Structurele veranderingen in de hersenen bij depressie

FACULTEIT GENEESKUNDE EN FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2012 - 2013

Structurele veranderingen in de hersenen bij depressie

Marilien De Vydt

Promotor: Prof. dr. C. van Heeringen

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Voorwoord

Deze thesis bespreekt de structurele veranderingen in de hersenen bij mensen met een depressie. Depressie is een psychiatrische aandoening die meer en meer voorkomt in de huidige maatschappij en enorme gevolgen heeft op de kwaliteit van leven. Hierdoor is er dringend nood aan meer kennis over de pathofysiologie van een depressie. Eenmaal geweten is welke structuren in de hersenen veranderingen ondergaan bij een depressie kan zowel de pathofysiologie beter begrepen worden, als betere therapieën ontwikkeld worden. Men kan dan in de toekomst ook accuratere en objectievere diagnoses stellen eens men met structurele veranderingen die zichtbaar zijn op beeldvorming rekening kan houden. Dit zullen welgekomen evoluties zijn in de strijd tegen deze ernstige aandoening. Deze thesis is tot stand kunnen komen doordat ik veel steun heb gekregen van verschillende mensen. Allereerst wil ik prof. dr. van Heeringen hartelijk bedanken om me te begeleiden en te sturen in het uitwerken van deze thesis. Om telkens vlug te antwoorden op mijn vragen en gedurende elke samenkomst me steeds vriendelijk en geduldig te woord te staan. Vervolgens wil ik ook mijn ouders en Jolien Vandeputte bedanken om dit brokje lectuur te doorworstelen en de typ- en schrijffouten, foute zinsbouw en andere fouten eruit te halen. Tot slot wil ik heel graag mijn familie en vrienden bedanken voor de vele bemoedigende schouderklopjes, duwtjes in de rug en woordjes van steun en motivatie, deze deden deugd! Dank aan jullie allemaal!

Inhoudstafel

1

Abstract .............................................................................................................................. 1

2

Inleiding ............................................................................................................................. 2

3

Methodologie ..................................................................................................................... 5

4

Resultaten ........................................................................................................................... 7 4.1

Review ......................................................................................................................... 7

4.2

“Recente  studies” ......................................................................................................... 9

4.2.1

Totale hersenen .................................................................................................... 9

4.2.2

Grijze stof ............................................................................................................. 9

4.2.2.1

Cerebellum .................................................................................................. 10

4.2.2.2

Cortex .......................................................................................................... 10

4.2.2.3

Hippocampus .............................................................................................. 13

4.2.2.4

Amygdala .................................................................................................... 18

4.2.2.5

Thalamus ..................................................................................................... 21

4.2.2.6

Basale ganglia ............................................................................................. 21

4.2.2.7

Hypofyse ..................................................................................................... 21

4.2.2.8

Hersenstam .................................................................................................. 21

4.2.3

4.2.3.1

Witte stof globaal ........................................................................................ 22

4.2.3.2

Cerebellum .................................................................................................. 24

4.2.3.3

Corticale en subcorticale witte stof ............................................................. 24

4.2.3.4

Capsula interna............................................................................................ 26

4.2.3.5

Striatum ....................................................................................................... 26

4.2.3.6

Corpus callosum, cingulum en fasciculus uncinatus .................................. 26

4.2.3.1

Putamen....................................................................................................... 28

4.2.4 5

Witte stof ............................................................................................................ 22

Connecties/netwerken ........................................................................................ 30

Discussie........................................................................................................................... 31 5.1

Review ....................................................................................................................... 31

5.2

Nieuwe resultaten ...................................................................................................... 32

5.3

Bedenkingen .............................................................................................................. 36

5.4

Toekomst ................................................................................................................... 38

6

Conclusie .......................................................................................................................... 40

7

Referentielijst ................................................................................................................... 41

1 Abstract

Inleiding: Er is de laatste jaren heel wat onderzoek gebeurd naar de structurele veranderingen in de hersenen bij ‘major   depressive   disorder’   (MDD). Het is nuttig al deze resultaten te bundelen zodat er een overzicht kan zijn van deze veranderringen bij mensen met een unipolaire depressie. Dit is gebeurd in een review uit 2012. In deze literatuurstudie worden de recentere studies samengebracht. Men hoopt deze veranderingen in de toekomst te kunnen gebruiken als een potentiële biomarker voor MDD. Dit zou de diagnostiek en opvolging van behandeling in goede banen kunnen leiden. Methode: Er werden 23 artikels uit de periode van 28 maart 2011 tot 18 februari 2013 gebruikt. 7 artikels werden gevonden op de database ‘PubMed’ onder de zoektermen ‘Structural   Imaging   Brain   Depression’ en 17 artikels op de database  ‘Web Of Science’ onder de zoektermen ‘depression  (topic)  AND  brain  (topic)  AND   structural   (topic)   AND   imaging   (topic)’. Resultaten: Er zijn structurele veranderingen verspreid over de hersenen bij patiënten met MDD. Deze zijn te vinden in zowel de grijze als de witte stof. Het totale volume van de hersenen verschilt niet tussen patiëntengroepen en controlegroepen. Er zijn echter wel structurele verschillen te vinden in het cerebellum, in verschillende delen van de cortex, in de hippocampus, de amygdala, het corpus callosum, de thalamus, de basale ganglia, de hypofyse, het capsula interna, het striatum, het putamen en de hersenstam. Conclusie: De resultaten tonen dat er een grote correlatie bestaat tussen depressie en structurele veranderingen in de hersenen. Dit verband zal hopelijk in de toekomst een bepalende rol spelen in het stellen van objectieve diagnoses en het opvolgen en of bepalen van een behandeling.

1

2 Inleiding

Depressie heeft een lifetime prevalentie van 20% en is dus een zeer frequent voorkomende aandoening. Major Depressive Disorder (MDD) behoort tot de meest prevalente psychiatrische aandoeningen. Het is een aandoening die een grote impact heeft op de kwaliteit van het leven, zowel op cognitief als op functioneel vlak. MDD zal in 2020 wereldwijd het gezondheidsprobleem zijn met de 2e grootste impact, net na de hartziekten (1-9). Volgens de DSM-IV moet aan de volgende criteria voldaan zijn om over een depressieve episode te spreken: 

Er moet sprake zijn van ten minste 5 van de volgende symptomen. Deze moeten bijna elke dag aanwezig zijn gedurende tenminste 2 weken en ze moeten een duidelijke vermindering in het functioneren van de patiënt veroorzaken. Ten minste 1 van de 5 symptomen is  ofwel  ‘gedeprimeerde stemming’ ofwel ‘verlies van  interesse  en  plezier’. 1. Gedeprimeerde stemming of eventueel prikkelbare stemming 2. Anhedonie: een duidelijke vermindering van interesse of plezier in bijna alle aangename activiteiten 3. Veranderende eetlust met gewichtsverlies of gewichtstoename 4. Insomnia of hypersomnia 5. Psychomotorische agitatie of remming 6. Vermoeidheid of verlies van energie 7. Gevoelens van waardeloosheid of onterechte schuld 8. Concentratieverlies of besluiteloosheid 9. Terugkerende gedachten aan de dood met al dan niet plannen of pogingen tot zelfmoord



Deze symptomen worden niet (enkel) veroorzaakt door een somatische aandoening, door gebruik van middelen of door een rouwproces.



Deze symptomen kunnen niet toegeschreven worden aan een psychotische stoornis zoals bv. een schizoaffectieve stoornis.

2

Een depressieve episode is een periode waarin de patiënt depressieve symptomen vertoont. Men spreekt van een depressieve stoornis als er sprake is van meerdere depressieve episodes in de voorgeschiedenis. Er bestaat een unipolaire en een bipolaire vorm. Bij een unipolaire depressie heeft de patiënt uitsluitende depressieve episodes. Bij de bipolaire vorm worden depressieve episodes afgewisseld door manische of hypomanische episodes. Verder zal vooral de unipolaire vorm, ‘major  depressive  disorder’  (MDD) besproken worden. Ook kan men nog een onderscheid maken tussen een lichte, een matige of een ernstige depressie. Hierbij wordt rekening gehouden met het aantal symptomen en met de invloed op het dagdagelijks functioneren van de patiënt. Tenslotte kan men een depressie ook nog benoemen volgens de leeftijd waarop de eerste episode begint. Zo spreekt men van een ‘early  onset  depression’  (EOD)  en  van een ‘late  onset   depression’  (LOD)  of  ook ‘late  life  depression’  (LLD),  afhankelijk of de depressie voor of na het 60e levensjaar begint. Een postnatale depressie bij vrouwen begint binnen de 4 maanden na de bevalling. Tot nog toe is de pathofysiologie van depressie nog niet perfect gekend. Nochtans zou dit nuttig zijn om een betere diagnose en behandeling te kunnen ontwikkelen. Tot op vandaag reageert 1/3 van de patiënten met MDD niet goed op de standaard therapie. Voor deze therapieresistente depressies zou het een hele vooruitgang betekenen indien de kennis groter zou zijn omtrent de exacte mechanismen die aan de basis liggen van een depressie (2, 4, 6, 8). Er is de laatste jaren wel al heel wat onderzoek gebeurd naar de veranderingen in de hersenen bij depressie. In deze thesis wordt er vooral toegespitst op de structurele veranderingen in de hersenen. Verschillende RCT-studies die patiënten met een unipolaire depressie onderzochten konden veranderingen aantonen in de hippocampus, de cortex, de amygdala, de frontale regio’s,  het  putamen,  de  nucleus  caudatus… De verschillende hersenstructuren staan met elkaar in connectie via verschillende netwerken. Deze connecties spelen een belangrijke rol bij de regulatie van de stemming en de kennis. Deze netwerken zijn momenteel een domein waar veel onderzoek op gebeurt. Ze worden onderzocht met tractografie, een techniek die de netwerken aantoont op beeldvorming. Aan de hand   van   ‘machine   learning’   kunnen   er   binnen   deze   netwerken   veranderingen   gevonden   worden.   ‘Machine   learning’   is   een   relatief   recente   techniek   waarbij een computersysteem 3

‘opgeleid’  wordt  om  bepaalde  patronen  te  herkennen  (6). Deze veranderingen in bepaalde netwerken zouden in de toekomst een cruciale rol kunnen spelen in het differentiëren van depressieve patiënten van niet depressieve patiënten. Men hoopt deze veranderingen in de toekomst te kunnen gebruiken als een potentiële biomarker voor MDD. Eerst moet er echter nog meer onderzoek gebeuren of deze testen toegepast kunnen worden in de praktijk (6). Er is de laatste jaren veel verder onderzoek gebeurd naar het in kaart brengen van de verschillende structurele veranderingen in de hersenen bij MDD en naar de eventuele factoren die hierin een rol zouden kunnen spelen. Hopelijk kan verder onderzoek leiden naar een betere preventie, diagnose en behandeling van depressies.

