FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
HET BELONINGSSYSTEEM IN DE HERSENEN: FYSIOLOGIE EN BETROKKENHEID BIJ AFHANKELIJKHEID
Annelies BEIRNAERT
Promotor: Prof. Dr. C. Van Heeringen
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
HET BELONINGSSYSTEEM IN DE HERSENEN: FYSIOLOGIE EN BETROKKENHEID BIJ AFHANKELIJKHEID
Annelies BEIRNAERT
Promotor: Prof. Dr. C. Van Heeringen
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord Het schrijven van een thesis was voor mij een uitdagende opdracht, die regelmatig gepaard ging met stressbuien. Toch ben ik trots u het eindresultaat te kunnen voorstellen. Maar eerst en vooral wil ik graag mijn dank betuigen aan een paar mensen die een grote hulp waren tijdens dit proces. Ten eerste wens ik mijn promotor, Professor C. Van Heeringen te bedanken om mij vrij te laten mijn persoonlijke noot in deze thesis te leggen maar tegelijkertijd altijd klaar te staan met advies of bijsturing indien dit gewenst was. Ik wens Celine te bedanken voor de hulp bij de referenties en het geven van schrijftips, Jef voor prereading en mentale opkikkers, en Angelique omdat ik er dankzij haar in geslaagd ben de eerste woorden voor dit werk op papier te krijgen. Daarnaast wil ik zeker ook Yannick bedanken. Ondanks moeilijke tijden vond hij toch steeds tijd om mij gerust te stellen in stresserende periodes en me op te vrolijken met leuke momenten. Tot slot wens ik nog een speciale dank te plaatsen aan mijn ouders. Zij bieden mij immers de mogelijkheid om deze studie geneeskunde te volgen en te voltooien opdat ik een interessante toekomst tegemoet zou gaan.
Inhoudstabel Inleiding ................................................................................................................................... - 3 Methodologie .......................................................................................................................... - 7 Resultaten................................................................................................................................ - 8 1.
Fysiologie van het beloningssysteem .......................................................................................... - 8 1.1 Werkingsmechanisme ............................................................................................................... - 8 1.1.1 Dopamine ........................................................................................................................... - 9 1.1.2 Glutamaat ......................................................................................................................... - 17 1.1.3 Serotonine ........................................................................................................................ - 17 1.2 Extinctie ................................................................................................................................... - 20 1.3 Verschil tussen mensen ........................................................................................................... - 21 1.3.1 Leeftijd .............................................................................................................................. - 21 1.3.2 Geslacht ............................................................................................................................ - 23 1.3.3 Genen ............................................................................................................................... - 24 -
2.
Pathologie van het beloningssysteem: Afhankelijkheid............................................................ - 28 2.1 Fysiopathologie ....................................................................................................................... - 28 2.1.1 Het I RISA model ............................................................................................................... - 28 2.1.2 Cirkel van afhankelijkheid ................................................................................................ - 32 2.1.3 Natuurlijke bekrachtigers ................................................................................................. - 34 2.1.4 Verschillende middelen .................................................................................................... - 35 2.2 Verschil tussen mensen ........................................................................................................... - 36 2.2.1 Geslacht ............................................................................................................................ - 36 2.2.2 Leeftijd .............................................................................................................................. - 37 2.2.3 Genen ............................................................................................................................... - 37 2.2.4 Sociaal ............................................................................................................................... - 38 2.3 Behandeling ............................................................................................................................. - 38 -
Discussie .................................................................................................................................- 41 Referenties .............................................................................................................................- 45 -
Afkortingen 5HT
Serotonine
A
Adenine
AC
Adenylaat Cyclase
ACC
Anterieure Cingulate Cortex
Ach
Acetylcholine
AMPA
2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2- oxazol-4-yl)propanoic acid
ANKK1
Ankyrin repeat and kinase domain containing 1
BOLD
Blood oxygen level-dependent
C
Cytosine
Ca
Calcium
cAMP
Cyclisch Adenosinemonofosfaat
CET
Cue-Exposure Therapy
COMT
Catechol-O-Methyltransferase
CRH
Corticotropin-releasing hormone
CS
Conditioned Stimuli
DA
Dopamine
DAT
Dopamine Re-uptake Transporter
DRD2
Dopamine Receptor D2
DRD4
Dopamine Receptor D4
DRN
Dorsale Raphe Nucleus
FA
fractional anisotropy
GABA
Gamma-aminoboterzuur
Glu
Glutamaat
IFOF
Inferior-fronto-occipitale fasciculus
K
Kalium
LTP
Long-Term-Potentiation
Met
Methionine
MRN
Mediale Raphe Nucleus
Na
Natrium
NAcc
Nucleus Accumbens
Nc.
Nucleus
NK
Neurokinine
NMDA
N-methyl-D-asparaginezuur
OCD
Obsessive Compulsive Disorder
OFC
Orbitofrontale Cortex
PFC
Prefrontale Cortex
PMS/PMDD
Premenstrueel Syndroom/Premenstrueel dysforische afwijking
PTSS
Post-Traumatisch Stress Syndroom
SN
Substantia Nigra
T
Thymine
Val
Valine
VNTR
Variable Number of Tandem Repeat
VS
Ventrale Striatum
VTA
Ventrale Tegmentale Area
Abstract Inleiding: Het beloningssysteem is noodzakelijk voor het voortbestaan van individu en soort. Het staat in voor welzijn overleving en voortplanting. Er moet onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke beloningen, onderverdeeld in primaire en aangeleerde, en beloningen door drugs. Doelstelling: Het doel van deze literatuurstudie is zowel op vlak van fysiologie als pathologie verschillende invalshoeken over het beloningssysteem samen te brengen om zo een algemeen beeld van de werking te verkrijgen.
Daarnaast wordt er getracht duidelijkheid te brengen in
interindividuele verschillen, welke invloed genen hierin spelen en welke risicogroepen onderscheiden kunnen worden. Methodologie: Aan de hand van online zoekacties in ‘MedLine’ en ‘ISI Web of Knowledge’ werd een verzameling van 71 artikels en reviews uit wetenschappelijke tijdschriften bekomen.
De
inclusiecriteria waren relevantie tot het onderwerp, datum, impactfactor en aantal gekregen citaten. Resultaten: Beloning bestaat uit 3 componenten. Ten eerste is er hedonie die gedomineerd wordt door opioiden. Daarnaast zijn er motivatie en leerproces die beiden gedomineerd worden door DA. Serotonine speel zijn rol in alle 3 de componenten. Dopamine heeft naast zijn functie in de insula, waar het instaat voor de ‘conscious urge’ en interoceptieve effecten van middelen, en in de amygdala, waar het instaat voor negatieve beloningen en emoties, ook specifieke dopaminerge pathways. Deze zijn de nigrostriatale die instaat voor de motorische component, de mesolimbische en de mesocorticale die samen instaan voor motivatie en het leerproces. Er zijn 5 soorten dopaminerge receptoren waardoor DA zijn korte termijn effect bekomt. Synaptische plasticiteit zal voor het lange termijn effect zorgen. DA-vrijstelling zal zich enkel voordoen bij een positieve prediction error. Bij herhaaldelijke blootstelling geraakt de persoon geconditioneerd waardoor het leerproces optreedt en het gedrag een gewoonte wordt. Waar DA vooral de amplitude van de beloningsverwachting bepaalt, zal serotonine de tijdsschaal bepalen. Een verhoogde serotonine waarde zal een grotere overweging voor een delayed reward met zich meebrengen. Het omgekeerd is ook geldig. De fysiopathologie van het beloningssysteem wordt op twee manieren geïllustreerd. Enerzijds aan de hand van het I RISA model die via ‘salience attribution’ en ‘Response inhibition’ werkt. Anderzijds
-1-
door de cirkel van afhankelijkheid die via zijn drie fasen, preoccupatie/aniticipatie, binge/intoxicatie en onthouding/negatief affect, een neerwaartse spiraal vertoont richting afhankelijkheid. Er is verschil tussen mensen op vlak van het beloningssysteem. De ‘novelty seeking’ en zelfcontrole tussen adolescenten en volwassenen is verschillend. Dit in combinatie met vertraagde ontwikkeling van neurotransmitterbanen en verminderde inschatting van risico’s maakt dat adolescenten aan grotere risico’s worden blootgesteld.
Verschillen tussen mannen en vrouwen zijn enerzijds
hormonaal afhankelijk, anderzijds zijn mannen fenotypisch meer genetisch bepaald. Op vlak van genen zijn er polymorfismen beschreven in dopaminevrijstelling, -sensitiviteit en -afbraak. Hypodopaminerge genen zouden een verhoogd risico voor afhankelijkheid geven. CET is bewezen effectief bij alcohol-, nicotine-, opiaten- en methamfetamineafhankelijkheid. Het geeft een verminderde reactiviteit op drugs-gerelateerde signalen en een verhoogde cognitieve controle. Nadelig is wel dat andere signalen gerelateerd aan de drug wel tot herval leiden. Conclusie:
Het is belangrijk dat er meer grootschalige internationale studies met een gelijke
man/vrouw populatie omtrent het beloningssysteem worden opgezet. Tevens moeten er Belgische richtlijnen worden opgesteld voor de behandeling van afhankelijkheid.
-2-
Inleiding
~De natuur kent beloning noch straffen, enkel gevolgen ~ (Robert Green Ingersoll 1833-1899)
Het beloningssysteem in de hersenen is noodzakelijk voor het voortbestaan, zowel van het individu als van de soort. Het oefent effect uit op welzijn, overleving en voortplanting. Het is namelijk het systeem dat er a.d.h.v. beloningen voor zorgt dat we de elementaire processen van ons bestaan blijven uitvoeren. De beste voorbeelden van deze elementaire processen zijn eten en seks(1-4).
De vraag die eerst gesteld moet worden is: Wat mogen we onder beloningen verstaan? Welke stimuli de persoon zijn aandacht zullen trekken en beschouwd zullen worden als belonend is enerzijds afhankelijk van de fysieke noden van het lichaam en anderzijds van de affectieve noden van de persoon. Met affectieve noden bedoelen we de dingen die een persoon nodig heeft of wilt bereiken om zich gelukkig te voelen.
De beschikbaarheid van de beloningen zal de
levensomstandigheden van de persoon bepalen (1). De meeste beloningen worden geleerd vanuit levenservaringen, slechts een zeer klein deel wordt overgedragen vanuit natale instincten. Deze laatsten worden primaire beloningen genoemd. Over wat exact onder de term primaire beloning behoort, is er geen uniformiteit .
De meesten
beschouwen voedsel, water en seks als een primaire beloning en al de rest als aangeleerde beloningen (4). Er zijn echter hypotheses die stellen dat zelfs de drang naar voedsel en water aangeleerde processen zijn (3). Men dient ook het verschil te maken tussen natuurlijke beloningen, die zowel primair als aangeleerd kunnen zijn, en beloningen door drugs. Door te interfereren met de DA transmissie in de NAcc kan men het beloningsgevoel door drugs inhiberen zonder hierbij de natuurlijke beloningen te verstoren(5). Beloningen hebben 3 doelen. Ten eerste verhogen ze de motivatie, hetgeen er voor zorgt dat een individu meer toenadering zoekt tot stimuli die beloningen veroorzaken. -3-
Daarnaast zijn ze
verantwoordelijk voor het leerproces door herhaling van de beloning en tenslotte staan ze in voor behoud van geleerd gedrag door het vermijden van extinctie (2). Er bestaan positieve en negatieve bekrachtigers. Positieve bekrachtigers zijn aanlokkende stimuli die een positieve beloning als resultaat zullen hebben. Negatieve bekrachtigers zijn afkerende stimuli. Deze zorgen voor vermijdingsgedrag vermits ze een negatieve beloning zoals angst, woede, verdriet en/of paniek met zich meebrengen (2). Beloning kan dus positief of negatief zijn. In deze thesis echter zal wanneer het woord beloning gebruikt wordt, enkel de positieve beloning bedoeld worden. Wanneer men het over de negatieve heeft, zal dit omschreven worden met de term ‘straf’.
Het beloningssysteem bij de mens is, zoals bij alle zoogdieren, een complex mechanisme omdat het een interactie is van veel verschillende hersencentra die daarenboven met veel verschillende input rekening moeten houden. Naast emotionele input en natuurlijke beloningen, is tevens de sociale component een belangrijke input. Sociale interacties hebben een belangrijke invloed op beloningen. Ze kunnen naargelang de situatie ofwel een risico ofwel een beschermende factor zijn. Het omgekeerde is echter ook waar. Zo heeft het beloningssysteem ook een impact op het sociaal leven (6). Dit is te zien door de connectie tussen het dopaminerge beloningssysteem en zijn invloed op de band tussen moeder en kind, partnerkeuze, liefdesrelaties en rouw na overlijden (3). Er spelen verschillende neurotransmitters een rol in het beloningssysteem. Maar vermits DA de meest prominente is, zal er in deze thesis ook het meeste aandacht aan besteed worden. Er is een groot verschil tussen mensen wat betreft de werking van het beloningssysteem en het al dan niet waarderen van beloningen. Hieromtrent is nog veel onduidelijkheid en zijn er tegenstrijdige resultaten. Het beloningssysteem wordt namelijk beïnvloed door genen en omgeving en het is moeilijk te bepalen in hoeverre deze factoren het fenotypen zullen beïnvloeden.
Door de vele connecties tussen verschillende hersencentra en de grote verschillen tussen mensen, is er een grote waaier aan psychiatrische pathologieën mogelijk binnen het dopaminesysteem. Buiten een verhoogd risico op afhankelijkheid, wat in deze thesis uitgebreid aan bod zal komen, geeft een verstoring van het dopaminesysteem ook een verhoogd risico op ADHD, schizofrenie, depressie, persoonlijkheidsstoornissen enz. (6, 7). In deze thesis zal er, in het kader van pathologie van het beloningssysteem toespitst worden op afhankelijkheid. -4-
Afhankelijkheid kan in brede of in enge zin gezien worden. Als men aan afhankelijkheid, of beter bekend met de oude term verslaving, denkt, is dit meestal in eerste instantie in een context van druggebruik. Daartegenover kan men ook afhankelijkheid ontwikkelen t.o.v. andere handelingen zoals bijvoorbeeld pathologisch gokken of t.o.v. natuurlijke bekrachtigers zoals bijvoorbeeld eetverslavingen die de oorzaak van obesitas kunnen zijn of seksverslavingen. Koob definieert alcoholafhankelijkheid als “ een ziekte met chronisch herval die gekarakteriseerd wordt door compulsie tot het zoeken en innemen van drugs, door het verlies van controle over de limieten van de inname en door de opkomst van een negatieve emotionele status die tot een onthoudingsverschijnsel zal leiden wanneer de drugs wordt afgenomen.” (8). Deze definitie van alcoholafhankelijkheid kan ook worden doorgetrokken naar een definitie van algemene afhankelijkheid . Afhankelijkheid is een neurobiologische aandoening (6). Het gaat gepaard met een hele verzameling psychologische en fysiologische processen (9) . Zo interfereert het chronisch gebruik van middelen bijvoorbeeld met het normale beloningssysteem en schaadt het het aanpassingsgedrag van een individu (6). Afhankelijkheid heeft een grote invloed op de leefwereld van de persoon. De persoon in kwestie zal er negatieve gevolgen van ondervinden.
