Het hemolytisch uremisch syndroom Nicole van de Kar, Kinderarts-nefroloog Kioa Wijnsma, Arts-onderzoeker Radboudumc, Amalia Kinderziekenhuis, Nijmegen
Hemolytisch Uremisch Syndroom =HUS 1.
Versnelde afbraak van bloedcellen (=hemolyse)
2.
Te kort aan bloedplaatjes
3.
Slechte nierfunctie – nierfalen (=uremie)
Stolsels / kleine bloedpropjes in de bloedvaatjes van de nier = thrombotische micro-angiopathie
De nier
Schweiz Med Wochenschr 85: 905 (1955)
1955 Eerste beschrijving van het ziektebeeld
Verschillende oorzaken van HUS •
Infectie met bacterie: • Shiga toxine producerende E.coli (STEC) • Synoniemen: EHEC, VTEC • Streptococcus pneumoniae
•
Erfelijke aanleg : stoornissen in het complement-systeem
•
Verworven stoornis in de afweer (bv antistoffen maken tegen eigen cellen)
•
Overig: Medicatie , auto-immuun ziekten (SLE), virale infecties, zwangerschap
2 meest voorkomende vormen HUS • >90% E. Coli HUS (eHUS of STEC-HUS) • Ontstaat door darminfectie met bacterie • Na eten rauw vlees/ongepastoriseerde melk, • Gaat vanzelf weer over • Weinig lange termijngevolgen • 5% Atypische HUS (aHUS) • Foutje in je aangeboren afweer systeem (het complement) • Genetisch • Veel lange termijn gevolgen
Shiga Toxine producerende E.Coli (STEC) & HUS • STEC-HUS , typische HUS
Dr M Karmali 1983 , 30 jaar geleden Ontdekker STEC bacterie als oorzaak van HUS op de kinderleeftijd
STEC -HUS • Ontstaat door darminfectie met bacterie (STEC bacterie) • Klachten: • Diarree, vaak bloederig • Buikpijn, misselijk • Weinig/niet plassen • Puntbloedinkjes • Infectie door eten onvoldoende verhit (koeien)vlees/ongepasteuriseerde melk, fecaal verontreinigd voedsel • Acute fase: 2-5% overlijden • Restverschijnselen na doormaken HUS 5-30 %
15% ontwikkeld HUS Klachten: - Moe/bleek - puntbloedinkjes - Weinig/niet plassen
Beloop STEC infectie
Eten besmet voedsel
Diarree Buikpijn Koorts Overgeven
Diarree stopt Onderzoek ingezet 90% Bloederige diarree
85% Spontaan herstel
Van STEC infectie naar HUS • Maar 15% van STEC infectie ontwikkeld HUS • Verschillende (sero)types STEC = codering eigenschappen kapsel van de bacterie die HUS kunnen veroorzaken • O157 meest voorkomend • O26-O104-O55…
Hoe komt darminfectie bij de nier? • Bloederige diarree gifstof (=toxine) in bloedbaan schade vaatwand
Trombotische microangiopathie Bloedvat HUS Gezond bloedvat
Stolsel
Rode bloedcel
Bloedplaatje
BLOEDVAT
Endotheelcel
Rode bloedcel
Witte bloedcel
bloedplaatje
Shiga-like Activatietoxine van complementsysteem van STEC
BLOEDVAT
Endotheelcel
RBCs gaan kapot
Bloedplaatje
RBC
Ophoping van plaatjes Cellen zwellen op, laten los en gaan kapot
BLOEDVAT
Endotheelcel
Mechanisme Vaatwandschade
Shiga toxine
Rode bloedcel – bloedplaatje – witte bloedcel
Mechanisme Vorming bloedstolsel Trias Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) Hemolytic anemia Shiga Thrombocytopenia toxine Acute renal failure
Trias HUS: Bloedarmoede
- Te kort aan bloedplaatjes - Acuut nierfalen
Rode bloedcel – bloedplaatje – witte bloedcel
Mechanisme Zuurstoftekort
Shiga toxine
Trias HUS: Bloedarmoede
- Te kort aan bloedplaatjes - Acuut nierfalen
Rode bloedcel – bloedplaatje – witte bloedcel
Mechanisme Bloedarmoede
Shiga toxine
Trias HUS: Bloedarmoede
- Te kort aan bloedplaatjes - Acuut nierfalen
Rode bloedcel – bloedplaatje – witte bloedcel
Epidemiologie STEC-HUS • Komt voor bij: • Kinderen < 5 jaar • Ouderen > 65 jaar
