Het hemolytisch uremisch syndroom
Nicole van de Kar Kinderarts-nefroloog, UMC St Radboud
Wat is het hemolytisch uremisch syndroom (HUS)
1.Versnelde afbraak van bloedcellen 2.Te kort aan bloedplaatjes 3.Slechte nierfunctie – nierfalen Stolsels / kleine bloedpropjes in de bloedvaatjes van de nier = thrombotische micro-angiopathie
De nier
Verschillende oorzaken van HUS
•
Bacterie Shiga toxine producerende E.coli Verocytotoxine producerende E.coli Entereohemorrhagische E.coli
• • • •
(STEC) (VTEC) (EHEC)
Streptococcus pneumoniae
•
Erfelijke aanleg : stoornissen in het complement-systeem
•
Verworven stoornis in de afweer
•
Medicatie , auto-immuun ziekten (SLE), virale infecties, zwangerschap
Pennington H. Escherichi coli O157. Lancet 2010
Schweiz Med Wochenschr 85: 905 (1955)
1955 Eerste beschrijving van het ziektebeeld
Dr Carlos Gianantonio , Argentinie en Buikvliesspoeling voor jonge kinderen als nierfunctievervangende therapie, eind jaren 70
Dr M Karmali 1983 , 30 jaar geleden Ontdekker STEC bacterie als oorzaak van HUS op de kinderleeftijd
Shiga toxine producerende E.coli infectie en HUS
• STEC-HUS , typische HUS
STEC infectie
• Asymptomatisch • Diarree, meestal bloederig • Hemorrhagische colitis • Hemolytisch uremisch syndroom
Transmissieroutes
Keuringsdienst van Waren
Landbouwhuisdieren 0 / 501 1 / 459 1 / 145 2 / 49 2 / 52 2 / 397 55 / 540
0 Keuringsdienst van Waren
5
% positief
10
15
STEC O157 explosies Jaar Land
Aantal patiënten
( ) Besmettingsbron
1993 USA
> 700
4
hamburgers
1994 Schotland
> 100
1
“gepast.” melk
1996 Japan
> 9.000
11
waterkers ?
1996 Schotland
490
19
gehakt
Keuringsdienst van Waren
Hoe vaak STEC infectie in Nederland?
ST EC O157
nat.uitbraak O157
ST EC non-O157
140 120
IJsbergsla
aantal patiënten
100 80
Filet americain 60 40 20 0 1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Y van Duynhoven, RIVM
Epidemiologie STEC-HUS
• • • • • • •
Dé oorzaak van HUS op de kinderleeftijd ( 90 % )
• • •
Begin meestal met , vaak bloederige , diarree Shigatoxine Waar komt STEC vandaan: Runderen drager van de bacterie
Meestal kinderen < 5 jaar , ouderen > 65 jaar, zomer-nazomer Per jaar ongeveer 20 -30 kinderen met STEC-HUS RIVM 1250 meldingen STEC infectie Acute fase : 2-5% overlijden, restverschijnselen na doormaken HUS 5-30 %, Komt niet meer terug Komt ook niet weer terug na een niertransplantatie
WHO update 21th of July 2011
Volkskrant June 7th, 2011
Epidemiologie STEC-HUS 104:H4 epidemie
•
• •
> 90 % STEC-HUS kinderen
• • • • •
88% volwassenen (>20j)
Man = vrouw
68%vrouw
80-90% bloederig
80% bloederig
Meestal Serotype O157
Serotype O104:H4
Meestal Stx2
Stx2
Bron: vee
kiemgroenten
8-15% STEC infecties krijgen HUS
23% HUS
Overlijden 2-5%, restverschijnselen 5-30 %,
Overlijden 10%
STEC-HUS : hoe te vinden ? Diagnostiek
•
Ontlasting
kweken bacterie , opsporen toxine
•
Bloed
antistoffen tegen kapsel van STEC bacterie
.
