57 18

73

24

84

Analysis of phase III VISTA study, VMP vs. MP

“Treating Myeloma is like a game of chess. Your first moves affect the rest of the game.” Mark Sloan MD, Boston University School of Medicin, USA

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/VEL/0615/0002

VISTA study1

Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

Janssen-Cilag B.V.

62441_Vel_adv_HNI-258x193-5_NL.indd 1

22

MEDIDACT | Hematologie

07-07-15 09:47

Chronische lymfatische leukemie

Impact van comorbiditeit op overleving CML Duitse onderzoekers beschrijven in Blood een sterke negatieve associatie tussen de aanwezigheid van comorbiditeit bij diagnose en de overleving van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CML). Ze vonden echter geen negatief effect van comorbiditeit op remissie of progressie van de ziekte. syndroom en CML beïnvloedt. Het effect van comorbiditeit op de uitkomst bij patiënten met CML is echter niet eerder bestudeerd. Susanne

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de aanwezigheid van comorbiditeit de totale overleving van patiënten met myelodysplastisch

1,0 0,9

Uitkomst

0,8 0,7 Overleving

Saußele en collega’s onderzochten dan ook de invloed hiervan op het remissiepercentage en de totale overleving (OS) bij 1519 patiënten met CML, die deelnamen aan de CML Study IV. In deze gerandomiseerde trial werd eerstelijnsbehandeling met imatinib (400 mg) vergeleken met imatinib plus IFN-α, imatinib plus AraC, imatinib na IFN-falen en imatinib (800 mg). Comorbiditeit op het moment van diagnose werd bepaald op basis van de Charlson Comorbidity Index (CCI).

0,6 0,5 0,4 0,3

CCI 7+, n = 102, 8-jaars OS; 46% CCI 5-6, n = 229, 8-jaars OS 78% CCI 3-4, n = 599, 8-jaars OS 89% CCI 2, n = 589, 8-jaars OS 94%

0,2 0,1 0,0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Jaren na diagnose CCI: Charlson Comorbidity Index. OS: totale overleving.

Figuur. Overleving in de verschillende CCI-groepen

Tijdens de (mediane) follow-upperiode van 67,5 maanden werd in 511 gevallen comorbiditeit gerapporteerd. De meest voorkomende waren diabetes mellitus (n = 106), niet-actieve tumor (n = 102) en chronische longziekte (n = 74). Bij 863 patiënten leidde leeftijd tot een hogere CCI-score, wat resulteerde in de volgende CCIgroepen: CCI 2 (n = 589), CCI 3 of 4 (n = 599), CCI 5 of 6 (n = 229) en CCI ≥ 7 (n = 102). Er werd geen verschil gezien in remissie­ percentage of cumulatieve incidentie van acceleratiefase en blastencrisis tussen patiënten in de verschillende CCI-groepen. Een hogere CCI-score was wel significant geassocieerd met een lagere OS (p < 0,001). De 8-jaars

OS was respectievelijk 93,6%, 89,4%, 77,6% en 46,4% voor patiënten met een CCI-score van 2, 3-4, 5-6 en ≥ 7, zie figuur. Wanneer leeftijd buiten beschouwing werd gelaten, werd een vergelijkbaar effect gevonden. Ook in multivariate analyse was CCI de meest sterke voorspeller voor de OS.

Comorbiditeit bepaalt overleving Deze bevindingen suggereren dat de over­ leving van CML-patiënten meer wordt bepaald door comorbiditeit dan door CML zelf. De OS is daarom volgens de auteurs niet langer geschikt als een uitkomstmaat voor het beoordelen van de effectiviteit van specifieke CML-behandelingen. Saußele S, Krauß MP, Hehlmann R, et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML Study IV. Blood. 2015 Jul 2;126:42-9.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Assays uit Netherlands WiN-studie nuttig bij ziekte van von Willebrand In de Willebrand in the Netherlands (WiN-)studie is de pathofysiologie van de ziekte van von Willebrand (vWD) type 1, 2 en 3 geanalyseerd, waarbij gebruik is gemaakt van de ratio tussen vWF propeptide (vWFpp) of factor VIII-activiteit ten opzichte van het vWF-antigeen.1 Sandra L. Haberichter van het Bloodcenter of Wisconsin stelt in een reactie dat deze studie het nut van de gebruikte assays naar de vWFpp-spiegel en de ratio’s onderstreept.2

Therapeutische consequenties Het is vaak lastig om onderscheid te maken tussen subtypen van vWD, met name wanneer de vWF-spiegel extreem laag is. In een cross-sectionele studie van 658 patiënten hebben onderzoekers uit enkele Nederlandse centra de waarde van bovenstaande ratio’s bij de diagnostiek van type 1-, 2-, en 3-vWD geëvalueerd.1 Het assay naar het vWFpp is momenteel nog niet routinematig opgenomen in de diagnostische work-up naar vWD. De gegevens van dit Nederlandse onderzoek in combinatie met eerdere publicaties wijzen er volgens Haberichter op dat deze test een waardevolle toevoeging aan het diagnostische panel kan zijn, vooral bij patiënten

met een lage spiegel van het vWF-antigeen. Het nut ervan is mogelijk beperkt bij de diagnostiek van type 2-vWD, maar de mogelijkheid om type 3, type 1C en andere varianten van type 1-VWD te identificeren, is klinisch relevant gezien de therapeutische consequenties. 2

Referenties 1. Sanders YV, Groeneveld D, Meijer K, et al. von Willebrand factor propeptide and the phenotypic classification of von Willebrand disease. Blood. 2015;125:3006-13. 2. Haberichter SL. VWF propeptide in defining VWD subtypes. Blood. 2015;125:2882-3.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Well organized, so... Von willebrandfactor (vWF) wordt gesynthetiseerd in endotheelcellen en megakaryocyten in de vorm van pre-pro-vWF, dat bestaat een signaalpeptide, vWFpp en het mature vWF. In het plasma circuleren vWFpp en vWF los van elkaar met een halfwaardetijd van respectievelijk 2-3 en 8-12 uur. De verhouding tussen vWFpp en vWF-antigen (vWF: Ag) vormen een indicatie voor de

synthese, secretie en klaring van VWF. Ook de verhouding tussen de stollingsactiviteit van factor VIII en vWF-antigeen is hiervoor gebruikt. Een toegenomen ratio van vWFpp ten opzichte van het vWF-antigeen wordt gebruikt om patiënten te identificeren met verworven von willebrandsyndroom of verminderde ‘overleving’ van vWF (type 1C VWD). 2

experience more

medidact.com/hematologie MEDIDACT | Hematologie 23

Stel uw patiënt centraal • Snelle, diepe respons

1

• Eenvoudige 1x daags dosering

1

• Beheersbaar veiligheidsprofiel

1

• Geschikt voor een brede groep CML patiënten 1

1. SmPC: SPRYCEL® Summary of Product Characteristics Bristol-Myers Squibb.

729NL15PR02870-01

Zie voor de samenvatting van de productkenmerken elders in dit blad. © Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden.