HagaScoop. In dit nummer. Nummer 0 - mei 'Iedereen moet weten waar het HagaZiekenhuis mee bezig is'

HagaScoop WETENSCHAPPELIJK MAGAZINE HAGAZIEKENHUIS Nummer 0 - mei 2010

In dit nummer 'Iedereen moet weten waar het HagaZiekenhuis mee bezig is' Diagnostiek van hemolytische anemieën met een membraandefect CVA- en delierpreventie in het HagaZiekenhuis bij patiënten met instabiele cardio-cerebrale vasculaire problematiek De ontmythologisering van seksuele dysfuncties Sikkelcelziekte en thalassemie in Nederlands en Haags perspectief Verbetering van differentiaal diagnostiek bij dementiesyndromen

Locatie Leyweg Leyweg 275 2545 CH Den Haag Telefoon 070 - 210 00 00 Locatie Sportlaan Sportlaan 600 2566 MJ Den Haag Telefoon 070 - 210 00 00 Locatie Juliana Kinderziekenhuis Sportlaan 600 2566 MJ Den Haag Telefoon 070 - 210 00 00 Locatie Zorgplein Westland Zandeveltplein 39 2692 AH ’s Gravenzande Telefoon 0174 – 417 227 Locatie Buitenpolikliniek Wateringse Veld Dublinweg 1-3 2548 TM Den Haag Telefoon 070 - 372 11 00

Voorwoord

HagaZiekenhuis van de wetenschap dr. T.C.A.M. van Woerkom, decaan HagaAcademie

Waarom leven wij zoals wij leven? Beste lezer, Dit is het eerste nummer van wat wij hopen een reeks van nummers waarin het HagaZiekenhuis zich aan de buitenwereld wetenschappelijk presenteert. Waarom een wetenschapsblad? Toen de Vlaamse schrijver Marnix Gijzen als kind eens met zijn moeder wandelde vroeg hij haar: ‘moeder waarom leven wij?’ Zijn moeder antwoordde toen: ‘dat is een filosofische vraag, die je zo niet kunt beantwoorden. Beter kun je vragen: waarom leven wij zoals wij leven?’ Inderdaad, waarom leven wij zoals wij leven? Waarom doen wij de dingen, zoals wij ze doen? Waarom zo en niet anders? Aan veranderingen is tegenwoordig geen gebrek. Verandering als levensstijl. Ook dat kan een constante worden. Wij leven in een wereld die een bepaalde betekenis voor ons heeft. In een wereld die wij, zoals mijn vroegere hoogleraar neurologie professor Drooglever Fortuyn vaak zei, eerder van binnen naar buiten bekijken dan van buiten naar binnen. Wij kijken, zoals het woord ‘theorie’ aangeeft, in concepten (zienswijzen). Veranderen van concepten is niet gemakkelijk, is zelfs moeilijk. Niet minder moeilijk is de waarde van die verandering te onderzoeken. Dat is wetenschap. Wetenschap brengt aan het licht wat verborgen bleef, niet omdat het onzichtbaar is, maar omdat, als je niet weet waar je naar moet kijken, je het ook niet ziet. Een mooi voorbeeld daarvan beschrijft Ruud Keunen in zijn artikel over CVA- en delierpreventie.

Merrill Spencer hoorde klikjes die iedereen hoorde. Doordat hij die klikjes in een andere context eerder had gehoord beluisterde hij in die klikjes een signaal met een heel andere betekenis. Vanaf dat moment veranderde ook de kliniek. Soms helpt het een vraag, een probleem anders te formuleren Dat deed Marnix’ moeder met het woordje ‘zoals’. Met die kunstgreep maakte zij een op het eerste gezicht onmogelijke vraag benaderbaar en ontvankelijk voor een antwoord. Ook dat is wetenschap.

Wie over wetenschap vertelt, vertelt iets over zichzelf De in dit blad opgenomen artikelen en interviews laten op verschillende wijzen en in verschillende mate zien hoe wetenschap werkt. Hoe het ons denken over klinische vragen en problemen beïnvloedt, verheldert, vernieuwt, inspireert, ons dichter bij een oplossing brengt. Zo blijft kennis levend. Echte kennis is niet statisch, kan derhalve niet zonder wetenschap. Daarom kan een instituut dat zich als opleidingsziekenhuis, als kenniscentrum afficheert, niet zonder wetenschap en ook niet zonder blad waarin het over die wetenschap vertelt. Wie over wetenschap vertelt, vertelt bovendien iets over zich zelf, hoe hij of zij kijkt, ziet, de wereld om zich heen beleeft, de wereld van het HagaZiekenhuis, het HagaZiekenhuis van de wereld. HagaScoop | mei 2010

1

12

inlei d ing

4 8

Drs. Jørgen van Overbeek, directeur HagaAcademie I N H O U D S O P G AV E

Wetenschappelijk onderzoek in beeld Dit is het eerste nummer van het wetenschapsblad van het HagaZiekenhuis! Het is tot stand gekomen door gedrevenheid, bundeling van krachten en samenwerking. Onderwerpen zijn ontwikkelingen op het gebied van wetenschap binnen het HagaZiekenhuis, nieuwsfeiten, artikelen, interviews, promotie onderzoeken en activiteiten op het gebied van wetenschap georganiseerd door het HagaZiekenhuis. Naast onderwerpen op het gebied van medisch wetenschappelijk onderzoek streven we ernaar om ook verpleegkundig wetenschappelijk en niet medisch wetenschappelijk onderzoek aan bod te laten komen.

Medisch specialisten zijn nieuwsgierig, gedreven en ze willen weten Waarom dit wetenschapsblad? Binnen het HagaZiekenhuis als topklinisch opleidingsziekenhuis wordt veel wetenschappelijk onderzoek verricht door medisch specialisten die gepassioneerd zijn voor hun vakgebied. Het zijn mensen die nieuwsgierig en gedreven zijn en willen ‘weten’. Daarom

2

HagaScoop | mei 2010

16

steken zij naast hun reguliere werk ook tijd in het doen van wetenschappelijk onderzoek binnen hun vakgebied. De waaromvraag staat daarbij centraal. Wetenschappelijk onderzoek komt de kwaliteit van de verschillende vakgebieden ten goede, zowel medisch als niet-medisch. Het vormt een wissel werking tussen patiënten van het ziekenhuis en de medisch specialisten, tussen het ziekenhuis als organisatie en de medewerkers die daarbinnen werkzaam zijn. Het doen en stimuleren van wetenschappelijk onderzoek verhoogt zo de kwaliteit en bepaalt ook het gezicht van het ziekenhuis. Dit wetenschapsblad wil het wetenschappelijk onderzoek van de verschillende vakgroepen binnen het HagaZiekenhuis meer zichtbaar maken onder een brede groep van belangstellenden. Zowel binnen als buiten het ziekenhuis. Wij verwachten dat dit wetenschapsblad een stimulerende werking voor anderen zal hebben om wetenschappelijk onderzoek te gaan bedrijven. De HagaAcademie, het leerhuis van het HagaZiekenhuis, wil daar waar mogelijk graag ondersteuning bieden.

25 30

Interview met drs. Jørgen van Overbeek, directeur HagaAcademie en dr. Martin Schipperus, voorzitter Medische Staf

4

Interview met dr. Mark Van Houdenhoven, lid Raad van Bestuur

6

Wetenschappelijke publicatie: ‘Diagnostiek van hemolytische anemieën met een membraandefect’ van klinisch chemicus dr. Paul Franck

8

Wetenschappelijke publicatie: ‘CVA- en delierpreventie in het HagaZiekenhuis bij patiënten met instabiele cardio-cerebrale vasculaire problematiek’ van neuroloog dr. Ruud Keunen

12

Interview met prof. dr. Marcel Waldinger, klinisch psychiater

16

TU-student vindt oplossing medicatieprobleem op IC

19

Interview met Paulien van Kampen, wetenschapscoördinator bij Orthopedie

20

Wetenschappelijke publicatie: ‘Sikkelcelziekte en thalassemie in Nederlands en Haags perspectief’ van hematoloog dr. Jean-Louis Kerkhoffs

22

Interview met dr. Han van der Rhee, dermatoloog over zijn nieuwe boek ‘Zonnen mag’

25

Wetenschappelijke publicatie: ‘Verbetering van differentiaal diagnostiek bij dementiesyndromen’ van neuropsycholoog dr. Jacqueline Mulder

26

HagaZiekenhuis scant miljoenen jaar oud fossiel ei

29

Interview met dr. Daan Touw, apotheker over Farmaceutische Patiëntenzorg Prijs

30

Haga Vaatcentrum wordt na de zomer gerealiseerd

32

ILIT: onderzoek naar nieuwe behandeling hooikoorts

33

Medische Stafdag

33


3

leggen uit waarom het belangrijk is om de onder-

en het bieden van hoogwaardige zorg een van

zoeksactiviteiten en resultaten binnen en buiten de

de fundamenten van een topklinisch ziekenhuis.

organisatie kenbaar te maken. Zij vinden een weten-

Op onderzoeksgebied laat het HagaZiekenhuis zich

schapstijdschrift een krachtige manier om de invul-

zeker niet onbetuigd. Martin Schipperus, hemato-

ling, initiatieven en resultaten van het wetenschaps-

loog en stafvoorzitter vereniging medische staf en

beleid op een effectieve manier te presenteren.