STEC-HUS: behandeling
• • •
Symptomatisch bloeddruk Vocht en mineralen Bloedtransfusies
• • •
Nierfunctie vervangende therapiie
Geen antibioitica
• •
Rol van Plasma behandeling niet bewezen Rol van eculizumab niet bewezen
• •
Meestal goede prognose Toekomst: antistoffen tegen Shiga toxine: Shigamabs
Atypische vorm van het hemolytisch uremisch syndroom (aHUS)
Zeldzamer dan STEC-HUS In Nederland: 5 kinderen per jaar 10-15 volwassenen per jaar
Atypische vorm van het hemolytisch uremisch syndroom (aHUS)
1.Versnelde afbraak van bloedcellen 2.Te kort aan bloedplaatjes 3.Slechte nierfunctie – nierfalen Stolsels / kleine bloedpropjes in de bloedvaatjes van de nier = thrombotische micro-angiopathie
aHUS : Op tijd herkennen en sinds eind 80 - begin 90: plasmabehandeling
Atypische vorm van HUS (aHUS)
• • • •
Kan op elke leeftijd voorkomen, elk moment van het jaar Vaak voorafgegaan door infectie Luchtweg-infectie Maag darm infectie , ook diarree (meestal niet bloederig)
• •
In 10-15% aHUS in families Prognose slechter dan bij STEC-HUS Groot deel blijft dialyse afhankelijk Kan terugkomen, aHUS kan ook weer in niertransplant terugkomen
• •
Oorzaak van aHUS = ontregeld complement systeem
Wat doet het complement systeem Bestaat uit meer dan 30 verschillende eiwitten belangrijk in de eerste afweer tegen bacterien, het in gang zetten van de witte bloedcellen Kettingsreactie van eiwitten die elkaar activeren Activatie van systeem komt op gang door verschillende soorten prikkels: bacterien, virussen stress auto-antistoffen Inactiveren van systeem door specifieke eiwitten = regulatoren
aHUS and the complement system Classical pathway
Lectin pathway
Alternative pathway
IgM, IgG immune complexes
Mannose residue
Gram+, Gram-, bacteria, bacterial toxines, LPS
C1q, C1r, C1s
MBL, MASP
C3
α-FH
C3a
ΔCFHR1/3
C3b
Factor D
C4, C2
Ba
Factor H Bb
Factor B
Factor I C3
C3 convertase
C4bC2a
C3a
C4bC2aC3b
C3bBbP
C3a
C3b
C5 convertase
MCP
C3
C3b
(C3b)2BbP
C5 C5a C5b
C5b-9 (MAC)
C5 convertase
DAF
Complement eiwitten betrokken bij aHUS
• Factor H (lever) • Factor I (lever) • Membraan cofactor proteine (MCP) • op alle cellen, behalve rode bloedcel • Complement C3 (lever) • Factor B (lever) • Antistoffen tegen factor H
2001 2005 2003
2008 2006
2010
Antistoffen tegen factor H zorgen dat factor H niet aan de vaatwand kan binden en zo dus de vaatwand niet beschermd wordt tegen complement activatie
HUS and mutations complement system, Dutch mutation analysis n=76
• • • • • • • • • •
44 % mutations in complement system 56 % unexplained
Factor H: MCP Factor I C3 Factor B CFHR1-CFHR3del antistoffen tegenFH Thrombomodulin Combined mutations
10 / 76 3 / 76 8 / 76 5 / 76 1 / 76 7 / 76 0 / 76 4 / 76
Bigenic mutations were found in four patients CFH + ΔCFHR1/3: IF + ΔCFHR1/3: IF + MCP:
(13,1 %) (3,9%) (10,5%) (7,1%) (1%) (9,2%) icm FH (0%) (5%) 1 patient 1 patient 2 patiënts
Westra D et al. Nephrol Dialysis Transpl 2010
33
Maakt het nu uit welke mutatie je hebt???
