het myelodysplastisch syndroom
Arjan A. van de Loosdrecht Department of Hematology VU University Medical Center Cancer Center Amsterdam (CCA) Amsterdam, The Netherlands Oncologie dagen 2014 Ede, Reehorst
Wat is MDS? • Inefficiënte hematopoïese • Gekenmerkt door: Cytopenieën (anemie, trombopenie en/of neutropenie) • Bij ongeveer 1/3e van de patiënten evolueert MDS naar AML
Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14 www.hematologienederland.nl
Epidemiologie (1) • • • • •
Piekincidentie: 60–90 jaar Mediane leeftijd: 74 jaar (EU-MDS registratie) Gemiddeld: 3,6–4,1 per 100.000 p/jaar; Ouder dan 70 jaar: > 20 per 100.000 p/jaar 500 nieuwe patiënten per jaar in NL
Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14. IKC Kankerregistratie (www.cijfersoverkanker.nl)
Jaarlijkse incidentie per 100.000 personen
Epidemiologie (2) 35 30 25 20 15 10 5 0
< 30
30–40
40–50
50–60
60–70
leeftijdscategorie (jaren)
Germing U, et al. Haematologica. 2004;89:905-10 Jädersten M, Helström-Lindberg E. J Intern Med. 2009;265:307-28 Van de Loosdrecht A et al. Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14
70–80
80–90
Risicofactoren • Bij de meeste patiënten onbekend • Aangeboren afwijkingen - Fanconi-anemie - Familiaal MDS
• • • • • •
Immunologische disfunctie Onvoldoende DNA-herstel Chemotherapie Omgeving/beroep Tabak (benzeen) Ioniserende straling
Lee RG, MM Wintrobe et al.,Wintrobe´s Clinical Hematology 2003;2207 Pederson-Bjergaard et al.,Hematology 2007;392-397
Klinische presentatie
• Bleek, vermoeid en kortademig
• Frequent recidiverende (bacteriële) infecties • Verhoogde neiging tot bloedingen
Diagnostiek • Anamnese • (Poly)farmacie • Lichamelijk onderzoek • laboratoriumonderzoek • Beenmerg biopt en aspiraat
Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14 www.hematologienederland.nl
Diagnostiek anno 2014 Diagnostic tool
Diagnostic value
Peripheral blood smear
Bone marrow aspirate
• Evaluation of dysplasia in one or more cell lines • Enumeration of blasts • Evaluation of dysplasia in one or more myeloid cell lines • Enumeration of blasts • Enumeration of ring sideroblasts
Priority Mandatory
Mandatory
Bone marrow biopsy
• Assessment of cellularity, CD34+ cells, and fibrosis
Mandatory
Cytogenetic analysis
• Detection of acquired clonal chromosomal abnormalities that can allow a conclusive diagnosis and also prognostic assessment
Mandatory
FISH
• Detection of targeted chromosomal abnormalities in interphase nuclei following failure of standard G-banding
Recommended
Flow cytometry immunophenotype
• Detection of abnormalities in erythroid, immature myeloid, maturing granulocytes, monocytes, immature lymphoid compartments
SNP-array
• Detection of chromosomal defects at a high resolution in combination with metaphase cytogenetics
Mutation analysis of candidate genes
• Detection of somatic mutations that can allow a conclusive diagnosis and also reliable prognostic evaluation
Recommended* If according to ELN guidelines Suggested (likely to become a diagnostic tool in the near future) Suggested (likely to become a diagnostic tool in the near future)
Malcovati L, et al., ELN guidelines. Blood 2013;122:2943-64; Greenberg P et al., J Nat Compr Netw Canc 2013;11:838-74; *Westers TM, et al., Leukemia 2012;26:1730-41
WHO 2008 Nieuwe categorie
Ziekte en bloedmetingen
BM beeld
RCUD
Refractaire cytopenieën met unilineaire dysplasie (< 1% perifere blasten) RA (refractory anemia), RN (refractory neutropenia, RT (refractory thrombocytopenia)