‘Het wetenschappelijk niveau bepaalt het verschil tussen de ziekenhuizen’

inte r view

Wetenschappelijk onderzoek is naast opleiden

Jørgen van Overbeek, directeur HagaAcademie

Door Petrick de Koning

'Iedereen moet weten waar het HagaZiekenhuis mee bezig is'

Waarom is wetenschappelijk onderzoek belangrijk voor het HagaZiekenhuis? Schipperus: “Onderzoek is een noodzakelijke karaktereigenschap van een topklinisch ziekenhuis. Dat geldt zeker voor het HagaZiekenhuis. We kunnen met recht zeggen dat we een bijzondere geschiedenis hebben op het gebied van klinisch- wetenschappelijk onderzoek. Die activiteiten liggen natuurlijk in het logische verlengde van onze rol als opleidingsziekenhuis. Daarnaast beschikken we als fusieorganisatie over diepgaande kennis en ervaring op uiteenlopende vlakken. Denk daarbij alleen maar aan het hartcentrum, het kinderziekenhuis en ons hemofilie behandelcentrum. Ook op het gebied van speciale functies zoals radiotherapie, stamceltransplantatie en interventiecardiologie hebben we een stevige positie. Verder is er speciale aandacht voor de oncologische zorg. We hebben medischwetenschappelijk een enorme potentie en willen die graag benutten. Dat gebeurt onder andere door de interne krachten beter te bundelen en de hoeveelheid en kwaliteit van de output te stimuleren.”

Wat is het verschil tussen onderzoek in het HagaZiekenhuis en in een academisch ziekenhuis? Schipperus: “Het grootste verschil is dat wij profiteren van onze grote patiëntenstroom. Onze artsen en verpleegkundigen zien veel patiënten die een grote variatie aan behandelingen en zorg nodig hebben. Onze kracht ligt dus vooral bij toegepast medisch onderzoek. Daarnaast zijn er ook veel kansen voor andere disciplines, zoals verpleegkundig onderzoek. De aanwezige ervaring op het gebied van informatievoorziening, voorbereiding en nazorg van een keur aan behandelingen 4


zijn een goede voedingsbodem voor onderzoek. Verder zijn de niet-medische onderwerpen zoals logistiek en bedrijfsvoering voor een ziekenhuis waar grote groepen patiënten diverse behandelingen ondergaan interessant. We bieden zoveel meer dan alleen een primair proces. Juist die kennis en ervaring kunnen we delen met academische ziekenhuizen, onderzoeksinstituten of de farmaceutische industrie. Hieraan zijn dan natuurlijk ook geldstromen gekoppeld. Dan moeten zij echter wel weten waar we mee bezig zijn. Dat presenteren we tijdens wetenschapsdagen en nu ook met dit tijdschrift. De huidige contacten zijn nog te afhankelijk van persoonlijke contacten en niet structureel. Met een eenduidig wetenschapsbeleid willen we die waardevolle relaties uitbreiden en verdiepen. Het streven is de potentie binnen onze organisatie optimaal in te zetten en waar mogelijk de krachten met externe partijen te bundelen.”

Hoe vult het HagaZiekenhuis deze ambities concreet in? Van Overbeek: “Een deel van die invulling is gekoppeld aan praktische zaken. Het is belangrijk om te zorgen dat het onderzoeksproces soepel verloopt. Daarin schuilt een mooie uitdaging voor de HagaAcademie. Op dit moment hebben we nog een beperkte, vooral administratieve rol die we op korte termijn flink willen uitbreiden. Bijvoorbeeld door een wetenschapscoördinator aan te stellen. Zo iemand kan in ieder geval een deel van de administratieve druk bij onderzoekers wegnemen. Dat begint al bij het opstellen van een onderzoeksvoorstel voor een subsidieaanvraag. Als een coördinator weet hoe de hazen in onderzoeksland lopen, biedt dat alle onderzoekers binnen het HagaZiekenhuis voordelen. Zo stijgt de kans op financiële ondersteuning, zonder dat onderzoekers kostbare tijd verliezen aan randverschijnselen. Het is de bedoeling om tijdens de

Martin Schipperus [links) en Jørgen van Overbeek

onderzoeksfase ook ondersteuning te bieden, bijvoorbeeld met statistische kennis en programmatuur. HagaAcademie moet uiteindelijk het gehele onderzoekstraject gaan faciliteren, van idee tot resultaat”

Zijn onderzoekers wel bereid om samen te werken en activiteiten aan een centraal orgaan over te laten? Van Overbeek: “We kiezen bewust voor een rol als katalysator die primair faciliteert. Daarvan profiteert iedereen binnen de organisatie. Een duidelijk overzicht van alle onderzoeken en initiatieven binnen het ziekenhuis heeft als voordeel dat we eenvoudiger kruisverbanden kunnen leggen en van eerdere ervaringen leren. Bijvoorbeeld door onderzoeken te bundelen of aandachtsgebieden vast te stellen. Tegelijkertijd kunnen we ook geldstromen centraal gaan beheren en een onderzoeks budget opbouwen. Gedeeltelijk om de onderzoeken te ondersteunen en te financieren. Maar we denken er aan om onderzoeksprijzen in het leven te roepen. Voor een financiële bijdrage aan een veelbelovend onderzoeksvoorstel of als beloning voor een vooraanstaande publicatie.” Schipperus vult aan: “Als de algemene faciliteiten op orde zijn en de organisatie goed functioneert, is het gemakkelijker en aantrekkelijker om intern samen te werken. Dat heeft onherroepelijk een meerwaarde voor de kwaliteit van het wetenschappelijk onderzoek binnen het HagaZiekenhuis.”

Wat is die meerwaarde van wetenschappelijk onderzoek?

maar toenemen. In de zorg verschuift het zwaartepunt meer en meer naar productie en kostenbeheersing. Ik verwacht dat daardoor het wetenschappelijk niveau dat ziekenhuizen halen, in toekomst het verschil tussen ziekenhuizen gaat bepalen. Een van de ijkpunten daarbij is het aantal publicaties dat in de toonaangevende bladen verschijnt. Het HagaZiekenhuis scoort op dat vlak bovengemiddeld. Hieruit blijkt de passie die onze medewerkers voor onderzoek hebben. Door onderzoek nog beter te organiseren en structureel te ondersteunen, wordt wetenschappelijk onderzoek breed gedragen binnen het hele ziekenhuis en zal de kwaliteit blijven toenemen.”

Hoe verhoudt deze ambitie zich ten opzichte van de opleiderstaak van het ziekenhuis? Van Overbeek: “Onderzoek is een onmisbare schakel bij de concrete invulling van onze opleidingsrol. Als wij erin slagen om de omvang en kwaliteit van ons wetenschappelijk onderzoek aantoonbaar te verbeteren, versterkt dat de aantrekkingskracht op promovendi en aio’s. Het is aan ons om te bewijzen dat we op heel wat disciplines voorop lopen en bereid zijn te investeren in onderzoek. Als we wetenschappelijk onderzoek op hoog niveau bieden en dat onderstrepen met klinkende resultaten zal een aio eerder geneigd zijn om voor ons ziekenhuis te kiezen voor zijn of haar (deel)opleiding. Daarbij richten we ons overigens ook uitdrukkelijk op verpleegkundigen en paramedici omdat juiste deze groep medewerkers steeds schaarser wordt. We zetten breed in en willen artsen en verpleegkundigen een interessante plek bieden om te werken, te leren en te onderzoeken.”

Schipperus: “Het belang van de kwaliteit van wetenschappelijk binnen topklinische ziekenhuizen zal de komende tijd alleen HagaScoop | mei 2010

5

inte r view

Nieuw wetenschapsbeleid HagaZiekenhuis

De aanwezige kennis, ervaring en passie optimaal inzetten Mark Van Houdenhoven, lid Raad van Bestuur, HagaZiekenhuis Door Petrick de Koning “De ontwikkeling van het wetenschapsbeleid is een belangrijke taak voor een topklinisch ziekenhuis als het onze”, zegt Mark Van Houdenhoven, lid van de Raad van Bestuur van het HagaZiekenhuis. “Innovatie is voor ons een kernwaarde. In een topklinisch ziekenhuis betekent dat vrijwel automatisch ruime aandacht voor wetenschappelijk onderzoek. De Raad van Bestuur ziet dat niet als een vrijblijvende ambitie die we alleen met de mond belijden. Daar maken we de komende periode bewust meer tijd, geld en middelen voor vrij.”

