Hoofdstuk 9b. Opioïden en verslaving. Pieter Roelofs

Hoofdstuk 9b Opioïden en verslaving

Auteurs

Nina Ranchor Pieter Roelofs

Groningen, 20 februari 2015

Opioïden en verslaving

Inhoudsopgave Hoofdstuk 9b Samenvatting 9b........................................................................................................................................................................................2 Inleiding 9b ..................................................................................................................................................................................................3 Hoofddeel 9b ...............................................................................................................................................................................................4 9b.1: Verschillende opioïden ..........................................................................................................................................................4 9b.1.1: Endogene opioïdachtige stoffen ................................................................................................................................4 9b.1.2: Non-endogene opioïden ...............................................................................................................................................4 9b.2: Verslaving (op basis van DSM-IV) .....................................................................................................................................5 9b. 2.1: Afhankelijkheid ................................................................................................................................................................5 9b. 2.2: Misbruik ..............................................................................................................................................................................5 9b.3: Onderliggende mechanismen van opioïdverslaving ................................................................................................6 9b.3.1: Verschillende (opioïd)receptoren (delta, kappa, mu) .....................................................................................6 9b.3.2: Mechanismen op cellulair niveau .............................................................................................................................7 9b.4: Andere ongunstige effecten van non-endogene opioïden......................................................................................8 9b.4.1 Geestesziekten ....................................................................................................................................................................8 9b4.2 Hormoonhuishouding ......................................................................................................................................................9 9b.5: Behandeling van opioïdverslaving ................................................................................................................................ 10 9b.5.1: Ontwenningsverschijnselen ..................................................................................................................................... 10 9b.5.2: Behandeling..................................................................................................................................................................... 10 Conclusie 9b ............................................................................................................................................................................................. 12

1


Samenvatting 9b In hoofdstuk 9b wordt de nadruk gelegd op opioïden en verslaving. Eerst zullen verschillende endogene en non-endogene opioïden, evenals de verschillen tussen deze twee worden toegelicht. Daarna zullen de diagnostische classificaties van opioïdverslaving (op basis van DSM-IV) worden behandeld: termen zoals tolerantie, dependentie en verslavingspotentiaal zullen aan bod komen. De psychologische nadelen van verslaving worden in het kort aan het einde van hoofdstuk 9b behandeld. Nadat de principes van verslaving zijn verduidelijkt zal worden ingegaan op de onderliggende mechanismen van de ontwikkeling van opioïdverslaving. Kennis over opioïdreceptoren en hun agonisten is essentieel bij het begrijpen van de fysiologische achtergrond van verslaving. Daarom zullen deze receptoren (en hun intracellulaire mechanismen) nader worden behandeld. Verslaving aan non-endogene opioïden brengt veel nadelige gevolgen met zich mee, zowel op het psychologische vlak als op het gebied van endocrinologie. Welke psychiatrische en fysieke gevolgen brengt afhankelijkheid aan opioïden met zich mee? Blijken deze gevolgen na het afbreken van het opioïdgebruik van korte duur te zijn of brengt het gebruik chronische gevolgen met zich mee? Als laatst zal worden ingegaan op de behandeling van opioïdverslaving. Met name zullen de ontwenningsverschijnselen en de medicijnen die worden gebruikt om deze tegen te gaan worden behandeld.

2


Inleiding 9b Opioïden zijn stoffen die in het lichaam voorkomen, maar ook stoffen die als medicijn dienen. Historisch gezien zijn opioïden één van de oudste drugs op de wereld: al sinds ongeveer 4000 BC wordt de papaverplant gebruikt voor het verkrijgen van opium. Het hoofdbestanddeel dat uit opium gewonnen wordt is morfine, maar vanaf de 20e eeuw worden de van morfine afgeleidde stoffen heroïne en codeïne ook gebruikt. Morfine wordt al lang gebruikt als pijnstiller, maar ook als medicijn tegen andere kwaaltjes. Het was zo gewild dat er, in de westerse geschiedenis, zelfs twee oorlogen om zijn begonnen, in 1839 en 1860. (Booth, M. 1996) Maar hoe werken opioïden precies? Het is bekend dat heroïne niet hetzelfde effect heeft als dat morfine heeft. Niet alleen in hoe verslavend het gebruik kan zijn, maar ook de medicinale werkingen ervan lopen erg uiteen. In dit hoofdstuk proberen wij erachter te komen wat de precieze werkingsmechanismen zijn van opioïden. Het is natuurlijk interessant dat je lichaam zelf al opioïden aanmaakt. Waar zijn deze precies goed voor en hoe vergelijken deze zich met non-endogene opioïden? Om dit uit te zoeken bekijken we eerst de endogene opioïden en hun receptoren, zodat het duidelijk is wat hun functie is in het lichaam. De non-endogene opioïden grijpen immers ook aan op deze receptoren, terwijl non-endogene opioïden uiteraard geen natuurlijke liganden zijn van deze receptoren. Het uiteindelijke doel van dit hoofdstuk is het begrijpen van de werking van endogene en non-endogene opioïden, maar ook om een beter beeld te krijgen van het risico op verslaving dat het gebruik van non-endogene opioïden met zich mee brengt. Gevolgen op psychologisch en endocrinologisch niveau zullen nader toegelicht worden.

3


Hoofddeel 9b 9b.1: Verschillende opioïden 9b.1.1: Endogene opioïdachtige stoffen Endogene opioïden zijn neuropeptides die in het lichaam geproduceerd worden en aan opioïd-receptoren binden. Deze peptides zijn onderverdeeld in vier families: endomorfines, enkephalines, dynorfines en endomorfines. Endogene opioïden grijpen aan op opioïdreceptoren, waarvan in detail drie varianten (delta (δ), kappa (κ) en mu (μ) worden besproken in paragraaf 9b.3.1.

