Het beloningssysteem in de hersenen: weten, meten en ingrijpen

Het beloningssysteem in de hersenen: weten, meten en ingrijpen ruud kortekaas

Verslaving en depressie zijn aandoeningen waarbij het beloningssysteem is ontregeld en de motivatie en het levensgeluk ernstig zijn aangetast. Twee vragen wil ik hier beantwoorden: heeft een wetenschappelijke benadering van motivatie en geluk wel bestaansrecht en hoe zouden eventuele interventies moeten plaatsvinden? Weten: natuurlijke beloningen, dopamine en onnatuurlijke beloningen Wij stammen af van mensen die lang genoeg geleefd hebben om zich te repliceren. Aangezien zowel de motivatie als de geschiktheid om te overleven en te repliceren in hoge mate erfelijk zijn bepaald hebben de meesten van ons ook deze eigenschappen. De grondstoffen die we nodig hebben om deze doelen te realiseren zijn de natuurlijke beloningen: voedsel, water, liefde, seks, status, veiligheid en recentelijk geld (dit is uitwisselbaar met de meeste andere grondstoffen). Dit zijn dus dingen die we van nature nastreven. Maar hoe kan een dier zo geprogrammeerd zijn dat het juist deze natuurlijke beloningen nastreeft? Waarschijnlijk is het een combinatie van enerzijds weten wat goed voor je is op het moment dat je het hebt en anderzijds het leren herkennen van stimuli die beloningen voorspellen. Dr. R. Kortekaas, hersenonderzoeker, universitair docent, Afdeling Anatomie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Postbus 30001, 9700 RB Groningen, [email protected]

40

De hersenstam is goed in staat om te herkennen wat goed is voor het organisme. Het bovenste deel van de hersenstam, de middenhersenen of mesencefalon genaamd, bevat een aantal celkernen die dopamine kunnen maken uit het aminozuur tyrosine. Deze kernen staan bekend als de substantia nigra pars compacta (SNc) en de ventral tegmental area (VTA). Het is wat kort door de bocht, maar de dopamine kan opgevat worden als een ‘ditis-goed’-signaal dat de hersenstam afgeeft aan de rest van de hersenen. De dopamine wordt door centimeters lange axonen verspreid over de hersenen en met name het striatum en de prefrontale cortex krijgen een luid en duidelijk signaal. Tezamen zorgt dit systeem ervoor dat beloningen opgemerkt worden, de volle aandacht krijgen, onthouden worden en dat voorafgaande gebeurtenissen onthouden worden als voorspellers van beloningen zodat deze actief opgezocht kunnen worden. Een recente elektrofysiologische studie bij apen heeft duidelijk aangetoond dat de dopaminerge cellen aanvankelijk alleen vuren als een beloning ontvangen wordt, maar

neuropraxis 2 | 2007 – www.neuropraxis.bsl.nl

na verloop van tijd gaan vuren als een geconditioneerde voorspeller van de beloning wordt waargenomen (Hollerman et al., 1998). In de hersenen van de mens zijn waarschijnlijk zeer lange ketens van voorspellers van voorspellers etc. van beloningen actief. Onnatuurlijke beloningen zijn neuro-interventies die het dopaminerge systeem op een veel directere manier activeren dan de natuurlijke beloningen. Ze zijn vaak minder subtiel in hun effecten en hebben meestal een negatief effect op overleving en reproductief succes. De ratten van Olds en Milner konden een knopje bedienen en kregen dan een elektrische stimulatie van een in de hersenen geïmplanteerde elektrode (Olds et al., 1954). Vooral de dopaminerge cellen in de middenhersenen en hun projecties naar het striatum leveren zeer hoge stimulatiefrequenties op (Crow, 1971). Deze ratten stierven vrij snel omdat ze niet meer aten en niet meer sliepen. Ook in seks waren ze niet meer geïnteresseerd. Van bijna alle genotmiddelen is inmiddels aangetoond dat ze dopamineafgifte veroorzaken door een activering van het dopaminerge systeem die in veel opzichten lijkt op de activatie door elektrodes. Meten: neuro-imaging, basale gangliaactivatie en dopamineafgifte Neuro-imaging maakt het tegenwoor-