Hij heeft meer te maken met zowel somatische als
psychische gezondheidsproblemen waardoor hij vaker beroep moet doen op medische en sociale overheidsdiensten, daarenboven vertonen ze een verminderde productiviteit in alles wat ze ondernemen. Daarnaast lijdt de omgeving er eveneens vaak onder waardoor afhankelijkheid vaak leidt tot sociale isolatie en marginalisatie. Dit heeft een moeilijke behandeling en grote kans op herval als gevolg . Langdurige en grondige behandeling is hier dan ook aangewezen (10, 11). Niet te verwaarlozen bij middelengebruik is dat, hoewel afhankelijkheid aan één middel vaak al desastreuze gevolgen heeft, deze personen gevoelig zijn voor afhankelijkheid aan een combinatie van middelen. Zo zijn er bijvoorbeeld wederzijdse interacties beschreven tussen nicotine en alcohol en nicotine en cocaïne. Dus bij afhankelijkheid aan één middel verhoogt het risico om ook een ander middel te gaan gebruiken. De 2 middelen zouden elkaars metabolisme beïnvloeden waardoor het zogezegd voordeliger zou zijn om beide in te nemen (5). Dit verergert de problematiek alleen nog meer en maakt de behandeling nog moeilijker. Afhankelijkheid verstoort zowel de dopaminerge transmissie, als de serotonerge en de adrenerge (3). Het stuk ‘pathologie van het beloningssysteem’ zal zich richten op de dopaminerge.
-5-
Deze thesis over het beloningssysteem in de hersenen is opgebouwd uit twee grote delen: enerzijds de fysiologie, anderzijds de pathologie waarbij we ons zullen toespitsen op afhankelijkheid. Bij de fysiologie zullen we eerst het werkingsmechanisme bespreken dat alle componenten van het beloningssysteem bevat en eveneens het leermechanisme beschrijft . Vervolgens zal er gesproken worden over extinctie en tot slot over het verschil in beloningssysteem tussen mensen. Bij de pathologie zal eerst de fysiopathologie van afhankelijkheid aan bod komen, gevolgd door de verschillende ervaringen van individuen binnen afhankelijkheid om af te sluiten met het gebruik van het extinctiemechanisme in de behandeling van afhankelijkheid. Het beloningssysteem is hedendaags een hot topic. Er is al veel over geschreven maar vermits het zo complex is en nog veel onduidelijkheden bevat, wordt er ook nog veel over beschreven. Omtrent de fysiologie van het beloningssysteem is al veel onderzoek gedaan en zijn al veel dingen bewezen. Eveneens zijn er hieromtrent al een hoop reviews te vinden, maar die hebben vaak als nadeel dat ze toegespitst zijn op 1 specifiek deel van het beloningssysteem. In deze thesis werd er getracht een algemeen beeld te geven van hoe het beloningssysteem werkt, zowel in zijn fysiologie als in zijn pathologie, en de vele verschillende invalshoeken en complexe delen van het systeem samen te brengen.
Over de interindividuele verschillen binnen dit systeem is nog veel onduidelijk.
Hieromtrent werd geprobeerd meer duidelijkheid te brengen hoe genen invloed hebben op het beloningssysteem en welke populaties als risicogroepen beschouwd kunnen worden.
-6-
Methodologie Om inzicht in het onderwerp te verwerven, werden eerst in de biomedische bibliotheek van de UGent handboeken geraadpleegd om zo over enige achtergrondkennis te beschikken voor de aanvang van deze literatuurstudie. Deze handboeken waren ‘Principles of Neurology 4th edition’ door Adams & Victor , ‘Neuroanatomy: Text & Atlas’ door John H. Martin en ‘Principles of Neural Science’ door Kandall & Schwartzen. Vervolgens werd er op aanraden van mijn promotor, Professor C. Van Heeringen, gestart met het opzoeken van reviews omtrent het onderwerp. Verder in het proces werd het onderzoekswerk meer gericht op het zoeken van artikels. De literatuur werd opgezocht via de elektronische databanken ‘MedLine’ en ‘ISI Web of Knowledge’. Hierbij werd een verzameling van zoektermen gecombineerd. Door de uitgebreidheid van de thesis werden de zoekacties opgesplitst in verschillende delen. Voor de fysiologie van het beloningssysteem werden volgende zoektermen gebruikt: reward system, dopamine, serotonin en learning.
Bij de pathologie werd een combinatie van de termen
dependence, dopamine, drugs use, extinction, exposure therapy en treatment ingevoerd en voor de interindividuele verschillen werd er nog individual differences, reward system, genetic polymorphism en adolescent aan toegevoegd. De zoekactie werd gerestricteerd tot enkel Engelstalige literatuur. Door de hoeveelheid aan literatuur die over het onderwerp beschikbaar is, werd er getracht de informatie voor de thesis zo recent mogelijk te houden. Hiervoor werd er bij de online zoekacties enkel literatuur aanvaard die in 2008 of recenter gepubliceerd werd. De reviews die eerst gezocht werden, werden door mijn promotor op regelmatige basis gecontroleerd en goedgekeurd. Bij het selecteren van artikels werd naast de relevantie met betrekking tot het onderwerp, wat bepaald werd op basis van titel en abstract, en de recentheid, vooral ook gelet op de impactfactor van het tijdschrift, die via ISI Web of Knowledge geraadpleegd kon worden en het aantal keer dat het artikel geciteerd werd. Daarnaast werd er ook regelmatig literatuur uit referenties van andere literatuur gehaald. Hierbij werd de aanvaardingsgrens van publicatiejaar 2008 niet in acht gehouden. Uiteindelijk werd er een verzameling van 71 artikels en reviews uit wetenschappelijke tijdschriften bekomen. Deze artikels zijn alle geschreven tussen 1995 en 2012. Toch mag benadrukt worden dat 87% van de literatuur recenter of gelijk aan publicatiejaar 2008 is.
-7-
Resultaten 1. Fysiologie van het beloningssysteem 1.1 Werkingsmechanisme Beloning is in te delen in drie belangrijke componenten. Deze zijn hedonie, motivatie en leren (12, 13). De hedonie is te beschrijven als een ‘liking’-component. Het geeft aan hoeveel plezier men aan iets beleeft. Liking kan op 2 niveaus plaatsvinden. Enerzijds kan het een bewust gebeuren zijn, wat men dan ‘subjectieve liking’ noemt. Dit houdt in dat een persoon beseft dat hij iets graag heeft of leuk vindt. Anderzijds kan het ook een onbewust gebeuren zijn, de ‘core-liking’. Dit heeft bijvoorbeeld zijn toepassing wanneer een persoon een product verkiest omdat hij dat onbewust linkt met iets aangenaams hoewel de persoon in kwestie zich niet bewust is van deze link. Op dit laatste probeert de reclamewereld vaak in te spelen. Met behulp van het cognitief geheugen, dat herinneringen bevat, kan men door aandacht van een onbewuste like een bewuste like maken (12,13). Op verschillende plaatsen in de hersenen zijn hedonische hotspots gevonden. Deze hotspots zijn elk slechts een kubieke centimeter groot. Ze zijn te vinden in de schil van de Nucleus Accumbens(NAcc), het ventrale pallidum, de hersenstam zoals bijvoorbeeld de Nc. Parabrachialis in de pons, de hypothalamus en plaatsen in de voorhersenen en de limbische cortex. De meeste van deze hotspots bevorderen de hedonie maar zijn niet essentieel voor de werking. Welke wel essentieel zijn voor de werking zijn het posterieur deel van de ventrale pallidum, de Substantia Innominata, de laterale hypothalamus en bepaalde delen van de amygdala (12,13). De belangrijkste chemische stoffen voor de hedonie zijn opioiden (12,13).
De motivatie is te beschrijven als de ‘wanting’-component. Het geeft aan dat een persoon iets wil en hiervoor bijgevolg ook actie zal ondernemen om het te bekomen. Dit proces heeft ook een bewust of onbewust karakter. Het is bewust wanneer een persoon zich effectief bedenkt dat hij iets wilt en hiervoor kan hij dan vaak ook redenen opgeven. Het is onbewust bij bepaalde intrinsieke motivaties die vooral terug te vinden zijn bij primaire beloningen (12). -8-
Meestal staat motivatie in verbinding met hedonie maar uitzonderlijk kan het er ook los van voorkomen (12). Motivatie wordt door veel verschillende hersencentra bepaald. Onder andere volgende subcorticale structuren spelen een rol: NAcc, ventrale pallidum, Substantia Nigra (SN), Ventrale Tegementale Area (VTA), hypothalamus en laterale habenula (13). De belangrijkste neurotransmitter voor de motivatie is dopamine (13).
Tot slot is er het leerproces. Leren kan men definiëren als uit ervaringen in het verleden informatie halen om zich op te baseren om een voorspelling te doen over een toekomstige beloning. Men kan voorspellingen doen op basis van cognitieve info maar ook door associatieve conditionering ,zoals bijvoorbeeld het Pavlov principe (12). Het leerproces speelt zich vooral af in het mesencephalon en de amygdala (13). De belangrijkste neurotransmitter voor het leerproces is dopamine (14). Serotonine speelt in op alle 3 de componenten van beloning (13).
1.1.1 Dopamine Verschillende structuren in de hersenen : o Dopamine pathways Een belangrijke hoofdrolspeler in het beloningssysteem is dopamine. Dopamine staat in voor motivatie, leerproces, intense fysische stimuli, voorspelling, risico, beloning en straf (11, 14). Lang werd gedacht dat dopamine een gevoel van plezier, geluk en emotioneel welzijn zou geven, echter nu heeft men voldoende bewijs om dit te achterhalen. Men kan besluiten dat dopamine geen rol heeft in de hedonie (12). Het dopaminesysteem wordt vooral in verband gebracht met verslaving, maar daarbuiten zou er ook een link met persoonlijkheid en temperament zijn. Dit zou een aanwijzing kunnen zijn voor een eventueel genetische basis van het beloningssysteem (3).
-9-
De cellichamen van de dopamine neuronen bevinden zich in het mesencephalon, diencephalon en de bulbus olfactorius. Het grootste deel van de neuronen bevinden zich in het voorste deel van het mesencephalon. Het betreft hier regio’s A8,A9 en A10. Dit zijn respectievelijk de dorsolaterale SN, de pars compacta van de SN en de VTA. Van hieruit vertrekken banen enerzijds naar het striatum en anderzijds de frontale cortex. Het striatum is een grote structuur die opgedeeld kan worden in de Nc. Caudatus, het putamen en het ventrale striatum, dat de NAcc bevat (2, 6). De frontale cortex kan op zijn beurt opgedeeld worden in de premotore cortex en de orbitofrontale cortex (OFC) (5). De SN bevat enkel dopaminerge neuronen, in de VTA daarentegen zijn er 3 soorten neuronen te vinden, namelijk dopamine (DA), GABA en Glutamaat (Glu) (14). De VTA in het specifiek stuurt dopaminerge projecties naar terminale regio’s, hoofdzakelijk het ventrale striatum, de amygdala en de prefrontale cortex (PFC) (5).
In het dopaminerge beloningssysteem zijn er drie belangrijke projectiebanen te onderscheiden: de nigrostriatale, de mesolimbische en de mesocorticale baan. De nigrostriatale baan loopt van de SN naar de Nc. Caudatus en het putamen. Deze route staat in voor de controle van willekeurige bewegingen en is daarom ook belangrijk bij de ziekte van Parkinson. De mesolimbische baan start in de VTA en loopt enerzijds naar de NAcc en anderzijds naar de olfactorische tuberkel die in contact staat met het septum, de amygdala en de hippocampus. Tot slot start de mesocorticale baan ook in het VTA maar deze loopt naar de prefrontale, cingulate en perirhenale cortex (6). De mesocorticale en mesolimbische baan staan in voor de emotionele input bij beloning. Ze activeren een motivatiegedrag en verhogen de sensitiviteit voor belonings-gerelateerde stimuli en bevorderen hierdoor het associatief leerproces (6, 14).Door de gedeeltelijke overlapping tussen deze twee banen wordt gemakkelijkerwijs vaak gesproken van het mesocorticolimbisch systeem (6). Via FA en Bold onderzoek is gebleken dat beloningen in NAcc gecorreleerd zijn met een gestegen activiteit in de gyrus uncinatus en de inferior-fronto-occipitale fasciculus (IFOF). Deze zorgen voor informatieoverdracht tussen de frontotemporale kwab en de mediale of laterale orbitofrontale cortex.
Door deelname aan de frontotemporale kwab worden emoties en geheugen in het
beloningssysteem geïntegreerd (15). De OFC op zich is ook een schakeldoos tussen sensorische input, emotionele processing en hedonische ervaringen. De sensorische informatie wordt van de periferie naar de primaire sensorische cortex gestuurd waarna het doorgaat naar de posterieure OFC. Naargelang de functie wordt de info verstuurd naar het mid-anterieure voor hedonie, het anterieure voor beslissingen en gedrag of het mediale deel van de OFC voor geheugen (12).
- 10 -
Verschil in het beloningssysteem tussen personen zou eventueel een gevolg kunnen zijn van het verschil in kwaliteit van bovengenoemde witte-baan structuren waardoor de connectiviteit tussen verschillende regio’s beter of slechter is (15).
De Nucleus Accumbens bestaat uit een ‘core’, de kern en een ‘shell’, de schil. Het verschil tussen core en shell speelt zowel op anatomisch als functioneel vlak. De shell bevindt zich mediodorsaal en bevat associatieve connecties met de limbische amygdala. De core ligt mediodorsaal en is onderdeel van het striatopallidaal complex (16). De densiteit van neuronen is lager in de shell dan in de core (17). Bij druggebruik treedt er neuroplasticiteit op waarbij de densiteit van neuronen stijgt. Hier is gebleken dat er eerst neuroplasticiteit in de core optreedt en deze zal dan later een plasticiteit in de shell teweeg brengen. De plasticiteit migreert met andere woorden van core naar shell (17). De functie is niet zo eenduidig beschreven. Beide zouden instaan voor motivatie maar dit op een ander niveau. De core wordt geassocieerd met de creatie van verwachting. Het geeft feedback over de gevolgen van vorige beslissingen waardoor de persoon kan bepalen wat de motivationele waarde zal zijn voor een toekomstige beloning. De core heeft hiervoor zijn functie in het leerproces en de LTP. De shell daarentegen zal meer instaan voor nieuwe beloningen en de daarmee samenhangende valence. Met valence wordt de mate van aantrekkelijkheid bedoeld. Door de connectie met de amygdala zullen emoties een rol spelen en een uitwerking hebben op de viscerale functies en de energiebalans.
Via deze manier zal het bepalen of een persoon aangetrokken wordt tot of
afgestoten wordt van een mogelijks nieuwe beloning (16, 18, 19). Los van de onderverdeling core of shell zouden er een paar hedonische hotspots te vinden zijn in de NAcc. Deze hotspots zijn niet noodzakelijk voor beloning maar vergroten enkel de beloning. Dit kan onderbouwd worden door het feit dat bij schade aan deze hotspot er slechts een minieme impact is op de hedonie (12). Globaal staat de Nucleus Accumbens in voor de integratie van info tussen verschillende regio’s zoals bijvoorbeeld de hypothalamus en de amygdala. Elk van deze structuren zal een specifieke fase of functie van het beloningssysteem en afhankelijkheid beïnvloeden (5). Kortweg kunnen we stellen dat DA-vrijstelling op verschillende plaatsen verschillende functies heeft, deze zijn: in de VTA een voorspellende waarde voor de beste keuze voor beloning, in de SN enerzijds invloed op de toekomstige motorische handeling bij beloning en anderzijds een verhoogde respons op straf-voorspellende stimuli (20). De amygdala speelt zijn rol in motivatie (21).