Endorfines Het effect van de endorfines hangt af van de toestand waarin het lichaam zich bevindt ten tijde van endorfineproductie. Is er sprake van pijn, dan hebben endorfines een pijnstillend effect. Wanneer er echter sprake van stress is hebben ze een angstverminderend effect doordat deze in het limbisch systeem vrijkomen. Er zijn vier types endorfines (α, β, γ, σ) maar de b-endorfinen zijn verreweg de meest krachtige. Door de GABA te inhiberen, die normaal dopamine inhibeert, zorgen de endorfinen ervoor dat er meer dopamine vrijkomt in het centraal zenuwstelsel.

Enkefalines Er zijn tot nog toe twee verschillende enkefalines ontdekt. Deze zijn te vinden in de hersenen en reguleren de pijnverwerking in het lichaam.

Dynorfines Dynorfines grijpen aan op de κ-receptor en zorgen voor het moduleren van de pijn respons, de homeostasis door middel van het reguleren van de eetlust en het circadiaanse ritme, reguleren van het lichaamsgewicht en het reguleren van de lichaamstemperatuur. Afhankelijk van waar deze geproduceerd worden verschilt het effect.

Endomorfines Van de endomorfines zijn twee types bekend: endomorfine-1 en endomorfine-2. Hun precursors zijn echter nog onbekend waardoor het niet duidelijk is waar deze geproduceerd worden. Endomorfine-1 zit vooral in de hersen en het bovenste deel van de hersenstam. Deze stof reguleert de staat van bewustzijn, de staat van arousal en hun bijbehorende gedragingen. Endomorfine-1 is vooral te vinden in het ruggenmerg en het onderste gedeelte van de hersenstam. Deze stof speelt een rol in de perceptie van pijn, responsen op stress en complexere gedragingen zoals beloning, arousal, waakzaamheid en autonome, cognitive, neuroendocrine en limbische homeostasis. (Koneru A, 2009) 9b.1.2: Non-endogene opioïden De chemische groep van de opioïden is een verzamelnaam voor stoffen die afgeleid zijn van opiaten, waar morfine, diacetylmorfine (hierna gerefereerd als heroïne) en codeïne de bekendste vormen van zijn. Opiaten zijn veelal lipofiele stoffen en zijn daarom efficiënt in het doorbreken van de bloed-hersenbarrière. Zoals het geval is met veel andere non-endogene psychoactieve drugs (zoals psilocybine) versterken non-endogene opioïden door hun agonistische eigenschappen de natuurlijke neurotransmissie (zie 9b.3). Opiaten zoals morfine en codeïne worden met name binnen de gezondheidszorg veelvuldig aangewend als pijnstillend middel, maar andere afgeleiden, zoals heroïne en methadone worden veelal gebruikt als recreatieve drug en zijn vaak de oorzaak van overdosis- gerelateerde fatale ongevallen (Handley & Flanagan, 2014).

4


Heroïne Heroïne, oorspronkelijk geïntroduceerd als een pharmaceutical onder dezelfde naam, wordt na toediening binnen korte tijd door het enzym cytochroom P450 van het hepatische stelsel omgezet tot onder andere morfine en 6-monoacetylmorfine (6-MAM), waarvan de laatste ook door de lever wordt omgezet tot morfine (Corbett, 2006). Het netto product van heroïne toediening is dus morfine, al vertonen zowel heroïne als de metabolieten morfine en 6-MAM en morfine psychoactieve eigenschappen. Omdat vooral 6-MAM effectiever is in het penetreren van de bloed-hersenbarrière dan morfine en daarnaast een viermaal hogere potentie heeft in vergelijking met morfine (DeRuiter, 2000), zijn de effecten van heroïne zeer acuut (Boix, 2011). Mogelijk zijn deze eigenschappen ook verantwoordelijk voor de relatief hoge verslavingspotentiaal. De verslavingspotentiaal en onderliggende mechanismen die ten grondslag liggen aan deze heroïneverslaving zullen worden behandeld in paragraven 9b.2.3 en 9b.3, respectievelijk. De receptoraffiniteit van morfine wordt in detail behandeld in paragraaf 9b3.3.

9b.2: Verslaving (op basis van DSM-IV) Om te kunnen begrijpen hoe opioïdverslaving ontstaat is het noodzakelijk om een aantal definities uit te leggen. Opioïdgebruik, afhankelijk van welke substantie gebruikt wordt, heeft eventueel de volgende kenmerken: Afhankelijkheid, misbruik, intoxicatie, ontwenningsverschijnselen en delirium tijdens intoxicatie(APA1, 1994). De eerste twee kenmerken worden in dit hoofdstuk behandeld. Stoornissen die veroorzaakt worden door opioïdgebruik of die voorkomen als ontwenningsverschijnsel zullen worden behandeld in paragraaf 9b.4 en de ontwenningsverschijnselen zelf in paragraaf 9b.5 9b. 2.1: Afhankelijkheid Bij afhankelijkheid voldoet een persoon aan minstens drie van de volgende criteria gedurende een periode van 12 aaneensluitende maanden: Ontstaan tolerantie, hebben van ontwenningsverschijnselen, meer/langer innemen van de drug dan gepland, niet slagen in stoppen of minderen van de drug, veel tijd besteden om aan de drug te komen, hierdoor minder tijd besteden aan anders aspecten van hun leven, en het blijvend gebruik ondanks een voor de persoon duidelijke negatieve impact op hun leven. Van fysiologische afhankelijkheid is alleen sprake als er tolerantie of ontwenningsverschijnselen optreden. Voor psychologische afhankelijkheid moeten minstens drie van de overige criteria worden geconstateerd. Bij afhankelijkheid van opioïden hebben personen een hoog niveau van tolerantie en treden ontwenningsverschijnselen op wanneer er abrupt gestopt wordt met innemen. (APA2, 1994). Ook kan afhankelijkheid verantwoordelijk worden gehouden voor dysforie (prikkelbaarheid) en de hoge waarschijnlijkheid op het terugvallen op opioïdgebruik (Nestler, 2001). 9b. 2.2: Misbruik Bij misbruik voldoet een persoon gedurende een periode van 12 aansluitende maanden aan één of meerdere van de volgende criteria: Herhaaldelijk gebruiken van de drug leidt tot niet vervullen van verplichtingen, situaties waarin er een grote kans is op fysieke schade, legale problemen, en blijvend gebruik van de drug ondanks sociale problemen als direct gevolg van de drug. Echter, wanneer het misbruik samengaat met opioïd geïnduceerde tolerantie, ontwenningsverschijnselen of compulsief gedrag, dan is er sprake van afhankelijkheid in plaats van misbruik (APA3, 1994).