4

3 Methodologie

In januari 2012 werd een review gepubliceerd die de gegevens van de laatste decennia samenbracht over de structurele veranderingen in de hersenen bij depressie. Het is aldus niet nuttig deze gegevens opnieuw te bekijken en samen te voegen. De review zelf wordt opgenomen in de thesis en wordt als startpunt aanzien. De artikels die gebruikt worden zullen dus alle recenter zijn dan de artikels gebruikt in  de  review  van  Arnone  en  collega’s. De zoektocht naar artikels is gestart op PubMed. Onder   de   zoektermen   ‘Structural Imaging Brain Depression’  werden  584 artikels gevonden. De zoekopdracht werd meer gespecifieerd door   enkel   te   zoeken   naar   artikels   waarvan   er   een   ‘free   full   text’   beschikbaar   was.   Er   werd   ook gevraagd enkel artikels weer te geven uit de periode van 28 maart 2011 tot 18 februari 2013. De datum 28 maart 2011 werd vastgelegd omdat de review van Arnone et al. literatuur bevat tot deze datum. De datum 18 februari 2013 omdat de zoektocht naar artikels voor deze thesis op die datum beëindigd is. Onder deze filters werden er 41 artikels gevonden. Er werd verder geselecteerd door de titels en abstracts te lezen. Zo werden enkel artikels weerhouden die wel degelijk depressie bespraken en  niet  bijvoorbeeld  het  ‘post  traumatic  stress  disorder’ of andere aandoeningen. Er werd ook gecontroleerd of de artikels wel degelijk over structurele en niet over functionele of andere veranderingen in de hersenen gingen. Enkel studies die patiënten met een unipolaire depressie bekeken werden opgenomen voor deze thesis. Studies die dieren onderzochten en geen mensen werden uitgesloten. Na deze 41 artikels doorgenomen te hebben bleven er 7 artikels over die aan deze eisen voldeden. 1 artikel werd alsnog uitgesloten omdat het enkel in het Chinees verkrijgbaar was. De zoektocht ging verder op de  databank  ‘Web Of Science’. Hierbij werden de zoektermen ‘depression  (topic)  AND  brain  (topic)  AND  structural  (topic)  AND  imaging  (topic)’  gebruikt.   Er werden ook hier alleen artikels opgevraagd die dateren van na 28 maart 2011 tot en met 21 februari 2013. Deze zoekmachine vond onder deze voorwaarden 143 artikels. De taal werd direct als extra filter ingesteld en zo werd er reeds 1 Turks artikel uitgesloten. De titel en abstracts zorgden voor een verdere selectie. Studies die over een bipolaire depressie gingen werden uitgesloten, net als de artikels die niet specifiek over depressie gingen maar over verschillende psychiatrische aandoeningen. De structurele veranderingen moesten duidelijk aan bod komen en een link hebben met de depressie. Ze mochten dus niet door een andere 5

oorzaak verklaard worden. Er werden 24 artikels weerhouden die aan deze voorwaarden voldeden. Er werd nog 1 artikel uitgesloten omdat geen Full text kon bemachtigen. 6 artikels werden reeds in PubMed gevonden.. Uit deze database werden dus 17 artikels behouden. Beide databases samen zorgden voor een totaal van 23 artikels en deze werden opgenomen in de literatuurstudie.

6

4 Resultaten

4.1 Review De review van Arnone en medewerkers (10) omvat 101 artikels waarbij 4118 patiënten met een unipolaire depressie, 159 patiënten met een bipolaire stoornis en 3545 gezonde controles onderzocht werden. Hieronder worden de bevindingen van deze review kort samengevat. Er werd geconstateerd dat er een volumeverlies is van de totale frontale cortex bij patiënten met een unipolaire depressie in vergelijking met de controlegroep waarbij er sprake zou zijn van een gemiddelde heterogeniteit. Ook de linker en rechter orbitofrontale cortex is kleiner bij deze patiënten. Bij de linker is er sprake van een gemiddelde heterogeniteit. Heterogeniteit staat voor de variatie in studieuitkomsten tussen de verschillende studies. Hoe dikker de sneden van de beeldvorming, hoe groter de effectgrootte. De effectgrootte is een statistische maat voor hoe sterk het effect van een handeling of een gegeven is op een populatie, waarbij vergeleken wordt met een controlegroep. Het is de grijze stof die zorgt voor het volumeverschil bilateraal tussen beide groepen, de witte stof heeft hierop weinig tot geen invloed. De proportie van het aantal patiënten dat stemmingsstabilisatoren neemt heeft een invloed op de effectgrootte net als de dikte van de sneden. De effectgrootte van de grijze stof van de rechter orbitofrontale cortex was groter als er een grotere proportie was van patiënten die antidepressiva en/of antipsychotica innamen. Hoe meer tijd verstreken was sinds de initiële diagnose, hoe minder sterk het effect was. Het volume van de cortex cingularis anterior is gereduceerd in de patiëntengroep. Analyses van de linker cortex cingularis en van de subgenuale prefrontale cortex (SGPFC) toonden geen verschil tussen de beide groepen maar suggereerden wel een bepaalde heterogeniteit. Bij de linker SGPFC was er een grotere effectgrootte bij ernstigere depressies. Dit was ook het geval bij de linker cortex cingularis anterior. Bij een grotere fractie van patiënten die behandeld werden met een antidepressieve therapie was er een sterkere effectgrootte bij de linker SGPFC. Er was een kleinere effectgrootte bij de linker SGPFC als de tijd sinds de diagnose toenam. Dit had echter een sterker effect bij de totale SGPFC. Bij de totale SGPFC 7

speelde ook de sterkte van de scanners een rol in de effectgrootte. Als de depressie op een latere leeftijd begon kon er ook een grotere effectgrootte aangetoond worden in de linker cortex cingularis anterior. Bij de hippocampus konden er ook duidelijke verschillen aangetoond worden. Er is een volume reductie in zowel de linker als de rechter hippocampus bij patiënten met een unipolaire depressie. Hier kon aangetoond worden dat er een sterker effect is als de proportie van patiënten die op het moment van het onderzoek een depressie doormaakten groter was. Het volume van de amygdala verschilt niet significant tussen beide studiegroepen. Er kon wel een significante heterogeniteit aangetoond worden. In de nucleus caudatus is er wel sprake van een volumereductie bij patiënten met een unipolaire depressie. Dit was niet significant als de linker en de rechter nucleus caudatus apart bekeken werden. Hetzelfde geldt voor het putamen. Ook hier is er een volumeverlies te noteren als men de linker en de rechter samen vergelijkt met een controlegroep. Dit kon echter niet aangetoond worden als links en rechts apart geanalyseerd worden. Er is wel sprake van  een  heterogeniteit.  In  beide  regio’s  is  er  een  sterker effect bij een latere publicatiedatum van de studies. In het rechter putamen zijn dikkere sneden bij de beeldvorming geassocieerd met een kleinere effectgrootte. Ook de hypofyse toont verschillen qua volume tussen patiënten met een depressie en een controlegroep. Bij de patiënten is het volume groter. Er is een kleine evidentie van een heterogeniteit. De laesies van witte stof in de hersenen nemen toe. Hogere leeftijd is daar ook mee geassocieerd. De cerebrospinale vloeistof neemt toe in volume bij patiënten met een depressie. Ook hier is er evidentie van heterogeniteit. Er zou een grotere effectgrootte zijn bij een toenemende dikte van de sneden. Daarentegen zou er een kleinere effectgrootte zijn bij recentere publicaties. Er moet hierbij wel genoteerd worden dat de gemiddelde leeftijd van de patiënten die opgenomen werden in deze review 68 jaar was. De effecten op de laesies van de witte stof kunnen misschien toegeschreven worden aan geriatrische depressies en misschien niet terug gevonden worden bij patiënten met een depressie op jongere leeftijd. De heterogeniteit tussen de artikels kan toegeschreven worden aan de verschillende diktes van de sneden, aan de eventuele verschillen bij aflijnen van bepaalde structuren en aan bepaalde klinische variabelen. Farmacologische interventies zoals inname van antidepressiva, van 8

antipsychotica en van stemmingsstabilisatoren hebben een invloed op bepaalde structuren in de hersenen. Niet elke structuur is even gevoelig voor geneesmiddeleninname. Ze zijn geassocieerd met een grotere effectgrootte in de orbitofrontale cortex, de amygdala en de SGPFC. Naast deze interventies heeft het publicatiejaar een invloed. Wellicht zijn recente studies geassocieerd met dunnere sneden en een hogere sterkte van de scanner. Dit leidt in sommige structuren (bv. het putamen, de amygdala en de SGPFC) tot een grotere effectgrootte en in andere (bv. de orbitofrontale cortex en het cerebrospinaal vocht) tot een kleinere effectgrootte. Er zijn ook klinische variabelen die een rol spelen: de tijd verstreken sinds de diagnose, het percentage patiënten die momenteel een depressie doormaakt en de leeftijd bij het begin van de depressie. De leeftijd van de patiënt op het moment van de onderzoeken speelt een rol in de resultaten met betrekking tot de amygdala .

4.2 “Recente studies” Vanaf hier worden de resultaten besproken die gevonden werden in artikels die nog niet opgenomen werden in de review van Arnone et al. (5). Deze artikels zijn verschenen na 28 maart 2011. 4.2.1 Totale hersenen Volgens Arnold et al. (5) is er geen statistisch significant verschil aantoonbaar in het totale volume van de hersenen tussen patiënten met MDD en een controlegroep. 4.2.2 Grijze stof De grijze stof werd in de meeste studies gemeten aan de hand  van  ‘Voxel-based  morphometry’   (VBM). Dit is een onderzoekstechniek die de laatste jaren zijn plaats verdiend heeft. Het is een techniek die niet afhankelijk is van de gebruiker. Aan de hand van VBM kunnen de veranderingen van de grijze stof van de volledige hersenen onderzocht worden zonder op voorhand  de  ‘regions  of  interest’  (ROI)  te  moeten specifiëren (9). Korgoankar et al. (11) vonden in hun studie dat het globale volume van de grijze stof van de hersenen significant kleiner is bij patiënten met MDD in vergelijking met een controlegroep zonder MDD.

9

Liu en medewerkers (4) vergeleken de MRI scans van 18 therapieresistente patiënten, 24 therapiegevoelige patiënten en 17 controles. Ze waren allen tussen 18 en 50 jaar oud. Een aantal gebieden in de grijze stof toont een verschillende densiteit, zodat patiënten met een therapieresistente depressie eventueel onderscheiden zouden kunnen worden van patiënten met een therapiegevoelige depressie. Deze gebieden met verschillende densiteit zijn gelegen in de lobus frontalis, de lobus parietalis, de lobus temporalis, de lobus occipitalis en het cerebellum. In tegenstelling tot Liu en Korgoankar vonden Colloby et al. (12) in hun studie geen significante verschillen in de volumes van de grijze stof tussen patiënten met een LOD en een gezonde controlegroep. Ook kon er geen significante correlatie aangetoond worden tussen de grijze stof en de resultaten van de MMSE en de MADRS, noch de leeftijd waarop de depressie begon of de duur van de depressie in de LOD groep. 4.2.2.1 Cerebellum Er is nog weinig onderzoek gedaan naar eventuele structurele veranderingen in het cerebellum bij patiënten met een depressie. Peng et al. (9) konden in hun studie aantonen dat de densiteit van de grijze stof van het linker cerebellum verminderd was bij de patiëntengroep in vergelijking met de controlegroep. Ook Lee et al. (13) onderzochten het cerebellum bij patiënten met MDD en vonden bij deze groep een kleinere grijze stof densiteit in het centrale gedeelte van het cerebellum. Liu   en   collega’s   (4) vonden een significant positieve correlatie tussen het volume van de grijze stof van het posterieure gedeelte van het cerebellum bilateraal en de totale scores op de ‘Hamilton  Depression  Rating  Scale’  (HDRS)  van  de  patiënten. 4.2.2.2 Cortex Lim en anderen (14) onderzochten het verband tussen de dikte van de cortex en een depressie. Ze onderzochten 48 patiënten met een LOD en 47 gezonde controles. Bij vergelijking van de patiënten met LOD met de controlegroep kan een significante reductie van de globale gemiddelde dikte van de cortex gezien worden. Dit verschil is te zien in beide hemisferen. Vervolgens is men meer regionale verschillen gaan opsporen. In de linker hemisfeer werden deze gevonden in de mediale orbitofrontale cortex, in de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), in het pars triangularis, in de rostrale cingularis anterior, in de superior en 10