• Seizoen: Zomer-nazomer • Per jaar ongeveer 20 -30 kinderen met STEC-HUS • RIVM 1250 meldingen STEC infectie • HUS komt niet meer terug • Hus komt ook niet weer terug na een niertransplantatie
Hoe vaak STEC infectie in NL? ST EC O157
nat.uitbraak O157
ST EC non-O157
140 120
IJsbergsla
aantal patiënten
100 80
Filet americain 60 40 20 0 1999
2000
2001
Y van Duynhoven, RIVM
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
STEC bekendheid • EHEC uitbraak in Duitsland 2011
Volkskrant 7 juni, 2011
Epidemiologie EHEC 104:H4 uitbraak STEC NL
EHEC Duitsland
>90% kinderen
88% volwassenen > 20j
Man=vrouw
65% vrouw
80-90% bloederige diarree
80% bloederig
Meestal O157
O104
8-15% STEC krijgt HUS
23% HUS
2-5% overlijden
Overlijden 10%
Restverschijnselen 5-30%
STEC-HUS : hoe te vinden ? 1.
Ontlasting • Kweken bacterie • Opsporen toxine (gifstof)
2. Antistoffen in het bloed tegen kapsel van STEC bacterie
Behandeling STEC-HUS • Lichaam herstelt uiteindelijk zelf, echter snelle herkenning ziektebeeld en stellen van de diagnose is gewenst! • Extra ondersteuning en bewaking: • Medicijnen (voor o.a. bloeddruk) • Reguleren vocht en zoutbalans (infuus) • Dieet • Bloedtransfusies • Nierfunctie vervangende therapie
Behandeling STEC-HUS • Rol van Plasma behandeling niet bewezen • Rol van eculizumab niet bewezen • Toekomst: antistoffen tegen Shiga toxine: Shigamabs
Samenvatting STEC-HUS • Ontstaat door darminfectie besmet voedsel • Bloederige diarree • 15% ontwikkeld HUS • Krijg je maar 1x • Kleine groep patiënten houdt chronische nierschade
Atypische HUS (aHUS)
2 meest voorkomende vormen HUS • >90% E. Coli HUS (eHUS of STEC-HUS) • Ontstaat door darminfectie met bacterie • Na eten rauw vlees/ongepastoriseerde melk • Gaat vanzelf weer over • Weinig lange termijngevolgen • 5% Atypische HUS (aHUS) • Foutje in erfelijkheid van aangeboren afweer systeem (het complement) • Erfelijke aanleg geeft verhoogde vatbaarheid • Meer lange termijn gevolgen dan STEC-HUS
Atypische HUS In Nederland nieuwe aHUS: • 5 kinderen per jaar • 10-15 volwassenen per jaar • Kan op elke leeftijd voorkomen, elk moment van het jaar • Vaak voorafgegaan door infectie • Luchtweg-infectie • Maag darm infectie , ook diarree (meestal niet bloederig)
• In 10-15% aHUS in families • Prognose slechter dan bij STEC-HUS • Groot deel blijft dialyse afhankelijk (data tot 2012) • Kan terugkomen, ook in niertransplantaat terugkomen
Hoe ontstaat aHUS • Dysregulatie/ overactivatie complement • Verschillende oorzaken dysregulatie: • Bacteriën, virussen • Stress • Auto-antistoffen • Normaal : inactiveren van systeem door specifieke eiwitten = regulatoren
Complement systeem • 2 doelen: • Markeren van indringers met (C3) • Doden van indringers (C5b-9)
• Eigen cellen weren complementaanval door regulatoren op celwand
het complement systeem Classical pathway
Lectin pathway
Alternative pathway
IgM, IgG immune complexes
Mannose residue
Gram+, Gram-, bacteria, bacterial toxines, LPS
C1q, C1r, C1s
MBL, MASP
C3 C3a
C4, C2
C3b
C3 C3 convertase
C4bC2a
C3 C3a
C3b
C5 convertase
C4bC2aC3b
C3bBbP
C3a C3b
(C3b)2BbP
C5
C5a C5b
C5b-9 (MAC)
C5 convertase
C3 convertase
Complement systeem schematisch
Bloedplaatje
RBC
BLOEDVAT
Endotheelcel
RBCs gaan kapot
Bloedplaatje
RBC
Ophoping van plaatjes Cellen zwellen op, laten los en gaan kapot
BLOEDVAT
Endotheelcel
BLOEDVAT
Complementsysteem
• Onderdeel van het aangeboren afweersysteem.