Het HagaZiekenhuis wil niet alleen goede zorg bieden en mensen beter maken. “Het is onze taak om de zorg daadwerkelijk beter te maken. Opleiden en onderwijs, zorg en toegepast onderzoek gaan daarbij hand in hand en moeten elkaar versterken.” Van Houdenhoven benadrukt dat deze drie-eenheid de basis voor de ontwikkeling van het wetenschapsbeleid is. “Er vindt nu al op diverse terreinen onderzoek plaats in het HagaZiekenhuis. Het niveau is zeer hoog en dat geldt momenteel zeker voor oncologie, kindergeneeskunde, hartcentrum, hematologie, Cystic Fibrosis, orthopedie en vele andere gebieden. De insteek van ons beleid is echter breder dan puur medisch. We willen nog meer aandacht besteden aan onderzoek op het vlak van verpleegkundige en paramedische zorg, kinderoncologie, diëtetiek, logistiek en bedrijfsvoering.”

om de beste zorg te bieden. Die zoektocht naar voortdurende verbetering herkent Van Houdenhoven ook in het enthousiasme waarmee onderzoek wordt opgepakt. “Het is aan ons om die kennis en passie te stimuleren. De Raad van Bestuur wil deze activiteiten samen met de Medische Staf en het Leerhuis de HagaAcademie ondersteunen.”

HagaGrants Van Houdenhoven vervolgt: “We willen meer middelen gaan vrijmaken voor brede ondersteuning. Van hulp bij een onderzoeksaanvraag of een cursus wetenschappelijke artikelen schrijven tot de ontwikkeling van een promotiereeks. We denken ook aan het instellen van zogenaamde HagaGrants, een systeem waarbinnen we veelbelovende onderzoeksideeën financieel en praktisch steunen.” Waar mogelijk wil Van Houdenhoven daarbij ook de hulp van partners, zoals het Leids Universitair Medisch Centrum, inschakelen. “Het is zonde van de tijd en energie om steeds het wiel opnieuw uit te vinden bij statistisch werk of het opzetten van onderzoekdatabases. In die situaties kan de HagaAcademie gaan optreden als intermediair. Verder zetten we ons actief in om de contacten met academische ziekenhuizen, de industrie, universiteiten, zoals de TU Twente, huisartsen, onderzoeksinstituten en subsidiegevers te bestendigen.”

Vliegwiel in beweging

'Onderzoek vertegenwoordigt concrete waarden' Patiëntgedreven onderzoek Al het onderzoek binnen het HagaZiekenhuis heeft een sterke link met de praktijk. “Onze kracht ligt bij toegepast wetenschappelijk onderzoek en is hoofdzakelijk patiëntgedreven. Daarmee sluiten we aan op onze werkplaatsfunctie. We hebben dagelijks veel patiënten over de vloer met een grote diversiteit aan ziektebeelden. Onze mensen hebben de kennis en de motivatie 6


Een aandachtspunt in het wetenschapsbeleid is het koppelen van waarde aan de kennis die ontwikkeld wordt. Volgens Van Houdenhoven moet het besef groeien dat onderzoek niet alleen geld kost, maar vooral ook een concrete waarde vertegenwoordigt. Op de eerste plaats voor de patiënt, maar zeker ook financieel. Er zijn genoeg onderzoeken die belangrijke doorbraken realiseren. Door die ontwikkelingen waar mogelijk om te zetten in patenten of er op een andere manier waarde aan te koppelen, kunnen we blijven investeren in innovatie en betere zorg.” Hierbij merkt hij nadrukkelijk op dat productie zeker niet boven alles gaat. “Het hoofddoel van ons wetenschapsbeleid is te zorgen dat de inventiviteit, passie en energie in het HagaZiekenhuis leidt steeds tot betere resultaten. Het is nu zaak om samen dat vliegwiel goed in beweging te krijgen.” HagaScoop | mei 2010

7

Elliptocytose (HE) en Heriditaire Sferocytose (HS).

rium (KCHL) en de afdeling Hematologie van het

In de afgelopen jaren heeft het KCHL een aantal

HagaZiekenhuis doen onderzoek naar de oorzaken

technieken opgezet op zowel het gebied van de

van hemolytische anemieën die hun basis hebben

vervormbaarheid van de cellen als de moleculair

in afwijkingen van het membraan van erytrocyten.

biologische analyse van eiwitten en het DNA.

wetenschap

Het Klinisch Chemisch en Hematologisch Laborato-

dr. P.F.H. Franck, klinisch chemicus, Klinisch Chemisch Hematologisch Laboratorium (KCHL)

De bekendste vormen hiervan zijn Hereditaire

Door Paul Franck

Diagnostiek van hemolytische anemieën met een membraandefect A Het membraan van erytrocyten is opgebouwd uit een dubbele laag van fosfolipiden en cholesterol. Een zogenaamd membraanskelet ondersteunt dit dunne fragiele membraan. Dit membraanskelet is niet alleen verantwoordelijk voor de versteviging maar ook voor de vervormbaarheid van de cellen. De rode bloedcel heeft in de grote vaten een karakteristieke discoïde schotelvorm (figuur 1a). Een groot deel van zijn bestaan bevindt de cel zich echter in haarvaten met een diameter die een derde is van de rode bloedcel zelf. De flexibiliteit is dan ook erg groot (figuur 1b en 1c).

verbindingspunt voor meerdere spectrinetetrameren. De op deze wijze verbonden eiwitten vormen een hexagonaal netwerk aan de binnenzijde van het erytrocytenmembraan. Het skelet is op haar beurt weer gekoppeld aan het eiwit Band 3 dat een integraal onderdeel van het membraan is. Deze koppeling geschiedt via het eiwit ankyrine. Naast deze algemene opbouw en verankering van het skelet aan de membraan bestaan er nog meer eiwitverbindingen die voor het onderzoek naar membraanafwijkingen van minder belang zijn.

Opbouw membraanskelet

Mutaties

Het membraanskelet is opgebouwd uit een aantal eiwitten, waarvan spectrine de belangrijkste component is (figuur 2). Spectrine bestaat uit twee langgerekte moleculen α- en β-spectrine) die als een dimeer in elkaar gevlochten zijn. Zij gaan via een kop-staart-interactie een onderlinge binding aan, waardoor een tetrameer ontstaat. Deze tetrameren zijn op hun beurt weer gekoppeld aan het zogenaamde actine / tropomyosinecomplex. Dit complex vormt het

Van oudsher worden de afwijkingen ingedeeld naar de morfologie van de erytrocyten (figuur 3). Momenteel bestaat het idee dat de mutaties die elliptocytose veroorzaken, fouten in eiwitten tot gevolg hebben die de interactie in de horizontale richting beïnvloeden. De bolvorm van de sferocyten wordt dan veroorzaakt door mutaties in eiwitten die betrokken zijn bij de verticale interacties (figuur 2). De analyse naar elliptocytose (figuur 3a) betreft een beperkt aantal genen.

8


Figuur 2: doorsnede van het membraan van de erytrocyt met schematische opbouw van het membraanskelet en de eiwitten die betrokken zijn bij de hemolytische anemie sferocytose (HS, rood), elliptocytose en pyro poikilocytose (HE / HPP, blauw).

B

C

Figuur 1: (a) de normale discoïde vorm van erytrocyten, (b) een sterk vervormde erytrocyt in een sinusporie van de milt, (c) een langgerekte vervormde erytrocyt onder shear stress.

Tot nu toe zijn vrijwel alleen mutaties in de genen van α- en β-spectrine aangetroffen en dan ook nog in zogenaamde ‘hotspots’. Deze mutaties komen met name in het gebied voor van het gen dat verantwoordelijk is voor de interactie van spectrinedimeren tot tetrameren (self association site). Dit is dan N-terminale deel van α-spectrine en het C terminale deel van β-spectrine (figuur 2 en 4). De mutaties die betrokken zijn bij sferocytose (figuur 3c) zijn minder gelokaliseerd binnen

het genoom. Bij deze groep van mutaties spelen meerdere eiwitten een rol, waaronder ankyrine, α- en β-spectrine en Band 3. De mutaties vallen ook niet binnen discrete gebieden maar komen over de hele lengte van de genen voor (figuur 4). Algemeen hematologisch onderzoek naar hemolytische anemieën met een membraanafwijking zoals de morfologie, een verlaagde osmotische resistentie, een verhoogd aantal reticulocyten, verhoogd LDH-activiteit of een

verlaagd haptoglobinegehalte geven dikwijls geen eenduidige beeld. Om die reden wordt eerst ektacymetrisch onderzoek op de erytrocyten uitgevoerd. Bij dit onderzoek wordt binnen een ektacytometer een shear stress op de erytrocyten uitgeoefend en wel in een media met wisselende osmolaliteit. Onder deze condities verandert de erytrocyt sterk van vorm. Men drukt de vervormbaarheid uit in een zogenaamde Deformability Index (DI). Door deze DI (y) uit te zetten tegen de osmolaliteit (x) onder constante shear stress, vindt men karakteristieke vervormbaarheidsprofielen voor de verschillende typen hemolytische anemie (figuur 5). HagaScoop | mei 2010

9

De toepassing van de ektacytometer vereenvoudigt het onderzoek naar membraandefecten aanzienlijk

Figuur 4: schematische weergave van mutaties in de eiwitten van het membraanskelet van erytrocyten met sferocytose, elliptocytose en pyro poikilocytose.