middelste temporale cortex, in de pre- en postcentrale cortex, in cortex lingualis, in de cortex parietalis superior, in de gyrus paracentralis. Voor de rechter hemisfeer werd een reductie vastgesteld in de gyrus postcentralis, in de DLPFC, in de pars opercularis, in de rostrale middelste frontale cortex, in de precuneus en in de isthmus van de cingularis. Colloby   en   collega’s   (12) vergeleken in hun studie ook patiënten met LOD met gezonde mensen. Beide groepen kwamen overeen qua leeftijd, geslacht en geografische afkomst. Verschillen werden waargenomen tussen beide groepen in de dikte van cortex in de linker lobus frontalis, in het linker pars orbitalis en in de rechter cortex orbitofrontalis medialis. Deze veranderingen bleken evenwel niet significant. Volgens Lim et al. (14) heeft de HAM-D17 een negatieve correlatie met de linker rostrale cortex cingularis anterior. De WLM-score (Word List Memory) heeft een positieve correlatie met de dikte van de linker superior temporale cortex, de linker en rechter precuneus, de linker en rechter insula en de rechter inferior temporale cortex. De WLR-score (Word List Recall) heeft een positieve correlatie met de linker gyrus fusiformis, de linker cortex entorhinalis, de linker en rechter insula, de linker en rechter precuneus, de linker gyrus precentralis en met de rechter isthmus cingularis, de rechter supramarginalis en de rechter inferior parietale cortex. De  ‘Stroop  Word-Color  Interference’  test  score  bij  de  patiënten  met  LOD  heeft  een  negatieve   correlatie met de rechter DLPFC, de rechter superior frontale cortex, de rechter precentrale cortex, de rechter precuneus, de rechter mediale orbitofrontale cortex, de rechter rostrale cingularis anterior, de rechter rostrale middelste frontale zone en met de linker insula. Er kon geen verband aangetoond worden tussen de duur van de ziekte en de dikte van de cortex bij patiënten met LOD. Bij de controlegroep kon er ook geen verband gevonden worden tussen eender welke neuropsychologische test score en de HAM-D17 en de dikte van de cortex. Leeftijd speelde in geen enkele groep een rol bij de dikte van de cortex. Peng et al. (9) onderzochten in tegenstelling tot Lim et al. (14) geen patiënten met een LOD, maar wel patiënten met een eerste depressie tussen de leeftijd van 18 en 59 jaar. Er namen 22 patiënten met een eerste episode van MDD deel aan deze studie. Deze patiëntengroep werd vergeleken met 30 gezonde controlepersonen die overeenkwamen qua leeftijd, geslacht en niveau van opleiding. Bij vergelijken van deze twee groepen vond men enkele veranderingen in de grijze stof bij de patiënten met een eerste MDD. Deze structurele veranderingen 11

bevonden zich in de gyrus frontalis inferior en medialis bilateraal, in de gyrus orbitofrontalis rechts, in de lobus temporalis bilateraal, in de rechter gyrus temporalis superior, in de gyrus temporalis medialis bilateraal, in de insula anterior bilateraal en in de linker gyrus parahippocampalis. Ze vonden een negatieve correlatie tussen de densiteit van de grijze stof en de HDRS waarden in de rechter DLPFC. Ook Lee et al.(13) onderzochten een populatie met een overeenkomstige leeftijd als de studie van Peng et al. namelijk een groep van mensen tussen 18 en 65 jaar. Hun studie kon een kleinere grijze stof densiteit aantonen in de gyrus cinguli, in de gyrus fusiformis, in de gyrus lingulus,in de gyrus insula en in de gyrus temporalis medialis - superior. Liu et al. (4) die een patiëntengroep tussen 18 en 50 jaar onderzochten, vonden een significante positieve correlatie tussen het volume van de grijze stof van de linker gyrus frontalis inferior, van de rechter gyrus temporalis superior, van de linker lobus parietalis inferior   en   de   totale   scores   op   de   ‘Hamilton Depression   Rating   Scale’   (HDRS)   van   de   patiënten. Er werden geen gebieden gevonden waarmee er een negatieve correlatie met de HDRS scores kon aangetoond worden. In de studie van Gerritsen et al. (16) werden mensen van alle leeftijden bekeken en werden zowel mensen met een EOD als met een LOD vergeleken met mensen zonder depressieve antecedenten Deze studie bestond uit 47 mensen die een depressie hadden op het moment van de studie of in het jaar voor het onderzoek (cMDD), uit 239 mensen die op het moment van de studie in remissie waren (rMDD) en uit 350 mensen die geen voorgeschiedenis hadden van een depressie. De ‘patiëntengroep’   kon onderverdeeld worden in 200 mensen die een depressie kregen voor de leeftijd van 50 jaar (EOD) en 86 patiënten die een depressie kregen na hun 50e verjaardag (in deze studie als LOD bekeken). In vergelijking met de controlegroep vertoonde de groep die ooit een depressie had een kleiner volume van de rechter entorinale cortex. Dit kon niet aangetoond worden voor de linker entorinale cortex. Gerritsen   en   collega’s   (16) konden geen verschil van de entorinale cortex aantonen tussen de cMDD groep of de EOD en de gezonde groep die nog geen depressie had gehad. Er werd wel een kleinere cortex enthorinalis gevonden bij de rMDD groep en bij de LOD in vergelijking met de groep van gezonde personen. In de groep die op het moment van de studie een depressie doormaakte kon geen significante invloed van de beginleeftijd gevonden worden op het volume van entorinale cortex. 12

Een studie van Hayakawa en collega’s (17) onderzochten patiënten met een subklinische depressie. Er werden 21 patiënten geselecteerd die minimum 16 haalden op de CES-D, een vragenlijst met 20 items die de frequentie en de ernst van depressieve symptomen in de voorbije week vastlegt. Patiënten die voldeden aan de criteria van MDD werden voor deze studie uitgesloten. Er werd een controlegroep samengesteld die overeenstemde in geslacht en leeftijd. Ook de MMSE kwam overeen tussen de beide groepen. De mensen uit de controlegroep scoorden allen nul op de CES-D. In beide groepen werden mensen met een voorgeschiedenis van een neuropsychiatrische aandoening, aandoeningen van het centrale zenuwstelsel of een ernstig hoofdtrauma uitgesloten. Er kon in deze studie (17) geen significant volumeverschil aangetoond worden als men beide groepen met elkaar vergeleek. Dit kon wel als men een aparte analyse verrichte van beide geslachten. Bij het bestuderen van de 12 vrouwen met een subklinische depressie ten opzichte van de 12 vrouwen uit de controlegroep, vond men een kleinere rechter en linker gyrus cinguli anterior en een kleinere rechter gyrus rectalis bij de depressieve vrouwen. Dit effect kon niet aangetoond worden als men beide mannelijke groepen met elkaar vergeleek. Als men de groep van patiënten onderling analyseerde konden er geen significante veranderingen aangetoond worden naargelang de CES-D scores. De meta-analyse van Kempton et al (15), die uit 143 studies bestond, onderzocht patiënten van alle leeftijden met een MDD. In deze meta-analyse werd een kleiner volume van de lobus frontalis, van de orbitofrontale grijze stof en van de gyrus rectalis gevonden. 4.2.2.3 Hippocampus De hippocampus speelt een belangrijke rol in het geheugen, de ruimtelijke navigatie, in het leren, in   de   ‘context   bepalende   angst   reacties’   en in de neuroendocriene regulatie. Verschillende symptomen van MDD zijn gerelateerd aan deze functies. De hippocampus is betrokken in de regulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPAas). Deze as regelt de productie van stress gerelateerde glucocorticoïden zoals cortisol. Stress heeft een belangrijke invloed bij depressie. Depressieve patiënten hebben een hogere cortisolemie en een verstoorde HPA-as. Door deze directe link is de hippocampus een structuur in de hersenen die al veel onderzocht is om de pathofysiologie van depressie te begrijpen (10, 18, 19). De review  van  Arnone  en  collega’s (10) heeft kunnen aantonen dat patiënten met MDD een kleinere hippocampus hebben dan de controlepopulatie. Ook de studie van Lee et al. (13) en 13

de meta-analyse   van   Kempton   en   collega’s   (15) konden

bij vergelijking met een

controlegroep een significante reductie van de grijze stof en van het volume van de hippocampus aantonen in de patiëntengroep. Gerritsen et al. (16) vonden ook kleinere volumes van de hippocampus, meer bepaald bij de groep die reeds een depressie doorgemaakt hadden in vergelijking met mensen die nog nooit depressief waren. Tussen deze twee groepen kon er alleen een kleinere linker hippocampus gevonden worden, rechts kon dit niet worden aangetoond. Mensen die op het moment van de studie een depressie doormaakten of de groep mensen die in remissie was hadden geen veranderingen van de hippocampus in vergelijking met mensen die nog nooit een depressie hadden. Als men specifiek de patiënten met een EOD (op het moment van de studie of in de voorgeschiedenis) vergeleek met gezonde mensen zonder  een  depressie  in   de  voorgeschiedenis  vonden  Gerritsen   en   collega’s   (16) een kleiner volume van de hippocampus. Bij de groep met LOD kon dit in deze studie niet aangetoond worden. Het is echter nog niet duidelijk of deze veranderingen reeds aanwezig zijn voor de depressie, en dus een voorspellende waarde hebben, of juist ontstaan door de depressie zelf. Sommige studies vonden een verband met de leeftijd waarop de eerste depressieve episode startte, met het aantal recidieven en met de cumulatieve duur van   de   ‘lifetime’   depressie.   Daaruit   zou   geconcludeerd kunnen worden dat de reductie van het hippocampaal volume een proces is dat start rond de periode waarbij de eerste symptomen verschijnen en verder evolueert gedurende de verschillende jaren van depressie (14, 18, 19). Er zijn echter ook studies (18, 20) die aantonen dat er enkel veranderingen in de hippocampus voorkomen bij patiënten die drager zijn van bepaalde genen of bij patiënten die een trauma hebben meegemaakt op kinderleeftijd. Dit zou dus aantonen dat de hippocampale atrofie te wijten is aan genetische en omgevingsfactoren gedurende de jaren voorafgaand aan de depressie. In dat geval zou het hippocampaal volume een voorbeschikkende factor kunnen zijn om een depressie te ontwikkelen. Deze factor zou aanwezig kunnen zijn vooraleer klinische symptomen merkbaar zijn. Een studie van Isikli en medewerkers (18) onderzocht welke van de 2 hypotheses het meest waarschijnlijk is. Ze bekeken dit door het volume van de hippocampus te volgen in verloop van de tijd. Zowel de veranderingen in het volume als in de vorm van de hippocampus zijn bekeken. Als er reeds sprake was van atrofie in het begin van de studie en deze atrofie constant bleef over het verloop van 5 jaar zou dit wijzen in de richting van de laatste

14

hypothese. Als de atrofie in het begin niet aantoonbaar is en verergert in de loop van de 5 jaar, zou dit eerder wijzen in de richting van depressie als causale factor. Vergelijkingen van het totale hippocampale volume van de patiënten en de controlegroep door Isikli et al. (18) toonden geen veranderingen over het verloop van de tijd of tussen de groepen. Het aantal depressieve dagen in de periode van de studie, de duur van medicamenteuze behandeling en het aantal episodes in deze 5 jaar bleken geen effect te hebben op de scans. Bij elke patiënt werd ook de ernst van de depressie bepaald aan de hand van de ‘Hamilton Depression Rating Scale’ toe te passen. Deze scores bleken niet te correleren met het volume van de hippocampus. Bij het analyseren van de vormveranderingen kwamen wel significante resultaten naar boven in  de  studie  van  Isikli  en  collega’s (18). Er was een significant groepseffect ter hoogte van het mediale deel van het caput van de hippocampus en van het laterale deel van de posterior hippocampus. Dit effect was bilateraal aanwezig. In de rechter hippocampus werd er ook een significant groepseffect gevonden ter hoogte van het subiculum (vanaf het midden van het corpus van de hippocampus tot aan de cauda van de hippocampus). Er konden significante effecten   van   de   tijd   aangetoond   worden   in   verschillende   regio’s   in   de   linker   hippocampus. (Fig. 1)