Stx
SP
Stx
SP Stx
Stx
• Herkennen van indringers, zoals STEC en SP.
SP
SP
BLOEDVAT
Complementsysteem en indringers
WBC SP
Stx WBC
WBC Stx
SP
WBC
• Aantrekken van witte bloedlichaampjes om indringers op te ruimen.
BLOEDVAT
Complementsysteem en indringers
Stx SP
Stx Stx
SP
SP
• Zelf indringers kapot maken m.b.v. Membrane Attack Complex.
BLOEDVAT
Complementsysteem en indringers
Stx
SP
Stx Stx
SP
SP
• Zelf indringers kapot maken m.b.v. Membrane Attack Complex.
BLOEDVAT
Complementsysteem en indringers
BLOEDVAT
Complementsysteem en eigen cellen
• Ziet geen verschil tussen indringers en eigen cellen…
BLOEDVAT
Complementsysteem en eigen cellen
• …waardoor de eigen cellen in het bloedvat ook kapot kunnen gaan.
Factor I
Factor H CD46
• Om onze eigen cellen te beschermen, zitten er in het bloed en op het celoppervlak regulators die het complementsysteem deactiveren.
BLOEDVAT
Regulatie van het complementsysteem
Factor I
Factor H CD46
• Om onze eigen cellen te beschermen, zitten er in het bloed en op het celoppervlak regulators die het complementsysteem deactiveren.
BLOEDVAT
Regulatie van het complementsysteem
Factor I
Factor H CD46
• Om onze eigen cellen te beschermen, zitten er in het bloed en op het celoppervlak regulators die het complementsysteem deactiveren.
BLOEDVAT
Regulatie van het complementsysteem
Regulatoren complement
Factor H + I, MCP Antilichamen tegen factor H
Complement eiwitten betrokken bij aHUS • • • • •
Factor H (lever) Factor I (lever) Membraan cofactor proteine (MCP) Complement C3 (lever) Factor B (lever)
2001 2005 2003 2008 2006
• •
Antistoffen tegen factor H Factor H gerelateerde eiwitten
2010 2010-2015
• •
Thrombomoduline DGKe
2009 2013
Op tijd herkennen en sinds eind 80 - begin 90: plasma-behandeling
Antistoffen
tegen factor H zorgen dat factor H niet
aan de vaatwand kan binden en zo dus de vaatwand
Factor H
BLOEDVAT
niet beschermd wordt tegen complement activatie
Antistoffen
tegen factor H zorgen dat factor H niet
aan de vaatwand kan binden en zo dus de vaatwand
Factor H
BLOEDVAT
niet beschermd wordt tegen complement activatie
HUS and mutations complement system, Dutch mutation analysis n=76 • 44 % mutations in complement system • 56 % unexplained • • • • • •
Factor H: MCP Factor I C3 Factor B CFHR1-CFHR3del tegenFH • Thrombomodulin • Combined mutations
10 / 76 3 / 76 8 / 76 5 / 76 1 / 76 7 / 76 0 / 76 4 / 76
(13,1 %) (3,9%) (10,5%) (7,1%) (1%) (9,2%) icm antistoffen FH (0%) (5%)
Bigenic mutations were found in four patients CFH + ΔCFHR1/3: IF + ΔCFHR1/3: IF + MCP:
Westra D et al. Nephrol Dialysis Transpl 2010
1 patient
1 patient 2 patiënts
61
Maakt het nu uit welke mutatie je hebt??? risico nierfalen / overlijden <1j • • • • • • • • • •
FH FI MCP FB C3 antiFH THBD 60% DGKe Combinaties Negatief
Verhave et al Nephrol Dial Transplant 2014
50-70% 50% 0-0,6% 50% 60% 30-40% 50% ? 40% 20-40%
niertransplantatie recidief aHUS 68% 78% 20% ? (n laag) 78% 33% ? (n=1) ? 30-50% 30%
Maakt het nu uit welke mutatie je hebt??? risico nierfalen / overlijden <1j • • • • • • • • • •
FH FI MCP FB C3 antiFH THBD 60% DGKe Combinaties Negatief
Verhave et al Nephrol Dial Transplant 2014
50-70% 50% 0-0,6% 50% 60% 30-40% 50% ? 40% 20-40%
niertransplantatie recidief aHUS 68% 78% 20% ? (n laag) 78% 33% ? (n=1) ? 30-50% 30%
Niet iedereen met een genetische complement afwijking krijgt aHUS : Zie bijvoorbeeld familie X Family member
C1q (IE/ml)
C3 (g/l)
C4 (mg/l)
C5 (IE/ml)
FB (IE/ml)
C3d (%)
CFH (%)
IF (mg/l)
I-1
101
1.16
186
99
89
1.70
93
39
II-2
96
0.28 (↓)
229
87
75
12.80 (↑)
90
31
II-4
124
0.30 (↓)
367
91
76
15.70 (↑)
116
48
II-6
109
0.27 (↓)
297
106
100
14.00 (↑)
108
32
III-1
106
1.28
229
85
117
1.30
95
37
III-2
84
1.27
162
88
101
1.80
93
28
III-3
106
0.30 (↓)
207
65
86
12.80 (↑)
93
30
III-4
120
0.25 (↓)
254
85
78
15.30 (↑)
90
32
III-7
89
0.27 (↓)
297
94
134
15.70 (↑)
98
23
Normaal
81 – 125
0.9 – 1.8
150 – 400
67 – 125
49 – 129
0.5 – 3.1
100
27 – 44
“ Penetrantie 50%” voor alle mutaties complement genen
Behandeling van aHUS • Op tijd herkennen!! Goede diagnose stellen!! • Op tijd bloedafnames naar oorzaken van verschillende vormen van HUS • Bij verdenking aHUS: • Contact met collega van de landelijke werkgroep aHUS-Eculizumab • Geschiedenis en onderzoeken van patient doorgelopen • Starten met behandeling volgens landelijke richtlijn • Kinderen / volwassenen • Plasma /eculizumab (in NL beschikbaar sinds dec 2012)
Ervaring plasmatherapie • • • •
aHUS eenmalig aHUS terugkomend een enkele keer aHUS recidiverend aHUS, plasma therapie afhankelijk
• Geen marker om te bepalen wie in welke groep zit • Uitlokkende factoren nodig: • Infecties, medicatie, zwangerschap, hoge bloeddruk,..
Eculizumab • Weesgeneesmiddel • Monoclonaal antilichamen gericht tegen laatste deel van de complement route • Niet in alle landen makkelijk verkrijgbaar • 80.000 – 500.000 euro op jaarbasis
BLOEDVAT
Complementsysteem en eculizumab
• De complementremmer eculizumab voorkomt het kapot maken van de eigen cellen door aan het complementsysteem te binden.