A Strategie Is het type aan de hand van ektacytometrie vastgesteld, dan begint de zoektocht naar de onderliggende mutaties. Binnen het HagaZiekenhuis hebben wij een moleculair biologische strategie ontwikkeld om op een efficiënte wijze de mutaties op te sporen. In het geval van de elliptocytose concentreren wij ons in eerste instantie op de mutaties in een beperkt aantal exonen van zowel α-spectrine (chromosoom 1q22-q23, exon 2, 4, 6 en 11) en voor β-spectrine (chromosoom 14q23-24.2, exon 17). Met behulp van PCR- en DNA-sequencing kunnen we op relatief eenvoudige wijze de mutatie detecteren.

B

C

Figuur 3: elektronenmicroscopische opnamen van erytrocyten met (a) elliptocytose, (b) pyro poikilocytose en (c) sferocytose. 10


Het is een gangbare mening dat naar mate de mutatie verder van de self association site verwijderd is, de ernst van de anemie afneemt. Tevens is de ernst en het tot expressie komen van elliptocytose gekoppeld aan de homozygote overerving. Hetero zygoten zijn dikwijls drager. Het heterozygote HE-allel wordt met het normale wild-type als tweede allel voldoende gecompenseerd om niet tot expressie te komen.

Homozygote overerving van elliptocyteose hebben wij in Nederland nog niet aangetroffen. Wel speelt bij de expressie van elliptocytose bij de overerving van een tweede mutatie een rol. Binnen Nederland komt een polymorfisme binnen het α-spectrinegen, dat op zich geen afwijkingen teweegbrengt, voor in zowel de homozygote als de heterozygote vorm. Dit polymorfisme is bekend onder de naam α-spectrine Low Expression, Lyon ( LELY). De mutatie is gelegen in het C-terminale deel van α-spectrine de zogenaamde nucleation site (figuur 4). Deze komt binnen het Caucasische ras bij 50 procent van de individuen voor (10 procent homozyoot en 40 procent heterozygoot). De combinatie van dit α-spectrine LELY op het eerste allel en een heterozygote elliptocytosemutatie in het tweede allel zorgt dat de elliptocytose alsnog tot expressie komt. Het α-spectrine LELY is niet in staat om het heterozygote HE-spectrine te compenseren. Deze vorm van elliptocytose noemen we ook wel Herediary Pyro Poikilocytose (HPP) (figuur 3b). Deze naamgeving komt voort uit experimenten uit de jaren zeventig van de vorige eeuw waarbij dit type van HE werd gekarakteriseerd door zijn hittegevoeligheid die een

Figuur 5: Twee typische voorbeelden van vervormbaarheids profielen van (a, groen) elliptocytose en (b, groen) sferocytose, waarbij de normale cellen in het rood zijn weergegeven. De vervormbaarheid is uitgedrukt als Deformability Index (y) bij verschillende osmolaliteiten (x) en een constante shear stress.

gelegen in de gemuteerde structuur van het integrale membraaneiwit Band 3 dat ervoor zorgt dat het elastische membraanskelet gefixeerd raakt en de celmembraan niet meer kan vervormen.

ernstige poikilocytose teweegbrengt. Ovalocytose wordt ook wel tot de elliptocytose gerekend. De ovale vorm is echter de enige overeenkomst tussen beide afwijkingen. Ovalocytose heeft een unieke mutatie in het eiwit Band 3. Het is een afwijking die van oorsprong afkomstig is van Zuid-Oost Azië. In deze regio komen populaties voor waarbij een genfrequentie van ongeveer 30 procent voorkomt. Men denkt dat, ondanks de anemie, de dragers van het gen beschermt worden tegen malaria. De malariaparasiet kan zich in de ovalocyten niet voortplanten. De cellen worden gekenmerkt door haar extreme osmotische stabiliteit, die veroorzaakt wordt door een zeer rigide membraan. De ektacytometer laat dan ook een profiel zien dat op een zeer onvervormbare cel wijst. De verklaring van het rigide membraan is

Betreft het sferocytose (figuur 3c), dan voldoet deze werkwijze niet. Sferocytose wordt veroorzaakt door mutaties in de genen van meerdere membraaneiwitten, namelijk ankyrine, α- en β-spectrine en Band 3. De mutaties zijn dikwijls uniek en diffuus verspreid over de gehele lengte van de genen (figuur 4). Gezien de grootte van deze genen is het veel werk om deze mutatie rechtstreeks via DNA-sequencing te achterhalen. Opsporing hiervan is moeilijk en vereist screenende technieken. Zo is het mogelijk om de genen via een transcriptietranslatiesysteem in overlappende fragmenten tot expressie te brengen. Veranderingen in de aminozuursamenstelling of lengte van de geproduceerde eiwitfragmenten geven aan in welk deel van het gen de mutaties liggen. De exacte plaats binnen het gemuteerde fragment wordt

Uitzondering

vervolgens via DNA-sequencing aangetoond. Samenvattend kunnen we stellen dat de mutaties van elliptocytose en pyro poikilocytose relatief makkelijk op te sporen zijn, omdat deze voornamelijk aan de uiteinden van α- en β-spectrine voorkomen. Mutaties van sferocytose zijn vaak uniek en diffuus verdeeld over meerder eiwitten van het membraanskelet, waaronder ankyrine, Band 3, α- en β-spectrine. De opsporing hiervan is moeilijk. De toepassing van de ektacytometer vereenvoudigt het onderzoek naar membraandefecten aanzienlijk. Aan de hand van de karakteristieke vervormbaarheidsprofielen kunnen we de verschillende hemolytische anemieën op eenduidige wijze vaststellen. Dat maakt de zoektocht naar de verschillende mutaties in de eiwitten van het membraan skelet eenvoudiger. Correspondentie: dr. P.F.H. Franck, klinisch chemicus HagaZiekenhuis, afdeling Klinisch Chemisch Hematologisch Laboratorium, Leyweg 275, 2545 CH Den Haag Telefoon: 070-210 2986 e-mail: [email protected] HagaScoop | mei 2010

11

heidstoestand hun grootste angst. Beide zijn een

lijk een carotis desobstructie en een coronary artery

complicatie van de hersenen. De gevolgen van een

bypass-operatie (CABG) te ondergaan, vragen voor

beroerte zijn voor de meeste patiënten bekend, die

de operatie hetzelfde: “Dokter, de chirurg zal snel en

van een verwardheidstoestand of delier vaak niet.

vakkundig de vaatvernauwing herstellen, maar zal

Hoewel delieren na de operatie meestal vanzelf

ik zelf zonder schade uit de operatie ontwaken?”.

overgaan, is een delier een belangrijke oorzaak van

Bij navraag is een beroerte of een ernstige verward-

morbiditeit en mortaliteit na een CABG.

wetenschap

Twee patiënten die op het punt staan respectieve-

dr. R.W.M. Keunen, neuroloog, mede namens de neurovasculaire werkgroep HagaZiekenhuis

Door Ruud Keunen

De kans is erg groot dat het FDS in de zorg rondom TIA-patiënten wordt ingebouwd

CVA- en delierpreventie in het HagaZiekenhuis bij patiënten met instabiele cardio-cerebrale vasculaire problematiek Een ernstig delier veroorzaakt complicaties in diverse orgaansystemen, is oorzaak van een langer verblijf op de intensive care en verpleegafdeling en vermindert de kans op een spoedig en zelfstandig functioneren in de thuissituatie. De vrees van deze patiënten is dus reëel. Het is de verantwoordelijkheid van het medisch team deze vrees te onderkennen en er voor te zorgen dat de kans op cerebrale complicaties zo laag mogelijk is . Zowel de beroerte als het delier zijn het gevolg van een cerebrale ischemie. In het geval van het delier ontstaat deze ischemie door een langdurige lage cerebrale perfusiedruk. Bij een beroerte is de ischemie vaak focaal en wordt meestal veroorzaakt door een embolie en soms door een lage cerebrale perfusiedruk in het vaatstelsel distaal van een hooggradig stenotische of dichtzittende arteria carotis interna. Niet alle patiënten met een dergelijke arteria carotis zijn at risk voor een beroerte. Patiënten met onvoldoende collaterale circulatie via de cirkel van Willis lopen het meeste risico op een postoperatieve 12


beroerte. Zowel het delier als de beroerte treden vaak op tijdens de operatie. Chirurgen merken deze dan niet op aangezien de patiënt onder narcose is. Men spreek dan van zogenaamde stille cerebrale ischemie. Veilig opereren is niet uitsluitend het technisch snel en vakkundig verwijderen van de vaatvernauwing, maar vereist ook inzicht in de kans op het ontstaan van beroertes en delieren tijdens een operatie. Met andere woorden, veilig opereren veronderstelt het toepassen van een CVA-preventiestrategie om te beoordelen of de hersenen tijdens deze operaties at risk zijn. De preventiestrategie bestaat uit een preoperatieve risicoanalyse en perioperatieve bewaking van de hersenfunctie (de zogenaamde neuromonitoring).