FIG. 1. Deze figuur toont de structurele veranderingen bij patiënten met MDD die gevonden zijn in de studie van Isikli et al. (18). 15

In het begin van de studie (18), bij de eerste MRI-scan, hadden depressieve patiënten en gezonde controles gelijkaardige hippocampale vormen. Na 5 jaar follow-up werd een nieuwe scan genomen, de controlegroep toonde geen significant verschil in de grijze stof van de hippocampus in vergelijking met de eerste scan. De patiënten daarentegen toonden heterogene verschillen in die grijze stof; verlies van grijze stof van het laterale subiculum en van de dorsale zijde van de CA1 regio. Aan de overgang van het lichaam en de staart van de hippocampus zag men een bandvormige verandering van de grijze stof waar te nemen. Er was een verdikking van de grijze stof in het mediale en in het laterale deel van de dorsale zijde en een verdunning in de ventrale zijde. Er kon geen significant verlies in de grijze stof verlies aangetoond worden in het caput en in het posterior deel van de hippocampus bilateraal bij depressieve patiënten. Ook Sawyer en collega’s (19) die oudere patiënten met MDD onderzochten, vonden in hun studie een significante relatie tussen de diagnose depressie bij de start van het onderzoek en veranderingen in het volume van de rechter hippocampus in de 4 jaar die erop volgden. Dit kon niet aangetoond worden voor de linker hippocampus. De leeftijd speelde volgens hen een significante rol in de veranderingen van de rechter en linker hippocampus. Het totale cerebrumvolume had een invloed op de veranderingen van de rechter hippocampus. Wat betreft de ernst van de depressie kon er geen correlatie aangetoond worden met de rechter en linker hippocampus. Volgens Isikli en  collega’s (18) had het aantal dagen zonder antidepressieve behandeling een significant effect op de CA1 en het subiculum ter hoogte van het caput en postero-laterale zijde van hippocampus bilateraal. De duur van de therapie had geen effect. Doordat er in het begin van hun studie geen verschil kon aangetoond worden tussen de groep met diagnose depressie en de controlegroep lijkt het erop dat het volume van de hippocampus geen voorbeschikkende rol speelt in de ontwikkeling van een depressie (18). Deze bevinding komt overeen met andere studies die patiënten met een eerste episode van depressie onderzochten, zij konden vaak geen verandering in de hippocampus aantonen(18). Er zijn echter ook studies die wel een verandering vonden (14). Isikli et al. (18) konden na 5 jaar follow-up echter wel een verschil aantonen in de structuur van de hippocampale formatie. Dit zou erop wijzen dat een depressie een negatief effect heeft op de hippocampale structuren.

16

Hayakawa en collega’s (17) konden geen structurele veranderingen van de hippocampus aantonen in het subklinische stadium van een depressie. De hippocampus zou dus maar beïnvloed worden als de ziekte meer tot uiting komt. Wanneer het proces van hippocampale atrofie start is nog niet achterhaald. In een aantal studies werd het effect van klinische variabelen op de hippocampus onderzocht. Hieronder volgen de belangrijkste bevindingen. De associatie tussen het volumeverlies van de hippocampus en de ernst van de symptomen of de duur van de depressie in MDD is nog controversieel (17). Dit zou te wijten zijn aan het feit dat er verschillende factoren het hippocampaal volume in MDD beïnvoeden. Deze factoren zijn onder andere: de leeftijd, het geslacht, de leeftijd waarop de depressie begon, de medicatie, het genotype en de comorbiditeit. Een prospectieve epidemiologische studie van Ritchie en medewerkers (20) toonde aan dat trauma’s   na   de   kindertijd   een   kleinere   hippocampus   tot gevolg hebben. Armoede is geassocieerd met een groter volume van de hippocampus. Personen met minstens 1 traumatische ervaring in hun kindertijd blijken een grotere kans te hebben om ooit een depressie door te maken. Deze studie vond een verband tussen recente tegenslagen en het optreden van een depressie. De auteurs vonden wel geen significante correlatie tussen de depressie en het volume van de hippocampus bij oudere (ouder dan 65 jaar) depressieve patiënten. Kempton et al. (15) meldden in hun meta-analyse dat er geen significant effect is van de leeftijd waarop de depressie begon, van de HAM-D scores, van het percentage van patiënten die antidepressiva innamen, van het aantal depressieve episodes of van de leeftijd van de patiënt op het volumeverschil van de hippocampus tussen patiënten met een MDD en de controlegroep. Voor elk van deze variabelen werd er wel een significante heterogeniteit gevonden tussen de verschillende studies in deze meta-analyse. Patiënten met MDD die in remissie waren hadden wel een significant grotere hippocampus dan de patiënten die op het moment van het onderzoek een depressie doormaakten. Er was geen significant volumeverschil van de hippocampus waar te nemen tussen patiënten die in remissie waren en de controlegroep. Verder kon er ook geen significant verschil gevonden worden in de grootte van de hippocampus als men patiënten met een eerste episode van MDD vergeleek met mensen die al meerdere episodes doormaakten of tussen patiënten met een EOD en een LOD. Deze auteurs merkten ook op dat de effectgrootte bij adolescenten 17

gelijklopend was als bij andere subgroepen, maar dat er bij deze subgroep geen significante reductie van het hippocampaal volume genoteerd kon worden. Arnold   en   collega’s   (5) vonden geen significante veranderingen in de fractional anisotropy (FA)  en  ‘mean  diffusivity’  (MD)  waarden  van  de  hippocampus  bij  patiënten  met  MDD.  Ook   het volume van de hippocampus bleek niet significant te verschillen tussen de patiëntengroep en de controlegroep. FA en MD zijn beeldvormingstechnieken   die   tot   ‘diffusion   tension   imaging’  (DTI)  behoren.  Dit  is  een  beeldvormingstechniek  die  hoofdzakelijk  gebruikt  wordt   om de witte stof te onderzoeken. Het kan echter ook gebruikt worden om de grijze stof te bekijken. De grijze stof bestaat uit verschillende lagen, tussen die lagen kunnen er waterstofdeeltjes bewegen. Deze diffusie kan dan gemeten worden aan de hand van DTI. 4.2.2.4 Amygdala De amygdala is enorm belangrijk voor de emotionele en cognitieve verwerking en speelt wellicht een grote rol in de stemmingsstoormissen. De amygdala is een zeer plastische structuur waarbij het genereren van de cellen doorgaat tot op volwassen leeftijd (3, 5). Tot op vandaag tonen de studies die de relatie tussen MDD en de amygdala onderzochten zeer uiteenlopende resultaten. Saleh en anderen (3) onderzochten de impact van een familiale voorgeschiedenis van depressie op de amygdala. Ze onderzochten 48 patiënten bij wie de diagnose MDD werd gesteld en vergeleken die met 52 gezonde vrijwilligers. Beide groepen werden nog eens onderverdeeld naar gelang ze al dan niet een positieve 1e graad familiale voorgeschiedenis hadden. Leeftijd, geslacht, gewicht, lengte en alcoholconsumptie kwam overeen in alle 4 de groepen. (Patiënten met een familiale voorgeschiedenis, patiënten zonder een familiale voorgeschiedenis, controles met een familiale voorgeschiedenis en controles zonder een familiale voorgeschiedenis) Ook de leeftijd waarop de depressie begon, de cumulatieve ziekteduur, het aantal behandelde dagen en het aantal dagen zonder behandeling, verschilden niet tussen de groepen. Al de mensen die deelnamen aan de studie hadden een leeftijd tussen 18 en 65 jaar. Deze studie (3) vond geen significant effect van de diagnose of de familiale voorgeschiedenis op het volume van de amygdala. Er was echter wel een significant verband tussen diagnose en de familiale voorgeschiedenis bij de vrouwen die deelnamen aan deze studie. Vervolgens hadden vrouwen met een depressie zonder een familiale voorgeschiedenis een 18

grotere rechter amygdala dan de gezonde vrouwen zonder een familiale voorgeschiedenis. Ze hadden ook een grotere rechter amygdala dan de vrouwen met een depressie die wel een familiale voorgeschiedenis hadden ( Fig. 2). Er was geen verschil tussen de gezonde vrouwen met een familiale belasting en patiënten met een familiale voorgeschiedenis of gezonde vrouwen zonder een familiale belasting. De linker amygdala toonde geen verschillen tussen de verschillende groepen en ook bij de mannen konden geen significante effecten gevonden worden tussen de diagnose en de familiale voorgeschiedenis.

FIG. 2. Deze figuur toont de vergelijking van de volumes van de amygdala bij de vrouwen uit de studie van Saleh en medewerkers (3).

Ook de symmetrie van de amygdala’s werd onderzocht. Saleh et al. (3) stelden in hun studie vast dat, bij de patiënten met MDD zonder familiale voorgeschiedenis, de rechter amygdala meer bijdroeg tot de asymmetrie dan de linker, in vergelijking met patiënten met MDD en een familiale voorgeschiedenis. Dit is ook het geval in vergelijking met de controlegroep met een familiale voorgeschiedenis (Fig. 3). In de patiëntengroep met een familiale voorgeschiedenis is de rechter amygdala relatief groter dan de linker.

19

FIG. 3. Deze figuur toont de vergelijking van de amygdala asymetrie bij de vrouwen uit de studie van Saleh en medewerkers. (3)

Er werden geen significante verbanden gevonden tussen het volume van de amygdala en de leeftijd waarop de depressie begon, de cumulatieve ziekteduur, het aantal behandelde dagen en het aantal dagen zonder behandeling in de studie van Saleh et al. (3). Ook medicatie bleek geen directe invloed te hebben op het volume van de amygdala. Bij de mannelijke patiënten werd er een significante correlatie gezien tussen het volume van de amygdala en de scores op de   ‘   Beck   depression   inventory’   (BDI).   Bij   de vrouwelijke patiënten vond men een zelfde correlatie  tussen  het  volume  en  de  ‘Beck  anxiety  inventory’  (BAI).  Er  werd  daarentegen  geen   significante  link  gevonden  tussen  het  volume  van  de  amygdala  en  de  scores  op  de  ‘Hamilton   depression  rating  scale’  (HDRS).   Lee et al. (13) vonden in hun studie waarin ze 47 patiënten met MDD vergeleken met 51 gezonde controlepersonen wel een significante reductie van de grijze stof van de amygdala in de patiëntengroep. Arnold et al. (5) vonden in hun studie een significant gestegen fractional anisotropy en een gedaalde   ‘mean   diffusivity’   van de linker amygdala bij patiënten met MDD in vergelijking 20

met een gezonde controlegroep. Voor de rechter amygdala werd er een gelijkaardige trend waargenomen maar deze was niet significant. Testen die volumeverschillen van de amygdala tussen beide groepen onderzochten toonden geen significante verschillen. 4.2.2.5 Thalamus Een   studie   van   Lee   en   collega’s   (13) beschreef een kleinere grijze stof densiteit van de thalamus bij patiënten met MDD in vergelijking met de controlegroep. Dit is niet geheel verwonderlijk aangezien de thalamus tot het limbische systeem behoort en het limbische systeem verantwoordelijk is voor de emoties, de motivatie, het genot en het emotionele geheugen. Dit zijn enkele processen die verstoord zijn bij patiënten met een depressie. Kempton et al. (15) beschreven in hun meta-analyse een kleiner volume van de thalamus bij patiënten met een unipolaire depressie in vergelijking met een controlegroep. 4.2.2.6 Basale ganglia De basale ganglia bestaan uit de nucleus caudatus, het putamen en de globus pallidus. Ook in deze structuren zijn er structurele veranderingen teruggevonden bij patiënten met een depressie. De nucleus caudatus is kleiner bij patiënten met MDD in vergelijking met gezonde controlepersonen. Dit blijkt uit de meta-analyse van Kempton et al. (15). Deze meta-analyse beschreef ook een kleiner volume van het putamen en de globus pallidus bij personen met MDD. 4.2.2.7 Hypofyse De hypofyse zou volgens Kempton et al. (15) een groter volume hebben bij patiënten met MDD in vergelijking met mensen zonder MDD. 4.2.2.8 Hersenstam De grijze stof rondom de nucleus raphes dorsalis (DRN) is volgens Lee et al. (13) verkleind bij patiënten met MDD in vergelijking met een controlegroep. De nucleus raphes dorsalis is gelegen in de hersenstam, meer bepaald bilateraal in het ventrale gedeelte van de periaqueductale grijze stof in het mesencefalon. De neuronen van deze structuur gebruiken serotonine als belangrijkste neurotransmitter, naast nog vele andere neurotransmitters. De