Eculizumab • Stopt kettingsreactie thv C5 eiwit
• Remt ook het opruimen van bepaalde bacteriën in het lichaam • Meningococcen – hersenvliesontsteking • Vaccinatie tegen meningococcen verplicht! • Instructies bij koorts / ziek zijn
Eculizumab- doseringsschema Intraveneus 5 tot 10 kg Week 1 en 2: 300 mg/dosis 1 x per week Daarna: 300 mg/dosis 1 x per 3 weken 10 tot 20 kg Week 1: 600 mg/dosis 1 x per week Week 2: 300 mg/dosis 1 x per week Daarna: 300 mg/dosis 1 x per 2 weken 20 tot 30 kg Week 1 en 2 en 3: 600 mg/dosis 1 x per week Daarna: 600 mg/dosis 1 x per 2 weken 30 tot 40 kg Week 1 en 2: 600 mg/dosis 1 x per week Week 3: 900 mg/dosis 1 x per week Daarna: 900 mg/dosis 1 x per 2 weken ≥ 40 kg week 1,2,3,4: 900 mg/dosis 1 x per week week 5: 1200 mg/dosis 1 x per week, daarna: 1200 mg/dosis 1 x per 2 weken
Bijwerkingen eculizumab
Nieuwe richtlijn diagnostiek en behandeling aHUS • Landelijke werkgroep aHUS-eculizumab • Vanuit ieder academisch ziekenhuis in Nederland • Vertegenwoordiger nefroloog • Vertegenwoordiger kinderarts-nefroloog Ziekenhuis
Nefroloog
Kinderarts-nefroloog
AMC
Dr Bemelman
Dr Bouts
VUMC
Dr van der Heijden
Dr van Wijk
Erasmus
Dr vd Wetering
Dr Dorresteijn
UMCG
Dr Seelen/Berger
Dr Gracchi
UMCU
Dr van Zuilen
Dr Keijzer-Veen
MUMC
Dr van Paassen
Dr Horuz
LUMC
Dr de Vries
Dr van Rooij
Radboudumc
Dr Wetzels
Dr van de Kar
Eculizumab for congenital atypical HUS in patiënt unresponse to plasma therapy (4 relapses in first 18 months, Pinf)
Gruppo RA et al, N Engl J Med 360;5:544-546,2009
4 Trials eculizumab na 2 jaar •
Adolescenten : nieuwe aHUS of plasma afhankelijk
•
Volwassenen: nieuwe aHUS of plasma afhankelijk
•
Kinderen 1mnd- 18j
•
Volwassenen
•
Complement is geblokt in de gehele periode •
75
Geen aHUS in 95% van de patienten
•
Geen nieuwe dialyse nodig, 1 patient had nog plasma nodig
•
Verbetering van nierfunctie
•
Onafhankelijk van soort mutatie in complement systeem
•
Bijwerkingen acceptabel
Echter •
Hoge kosten
•
Niet in elk land verkrijgbaar
•
Onduidelijk hoe lang medicatie nodig is
•
Lange termijn effecten nog niet duidelijk / dosering
•
Nederlandse behandelingsprotocol / richtlijnen
80.000 € - 500.000 € / jaar
Uitgangspunten richtlijn Opstellen richtlijn aHUS is gebruik gemaakt van de internationale literatuur /studies en expert-opinie werkgroep
•
Spontane remissies en plasmaferese –geïnduceerde remissies komen voor bij aHUS.
•
Eculizumab is bewezen effectief bij patiënten met therapie resistente aHUS.
•
De effectiviteit van eculizumab bij patiënten met therapie-resistente aHUS is aangetoond in studies waarbij eculizumab werd toegediend bij ineffectiviteit van 4 plasmaferese behandelingen.
•
Eculizumab kan succesvol worden gebruikt bij patiënten met een plasma-afhankelijke aHUS.
•
Er is geen bewijs voor de noodzaak van levenslange behandeling met eculizumab
•
Er is geen bewijs voor de noodzaak van profylactische therapie bij patiënten met aHUS die een niertransplantatie ondergaan.
