Transplantatie voor Diabetes: Pancreas- en Betacel Transplantatie 4e VLAAMSE NEFROLOGIEDAG
P Gillard UZ-Leuven
PANCREAS
BETACEL
RATIONALE METHODE
TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING
RESULTATEN
VOORUITZICHTEN
DIABETESCOMPLICATIES
GENEZING
PANCREAS
BETACEL
RATIONALE METHODE
TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING
RESULTATEN
VOORUITZICHTEN
DIABETESCOMPLICATIES
GENEZING
Type 1 diabetes Geen insuline productie )Insuline G ( G e os c u l G
G
G G
G G G
G
G
G
G
Stijging glycemie
Type 1 Diabetes Immuundysregulatie
B-cell massa
Omgevingsfactoren
Interacties tussen genen Variabele Insulitis voorbeschikt
Prediabetes
Diabetes
Primaire Preventie Secundaire Preventie
Tertiaire Preventie
Type 1 Diabetes: Tertiaire Preventie
Diabetes Insuline Betacel Pancreas
Doel van therapie in diabetes
Levensverwachting
en Levenskwaliteit
Type 1 Diabetes: Tertiaire Preventie
Diabetes
Insuline
Type 1 Diabetes Chronische Hyperglycemie Intensieve Therapie
Insuline
Glycemiemeting ≥ 4x/d Insuline ≥4x/d
Chronische Complicaties DCCT, NEJM 1993, 329: 977
Resultaten van de DCCT
HbA1c
10. 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5
INTENSIEVE INSULINE THERAPIE
Basaal
1j
2j
3j
Chronische verwikkelingen van diabetes
NEFROPATHIE
16
16
Risico per 100 patient-jaren
Risico per 100 patient-jaren
RETINOPATHIE 12
12
8
8
4
4
0 0
5
6
0 7
8
9
HbA1c (%) DCCT Research Group. 1996
10
11
12
0
5
6
7
8
9
10
HbA1c (%)
11
12
Type 1 Diabetes Chronische Hyperglycemie Intensieve Therapie
Insuline
Levenskwaliteit Hypoglycemie Abnormale glycemies
Chronische Complicaties DCCT, NEJM 1993, 329: 977
Nog steeds insuline en naalden
Risico op ernstige hypoglyemie in functie van de HbA1c waarden 60
50
Hypoglycemie
O Intensieve groep
40
n/100 patiëntenjaren 30
20 0 0
DCCT Research Group. 1996
5
6
7
8
9
10
11
HbA1c (%)
12
13
14
Type 1 Diabetes Chronische Hyperglycemie β-cel vervangende
therapie
Chronische Complicaties DCCT, NEJM 1993, 329: 977
Type 1 Diabetes: Tertiaire Preventie
Diabetes Insuline
Betacel
PANCREAS
BETACEL
RATIONALE METHODE
TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING
RESULTATEN
VOORUITZICHTEN
DIABETESCOMPLICATIES
GENEZING
Betacelisolatie Beta Cell Bank Brussel > 1 Donor Pancreas Vertering - Zuivering Scheiden van Fracties Serum-vrije Cultuur Betacelent Z Ling, D Pipeleers, JCI ,1996
Transplanttechniek
Islet Cells
Liver
Maleux, Gillard et al., J Vasc Intervent Radiol, 2005
Maleux, Gillard et al., J Vasc Intervent Radiol, 2005
Transplanttechniek
donor beta-cellen Betacelent navel
catheter lever LEVER
bloedvat VENA PORTA
Movahedi et al., Transplant Int 2003, 16: 186
Brussel
PANCREAS
BETACEL
RATIONALE METHODE
TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING
RESULTATEN
VOORUITZICHTEN
DIABETESCOMPLICATIES
GENEZING
Betacelentrecipiënten met Type 1 Diabetes
• Patiënten met eindstadium nierfalen – BETACELENT + NIER – BETACELENT NA NIER
• Patiënten zonder eindstadium nierfalen – BETACELENT ALLEEN
Betacel Alleen en Betacel na Nier Recipiënten CITR-Participating Noord-Amerika en JDRF Centers Europa, 1999-2008
Islet Alone 347
Islet After Kidney 65
Recipiënten van een Betacelent België (1994-2009) n