21

DRN is belangrijk voor de controle van verscheidene functies zoals het leren, het onthouden en het affect. 4.2.3 Witte stof De witte stof wordt  onderzocht  aan  de  hand  van  ‘diffusion  tensor  imaging’  (DTI).  Dit  is  een   beeldvormingstechniek die de bewegingssnelheid en de richting van de diffusie van waterstofkernen aantoont in weefsels. Het is een techniek die in staat is kleine veranderingen of aantastingen van de witte stof op te sporen (11, 21). ‘Fractional   anisotropy’ (FA) is een meting die de voorkeursrichting van de diffusie bepaald en is dus gecorreleerd met de integriteit van de witte stof in de hersenen. Hoe hoger de FA, hoe gezonder de witte stof (22). ‘  Radial  diffusivity’  (RD)  is   de  meting  van  de  diffusie  van   waterstofkernen loodrecht op de lengteas  van  de  axonen  terwijl  ‘axiale  diffusivity’  (AD)  de  meting  is  van  de  diffusie  volgens   de as van de axonenvezelbundel (22).   ‘Mean   diffusivity’   (MD)   is   het   gemiddelde   van   de   diffusie in alle richtingen (22). FA wordt bepaald door de relatieve veranderingen in RD en AD. Een stijging in RD of een daling van AD zorgt voor een kleinere FA en suggereert een onderbreking van de myelineschede of van de integriteit van de axonen. Het is belangrijk te vermelden dat een lage FA niet steeds pathologisch is, dit komt ook voor in bepaalde gebieden van diepe witte stof waar vezelbundels kruisen (11, 22). Bepaalde delen van de witte stof, meer bepaald de gebieden die verantwoordelijk zijn voor de ‘motor   pathways’,   ondergaan   veranderingen   door   training of door immobilisatie van ledematen. Volgens Bracht et al. (23) kan hieruit besloten worden dat de psychomotore retardatie die aanwezig is bij patiënten met MDD het gevolg zou kunnen zijn van veranderingen in de witte stof van de hersenen. Er is sprake van veranderingen in de microstructuur van de witte stof van het corpus callosum, van de projectievezels van de thalamus, van het voorste gedeelte van de capsula interna en van de fasciculus longitudinales superior. Dit is het geval bij patiënten met MDD en ook bij gezonde controles die at risk zijn voor een depressie 4.2.3.1 Witte stof globaal Hawayaka en anderen (17) konden bij patiënten met een subklinische depressie geen structurele verandering van de witte stof aantonen in vergelijking met een naar geslacht en leeftijd overeenstemmende controlegroep. De verschillende CES-D-scores binnen de groep 22

met patiënten met een depressie bleken ook geen significante invloed te hebben op de witte stof van de hersenen. Niet enkel studies bij patiënten met een subklinische depressie ten opzichte van de controlegroep vinden geen significante veranderingen vinden in de witte stof, ook studies bij MDD verkrijgen niet-significante resultaten. Zo onderzochten Korgaonkar et al. (11) DTI data van 29 patiënten met MDD en vergeleken deze met de DTI data van 39 gezonde controlepersonen. De patiënten hadden allen een leeftijd tussen 18 en 65 jaar. De onderzoekers van deze studie konden geen significante verschillen van de FA aantonen tussen beide groepen. Ook Lim en collega’s  (14) vonden geen significant verschil in het volume van de totale witte stof van beide hemisferen tussen patiënten met een depressie en de controlegroep. De patiëntengroep uit deze studie bestond uitsluitend uit patiënten met een LOD. Vervolgens is er nog een studie die oudere patiënten met een depressie vergeleek met een controlegroep. Bezerra et al. (21) onderzochten in hun studie 47 patiënten die ouder waren dan 60 jaar en bij wie allen de diagnose van MDD of depressieve episodes gesteld was. De controlegroep bestond uit 36 mensen ouder dan 60 jaar en waarbij er nooit een depressie of een andere psychiatrische aandoening gediagnosticeerd was. Ook zij konden in hun studie geen significant verschil aantonen in de FA en MD parameters tussen de patiëntengroep en de controlegroep. Hoewel ze dachten dat er een mogelijke associatie zou kunnen zijn tussen de anisotropie en de evaluatie van de cognitieve status, konden ze geen significant effect aantonen. Hetzelfde geldt voor de associatie tussen de functionele activiteit en de FA en MD metingen (21). Zeng  en  collega’s  (2) onderzochten in hun studie wat de invloed was van de antidepressieve therapie op de witte stof bij patiënten met MDD. De therapie bestond uit een serotonine en noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI)

of een selectieve serotonine reuptake inhibitor

(SSRI). De studie verzamelde gegevens over 32 patiënten met een unipolaire depressie die nog nooit een antidepressieve therapie kregen. De 34 controlepersonen kwamen overeen qua geslacht, leeftijd en educatiegraad. Na de eerste fase waarin een MRI-scan genomen werd, kregen de patiënten een antidepressiva voorgeschreven voor 12 tot 16 weken. Er haakten een aantal personen af waardoor er uiteindelijk 17 patiënten overbleven bij wie een controlescan kon gebeuren.. Er kon geen significant verschil van het totale volume van de witte stof tussen de drie verschillende groepen (depressieve patiënten voor de antidepressieve therapie, 23

depressieve patiënten na de therapie en een controlegroep bestaande uit gezonde vrijwilligers) aangetoond worden. 4.2.3.2 Cerebellum Zeng  en  collega’s   (2) toonden aan dat er een significante reductie is van de witte stof in de linker lobus posterius van het cerebellum bij patiënten met een onbehandelde depressie in vergelijking met een controlegroep. Deze reductie was niet langer significant tussen de depressieve patiënten na behandeling en de controlegroep. Na behandeling is er een volumetoename van de witte stof van de bilaterale lobi posterii van het cerebellum in vergelijking met de scans van voor de behandeling. 4.2.3.3 Corticale en subcorticale witte stof Arnold et al. (5) konden geen significante veranderingen aantonen in de orbitofrontale cortex en de DLPFC. Ze vonden wel grotere MD waardes in de mediale prefrontale cortex bij patiënten met een MDD. Tham et al. (8) onderzochten in een review welke veranderingen van de witte stof van de hersenen er reeds bekend waren bij patiënten met MDD. Wat betreft de structurele veranderingen in de hersenen gebruikten ze in hun review post-mortem en neuro-imaging studies. Als eerste werden de post-mortem studies vergeleken. De meeste studies bespraken veranderingen in de prefrontale cortex (PFC). Er was sprake van ischemische demyelinisatie van de PFC. Meer bepaald in de dorsolaterale PFC en in de ventromediale PFC van patiënten met MDD zijn er delen met minder myeline dan bij een controlegroep. De verschillende studies spreken elkaar tegen over het aantal gliacellen en de densiteit van de diepe prefrontale corticale lagen. Sommige studies spraken over een vermindering van de densiteit en het aantal gliacellen, terwijl er andere studies geen verschil tussen patiënten met een depressie en een controlegroep konden vinden. Vervolgens werden in de review van Tham et al. (8) studies vergeleken die aan de hand van beeldvorming van de hersenen veranderingen opspoorden tussen een patiëntengroep met MDD en een controlegroep met mensen zonder een depressie. Deze beeldvorming bestond voornamelijk uit structurele MRI en DTI. Ook hier spreken de studies elkaar tegen. De resultaten zijn tegenstrijdig wat betreft de veranderingen in de periventriculaire en subcorticale witte stof. Er kon wel een verband aangetoond worden tussen de veranderingen 24

in de witte stof en de ernst van de depressie als deze gemeten werd met de HAM-D (Hamilton depression   rating   scale).   Er   werd   ook   een   link   gevonden   met   de   scores   op   de   ‘Mini-Mental State   Examination’   (MMSE) en met de gevoeligheid voor een antidepressieve behandeling. Tham et al. (8) beschreven in hun review lagere FA waardes voor de corticale en subcorticale hersenregio’s.   Hierbij   horen   de   gyrus   frontalis,   de   lobus   parietalis,   de   gyrus   occipitotemporalis, het onderste parietale gedeelte van de fasciculus longitudinalis superior, en het linker striatum. De studies die aan de hand van DTI de witte stof van patiënten met MDD onderzochten en opgenomen werden in de review van Tham et al. bestonden uit patiënten die jonger waren dan 35 jaar. Hierdoor kunnen de veranderingen in de FA niet toegeschreven worden aan de natuurlijke veranderingen die gebeuren bij het verouderen. Maar natuurlijk zou longitudinaal onderzoek over meerdere jaren een gunstige meerwaarde kunnen bieden. Zeng   en   collega’s   (2) gingen in hun studie op zoek naar de invloed van de antidepressieve therapie op de witte stof bij patiënten met MDD.

Hierbij kwamen zij tot volgende

vaststellingen: Depressieve patiënten die nog geen antidepressieve therapie kregen vertoonden in vergelijking met een controlegroep een significante vergroting van het volume van de witte stof in de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC). Ze vertoonden een significante reductie van de witte stof in de rechter DLPFC, de linker inferior parietale lobus (IPL), de linker gyrus angularis en de rechter precentrale gyrus. Deze verschillen waren niet meer significant tussen depressieve patiënten die een behandeling ondergingen en de controlegroep. Als men de 2 scans (voor en na therapie) van de patiënten vergeleek kon men aantonen dat er na behandeling met antidepressiva een significante verkleining was van de witte stof van de linker DLPFC en de linker precentrale gyrus. Daarentegen was er een volumetoename van de witte stof van de linker IPL, van de bilaterale precentrale gyri, van de linker orbitofrontale cortex, van de bilaterale inferior en middelste temporale gyri en van de linker gyrus lingulus (2). De duur van de depressie bij patiënten die nog geen behandeling ondergingen, had een significante invloed op het volume van de witte stof in de linker DLPFC. Er kon geen correlatie   aangetoond   worden   met   de   ‘Hamilton   depression   rating   scale’   (HDRS)   of   de   ‘Hamilton  anxiety  rating  scale’  (HAMA) in de studie van Zeng et al.(2). 25

Liu en collega’s (4) vonden in hun studie wel een verband tussen het volume van de witte stof in   bepaalde   regio’s   en   de   HDRS   scores   van   de   patiënten.   Er was positieve correlatie bij de witte stof van de rechter cuneus en een negatieve correlatie bij de witte stof van de linker gyrus frontalis medialis en van de linker gyrus cinguli medialis. 4.2.3.4 Capsula interna Volgens  Tham  en  collega’s  (8) is er bij patiënten met een depressie een lagere FA te vinden in het voorste gedeelte van de capsula interna in vergelijking met een controlegroep. 4.2.3.5 Striatum Tham et al. (8) toonden in hun review dat de FA-waarden in het striatum bij een patiëntengroep significant kleiner waren in vergelijking met een controlegroep. 4.2.3.6 Corpus callosum, cingulum en fasciculus uncinatus Er is reeds in verschillende studies aangetoond dat misbruik op kinderleeftijd of kinderverwaarlozing gerelateerd is aan een kleiner corpus callosum bij jong volwassenen. Of deze veranderingen persisteren gedurende het verdere leven en een invloed hebben op psychopathologische aandoeningen, zoals bijvoorbeeld depressie, is echter nog de vraag (20). Volgens   Ritchie   en   collega’s   (20) wordt het corpus callosum kleiner als mannen ouder worden. Ook een hoofdtrauma in de voorgeschiedenis zorgt voor een significante verkleining van deze structuur in vergelijking met anderen. Verder vonden ze in hun studie dat personen waarvan ouders een mentale aandoening hadden, een groter corpus callosum ontwikkelden. Er kon geen associatie gevonden worden tussen de grootte van deze structuur en recente levensgebeurtenissen. Ook tussen de depressie en het volume van het corpus callosum bleek geen significant verband te bestaan bij patiënten die ouder waren dan 65 jaar. Het lijkt erop dat de veranderingen die ontstaan op jong volwassen leeftijd niet persisteren op latere leeftijd. Mettenburg et al. (22) vergeleken de scans van 51 depressieve patiënten met die van 16 controlepersonen. Zowel de groep van patiënten met een depressie als de controlegroep zonder depressie bestond uitsluitend uit personen die minstens 59 jaar waren. Ze spitsten zich vooral toe op het corpus callosum, het cingulum en de regio van de fasiculus uncinatus. (Fig. 4)

26

FIG. 4. Deze figuur toont de witte stof (groen), het corpus callosum onderverdeeld in genu, lischaam en splenium (blauw/roze), de fasciculus uncinatus (rood) en het cingulum (geel) (22).