•
Plasmaferese als behandeling is onvoldoende effectief bij recidief aHUS na transplantatie.
•
Levende nierdonatie heeft de voorkeur bij patiënten met aHUS
Behandeling aHUS richtlijn • Inzetten diagnostiek HUS (uitsluiten EHEC-HUS en TTP) • Start plasmaferese binnen 24-48 uur volgens protocol • Indien geen effect na 4 opeenvolgende dagen plasmaferese: switch naar eculizumab • Indien goed effect plasmaferese en in remissie, plasmaferese afbouwen tot stop • Indien plasma afhankelijk (geen titratie /afbouw mogelijk): switch naar eculizumab volgens EMA schema en voorwaarden
• Een behandeling met eculizumab wordt gedurende 3 maanden gecontinueerd. Na 3 maanden wordt beoordeeld of staken van de behandeling mogelijk is en of bij kinderen kan worden overgegaan op verlengd doserings-interval .
Behandeling aHUS
1e niertransplantatie bij aHUS • *Voorkeur levende donatie • *Vaccineer tegen meningococcen en pneumococcen 4 weken vooraf aan Tx • Aangepast immunosuppressief protocol: • Vermijd hoge bloeddruk; Streefwaarde < 130/80 mm Hg (bij kinderen streef p50 RR waarden na!); vroegtijdig start ACEremmers. • Vaatwand bescherming: behandeling met statines (bij kinderen niet bekend) • CMV profylaxe volgens schema • Indien recidief aHUS: Start eculizumab (NIET eerst plasmaferese)
Toekomst aHUS • Afgelopen 10 jaar inzicht enorm verbeterd!! • Voor het eerst medicament op de markt • Nieuwe medicamenten gaan volgen Tijdige herkenning van aHUS patienten Op maat gesneden therapie met complement blokkers Goede controles/ registraties
Onderzoek n.a.v. nieuwe richtlijn: Monitoren en evaluatie behandeling aHUS
Kioa Wijnsma, Arts-onderzoeker Promotietraject
Eculizumab: - Intensieve, levenslange therapie - Kosten per patiënt per jaar tot €500.000,-
Nieuwe testen Nierstichting: vrije ruimte project
c3bc
• Vrije eculizumab • Complex eculizumab- C5 • C3bBb • C5b-9 • Afbraakprocuten: C3bc/C4bc
Bevindingen tot dusver • Concentratie eculizumab in het bloed • Dalspiegel na 14 dagen: 50-100ug/ml • Onze populatie: 260-500 ug/ml • Hoog overschot eculizumab in bloed • Titratie assay:
• Bloed van patiënt met eculizumab behandeling • Mate van C5b-C9 activatie • Door toedienen bloed van gezonde personen Conclusie: • 80% vers bloed (=NHS) nodig voor meten C5b-C9 activatie • Groot overschot eculizumab
Toekomst doelen onderzoek • In database alle aHUS gegevens geanonimiseerd verzamelen • Meer gegevens over: • Hoeveel patiënten krijgen nu aHUS / eculizumab • Concentratie eculizumab in bloed • Eculizumab en mate complement activatie • Bijwerkingen eculizumab • Na stoppen hoevaak ziekte terug? • Individueel behandelschema • Kosten en baten bij stoppen/afbouwen • Hoe groot is de invloed op het dagelijks leven? • Einddoel: geindividualiseerde patientenzorg
Wat moet je doen als patient? 1. 2. 3.
Toestemming geven voor gebruik gegevens Max 2x extra bloed prikken voor individueel behandelschema Vragenlijsten elke 3 maanden • Over kwaliteit van leven = 5 min • Productiviteit verliezen = 5 min • Optioneel: Tevredenheid medicijn = 10 min
Website Goede informatie over ziektebeeld aHUS voor patienten / familie
Landelijke aHUS expertise –centrum – Radboudumc, Nijmegen Team kindernefrologie /nefrologie Nijmegen
Nefrologen / kindernefrologen leden van landelijke werkgroep aHUS Leden van de project groep ZonMw-GGG