De Haga-studie om cardiochirurgische ingrepen veiliger te maken Om het risico op een perioperatieve complicatie te reduceren is in 2008 de volgende strategie opgesteld:

1. alle patiënten krijgen preoperatief een TCD van de arteria cerebri media om te kijken of er een optimale (collaterale) circulatie is. 2. patiënten met een afwijkende preoperatieve TCD worden neurologisch onderzocht om te kijken wat de oorzaak is van de afwijkende cerebrale hemodynamiek. Zonodig wordt de verstoorde cerebrale hemodynamiek voorafgaand aan de CABG hersteld middels een stent. 3. alle patiënten krijgen peroperatief een niet invasieve cerebrale monitoring met een zuurstofmeter (de cerebrale oximetrie) om stille cerebrale ischemie te detecteren. Deze dual approach met TCD en oximetrie is uniek omdat deze in tegenstelling tot de CVA-preventiescreening in andere hartchirurgische centra: 1. alle patiënten preoperatief evalueert op de kwaliteit van de cerebrale hemodynamiek. 2. slechts in geselecteerde gevallen (en dus niet in alle) een stent-procedure uitvoert,

mochten artsen een hooggradige carotisstenose vinden in combinatie met een kritisch verlaagde cerebrale perfusie. De zorgverzekeraars in de Haagse regio steunen dit project en hebben recent een bedrag van 255.000 euro ter beschikking gesteld om deze aanpak te evalueren. Niet invasieve infraroodtechnologie maakt het mogelijk door de intacte schedel een indruk te krijgen van de zuurstofspanning in de hersenen. Hierbij plaatst de arts een sensor links en rechts op het voorhoofd, waarmee hij – door de huid en schedel heen – de metingen verricht. Diverse studies tonen aan dat tijdens hartchirurgie de duur en de ernst van de peroperatieve cerebrale ischemie de belangrijkste oorzaak is van het postoperatief delier en tot op zekere hoogte ook van het postoperatief infarct 1. Murkin et.al. (2007) toonden in een prospectieve gerandomiseerde studie aan dat de neurologische outcome na hartchirurgie aanzienlijk verbeterde als anesthesisten en perfusionisten tijdens de operatie direct ingrepen bij peroperatieve saturatiedalingen.

Patiënten kwamen beter uit de operatie. Daarnaast verkorte dit ingrijpen de duur van het postoperatieve verblijf van de patiënt op de intensive care en op de afdeling aanzienlijk 2.

Emboliedetectie om ischemische CVA’s te voorspellen Door de intacte schedel kan men bij patiënten ook metingen doen van de bloedstroom in de grote vaten van de hersenen (transcraniële Doppler: TCD). Op deze wijze krijgt men niet alleen een indruk van de cerebrale door bloeding, maar kan men heel nauwkeurig de bloedstroom meten, waarbij veranderingen van de bloedstroom binnen milliseconden meetbaar zijn. Tijdens TCD-onderzoek meet men de stroomsnelheid en -richting van de bloedstroom. De bloedstroom in de hersenen gedraagt zich zeer dynamisch en het TCDstroomprofiel in de hersenvaten verandert voortdurend onder invloed van een aantal parameters waaronder de hartslag, de ademhaling, de systemische bloeddruk, de partiële gasspanning van zuurstof en koolzuurgas en de neuronale activiteit van de hersenen 3.

In 1989 luisterde Merrill Spencer door middel van TCD-onderzoek naar de bloedstroom van een patiënt die aan een halsvat geopereerd werd. Tijdens die registratie hoorde hij af en toe een kortdurend klikje in het signaal dat optrad op schijnbaar onvoorspelbare momenten. Honderden onderzoekers hadden die tikjes tijdens TCD vaker gehoord. Zij dachten dat dit ruis van de elektronica was, maar Merrill Spencer oordeelde anders: hij herkende die geluiden. Hij had ze namelijk eerder gehoord toen hij hoofd was van het Virginia Mason Research Centre in Seatlle waar hij het Instituut voor Hyperbare Zuurstof had opricht. Hij deed destijds onderzoek naar de duikersziekte en bedacht dat je luchtbelletjes in de bloedbaan goed zou kunnen meten met ultrageluid. Hij had apparatuur ontwikkeld om het ontstaan van de stikstofgasbelletjes bij mensen te detecteren en kon deze stikstof gasbelletjes met hyperbare zuurstof weer snel laten verdwijnen 4. Spencer wist direct dat deze geluiden bij deze patiënt afkomstig waren van reflecties van kleine deeltjes in de bloedbaan: kleine luchtbelletjes of kleine vaste deeltjes die van HagaScoop | mei 2010

13

de vaatwand afspringen. Omdat bij de betreffende patiënt het bloedvat nog niet geopend was en omdat de deeltjes bij nader inzien vooral ontstonden als de chirurg manipuleerde ter plaatse van de vernauwing, concludeerde Spencer dat hij met TCD micro-embolen kon detecteren. Hij publiceerde zijn bevinding in 1990. Hiermee was het principe van de cerebrale emboliedetectie officieel ontdekt 5. Kort na de bevinding van Spencer werden de volgende klinische observaties gedaan: 1. embolen horen niet spontaan voor te komen maar komen vooral voor bij patiënten met instabiele vaatwandlaesies. 2. bij TIA-patiënten zijn ze een voorbode van een dreigende beroerte. 3. deze patiënten hebben een veel grotere kans op het krijgen van een beroerte dan TIA-patiënten zonder embolisatie 6. 4. dat geldt met name voor patiënten met een TIA op grond van een symptomatische carotis stenose en in mindere mate voor patiënten met een asymptomatische carotis stenose.

In het HagaZiekenhuis is dit project inmiddels gestart. Als in andere centra soortgelijke projecten ook beginnen, ontstaat er op termijn een netwerk waarbinnen het mogelijk is de gewenste prospectieve studies te realiseren. Deze kunnen definitief bewijzen dat TCD met emboliedetectie de zorg rondom TIA-patiënten verbetert.

Het EDS-systeem Embolen bestaan uit kleine klontjes trombusmateriaal die zich gevormd hebben op een vernauwing in het halsvat. Hierbij is de binnenzijde van de vaatwand beschadigd. De embolen lijken in clusters in de bloedbaan te komen en sommige TIA-patiënten hebben er honderden per dag. Gelukkig leiden niet al die embolen klinisch tot infarcten, hoewel uit MRI-onderzoek blijkt dat er bij deze patiënten wel meerdere asymptomatische laesies zichtbaar zijn.

Nu is het herkennen van deze embolen niet het enige wat een emboliedetectiesysteem moet kunnen. Er zijn namelijk ook andere intensiteitverhogingen in het TCD-audio signaal hoorbaar, niet veroorzaakt door embolen. Dit zijn de zogenaamde artefacten. Artefacten zijn per definitie alle intensiteitverhogingen die embolen niet veroorzaken. Voorbeelden zijn onder andere elektronische artefacten (doordat bijvoorbeeld een apparaat in- of uitgeschakeld wordt in de nabijheid van de TCD-monitor) of bewegingen van de probe doordat de patiënt kauwt of praat. Gelukkig zijn de meeste artefacten bijna zonder uitzondering niet periodiek, zodat ze duidelijk van embolen afwijken (figuur 2).