- 11 -
Volgens studie zou de werking van het beloningssysteem bij de vrouw afhankelijk zijn van het moment in de menstruele cyclus. Zo is er in de premenstruele fase een opmerkelijke verandering in gemotiveerd gedrag. Deze veranderingen zijn nog extremer bij vrouwen met PMS/PMDD. Door oestrogeen en progesteron receptoren in de NAcc heeft de schommeling van deze hormonen tijdens de cyclus effect op het mesolimbisch dopaminesysteem. Bijvoorbeeld in de premenstruele fase daalt progesteron en oestradiol maar allopreganolone, wat een afbraakproduct van progesteron is, accumuleert in het ventrale striatum waardoor er een verhoogde beloningsreactie is. Hiervoor zijn 2 verklaringen. Enerzijds is er een vertraagd effect van veranderingen in absolute waarde van gonadale hormonen, dit is 3-4 dagen na de progesterontop. Anderzijds is er een gedaalde concentratie van gonadale hormonen na een periode van hoge concentratie wat via het onthoudingseffect tot een verhoogde sensitiviteit voor DA leidt (22). Sensitiviteit voor beloning suggereert emotioneel welzijn , beloning en consumptiegedrag. Een hoge sensitiviteit voor straf daarentegen suggereert angst en schrik (15).
o Insula Een andere minder bekende structuur in het beloningssysteem is de insula. De insula heeft vele functies. Het heeft zijn rol in motorische aspecten van spraak en smaak, in viscerale en somatische sensibiliteit, in viscerale motorische functies, in sensorische aspecten, in geheugen op vlak van pijn, in sensueel gevoel en in jeuk (9). De insula bestaat uit 2 delen. Enerzijds is er het posterieur granulair deel van de insula. Dit deel krijgt zijn input van de thalamus en de pariëtale, occipitale en temporale cortex. Het heeft een rol in somatosensorische, vestibulaire en motorische integratie. Anderzijds is er het anterieur, agranulair deel van de insula. Dit deel staat in verbinding met de limbische regio: de anterieur cingulate cortex, ventromediale prefrontale cortex, amygdala en het ventrale striatum. Het staat in voor de integratie van anatomische en viscerale informatie in de emotionele en motivationele functies. Hiervoor zijn er 3 soorten receptoren in grote concentratie aanwezig. Ten eerste zijn er D1-receptoren. Deze staan in voor het beloningseffect en de plasticiteit waardoor verslaving ontstaat. Ten tweede zijn er de muopioid-receptoren.
Zij hebben naast effecten op het beloningssysteem ook effecten op de
pijnmodulatie. Ten derde zijn er type 1 CRH-receptoren die hun rol spelen in stress gerelateerde motivatie(9). Besluitend kan men zeggen dat de 2 hoofdtaken van de insula bestaan uit enerzijds de ‘conscious urge’, dit is de drang die een persoon voelt om een belonend middel te nemen of een belonende handeling te doen, de expliciete motivatie om drugs te nemen, en het anderzijds vertegenwoordigen - 12 -
van interoceptieve effecten van drugs, dit zijn somatische effecten die een persoon ervaart zoals bijvoorbeeld de smaak van alcohol, autonome effecten van roken, pijn bij IV injecties, sympatische effecten van cocaïne, …
In geval van middelenmisbruik staat de ‘conscious urge’ in voor de
expliciete motivatie om een drug in te nemen en wordt er op basis van de interoceptieve effecten van het middel een beslissing gemaakt. Daarnaast staat de insula ook in voor de omgang met beslissingen omtrent onzekerheid. Het beoordeelt processen waarvan op voorhand een onzekerheid bestaat omtrent de uitkomst op vlak van beloning of straf (9)
o Amygdala De amygdala is een structuur die bekend staat om zijn rol in emoties en vooral in angst (13). Het heeft echter ook zijn connectie in het beloningssysteem. Meer bepaald speelt het een rol in motivatie (21). Volgens Yacubian & Büchel staat de amygdala vooral in voor de negatieve verwachtingen omtrent een gebeurtenis. De positieve verwachtingen zouden eerder door het ventrale striatum op zich genomen worden. Deze verwachtingen worden beïnvloed door sociale relevantie van de beloning en uitgezonden signalen voor een mogelijke straf (3). De amygdala bevat NK1-receptoren. Steensland et al. onderzochten de rol van NK-1-receptor antagonisten in het beloningssysteem. Uit dit onderzoek bleek dat naast enkele andere effecten, de antagonist ook een daling van sucrose en ethanol inname bewerkstelligde. De daling van sucrose, wat een natuurlijke bekrachtiger is, was wel sterker dan die van ethanol. Deze studie suggereert dus dat in NK1-antagonisten eventueel toekomst zit als target bij overconsumptie van natuurlijke reïnforcers. Denk bijvoorbeeld maar aan obesitas (21).
- 13 -
Dopamine Receptoren Bij de werking van het beloningssysteem zijn allerhande receptoren betrokken. Zo zijn er de glutamerge receptoren AMPA en NMDA, nicotine receptoren, muscarine receptoren, GABA(b) receptoren en de dopaminerge receptoren D1- en D2-like (5). Dopamine heeft zowel acute effecten als effecten op lange termijn. De acute effecten worden verkregen door D1 en D2 receptoren. D1 receptoren werken via verhoging van AMPA-Glu en NMDAGlu. D2 werkt via een daling van AMPA-Glu, verminderde opening van Na-kanalen en een verhoogde opening van K-kanalen. Het lange termijn effect wordt bewerkstelligd door synaptische plasticiteit (14). Er zijn vijf soorten dopamine receptoren. Enerzijds zijn er de D1-like receptoren, die de D1 en de D5 receptoren bevatten. Anderzijds zijn er de D2-like receptoren, die bestaan uit D2, D3 en D4 receptoren (23).
De twee belangrijkste dopaminerge receptoren zijn de D1 en de D2 receptor. De
D1 receptor is vooral aanwezig in de PFC. Door koppeling aan een Gs-proteïne waardoor een AC geactiveerd wordt, heeft het een stimulerende functie. D2 daarentegen is vooral te vinden in het striatum en heeft een inhiberende werking door de koppeling met een Gi-proteïne die op zijn beurt AC inhibeert en K-kanalen activeert. Ondanks de tegengestelde werking van D1 en D2 zijn ze vaak complementair (6). De activatie hangt af van de graad van depolarisatie van het postsynaptisch membraan en het op voorhand gefaciliteerd zijn door glutamaat. Depolarisatie zorgt voor een signaalvrijstelling, hyperpolarisatie echter zorgt voor een verminderde stimulatie van DA (6). Een gestegen DA concentratie in VTA zorgt initieel voor een gereduceerde afvuring. MAAR volgehouden inhibitie van DA neuronen in het putamen door DA toont een omkering.
Deze
omkering is te wijten aan D2-receptor desensitisatie die geïnduceerd wordt door stimulatie van D2 EN D1/D5 receptoren.
Deze desensitisatie is langdurig en kan tot 90 minuten duren.
De
desensitisatie ontstaat door fosforylatie van de G-proteïne gekoppelde receptor, hierdoor ontstaat een ontkoppeling van de receptor en het G-proteïne waardoor een vermindering van de functie van de receptoren ontstaat. Deze fosforylatie is langdurig. D2 moet zeker groot genoeg zijn voor die omkering en D1/D5 moeten in matige hoeveelheden aanwezig zijn. D1 en D5 zijn vooral noodzakelijk voor de inductie van de fosforylatie maar niet voor het onderhouden van het langdurig effect ervan. Ook toevoegen van D1/D5 heft de desensitisatie niet op (23).
- 14 -
Leerproces
o Prediction error / positieve en negatieve bekrachtigers Beloningen, leerprocessen en geheugen zijn aparte complexe mechanismen, maar hangen sterk samen(2, 5).
De koppeling van de hoeveelheid dopamine, en de beloning of straf die hiermee
geassocieerd is, aan een gebeurtenis is volledig afhankelijk van een prediction error. De prediction error is de maatstaf voor het verschil van de verwachtingen van een persoon omtrent een gebeurtenis, de prediction, die gestockeerd wordt in de hogere hersencentra en de eigenlijke gebeurtenis.
Het verschil wordt op zijn beurt dan berekend in de lagere hersencentra.
Een
verhoogde vrijstelling van dopamine in de VTA en NA en het daaropvolgend beloningsgevoel kan enkel optreden wanneer de prediction error positief is. Dit houdt in dat de eigenlijke gebeurtenis de verwachting overtreft. Wanneer een verwachting niet wordt ingelost, is de prediction error negatief en wordt er geen of minder dopamine vrijgesteld (20). Het hersennetwerk met vrijstelling voor een positief of negatief resultaat is m.a.w. hetzelfde, er is enkel een verschil in activiteit.(12) Dit alles houdt echter ook in dat om een blijvende vrijstelling van dopamine te hebben, de beloning steeds beter moet zijn dan de beloning die de laatste keer bij diezelfde gebeurtenis plaats vond. De dopaminerespons maakt geen onderscheid tussen de waarschijnlijkheid van een beloning en de grootte zolang de verwachte waarde maar dezelfde is (1).
o Conditionering Men meent dat de eerste keer wanneer men bij een bepaalde stimulus een beloningseffect krijgt, dit meestal onverwacht is en berust op louter toeval (14, 20). Wanneer men echter bij toeval gemerkt heeft dat deze stimulus belonend is, zal men een predicatieve waarde geven aan deze stimulus voor het geval men deze in de toekomst nogmaals zou tegenkomen. Door het herhaaldelijk al dan niet volgen van een beloning op een verwachting, wordt de persoon geconditioneerd (5). Conditionering houdt in dat de persoon een leerproces ondergaat waardoor hij de stimulus al automatisch gaat koppelen aan een bepaalde verwachting ongeacht het resultaat dat het zal hebben. De handeling wordt met andere woorden een gewoonte. Door deze conditionering kan er verandering optreden bij de verwachting en de prediction error. Hierdoor kan de persoon zijn beloningsgevoel versterken of verzwakken over de tijd, dat op zijn beurt een effect zan hebben op toenaderingsgedrag op de beloning.
- 15 -
Bij geconditioneerde stimuli speelt de VTA een cruciale rol in de NAcc-stimulatie. Na enige tijd is de CS zelf in staat de VTA dopaminecellen te activeren. Hierdoor is bij een geconditioneerde stimulus de respons kleiner. Er wordt namelijk enkel gereageerd op het begin van de CS, de prediction error, en niet op het effect, ongeacht of de stimulus het gewenste effect heeft of niet(2, 14, 20).Een hypothese stelt dat afhankelijkheid een pathologische vorm van dit conditioneringprincipe is (5). Een geconditioneerd signaal versterkt met behulp van proliferatie van AMPA receptoren , de groei van nieuwe synapsen en een gestegen presynaptische vrijstelling van glutamaat .
Long-term-
potentiation is een van de hoofdmechanismen van de synaptische plasticiteit die voor het associatief leerproces zorgen. LTP berust op stimulatie van NMDA receptoren in de VTA (14). Men kan beloning en straf ook bewust gebruiken in een leerproces, hierbij spreekt men dan van operante conditionering. Door de persoon ,vaak een kind, te straffen wanneer hij het fout doet en te belonen wanneer hij het goed doet, gaat hij na enige tijd automatische de goede handeling doen, omdat hij dan weet dat hij beloond wordt. Dit staat dan naast de Pavloviaanse conditionering die volgens andere principes werkt, die echter ook wel samenhangen met de Prediction Error (1).
o Tijdsgerelateerd verschil in dopamine vrijstelling Van belang is ook het moment van inlossen van de verwachting. Bij een vertraagd inlossen zal op het verwachte moment geen dopamine vrijgesteld worden maar de vrijstelling zal dan plaatsvinden op het ingeloste moment. De hoeveelheid dopamine die bij een vertraagde beloning wordt vrijgesteld is kleiner dan wanneer diezelfde beloning op het verwachte moment zou optreden. Om deze reden zullen mensen dus vaak kiezen voor snelle beloningen, tenzij de uitgestelde beloningen echt de moeite lonen (1).
- 16 -
1.1.2 Glutamaat Glutamaat receptoren zorgen ervoor dat vrijstelling van DA uit VTA mogelijk is (5). Anderzijds wordt glutamaat zelf ook vrijgesteld uit VTA, maar dit enkel bij frequente stimulatie (6). Met een korte uiteenzetting van het beloningsgerelateerd leerproces in de VTA wordt getracht de werking van Glu duidelijk te maken. Een neutrale omgevingsstimulus bewerkstelligt een Glu-signaal. Dit signaal is te zwak om DA cellen te activeren. Wanneer DA beloningsgerlateerde neuronen afgevuurd worden via mACh-receptor (14) en via D1/D5 receptoren (24) , wordt de ventrale striatum neuronen gedepolariseerd (24). Hierdoor worden de cortiale NMDA-Glu receptoren gestimuleerd. Bijgevolg gaan de Ca-kanalen open waardoor Ca (24), dat als second messenger beschouwd wordt, vrijgesteld wordt. Hierdoor ontstaan er synaptische veranderingen wat men LTP noemt (14, 24). Dit heeft als gevolg dat Glu de DA cellen wel kan activeren waardoor er plots een forse DA-vrijstelling ontstaat (14) . Bij een langdurig verhoogd DA-level, zoals het geval is bij druggebruik, kan er een verhoogde expressie van Glu-receptoren in de cortex ontstaan (23).
1.1.3 Serotonine Serotonine neuronen zijn te vinden op de middenlijn van het mesencephalon en de medulla, meer bepaald in de dorsale (DRN) en mediane (MRN) raphe nucleus, welke projecteren naar de volledige hersenen. Hierdoor werkt het ook via de hypothalamus, de amygdala, de laterale habenula en de parabrachiale nucleus .
Daarnaast stimuleert het de mediale voorhersenen en de VTA (13).
Omgekeerd ontvangt het ook DA projecties uit het VTA (25). Zijn werking kan dus in verband gebracht worden met het dopaminesysteem (13).
De 5HT1A receptor is een receptor met inhibitorische functie. Deze is vooral te vinden in raphe nucleus, de OFC en de anterieure cingulate cortex (ACC) en is laag in de VTA, de striatum en de amygdala. 5HT2A is een excitorische receptor. Deze is ook hoog in de OFC en de ACC, maar echter laag in de Raphe Nc. alsook de VTA, de hypothalamus en de laterale habenula. De Serotonine transporter is dan logischerwijs hoog in de raphe nc. en laag in de andere delen (13).
- 17 -
Indien men de inhibitorische 5HT1A receptor zou inhiberen in de raphe nc., verhoogt het beloningseffect. Dit zou kunnen impliceren dat serotonine een inhibitoire invloed heeft op het beloningssysteem. Echter andere studies beweren dat het effect van serotonine niet strikt inhibitoir is maar eerder afhankelijk van de hedonie (13). Serotonine heeft dus een effect op beloningen. Het heeft zijn rol op drie vlakken: hedonie, motivatie en leerproces (13).
Serotonine neuronen vertonen een ander afvuringspatroon dan bijvoorbeeld de DA neuronen in de SN. De DRN neuronen hebben een tonisch patroon. Dit tonisch vuren hangt enerzijds samen met verwachte beloningen waardoor het belangrijk is in de motivatie, anderzijds hangt het ook samen met ontvangen beloningen wat wijst op een functie in de hedonie. Over het algemeen kan men stellen dat de activiteit van de DRN neuronen evenredig is met de grootte van de beloning. SN neuronen daarentegen vertonen een fasisch patroon waarvan de activiteit gerelateerd is met de reward prediction error (26). Bepaalde studies echter zeggen dat serotonine ook fasisch zou kunnen vuren en zo ook zijn rol heeft bij de reward prediction error (13) .
Serotonine controleert de tijdschaal van de reward prediction (25). Het is betrokken bij al dan niet impulsief gedrag (25) en staat hiervoor in voor de delayed rewards, waarmee we beloningen bedoelen waar het individu een tijdje op moet wachten, maar die mogelijks wel groter zijn dan de onmiddellijke beloning (13, 25). Dit houdt in dat hoe hoger de serotonine activiteit, hoe groter de overweging voor een delayed reward in de keuze (25). Wanneer er een tekort is aan serotonine in de voorhersenen zal men sneller kiezen voor kleine onmiddellijke beloningen omdat er te weinig motivatie is om te wachten op een later komende grote beloningen (13, 25, 27). Schweighofer et al. bevestigen dat serotoninetekort meer impulsief gedrag gaat teweeg brengen maar vonden echter in hun studie dat hoge serotonine levels geen beter effect hebben op delayed rewards dan de normale levels (28). Long et al. gaan ook akkoord op vlak van impulsief gedrag en voegen daaraan toe dat een vermindering van serotonine in de hersenen gepaard gaat met verminderde keuze voor de veilige optie (7).