dig mogelijk een breed scala aan hypotheses uit het dierexperimentele domein te toetsen bij levende, wakkere mensen. Onder de enorme potentie die dit heeft, bevindt zich ook de toepassing op het beloningssyteem. De term ‘hersenactivatie’ betekent het metabool actief worden van een hersengebied, wat gepaard gaat met toename van doorbloeding. De twee bekendste technieken om dit te meten zijn water-PET’ en fMRI. Bij wate-PET wordt een injectie gebruikt van water dat met zuurstof-15 is gelabeld om dan de doorbloeding van de hersenen met een positron emissie tomografie (PET) scanner te meten. Functionele magnetische resonantie imaging (fMRI) is tegenwoordig veel wijder verbreid, maar beide technieken leveren vergelijkbare resultaten op (Ramsey et al., 1996). Van het striatum is bekend dat het metabool actief wordt tijdens plezierige of motiverende stimuli. In mannetjesapen treedt dit verschijnsel op bij het zien van een seksueel ontvankelijk vrouwtje (Ferris et al., 2004). Cocaïnegebruikers laten het zien wanneer ze cocaïne krijgen toegediend (Breiter et al., 1997). Ook het verdienen van geld (Knutson et al., 2000), aangename woorden (Hamann et al., 2002) en plaatjes (Mitterschiffthaler et al., 2003) en verrassingen (McClure et al., 2003) induceren het. Zelf hebben we onderzocht of iets dergelijks zou optreden tijdens seks (Georgiadis et al., 2006). We vonden geen grote of langdurige activatie van het striatum tijdens seks, wel was er een sterke correlatie tussen het niveau van seksuele opwinding en de doorbloeding van het rechter mesencefalon en de rechter nucleus caudatus. Dit is een sterke aanwijzing voor betrokkenheid van het dopaminerge systeem, omdat zowel de regio waarin de dopaminer-

ge celgroepen liggen als de caudatus waarheen deze cellen projecteren dit effect vertoonden. Sinds het eind van de jaren negentig van de vorige eeuw is het ook mogelijk om dopamineafgifte te meten bij levende mensen (Dewey et al., 1993a). Het principe van deze techniek is dat bijvoorbeeld koolstof11-gelabeld raclopride wordt gebruikt om dopaminereceptoren af te beelden in de hersenen (zie de figuur). Omdat dopamine en raclopride op dezelfde plek in de receptor binden, worden alleen de receptoren zichtbaar die een vrije bindingsplaats hebben. Het aantal vrije receptoren is op deze manier een maat voor de dopamineconcentratie: veel zichtbare (vrije) receptoren wijzen op weinig dopamine en vice versa. Dopamineafgifte is aangetoond in het menselijke putamen als reactie op een aantal volgende natuurlijke beloningen zoals eten (Small et al., 2003) en geld (Pappata et al., 2002). (Geld wordt gezien als natuurlijke beloning omdat het niet direct met de hersenen interacteert, zoals elektriciteit of cocaïne.) Onnatuurlijke stimuli die dit ook