Er verschenen interventiestudies over TIA-patiënten met actieve embolisatie die medicamenteus behandeld werden waardoor de embolisatie stopte. Deze patiënten hadden daardoor aanzienlijk minder kans op een beroerte 7. Onderzoekers vonden ook cerebrale embolisatie in de postoperatieve fase direct na halsvatchirurgie. Met gerichte therapie (dextran-40) konden artsen de embolisatie stoppen, waardoor de kans op een postoperatieve beroerte voor deze patiënten aanzienlijk afnam 8,9. Ondanks al deze bevindingen is emboliedetectie nog geen gemeengoed in de dagelijkse patiëntenzorg rondom TIA-patiënten. Daar zijn twee redenen voor. Ten eerste zijn de bestaande automatische emboliedetectiesystemen niet ontworpen om juist de zeer kortdurende emboliesignalen met een relatief lage intensiteit bij TIA-patiënten te detecteren. Ten tweede zijn er tot op heden geen grote gerandomiseerde studies beschreven die de waarde van emboliedetectie in het kader van een CVA-preventiestrategie bij TIA-patiënten bevestigen. Daarom is acht jaar geleden in het HagaZiekenhuis het plan ontstaan om een automatisch embolie detectie systeem (EDS) te ontwerpen dat speciaal geschikt is voor detectie bij TIA-patiënten. Vervolgens werd besloten om in dit ziekenhuis en op termijn ook in andere ziekenhuizen een gezondheidszorgprogramma op te zetten die de zorg voor TIA-patiënten en patiënten die een hart operatie ondergaan, veiliger te maakt. 14


Figuur 1 geef het signaal weer wat hoorbaar is als een embool door de arteria cerebri media suist. Er is sprake van een kortdurende intensiteitverhoging met een heel regelmatig slingervormig patroon. In het TCD-stroomsnelheiddisplay is de embool zichtbaar als een hyperintens vlekje dat kortdurend optreedt binnen een nauwe band van stroom snelheden in de bloedbaan (figuur 1). Als je het hoort, klinkt het als een kort fluittoontje (bliepje). Als de embool snel langs komt, bijvoorbeeld als deze tijdens de uitdrijvings fase van het hart naar voren geschoten wordt midden in de bloedbaan, is het een hoge ‘bliep’-toon. Als de embool na de uitdrijvingsfase decelereert naar de zijkant van het vat – en daardoor een veel lagere stroomsnelheid heeft – klinkt het als een lage ‘blop’-toon. De meeste embolen tonen een lichte vorm van deceleratie of acceleratie. Daardoor liggen de intervallen in het slingervormig patroon in het begin wat dichter of juist wat minder dicht op elkaar dan aan het einde. Net als de bloedstroom zelf, hebben embolen dus een dynamisch gedrag.

Figuur 1: aan de bovenzijde het TCD-stroomsnelheidsdisplay met een embool; deze embool geeft een kortdurende sterke reflectie in de diastolische fase van de hartslag. Aan de onderzijde het bijbehorende audiosignaal. Opvallend in het audiosignaal zijn de regelmatige nuldoorgangen; bovendien is het embool in tegenstelling tot een artefact slechts zichtbaar aan een zijde van de tijdas (voor uitleg zie tekst).

Zoals gezegd bestaan er al automatische emboliedetectiesystemen. Deze zijn evenwel gebaseerd op technieken die vooral lang durigere signalen met een periodieke frequentie analyseren. Embolen duren meestal erg kort (5 tot 30 ms). In 2002 sloot het HagaZiekenhuis een overeenkomst met de Haagse Hogeschool (HHS) om een emboliedetectiesysteem voor TIA-patiënten te ontwikkelen. In samenwerking met de HHS-studenten Rob Wijnands en Remco Hoogenboezem is vervolgens gezocht naar een algoritme dat met name geschikt is om korte reflecties te analyseren. De nieuwe techniek werd gevalideerd met TCD-tijdseries uit het St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein en in 2008 zijn de resultaten gepubliceerd 10.

De Haga CVA-preventiestudie bij TIA-patiënten In het HagaZiekenhuis is een studie gestart waarin wordt nagegaan of het standaard protocol voor TIA’s betere of slechtere resultaten oplevert dan het standaard protocol waaraan het EDS is toegevoegd. Het huidige protocol streeft erna bij patiënten met een TIA de diagnostiek binnen twee dagen af te ronden. Indien artsen op de duplex een symptomatische stenose van 65 tot 99 procent vinden, volgt aansluitend een CT angiografie (CTA). Vervolgens wordt de patiënt binnen twee weken geopereerd of gestent. Een carotis desobstructie wordt in het HagaZiekenhuis altijd onder TCD- en EEG-bewaking verricht. Alle patiënten krijgen enkele uren na het verblijf op de OK of na plaatsing van de stent een TCD-controle om te kijken of de bloedstroom weer genormaliseerd is en of er persisterende embolisatie aanwezig is. Het vernieuwde protocol (waaraan dus het EDS is toegevoegd) bestaat uit een TCD-embolie detectie binnen twee dagen, gedurende 30 minuten. Hierbij wordt de ipsilaterale arteria cerebri media geïnsoneerd. Als de behandelend artsen geen embolen detecteren, volgen ze exact het bovengenoemde huidige protocol. Tonen ze echter wel cerebrale embolisatie aan en is de TIA minder dan twee weken geleden ontstaan, dan beschouwen ze de patiënt als een hoog risico en volgt een operatie of plaatsing van een stent binnen twee dagen. Indien artsen embolisatie vinden zonder een carotis stenose op de duplex, dan maken ze alsnog een CTA om te kijken of er elders een emboliebron is. Patiënten met actieve cerebrale embolisatie krijgen Clopirogel (Plavix®) voorgeschreven tenzij er een contraindicatie is voor dit medicament (bijvoorbeeld een carotis-operatie).

De studie is prospectief opgezet en loopt nog op dit moment . Alle patiënten met een carotis TIA of infarct met geringe uitval worden sinds oktober 2007 geïncludeerd en gedurende drie maanden gevolgd. De inclusie is gebaseerd op een randomisatiemethode die om praktische redenen niet bepaald wordt door het lot. Omdat laboranten en artsen met ervaring in het verrichten van een EDS intern beperkt beschikbaar zijn, voert het ziekenhuis de randomisatie uit op basis van beschikbaarheid van een laborant of arts die met het EDS bekend is. Deze vorm van randomisatie levert twee groepen op die qua leeftijd, sekse en TIA-type hetzelfde patroon tonen. Op dit moment zijn de definitieve gegevens van deze studie nog niet beschikbaar. Wel komt er uit de interim analyse al een duidelijk beeld naar voren over epidemiologische aspecten van embolisatie bij TIA-patiënten: 1. embolen zijn geassocieerd met hoog gradige carotis stenosen, vaatwandulceraties en treden met name op gedurende de eerste twee weken na de TIA. 2. embolisaties worden met name gezien bij patiënten met een retinale TIA of een TIA met corticale verschijnselen zoals een afasie of apraxie. 3. lacunaire TIA’s en lacunaire infarcten (bijvoorbeeld zuiver motore of sensore TIA’s) zijn niet geassocieerd met cerebrale embolisaties.

Lezers, geïnteresseerd in de protocollen van bovengenoemde studies, de bijbehorende CRF’s, het EDS-systeem of belangrijke artikelen over emboliedetectie, vinden meer hierover op www.strokepreventie.nl. Op www.SMTmedical.com is meer informatie te vinden over het EDS-systeem. Distributeur van het EDS-systeem in Nederland is APC Cardiovasculair te Belfelt te bereiken via [email protected]. Correspondentie: [email protected]

Conflicterend belang R.W.M. Keunen ontwikkelt software voor medische toepassingen die gedistribueerd worden door SMT Medical Würzburg, Duitsland.

Referenties 1 Aaslid R et al. Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J. Neurosurg 1982 ;57:769-74. 2 Murkin JM et al. Monitoring brain oxygen satuaration during coronary bypass surgery: a randomized, prospective study. Anesth Analg 2007;104:51-8. 3 Aaslid R et al. Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J. Neurosurg 1982 ;57:769-74. 4 Spencer MP et al. Experiments on decompression bubbles in the circulation using ultrasonic and electromagnetic flowmeters. J Occup Med 1969

Kortom, het ziet er naar uit dat de kans groot is dat het EDS in de zorg rondom TIA-patiënten wordt ingebouwd. Artsen zullen het dan gebruiken om het risico op een dreigende beroerte goed in te schatten. Het EDS krijgt op termijn een speciale rol bij: 1. de timing van de stent of operatie bij TIA-patiënten met een hooggradige carotistenose. 2. de indicatiestelling tot interventie middels medicatie, stent of carotis-chirurgie bij TIA-patiënten met een laaggradige carotis stenose. 3. de diagnostiek naar persisterende postoperatieve embolisatie na stent-plaatsing of carotisdesobstructie.

;1:238-44. 5 Spencer MP et al. Detection of middle cerebral arery emboli during carotidarterectomy using transcranial Doppler ultrasonography. Stroke 1990;21:415-23. 6 Ritter MA et al. Prevalence and prognostic impact of microembolic signals in arterial sources of embolism. A systematic review of the literature. J Neurol 2008;255:953-61. 7 Markus HS et al. The CARESS trial. Circulation 2005;111:2233-40. 8 Hayes PD et al. Transcranail Doppler-directed Dextran-40 therapy is cost-effective method of preventing carotid thrombosis after carotid endarte rectomy. Eur J Endovasc Surg 2000; 19:56-61. 9 Naylor AR et al. Reducing the risk of carotid surgery: a 7-year audit of the role of monitoring and quality control assessment. J Vasc Surg 2000;32:750-759.

Figuur 2: aan de bovenzijde het TCD-display met een bewegingsartefact door kauwen van de patiënt. Aan de onderzijde het bijbehorende audiosignaal; het audiosignaal toont in vergelijk met figuur 1 een meer onregelmatig nuldoorgangenpatroon; maar ook een ander wezenlijk verschil is de observatie dat door de kauwbewegingen de probe en dus ook de hele tijdserie als het ware even op en neer gaat. Dit resulteert en in bidirectioneel signaal dat aan weerszijden van de tijd as zichtbaar is (voor uitleg zie tekst).