- 18 -
Serotonin and the Evaluation of Future Rewards
FIGUUR 1 : Serotonine en de evaluatie van toekomstige beloningen (27)
Schweighofer et al. reviewen de functie van serotonine aan de hand van bovenstaande voorstelling (Zie fig.1) (27)
Van belang bij delayed rewards, is de discount factor.
Deze discount factor
representeert hoever in de toekomst een persoon rekening zal houden met beloningen (27) . Op zowel figuur a als b is een situatie getekend waarbij een persoon moet wachten op grote delayed reward, en terwijl hij wacht lijdt hij dus kleine verliezen. De lijngrafiek stelt de discount factor voor. Bij een grote discount factor zal de lijn zeer snel dalen (fig. a) waardoor de persoon geen nut meer zal zien in het wachten op de delayed reward. Hij zal bijgevolg kiezen voor de onmiddellijke beloning als dit een mogelijkheid is. Bij een kleine discount factor zal de lijn minder dalen (fig. b)waardoor de persoon de waarde van de delayed reward zal inzien (27). Serotonine staat in voor de controle van deze discount factor. Er zal sprake zijn van een grote discount factor bij een gedaald serotonine niveau. Dit is het geval bij afhankelijkheidsproblemen (27). Mensen die op kinderleeftijd al beter de onmiddellijke verleiding konden weerstaan, bleken op volwassen leeftijd meer sociaal vaardig en hoger academisch opgeleid (28). De studie van Tanaka et al. wijst erop dat serotonine vooral een effect heeft op uitgestelde straf in plaats van op uitgestelde beloning (29). Men kan echter stellen dat het meer gaat over het inschatten van voor- en nadelen van een uitgesteld event t.o.v. het onmiddellijke event.
- 19 -
Sommige studies suggereren dat Serotonine en DA een omgekeerde werking (13, 25) hebben en dat het serotonine daarom ook instaat voor het voorspellen van straf (13). Miyazaki vond in zijn studie echter een ander resultaat. Uit zijn studie is te besluiten dat DA en Serotonine onafhankelijk van elkaar informatie geven en dus niet elkaars omgekeerde werking hebben. Serotonine zou dus hierbij instaan
voor
de
tijdschaal
van
verwachtingen
en
DA
voor
de
amplitude
van
de
beloningsverwachtingen (25).
Een stoornis in het serotonine systeem speelt zijn rol in pathologie: zoals depressie, PTSS, OCD, shizofrenie en eetstoornissen (3, 13).
1.2 Extinctie Eens het leerproces voltooid is, kan men zich natuurlijk afvragen hoe men deze conditionering nu teniet doet. Dit proces noemt men extinctie. Extinctie is geen zaak van vergeten, het is op zich ook een actief leerproces (10, 20, 30). De persoon in kwestie moet leren dat een bepaalde stimulus niet de verwachte beloning zal krijgen. Dit houdt ook in dat de reward prediction error voor de gebeurtenis moet veranderen. Deze zal verminderen tijdens extinctie. Voor verandering zal een ander neuronaal netwerk geactiveerd moeten worden dan het oorspronkelijke (20, 30). Zoals elk ander leerproces is ook dit proces niet iets dat van de ene op de andere moment plaatsvindt. Leerprocessen hebben tijd nodig. Bijkomend is dan nog dat ondanks een voltrokken leerproces, de neiging om te hervallen in de oorspronkelijk conditionering altijd groter zal blijven dan wanneer deze conditionering er nooit geweest is.
Ook zal bij herval de oorspronkelijke
conditionering sneller terug opgebouwd zijn (20, 30). Dit is te verklaren doordat extinctie de oorspronkelijke conditionering niet uitwist maar inhibeert. Deze inhibitie kan ongedaan gemaakt worden door representatie van de oorspronkelijk stimulus, presentatie van een geassocieerde stimulus of verandering in context. Door deze factoren zal dus herval optreden (10). Het extinctiemechanisme kan gebruikt worden bij de behandeling van afhankelijkheid (30).
- 20 -
1.3 Verschil tussen mensen Het volgende wat we ons zullen afvragen is: waarom zijn mensen zo verschillend op vlak van beloningen. De ene persoon zal heel snel tevreden zijn met iets eenvoudig terwijl de andere een grote uitdaging of iets spectaculair nodig heeft om ervan te kunnen genieten. Ook zal de ene veel vatbaarder zijn voor verslavingen dan de andere. De verschillen op vlak van het beloningssysteem zijn toe te schrijven aan verschillende componenten. Een heel belangrijke factor is de genetica. Daarom zullen we in dit stuk bekijken in hoeverre genen meespelen in dit proces en of deze ook deels aan de basis liggen van verslavingen. Anderzijds hebben ook andere factoren hun invloed, zoals bijvoorbeeld geslacht en leeftijd.
1.3.1 Leeftijd Gedurende het leven veranderen personen sterk. bezigheden, interesses en gedrag.
De
Zowel
hun karakter verandert, als hun
belangrijkste ontwikkelingsperiode ligt meestal in de
adolescentie. Hier ondergaat de persoon de snelste en vaak ook de belangrijkste veranderingen. Hier wordt echt het karakter gevormd en vaak ook een grondslag gelegd van hoe de toekomst er zal uitzien en welke weg de persoon zal inslaan.
Adolescenten staan er in onze maatschappij voor
bekend vaak roekeloos te zijn en allerlei nieuwigheden te willen ontdekken en beleven. Nu is er ook onderzocht wat het verschil is in het beloningsysteem tussen adolescenten en volwassenen. Na een meestal redelijk beschermde kindertijd, moeten adolescenten leren voor zichzelf te denken. Dit houdt ook in dat ze zelf moeten inschatten welke risico’s bepaalde beslissingen inhouden. De PFC stuurt connecties naar de amygdala, het striatum en de hypothalamus. Dit mechanisme leidt tot beslissingen, het inschatten van toekomstige gevolgen van gedrag, regeling van emoties en gedragsinhibitie (31). Het probleem is echter dat deze eigenschap en daarbij horende banen zich maar traag ontwikkelen (31, 32). Dit houdt in dat adolescenten in tussentijd aan grotere risico’s zijn blootgesteld dan andere leeftijdsgroepen. Dat uit zich onder andere in het feit dat er veel meer verkeersongelukken plaatsvinden in deze leeftijdsgroep, dat ze veel sneller met afhankelijkheid te maken hebben, enz.
- 21 -
Er is gebleken dat volwassenen laag risico beslissingen verkiezen en liever grote risico’s vermijden. Bij adolescenten is het omgekeerde geldig. Zij worden net aangetrokken door beslissingen met grote risico’s (33, 34). Dit kan een gevolg zijn van het feit dat adolescenten de risico’s kleiner inschatten en denken dat ze er meer controle over hebben. Ze doen ook minder moeite om hun beslissing te evalueren of om duidelijke doelen te bepalen (33). Bovendien voelen ze zich na een beloning gelukkiger dan volwassenen en trekken ze zich minder aan van fout genomen beslissingen (33). De verschillende regio’s in de hersenen die instaan voor risico-beslissingen en beloningen ontwikkelen zich over jaren en tevens ontwikkelen ze zich ook op een andere snelheid (32, 34). Enerzijds zijn er regio’s die instaan voor ‘novelty seeking’ (32). Novelty seeking is de drang om te zoeken naar sensatie en nieuwe potentieel belonende zaken. Deze novelty seeking blijkt puberteit gerelateerd te zijn (32).
Wanneer men kijkt naar de sensitiviteit van deze regio’s, kan men een
omgekeerde U-vorm beschrijven (32, 34). De piek liegt hierbij op de adolescentie (34), volgens Steinberg et al. meer bepaald in de vroeg adolescentie tussen 10 en 15jaar (32). Na deze piek vindt er een daling of stabilisatie plaats. Hieruit kan men besluit dat adolescenten hypersensitief zijn voor sensatie (32) en beloningen ten opzichte van kinderen en volwassenen (34, 35). Als de piek inderdaad in de vroeg adolescentie zou liggen, zou er slechts een verschil zijn in sensitiviteit tot de leeftijd van ongeveer 16 jaar. Erna is geen verschil meer te onderscheiden met volwassenen (32). Te bemerken is dat volgens eigen ervaring van de proefpersonen de novelty seeking curve eerder lineair stijgt gedurende de puberteit dan U-vormig te zijn (32). Wat inhoudt dat de piek van sensatie ervaring in de late adolescentie ligt. Anderzijds is er de impulsiviteit(32). Dit houdt een gebrek aan zelfcontrole in (32) en kan bijgevolg gecontroleerd worden door het cognitief geheugen (33, 34, 36). Hiermee zijn de dorsale ACC en de OFC gecorreleerd (33, 34, 36). Deze is niet-puberteit gerelateerd (32) en vertoont een lineaire correlatie met de leeftijd (32, 34). Ehsel et al. en Steinberg et al. vonden echter een positieve correlatie (32, 33). Deze zou zich ontwikkelen tussen 10 en 30 jarige leeftijd (32), waardoor volwassenen dus meer cognitieve inbreng hebben in hun beslissingen.
Daar
tegenover staat de studie van Leijenhorst et al. die een negatieve correlatie beschrijft, welke verklaard wordt door het feit dat volwassenen minder nood zouden hebben aan cognitieve controle (34). Door een verhoogde belusting op sensatie en een nog immature capaciteit tot zelfcontrole zijn adolescenten dus meer kwetsbaar voor risico’s (32). Buiten de PFC , de ACC en de OFC zouden er geen regio’s een leeftijdsafhankelijke ontwikkeling doormaken (33).
Echter andere studies beweren dat de insula en het ventraal striatum ook
verschillend kunnen zijn in verschillende leeftijdscategorieën (35).
- 22 -
De anterieure insula staat vooral in voor inschattingen omtrent onzekerheden. De VS zal zorgen voor het beloningsgevoel na een beslissing, hierin hebben adolescenten een piekwaarde. (35, 36). De OFC zal geactiveerd worden bij volwassenen wanneer de verwachte beloning er niet komt. Deze werking hebben adolescenten niet, daarom dat volwassenen meer bijleren over beslissingen en daardoor in de toekomst ook betere keuzes kunnen maken (35, 36). Samenhangend hiermee werden door Andrzejewski et al. in rattenonderzoek gezien dat de adolescente ratten minder sensitief waren aan verandering (31). Dit lijkt op het eerste zicht tegenstrijdig met het feit dat de adolescentie juist een periode is waarin veel veranderingen plaatsvinden.
Anderzijds stellen
Andrzejewski et al. dat het ook erop zou kunnen wijzen dat ze hierdoor minder gevoelig zijn voor extinction (31), waardoor ze hun gedrag trager veranderen dan volwassenen wanneer ze in contact komen met negatieve gevolgen van een gedrag. Hun leerproces naar de goede beloningen duurt nog langer. De NAcc verbinding ontwikkelt vroeg. Hierdoor is die op adolescenten leeftijd al identiek aan deze van volwassenen.
Hoewel er anatomisch geen verschil is, is er wel een functioneel verschil.
Adolescenten hebben een grotere vrijstelling van NAcc bij grote beloningen, ze hebben echter een kleinere vrijstelling bij kleine beloningen in vergelijking met volwassenen (36). Dit zou ook een reden kunnen zijn waarom adolescenten grotere risico’s nemen.
1.3.2 Geslacht Dat mannen en vrouwen heel verschillende wezens zijn, is al lang duidelijk. Maar nu blijkt dit ook zo te zijn op vlak van beloningssysteem. De oorzaak hiervan is terug te vinden in de hormonen. Door hormonale receptoren die zich bevinden in de NAcc is er een verschil in beloning naargelang de hoeveelheid oestrogeen en progesteron (22). Oestrogeen zorgt voor een verminderde densiteit van neuronen in de kern van de NAcc (37). In de schil is er geen verschil in densiteit te vinden. Wel zou oestrogeen in beide delen de verdeling van de subtypen neuronen wijzigen waardoor er een verminderde werking is (37). Oestrogeen zou zowel een direct als een indirect effect op de NAcc kunnen hebben. Het direct mechanisme is zoals hierboven omschreven, het indirect zou door een correlatienetwerk met de PFC en de hippocampus zijn (37). Een hogere hoeveelheid oestrogeen zou er voor zorgen dat vrouwen minder geneigd zijn grote inspanningen voor grote beloningen te doen (38).
- 23 -
Bij de vrouw speelt context in alles veel meer een rol dan bij de man. Wanneer men kijkt naar motivatie gedrag omtrent seks, wat een primaire beloning is, ziet men dat bij de vrouw timing en context cruciaal zijn voor een grote DA-vrijstelling terwijl dit helemaal niet het geval is bij mannen (4). Ook is er duidelijk verschil te zien in de houding t.o.v. nakomelingen. Zo blijken deze een sterker effect uit te lokken in het DA systeem bij vrouwen dan bij mannen(4). Zakharova et al. onderzochten in een studie over middelengebruik de relatie zowel met leeftijd als met geslacht en vonden ook op beide vlakken een correlatie. Enerzijds blijken vrouwen meer gevoelig te zijn aan middelengebruik, anderzijds zijn ook adolescenten meer gevoelig. Dus op vlak van sensitiviteit staan adolescente vrouwen op kop, gevolgd door volwassenen vrouwen, daarna adolescente mannen en tot slot volwassen mannen (39).
1.3.3 Genen Ondanks deze verschillen tussen leeftijdsgroepen en geslachten valt te bemerken dat er toch vooral een groot individueel verschil is tussen mensen. Om dit individueel verschil te verklaren moet men genetische polymorfismen bekijken. Er is polymorfisme in genen die instaan voor DA-vrijstelling, sensitiviteit en afbraak. De genen die we hier zullen bespreken zijn deze die coderen voor COMT, DAT, DRD4 en DRD2. Catechol-O-methyltransferase, afgekort COMT, is een enzym dat instaat voor het katabolisme van catecholamines, waaronder ook DA (40). Het zet DA om in 3-methoxytyramine en noradrenaline. Noradrenaline wordt daarna nog verder omgezet in normetanephrine (41). COMT heeft zijn werking in de frontale regio’s, meer bepaald in de PFC (3, 40, 42). Hierdoor zal naar gelang een betere of slechtere werking respectievelijk minder of meer DA aanwezig zijn in de voorhersenen (39). Uit studies is gebleken dat er bij sommige mensen een polymorfisme kan optreden in het COMT gen. Dit polymorfisme houdt in dat een Guanine vervangen wordt door een Adenine op codon 158, waardoor bij transcriptie een Valine(Val) verandert in een Methionine(Met)( 39, 40). Het aanwezig zijn van een Val of Met allel zal zijn weerslag hebben op de functionaliteit van het gen (39, 41). Naast op de PFC zou deze polymorfisme ook invloed hebben op de VS, het ACC en de inferieure pariëtale cortex(41). COMT(Met) is meer thermolabiel waardoor het een lagere enzymatische activiteit heeft bij lichaamstemperatuur in vergelijking met COMT(val) (41).
Hierdoor geeft het Met-allel een
verhoogde tonische en een verlaagde fasische DA activiteit in subcorticale hersenregio’s (39). Val
- 24 -
allelen daarentegen geven een grotere amplitude van het DA signaal tussen het mesencephalisch systeem en ACC (39). Vermits mensen op elk gen twee allelen hebben, kunnen mensen homozygoot of heterozygoot zijn voor dit gen. Homozygoten Val/Val hebben een zeer goed catabolisme voor DA(39). Hun activiteit zou 4 keer zo groot zijn (41) waardoor de hoeveelheid DA in de PFC zeer laag is (39, 41). Hierdoor hebben ze weinig cognitieve flexibiliteit(39). Cognitieve flexibiliteit stelt een individu in staat zich met complexe situaties bezig te houden en diverse hypotheses of oplossingen te bedenken om het op te lossen.
Hierbij vraagt het veel input van het werkgeheugen (39).
Daartegenover staan de homozygoten Met/Met die slecht presteren in taken die flexibiliteit in dubieuze situatie vereisen of die sterk inspelen op emoties (39).