De vergelijking door   Mettenburg   en   collega’s   (22) toonde een significante stijging van de radial diffusivity van het splenium, het lichaam en het genu (de knie) van het corpus callosum in de groep patiënten met LLD (Fig. 5A-C). Er was een vermindering van de fractional anisotropy; deze was enkel significant in het splenium van het corpus callosum. In het corpus en het genu van het corpus callosum bij oudere patiënten met een depressie was deze vermindering ook aanwezig maar bereikte het geen significant niveau (Fig. 5A). Ook bij het cingulum werd er een kleinere FA aangetoond in de groep patiënten met LLD in vergelijking met de controlegroep (Fig. 5D). Deze verandering was vooral te wijten aan een stijging van de RD (Fig. 5D). In de AD kon er geen statistisch significant verschil aangetoond worden tussen beide groepen. Er werd ook een verschil opgemerkt tussen de patiënten waarbij er sprake was van een remissie van de depressie en de patiënten waarbij er geen remissie bekomen werd. In de groep waar er geen remissie was, werd een vermindering van de FA en stijging van de RD van het splenium van het corpus callosum waargenomen, dit in vergelijking met de controlegroep (Fig. 5A). Bij de groep waar er wel remissie plaatsvond werd dezelfde trend waargenomen maar bereikten deze waarnemingen geen significante waarde. In het cingulum was er voor beide groepen van patiënten een significante stijging van de gemeten RD te zien in vergelijking met de controlegroep (Fig. 5D). FA was echter enkel gedaald in de groep remissie (Fig. 5D). In de regio van de fasciculus uncinatus en in het lichaam en het genu van 27

het corpus callosum konden er geen significante verschillen aangetoond worden tussen de 2 patiëntengroepen en de controlegroep. (Fig. 5B, C en E). Mettenburg et al. (22) vonden in hun studie dat er in het centrale gedeelte van de witte stof van de fasciculus uncinatus geen significant verschil aangetoond kon worden van de FA, MD, RD of AD als men rechts en links samen vergeleek (Fig. 5E). Er was daarentegen in de groep met LLD wel een significante stijging van de RD van het rechter gedeelte van de fasciculus uncinatus in vergelijking met de controlegroep. Er kon geen overeenkomstige verandering gevonden worden in de FA. 4.2.3.1 Putamen Zeng   en   collega’s   (2) vonden in hun studie dat depressieve patiënten die nog geen antidepressieve therapie kregen in vergelijking met een controlegroep een significante vergroting van het volume van de witte stof in het linker putamen vertoonden. Dit verschil was niet meer significant tussen depressieve patiënten onder behandeling en de controlegroep. Als men de 2 scans (voor en na therapie) van de patiënten vergeleek kon men aantonen dat er na behandeling met antidepressiva een significante verkleining was van de witte stof van het linker putamen (2). De duur van de depressie bij de patiënten die nog geen behandeling ondergingen, had een significante invloed op het volume van de witte stof in het linker putamen. Er kon geen correlatie   aangetoond   worden   met   de   ‘Hamilton   depression   rating   scale’   (HDRS)   of   de   ‘Hamilton  anxiety  rating  scale’  (HAMA) (2).

28

FIG. 5. Deze figuur toont de vergelijking van de FA en RD tussen de gezonde controlepersonen en de patiënten met LLD waaronder zowel de patiënten met een remissie als deze zonder een remissie vallen in de studie van Mettenburg et al. (22) Deze waarden werden vergeleken in. A. het splenium van het corpus callosum, B. het corpus van het corpus callosum, C. het genu van het corpus callosum, D. het Cingulum en E. de regio van de fasciculus uncinatus. Significante verschillen zijn aangeduid met de overeenkomstige pwaarde.

29

4.2.4 Connecties/netwerken Verschillende structuren spelen een belangrijke rol in de regulatie van de stemming en emoties. Deze structuren staan allemaal via bepaalde connecties met elkaar in verband om zo signalen te kunnen doorgeven. Zo worden er bepaalde zaken geactiveerd en anderen geïnactiveerd Arnold en anderen (5) onderzochten enkele van deze connecties in hun studie. Zo vonden ze dat er   meer   ‘stroomlijnen’   in   of   door   de   linker   amygdala   lopen   bij   de   groep   met   MDD.   Patiënten die een MDD doorgemaakt hebben   tonen   uitgebreidere   ‘stroomlijnen’   in   de   witte   stof die eventueel overeen zouden komen met de fasciculus longitudinalis inferior en met de fasciculus uncinatus. Dit kan wijzen op een gestegen structurele connectiviteit. Er zijn 3 regio’s  waar  er  een  significant  verhoogde  connectiviteit  gevonden  werd. Ten eerste was deze aanwezig tussen de linker amygdala en de linker hippocampus, vervolgens tussen de linker amygdala en het linker cerebellum en tot slot tussen de linker amygdala en de hersenstam.

30

5 Discussie

5.1 Review Deze thesis vat de recente bevindingen omtrent de structurele veranderingen in de hersenen bij mensen met een unipolaire depressie samen. Er werd gestart met een review uit 2012 van Arnone et al. (10). In deze review was er sprake van structurele veranderingen in de cortex. Het volume van de totale, de linker en de rechter orbitofrontale cortex en ook de rechter cortex cingularis anterior is kleiner bij patiënten met een unipolaire depressie in vergelijking met een controlegroep. De auteurs konden ook een duidelijke reductie aantonen van het volume van de linker en rechter hippocampus bij patiënten met een depressie. Deze reductie is duidelijker naarmate er een groter deel van de patiënten op het moment van de studie depressief waren. Ook de nucleus caudatus en het putamen zijn relatief kleiner volgens Arnone et al. bij patiënten met een unipolaire depressie in vergelijking met een controlegroep. De meeste structuren die dus veranderingen ondergaan bij depressie zijn kleiner in vergelijking met de controlegroep. Dit is niet het geval voor de hypofyse. De review merkt een grotere hypofyse op bij patiënten met een depressie in vergelijking met gezonde mensen. De zojuist beschreven veranderingen werden vooral toegeschreven aan veranderingen in de grijze stof van de hersenen. Er zijn echter ook veranderingen in de witte stof en het volume van de cerebrospinale vloeistof. Er zijn significant meer witte stof laesies en een groter volume van het CSF bij de patiëntengroep in vergelijking met de controlegroep. Er moet voor deze laatste verschillen wel opgemerkt worden dat deze te maken kunnen hebben met de leeftijd van de patiënten. Want ook bij het verouderen komen deze veranderingen voor. De gemiddelde leeftijd van de patiënten in deze review was 68 jaar, waardoor dit gegeven niet helemaal uitgesloten kan worden. Er werd in de review van Arnone et al. geen significant verschil tussen beide groepen gevonden in de amygdala, de SGPFC en de linker cortex cingularis.  Maar  in  de  regio’s  waar   er wel significante veranderingen waren spraken verschillende studies elkaar tegen. Dit zou misschien te wijten kunnen zijn aan het feit dat naast de diagnose depressie nog heel wat factoren meespelen. We vermelden hier onder andere: de duur van de depressie, de start, het aantal episodes, de ernst van de depressie, de leeftijd en het geslacht van de patiënt, het al of niet innemen van medicatie, de comorbiditeit,   eventuele   trauma’s   in   de   voorgeschiedenis   31

maar ook enkele factoren die buiten de patiënt liggen, zoals het type onderzoek, de soort scan’s,  de  dikte  van  de  sneden…  Deze review heeft kunnen aantonen dat een aantal van deze factoren een effect hebben op bepaalde structuren in de hersenen. Toch is hier nog veel verder onderzoek nodig vooraleer te kunnen besluiten dat beeldvorming voor individuele diagnose en preventie gebruikt kan worden.

5.2 Nieuwe resultaten Als vervolg op deze review (10) zijn er sinds maart 2011 nog heel wat verdere studies over dit onderwerp gebeurd. Hierbij werden extra structurele veranderingen gevonden die nog niet beschreven waren. In het cerebellum is er sprake van een verminderde densiteit van de grijze stof bij patiënten tussen 18 en 65 jaar met een depressie in vergelijking met personen zonder een depressie (9, 13). Ook de witte stof in de kleine hersenen ondergaat veranderingen bij mensen met een depressie. Dit is volgens Zeng  en  collega’s  (2) het geval voor er een antidepressieve therapie gestart wordt en zou terug geneutraliseerd worden als er een behandeling gevolgd wordt. De weinige studies die deze regio onderzochten spreken elkaar tegen voornamelijk over plaats waar de veranderingen in het cerebellum zich bevinden. Er lijkt echter wel een uniformiteit te bestaan over het feit dat er structurele veranderingen zijn in deze regio. Bepaalde delen van de cortex werden reeds besproken door Arnone et al. in hun review (10). De laatste jaren zijn er in nog heel wat meer gebieden van de cortex structurele veranderingen gevonden. Het lijkt nuttig deze veranderingen onder te verdelen naargelang ze voorkomen bij een LOD, EOD, subklinische depressie of in studies waar er geen onderscheid gemaakt werd. Bij patiënten met LOD worden er buiten de lokalisaties vermeld in de review zoals de frontale cortex, de orbitofrontale cortex en de cortex cingularis, ook nog veranderingen gevonden in het pars triangularis en opercularis, de pre-, para- en postcentrale cortex, de cortex lingualis, de prefrontale cortex, de entorinale cortex en de temporale en parietale cortex. In niet alle studies waren de verschillen echter significant. De gebieden waar er veranderingen zijn in de groep met EOD verschillen deels, maar niet extreem, met de gebieden die veranderen bij patiënten met LOD. Patiënten met een EOD hebben in tegenstelling tot patiënten met LOD namelijk geen bewezen structurele veranderingen in het pars triangularis en opercularis, de pre-, para- en postcentrale cortex, de prefrontale cortex en de entorinale cortex. Ze hebben daarentegen ook gebieden waar er veranderingen gedetecteerd zijn die niet vastgesteld zijn bij 32