10 Keunen RWM et al. Introduction of an embolus detection system base don analysis of the TCD audio signal. J. of Medical Engineering & Technology 2008;32:296-304.

Correspondentie: dr. R.W.M. Keunen, neuroloog HagaZiekenhuis, afdeling Neurologie, Leyweg 275, 2545 CH Den Haag Telefoon: 070-210 2218 e-mail: [email protected] HagaScoop | mei 2010

15

inte r view

Onderzoek naar seksuele dysfuncties is sinds de jaren ’70 het exclusief domein geweest van de psychologie. Dat was lang niet altijd terecht. Prof.Dr. Marcel D. Waldinger toonde met baanbrekend onderzoek aan dat somatische en erfelijke verklaringen aan de basis liggen van dysfuncties die tot voor kort op het conto van uitsluitend de psyche werden geschreven. Systematisch en objectief onderzoek van Waldinger leidt in toenemende mate tot oplossingen voor ernstige klachten.

Door Rob van Es

Prof. Dr. Marcel D. Waldinger

De ontmythologisering van seksuele dysfuncties In dit verhaal twee voorbeelden van onderzoeken waarmee Waldinger en medeonderzoekers uit het HagaZiekenhuis wereldwijd naam maakten. Marcel Waldinger is neuropsychiater en hoofd van de polikliniek Neuroseksuologie in het HagaZiekenhuis. Tevens is hij hoog leraar Seksuele Psychofarmacologie aan de Faculteit Beta Wetenschappen van de Universiteit Utrecht. Een mondiaal unieke leerstoel. Het specialisme is onderdeel van de farma cologie en houdt zich bezig met humaan en dierwetenschappelijk onderzoek naar de relatie tussen het centrale en perifere zenuwstelsel, medicaties, seksuele functies en dysfuncties.

Vroegtijdige zaadlozing is genetisch bepaald Als een man steeds vroegtijdig klaarkomt, heeft dat geen psychische, maar een genetische oorzaak. Deze hypothese, door hem in 1998 opgesteld, heeft Marcel Waldinger met succes kunnen bevestigen. Maar eerst de vraag: wanneer spreek je van een vroegtijdige zaadlozing? Marcel Waldinger: “Consensus hierover bestond tot voor kort niet. Studies uit de jaren tachtig spraken van 3 tot 7 minuten. Geen van deze normen was objectief tot stand gekomen.” Waldinger doorbrak dat patroon en begon als eerste met systematisch meten. Met een stopwatch. “Hieruit bleek dat mannen met klachten over vroegtijdige zaadlozing binnen 40 tot 60 seconden klaarkwamen. De uitkomst werd in 2007 de standaard van de International Society for Sexual Medicine (ISSM). 16


Vaders, opa’s en broers werden bevraagd Het inzicht dat een vroegtijdige zaadlozing mede genetisch is bepaald, groeide toen Marcel Waldinger ging samenwerken met Berend Olivier, hoogleraar psychofarmacologie in Utrecht. “Hij onderzocht seksueel gedrag bij ratten, ik bij mensen. Wij ontdekten in nieuwe studies dat van elke willekeurige groep ratten 10% altijd een snelle zaadlozing heeft.” De bevinding van deze zogeheten endophenotypes was een aanwijzing voor een genetische oorzaak. Zekerheid nam toe nadat Waldinger zijn patiënten vroeg of zij bij hun vader, opa en broers wilden vragen of zij ook last hebben van een vroegtijdige zaadlozing. “De meesten durfden dat niet te vragen. Een kleine groep durfde dat wel. Uiteindelijk bleek dat 91% van de mannen in de eerste familielijn daadwerkelijk binnen een minuut een zaadlozing krijgt.” Paddy Janssen, destijds nog apotheker-in-opleiding bij de Apotheek Haagse Ziekenhuizen, maakte in 2008 de erfelijkheids-hypothese vervolgens hard. Janssen toonde aan dat een gen-polymorfisme van de 5-HT transporter (5-HTT) verantwoordelijk is voor een snellere zaadlozing. Janssen zal over enige tijd op zijn genetisch onderzoek bij Prof. Waldinger promoveren.

Hoe antidepressiva werken Nu bekend is dat een gen-polymorfisme voor vroegtijdige zaadlozing verantwoordelijk is, zou - op de lange termijn - gentherapie een structurele oplossing kunnen bieden voor mannen HagaScoop | mei 2010

17

die last hebben van een vroegtijdige zaadlozing. Voor het zover is, kunnen antidepressiva soelaas bieden. Waldinger zocht uit hoe antidepressiva een zaadlozing kunnen vertragen. Het gaat met name om de SSRI’s (selectieve serotonine-heropname remmers), een subklasse in de groep van antidepressiva die relatief weinig bijwerkingen heeft. “Begin jaren 90 dachten we dat alle antidepressiva op zelfde manier de seksualiteit beïnvloeden. Maar dat is niet zo. Het ene middel vertraagt de zaadlozing meer dan het andere middel, ontdekten we. Psychiaters waren verbijsterd dat er zulke relatief grote verschillen waren.”

'De gebieden die met seksualiteit te maken hebben, zitten in de oudste gebieden van de hersenen' In Utrecht onderzocht neurobiologe Trynke de Jong op verzoek van Waldinger het farmacologisch mechanisme en ontdekte dat het verschil in effect te maken heeft met de mate waarin deze SSRI’s de 5 HT1A-receptor desensitiseren. Onderzoek van medicijnen door middel van seksueel gedragsonderzoek bij de laboratorium rat is ook voor de algemene farmacologie belangrijk. “Seksueel gedrag is heel elementair gedrag bij zoogdieren. De gebieden die met seksualiteit te maken hebben, zitten in de oudste gebieden van de hersenen: de hersenstam en het ruggenmerg. Vanwege het directe effect op de seksualiteit, hebben wij aangetoond dat bepaalde farmacologische mechanismen van medicijnen alleen via seksueel gedragsonderzoek aangetoond kunnen worden. Daarmee zijn deze testen een welkome aanvulling op reeds bestaande testen.”

Permanent orgasmegevoel gestopt met neurostimulatie Evenzeer grensverleggend is Waldingers onderzoek naar het Restless Genital Syndrome (ReGS). “Er zijn vrouwen die – doorgaans rond de menopauze - ineens ongewenste genitale sensaties krijgen. Het voelt aan alsof ze voortdurend op het punt staan een orgasme te krijgen, terwijl ze niet aan sex denken. Na masturberen of seksueel contact ebt het niet weg, maar komt het direct weer terug. Vrouwen die er last van hebben zijn radeloos en kunnen zich niet meer concentreren.” Het syndroom is in 2001 voor het eerst beschreven door de Amerikaanse seksuologe Sandra Leiblum. Zij vroeg Waldinger neurologisch onderzoek naar dit fenomeen te doen. “Van vrouwen die vervolgens met deze klacht naar het Haga Ziekenhuis kwamen, wilde ik weten met welke verschijnselen het gevoel gepaard ging. Ik hanteerde de psycho-analytische methode en zei ‘Ik weet niet wat u heeft. U moet mij alles vertellen wat u te binnen schiet. Ook als het niet belangrijk lijkt’. Het leidde tot een lange serie gesprekken waarin aanvankelijk geen rode draad te ontdekken was. Eén van de vrouwen vertelde me echter dat ze vanaf het begin van de genitale klachten onrustige armen en benen had. Dat vond ik opmerke18


lijk. Ik ben toen alle vrouwen gaan bellen die ik eerder had gesproken. Toen bleek dat ze sinds het begin van de klachten zonder uitzondering allemaal last hadden van onrustige benen (restless legs).”