Forbes et al. beweren echter dat
COMT Val158Met niet voor een verhoogde VS activiteit zorgt. Zij bevestigen wel dat het Met-allel een verhoogde instabiliteit geeft en dat er daardoor in de PFC meer DA beschikbaar is. Maar zij stellen dat deze verhoging onvoldoende is om een VS DA-vrijstelling te bewerkstelligen en invloed te hebben op het beloningsgedrag (43). Gedurende anticipatie van beloningen zal de homozygoot Met/Met meer carriërs activeren in het VS, linker superieure en dorsolaterale PFC dan homozygoot Val/Val (41). Heterozygoten zijn intermediair(41). Tijdens de beloningsuitkomst activeren Met/Met de OFC bilateraal meer dan Val/Val, enkel in een klein deel links dorsaal in de PFC zal Val/val meer effect hebben(41). Ook hier zijn heterozygoten weer intermediair (41).Bij een deficiëntie van COMT ondervindt de persoon gedragsstoornissen waarbij hij te kampen krijgt met angst en agressie (3). COMT heeft te maken met motivatie en gemoedstoestand (44). Zo ziet men een Met/Met of Met/Val patroon vaker terugkomen bij depressieve mannen (44). Opmerkelijk is dat dit enkel geldig is bij mannen en niet bij vrouwen (44). Het met-allel zou eveneens zorgen voor een verhoogde angst, nervositeit en sociale angst (45). Het wordt daarenboven geassocieerd met afhankelijkheid (45). Een Val/Val patroon zal op zijn beurt zorgen voor een meer extravert karakter en een hogere motivatie(44).
Het Dopamine Transporter1 gen, afgekort DAT1 gen, codeert voor catecholaminerge re-uptake pomp. Deze pomp werkt in de mesocorticale, mesolimbische en mesostriatale baan (3). Ze zorgt voor de re-uptake van extra-cellulair DA in de presynaptische uiteinden. Hierdoor bepaalt het de duur en de amplitude van de activiteit van DA (41). De officiële naam van dit DAT1 gen is het SLC6A3 gen. Het 3’UTR ervan codeert voor het DAT proteïne (46). In dit gen is een genetisch polymorfisme te zien. Dit polymorfisme berust op de VNTR. Dit is een afkorting voor Variable Number of Tandem Repeat, wat inhoudt dat een bepaalde reeks basenparen herhaaldelijke keren na elkaar voorkomt (41). Deze VNTR bevat een herhaling van een 40-basenparen sequentie. Het normaal aantal herhaling bevindt zich tussen 3 en 13 keer. Vaakst voorkomend is 10 herhalingen(10R), tweede - 25 -
vaakst is 9 herhalingen (9R) (41). Een 10R vorm geeft een verhoogde expressie van het gen waardoor er meer DAT aanwezig is. Hierdoor is er meer re-uptake en bijgevolg een vermindering van extrasynaptische DA-level in het VS. Bij het 9R allel is het omgekeerde geldig (41, 43, 47). Niet iedereen gaat hier echter mee akkoord. Zo stellen Van Dyck et al. dat er bij 9R een verhoogde beschikbaarheid is van DA (46). Hahn et al. stellen dat 10R in de VS een verhoogde sensitiviteit voor beloningen geeft en een verhoogde beloningsactiviteit (24). Bij een 9R zou deze relatie niet te vinden zijn. Met andere woorden, Volgens Hahn et al. is er geen correlatie tussen DAT 9R en de beloningssensitiviteit in het VS (24). Vermits de VNTRs zich in een niet-coderend deel bevinden moet de invloed ervan op de genexpressie een gevolg zijn van invloed op verschil in transcriptie en translatie efficiëntie of op de mRNA stabiliteit (48). Het 9R allel zou dominant zijn op het 10R allel (46). Binnen eenzelfde repeat zijn er meerdere haplotypes. Dit is ook zo het geval bij 9R en 10R. Het verschil tussen 9R en 10R activiteit zou enkel te danken zijn aan de T-A-9R haplotype. Deze zorgt voor een hogere activiteit dan alle andere 9R en 10R haplotypes. Andere 9R haplotypes zouden dus geen verschil in werking hebben in vergelijking met de 10R haplotypes (46). In hoeverre deze gen polymorfismen invloed hebben op psychiatrische pathologieën is nog onzeker. Zo ziet men bij ADHD vaak een 10R, maar men betwijfelt sterk dat deze de ADHD veroorzaakt (48). 9R vindt men vooral in psychotische ziekten, afhankelijkheid, Tourette etc (48). Bij vrouwen zou er meer striatale DAT beschikbaar zijn. Dit gender-verschil heeft echter geen genetische oorsprong (47).
Ook op vlak van dopaminereceptoren zijn er polymorfismen beschreven. Dit in het specifiek bij genen voor de D4 en de D2 receptor. De D4-receptor(DRD4) is te vinden in multiple hersengebieden en staat in voor planning, motivatie en beloning (43). Bij deze receptor zijn 2 verschillende polymorfismen beschreven. Enerzijds is er sprake van een VNTR (43, 49), anderzijds wordt er over een SNP in 521 codon gesproken (40). De polymorfismen hebben vooral invloed op de anterieure insula en de cingulate cortex (42). Op vlak van VNTR is aangetoond dat in vergelijking met een 4R, een 7R een verminderde inhibitorische functie heeft via second-messenger cascades. De cAMP-reducerende eigenschap is verminderd(43). Er is een gedaalde sensitiviteit t.o.v. DA waardoor het een hypodopaminerge functie heeft( 48). Marco-Pallares et al. beschrijven ook een polymorfisme met een Thymine(T) in plaats van Cytosine(C) op het 521 codon die een invloed zou hebben op de prediction error waardoor - 26 -
het zijn rol in beloningen zou spelen. Maar als besluit van hun studie moeten ze stellen dat er geen significant verschil is in beloning tussen de 2 vormen (40).
Camara et al. beschrijven dit
polymorfisme ook en wijzen erop dat de meeste respons zou bestaan bij een homozygoot C/C. Een T allel zou echter tot 40% minder efficiënte transcriptie hebben (42). Zij verwijzen hierbij ook naar de link tussen dat polymorfisme en novelty seeking en afhankelijkheid (42). De D2-receptor(DRD2) zou instaan voor cognitieve flexibiliteit (48). Het speelt ook mee in hoeveel men leert van positieve en negatieve ervaringen (50). Een verminderde DRD2 zou geassocieerd zijn met alcoholisme (51). Bij de DRD2 zijn 3 polymorfismen besproken. Ten eerste is er de Taq1A SNP. Hierbij vindt men een A1 en een A2 vorm. Het A1 genotype zou een vermindering in de DRD2 densiteit met zich meebrengen (49). Deze A1 vorm zou meer voorkomen bij extraverte personen (52). Uit onderzoek van Van Roekel et al. blijken A2A2 personen meer afhankelijk van sociale steun. Ze genieten meer van sociale omgang maar voelen zich ook sneller eenzaam. Dit in tegenstelling tot de A1A1 personen die hun gemoedstoestand maar weinig laten beïnvloeden door steun uit de omgeving (53).
Aangezien Taq1A zich ongeveer 10kb downstream
DRD2 bevindt, wordt vermoed dat deze niet in het transcriptiegebied ligt(51). Omdat er toch een associatie met afhankelijkheid blijkt, vermoedt men dat Taq1A in contact staat met ANKK1. ANKK1 is een serinethreonine kinase gen dat zich ook downstream DRD2 bevindt. Waar in de hersenen ANKK1 zijn werking heeft moet nog beter onderzocht worden maar men vermoedt dat Taq1A via ANKK1 zijn invloed heeft op psychiatrische ziekten(51). Daarnaast zorgt een 141C-deletie ook voor een verminderde DRD2 densiteit (43). Tot slot wordt er een C957T polymorfisme beschreven. Deze zorgt via een verminderd mRNA en een verminderde translatie ervan ook voor een verminderde DRD2 densiteit.(20) Een mutatie in dit gen zou voor verhoogd risico op alcohol afhankelijkheid zorgen (54). Opvallend is ook dat in families waar alcoholisme heerst, bij soberen vaker C wordt gevonden dan in een sobere van de controlestudie (54). Dit wijst erop dat personen met een T-allel in een familie met alcoholisme een zeer groot risico lopen op afhankelijkheid.
- 27 -
2. Pathologie van het beloningssysteem: Afhankelijkheid 2.1 Fysiopathologie 2.1.1 Het I RISA model De pathofysiologie van afhankelijkheid kan het beste uitgelegd worden aan de hand van het I RISA model. I RISA staat voor impaired response inhibition and salience attribution. (Zie fig.2)
FIGUUR 2 : Het I RISA model (11) Er zijn twee belangrijke elementen die afhankelijkheid zullen bepalen. Enerzijds is er de zogenaamde ‘salience attribution’. Dit element wijst op het belang dat een individu aan een drug hecht. Dit is onder andere gerelateerd aan de aandacht en de motivatie ten opzichte van de drug en zal ertoe leiden dat het individu de drug gaat willen bekomen. Hoe sterker deze salience attribution hoe liever de persoon de drug gaat willen bekomen en hoe meer moeite hij ervoor zal doen. Er zal dus een grotere compulsie zijn tot drugs zoeken en drugs inname. - 28 -
Hierdoor zal dus het risico op
afhankelijkheid realistischer zijn. Anderzijds spreekt men van de response inhibition. Dit element moet er voor zorgen dat het gedrag van het individu onder controle blijft en is dus een protectieve factor tegen afhankelijkheid. Wanneer er echter een defect of een verminderde werking van deze response inhibitie optreedt, krijgt de salience attribution vrij spel en is het risico op afhankelijkheid eveneens groter (11).
De hersenregio’s die betrokken zijn bij response inhibition zijn de ACC, de laterale OFC en de dorsale PFC (11, 55). De rol van dysfunctie van deze regio’s in het ontstaan van afhankelijkheid zal worden uitgelegd met de focus op druggebruik. Door een grote beschikbaarheid van drugs en onder invloed van een hoge impulsiviteit, ontstaat er een verlies van zelfbeheersing. Dit verlies zal op zijn beurt een tekort veroorzaken in verschillende hersencentra op neurale pathways die instaan voor onafhankelijke hersenfuncties zoals beloning, angst, pijn e.d. Hieruit volgt een dysfunctie van de frontale kwabben en een dysregulatie van subcorticale cognitieve systemen die normaal gezien door de PFC gecontroleerd worden. Door dysregulatie van dit cognitieve controle systeem zal er een verstoring optreden in het flexibel doelgericht gedrag (54). Ook zal bij afhankelijkheid een verminderde activiteit optreden ter hoogte van de ACC en de laterale OFC. Deze verminderde activiteit zou geassocieerd zijn met een verminderde concentratie DRD2 en brengt een verminderde inhibitoire controle in de hersenen met zich mee (11).
De salience attribution wordt bepaald door allerhande mechanismen die te maken hebben met drugs zoeken en drugs inname. Het vroege stadium van afhankelijkheid wordt vooral bepaald door impulsiviteit. Deze impulsiviteit is een gevolg van positieve bekrachtigers. Het geeft voor de handeling namelijk een gevoel van spanning en verhoogde alertheid, tijdens de daad plezier en opluchting maar eventueel kan er na de daad, hoewel niet noodzakelijk, spijt of schaamte plaatsvinden. Deze impulsiviteit zal na een tijd overgaan in compulsiviteit, dat een gevolg is van negatieve bekrachtigers. Compulsiviteit start immers met angst en stress voor het gedrag in combinatie met een sterke niet te stoppen drang om het gedrag zoveel mogelijk uit te voeren. Indien de handeling is uitgevoerd voelt men zich opgelucht (8, 56). (Zie Fig.3) Deze compulsiviteit is dus naast de hoofdfactor van OCD ook een belangrijke component in afhankelijkheid. - 29 -
FIGUUR 3 : Van impulsiviteit naar compulsiviteit als grondslag voor afhankelijkheid (56).
Van belang voor het begrijpen van het afhankelijkheidsmechanisme, is het begrip van allostase. Gemakkelijkerwijs verklaren we deze term door hem in vergelijking te stellen met de term ‘homeostase’. Zowel allostase als homeostase stelt ons in staat ons aan te passen aan verschillende situaties. Alleen gaat allostase een stap verder dan homeostase. Allostase stelt ons in staat om in elke situatie op elke verandering te reageren. Homeostase zal enkel veranderingen ten opzichte van de oorspronkelijk baseline behandelen. De oorspronkelijke baseline is de oorspronkelijke balans waarrond fysiologische waarden schommelen in ons lichaam. Allostase daarentegen stelt ons in staat om ook veranderingen ten opzichte van reeds veranderde baselines aan te kunnen. Naast grote voordelen voor het individu, heeft het ook als nadeel dat men hierdoor kwetsbaarder wordt voor pathologieën. Zo zal door allostase of homeostase de baseline van personen die blootgesteld zijn aan een hoge concentratie drugs verhogen. Allostase zal instaan voor het zich aanpassen aan deze verhoogde concentratie waardoor de baseline nog verhoogt. Zo komt men uiteindelijk tot een staat van afhankelijkheid (56).
- 30 -
Zoals hierboven beschreven zullen er bij overgang naar afhankelijkheid wijzigingen in de neurotransmittervrijstelling optreden. Dit zal verder uiteengezet worden aan de hand van de waarschijnlijk meest bekende vorm van afhankelijkheid, namelijk drugs afhankelijkheid. Uit studie met ratten is gebleken dat ratten die in de beginfase een langdurige toegankelijkheid hadden tot drugs, achteraf een grotere hoeveelheid drugs tot zich nemen. Ook de dosis-effect functie veranderde waardoor men kan besluiten dat de hedonische baseline steeg (56). Dit houdt in dat deze ratten meer drugs tot zich moesten nemen om een beloningseffect te ervaren. Ook opmerkelijk is dat die groep ratten achteraf niet meer tot de oorspronkelijke baseline levels geraakte (56) en dus ook voor toekomstige situaties een verhoogde baseline behielden. Deze verhoogde baseline levels worden enkel gezien na chronische toediening van drugs. Na een acute toediening van drugs vermindert de baseline net (57). Zoals beschreven in de fysiologie staat dopamine in voor de motivatie en zal het echte plezier-gevoel van een beloning toe te schrijven zijn aan opioiden (3). Een hoge consumptie van drugs geeft automatisch een verhoogde motivatie (56). Dit is een gevolg van het feit dat drugs een verhoogde DA-vrijstelling geven die langer duurt en bovendien minder gereguleerd is dan die van natuurlijke stimuli(11, 56). Door deze motivatie zal het individu of dier in kwestie een grotere inname gaan nastreven en natuurlijke bekrachtigers als ondergeschikt beschouwen (11, 56). Als gevolg van de gestegen DA levels treden er veranderingen op in synaptische plasticiteit van het DA systeem. Door deze veranderingen ontstaan er veranderde leermechanismen (56). Na enige tijd is een leerproces reeds zo sterk geconditioneerd dat het zelfs stand houdt ondanks herhaaldelijke negatieve gevolgen van het gedrag. Door de verhoogde motivatie en het veranderd leerproces, is door herhaaldelijke inname van drugs het individu zelf in staat de situatie tot afhankelijk te drijven (55, 56).
Als we de fysiologie doortrekken naar de pathologie, speelt DA zijn rol in de hunkering naar drugs. Opioiden zullen samen met GABA zorgen voor het positief effect dat drugs meebrengt (3). Bij een chronische hunkering zal de DA verminderd zijn.
De persoon ondervindt hierbij een
chronische staat van ahedonie. Dit geeft hem motivatie om drugs in te nemen en zo het tekort aan DA bij te vullen. Bij een instante hunkering daarentegen krijgt men een tijdelijke verhoging van de DA dat een trigger is voor snel herval(3).