5


9b.3: Onderliggende mechanismen van opioïdverslaving 9b.3.1: Verschillende (opioïd)receptoren (delta, kappa, mu) Opioïd receptoren zijn een klasse van Gi- proteïne gekoppelde receptoren en verzorgen bij activatie voor een verhoogde productie van cAMP (Nestler, 2001). Hoewel er in eerste instantie 3 receptoren (μ-, δ- and κ, zie Tabel 1) bekend waren, is er later nog een groep (ORL1) bijgekomen op basis van een homologie van meer dan 60% met de andere receptoren. Hier is echter discussie over en het vermoeden heerst dat dit geen aparte groep is maar een κ-receptorsubtype. (Dietis N, 2011) Alle receptoren komen voor in de hersenen (Tabel 1), een aantal in het perifere zenuwstelsel, en sommige ook in het lichaam, in het bijzonder het maag-darmstelsel. Deze receptoren zitten voornamelijk op pre-junction neuronen en vertonen daarbij inhiberend gedrag waardoor bij deze neuronen hun transmitters minder vrijkomen. Op deze wijze hebben opioïden invloed op de signalering van monoamine neurotransmitters(dopamine, serotonine, noradrenaline, adrenaline, melatonine), GABA en glutamaat. (Corbett, 2006) (Koneru A, 2009) Tabel 1. Overzicht van opioïdreceptors, locatie in het lichaam, bindingsaffiniteit met liganden (+, ++, +++, ++++) en analgetische potentie relatief aan morfine.

Bindingsaffiniteit met opioïdreceptoren Ligand↓

δ–opioïd receptor (hersenen, ruggenmerg, periferie)

κ–opioïd receptor (hersenen)

Endorfines (endogene MOR ligand) Enkefalines (endogene +++ DOR ligand) 2007)

(Drake,

Dynofines(endogene KOR ligand)

Morfine

+++ (Chu, 1999)

18-33 (Loh, 1976)

(Drake, 33 (Lord, 1977)

(Drake,

(Zadina,

+ (deRuiter,2000)

Relatieve analgetische potentie (morfine =1)

++ 2007) +++ 2007)

Endomorfines(endogene +++ MOR ligand) 1997)

μ–opioïd receptor (hersenen, ruggenmerg, periferie)

100(?) (Goldstein, 1979) +++ (Sprouse- 1.3-2.0 (?) (Clark, Blum, 2000) 2006)

++ (DeRuiter,2000)

6-MAM

+++ (deRuiter,2000) ++++ 2001)

6

(1)

(Selley, 4.2


9b.3.2: Mechanismen op cellulair niveau Zoals in vorige paragraven is uitgelegd zijn opioïden agonisten van μ-, δ- en κopioïdreceptoren. In deze paragraaf zal nader worden behandeld waarom deze interacties leiden tot de hoge verslavingspotentiaal van morfine.

Neurologie De neurologische achtergrond van opioïdverslaving is tegenwoordig redelijk begrepen (Nestler, 2001) en valt voornamelijk terug op verhoogde dopamine signalering vanuit de ventral tegmental area (VTA) naar de nucleus accumbens (NAc), waar verhoogde dopamine uitscheiden een grote rol speelt binnen reward en verslaving. Ook is het mogelijk dat vanuit de NAc een positieve feedbackloop ontstaat richting de VTA, wat leidt tot nog hogere dopamine signalering in de VTA wat een verhoogde beloningservaring tot gevolg heeft (Beitner-Johnson, 1991). Samen met andere hersendelen, zoals de amygdala (Kallupi, 2013) en de hippocampus (Zhang, 2015), wordt doormiddel van neurologische plasticiteit het individu gevoelig voor het ontwikkelen van een opioïdverslaving. Neurologische plasticiteit is een proces dat leidt tot structurele veranderingen in de hersenen en is onderhevig aan herhaald vuren (long-term potentiation) dan wel onderdrukken (long-term depression) van desbetreffende neurologische verbindingen.