induceren zijn: alcohol (Boileau et al., 2001), cocaïne (Schlaepfer et al., 1997), amfetamine (Martinez et al., 2003) en ketamine (Vollenweider et al., 2000). Dit zijn tevens farmaca met een hoog verslavingsrisico. Opmerkelijk genoeg zijn ook farmaca met een laag of afwezig verslavingsrisico in staat dopamineafgifte te veroorzaken. Psilocybine is onder normale omstandigheden niet verslavend en voor veel mensen en vrijwel alle dieren aversief. Toch maakt het wel dopamine vrij (Vollenweider et al., 1999). Scopolamine is voor vrijwel alle mensen en dieren aversief, maar dit heeft hetzelfde effect (Dewey et al., 1993b). Mogelijk is de stimulatie van de dopaminereceptoren te hoog, want ook al is het mogelijk een populatie dopaminereceptoren bijna geheel te bezetten met een agonist (Kortekaas et al., 2004), dit betekent niet hoe meer hoe fijner. Wij onderzochten de effecten van methylfenidaat, merknaam Ritalin, op dopamineafgifte (Udo de Haes et al., 2005). Methylfenidaat is een amfetamine met een hoge breinpenetratie die de afgifte van dopamine verhoogt

Figuur Twee metingen van vrije dopaminereceptoren met [11C]raclopride en PET (horizontale plak, ogen boven). Links is het striatum duidelijk te zien. Rechts een opname na behandeling met een niet-radioactief receptorligand, hier worden de receptoren ‘onzichtbaar’ (Kortekaas et al., 2004). Dit principe wordt ook gebruikt om dopamineafgifte te meten.

Het beloningssysteem in de hersenen: weten, meten en ingrijpen

41

en euforiserende effecten kan hebben. We dienden een relatief lage dosis (0,25 mg/kg) intraveneus toe aan zes gezonde vrijwilligers. Dit gebeurde tijdens een PET-scan met koolstof-11-gelabeld raclopride. Er volgde een duidelijke verlaging van de zichtbare (vrije) receptoren, wat wijst op een zeer forse verhoging van de dopamineafgifte. De verandering in euforie correleerde positief met de afgifte in het dorsale striatum. Dus in dit geval gold wel hoe meer dopamineafgifte, hoe groter de toename in euforie, waarschijnlijk door de relatief lage dosis. Wij hebben een dergelijke studie uitgevoerd waarbij nicotine is toegediend. De gegevens van deze studie worden momenteel geanalyseerd. De verwachting is dat een dergelijke dopamineafgifte gevonden zal worden als met methylfenidaat, maar van een kleinere omvang. Concluderend kan worden gesteld dat dit neuro-imaging-onderzoek de betrokkenheid van dopamine en het striatum bij genot en motivatie bevestigt. Hoe fascinerend dit onderzoek ook is, het is beschrijvend en om het implementeerbaar te maken zal het op een of andere manier moeten bijdragen aan betere of veelzijdiger neuro-interventies. Ingrijpen: transcraniële magnetische stimulatie Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is een neuro-interventie die gebruikmaakt van magnetische velden. Magnetische velden penetreren ongehinderd huid en schedel en veranderingen in de veldsterkte induceren spanningsverschillen in de hersenen. TMS lijkt uiteen te vallen in twee types: zwakke TMS met velden in de micro- tot millitesla grootte en sterke TMS met velden van één tesla of meer.

42

Ter vergelijking: het aardmagnetisch veld is zo’n 50 microtesla en het magnetisch veld dat de hersenen produceren is maximaal in de picoteslas. De zwakke TMS gebruikt vaak sinusgolven, blokgolven of complexe golven met DC (i.e. direct current=gelijkstroom) componenten. De sterke TMS is zeer beperkt qua golfvorm, omdat deze afhangt van een ontlading van een condensator. Daar staat tegenover dat de grotere veldsterkte de cerebrale cortex zodanig kan stimuleren dat bijvoorbeeld spiercontracties opgewekt kunnen worden (Barker et al., 1985). Als er treinen van pulsen worden gegeven spreekt men van repetitieve TMS of rTMS. Interessant is dat het beloningssysteem ook beïnvloedbaar is met TMS. TMS en het beloningssysteem