- 31 -
De verhoogde DA transmissie die drugs teweeg brengt kan ofwel een gevolg zijn van een verhoogd vuren van DA neuronen in de VTA ofwel van een verminderde re-uptake door een omgekeerde werking van de DAT in de terminale regio’s (23). Bij een chronisch verhoogde DA signaal, verkrijgt men een verminderde autoregulatie van de dopaminerge transmissie (23) en een downregulatie van de feedback (4). De verhoogde DA levels in de VTA geven ook een D2-receptor desensitisatie waardoor informatie processing en de autoregulatie verandert.
Als gevolg stijgt de sensibiliteit van de VTA.
Dit stimuleert NMDA-
receptoren waardoor er meer glutamaat vrijgesteld wordt wat tot LTP zal leiden(23). In bovengaande rattenexperiment bleek ook dat de ratten die langdurig aan drugs werden blootgesteld in eerste fase, over het algemeen verhoogde DA levels in de NAcc vertoonde en dat deze levels stabieler waren dan bij de andere groep (56). Naast de veranderingen in DA geeft chronisch gebruik veranderingen op lange termijn in de cAMP concentratie, de thyrosinehydroxylase productie, en de G-proteïne gekoppelde receptoren(6).
2.1.2 Cirkel van afhankelijkheid In de literatuur wordt er gesproken van een cirkel van afhankelijkheid (8, 55-57). Deze cirkel bevat 3 componenten. De eerste component is de preoccupatie/ anticipatie, de tweede is binge/intoxicatie en de derde onthouding/ negatief effect (8, 55-57). Voor een duidelijke visualisering van de werking en verhouding van deze componenten, is onderstaande figuur bijgesloten. Zoals te zien is, is er sprake van een soort neerwaartse spiraal tot afhankelijkheid. (Zie fig.4)
- 32 -
FIGUUR 4 : De cirkel van afhankelijkheid (56).
Het is mogelijk dat een persoon in eerste instantie een drug neemt om zijn medische werking . Bijvoorbeeld opiaten tegen de pijn en stimulantia voor ADHD. Zoals hierboven reeds beschreven ontstaat bij inname van een grote hoeveelheid drugs een steeds grotere motivatie tot inname van de drug. Hierdoor ontstaat na enige tijd hunkering.
Dit is het eerste stadium, de preoccupatie of
anticipatie fase(55-57). De positieve bekrachtiging van drugs wordt bewerkstelligd via activatie van het mesolimbische dopaminesysteem. Drugs activeren de NAcc. Deze NAcc verwerkt tegelijkertijd ook allerlei info over de drug die hij krijgt van de amygdala, PFC en de hippocampus. Vervolgens zal de NAcc een connectie aangaan met het extrapyramidaal motorisch systeem en zal op die manier motivatie uitgelokt worden. De NAcc zal in het voortbrengen van de motivatie bijgestaan worden door de centrale amygdala en het ventrale pallidum. De basolaterale amygdala en het dorsale striatum zullen eerder instaan voor het compulsieve gedrag waardoor men een sterk drugszoekend gedrag gaat vertonen. Hierdoor komt men in het tweede stadium , de binge/intoxicatiefase. De inname van drugs zal een grote invloed hebben op de levenswereld van de patiënt. Welke invloed het zal hebben zal voor een deel bepalen of de persoon zal beslissen het druggebruik voort te zetten of ermee te stoppen. Indien de persoon al dan niet uit eigen wil het druggebruik stopt, komt men in de derde fase, de fase van onthouding die gepaard gaat met negatieve gevoelens (56).
- 33 -
Bij acute onthouding daalt het mesolimbisch dopamine en serotonine. Dit geeft als gevolg dat er een verhoogde sensitiviteit ontstaat voor de drug en de motivatie voor alle niet-drugsgerelateerde stimuli daalt. Daarnaast zorgen het CRF-systeem en dysnorfine dat er angstgerelateerde effecten ontstaan. Dit zijn de algemene mechanismen die plaatsvinden bij acute onthouding maar naargelang het soort drugs kunnen hierin lichte nuances ontstaan.
Wanneer er een acute onthouding
plaatsvindt na chronisch druggebruik ondergaat het individu een onthoudingssyndroom.
Dit
onthoudingssyndroom heeft enerzijds een fysieke component die tot zeer ernstige gevolgen kan leiden, zelfs tot het overlijden van het individu, anderzijds is er een motivationele component die voor irriatie, dysforie en slaapstoornissen zal zorgen. Dit onthoudingssyndroom ligt vaak aan de basis van herval. Wanneer de onthouding chronisch wordt aangehouden daalt de DA-vrijstelling en het aantal DRD2 waardoor er een ahedonie en amotivatie ontstaat. Hierdoor zal na enige tijd het risico op herval dalen(56). Het opnieuw in de preoccupatie/anticipatiefase komen volgt in eerste instantie direct op de onthoudingsfase. Maar ook na lange onthouding kan deze fase terug de kop opsteken. Deze terugkerende hunkering kan meestal door twee zaken geïnduceerd worden. Enerzijds kan het een gevolg zijn van het opnieuw in contact komen met de drug, waarbij het hunkeringproces zich dan vooral afspeelt in het Glu-systeem in de mediale PFC, de NAcc en het ventrale palidum. Anderzijds kan het ook door een willekeurig stresserende of negatieve gebeurtenis ontstaan, waarbij vooral de basolaterale amygdala signalen stuurt naar de PFC(56).
2.1.3 Natuurlijke bekrachtigers Zoals reeds vernoemd gaat afhankelijkheid niet enkel over drugs, maar kan het ook over natuurlijke bekrachtigers gaan.
Bij ongecontroleerd gebruik van natuurlijke bekrachtigers, vindt men
overeenkomstigheden met drugsafhankelijkheid. Na enige tijd zullen deze stimuli immers niet noodzakelijk meer geliefd zijn, maar zal er wel een grote motivatie bestaan tot het verkrijgen van de middelen(21). Wel verschillend met niet-natuurlijke bekrachtigers is dat bij natuurlijke er vooral een verhoging van DA plaatsvindt in de amygdala. Bij niet-natuurlijke vindt deze stijging vooral plaats in de PFC. Hoewel er bij niet-natuurlijke ook een verhoging zou kunnen zijn in de centrale en anterieure of posterieure basolaterale amygdala evenals in de NAcc schil nadat het leerproces voltrokken is (14).
- 34 -
2.1.4 Verschillende middelen Naargelang het middel waarvan men afhankelijk is, ligt de nadruk binnen het pathologisch werkingsmechanisme lichtelijk anders. Opioiden en alcohol afhankelijkheid wordt gekenmerkt door een intens onthoudingssyndroom met veel negatieve gevoelens zoals dysforie en pijn. Door deze symptomen zal de preoccupatie en uiteindelijk de intoxicatiefase terug sterk worden aangewakkerd waardoor de persoon dwangmatig blijft gebruiken. Meestal treedt er na enige tijd tolerantie op waardoor er steeds meer inname vereist is tot men een situatie ontwikkelt waarbij op elk moment van de dag middelen nodig zijn om abstinentieverschijnselen te onderdrukken (8, 55). De spil van het werkingsmechanisme bij alcohol is de verhoogde werking van GABA receptoren in de NAcc en de amydala en verminderde werking van de SN. Opioiden hebben hun werking via opioid receptoren in de VTA en NAcc (6, 57). Cocaïne en amfetamines hebben een sterke binge/intoxicatie en preoccupatie/anticipatie.
Dit
brengt intense hunkering en binge-gebruik met zich mee, gevolgd door intense dysforie en abstinentieverschijnselen bij onthouding.
Er ontwikkelt zich een grote tolerantie t.o.v. de
intoxicatie(54). Naast het effect door DA-vrijstelling in NAcc hebben deze twee vooral hun effect door inhibitie van de DA re-uptake (6, 57). Nicotine staat bekend om een hoge dwangmatige inname die een grote invloed heeft op het dagelijks leven. Onthouding brengt een sterke dysforie, irritatie, slaapstoornis en hunkering met zich mee(42). Het belangrijkste effect wordt verkregen via DA-vrijstelling in NAcc (56). Marihuana gaat initieel gepaard met een intense binge-inname die overgaat in regelmatig gebruik verspreid over de dag en dysforie bij onthouding (42).
- 35 -
2.2 Verschil tussen mensen Zoals bij vorig onderdeel reeds beschreven hebben bepaalde factoren invloed op de fysiologie van het beloningssysteem. Dit houdt ook in dat bepaalde groepen en bepaalde genen een verhoogd risico op afhankelijkheid meebrengen. Dus onafhankelijk van verschillende soorten drugs, zijn er ook verschillende soorten gebruikers.
2.2.1 Geslacht Bij vrouwen stijgt de consumptie van drugs sneller en eens ze verslaafd zijn is het voor hen moeilijker om te stoppen. Vrouwen gebruiken hierdoor over het algemeen ook grotere hoeveelheden drugs dan mannen en vertonen meer hunkeringgedrag (4, 58).
Eveneens reageren vrouwen reeds op
kleinere dosissen drugs (39). Zoals bij de fysiologie reeds beschreven, heeft oestradiol een grote rol in het verschil tussen geslachten. Oestradiol verhoogt de sensitiviteit voor drugafhankelijkheid. Het verhoogt ook het effect van bepaalde drugs zoals amfetamines, terwijl progesteron dit effect op zijn beurt verlaagt. Dit impliceert ook dat er een verschil zou zijn bij de vrouw naargelang de cyclus (4). Mannen gebruiken vaker,meer en voor een langere periode alcohol,nicotine, heroïne en marihuana (57). Bij vrouwen is er vaker cocaïne afhankelijkheid beschreven en ze gebruiken meer opiaten, amfetamines, sedativa en barbituraten (58, 59). Bij vrouwen die drugs gebruiken in vergelijking met mannen is er een hogere prevalentie van somatische en psychiatrische problemen, zowel nu als in het verleden (57). Mannen blijken veel meer beïnvloed te zijn door hypodopaminerge genen terwijl deze factor bij vrouwen minder sterk doorweegt. Afhankelijkheid bij vrouwen is vooral een gevolg van negatieve levenservaringen (49).
Binnen deze levenservaringen kunnen persoonlijkheidskenmerken
stimulerend of beschermend zijn. Vrouwen met een hoge novelty seeking hebben een nog grotere kans op afhankelijkheid in tegenstelling tot vrouwen met hoge harm avoidance juist een kleinere. Bij mannen staan hypodopaminerge genen bovenaan de lijst van risicofactoren, gevolgd door respectievelijk psychotische persoonlijkheidskenmerken waardoor men minder controle over eigen emoties heeft en zich agressief en impulsief gaat gedragen, en het afhankelijk zijn sociale bevestiging (48).
- 36 -
2.2.2 Leeftijd Over de sensitiviteit van adolescenten aan drugs is nog geen duidelijkheid in de literatuur. In het artikel van Zakharova et al. is uit studie met cocaïne te besluiten dat adolescenten een verhoogde sensitiviteit ten opzichte van middelen vertonen (38). Ditzelfde wordt ook beschreven in de studie van Zhang et al. (60). Deze verhoogde sensitiviteit houdt in dat adolescenten een verminderde hoeveelheid innemen maar toch een grotere DA-vrijstelling verkrijgen in vergelijking met volwassenen (59). In tegenstelling tot de twee vorige beweren Doherty & Frantz in hun studie over heroïne dat adolescenten een verminderde sensitiviteit t.o.v. het effect van drugs vertonen (61). Adolescenten vertonen ook een grotere gevoeligheid t.o.v. de negatieve gevolgen van drugs(38). In tegenwicht hiermee vertonen adolescenten een grotere motivatie waardoor ondanks een verhoogde inzet vereist, ze toch zullen blijven streven naar de beloning (59).
2.2.3 Genen Het Met-allel in COMT zou een verhoogde alcoholconsumptie per week geven. Zowel het gebruik als misbruik van alcohol is verhoogt (45). Bij mannen zou zijn aangetoond dat de Val/Val variant een verhoogde kans op nicotineafhankelijkheid geeft. Bij vrouwen is er in de studie geen significant resultaat gevonden. De studie wijst er echter wel op dat dit een gevolg kan zijn van de kleine studiepopulatie vrouwen (62). In de studie van Hou & Li werd er geen connectie gevonden tussen DAT1 VNTR en heroïne afhankelijkheid (63). Toch wijzen Franklin et al. erop dat een 10R vorm geassocieerd zou zijn met hunkering, terwijl dit bij een 9R polymorfisme niet te vinden is (64). In Millar et al. wordt gevonden dat een DAT 9R polymorfisme en een DRD2 Taq A1 polymorfisme beiden voor een betere gating zorgen. Gating is een mechanisme in de hersenen dat ervoor zorgt dat een deel van de stimuli niet tot informatieverwerking geraakt en dus uitgezuiverd wordt. Hierdoor vermijdt men dat er een overload aan stimuli de hersenen bereiken. Hoewel deze 2 polymorfismen de sensory gating verbeteren, zou er bij nicotine gebruikers die deze polymorfismen hebben toch een verminderde gating optreden . Dit eigenaardig gegeven kan volgens de schrijver verklaard worden door een overdosis DA veroorzaakt door een dopamine stijging door de nicotine en - 37 -
door de polymorfismen. Door deze overdosis zou de gating verminderd zijn wanneer het individu rookt (65). Er zou ook significant bewijs zijn dat er een associatie bestaat tussen het DRD2 Taq A1 polymorfisme en het gebruik van middelen(63, 66). Castroman et al. beschrijven dat deze significantie enkel bij de mannelijke populatie ontdekt is, niet bij de vrouwelijke (65).
Bij Hou & Li werden geen
onderverdeling in geslachten gemaakt (63). Zoals in de fysiologie reeds beschreven is het C957T polymorfisme bij het DRD2 gen geassocieerd met een hogere prevalentie alcoholafhankelijkheid en is er genetisch verschil tussen individuen naargelang er veel afhankelijkheid in de familie heerst (54).
2.2.4 Sociaal In de review van Yacubian & Büchel wordt ook verwezen naar de rol van sociale interacties in de psychiatrische pathologieën . Deze zou zowel een beschermende factor als een risicofactor kunnen zijn (3). Over sociale interacties en afhankelijkheid kan veel gezegd worden, maar dit topic valt buiten het kader van de thesis.
2.3 Behandeling Zoals reeds in de fysiologie beschreven werd , is het extinctiemechanisme een methode om een conditionering te verbreken. Bij extinctie moet de persoon via een actief leerproces leren dat een bepaalde stimulus niet de geconditioneerde gevolgen met zich meebrengt. Dit proces kan zeer lang duren en gaat gepaard met regelmatig herval. Het extinctiemechanisme kan gebruikt worden in de psychotherapie ter behandeling van afhankelijkheid. Daarom zullen we hier op extinctie-gebaseerde therapie bespreken. Een voorbeeld hiervan is cue-exposure therapy, afgekort CET. CET houdt in dat men de patiënt in contact brengt met bepaalde signalen die in relatie staan met de drug. Deze signalen kunnen allerhande zaken zijn. In de literatuur wordt gebruik gemaakt van foto’s, films en een virtuele
- 38 -
realiteit van zowel dingen die een connectie hebben met de drug, als al dan niet sociale omstandigheden waarin de drug gebruikt wordt als
de drug zelf( 66, 67), tevens kan in
vergevorderde therapie de patiënt in vivo blootgesteld worden aan de drug (67).