patiënten met LOD. Deze veranderingen zijn te vinden in de insula, in de gyrus parahippocampalis, in de gyrus fusiformis. Als men geen onderscheid maakt tussen EOD en LOD, maar patiënten met MDD in het algemeen vergeleek met een controlegroep kan men veranderingen detecteren in de lobus frontalis en orbitofrontalis (zoals in de review van Arnone et al.) en ook in de gyrus rectalis en de entorinale cortex. Tot slot is er ook nog een studie (17) die mensen met een subklinische depressie vergelijkt met een controlegroep. Hierbij kon er enkel een kleinere rechter en linker gyrus cinguli anterior en een kleinere rechter gyrus rectalis bij de depressieve vrouwen opgemerkt worden. De verschillende studies bespreken niet allemaal al deze structuren, maar zijn het wel allemaal eens dat er significante veranderingen zijn in deze gebieden. Er vallen geen studies te noteren die geen significante waarden bekwamen in bovenstaande  regio’s. In bepaalde corticale of subcorticale gebieden zijn er ook veranderingen in de witte stof op te merken. Deze gebieden zijn de prefrontale cortex, de gyrus frontalis, de gyrus occipitotemporalis en de lobus parietalis. Net zoals in het cerebellum kan er ook hier een invloed van de behandeling genoteerd worden. Zeng   en   collega’s   (2) vonden dat patiënten met MDD volumeveranderingen tonen in de DLPFC, de lobus parietalis, de gyrus angularis en de gyrus precentralis voordat ze een therapie ondergaan en dat deze veranderingen niet meer significant zijn in vergelijking met een controlegroep na de behandeling. Antidepressieve behandeling zou ook een invloed hebben op het volume van de witte stof van de orbitofrontale cortex, de gyrus temporalis en lingulus. Dat de hippocampus kleiner is bij depressie was al aangetoond in de review van Arnone et al. (10) en wordt ook verder aangetoond in deze thesis. Recentere studies onderzochten wanneer deze veranderingen plaats vonden: voor de depressie, bij het begin van de depressie, later in het   verloop   van   MDD… Gerritsen et al. (16) vonden kleinere hippocampale volumes bij patiënten met een EOD en niet bij patiënten met een LOD vergeleken met mensen die nog nooit een depressie hadden. Volgens een studie (18) verandert het volume van de hippocampus niet in verloop van tijd bij patiënten met een depressie. Volgens een andere studie (19) gebeurt dit wel in de rechter hippocampus. De duur van de depressie en de medicatie, de ernst van de depressie en het aantal episodes heeft geen invloed op het volume van deze structuur. De leeftijd van de patiënt zou dit wel hebben. Ook de vorm van de hippocampus ondergaat veranderingen in verloop van tijd bij patiënten met MDD. De duur van de depressie en het aantal dagen zonder medicatie hebben een significante invloed op de vorm van de hippocampus. De resultaten in 33

de verschillende studies over de veranderingen in de hippocampus over een bepaalde tijd bij patiënten met een depressie zijn terug niet uniform. Toch lijkt het erop dat er in het begin van een depressie nog niet veel veranderingen in de hippocampus waargenomen kunnen worden. Dit vermeerdert wel in de verdere evolutie van de ziekte. Het feit dat er bij patiënten met een subklinische depressie geen veranderingen gevonden worden, ondersteunt de hypothese dat de structurele veranderingen van de hippocampus een gevolg zijn van de depressie en geen oorzakelijke functie hebben. Het is belangrijk hierover nog meer te weten en zo eventueel de pathofysiologie van depressie beter te begrijpen. In tegenstelling tot de review van Arnone et al. (10) waar er geen statistisch significante veranderingen in de amygdala waargenomen werden bij een depressie, zijn er bij latere onderzoeken toch enkele veranderingen in de amygdala naar boven gekomen. Lee et al. (13) vonden een vermindering van de grijze stof van de amygdala bij patiënten met MDD in vergelijking   met   een   controlegroep.   En   Saleh   en   collega’s   (3) noteerden een reductie in de grootte van de rechter amygdala bij depressieve vrouwen zonder een familiale voorgeschiedenis in vergelijking met gezonde vrouwen zonder een familiale voorgeschiedenis en in vergelijking met depressieve vrouwen met een familiale voorgeschiedenis. Bij mensen met een depressie werd er ook een assymetrie van de amygdala gevonden. Ze onderzochten verschillende klinische variabelen en hun link met de amygdala. Enkel bepaalde scores (BDI, BAI) van de ernst van de depressie en angst bleken een correlatie te hebben. Ten slotte vonden Arnold et al. (5) nog afwijkende FA en MD resultaten in de amygdala bij patiënten met MDD. Doordat deze resultaten zeer tegenstrijdig zijn met de gegevens uit de review en vooral omdat het slechts kleine patiëntengroepen zijn die onderzocht werden, is verder onderzoek naar mogelijk veranderingen in de amygdala zeker aangewezen. Over het corpus callosum lopen de resultaten uiteen. De review (10) en een studie van Ritchie et al. (20) vinden geen significante veranderingen ter hoogte van het corpus callosum bij patiënten met een depressie. De laatste studie wijst op een mogelijk verband tussen een trauma in de kindertijd en het volume van het corpus callosum. De studie van Mettenburg en collega’s  (22) vond wel significante veranderingen in de RD en FA in deze structuur. Arnone et al. (10) bespraken in hun review geen veranderingen van de thalamus. Recent werd toch een kleinere grijze stof densiteit en een kleiner volume van de thalamus opgemerkt bij patiënten met MDD in vergelijking met een controlegroep (13) (15).

34

Ook de basale ganglia zijn relatief kleiner bij depressieve patiënten. Arnone et al. (10) en een recentere meta-analyse (15) bevestigen dit. Zeng et al. (2) vonden verschillen in het putamen bij patiënten die nog geen antidepressieve therapie kregen, namelijk een vergroting van de witte stof in patiënten met een depressie die nog geen behandeling kregen in vergelijking met de controlegroep. Deze zou terug verkleinen als de patiënten een antidepressieve therapie volgen. Er is een correlatie tussen de duur van de depressie bij patiënten zonder behandeling en het volume van de witte stof van het putamen. De hypofyse is vergroot bij een depressie, ook hierover zijn de review van Arnone et al. (10) en een recentere meta-analyse (15) het eens. Ook de hersenstam wordt niet gespaard bij patiënten met een depressie,  Lee  en  collega’s   (13) toonden veranderingen in de grijze stof rondom de nucleus raphes dorsalis bij patiënten met MDD. De review uit 2012 (10) beschreef toegenomen laesies van de witte stof bij patiënten met MDD. Recente studies spreken elkaar echter tegen over het al dan niet aanwezig zijn van structurele veranderingen in de witte stof bij personen met een depressie. Als men de witte stof van hersenen in zijn totaliteit bekeek kon men over het algemeen geen significante verschillen vinden tussen de witte stof van patiënten met een depressie en de witte stof bij mensen zonder een depressie. Het capsula interna en het striatum daarentegen tonen wel significante veranderingen in de FA-waarden bij de patiëntengroep. Het cingulum toont kleinere FA-waarden bij patiënten met een LOD. Recent is er veel interesse naar de netwerken in de hersenen, de netwerken die verschillende structuren in de hersenen met elkaar verbinden en zo zorgen dat verschillende structuren elkaar kunnen beïnvloeden en signalen doorgeven aan elkaar. Dit is noodzakelijk opdat het brein optimaal zou kunnen functioneren. Uit de resultaten blijkt dat er ook hier veranderingen te vinden zijn bij patiënten met MDD in vergelijking met een gezonde controlegroep. Deze veranderingen situeren zich vooral in de fasciculus uncinatus en fasciculus longitudinalis, tussen de amygdala en de hippocampus en tussen de amygdala en het cerebellum of de hersenstam.

Hier zijn structurele veranderingen te noteren, maar zeker ook heel wat

functionele afwijkingen waardoor veel van deze recente bevindingen over de netwerken door hun functioneel karakter niet opgenomen zijn in deze thesis. Dit is echter een sector die zeker verdere aandacht en onderzoek verdient.

35

5.3 Bedenkingen De laatste jaren zijn bij depressie heel wat extra veranderingen in de structuren van de hersenen beschreven. Het is een onderzoeksdomein dat blijft evolueren. Tegenwoordig wordt er meer en meer gebruik gemaakt van recente beeldvormingstechnieken die specifieker en objectiever kunnen gebeuren in vergelijking met de oudere technieken. De meeste studies die opgenomen zijn in deze thesis maakten gebruik van VBM in tegenstelling tot vroegere studies waar er vooral ROI gebruikt werd. Dit kan eventuele verschillen tussen verschillende studies verklaren. ROI is operatorafhankelijk, tijdrovend en kan veel minder gemakkelijk minimale verschillen opsporen. Het gebruik en de verdere verfijning van DTI en ‘machine learning’ zal hopelijk nieuwe inzichten verschaffen in de pathofysiologie van depressie. Het is moeilijk om studies die verschillende technieken gebruiken met elkaar te vergelijken. Ook het feit dat elke studie andere toestellen gebruikt, met soms lichte verschillen in de instellingen ervan, zoals bijvoorbeeld de dikte van de sneden bij de beeldvorming, kan aan de basis liggen van verschillen tussen de studies. Volgens Arnone et al. (10) is er alvast een link gevonden tussen de dikte van de sneden en de effectgrootte van bepaalde veranderingen in de hersenen. Depressie is een aandoening waarbij heel wat factoren een rol spelen, vandaar dat het ook zo moeilijk is om de exacte pathofysiologie te ontdekken. De meeste studies proberen een zo homogeen mogelijke patiënten- en controlegroep te nemen voor hun studie. Dit gebeurt door uitsluiting van mensen met een andere psychiatrische aandoening, of mensen met een voorgeschiedenis van een hoofdtrauma of hersenchirurgie. Ook mensen met andere ernstige aandoeningen worden vaak uit de studies gesloten. Er wordt geprobeerd om de patiënten- en controlegroep zoveel mogelijk overeen te laten komen, zowel naar geslacht, naar leeftijd, naar de   educatiegraad…   Enkel zo kunnen structurele veranderingen in de hersenen gevonden worden die met zo weinig mogelijk andere factoren dan de depressie verband hebben. Het is belangrijk om zo homogeen mogelijke groepen te onderzoeken, in de hoop dat deze resultaten later gebruikt kunnen worden op individueel niveau in plaats van op groepsniveau. Het is reeds aangehaald dat de leeftijd waarop een depressie begint een invloed zou hebben op het al dan niet voorkomen van bepaalde structurele veranderingen in de hersenen bij patiënten met MDD. Zo zijn er verschillen te noteren tussen patiënten met een EOD en patiënten met een LOD. Beide groepen hebben veel gelijkenis, zeker qua symptomatologie en worden vandaag de dag dan ook onder 1 grote noemer van MDD bekeken. Er zou echter een verschillende pathofysiologie aan de basis kunnen liggen, en deze verschillende 36

pathofysiologie zou dan ook de verklaring kunnen zijn waardoor een depressie bij de ene patiënt op jongere leeftijd voorkomt en bij een andere patiënt pas op oudere leeftijd. Dit kan van groot belang zijn voor de diagnose en voor eventuele therapie. Als er grote verschillen zijn bij de oorzaken van de depressie lijkt het de moeite waard om te kijken of er geen aparte oorzakelijke therapie mogelijk is. Die zou dan misschien beter werken dan de therapieën die vandaag de dag gebruikt worden. Deze therapieën werken namelijk niet bij iedereen even goed. Veel is er nog niet bekend over de verschillen bij deze vormen en of de verschillen al dan niet relevant zijn voor de diagnostiek en behandeling. Verder onderzoek is nodig. Een andere variabele die een invloed heeft op de structurele veranderingen in de hersenen bij patiënten met een depressie is de behandeling. In de resultaten komt naar boven dat sommige structuren hierdoor beïnvloed worden en anderen niet. De cortex, de amygdala, het cerebellum, en het putamen zouden een link tonen met de behandeling. Sommige structuren verschillen tussen patiënten zonder een behandeling en een controlegroep, terwijl deze verschillen niet meer aangetoond kunnen worden bij patiënten die een behandeling ondergaan. Er zijn studies die aantonen dat bepaalde medicamenteuze therapieën een verandering van bepaalde structuren kunnen induceren. Er zijn heel wat patiënten die niet goed reageren op een behandeling. Het is dus zeker een domein dat verder onderzocht moet worden zodat er misschien betere behandelingen ontwikkeld kunnen worden in de toekomst. Hiervoor is nog meer onderzoek nodig naar de effecten van de verschillende behandelingen op de hersenen. Daarnaast moet ook nog meer onderzoek gebeuren naar de verschillende effecten van niet medicamenteuze therapie, zoals bijvoorbeeld cognitieve gedragstherapie of mindfulness, en medicamenteuze therapie op de hersenen. De leeftijd waarop de depressie begint en de behandeling zijn maar 2 van de vele klinische variabelen die mogelijk een invloed hebben op de resultaten in deze thesis. Ook de ernst van de depressie speelt een rol bij sommige structurele veranderingen. De studies tonen uiteenlopende resultaten. Er zijn evenwel heel veel verschillende schalen waarmee de ernst van de depressie kan bepaald worden en misschien ligt daar deels een verklaring van de uiteenlopende bevindingen. Er werd een verband gevonden tussen de ernst van de depressie en de veranderingen in de verschillende delen van de grijze stof van de cortex en in de witte stof van de subcorticale gebieden. Verder speelt ook de duur van de depressie al dan niet een rol in veranderingen in de hersenen. Er is ook een verband gevonden tussen het volume van de hippocampus en het corpus callosum en  trauma’s  in   de  voorgeschiedenis. Ten slotte kon