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Betacelent Alleen
Betacelent Na Nier
Indicatie BETACELENT ALLEEN 1. Hypoglycemie ongevoeligheid 2. Ernstige klinische en emotionele problemen met insulinetherapie 3. Progressie van chronische complicaties weerstandig aan intensieve insulinetherapie 4. Resistentie aan subcutane insuline 5. Insuline allergie
PANCREAS
BETACEL
RATIONALE METHODE
TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING
RESULTATEN
VOORUITZICHTEN
DIABETESCOMPLICATIES
GENEZING
Betacelentrecipiënten met Type 1 Diabetes
• Patiënten met eindstadium nierfalen – BETACELENT + NIER – BETACELENT NA NIER
• Patiënten zonder eindstadium nierfalen – BETACELENT ALLEEN
Functie van de Betacelent B. Betacelent na Nier 100 90
Percent of Recipients
80 70 60 50 40 30 20 10 0
Day 30 Month 6 N=65 N=63
Year 1 N=59
Year 2 N=49
Year 3 N=42
Com plete Graft Failure Mis s ing Data Graft Function
CITR database
Year 4 N=35
Patientenoverleving BETACEL NA NIER NIER ALLEEN HEMODIALYSE
Fiorina et al, Transplantation 2003
Effecten van betaceltransplantatie op eind-orgaan schade • • • •
Overleving nier Retinopathie Neuropathie Macrovasculair lijden
GEEN RCT’S VOORHANDEN Fiorina et al, JASN 2003; Diabetes Care 2005, Del Caro et al, Diabetes Care 2007
Betacelentrecipiënten met Type 1 Diabetes
• Patiënten met eindstadium nierfalen – BETACELENT + NIER – BETACELENT NA NIER
• Patiënten zonder eindstadium nierfalen – BETACELENT ALLEEN
PATIENTEN MET TYPE 1 DIABETES ZONDER NIERFALEN
Humane Pancreas BETACALENT IMMUUNSUPPRESSIE 1 jaar functie 100% 1 jaar insuline-onafhankelijkheid 60-80%
Maar…: Lange Termijnfunctie België: ATG MMF TAC
ITN: Dacluzimab SIR TAC 100 Loss of insulin independence (%)
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
14
4
8
13
12
16
20
Months since Last Gain of Insulin Independence 11 8 6 2
24
1
28
Insulinesecretie van de Betacelent in Insulineonafhankelijke Patiënten op 6 Maand na Transplantatie
AUC nmol/ ml/ min
C-peptide vrijzetting
3
Implant
26% versus controle
2
1
0 0
6
12
18
24
36
Maand na Transplantatie
48
60
Glucosecontrole NUCHTERE GLYCEMIE (mg/dl) 600
VOOR
NA
400
200
0 -12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
TIJD (MAANDEN)
6
8
10
12
Metabool voordeel betacelent Mean (mg/dl)
Prebreakfast Fasting Glycemia
Nuchtere Glycemie Gemiddeld mg/dl
200 *, ΔΔ
*, Δ
*
*
* 100
*
0 Coefficient of Variation (%)
Variatiecoëfficiënt %
Insuline afhankelijk (n = 8) Insuline onafhankelijk (n = 10
50
*
25
*
,Δ
*, ΔΔ
**
0 0
2
**
**
6
12
Tijd (maanden)
T im e P osttransplantation (Months)
** P < 0.01 versus preTx ** P < 0.001 versus preTx ΔΔ P < 0.01 versus onafhankelijk Δ Δ P < 0.001 versus onafhankelijk
Risico op hypoglycemie tijdens eerste jaar na betacelent Insuline Afhankelijk
JA N=8
Nee N=10
% Glycemie < 70 mg/dl Voor Transplantatie
8 (5 – 12)
8 (4 – 11)
Eerste Jaar
3* (2 – 8)
0* (0 – 0) ** P < 0.01 versus voor Tx
HbA1c: Betacel versus Insuline INSULINE
BETACEL
Warnock et al, Transplantation 2008
Effecten van betacelent op eind-orgaan schade • • • •
Nefropathie Retinopathie Neuropathie Macrovasculair lijden
GEEN RCT’S VOORHANDEN Thompson et al, Transplantation 2008; Diabetes Care 2005, Fung et al, Transplantation 2007
= ? ?