Het onderzoek naar TMS van het dopaminerge systeem speelt zich af op diverse niveaus van cel tot intact proefdier en mens. In een in-vitro-studie werden celkweken blootgesteld aan 3-Hz-rTMS-pulsen van 1,7 tesla. Dit verlaagde de intracellulaire dopamineconcentratie en verlaagde de activiteit van tyrosinehydroxylase (TH), het snelheidsbepalende enzym in de dopaminesynthese. Echter, als de stimulatie drie keer zo snel was, 9 Hz, dan was de TH-activiteit verhoogd (Shaul et al., 2003). Ook in de hersenen van levende proefdieren kan men dopamineconcentraties meten, bijvoorbeeld met microdialyse. In de rat is gevonden dat TMS bij 2, 20 en 25 Hz de dopamineconcentratie verhoogde in het dorsaal striatum, de nucleus accumbens en de hippocampus (Keck et al., 2000 en 2002; Zangen et al., 2002; Kanno et al., 2004; Erhardt et al., 2004). Met behulp van de reeds beschreven techniek raclopride PET en aanverwante

neuropraxis 2 | 2007 – www.neuropraxis.bsl.nl

SPECT-technieken kan de dopamineaf-

gifte ook worden bestudeerd bij levende dieren en mensen. Bij wakkere apen werd op deze manier gevonden dat TMS van de motor cortex leidde tot toename van dopamineafgifte in het ventrale striatum maar afname in het rechter putamen (Ohnishi et al., 2004). Bij de mens bleek met raclopride PET dat 10 Hz rTMS van motor cortex en dorsolaterale prefrontale cortex leidde tot ipsilaterale dopamineafgifte in respectievelijk putamen en caudatus (Strafella et al., 2001; Strafella et al., 2003). Deze relaties zijn consistent met de anatomische verbindingen die bestaan tussen deze regio’s. Bij depressieve patiënten leidde rTMS van 10 Hz ook tot dopamineafgifte (Pogarell et al., 2005). Van zo’n dopamineafgifte vallen een aantal psychologische en gedragsmatige veranderingen te verwachten en deze zijn in aparte studies onderzocht. Parkinson-patiënten hadden minder last van hun symptomen (verlaagde UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, een referentieschaal waarop de mate van parkinsonisme wordt uitgedrukt))score na TMS van motorcortex en frontale cortex (Shimamoto et al., 2001; Bornke et al., 2004). Een psychotische patiënt kreeg tijdens de stimulatie acuut last van psychotische symptomen (Zwanzger et al., 2002). Rokers gingen door TMS minder roken en abstinente rokers hadden minder last van hunkering (Eichhammer et al., 2003; Johann et al., 2003). Ook de zwakkere velden kunnen het dopaminerge systeem beïnvloeden. Ratten die blootgesteld waren aan 10-Hz sinusvormige velden in de MT-grootte hadden hogere dopamineniveaus (Sieron et al., 2004). Ook muizen die tijdens het intra-uteriene leven permanent aan een 50-mT sta-

tisch veld waren blootgesteld hadden in hun latere leven hogere dopamineconcentraties in het striatum (Lee et al., 2001). Het lijkt misschien onwaarschijnlijk dat een statisch magnetisch veld biologische effecten kan hebben, maar hierbij dient herinnerd te worden dat elke beweging in een statisch veld ook een verandering van veldsterkte en een bijbehorende inductiespanning veroorzaakt. Het is duidelijk dat TMS iets kan doen met het dopaminerge systeem en dat dit consequenties heeft voor onze emoties en ons gedrag. Veelbelovend is het dat dopamineconcentraties zowel verhoogd als verlaagd kunnen worden en bovendien dat een regionale specificiteit mogelijk is! Het lijkt mij hoog tijd dat er systematisch onderzoek gedaan wordt naar stimulus-responsrelaties, opdat TMS zich ontwikkelt tot een klinische interventie. In eerste instantie zou die zich moeten richten op aandoeningen die ook beïnvloedbaar zijn met dopaminerge farmacointerventie: narcolepsie, psychose, ADHD, de ziekte van Parkinson, libidovermindering, verslaving en depressie. Conclusies Dopamine en het striatum zijn nog steeds belangrijke spelers in de neurobiologie van motivatie, geluk en genot. Een wetenschappelijke benadering van geluk heeft wel degelijk zin. Niet alleen is het mogelijk om allerlei aandoeningen te behandelen met farmaca, in de toekomst zal TMS een steeds belangrijkere rol gaan spelen.