< 1% blasten ≥ 10% cellen in 1 cellijn < 15% van de erythroïde voorlopercellen zijn ringsideroblasten
RARS
RARS (geen perifere blasten)
< 5% blasten ≥ 15% van de erythroïde voorlopercellen zijn ringsideroblasten)
RCMD
Cytopenieën (< 5% perifere blasten) Geen Auerse staven
< 5% blasten ± 15% ringsideroblasten Dysplasie in ≥ 10% van de cellen in ≥ 2 myeloide lijnen
RAEB-1
Patiënten met < 5% perifere blasten Geen Auerse staven
5-9% blasten
RAEB-2
Patiënten met 5–19% perifere blasten Auerse staven
10-19% blasten
MDS-U
Cytopenie(ën) < 1% perifere blasten
< 5% blasten Cytopenie(ën) met <10% cellen in 1 of meer cellijnen en typische chromosomale afwijkingen die bij MDS patiënten kunnen voorkomen
MDS del(5q)
Anemie, normale of toegenomen aantal bloedplaatjes, geen of zelden blasten (< 1% )
< 5% blasten Geïsoleerde del(5q) cytogenetische abnormaliteit Geen Auerse staven
Brunning RD. et al., WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid tissues 2008;chapter 5
Totale overleving en risico op evolutie naar AML, ingedeeld volgens WHO 2001/8 Leukemie-vrije overleving
RA/RARS RCMD/RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 AML
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0
20
40
60
80
100
Overlevingstijd (maanden)
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603
120
140
Cumulatieve proportie overlevenden
Cumulatieve proportie overlevenden
Totale overleving 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5
RA/RARS RCMD/RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2
0.4 0.3 0.2 0.1 0 0
20
40
60
80
100
Overlevingstijd (maanden)
120
140
Internationaal prognostisch scoringssysteem (IPSS) voor myelodysplastische syndromen Score
Prognostische variabele
0
0,5
<5
5–10
Cytogenetica
Goed
Intermediair
Cytopenieën*
0–1
2–3
Blasten (%) in beenmerg
1,0
11–20
Risicogroep
Score
Laag
0
Intermediair 1
0,5 – 1,0
Intermediair 2
1,5 – 2,0
Hoog
≥ 2,5
*Hb < 10 g/dl; 6,2 mmol/l; trombocyten < 100 x 109/l; ANC < 1,8 x 109/l Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88
1,5
Slecht
2,0
Cumulatieve overleving van MDS-patiënten op basis van IPSS Evolutie naar AML
Overleving
Overleving (%)
Laag (n = 267) Int-1 (n = 314) Int-2 (n = 179) Hoog (n = 56)
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18
Tijd (jaren)
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Evolutie naar AML (%)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Laag (n = 235) Int-1 (n = 295) Int-2 (n = 171) Hoog (n = 58)
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18
Tijd (jaren)
Verfijningen van de IPSS in de IPSS-‘refined’ • Nieuwe categorieën beenmergblasten - ≤2, >2 - <5, 5 - 10, >10 - 30% • Verfijnde cytogenetische afwijkingen en risicogroepen - 16 (versus 7) specifieke afwijkingen - 5 (versus 3) subgroepen • Evaluatie van diepte van cytopenieën - klinisch en statistisch relevante afkappunten • Inclusie van differentiërende [voorlopige] kenmerken* - leeftijd, performance-status, serumferritine, LDH, bèta-2microglobuline**
• Prognostisch model met 5 (i.p.v. 4) risicocategorieën - verbeterd voorspellend vermogen Greenberg PL, et al., Blood 2012;120:2454-2465
De IPSS-‘refined’ Score
Prognostische variabele
0 Blasten (%) in beenmerg Karyotype Hemoglobine (mmol/L) Trombocyten (x 109/L) Neutrofielen(x 109/L)
≤2
0,5 -
1
1,5
2-5
-
2 2-5
3
4
> 10
-
Zeer goed
-
Goed
-
Intermediair
Slecht
Zeer slecht
≥ 6,2
-
5 - 6,2
<5
-
-
-
50 - 100
< 50
-
-
-
-
<8
-
-
-
-
-
≥ 100
≥8
Greenberg PL, et al., Blood 2012;120:2454-2465
Risicogroep
Score
