Immuunsuppressiva na niertransplantatie Maarten Naesens UZ Leuven 2008
Immuunsuppressiva Afstoting - Voorkomen - Behandelen
Nevenwerkingen - Direct - Indirect
Afstoting
Immuunsysteem • natuurlijke afweer tegen infecties • natuurlijke afweer tegen antigenen • natuurlijke afweer tegen maligniteiten
Functie HLA-antigenen
Afstoting (rejectie)
Normaal
Afstoting
Symptomen van acute rejectie Treatment
Treatment
Creatinine Diagnostic threshold Clinical acute rejection
Subclinical acute rejection
Time
Immunosuppressiva
Steroïden • inhibitie vermenigvuldiging van lymfocyten • nog steeds essentieel onderdeel van de meeste immunosuppressieve protocols • eerste keuze voor behandeling van acute rejectie
Steroïden: nevenwerkingen • maag-darm: ulcera, bloedingen, … • skelet: osteoporose, avasculaire necrose, tendinitis • endocrien: diabetes, hyperlipidemie, groeiachterstand, …. • huid: acné, ecchymosen, striae, vertraagde wondheling, … • visus: cataract, glaucoom, …. Æ belangrijke dosisreductie over de jaren Æ meer en meer pogingen om steroïden definitief te stoppen na transplantatie
Cataract
Osteoporose
Immuunsuppressiva
Calcineurine-inhibitoren (CNI) • Cyclosporine A (Sandimmune Neoral) en tacrolimus (Prograft) • inhibitie productie interleukine 2 ( IL-2 ) • basis van de meeste immuunsuppressieve protocols
‘Therapeutisch venster’ bij CNI
Æ dosisaanpassing noodzakelijk aan de hand van de bloedconcentratie
Bijwerkingen CsA
Tacrolimus
nefrotoxiciteit
+++
+++
neurotoxiciteit
++
++
hypertensie
+++
++
hyperlipidemie
+++
++
diabetes mellitus
++
+++
esthetisch
+++
+
Gingivale hyperplasie
Hypertrichosis
Nefrotoxiciteit
CYP4503A4: interferentie door medicatie •
verhoging bloedspiegel: – macroliden: erythromycine, fluconazole, itraconazole, verapamil, ...
•
verlaging bloedspiegel: – carbamazepine, phenobarbital, phenytoïne, rifamycine, ...
Æ STEEDS NAKIJKEN BIJ STARTEN OF STOPPEN VAN MEDICATIE BIJ TRANSPLANTPATIENTEN
Azathioprine (Imuran) • interferentie purine metabolisme • werd tot voor kort meestal geassocieerd aan therapie met een CNI en steroïden • stilaan vervangen door MMF • Nevenwerkingen: – beenmergonderdrukking: dosis aangepast aan de leukocytose – haaruitval, hepatotoxiciteit, huidtumoren, wratten, …
Mycofenolaat mofetil ( Cellcept ) • inhibitie de novo purine synthese (lymfocyten) • in associatie met CNI: significante reductie incidentie acute rejectie • ter vervanging van CNI in geval van nefrotoxiciteit • Nevenwerkingen: – GI (diarree) – Hematologisch
Sirolimus ( Rapamune ) • inhibitie van het celdelingsproces van geactiveerde lymfocyten • in combinatie met CsA (tacrolimus) • dosering op basis van bloedspiegel • Nevenwerkingen: – hyperlipidemie, trombopenie, vertraagde wondheling, longverdichtingen, … – versterking nefrotoxiciteit CsA
OKT3 en ATG/Thymoglobuline • gericht tegen lymfocyten • ‘inductie-therapie’: preventieve toediening gedurende de eerste 4 - 14 dagen bij hoog risico voor afstoting: – 2e of 3e Tx, hoge titer van HLA-antistoffen, jonge receptor, …
• anti-rejectie therapie bij ‘steroïd-resistente’ afstoting
Immunoglobulines aanmaak door paard/konijn...
OKT3 en ATG/Thymoglobuline • ‘cytokine release’ syndroom: koorts, spierpijnen, gewrichtspijnen, ... • hyperacuut longoedeem: ‘capillair leak’ • meningo-encephalitis • leukopenie en trombopenie • serumziekte • CMV infectie
IL-2 receptor blockers • gehumaniseerde monoclonale antistoffen gericht tegen de IL-2 receptor op lymfocyten • langdurige blockering van de receptor • minder ‘cytokine-release’ • enkel als inductie-therapie • weinig bijwerkingen • daclizumab (Zenapax) en basiliximab (Simulect)
basiliximab
daclizumab
Indirecte gevolgen van immuunsuppressie
Infecties • Klassieke infecties (pneumonie, UWI,...) – Frequenter – Ernstiger – Moeilijker te behandelen
• “Opportunistische” infecties
Pneumocystis carinii
Aspergillus Fumigatus
Maligniteiten
Basal skin carcinoma
Maligne melanoom
Kaposi’s sarcoma
Immuunsuppressiva Afstoting - Voorkomen - Behandelen
Combinatietherapie Nevenwerkingen - Direct - Indirect (kanker, infecties)
The End