Literatuur Barker, A.T., Jalinous, R. & Freeston, I.L. (1985). Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 1: 1106-7. Boileau, I., Benkelfat, C., Assad, J., Leyton, M., Pihl, R.O. & Dagher, A. (2001). Acute ethanol consumption increases synaptic dopamine in ventral striatum: a PET/11C-Raclopride study in healthy volunteers. Neuroimage 13: S1029. Bornke, C., Schulte, T., Przuntek, H. & Muller, T. (2004). Clinical effects of repetitive transcranial magnetic stimulation versus acute levodopa challenge in Parkinson’s disease. J Neural Transm Suppl 68: 61-7. Breiter, H.C., Gollub, R.L., Weisskoff, R.M., Kennedy, D.N., Makris, N., Berke, J.D., Goodman, J.M., Kantor, H.L., Gastfriend, D.R., Riorden, J.P., Mathew, R.T., Rosen, B.R. & Hyman, S.E. (1997). Acute effects of cocaine on human brain activity and emotion. Neuron 19: 591-611. Crow, T.J. (1971). The relation between electrical self-stimulation sites and catecholaminecontaining neurones in the rat mesencephalon. Experientia 27: 662. Dewey, S.L., Smith, G.S., Logan, J., Brodie, J.D., Fowler, J.S. & Wolf, A.P. (1993a). Striatal binding of the PET ligand 11C-raclopride is altered by drugs that modify synaptic dopamine levels. Synapse 13: 350-6. Dewey, S.L., Smith, G.S., Logan, J., Brodie, J.D., Simkowitz, P., MacGregor, R.R., Fowler, J.S., Volkow, N.D. & Wolf, A.P. (1993b). Effects of central cholinergic blockade on striatal dopamine release measured with positron emission tomography in normal human subjects. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90: 11816-20. Eichhammer, P., Johann, M, Kharraz, A., Binder, H., Pittrow, D., Wodarz, N. & Hajak, G. (2003). High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation decreases cigarette smoking. J Clin Psychiatry 64: 951-3. Erhardt, A., Sillaber, I., Welt, T., Muller, M.B., Singewald, N. & Keck, M.E. (2004). Repetitive transcranial magnetic stimulation increases the release of dopamine in the nucleus accumbens shell of morphine-sensitized rats during abstinence. Neuropsychopharmacology 29: 2074-80. Ferris, C.F., Snowdon, C.T., King, J.A., Sullivan, J.M. Jr., Ziegler, T.E., Olson, D.P., Schultz-Darken, N.J., Tannenbaum, P.L., Ludwig, R., Wu, Z., Einspanier, A., Vaughan, J.T. & Duong, T.Q. (2004). Activation of neural pathways associated with sexual arousal in non-human primates. J Magn Reson Imaging 19:168-75. Georgiadis, J.R., Kortekaas, R., Kuipers, R., Nieuwenburg, A., Pruim, J., Reinders, A.A. & Holstege, G. (2006). Regional cerebral blood flow changes associated with clitorally induced orgasm in healthy women. Eur J Neurosci 24: 3305-16. Hamann, S. & Mao, H. (2002). Positive and negative emotional verbal stimuli elicit activity in the left amygdala. Neuroreport 13: 15-9. Hollerman, J.R. & Schultz, W. (1998). Dopamine neurons report an error in the temporal prediction of reward during learning. Nature Neuroscience 1: 304-9. Johann, M., Wiegand, R., Kharraz, A., Bobbe, G., Sommer, G., Hajak, G., Wodarz, N. & Eichhammer, P. (2003). [Transcranial magnetic stimulation for nicotine dependence]. Psychiatr Prax 30 Suppl 2: S129-S131. Kanno, M., Matsumoto, M., Togashi, H., Yoshioka, M. & Mano, Y. (2004). Effects of acute repetitive transcranial magnetic stimulation on dopamine release in the rat dorsolateral striatum. J Neurol Sci 217: 73-81. Keck, M.E., Sillaber, I., Ebner, K., Welt, T., Toschi, N., Kaehler, S.T., Singewald, N., Philippu, A., Elbel, G.K., Wotjak, C.T., Holsboer, F., Landgraf, R. & Engelmann, M. (2000). Acute transcranial magnetic stimulation of frontal brain regions selectively modulates the release of vasopressin, biogenic amines and amino acids in the rat brain. Eur J Neurosci 12: 3713-20. Keck, M.E., Welt, T., Muller, M.B., Erhardt, A., Ohl, F., Toschi, N., Holsboer, F. & Sillaber, I. (2002). Repetitive transcranial magnetic stimulation increases the release of dopamine in the mesolimbic and mesostriatal system. Neuropharmacology 43: 101-9. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. (2000). FMRI visualization of brain activity during a monetary incentive delay task. Neuroimage 12: 20-7. Kortekaas, R., Maguire, R.P., Cremers, T.I., Dijkstra, D., van Waarde, A. & Leenders, K.L. 2004. In vivo binding behaviour of dopamine receptor agoist (+)-PD 128907 and implications for the ‘ceiling effect’ in endogenous competition studies with [11C]raclopride – a positron emission tomography study in Macaca mulatta. J Cereb Blood Flow Metab 531-5. Lee, B.C., Bing, G., Jhoo, W.K., Yoon, J.M., Kang, K.S., Shin, E.J., Kim, W.K., Ko, K.H. & Kim, H.C. (2001). Prenatal exposure to magnetic field increases dopamine levels in the striatum of offspring. Clin Exp Pharmacol Physiol 28: 884-6.