37

het aantal episodes van een depressie niet in verband gebracht worden met veranderingen van structuren in de hersenen. Er zijn een aantal genetische factoren gekend (bijvoorbeeld ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF)) waarvan geweten is dat ze een rol kunnen spelen bij het ontstaan van depressies . Deze genetische factoren hebben misschien ook een verband met bepaalde structurele veranderingen in de hersenen. Het is nuttig deze verbanden verder te onderzoeken. Zo zal men meer te weten komen over de pathofysiologie van depressies. Deze factoren zouden ook een rol kunnen spelen in veranderingen die misschien al aanwezig zijn nog voor de depressie klinisch merkbaar wordt. Dit is een interessant onderwerp omdat nog steeds niet gekend is wanneer de veranderingen in de hersenen bij mensen met een depressie zich manifesteren. Doordat deze thesis een vervolg is op een review uit 2012 zijn er maar een relatief beperkt aantal studies die hierin opgenomen konden worden. Veel studies bespraken verschillende structuren zodat sommige resultaten gebaseerd zijn op enkele of slechts 1 studie. Het is dus zeker nodig de resultaten te toetsen aan extra onderzoek vooraleer men zeker kan zijn dat deze resultaten wel degelijk belangrijk zijn. Er moet zeker vermeld worden dat veel studies uit een beperkte cohorte bestaan, want meestal werden maar een klein aantal patiënten vergeleken met een controlegroep.

5.4 Toekomst Er wordt steeds meer en meer ontdekt omtrent zichtbare veranderingen in de hersenen bij depressies. Dit komt mede door nieuwere, betere en preciezere beeldvormingstechnieken. Het is dan ook niet onwaarschijnlijk dat binnen een afzienbare tijd beeldvorming gebruikt zal kunnen worden in de diagnostiek en eventuele preventie van een depressie en zijn gevolgen. De diagnose depressie wordt nu gesteld als er een aantal symptomen aanwezig zijn. Dit kan soms een zeer subjectief gegeven zijn en daarom is een objectieve diagnostische parameter zeer welgekomen. Ook voor de opvolging en het bepalen van de gevoeligheid voor een bepaalde therapie zal dit in de toekomst misschien gebruikt kunnen worden. Uit de studies komen natuurlijk enkel resultaten naar boven die gemeten zijn op groepsniveau, een groep patiënten wordt telkens vergeleken met een controlegroep. Men mag deze resultaten niet zomaar extrapoleren naar een individuele patiënt waarbij radiologie van één persoon zou tonen waar er afwijkingen te vinden zijn en vooral wat de gevolgen er van zouden zijn. Het is dus noodzakelijk dat er eerst voldoende evidentie en uniformiteit in de 38

resultaten van alle studies is vooraleer men deze bevindingen kan omzetten naar een individueel niveau.

39

6 Conclusie

Het is al een paar keer aangehaald dat de pathofysiologie van depressie nog niet gekend is maar dat deze psychiatrische aandoening wel blijft toenemen in prevalentie en een zeer belangrijke impact heeft op het dagelijks functioneren van de patiënten. Het zal dus van groot belang blijven dit onderwerp verder te onderzoeken. Er zijn veranderingen gevonden verspreid over de hersenen. Deze zijn te vinden in zowel de grijze als de witte stof. Het totale volume van de hersenen verschilt niet tussen patiëntengroepen en controlegroepen. Er zijn echter wel structurele verschillen te vinden in het cerebellum, in verschillende delen van de cortex, in de hippocampus, de amygdala, het corpus callosum, de thalamus, de basale ganglia, de hypofyse, het capsula interna, het striatum, het putamen en de hersenstam. Er is reeds heel wat belangrijk onderzoek gebeurd maar er is nog een grote weg te gaan. Als er meer evidentie en uniformiteit kan gevonden worden is het een reële mogelijkheid dat in de toekomst beeldvorming een rol zal spelen in de diagnostiek, preventie en opvolging van depressies.

40

7 Referentielijst

1. Sacher J, Neumann J, Funfstuck T, Soliman A, Villringer A, Schroeter ML. Mapping the depressed brain: A meta-analysis of structural and functional alterations in major depressive disorder. Journal of affective disorders. 2012 Oct;140(2):142-8. 2. Zeng LL, Liu L, Liu YD, Shen H, Li YM, Hu DW. Antidepressant Treatment Normalizes White Matter Volume in Patients with Major Depression. PloS one. 2012 Aug;7(8). 3. Saleh K, Carballedo A, Lisiecka D, Fagan AJ, Connolly G, Boyle G, et al. Impact of family history and depression on amygdala volume. Psychiatry ResearchNeuroimaging. 2012 Jul;203(1):24-30. 4. Liu F, Guo W, Yu D, Gao Q, Gao K, Xue Z, et al. Classification of different therapeutic responses of major depressive disorder with multivariate pattern analysis method based on structural MR scans. PloS one. 2012;7(7):e40968. 5. Arnold JF, Zwiers MP, Fitzgerald DA, van Eijndhoven P, Becker ES, Rinck M, et al. Fronto-limbic microstructure and structural connectivity in remission from major depression. Psychiatry Research-Neuroimaging. 2012 Oct;204(1):40-8. 6. Fang P, Zeng LL, Shen H, Wang LB, Li BJ, Liu L, et al. Increased Cortical-Limbic Anatomical Network Connectivity in Major Depression Revealed by Diffusion Tensor Imaging. PloS one. 2012 Sep;7(9). 7. Zhang JR, Wang JH, Wu QZ, Kuang WH, Huang XQ, He Y, et al. Disrupted Brain Connectivity Networks in Drug-Naive, First-Episode Major Depressive Disorder. Biological Psychiatry. 2011 Aug;70(4):334-42. 8. Tham MW, Woon PS, Sum MY, Lee TS, Sim K. White matter abnormalities in major depression: Evidence from post-mortem, neuroimaging and genetic studies. Journal of affective disorders. 2011 Jul;132(1-2):26-36. 9. Peng J, Liu JT, Nie BB, Li Y, Shan BC, Wang G, et al. Cerebral and cerebellar gray matter reduction in first-episode patients with major depressive disorder: A voxelbased morphometry study. European Journal of Radiology. 2011 Nov;80(2):395-9.

41

10. Arnone D, McIntosh AM, Ebmeier KP, Munafo MR, Anderson IM. Magnetic resonance imaging studies in unipolar depression: Systematic review and metaregression analyses. European Neuropsychopharmacology. 2012 Jan;22(1):1-16. 11. Korgaonkar MS, Grieve SM, Koslow SH, Gabrieli JDE, Gordon E, Williams LM. Loss of White Matter Integrity in Major Depressive Disorder: Evidence Using TractBased Spatial Statistical Analysis of Diffusion Tensor Imaging. Human Brain Mapping. 2011 Dec;32(12):2161-71. 12. Colloby SJ, Firbank MJ, Vasudev A, Parry SW, Thomas AJ, O'Brien JT. Cortical thickness and VBM-DARTEL in late-life depression. Journal of affective disorders. 2011 Sep;133(1-2):158-64. 13. Lee HY, Tae WS, Yoon HK, Lee BT, Paik JW, Son KR, et al. Demonstration of decreased gray matter concentration in the midbrain encompassing the dorsal raphe nucleus and the limbic subcortical regions in major depressive disorder: An optimized voxel-based morphometry study. Journal of affective disorders. 2011 Sep;133(12):128-36. 14. Lim HK, Jung WS, Ahn KJ, Won WY, Hahn C, Lee SY, et al. Regional cortical thickness and subcortical volume changes are associated with cognitive impairments in the drug-naive patients with late-onset depression. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 2012 Feb;37(3):838-49. 15. Kempton MJ, Salvador Z, Munafo MR, Geddes JR, Simmons A, Frangou S, et al. Structural Neuroimaging Studies in Major Depressive Disorder Meta-analysis and Comparison With Bipolar Disorder. Archives of General Psychiatry. 2011 Jul;68(7):675-90. 16. Gerritsen L, Comijs HC, van der Graaf Y, Knoops AJG, Penninx B, Geerlings MI. Depression, Hypothalamic Pituitary Adrenal Axis, and Hippocampal and Entorhinal Cortex

Volumes-The

SMART

Medea

Study.

Biological

Psychiatry.

2011

Aug;70(4):373-80. 17. Hayakawa YK, Sasaki H, Takao H, Mori H, Hayashi N, Kunimatsu A, et al. Structural brain abnormalities in women with subclinical depression, as revealed by voxel-based morphometry and diffusion tensor imaging. Journal of affective disorders. 2013 Jan;144(3):263-8.

42

18. Isikli S, Ugurlu O, Durmusoglu E, Kizilates G, Kitis O, Ozan E, et al. Altered hippocampal formation shape in first-episode depressed patients at 5-year follow-up. Journal of Psychiatric Research. 2013 Jan;47(1):50-5. 19. Sawyer K, Corsentino E, Sachs-Ericsson N, Steffens DC. Depression, hippocampal volume changes, and cognitive decline in a clinical sample of older depressed outpatients and non-depressed controls. Aging & mental health. 2012;16(6):753-62. 20. Ritchie K, Jaussent I, Portet F, Courtet P, Malafosse A, Maller J, et al. Depression in elderly persons subject to childhood maltreatment is not modulated by corpus callosum and hippocampal loss. Journal of affective disorders. 2012 Dec;141(23):294-9. 21. Bezerra DM, Pereira FRS, Cendes F, Jackowski MP, Nakano EY, Moscoso MAA, et al. DTI voxelwise analysis did not differentiate older depressed patients from older subjects without depression. Journal of Psychiatric Research. 2012 Dec;46(12):1643-9. 22. Mettenburg JM, Benzinger TL, Shimony JS, Snyder AZ, Sheline YI. Diminished performance on neuropsychological testing in late life depression is correlated with microstructural white matter abnormalities. Neuroimage. 2012 May;60(4):2182-90. 23. Bracht T, Federspiel A, Schnell S, Horn H, Hofle O, Wiest R, et al. Cortico-Cortical White Matter Motor Pathway Microstructure Is Related to Psychomotor Retardation in Major Depressive Disorder. PloS one. 2012 Dec;7(12).

43