Nierfunctie na betacel alleen
Leitao et al, Transplantation 2009;
Insuline behandeling
Betaceltransplantatie
- 0,45
- 0,12
Δ GFR/maand ml/min per maand Warnock et al, Transplantation 2008;
P = NS
Nierfunctie na Betacelent (België) MDRD (mL/min/1.73
Voor
12 m
24 m
36 m
48 m
60 m
P
78.3
70.7
70.8
70.7
75.0
74.4
NS
1.02
1.11
1.10
1.10
1.05
1.07
NS
m2)
Creatinine (mg/dl)
PANCREAS
BETACEL
RATIONALE METHODE
TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING
RESULTATEN
VOORUITZICHTEN
DIABETESCOMPLICATIES
GENEZING
Blaas drainage
Enterische drainage
PANCREAS
BETACEL
RATIONALE METHODE
TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING
RESULTATEN
VOORUITZICHTEN
DIABETESCOMPLICATIES
GENEZING
Pancreasrecipiënten met Type 1 Diabetes
• Patiënten met eindstadium nierfalen – PANCREAS + NIER (> 85%) – PANCREAS NA NIER (10%)
• Patiënten zonder eindstadium nierfalen – PANCREAS ALLEEN (< 5%)
PANCREAS
BETACEL
RATIONALE METHODE
TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING
RESULTATEN
DIABETESCOMPLICATIES
VOORUITZICHTEN GENEZING
PATIENTEN MET TYPE 1 DIABETES EN NIERFALEN
Humane Pancreas PANCREAS + NIER GRAFT IMMUUNSUPPRESSIE 5-JAARS OVERLEVING (Coosemans et al, 2008) -Pancreas 84% -Nier 84% -Patiënt 89%
Levensverwachting na Niertransplantatie igv. Diabetes
Levensverwachting -Nier
+Nier
8 jaar
19 jaar
Wolfe et al. NEJM 1999
Patientoverleving op Wachtlijst UNOS Pancreas Waiting List 1/1/1995 – 5/20/2003
Cat. PAK PTA SPK
6/03
n 3122 1137 11715
Survival 1Yr 98% 97% 93%
4Yrs 90% 94% 65%
Pancreas + Nier
IPTR UNOS
/
Mortaliteit na Pancreastransplantatie
Odds Ratio vs wachtlijst
Alleen
Na Nier
1.57 (0.98-2.53)
1.42 (1.03-1.94)
+Nier 0.43 (0.39-0.48)
Ventstrom et al. JAMA 2003
Wachttijd?
Wachttijd (Transplantatie in 2008, België) Maanden
Nier (% patiënten)
Pancreas‐Nier (% patiënten)
0‐5
3.3
18.7
6‐11
9.1
37.5
12‐23
19.3
31
24‐59
52.4
2
60+
15.7
0
Bron: ET jaarverslag 2008
PANCREAS
BETACEL
RATIONALE METHODE
TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING
RESULTATEN
VOORUITZICHTEN
DIABETESCOMPLICATIES
GENEZING
Effecten van pancreastransplantatie op eind-orgaan schade • • • •
Overleving nier Retinopathie Neuropathie Macrovasculair lijden
GEEN RCT’S VOORHANDEN
Nieroverleving na pancreas+nier Nieroverleving 7 jaar PT +Pancreas 72%
No pancreas Nier (LD*) Nier (DD*) 63%
* LD Levende Donor, DD Overlevende Donor
Weiss et al. CJASN 2009
49%
Nefropathie • Herstel structuur natieve nier Bilous et al. NEJM 1989
• Preventie van diabetische glomerulopathie in getransplanteerde nier Bohman Diabetes 1985 Fioretto NEJM 1998
Retinopathie
PancreasNier
Nier alleen
Voordeel vanaf 36 maand Niet bij vergevorderd stadium Konigsrainer et al. Diabetologia 1991
Neuropathie • Autonome neuropathie verbetert Nusser et al. Diabetologia 1991
• Maaglediging verbetert Gaber et al. Transplant Proc 1994
• Perifere sensorimotorische neuropathie verbetert Muller-Felber et al. Diabetes 1993
Levenskwaliteit • Verbeterde levenskwaliteit • Verminderde angst • Minder dieetrestricties • Minder fysische beperkingen • Reïntegratie in normaal leven reviewed in Landgraf Diabetologia 1996
Conclusie Type 1 Diabetes NIERFALEN
PANCREAS + NIER
GEEN NIERFALEN
INSULINE
PANCREAS NA NIER EILANDJES NA NIER EILANDJES + NIER
EILANDJES ALLEEN PANCREAS ALLEEN
PANCREAS
BETACEL
RATIONALE METHODE
TECHNIEK PATIENTEN OVERLEVING
RESULTATEN
VOORUITZICHTEN
DIABETESCOMPLICATIES
GENEZING
BETACELENT
GENEZING
Hoe Resultaten Verbeteren?
Hoe Resultaten Verbeteren?
Hoe Resultaten Verbeteren?
BETACELENT
HUMAAN XENO STAMCEL GENEZING
Dank U voor uw Aandacht