Het beloningssysteem in de hersenen: weten, meten en ingrijpen

43

Martinez, D., Slifstein, M., Broft, A., Mawlawi, O., Hwang, D.R., Huang, Y., Cooper, T., Kegeles, L., Zarahn, E., Abi-Dargham, A., Haber, S.N. & Laruelle, M. (2003). Imaging human mesolimbic dopamine transmission with positron emission tomography. Part II: amphetamine-induced dopamine release in the functional subdivisions of the striatum. J Cereb Blood Flow Metab 23: 285-300. McClure, S.M., Berns, G.S. & Montague, P.R. (2003). Temporal prediction errors in a passive learning task activate human striatum. Neuron 38: 339-46. Mitterschiffthaler, M.T., Kumari, V., Malhi, G.S., Brown, R.G., Giampietro, V.P., Brammer, M.J., Suckling, J., Poon, L., Simmons, A., Andrew, C. & Sharma, T. (2003). Neural response to pleasant stimuli in anhedonia: an fMRIstudy. Neuroreport 14: 177-82. Ohnishi, T., Hayashi, T., Okabe, S., Nonaka, I., Matsuda, H., Iida, H., Imabayashi, E., Watabe, H., Miyake, Y., Ogawa, M., Teramoto, N., Ohta, Y., Ejima, N., Sawada, T. & Ugawa, Y.( 2004). Endogenous dopamine release induced by repetitive transcranial magnetic stimulation over the primary motor cortex: an [11C]raclopride positron emission tomography study in anesthetized macaque monkeys. Biol Psychiatry 55: 484-9. Olds, J. & Milner, P. (1954). Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain. J Comp Physiol Psychol 47: 419-27. Pappata, S., Dehaene, S., Poline, J.B., Gregoire, M.C., Jobert, A., Delforge, J., Frouin, V., Bottlaender, M., Dolle, F., Di Giamberardino, L. & Syrota, A. (2002). In vivo detection of striatal dopamine release during reward: a PET study with [(11)C]raclopride and a single dynamic scan approach. Neuroimage 16: 1015-27. Pogarell, O., Koch, W., Popperl, G., Tatsch, K., Jakob, F., Zwanzger, P., Mulert, C., Rupprecht, R., Moller, H.J., Hegerl, U. & Padberg, F. (2005). Striatal dopamine release after prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression: Preliminary results of a dynamic [(123)I] IBZM SPECT study. J Psychiatr Res. Ramsey, N.F., Kirkby, B.S., Van Gelderen, P., Berman, K.F., Duyn, J.H., Frank, J.A., Mattay, V.S., Van Horn, J.D., Esposito, G., Moonen, C.T. & Weinberger, D.R. (1996). Functional mapping of human sensorimotor cortex with 3D BOLD FMRI correlates highly with H2(15)O PET rCBF. J Cereb Blood Flow Metab 16: 755-64. Schlaepfer, T.E., Pearlson, G.D., Wong, D.F., Marenco, S. & Dannals, R.F. (1997). PET study of competition between intravenous cocaine and [11C]raclopride at dopamine receptors in human subjects. Am J Psychiatry 154: 1209-13.