• • • • • • •
FH FI MCP FB C3 antiFH THBD
1e respons Plasma •
lange termijn outcome nierfalen
niertransplantatie recidief aHUS
60% 30-40% ? 30% 40-50% 70-80% 60%
70-80% 60-80% 30-40% 70% 60% 30-40% 60%
80-100% 80-90% 15-20% n=1 40-50% 20% n=1
Waters AM et al Pediatrc Nephrol 2010
Niet iedereen met een genetische complement afwijking krijgt aHUS : Zie bijvoorbeeld familie X Family member
C1q (IE/ml)
C3 (g/l)
C4 (mg/l)
C5 (IE/ml)
FB (IE/ml)
C3d (%)
CFH (%)
IF (mg/l)
I-1
101
1.16
186
99
89
1.70
93
39
II-2
96
0.28 (↓)
229
87
75
12.80 (↑)
90
31
II-4
124
0.30 (↓)
367
91
76
15.70 (↑)
116
48
II-6
109
0.27 (↓)
297
106
100
14.00 (↑)
108
32
III-1
106
1.28
229
85
117
1.30
95
37
III-2
84
1.27
162
88
101
1.80
93
28
III-3
106
0.30 (↓)
207
65
86
12.80 (↑)
93
30
III-4
120
0.25 (↓)
254
85
78
15.30 (↑)
90
32
III-7
89
0.27 (↓)
297
94
134
15.70 (↑)
98
23
Normaal
81 – 125
0.9 – 1.8
150 – 400
67 – 125
49 – 129
0.5 – 3.1
100
27 – 44
Penetrantie 50%
Behandeling van aHUS
• Op tijd herkennen • Op tijd bloedafnames naar oorzaken van vorm HUS • Bij verdenking aHUS al starten met plasma-behandeling • Plasma-infusie • Plasma-aferese net zo lang doorgaan tot beeld ‘rustig’ is (korte periode – levenslang)
Ervaring plasmatherapie
• aHUS eenmalig • aHUS terugkomend een enkele keer • aHUS recidiverend • aHUS, plasma therapie afhankelijk • Geen marker om te bepalen wie in welke groep zit • Uitlokkende factoren nodig: • Infecties, medicatie, zwangerschap, hoge bloeddruk,..
Eculizumab for congenital atypical HUS in patiënt unresponse to plasma therapy (4 relapses in first 18 months, Pinf)
Gruppo RA et al, N Engl J Med 360;5:544-546,2009
2008-2009
Complementsysteem
40
Nieuwe behandelingsmogelijkheden voor patienten met aHUS: Eculizumab
• • • • •
Recombinant, gehumaniseerd IgG antibody Blokt de laatste stap ; omzetting van C5 Reeds > 10 jaar reeds op de markt voor speciale bloedziekten: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)
Geregistreerd voor het gebruik bij aHUS FDA (2011) / EMA (Dec 2011) / NL (Add on Sept 2012) Vaccinatie meningococcen bacterie; profylactisch antibiotica
Eculizumab Multinational, Multi-Center Clinical Programma in aHUS (N=67) Clinical Diagnosis of aHUS With:
TMA (measured by platelet count, hemolysis) Organ Damage (serum creatinine ≥ULN) ADAMTS13 >5%; no positive STEC test No requirement for identified genetic mutation
Prospective Study C08-003 (N=20) Adult/Adolescent
Clinical Diagnosis of aHUS: Medical Practice Setting
(26 weeks)
Retrospective
Study C08-002 (N=17) Adult/Adolescent
Study C09-001 (N=30)
Long-term Extension Studies 86% (32/37) of patients continued chronic eculizumab treatment in extension studies
19 Patients <18 years old
Prospective Studies: Eculizumab Dosing Schedule* Pretreatment 2 weeks before induction
Neisseria meningitidis vaccination/ antibiotics
Induction Phase Week →
Eculizumab dose, mg
→
Maintenance Phase
1
2
3
4
5
6
7
8
9 and every 2 weeks thereafter
900
900
900
900
1200
X
1200
X
1200
Administration: IV infusion over 35 min every 7 d during induction and every 14 d during maintenance – Dose adjustment to every 12 days permitted
Meningococcal prophylaxis: patients received meningococcal vaccination prior to receipt of eculizumab or received prophylactic treatment with antibiotics until 2 weeks after vaccination
*For patients <18 years of age, administration of eculizumab is based on body weight (ungoing pediatric trial) Soliris® (eculizumab). Prescribing information. Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2011
aHUS vrije status in 2 studiejaren op eculizumab
80 (56–94)†
26 Weeks
85 (62–97)†
1 Year‡
95 (75–100)†
2 Years§
*18 of 19 patients maintained TMA-event free status through 2 years; the nineteenth patient maintained TMA event-free status for 22 months; †percentage and 95% CI; ‡ median duration 62 weeks; §median duration 114 weeks. 1. Goodship T et al. Presented at ASN; November 1, 2012; San Diego, CA. Poster TH-PO442.