Cellulair niveau De expressie van verschillende eiwitten wordt verhoogd door de consumptie van opioïden, wat tot gevolg heeft dat er structurele veranderingen plaatsvinden in neuronen. Goed beschreven eiwitten zijn cyclic-AMP response-element-binding-protein (CREB, Guitart, 1992) en ∆FosB. Door het toedienen van opioïden wordt de productie van cAMP verhoogd in neuronen in de NAc, hetgeen leidt tot een verhoogde activatie van CREB. CREB zou een verhoogde afgifte van dynorfine kunnen verzorgen door neuronen in de NAc aan dopaminerge neuronen in de VTA (Nestler, 2001). Stimulatie door dynorfine zet deze neuronen aan tot verhoogde productie van dopamine in de NAc. Een verhoging van cAMP in veschillende hersendelen kan zo leiden tot de symptomen die horen bij opioïdverslaving, zoals fysieke afhankelijkheid, prikkelbaarheid, tolerantie en ontwenningsverschijnselen (Nestler, 2001). De transcriptiefactor ∆FosB blijkt sterk verhoogd te zijn in de NAc bij het toedienen morfine in de rat (Núnez C, 2011). Op basis van andere experimenten, waaruit blijkt dat verhoogd ∆FosB-gehalte leidt tot verslaving en misbruik van opioïden (Kelz, 1999), worden geconcludeerd dat ook dit eiwit een belangrijke onderliggende factor is bij ontwikkelen van opioïdverslaving (Nestler, 2001).

van een kan het

9b.3.3: Verschillen tussen opioïdachtige harddrugs en endogene opiaten Verschillen en overeenkomsten tussen endogene en non-endogene opioïden zijn te vinden op het gebied van hun samenstelling, toediening en werkingsmechanismen.

Biomoleculaire samenstelling Een groot en duidelijk verschil tussen de twee groepen is te vinden op het gebied van de biomoleculaire samenstelling. Endogene opioïden bestaan per definitie uit polypeptideketens, welke variëren tussen lengtes van vier (endomorfine-1 en endomorfine-2) en 31 (β-endorfine) aminozuren. Non-endogene opiaten, zoals morfine, 6-MAM en methodone, zijn geen polypeptiden maar aromatische structuren met veel functionele groepen (DeRuiter, 2000). Zo is er bij de moleculaire structuur van morfine sprake van een ruwe (‘’bulky’’) structuur met een aromatische benzeenring, twee non-aromatische cyclohexaanringen, een piperidinering en een tetrahydrofaanring. Daarnaast bevat morfine nog verschillende functionele groepen, zoals phenol-, allyl-, ether- en aminegroepen en bevat het onverzadigde koolstofatomen en vijf chirale centra waardoor veel stereoselectiviteit kan optreden (daarom niet specifiek en veel bijwerkingen?).

7


Toediening, receptorspecificiteit en relatieve potentie Daarnaast is een groot verschil te vinden in de toediening van beide stoffen. Als endogene stoffen zijn de biomoleculaire groepen van endomorfines, enkefalines, dynorfines en endomorfines met hoge concentraties zijn opgeslagen in peptidergic neurons, dat wil zeggen: in neuronen die peptidehormonen kunnen uitscheiden. Non-endogene opioïden bereiken na toediening de bloedsomloop, waarna deze de bloed-hersenbarrière moeten doorbreken alvorens zij hun analgetische werking kunnen uitvoeren. Zoals te zien is in tabel 1, heeft morfine vergeleken met endogene opioïden een relatief lage potentie, maar hebben morfine en het metabolisch product van heroïne (6-MAM) een zeer hoge specificiteit voor de μ-opioïdreceptor. Het is mogelijk dat juist deze specificiteit zorgt voor de verslavende werking van opioïden: de endogene productie van opioïden wordt verlaagd door chronische stimulatie van de μ-opioïdreceptor in de NAc door non-endogene opioïden.

9b.4: Andere ongunstige effecten van non-endogene opioïden 9b.4.1 Geestesziekten Tijdens of na het innemen van opioïden kunnen zich bepaalde stoornissen voordoen. Bij intoxicatie kan de persoon zich in een staat van delirium bevinden. Het zich bevinden in een delirium houdt in dat de betreffende persoon zich minder bewust is van de omgeving en dat de cognitie vermindert. Dit kan zich uiten in afasie of een vermindering in het vermogen tot oriëntatie (APA5, 1994).

Psychotische stoornis Het is evengoed mogelijk om een psychotische stoornis op te lopen tijdens opioïdgebruik. De symptomen hiervan vinden plaats naast eventuele intoxicatie symptomen. Tijdens een psychose heeft de persoon last van hallucinaties of waanbeelden. Het is echter wel een voorwaarde dat de symptomen van de psychose niet plaatsvindt tijdens een delirium, anders kan dit niet vastgesteld worden als psychose (APA6, 1994).

Stemmingsstoornis Ook is het mogelijk een stemmingsstoornis op te lopen tijdens opioïdgebruik. Deze stoornis wordt gekenmerkt door een verstoring in de stemming die direct gevolg is van de substantie. Niet alleen verstoringen zoals irritatie en depressie vinden plaats, maar bijvoorbeeld ook euforie. Een belangrijke voorwaarde is dat de verstoring in de stemming een negatief gevolg heeft op het functioneren van de persoon. Deze symptomen hoeven echter niet direct plaats te vinden maar kunnen tot een maand later nog verschijnen. Ook hier is het een voorwaarde dat deze symptomen niet optreden tijdens een delirium. (APA7, 1994).

Seksuele stoornissen Tijdens opioïdgebruik kan men ook last hebben van een seksuele stoornis. Hierbij heeft de persoon last van seksueel ongemak of moeite met “omgaan met partner?”. Pijn, verminderde zin in seks, verminderde opwinding of moeite met klaarkomen zijn de symptomen die hierbij kunnen voorkomen. Deze symptomen kunnen tot een maand later na gebruik nog verschijnen (APA8, 1994).