Zeer laag
≤ 1,5
Laag
1,5 – 3
Intermediair
3 – 4,5
Hoog
4,5 – 6
Zeer hoog
>6
Herzien Internationaal Prognostisch Scoringssysteem (IPSS-R) voor MDS
Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14 Greenberg PL, et al., Blood 2012;120:2454-2465
Compensatiemechanisme Risicofactoren voor een tekortschietend compensatiemechanisme (bij met name ouderen): • • • • •
Multimorbiditeit Beperking van orgaanfuncties Functionele beperkingen Cognitieve stoornissen Psychosociale omstandigheden
Fit of fragiel MDS
Coping
Behandeling
Cognitie
Comorbiditeit Psychiatrische symptomen
Functionele status Voeding
Therapietrouw Leeftijd Patiënt Dementie
Aanwezigheid en geschiktheid van zorgverlener
Depressie Delirium
Toegang tot vervoer Sociale steun
Vallen Verwaarlozing of misbruik
Fried LP, et al. A Biol Sci Med Sci 2001;56:M146–56; Tinetti ME, Fried T. Am J Med 2004;116:179–85 Slaets JP. Med Clin North Am 2006;90:593–601; Gobbens RJ, et al. Tijdschr Gerontol Geriatr 2007;38:65–76 Ossenkoppele G.J. InFocus Myelodysplastisch syndroom. Alphen a/d Rijn, Van Zuiden Communications BV, 2010
Uitgangspunten behandeling van MDS • Allogene stamceltransplantatie is nog steeds de enige potentieel curatieve behandeling • Aanbevolen wordt om een op het risico afgestemde behandeling te kiezen: – risicoscore (IPSS-R-score, Itzyksonscore) – kenmerken patiënt • leeftijd • fit, kwetsbaar of fragiel • kwaliteit van leven
Kurtin. J Adv Pract Oncol. 2010;1:119-129 Kurtin & Demakos, CJON. 2010 Van de Loosdrecht A, et al., NTvH 2013;10:43-53
Laag en intermediair-1 risico MDS • Niet symptomatisch: expectatief • Symptomatisch: – Ondersteunende zorg – Epo G-CSF – In studieverband: lenalidomide – Immuunsuppressiva (ATG/ciclosporine) – Allogene stamceltransplantatie
Van de Loosdrecht et al.,Ned Tijdschr Hematol 2013;10:3-14
MDS richtlijn – laag risico
Van de Loosdrecht et al.,Ned Tijdschr Hematol 2013;10:3-14
MDS richtlijn – intermediair-1 risico
Van de Loosdrecht et al.,Ned Tijdschr Hematol 2013;10:3-14
Transfusies en groeifactoren
Bloedtransfusies
Hemopoëtische groeifactoren
• Verbeteren symptomen van anemie • Positieve correlatie met kwaliteit van leven • Leiden uiteindelijk tot ijzeroverbelasting
• EPO G-CSF kan anemie verbeteren • Beste respons bij patiënten met lage transfusiebehoefte en lage EPOspiegel • Andere groeifactoren die in onderzoek zijn
Hellström-Lindberg E. ASH Education Book 2007
Gevalideerde voorspellers van de respons op behandeling met groeifactor (EPO/G-CSF) bij MDS met laag/intermediair-1 risico Serum-EPO in U/l < 100: +2 100–500: +1 > 500: −3
RBC-transfusie < 2 units/maand: +2 2 units/maand: −2
Hellström-Lindberg E, et al. Br J Haematol. 2003;120:1037-46
Score
Patiënten (n)
Respons
2
29
74%
1
31
23%
< −1
34
7%
EPO plus G-CSF treatment associated with better overall survival in Low-/Int-1-risk MDS [n=121 vs n=237; cc from Italy] ≥ 2 U RBC/month
0.8
HR = 0.44 (95% CI, 0.29–0.69)
0.6
EPO-G Untreated
0.4 0.2 p < 0.001
0
Probability of freedom from AML
0
2
4
6
8
10
12
14
Years HR = 0.87 (95% CI, 0.45–1.66)
0.6 EPO-G Untreated
0.4 0.2
p = 0.67
0 0
2
4
6
8
10
Years
12
14
1.0
16
HR = 1.04 (95% CI, 0.57–1.89)
0.8 0.6
EPO-G Untreated
0.4 0.2 p = 0.91
0
16
1.0 0.8
Probability of survival
1.0
0
Probability of freedom from AML
Probability of survival
< 2 U RBC/month
2
4
6
8
10
12
14
16
Years 1.0 HR = 0.92 (95% CI, 0.28–3.03)
0.8 0.6 EPO-G Untreated
0.4 0.2
p = 0.89
0 0
2
4
6
8
10
12
14
16
Years Jädersten M, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3607-13.