Trial na 2 jaar
•
Complement is geblokt in de gehele periode
• • • •
Geen nieuwe dialyse nodig, 1 patient had nog plasma nodig Verbetering van nierfunctie Onafhankelijk van soort mutatie in complement systeem Bijwerkingen acceptabel
• Geen aHUS in 95% van de patienten
45
Eculizumab Was Safe and Well Tolerated Over the 2-Year Study Period No. (%) Patients (N=17) Event
1D6M
All
Worst Severity
1 (6)
Severe
1 (6)
2 (12)
Moderate
1 (6)
1 (6)
Mild
6M-12M
12M-18M
18M+
• Adverse events or
Serious Adverse Events* Hypertension
1 (6)
Accelerated hypertension
1 (6)
Asymptomatic bacteriuria Adverse Events Leukopenia
2 (12)
2 (12)
Mild
Nausea
2 (12)
2 (12)
Mild
Vomiting
2 (12)
3 (18)
Mild
Asthenia
1 (6)
1 (6)
Moderate
Dermatitis
1 (6)
1 (6)
Mild
Diarrhea
1 (6)
1 (6)
Mild
Erythema
1 (6)
1 (6)
Moderate
1 (6)
Moderate
1 (6)
1 (6)
Fatigue Headache
1 (6)
1 (6)
Mild
Hematocrit decreased
1 (6)
1 (6)
Mild
Hematuria
1 (6)
1 (6)
Mild
Hemoglobin decreased
1 (6)
1 (6)
Mild
1 (6)
Mild
1 (6)
Herpes zoster
Impetigo
1 (6)
1 (6)
Moderate
Pyrexia
1 (6)
1 (6)
Mild
Tremor
1 (6)
1 (6)
Moderate
Urinary tract infection
1 (6)
1 (6)
Mild
Vertigo
1 (6)
1 (6)
Mild
• •
serious adverse events* considered possibly, probably, or definitely associated with eculizumab as identified by the investigator (through a median treatment duration of 100 weeks) AE rates remained steady or declined with longer duration eculizumab treatment There were no infection-related serious adverse events
*A serious adverse event was defined as any event that results in death, is immediately life-threatening, requires hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect.
Echter
• • • • •
Hoge kosten
80.000 € - 500.000 € / jaar
Niet gemakkelijk verkrijgbaar Onduidelijk hoe lang nodig Lange termijn effecten nog niet duidelijk / dosering OP dit moment Nederlandse behandelingsprotocollen / richtlijnen in ontwikkeling
Frans voorstel : Eerste episode HUS bij kinderen ♦ Medical history ♦ Physical examination ♦ Stools: culture, free Stx or Stx genes, (LPS serology) ♦ Bacterial culture Urinary pneumococcal polysaccharide Ag Coombs ♦ Urinary MMA / urinary AA chromatography ♦ ADAMTS13
♦ Stx HUS ♦ Pneumococcal HUS ♦ Methylmalonic acidemia
♦ aHUS
♦ Complement profile (C3, C3, C3d, CFH, CFI, CFB) ♦ MCP expression ♦ anti-CFH Ab
< 12 y Time
?? ?? Lifelong? 3-6-12 months?
Plasma-treatment Specific management
First-line eculizumab therapy
Zuber et al. Nat. Rev. Nephrol. 2012;8:643-657
Eerste episode HUS in volwassenen ♦ Medical history (malignancies, systemic diseases, pregnancy, medications) ♦ Physical examination ♦ Stools: culture, free Stx or Stx genes, (LPS serology) ♦ ADAMTS13 ♦ HIV serology ♦ ANA, anti-DNA ab, APL
♦ ADAMTS13 deficiency, or ♦ Suspected HIV, neoplasia, drug, systemic disease -related HUS
♦ Uncertain diagnosis of primary aHUS
♦ Unequivocal diagnosis of aHUS
♦ Complement profile (C3, C3, C3d, CFH, CFI, CFB) ♦ MCP expression ♦ anti-CFH Ab
First line PE therapy
First line PE therapy
Plasma resistance after 5 daily PE
5 daily Plasmatreatments
Dependance on plasma therapy
Switch to eculizumab therapy
First-line eculizumab therapy
Time
Zuber et al. Nat. Rev. Nephrol. 2012;8:643-657
Lifelong? 3-6 months ?
Toekomst aHUS
• Afgelopen 10 jaar inzicht enorm verbeterd!! • Voor het eerst medicament op de markt
• Nieuwe medicamenten gaan volgen Tijdige herkenning van aHUS patienten Op maat gesneden therapie met complement blokkers Goede controles/ registraties