Slaapstoornissen Als laatste kan men tijdens, maar ook na, gebruik van opioïden last krijgen van een slaapstoornis. Hierbij is het belangrijk dat de stoornis erg genoeg is dat dit klinisch geconstateerd kan worden. Hierbij heeft de persoon typisch last van een verstoring in het functioneren sociaal, beroepsmatig of andere gebieden. De persoon kan hierbij last hebben van insomnia of hypersomnia, hoewel die laatste bij opioïden zelden voorkomt. Hoewel het hebben van insomnia een tegenstelling lijkt gezien opioïden de zin in slaap vergroten, komt dit voort uit een tolerantie die men uiteindelijk opbouwt tegen de opioïden. Weer is het een voorwaarde dat deze symptomen niet optreden tijdens een delirium(APA9, 1994), (APA10, 1994)

8


9b4.2 Hormoonhuishouding Naast de hiervoor benoemde nadelige effecten van opioïden op de geestelijke gezondheid zijn er talrijke voorbeelden die indiceren dat het hormonale huishouden wordt aangetast door gebruik van opioïden. Nadelige effecten op de hormoonhuishouding zijn onder andere te vinden op het gebied van de insulinerespons, productie van schildklierhormonen, bothomeostase en seksuele functionaliteit.

Insulinerespons Een evaluatie (Giugliano, 1987) in tien heroïneverslaafden toont een omkeerbare verlaging van de insulinerespons door de bèta- cellen aan in heroïneverslaafden na het intraveneus toedienen van glucose. In deze studie bleek dat de productie van groeihormoon (GH) niet werd beïnvloed.

Schildklierhormonen Chronische consumptie van opium (hoofdbestanddeel: morfine) leidt tot veranderingen in de bloedwaardes van schildklierhormonen, aldus een recente studie (Gozashti, 2014) in 50 mannelijke Iraanse opiumverslaafden, waarbij een verlaging van ongebonden T4 werd waargenomen. De logische onderliggende verklaring voor de daling schildklierhormonen lijkt te wijten te zijn aan een daling van thyreoïdstimulerend hormoon, hetgeen recentelijk is aangetoond in een muismodel dat sublethale hoeveelheden heroïne kreeg toegediend (Bhoir 2009).

Botaandoeningen Langdurig gebruik van opiaten blijkt ook een risicofactor te zijn voor het ontwikkelen van botaandoeningen (Kim, 2006), zoals later ook is aangetoond aan de hand van een onderzoek (Dürsteler-MacFarland, 2011) waarbij 74% van de aan heroïne- verslaafde mannelijke dertigers lijdt aan osteopenie (laag calciumgehalte in het bot) en osteoporose. De hormonale achtergrond van botaandoeningen bij chronisch heroïnegebruik is mogelijk te vinden bij het feit dat bij heroïneverslaafden een verhoogde calcitonine- spiegel wordt gedetecteerd (Spagnolli, 1987). Calcitonine wordt geproduceerd in de schildklier en inhibeert de opname en heropname van calcium vanuit de darm en de nieren, respectievelijk. Een verhoogd calcitoninegehalte kan zo leiden tot verslechterde opname van calcium. Calcitonine zorgt echter ook voor een verlaagde activiteit van osteoclasten en stimuleert de activiteit van osteoblasten, waardoor de oorzaak van botaandoeningen bij heroïneverslaving mogelijk een gevolg is van verschillende endocrinologische veranderingen.

Seksuele functionaliteit Chronisch gebruik van opioïden kan in verband worden gebracht met gebreken binnen de seksuele functionaliteit (Merza, 2010, review). Onder deze gebreken worden hoofdzakelijk libidoverlies, impotentie en verstoring van de menstruele cyclus (amenorrhoea) gezien (Merza, 2010, review). De oorzaak van deze aandoeningen is te herleiden tot het onderdrukkende effect van opioïden op endocrinologische crosstalk tussen de hypothalamus en de geslachtsorganen (ook wel de ‘’hypothalamus-hypofyse-gonaden axis genoemd’’) en kan zodoende leiden tot ‘’opioïd-induced androgen deficiency (OPIAD)‘’ (Daniell, 2002). De hormoongroep van de androgenen omvat onder andere het belangrijke geslachtshormoon testosteron en diens reducteerde vorm dihydrotestosteron, dehydroepiandrosterone (de voorloper van oestrogenen zoals oestradiol) en androstenediol, welke de secretie van gonadotropine reguleert. De endocrinologische achtergrond van OPIAD valt terug op de remmende werking die opioïden blijken te hebben op de afgifte van Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) door de hypothalamus. GnRH heeft als functie om de adenohypofyse aan te zetten tot productie van luteinizing hormone (LH) en follikel stimulerend hormoon (FSH). In de man zet de afgifte van LH door de adenohypofyse de Leydig cellen in de testis aan tot productie van

9


testosteron, terwijl FSH de Sertolli cellen in de testis stimuleert tot productie van spermatozoa. Inderdaad is aangetoond dat de hoeveelheid vrij (Lafisca, 1985) en totaal (Bliesener, 2005) testosteron in opioïdgebruikers lager is in vergelijking met gezonde controles. Een verlaging van GnRH in de man kan zo leiden tot de symptomen van OPIAD, zoals libidoverlies en impotentie (Smith, 2012, review). Bij vrouwen is die leiden aan OPIAD is logischerwijs ook sprake van verlaagde LH en FSH gehalten, welke kunnen leiden tot verstoring van de menstruatiecyclus en onvruchtbaarheid. De productie van oestradiol bij vrouwen lijkt niet te worden beïnvloed door chronisch gebruik van opioïden, in dit geval in personen met een gebruikershistorie van heroïne en methadon (Lafisca S, 1981).