Maar in
tegenstelling tot de verwachting bekomt men de drug niet. De stimulus zal een reactiviteit uitlokken. Dit wordt de cue reactivity genoemd. Deze cue reactivity bestaat enerzijds uit psychofysiologische parameters en anderzijds uit een hunkeringsgevoel. Wanneer men dit herhaaldelijk doet, zal er een leerproces opstarten waardoor de patiënt na enige tijd de stimuli niet meer met de drug gaat associëren en bij vertoon ervan geen of een sterk verminderde cue reactivity met zich mee zal brengen. Er zal dus extinctie optreden (67-69). CET heeft uiteindelijk als resultaat dat de stimulus getoond kan worden zonder dat het tot een compulsiviteit t.o.v. de drug leidt(67). In de literatuur is bewezen dat deze methode goede resultaten geeft voor alcoholafhankelijkheid (30), nicotineafhankelijkheid (68), opiatenafhankelijkheid (30) en methamfetamineafhankelijkheid (67). Bij een eerste sessie bleek 83% van de patiënten hunkering te vertonen bij het tonen van de stimuli. Na de sessie bleek 58% helemaal geen hunkering meer te vertonen en 42% nog een lichte residuele hunkering. Bij een tweede sessie waren de hunkering percentages lager dan bij de eerste. Tussen de eerste en de tweede sessie trad er geen spontane terugval op(67). Ook zou CET betere resultaten geven naargelang men een grote interval heeft tussen de start van CET en de laatste inname van de drug (67). Met andere woorden, hoe langer het reeds geleden is dat de drug werd ingenomen, des te gemakkelijker de CET verloopt. In de studie over alcoholafhankelijkheid heeft men met behulp van een fMRI-studie onderzocht wat het effect van CET op de hersenen was. Zo bleek dat CET een groter daling geeft in fMRI-reactiviteit in het DA mesocorticolimbale beloning systeem, de ACC, de precentralegyrus en de insula (68). CET geeft een verminderde mesocorticolimbische werking en een verhoogde prefrontale controle . Hierdoor zal er een gedaalde geconditioneerde respons zijn en gestegen cognitieve controle, wat wijst op extinctie (68). Op te merken is dat er in deze studie geen verschil in hunkering door CET werd gevonden. Er was enkel sprake van verminderde psychofysiologische parameters (68). Het gebruik van virtuele realiteit tijdens CET geeft een verhoogde hunkering tijdens de therapie (67). Men ziet wel dat deze cue reactivity progressief daalt gedurende de settings, waaruit men kan besluiten dat deze methode effectief werkt. De methode heeft zowel effect op de hunkering als op de psychofysiologische parameters waardoor de persoon in kwestie gemakkelijker zijn afhankelijkheidsgedrag zal kunnen stopzetten(67). Bij het gebruik van virtuele realiteit merkt men dat blootstelling aan sociale situaties een grotere hunkering met zich meebrengt dan objecten geassocieerd met roken. Het is dan ook belangrijk bij behandeling van roken en afhankelijkheid in - 39 -
het algemeen dat men hiermee rekening houdt en men de moeilijke momenten tijdens deze handeling gaat anticiperen(67). Een contra-argument voor CET is de studie van Kearns & Weiss. Bevestigend aan de informatie hierboven , beschreef hij dat na extinctie therapie er bij contact met een drug-gerelateerd signaal de hunkering niet verhoogt. Maar er werd ook aangetoond dat indien men dit uitgedoofde signaal combineert met een signaal dat ook associatie heeft met dezelfde drug maar waar geen CET op toegepast is, de hunkering toch verhoogt (70). Dit is ook deels terug te brengen op het principe van extinctie. Extinctie is geen proces van vergeten (10, 20, 30). De connectie tussen stimulus en gevolg wordt niet gewoon uitgewist (69). In gepaste omstandigheden kan hierdoor de connectie terug invloed hebben op het gedrag(69). Er is dus nood aan therapie die de verschillende aspecten en signalen van verslaving aanpakt(69). Besluitend kan men zeggen dat in het kader van psychotherapie, CET een goede aanvulling zou zijn op cognitieve gedragstherapie ter behandeling van afhankelijkheid(29). Choi et al. wijzen erop dat indien men CET wilt gebruiken in de behandeling, men deze best kan combineren met monitoring zodat men het niveau van de psychofysiologische parameters in het oog kan houden (67). Naast de standaard farmacologische producten die gebruikt worden ter behandeling van afhankelijk, zijn er ook geneesmiddelen die specifiek het extinctiemechanisme bijstaan. Een voorbeeld hiervan is D-cyclosporine. Men moet er echter op attent zijn dat er bij gebruik van deze middelen gevaar is voor een maskerend effect. Zo kan het lijken dat de conditionering overwonnen is, maar bij stoppen van de medicatie hervalt de patiënt vrijwel meteen(29).
- 40 -
Discussie De opzet van deze literatuurstudie was om een zo algemeen en volledig beeld van het beloningssysteem te geven. Deze opdracht werd deels volbracht. Veel info werd geïntegreerd maar vermoedelijk zijn er nog vele hersencentra en neurotransmitters waarvan nog niet geweten is dat ze een onderdeel uitmaken van of wat hun exacte rol is in het beloningssysteem. Over interindividuele verschilllen is slechts een povere uniformiteit te vinden in de literatuur. Dit is nochtans een belangrijk onderdeel, zowel pathologisch als fysiologisch. Pathologisch geeft dit een concreet beeld van wat de verschillen zijn op vlak van afhankelijkheid zodat men hier rechtstreeks op kan inspelen bij de behandeling ervan. Toch is het ook niet slecht om fysiologische verschillen te onderzoeken. Uit deze resultaten kan men dan hypothesen genereren voor allerhande pathologieën. Zo kan men een beter begrip krijgen van de pathologie, kan men risicogroepen identificeren en gerichtere behandelingsstrategieën bedenken. Door een verhoogde sensatielust en een immature zelfcontrole (32) zijn adolescenten een hoog risicogroep voor afhankelijkheidsproblematiek.
Ze evalueren hun beslissingen minder (33) en
hebben daarenboven nog eens een grotere motivatie (59). Door verhoogde sensitiviteit bekomen adolescenten zelfs m.b.v. een kleine inname reeds een hoge dopamine vrijstelling (39, 60). Dit heeft een voor- en een nadeel. Ten eerste geeft het als risico dat er sneller afhankelijkheid zou kunnen optreden. Het voordeel is echter dat indien er afhankelijkheid optreedt, de adolescenten meestal minder middelen gebruiken dan volwassen verslaafden. Zakharova et al. beweren ook dat ze een grotere gevoeligheid hebben aan de negatieve gevolgen (38). Dit zou erop kunnen wijzen dat adolescenten ondanks ze sneller verslaafd zijn, ze ook makkelijker terug afgekickt zijn. Of ze de bijgevolg ook de ideale doelgroep vormen voor secundaire preventie, kan echter nog niet gesteld worden vermits andere auteurs, zoals Andrzejewski et al., contradictoir stellen dat adolescenten juist minder gevoelig zouden zijn voor extinctie (31). Dit is duidelijk een punt dat aan de hand van meer onderzoek opgeklaard moet worden.
Bij genetisch onderzoek werden minder significante resultaten gevonden in de correlatie tussen vrouwen en hypodopaminerge genen. Wel dient opgemerkt te worden dat de studiepopulatie vrouwen meestal beduidend kleiner is dan de studiepopulatie mannen. Dit is onder andere zo in de
- 41 -
artikels van Hou & Li (63) en Lopez-Castroman et al (66). Toch wordt er in Conner et al. aangehaald dat de aanwezigheid van hypodopaminerge genen de grootst risicofactor bij mannen is voor het gebruik van middelen (49). Bij vrouwen wordt deze stelling niet gemaakt en hij benadrukt dat bij vrouwen levenservaringen het meest bepalend zijn (48). Ondanks de kleinere studiepopulatie die in sommige artikels als oorzaak aangehaald wordt (62), valt toch te vermoeden dat vrouwen minder bepaald worden door hypodopaminerge genen. Dit houdt echter ook in dat bij vrouwen hun risicofactor veel minder voorspelbaar is dan bij mannen. Bij mannen kan bij wijze van genetisch onderzoek aangetoond worden of zij tot de laag of hoog risicogroep behoren. Bij vrouwen zal het voornamelijk omgevings- en context gerelateerd zijn.
In deze literatuurstudie komt naar voor dat CET wel effectief nut heeft in de behandeling van afhankelijkheid. Er moet echter nog beter afgebakend worden wat juist zijn rol zal zijn in het behandelingsplan en welke manier de meest efficiënte is om CET uit te voeren. Zo werd reeds in de literatuur gevonden dat virtuele realiteit een grotere initiële hunkering teweeg bracht (67), waaruit men kan besluiten dat het nuttig is om de signalen zo realistisch mogelijk te maken om zo het beste effect te bekomen.
Virtuele realiteit is een goede onderzoekstechniek, maar praktisch is het
onmogelijk in te passen in een psychologische of psychiatrische praktijk. Bijgevolg moeten er goede alternatieve gezocht worden. Tevens bleek uit studie dat sociale interacties meer hunkering met zich meebrengen dan materiële signalen(67). Sociale interacties verdienen dan ook de focus in de behandeling, zowel bij een CET behandeling als bij andere behandelingsmethoden. De Nederlandse richtlijnen voor het omgaan met stoornissen in alcoholgebruik stellen dat CET effectief is in de behandeling. Het wordt dan ook aangeraden deze therapie te gebruiken, maar men stelt dat deze therapie niet losstaand mag aangeboden worden. Ze moet steeds een onderdeel vormen van de cognitieve gedragstherapie en dus met andere psychosociale trainingen gecombineerd worden (71). Er werden geen richtlijnen voor België gevonden, noch omtrent alcoholafhankelijkheid noch omtrent andere soorten afhankelijkheid. Het is daarom ook absoluut noodzakelijk dat er in België richtlijnen worden opgesteld om zo de behandeling van de problematiek beter en eenduidiger te maken.
- 42 -
Zwakke punten in de deze thesis zijn ten eerste dat er enkel gebruik gemaakt werd van literatuur die te vinden was online op ‘MedLine’ en ‘Web of Knowledge’. Bovendien werd enkel Engelstalige literatuur gebruikt en andere talen werden uitgesloten. Dit laatste heeft als nadeel dat niet alle artikels toegang kregen tot de selectie, anderzijds geeft het als voordeel dat, omdat goede artikels in andere talen meestal ook vertaald worden naar het Engels, de kwaliteit van de zoekactie hoger blijft. Ten tweede werden ook regelmatig reviews gebruikt. Dit werd gedaan om ook basisprincipes in de uiteenzetting te kunnen verwerken. Het nadeel van reviews is dat er reeds een selectie werd gemaakt binnen de artikel van de review volgens de visie van de auteur. Wel werd op vlakken waarover nog niet veel uniformiteit bestaat, de resultaten meestal beperkt tot artikels. Het voordeel is dan ook dat 87% van deze artikels na 2008 gepubliceerd zijn dus dat de informatie omtrent deze zaken recent is en er dus een goed beeld gegeven wordt over wat momenteel de standpunten omtrent dit onderwerp zijn. Tot slot moet er vermeld worden dat bij afhankelijkheid er niet toegespitst werd op één specifieke problematiek.
Zo wordt er bijvoorbeeld veel over drugsafhankelijkheid geschreven maar de
zoekresultaten werden niet beperkt tot één bepaald drug.
Dit maakt het moeilijk omdat de
resultaten over verschillende drugs gaan. Verwacht wordt dat de meeste van deze resultaten extrapoleerbaar zijn t.o.v. alle drugs. Maar zwart op wit bewijs is hier niet voor. Vermits ook het werkingsmechanisme van de verschillende drugs lichtelijk kan verschillen, is er nog steeds de mogelijkheid dat er kleine verschillen bestaan op de afhankelijkheidsproblematiek en de interindividuele verschillen naargelang de drug.
Uit deze literatuurstudie is te besluiten dat er nog veel onderzoek wenselijk is omtrent het onderwerp. Op vlak van het werkingsmechanisme van het beloningssysteem is ondanks de ruime kennis die reeds beschikbaar is, wegens de complexiteit toch nog nood aan meer onderzoek om meer connecties te ontdekken binnen verschillende hersencentra. Op interindividueel vlak is vooral nog verdere uitdieping van de genen nodig. Vooral interacties tussen verschillende genen en de connectie met het fenotype dient verder uitgediept te worden. Enkel zo zal men beter risicogroepen kunnen definiëren. Onderzoek naar het beloningssysteem en het afhankelijkheidsmechanisme is belangrijk indien men de behandeling van afhankelijkheid wilt optimaliseren. Afhankelijkheid is wereldwijd een grote - 43 -
problematiek, tevens is het een chronische aandoening die vaak moeilijk te behandelen is. Daarom is het van belang om goed te weten hoe dit mechanisme werkt en welke zaken er allemaal invloed op uitoefenen om zo aanknopingspunten te vinden waarop men behandeling kan baseren. Indien men verdere studies uitvoert, is het aan te raden grote studiepopulaties te gebruiken met evenveel vrouwen als mannen.
Indien mogelijk wordt er liefst gebruik gemaakt van een
internationale populatie om bias zoveel mogelijk te vermijden.
- 44 -
Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6.
7. 8. 9. 10. 11.
12. 13. 14.
15.
16.
17. 18. 19.
Schultz W. Dopamine signals for reward value and risk: basic and recent data. Behav Brain Funct. 2010;6. Schultz W. Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neurophysiol. 1998;80(1):1-27. Yacubian J, Buchel C. The Genetic Basis of Individual Differences in Reward Processing and the Link to Addictive Behavior and Social Cognition. Neuroscience. 2009;164(1):55-71. Becker JB. Sexual differentiation of motivation: a novel mechanism? Hormones and behavior. 2009;55(5):646-54. Epub 2009/05/19. Lajtha A, Sershen H. Heterogeneity of Reward Mechanisms. Neurochem Res. 2010;35(6):85167. Arias-Carrion O, Stamelou M, Murillo-Rodriguez E, Menendez-Gonzalez M, Poppel E. Dopaminergic reward system: a short integrative review. International archives of medicine. 2010;3:24. Epub 2010/10/12. Long AB, Kuhn CM, Platt ML. Serotonin shapes risky decision making in monkeys. Soc Cogn Affect Neurosci. 2009;4(4):346-56. Epub 2009/06/26. Koob GF. Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction. Neuropharmacology. 2009;56:18-31. Naqvi NH, Bechara A. The hidden island of addiction: the insula. Trends Neurosci. 2009;32(1):56-67. Millan EZ, Marchant NJ, McNally GP. Extinction of drug seeking. Behav Brain Res. 2011;217(2):454-62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. The addicted human brain viewed in the light of imaging studies: brain circuits and treatment strategies. Neuropharmacology. 2004;47 Suppl 1:3-13. Epub 2004/10/07. Berridge KC, Kringelbach ML. Affective neuroscience of pleasure: reward in humans and animals. Psychopharmacology (Berl). 2008;199(3):457-80. Epub 2008/03/04. Kranz GS, Kasper S, Lanzenberger R. Reward and the Serotonergic System. Neuroscience. 2010;166(4):1023-35. Zellner MR, Ranaldi R. How conditioned stimuli acquire the ability to activate VTA dopamine cells: A proposed neurobiological component of reward-related learning. Neurosci Biobehav R. 2010;34(5):769-80. Camara E, Rodriguez-Fornells A, Munte TF. Microstructural Brain Differences Predict Functional Hemodynamic Responses in a Reward Processing Task. J Neurosci. 2010;30(34):11398-402. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. Intravenous cocaine, morphine, and amphetamine preferentially increase extracellular dopamine in the "shell" as compared with the "core" of the rat nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(26):12304-8. Epub 1995/12/19. Marie N, Canestrelli C, Noble F. Transfer of Neuroplasticity from Nucleus Accumbens Core to Shell Is Required for Cocaine Reward. Plos One. 2012;7(1). Loriaux AL, Roitman JD, Roitman MF. Nucleus accumbens shell, but not core, tracks motivational value of salt. J Neurophysiol. 2011;106(3):1537-44. Sugam JA, Day JJ, Wightman RM, Carelli RM. Phasic nucleus accumbens dopamine encodes risk-based decision-making behavior. Biological psychiatry. 2012;71(3):199-205. Epub 2011/11/08.
- 45 -
20.
21.
22.
23. 24.
25. 26.
27. 28.