44

neuropraxis 2 | 2007 – www.neuropraxis.bsl.nl

Shaul, U., Ben Shachar, D., Karry, R. & Klein, E. (2003). Modulation of frequency and duration of repetitive magnetic stimulation affects catecholamine levels and tyrosine hydroxylase activity in human neuroblastoma cells: implication for the antidepressant effect of rTMS. Int J Neuropsychopharmacol 6: 233-41. Shimamoto, H., Takasaki, K., Shigemori, M., Imaizumi, T., Ayabe, M. & Shoji, H. (2001). Therapeutic effect and mechanism of repetitive transcranial magnetic stimulation in Parkinson’s disease. J Neurol 248 Suppl 3: III48-III52. Sieron, A., Labus, L., Nowak, P., Cieslar, G., Brus, H., Durczok, A., Zagzil, T., Kostrzewa, R.M. & Brus, R. (2004). Alternating extremely low frequency magnetic field increases turnover of dopamine and serotonin in rat frontal cortex. Bioelectromagnetics 25: 426-30. Small, D.M., Jones-Gotman, M. & Dagher, A. (2003). Feeding-induced dopamine release in dorsal striatum correlates with meal pleasantness ratings in healthy human volunteers. Neuroimage 19: 1709-15. Strafella, A.P., Paus, T., Barrett, J. & Dagher, A. (2001). Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus. J Neurosci 21: RC157. Strafella, A.P., Paus, T., Fraraccio, M., Dagher, A. (2003). Striatal dopamine release induced by repetitive transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex. Brain 126: 2609-15. Udo de Haes, J.I., Kortekaas, R., van Waarde, A., Maguire, R.P., Pruim, J. & den Boer, J.A. (2005). Assessment of methylphenidate-induced changes in binding of continuously infused [(11)C]-raclopride in healthy human subjects: correlation with subjective effects. Psychopharmacology (Berl) 1-9. Vollenweider, F.X., Vontobel, P., Hell, D. & Leenders, K.L. (1999). 5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybininduced psychosis in man–a PET study with [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology 20: 424-33. Vollenweider, F.X., Vontobel, P., Øye, I., Hell, D. & Leenders, K.L. (2000). Effects of (S)-ketamine on striatal dopamine: a [11C]raclopride PET study of a model psychosis in humans. J Psychiatr Res 34: 35-43. Zangen, A. & Hyodo, K. (2002). Transcranial magnetic stimulation induces increases in extracellular levels of dopamine and glutamate in the nucleus accumbens. Neuroreport 13: 2401-5. Zwanzger, P., Ella, R., Keck, M.E., Rupprecht, R. & Padberg, F. (2002). Occurrence of delusions during repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression. Biol Psychiatry 51: 602-3.