9b.5: Behandeling van opioïdverslaving 9b.5.1: Ontwenningsverschijnselen De typische ontwenningsverschijnselen van opioïdverslaving zijn symptomen die het tegenovergestelde zijn van de acute agonist effecten vanwege de tolerantie die er optreedt. In het begin zijn het subjectieve klachten zoals nerveusheid, rusteloosheid, een pijnlijk gevoel in het lichaam en algemeen minder tolerantie voor pijn. Daarnaast ontstaat het verlangen om opnieuw aan de opioïden te komen, wat leidt tot drug-zoekend gedrag. Bij kortdurend werkende drugs zoals heroïne ontstaan ontwenningsverschijnselen al 6-24 uur na de laatste dosis, terwijl dit 2-4 dagen kan duren bij langdurig werkende drugs zoals methadon. De minder acute symptomen, verlangen naar de drug, nerveusheid, dysforie of het niet meer kunnen ervaren van vreugde, kunnen zelfs weken tot maanden duren 9b.5.2: Behandeling Gezien de zware fysieke en psychologische last die opioïdgebruik met zich mee brengen dient de inname van de drug in kwestie, meestal heroïne, afgebouwd te worden. Echter, wanneer de continuïteit van opiaattoediening wordt onderbroken zullen onherroepelijk ontwenningsverschijnselen optreden. Het lichaam en de geest van het van opioïd afhankelijke individu ondervinden nu in toenemende mate de nadelen van de verlaagde productie van endogene opioïdachtige stoffen (endorfine, dynorfine, etc.). In gevallen waarbij dit traject te zwaar valt kan de opioïdspiegel worden gestabiliseerd met methadone of buprenorfine, stoffen die tijdens de behandeling geen high en euforie veroorzaken maar wel de ontwenningsverschijnselen wegnemen.

Methadon Behandeling van een opioïdverslaving met behulp van methadon wordt methadone maintenance treatment (MMT) genoemd. MMT werd in 1964 geïntroduceerd als remedie op de toenemende maatschappelijke gevolgen van naoorlogse heroïneverslaving (Joseph, 2000). MMT is een medische veilige behandeling van heroïneverslaving en de bijwerkingen zijn minimaal (Joseph, 2000; Institute of Medicine, 1995). Een dagelijkse orale dosis methadon van 40-100 mg is afdoende om ontwenningsverschijnselen te onderdrukken voor 24-36 uur. Statistische analyses wijzen uit dat MMT effectief is in de behandeling van opioïdverslaving: er zijn verschillende verbeteringen waarneembaar die zich uiten in een productiviteit en sociale activiteit, evenals een verlaagde betrokkenheid bij criminele activiteiten (Gearing, 1974). Ook ligt het aantal sterfgevallen bij personen die vroegtijdig met MMT zijn gestopt meer dan driemaal zo hoog in vergelijking met personen die vasthouden aan de behandeling (Evans, 2015). Problemen op het endocrinologische vlak, zoals de effecten van heroïne op de hypothalamus-hypofyse-gonaden axis (zie paragraaf 9b.4.2), blijken te verbeteren tijdens het volgen van een MMT-traject (Joseph, 2000). Daarentegen, personen die het programma vroegtijdig verlaten zullen snel terugvallen in hun oude verslavingspatroon (Dole, 1978), het is daarom het beste om opioïdverslaafden te stimuleren om vast te houden aan hun behandeling, om daarna over te gaan op het afbouwen van het methadongebruik zelf (Evans, 2015). Een kanttekening dient te worden geplaatst bij de veiligheid van methadongebruik wanneer wordt afgeweken van de standaarddosis. Recreatieve en excessieve inname van methadon

10


kan leiden tot een fatale overdosis door respiratoire depressie, met name wanneer methadon herhaalrecepten, bedoeld voor stabiele en dagelijkse toediening over langere tijd, worden voorgeschreven aan personen die nog niet succesvol genoeg zijn in het volhouden van de therapie (Iwersen-Bergmann, 2014).

Buprenorfine Met het oog op deze fatale methadonoverdosissen is behandeling met buprenorfine mogelijk een veiligere methode. Buprenorfine is een agonist en partiële antagonist van de opioïdreceptor en door deze antagonistische werking is het risico op overdosissen bij hogere concentraties lager dan bij behandeling met methadon (Soyka, 2015). De behandeling van opioïdverslaving met buprenorfine bevinden zich echter nog in een beginstadium.

11


Conclusie Gezien hun agonistische werking op opioïdreceptoren kunnen opioïden, zoals morfine en afgeleiden van deze stof, zeer effectief zijn binnen de pijnbestrijding in de gezondheidszorg. Deze stoffen zijn echter non-endogeen en zullen interfereren met de productie van endogene opioïden, zoals endorfines en enkefalines. Hierin openbaart zich de misbruikpotentiaal van non-endogene opioïden: chronisch gebruik van morfine, of kortdurend gebruik van heroïne en diens metaboliet 6-MAM, kunnen leiden tot het ontwikkelen van tolerantie, waardoor een steeds hogere dosis nodig is om dezelfde analgetische (in het geval van een klinische toepassing) of euforische (in het geval van recreatief gebruik) uitwerking te bereiken. Na het verlagen van de inname zal duidelijk worden dat het individu afhankelijk is geworden, en zal het lichaam reageren alsof het ziek is. De ontwenningsverschijnselen, maar ook de nadelige gevolgen tijdens het gebruik zelf, zijn een grote last voor het verslaafde individu en diens sociale en maatschappelijke omgeving, waardoor de vraag naar een effectieve behandelingsmethode sterk is toegenomen. Behandeling met methadon (MMT), maar ook met buprenorfine zijn veelbelovend en kunnen de opioïdverslaving aan banden leggen. Het blijft hierbij echter noodzakelijk om de opioïdverslaafden onder strenge controle te houden. Om verdere escalatie uit de weg te gaan, zal het voor de toekomst daarom van aanmerkelijk belang zijn om effectieve programma’s op te zetten die opioïdmisbruik voorkómen en de opioïdverslaafden goed in beeld blijven houden.