29. 30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
Samson RD, Frank MJ, Fellous JM. Computational models of reinforcement learning: the role of dopamine as a reward signal. Cognitive neurodynamics. 2010;4(2):91-105. Epub 2011/06/02. Steensland P, Simms JA, Nielsen CK, Holgate J, Bito-Onon JJ, Bartlett SE. The Neurokinin 1 Receptor Antagonist, Ezlopitant, Reduces Appetitive Responding for Sucrose and Ethanol. Plos One. 2010;5(9). Ossewaarde L, van Wingen GA, Kooijman SC, Backstrom T, Fernandez G, Hermans EJ. Changes in functioning of mesolimbic incentive processing circuits during the premenstrual phase. Soc Cogn Affect Neur. 2011;6(5):612-20. Nimitvilai S, Brodie MS. Reversal of Prolonged Dopamine Inhibition of Dopaminergic Neurons of the Ventral Tegmental Area. J Pharmacol Exp Ther. 2010;333(2):555-63. Hahn T, Heinzel S, Dresler T, Plichta MM, Renner TJ, Markulin F, et al. Association Between Reward-Related Activation in the Ventral Striatum and Trait Reward Sensitivity is Moderated by Dopamine Transporter Genotype. Hum Brain Mapp. 2011;32(10):1557-65. Miyazaki KW, Miyazaki K, Doya K. Activation of the central serotonergic system in response to delayed but not omitted rewards. Eur J Neurosci. 2011;33(1):153-60. Epub 2010/11/13. Bromberg-Martin ES, Matsumoto M, Hikosaka O. Distinct tonic and phasic anticipatory activity in lateral habenula and dopamine neurons. Neuron. 2010;67(1):144-55. Epub 2010/07/14. Schweighofer N, Tanaka SC, Doya K. Serotonin and the evaluation of future rewards - Theory, experiments, and possible neural mechanisms. Ann Ny Acad Sci. 2007;1104:289-300. Schweighofer N, Bertin M, Shishida K, Okamoto Y, Tanaka SC, Yamawaki S, et al. Lowserotonin levels increase delayed reward discounting in humans. J Neurosci. 2008;28(17):4528-32. Tanaka SC, Shishida K, Schweighofer N, Okamoto Y, Yamawaki S, Doya K. Serotonin Affects Association of Aversive Outcomes to Past Actions. J Neurosci. 2009;29(50):15669-74. Kaplan GB, Heinrichs SC, Carey RJ. Treatment of addiction and anxiety using extinction approaches: Neural mechanisms and their treatment implications. Pharmacol Biochem Be. 2011;97(3):619-25. Andrzejewski ME, Schochet TL, Feit EC, Harris R, Mckee BL, Kelley AE. A Comparison of Adult and Adolescent Rat Behavior in Operant Learning, Extinction, and Behavioral Inhibition Paradigms. Behav Neurosci. 2011;125(1):93-105. Steinberg L, Albert D, Cauffman E, Banich M, Graham S, Woolard J. Age Differences in Sensation Seeking and Impulsivity as Indexed by Behavior and Self-Report: Evidence for a Dual Systems Model. Dev Psychol. 2008;44(6):1764-78. Eshel N, Nelson EE, Blair RJ, Pine DS, Ernst M. Neural substrates of choice selection in adults and adolescents: development of the ventrolateral prefrontal and anterior cingulate cortices. Neuropsychologia. 2007;45(6):1270-9. Epub 2006/11/23. Van Leijenhorst L, Gunther Moor B, Op de Macks ZA, Rombouts SA, Westenberg PM, Crone EA. Adolescent risky decision-making: neurocognitive development of reward and control regions. NeuroImage. 2010;51(1):345-55. Epub 2010/03/02. Van Leijenhorst L, Zanolie K, Van Meel CS, Westenberg PM, Rombouts SA, Crone EA. What Motivates the Adolescent? Brain Regions Mediating Reward Sensitivity across Adolescence. Cereb Cortex. 2010;20(1):61-9. OXFORD UNIV PRESS INC, JOURNALS DEPT, 2001 EVANS RD, CARY, NC 27513 USA. Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, et al. Earlier development of the accumbens relative to orbitofrontal cortex might underlie risk-taking behavior in adolescents. J Neurosci. 2006;26(25):6885-92. Epub 2006/06/24. Staffend NA, Loftus CM, Meisel RL. Estradiol reduces dendritic spine density in the ventral striatum of female Syrian hamsters. Brain structure & function. 2011;215(3-4):187-94. Epub 2010/10/19. - 46 -
38. 39. 40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49. 50. 51.
52.
53.
54.
Uban KA, Rummel J, Floresco SB, Galea LA. Estradiol modulates effort-based decision making in female rats. Neuropsychopharmacol. 2012;37(2):390-401. Epub 2011/09/02. Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Sensitivity to cocaine conditioned reward depends on sex and age. Pharmacology, biochemistry, and behavior. 2009;92(1):131-4. Epub 2008/11/27. Marco-Pallares J, Cucurell D, Cunillera T, Kramer UM, Camara E, Nager W, et al. Genetic variability in the dopamine system (Dopamine Receptor D4, Catechol-O-Methyltransferase) modulates neurophysiological responses to gains and losses. Biological psychiatry. 2009;66(2):154-61. ELSEVIER SCIENCE INC, 360 PARK AVE SOUTH, NEW YORK, NY 10010-1710 USA. Dreher JC, Kohn P, Kolachana B, Weinberger DR, Berman KF. Variation in dopamine genes influences responsivity of the human reward system. P Natl Acad Sci USA. 2009;106(2):61722. Camara E, Kramer UM, Cunillera T, Marco-Pallares J, Cucurell D, Nager W, et al. The Effects of COMT (Val108/158Met) and DRD4 (SNP-521) Dopamine Genotypes on Brain Activations Related to Valence and Magnitude of Rewards. Cereb Cortex. 2010;20(8):1985-96. Forbes EE, Brown SM, Kimak M, Ferrell RE, Manuck SB, Hariri AR. Genetic variation in components of dopamine neurotransmission impacts ventral striatal reactivity associated with impulsivity. Mol Psychiatr. 2009;14(1):60-70. Aberg E, Fandino-Losada A, Sjoholm LK, Forsell Y, Lavebratt C. The functional Val158Met polymorphism in catechol-O-methyltransferase (COMT) is associated with depression and motivation in men from a Swedish population-based study. Journal of affective disorders. 2011;129(1-3):158-66. Epub 2010/09/11. Colzato LS, van der Does AJW, Kouwenhoven C, Elzinga BM, Hommel B. BDNF Val(66)Met polymorphism is associated with higher anticipatory cortisol stress response, anxiety, and alcohol consumption in healthy adults. Psychoneuroendocrino. 2011;36(10):1562-9. van Dyck CH, Malison RT, Jacobsen LK, Seibyl JP, Staley JK, Laruelle M, et al. Increased dopamine transporter availability associated with the 9-repeat allele of the SLC6A3 gene. J Nucl Med. 2005;46(5):745-51. van de Giessen E, de Win MM, Tanck MW, van den Brink W, Baas F, Booij J. Striatal dopamine transporter availability associated with polymorphisms in the dopamine transporter gene SLC6A3. J Nucl Med. 2009;50(1):45-52. Epub 2008/12/19. van Holstein M, Aarts E, van der Schaaf ME, Geurts DEM, Verkes RJ, Franke B, et al. Human cognitive flexibility depends on dopamine D2 receptor signaling. Psychopharmacology. 2011;218(3):567-78. Conner BT, Hellemann GS, Ritchie TL, Noble EP. Genetic, personality, and environmental predictors of drug use in adolescents. J Subst Abuse Treat. 2010;38(2):178-90. Doll BB, Hutchison KE, Frank MJ. Dopaminergic Genes Predict Individual Differences in Susceptibility to Confirmation Bias. J Neurosci. 2011;31(16):6188-98. Neville MJ, Johnstone EC, Walton RT. Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 11q23.1. Human mutation. 2004;23(6):540-5. Epub 2004/05/18. Smillie LD, Cooper AJ, Pickering AD. Individual differences in reward-prediction-error: extraversion and feedback-related negativity. Soc Cogn Affect Neurosci. 2011;6(5):646-52. Epub 2010/09/22. van Roekel E, Goossens L, Scholte RHJ, Engels RCME, Verhagen M. The dopamine D2 receptor gene, perceived parental support, and adolescent loneliness: longitudinal evidence for geneenvironment interactions. J Child Psychol Psyc. 2011;52(10):1044-51. Hill SY, Hoffman EK, Zezza N, Thalamuthu A, Weeks DE, Matthews AG, et al. Dopaminergic mutations: within-family association and linkage in multiplex alcohol dependence families. American journal of medical genetics Part B, Neuropsychiatric genetics : the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics. 2008;147B(4):517-26. Epub 2007/10/24. - 47 -
55. 56.
57. 58.
59. 60.
61. 62.
63. 64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
George O, Koob GF. Individual differences in prefrontal cortex function and the transition from drug use to drug dependence. Neurosci Biobehav R. 2010;35(2):232-47. Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, et al. Neurobiological mechanisms in the transition from drug use to drug dependence. Neurosci Biobehav R. 2004;27(8):739-49. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of Addiction. Neuropsychopharmacol. 2010;35(1):21738. Back SE, Payne RL, Wahlquist AH, Carter RE, Stroud Z, Haynes L, et al. Comparative Profiles of Men and Women with Opioid Dependence: Results from a National Multisite Effectiveness Trial. Am J Drug Alcohol Ab. 2011;37(5):313-23. Pope SK, Falck RS, Carlson RG, Leukefeld C, Booth BM. Characteristics of Rural Crack and Powder Cocaine Use: Gender and Other Correlates. Am J Drug Alcohol Ab. 2011;37(6):491-6. Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Behavioral and Neurochemical Changes Induced by Oxycodone Differ Between Adolescent and Adult Mice. Neuropsychopharmacol. 2009;34(4):912-22. Doherty JM, Frantz KJ. Heroin self-administration and reinstatement of heroin-seeking in adolescent vs. adult male rats. Psychopharmacology. 2012;219(3):763-73. Nedic G, Nikolac M, Borovecki F, Hajnsek S, Muck-Seler D, Pivac N. Association study of a functional catechol-o-methyltransferase polymorphism and smoking in healthy Caucasian subjects. Neurosci Lett. 2010;473(3):216-9. Hou QF, Li SB. Potential association of DRD2 and DAT1 genetic variation with heroin dependence. Neurosci Lett. 2009;464(2):127-30. Franklin TR, Lohoff FW, Wang Z, Sciortino N, Harper D, Li Y, et al. DAT Genotype Modulates Brain and Behavioral Responses Elicited by Cigarette Cues. Neuropsychopharmacol. 2009;34(3):717-28. Millar A, Smith D, Choueiry J, Fisher D, Albert P, Knott V. The Moderating Role of the Dopamine Transporter 1 Gene on P50 Sensory Gating and Its Modulation by Nicotine. Neuroscience. 2011;180:148-56. Lopez-Castroman J, Vaquero-Lorenzo C, Perez-Rodriguez MM, Diaz-Hernandez M, FernandezPiqueras J, Saiz-Ruiz J, et al. Gender effect on association between DRD2 polymorphism and substance dependence in a Spanish sample. Drug Alcohol Depen. 2009;101(3):210-2. Price KL, Saladin ME, Baker NL, Tolliver BK, DeSantis SM, McRae-Clark AL, et al. Extinction of drug cue reactivity in methamphetamine-dependent individuals. Behav Res Ther. 2010;48(9):860-5. Choi JS, Park S, Lee JY, Jung HY, Lee HW, Jin CH, et al. The Effect of Repeated Virtual Nicotine Cue Exposure Therapy on the Psychophysiological Responses: A Preliminary Study. Psychiat Invest. 2011;8(2):155-60. Vollstadt-Klein S, Loeber S, Kirsch M, Bach P, Richter A, Buhler M, et al. Effects of CueExposure Treatment on Neural Cue Reactivity in Alcohol Dependence: A Randomized Trial. Biological psychiatry. 2011;69(11):1060-6. Kearns DN, Weiss SJ. Extinguished cocaine cues increase drug seeking when presented simultaneously with a non-extinguished cocaine cue. Drug Alcohol Depen. 2012;121(12):140-7. Nederlands Vereniging voor Psychiatrie. Richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol. Trimbos-Instituut; 2009.
- 48 -
Bijlage Toestemming gebruik figuren Figuur 1 This is a License Agreement between Annelies Beirnaert ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by John Wiley and Sons, and the payment terms and conditions. License Number 2894941189454 License date Apr 23, 2012 Licensed content publisher John Wiley and Sons Licensed content publication Annals of the New York Academy of Sciences Licensed content title Serotonin and the Evaluation of Future Rewards Licensed content author NICOLAS SCHWEIGHOFER,SAORI C. TANAKA,KENJI DOYA Licensed content date Jun 20, 2007 Start page 289
I
End page 300 Type of use Dissertation/Thesis Requestor type University/Academic Format Print and electronic Portion Figure/table Number of figures/tables 1 Original Wiley figure/table number(s) Figure 1 Will you be translating? Yes, without English rights Number of languages 1 Languages Dutch Total 0.00 USD
II
Figuur 2 This is a License Agreement between Annelies Beirnaert ("You") and Elsevier ("Elsevier") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by Elsevier, and the payment terms and conditions. Supplier Elsevier Limited The Boulevard,Langford Lane Kidlington,Oxford,OX5 1GB,UK Registered Company Number 1982084 Customer name Annelies Beirnaert Customer address A. Van Daelestraat 5 Temse, 9140 License number 2894940751480 License date Apr 23, 2012 Licensed content publisher Elsevier Licensed content publication Neuropharmacology Licensed content title The addicted human brain viewed in the light of imaging studies: brain circuits and treatment strategies Licensed content author Nora D. Volkow,Joanna S. Fowler,Gene-Jack Wang III
Licensed content date 2004 Licensed content volume number 47 Licensed content issue number ment 1 Number of pages 11 Start Page 3 End Page 13 Type of Use reuse in a thesis/dissertation Intended publisher of new work other Portion figures/tables/illustrations Number of figures/tables/illustrations 1 Format both print and electronic Are you the author of this Elsevier article? No
IV
Will you be translating? Yes Number of languages 1 Languages Dutch Title of your thesis/dissertation Het Beloningssysteem in de hersenen en zijn invloed op afhankelijkheid Expected completion date May 2012 Estimated size (number of pages) 50 Elsevier VAT number GB 494 6272 12 Permissions price 0.00 EUR VAT/Local Sales Tax 0.0 USD / 0.0 GBP Total 0.00 EUR
V
Figuur 3 en 4 This is a License Agreement between Annelies Beirnaert ("You") and Elsevier ("Elsevier") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by Elsevier, and the payment terms and conditions. Supplier Elsevier Limited The Boulevard,Langford Lane Kidlington,Oxford,OX5 1GB,UK Registered Company Number 1982084 Customer name Annelies Beirnaert Customer address A. Van Daelestraat 5 Temse, 9140 License number 2894940436085 License date Apr 23, 2012 Licensed content publisher Elsevier Licensed content publication Neuroscience & Biobehavioral Reviews Licensed content title Neurobiological mechanisms in the transition from drug use to drug dependence Licensed content author George F Koob,Serge H Ahmed,Benjamin Boutrel,Scott A Chen,Paul J Kenny,Athina Markou,Laura E O'Dell,Loren H Parsons,Pietro Paolo Sanna VI
Licensed content date January 2004 Licensed content volume number 27 Licensed content issue number 8 Number of pages 11 Start Page 739 End Page 749 Type of Use reuse in a thesis/dissertation Portion figures/tables/illustrations Number of figures/tables/illustrations 2 Format both print and electronic Are you the author of this Elsevier article? No Will you be translating? Yes
VII
Number of languages 1 Languages Dutch Title of your thesis/dissertation Het Beloningssysteem in de hersenen en zijn invloed op afhankelijkheid Expected completion date May 2012 Estimated size (number of pages) 50 Elsevier VAT number GB 494 6272 12 Permissions price 0.00 EUR VAT/Local Sales Tax 0.0 USD / 0.0 GBP Total 0.00 EUR
VIII