Immuunmodulerende therapie: lenalidomide A Phase II randomized multicenter study to assess the efficacy of lenalidomide with or without erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor in patients with low and intermediate-1 risk myelodysplastic Syndrome (HOVON 89)
Current status and accrual HOVON89
43
Accrual HOVON 89 MDS 265
# Patients
1-11-2014 174
N=176
0
0
27may09
15sep14 Registration date # Hospitals (>= 1 pat)
# Patients registered
expected accrual (50 pat/year)
Approximately 25% of patients on active treatment > 1 year: HI-E +/- Transfusion Independent
Inclusion and exclusion model HV89: MDS implemented in amendement december 14, 2011
MDS low/int-1 risk
MDS-004 lenalidomide del5q Study; TD low/int-1 risk; phase-3; pr. endpoint: TI ≥ 26 w Plateau regarding Hb increase after 6 month
Fenaux P et al., Blood 2011;118:3765-3776
MDS-004 lenalidomide del5q Study; Overall survival TD low/int-1 risk; phase-3; pr. endpoint: TI ≥ 26 w
Fenaux P et al., Blood 2011;118:3765-3776
Hoog risico MDS
• >65 – 70 jaar en WHO ≥2: – Ondersteunende zorg (Itzykson score 4-5) – Azacitidine (OCEAN-studie)
• ≤ 65-70 jaar, WHO 0-1: – Allogene SCT – Geen beschikbare donor • Azacitidine (slecht risico cytogenetica) • In studieverband Hovon 97: Inductie chemotherapie, gevolgd door onderhoudsbehandeling met azacitidine
Van de Loosdrecht A, et al., NTvH 2013;10:43-53
MDS richtlijn – hoog risico
Van de Loosdrecht A, et al., NTvH 2013;10:43-53
Azacitidine Geïndiceerd voor: • Intermediair-2 en hoog-risico MDS (IPSS ) • CMML met 10%-29% blasten in het beenmerg zonder myeloproliferatieve ziekte • AML met 20–30% blasten en multilineage dysplasie (WHO)
Vidaza® SmPC november 2013
AZA-001: phase III study of azacitidine vs CCR in patients with int-2/high-risk MDS
Azacitidine 75mg/m2/day x 7 days q.28d. Screening/ central pathology review Investigator CCR treatment selection CCR Randomisation
• BSC only • LDAC • Std-CT
BSC was included in each arm Treatment continued until unacceptable toxicity, relapse or disease progression BSC = best supportive care; CCR = conventional care regimens q.28d. = every 28 days; LDAC = low-dose cytarabine Std-CT = standard chemotherapy
Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223–32
AZA-001: OS
Patients surviving (%)
100
Azacitidine (n=179) CCR (n=179)
80
60 60
50.8% 24.5 months
15.0 months
40
26.2% 20 p=0.0001
0 0
5
10
15
20
25
30
35
40
Time from randomisation (months) Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223–32
Bijwerkingen Meest voorkomende bijwerkingen: • Hematologisch , met name eerste 2 cycli – Belangrijk: patiënten instructie • Gastro intestinaal – Anti-emetica en zo nodig laxantia • Algehele malaise en vermoeidheid • Reactie op injectieplaats
Vidaza® SmPC november 2013
De meeste huidreacties en subcutane bijwerkingen bestaan uit lokale reacties op de injectieplaats
Vidaza® SmPC november 2013
Allogene stamceltransplantatie • Hoge directe behandelingsgerelateerde mortaliteit (30%) • Conditioneringsschema’s met verminderde intensiteit (RIC-schema’s) zijn minder toxisch, maar gaan gepaard met een verhoogd risico op recidief • Azacitidine wordt soms als inductietherapie gegeven, maar daarvoor bestaat geen registratie
Platzbecker U. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:522-8
Conclusies MDS anno 2014 • • • • • • • •
Zeer heterogeen ziektebeeld Diagnostiek soms lastig Classificatie volgens IPSS en IPSS-r noodzakelijk Behandeling volgens richtlijnen afhankelijk van risico classificatie HOVON89 voor laag risico MDS Azacitidine voor hoog risico MDS Allogene stamcel Tx voor jonge fitte patient Zorg afstemmen met verpleegkundig specialist
Gevolgen ijzerstapeling • • • • • •
Hartfalen Hypothyreoïdie DM Levercirrose of fibrose Hypogonadisme Huidpigmentatie
Overweeg ijzerchelatie • Regelmatig erytrocyten transfusie (minimaal 20-25 units) • Ferritine > 1000-2000 mg/l • Levensverwachting (op basis van IPSS/IPSS-R) tenminste 3 jaar • Bij respons op azacitidine?
IJzerchelatie-therapie • Deferoxamine (Desferal®)
– Intraveneuze toediening met thuispomp gedurende 5 dagen (patiënt moet een centrale lijn hebben) of subcutane toediening met thuispomp gedurende 8-12 uur 5-7 dagen per week
• Deferasirox (Exjade®) – dagelijks per os
• Deferipron (Ferriprox®) – dagelijks per os
Bijwerkingen Deferasirox (Exjade ®) • • • • •
Maagdarmklachten Nierfunctiestoornissen Leverfunctiestoornissen Gehoor- en visusstoornissen Huiduitslag