12


Referenties 1. American Psychiatric Association (APA), 1994. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 1) Substance-Related Disorders. P. 177 2) Substance-Related Disorders. P. 181 3) Substance-Related Disorders. P. 182-183 4) Opioïd-Related Disorders. P. 250 5) Delirium. P. 129 6) Substance-Induced Psychotic Disorder. P. 314 7) Substance-Induced Mood Disorders P. 374 8) Substance-Induced Sexual Dysfunction. P. 521 9) Substance-Induced Sleep Disorder. P. 600-601 10) Substance-Induced Sleep Disorder. P. 604 2. Beitner-Johnson D and Nestler EJ. Morphine and cocaine exert common chronic actions on tyrosine hydoxylase in dopaminergic brain reward regions. Journal of Neurochemistry 1991 Jul;57(1):344-347. 3. Bhoir KK, Suryawanshi SA, Pandey AK. Effects of sub-lethal heroin administration on thyroid stimulating hormone (TSH), thyroid hormones (T3, T4) and thyroid gland of Mus novegicus. Journal of environmental biology 2009 Nov;30(6):989-994. 4. Bliesener N, Albrecht S, Schwager A, Weckbecker K, Lichtermann D, and Klingmüller D. Plasma testosterone and sexual function in men receiving buprenorphine maintenance for opioïd dependence. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 Jan;90(1):203-206. 5. Boerner U, Abbott S, and Roe RL. The metabolism of morphine and heroin in man. Drug Metab Rev 1975;4:39-71 6. Boix F, Andersen J, and Mørland J. Pharmacokinetic modelling of subcutaneous heroin and its metabolites in blood and brain of mice. Addiction Biology 2011 Apr;18(1):1-7. 7. Booth, M. Opium: A History. London: Simon & Schuster, Ltd., 1996. 8. Caraco Y, Tateishi T, Guengerich FP, and Wood AJ. Microsomal codeine Ndemethylation: cosegregation with cytochrome P4503A4 activity. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals 1996 Jul;24(7):761-764. 9. Chen ZR, Somogyi AA, and Bochner F. Disposition and metabolism of codeine after single and chronic doses in one poor and seven extensive metabolisers. British Journal of Clinical Pharmacology 1991;31:381-390. 10. Chu XP, Xu NS, Li P, and Wang JQ. Endomorphin-1 and endomorphin-2, endogenous ligands for the u-opioïd receptor, inhibit electrical activity of rat rostral ventrolateral medulla neurons in vitro. Neuroscience 1999;93(2):681-686. 11. Clark MJ, Furman CA, Gilson TD, and Traynor JR. Comparison of the relative efficacy and potency of u-opioid agonists to activate Gai/0 proteins containing a pertussis toxin-insensitive mutation. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006 317:858-864. 12. Coffman BL, Rios GR, King CD, and Tephly TR. Human UGT2B7 catalyzes morphine glucuronidation. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals 1997 Jan;25(1):1-4. 13. Corbett et al. 75 years of opioïd research: the exciting but vain quest for the Holy Grail. British Journal of Pharmacology 2006 Jan;147:S153-S162. 14. Daniell HW. Hypogonadism in men consuming sustained-action oral opioïds. The journal of pain 2002;3:377-384. 15. Daniell HW, Lentz R, and Mazer NA. Open-label study of testosterone patch therapy in men with opioïd-induced androgen deficiency. The journal of pain 2006 Mar;7(3):200-210.

13


16. Daniell HW. DHEAS deficiency during consumption of sustained-action prescribed opioïds: evidence for opioïd-induced inhibition of adrenal androgen production. The journal of pain 2006;7:901-907. 17. DeRuiter J, Principles of Drug Action 2, Fall 2000, page 4. 18. Dole VP, Joseph H. Long-term outcomes of patients treated with methadone maintenance. Annals of the New York Academy of Sciences 1978;311:181-189. 19. Drake CT, Chavkin C, and Milner TA. Opiod systems in the dentate gyrus. Progress in brain research 2007;163:245-263. 20. Dürsteler-MacFarland KM, Kowalewski R, Bloch N, Wiesbeck GA, Kraenzlin ME, Stohler R. Patients on injectable diacetylmorphine maintenance have low bone mass. Drug and alcohol review 2011 Nov;30(6):577-582. 21. Evans E, Libo L, Min J, Huang D, Urada D, Liu L, Hser YI, and Nosyk B. Mortality among individuals accessing pharmacological treatment for opioïd dependence in California, 2006-2010. Addiction 2015 Feb [Epub ahead of print] 22. Gearing FR, Schweitzer MD. An epidemiological evaluation of long-term methadone maintenance treatment for heroin addiction. American Journal of Epidemiology 1974; 100(2):101-112. 23. Giugliano D, Quatraro A, Consoli G, Stante A, Simeone V, Ceriello A, PaolissoG, and Torella R. Sodium salicylate restores the impaired insulin response to glucose and improves glucose tolerance in heroin addicts. Acta diabetologica latina 1987 JulSep;24(3):205-212. 24. Goldstein A, Tachibana S, Lowney LI, Hunkapiller M, and Hood L. Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America 1979 Dec;76(12):66666670. 25. Gozashti MH, Mohammadzadeh E, Divsalar K, and Shokoohi M. The effects of opium addiction on thyroid function tests. Journal of Diabetes & Metabolic Disorders 2014 Jan;13(1):5. 26. Guitart X, Thompson MA, Mirante CK, Greenberg ME, Nestler EJ. Regulation of cyclic AMP response element-binding protein (CREB) phosphorylation by acute and chronic morphine in the rat locus coeruleus. Journal of neurochemistry 1992 Mar;58(3):1169-1171. 27. Handley SA and Flanagan RJ. Drugs and other chemicals involved in fatal poisoning in England. Clinical Toxicology 2014 Jan;52(1):1-12. 28. Institute of Medicine. Federal regulation of methadone treatment. Rettig RA, Yarmolinksy A, editors. Washington (DC): National Academy Press;1995. 29. Iwersen-Bergmann S, Jungen H, Andresen-Streichert H, Müller A, Elakkary S, Püschel K, and Heinemann A. Intravenous methadone application as a serious risk factor for an overdose death: methadone-related fatalilties in Hamburg from 2007 to 2012. International journal of legal medicine 2014 Sep;128(5):751-764. 30. Joseph H, Stancliff S, Langrod J. Methadone Maintenance Treatment (MMT): a review of historical and clinical issues. The Mount Sinai Journal of Medicine, New York 2000 Oct-Nov;67(5-6):347-364. 31. Kallupi M, Wee S, Edwards S, Whitfield TW Jr, Oleata CS, Luu G, Schmeichel BE, Koob GF, Roberto M. Kappa opioïd receptor-mediated dysregulation of gammaaminobutyric acidergic transmission in the central amygdale in cocaine addiction. Biological psychiatry 2013 Oct;74(7):520-528. 32. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, and Nestler EJ. Expressioin of the transcription factor deltaFosB in the brain controls sensitivity to cocaine. Nature 1999 Sep 16:4(6750):272-276. 33. Kim TW, Alford DP, Malabanan A, Holick MF, Samet JH. Low bone density in patients receiving methadone maintenance treatment. Durg and Alcohol Dependence 2006 Dec;85(3):258-262.

14


34. Koneru A, Satyanarayana S, and Rizwan S. Endogenous opioïds: their physiological role and receptors. Global journal of pharmacology 2009;3(3):149-153. 35. Lafisca S, Bolelli G, Franceschetti F, Filicori M, Flamigni C, and Marigo M. Hormone levels in methaodone-treated drug addicts. Drug and alcohol dependence 1981 Nov;8(3):229-234. 36. Lafisca S, Bolelli G, Franceschetti F, Danieli A, Tagliaro F, Marigo M, and Flamigni C. Free and bound testosterone in male heroin addicts. Archives of toxicology. Supplement. 1985;8:394-397. 37. Loh HH, Tseng LF, Wei E, and Li CH. Beta-endorphin is a potent analgesic agent. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1976 Aug;73(8):2895-2898. 38. Lord JAH, Waterfield AA, Hughes J, and Kosterlitz HW. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors. Nature 1977 June;267:495-499. 39. Merza Z. Chronic use of opioïds and the endocrine system. Hormone and metabolic research 2010 Aug;42(9):621-626. 40. Nestler EJ. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nature Reviews Neuroscience 2001:2:119-128 41. Núnez C, Martín F, Földes A, Luisa Laorden M, Kovács KJ, Vicotoria Milanés M. Induction of FosB/DeltaFosB in the brain stress system-related structures during morphine dependence and withdrawal. Journal of Neurochemistry 2010 Jul;114(2):475-487. 42. Selley DE, Cao CC, Sexton T, Schwegel JA, Martin TJ, and Childers SR. mu Opioïd receptor-mediated G-protein activation by heroin metabolites: evidence for greater efficacy of 6-monoacetylmorphine compared with morphine. Biochemical pharmacology 2001 Aug 15;62(4):447-455. 43. Spagnolli W, Torboli P, Mattarei M, De Venuto G, Marcolla A, Miori R. Calcitonin and prolactin serum levels in heroin addicts: study on a methadone treated group. Drug and alcohol dependence 1987 Nov;20(2):143-148. 44. Sprouse-Blum AS, Smith GS, Sugai DS, and Don Parsa F. Understanding endorphins and their importance in pain management. Hawaii Medical Journal 2010 Mar; 69(3):70-71. 45. Smith HS and Elliott JA. Opioïd-Induced Androgen Deficiency (OPIAD). Pain Physician 2012;15:ES145-ES156. 46. Soyka M. New developments in the management of opioïd dependence: focus on sublingual burprenorphine-naloxone. Substance abuse and rehabilitation 2015 Jan;6:1014. 47. Thompson CM, Wojno H, Greiner E, May EL, Rice KC, and Selley DE. Activation of G-proteins by morphine and codeine congeners: insights to the relevance of O- and N-demethylated metabolites at mu- and delta-opioïd receptors. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2004 Feb;308(2):547-554. 48. Zadina JE, Hackler L, Gee LJ, and Kastin AJ. A potent and selective endogenous agonist for the mu-opiate receptor. Nature 1997;386(6624):499-502. 49. Zhang Y, Brownstein AJ, Buonora M, Niikura K, Ho A, Correa de Rosa J, Kreek MJ, and Ott J. Self administration of oxycodone alters synaptic plasticity gene expression in the hippocampus differentially in male adolescent and adult mice. Neuroscience 2015 Jan;285:34-46.

15

Hoofdstuk 9b. Opioïden en verslaving. Pieter Roelofs

Recommend Documents