Begeleid door ziekenhuisapotheker Nicole Hunfeld boekte TU-student Jelmer Vellema een geweldig resultaat met zijn onderzoek naar intraveneus toedienen van Lorazepam op de IC

Secundaire vorm van Restless legs Marcel Waldinger zetten een Haga-team op om systematisch onderzoek te doen naar dit syndroom. De gezamenlijke expertise van Marcel Waldinger, radioloog Ad van Gils, uroloog Pieter Venema, neurofysioloog Denes Tavy, fysiotherapeut Govert Jan de Lint en urologisch verpleegkundige Janny de Jonge leidde tot een doorbraak. “Met restless legs als gegeven zijn we verder gaan zoeken en ontdekten we dat het hier gaat om een small fiber neuropathy van een kleine zenuw, de Nervus Dorsalis Clitoridis, die geheel onafhankelijk van enige genitale stimulatie, orgasmegevoelens in gang zet. Deze worden via de Nervus pudendus aan het ruggemerg doorgegeven en via crosstalk aan zenuwen van de blaas en benen. Dit verklaarde dat deze vrouwen niet alleen last hebben van een secundaire vorm van restless legs, maar vaak ook van klachten van een over actieve blaas.” “Verder onderzoek met uroloog Venema toonde aan dat een lichte aanraking met een wattenstaafje naast de vagina of op het schaambeen al voldoende was om soms een orgasme tijdens het onderzoek op te wekken. Hyperesthesie dus. We weten nu welk type vezels in de zenuw aangedaan zijn en behandelen de aandoening in het HagaZiekenhuis met transcutane elektrische neurostimulatie (TENS). Elektroden op de huid geven pulsen af die naar het ruggenmerg worden doorgestuurd. Daar wordt de nervus dorsalis clitoridis geremd, waardoor irritatie van de zenuw niet meer of in mindere mate naar de hersenen wordt doorgegeven.” De TENS-applicatie kan onzichtbaar onder de kleding worden gedragen. “Bij vijftien vrouwen hebben we inmiddels zo’n apparaatje aangebracht met een succes-score van 80 procent.” Goed nieuws voor deze vrouwen. Maar de wachtlijst is lang. Het HagaZiekenhuis is tot nu toe het enige centrum ter wereld waar ReGS wordt onderzocht en dat met TENS deze aandoening een halt toe kan roepen. Vandaar dat Waldinger wekelijks gebeld wordt door vrouwen vanuit de gehele wereld die in het HagaZiekenhuis onderzocht en behandeld willen worden.

Door Elly van Schaik

Jelmer Vellema, student aan de Technische Universiteit (TU) in Delft, deed vanwege zijn afstudeerproject onderzoek voor de afdeling Intensive Care van het HagaZiekenhuis. Hij onderzocht waarom de infuus lijnen door het gebruik van het medicijn Lorazepam regelmatig dichtslibben. Jelmer werd begeleid door Nicole Hunfeld van de HagaZiekenhuis Apotheek.

TU-student vindt oplossing medicatie probleem op IC Ziekenhuisapotheker in opleiding Nicole Hunfeld kreeg regelmatig de klacht van IC-verpleegkundigen dat het geneesmiddel Lorazepam bij het toedienen in de infuuslijn ‘vastloopt’. Zij nam de klacht heel serieus. “Het medicijn wordt gebruikt om IC-patiënten kunstmatig in slaap te houden, bijvoorbeeld als ze beademd worden na een zware operatie of bij ernstige infecties. Met behulp van de IC-verpleegkundigen onderzocht ik op verschillende momenten wat er gebeurde bij de toediening. Ook ik constateerde het fenomeen van het ‘vastlopen’ van het infuus. We hebben meerdere opties geprobeerd, zoals toedienen via infuuspomp, oplossen in meer en verschillende vloeistoffen, maar niets hielp.” Hunfeld nam daarom contact op met de TU Delft.

Fantastische opdracht Correspondentie: Prof. dr. M.D. Waldinger, neuropsyciater HagaZiekenhuis, afdeling Neuropsychologie, Leyweg 275, 2545 CH Den Haag Telefoon: 070-210 20 86 e-mail: [email protected]

TU student Vellema zocht uit wanneer en waarom de medicatie vastloopt. Dat onderzoek werd het bachelor afstudeerproject waarmee hij zijn studie Technische Scheikunde kon afronden. Na veel onderzoek en berekeningen op de TU in Delft ontdekte Vellema de ideale bereidingswijze. “In tegenstelling tot wat

logisch lijkt, moet het medicijn juist in meer geconcentreerde versie worden toegediend. Ofwel de medicatie moet juist zo weinig mogelijk worden verdund met het oplosmiddel glucose. Ik vond het een fantastische opdracht om als student op te pakken. Het ging om een maatschappelijk probleem, waarbij ernstig zieke patiënten betrokken zijn. Dat geeft extra stimulans om te zoeken naar een optimale oplossing.”

‘Ready to use’ “Omdat de fabrikant niet kan maken wat wij willen, gaan we zelf in de Apotheek Haagse Ziekenhuizen de juiste Lorazepam oplossing bereiden”, vertelt Hunfeld. “De toediening moet zo simpel mogelijk zijn om de medicatieveiligheid te waarborgen, ofwel het moet een ready-to-use geneesmiddel zijn.” Omdat dit probleem zich voordoet in alle ziekenhuizen, willen de Haga Ziekenhuis Apotheek en de Apotheek Haagse Ziekenhuizen de opgedane kennis delen om zo de patiëntenzorg te verbeteren. Een publicatie is in voorbereiding. Vellema slaagde met het hoogst haalbare cijfer voor zijn afstudeeropdracht.


19

inte r view

Paulien van Kampen is wetenschapscoördinator in het HagaZiekenhuis. Zij coördineert en begeleidt de onderzoekslijnen binnen de afdeling Orthopedie, helpt met het ontwikkelen van goede onderzoeksprotocollen en ondersteunt de artsen op statistisch gebied. Daarnaast houdt Paulien zich bezig met datamanagement zodat onderzoek in de toekomst eenvoudiger wordt. In juni promoveert zij in Leiden op haar proefschrift: ‘Asymmetry in action; Goal-directed behaviour in children with spastic unilateral cerebral palsy’. Door Elly van Schaik

Paulien van Kampen, wetenschapscoördinator

Structuur creeëren voor wetenschappelijk onderzoek Van Kampen is in februari van dit jaar als wetenschapscoördinator in het HagaZiekenhuis begonnen. Zij volgde twee opleidingen: bewegingstechnologie en bewegingswetenschappen. Daarnaast deed zij een promotieonderzoek in de bewegings wetenschappen. Van Kampen: “Het is een veelzijdige functie waarbij zelfstandigheid en initiatief nemen belangrijk zijn. Ik probeer een aanspreekpunt te zijn, onder andere door het organiseren van wetenschapsbesprekingen. Als arts moet je op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen binnen je specialisme. Binnen zo’n wetenschapsbespreking is er tijd om die met elkaar te bespreken en nieuwe onderzoeksideeën te generen. Het is inspirerend om te zien hoeveel goede ideeën er zijn om de zorg voor de patiënt te verbeteren. Ik hou ervan als resultaten van onderzoeken direct toepasbaar zijn in de praktijk.”

'Ik hou ervan als resultaten van onderzoeken direct toepasbaar zijn in de praktijk' Binnen de afdeling Orthopedie wordt veel aan onderzoek gedaan. Lopende projecten zijn onder andere de evolutie van de heup, de voorste benadering voor het plaatsen van een totale heup prothese, de Vanguard Signature knie, de verschillende hechtankers bij een rotatoren cuff repair, lange termijn resultaten van de hallux valgus. Daarnaast zijn er verschillende projecten binnen de kinderorthopedie.

Nieuwe structuur voor langlopend wetenschappelijk onderzoek “Het plan voor de komende paar jaar is om binnen de afdeling een structuur te creëren waarin langlopend wetenschappelijk onderzoek mogelijk is”, legt Van Kampen uit. “Arts-assistenten 20


worden gekoppeld aan een onderzoek op het moment dat zij de opleiding starten en na het afronden van de opleiding kan het onderzoek weer worden overgedragen aan de volgende arts assistent. Op deze wijze proberen wij het mogelijk te maken dat minimaal 1 publicatie per arts-assistent per jaar kan wordt gehaald. Door samenwerking met het LUMC komen er ook kansen voor promotieonderzoek.”

Proefschrift over cerebrale parese Van Kampen promoveert woensdag 2 juni om 13.45 uur in de Aula van de Vrije Universiteit Amsterdam. “Mijn proefschrift: ’Asymmetry in action; Goal-directed behaviour in children with spastic unilateral cerebral palsy’ gaat over kinderen met cerebrale parese in de leeftijd van 5 tot 18 jaar en dan voornamelijk kinderen met hemiparese. Deze kinderen hebben rondom de geboorte een beschadiging opgelopen in de hersenen wat resulteert in problemen met de coördinatie. Ik heb onderzocht in hoeverre deze kinderen in staat zijn snelheden van bewegende objecten juist in te schatten. Dat kan erg belangrijk zijn, denk bijvoorbeeld aan situaties in het verkeer. Kinderen met een beschadiging aan de linkerkant van de hersenen blijken meer problemen te ondervinden dan kinderen met een beschadiging aan de rechterkant. Een en ander heeft vermoedelijk te maken met een afwijkend gebruik van visuele informatie . Dit zou betekenen dat een therapie, gefocust op het kijkgedrag van deze kinderen, kan bijdragen aan het verbeteren van deze inschatting.” Voor ideeën over onderzoek of om samen te werken met afdeling Orthopedie kan Van Kampen benaderd worden via telefoonnummer 070-210 68 29 of via haar e-mailadres [email protected]. Zij is er op woensdag, donderdag en vrijdag. Stagiaires die een wetenschapsstage willen doen zijn van harte welkom. Meer informatie hierover en over de onderzoeken is te vinden op de website www.ortho-care.eu onder Onderzoek en Wetenschap. HagaScoop | mei 2010

21

in de α- en/of β-globinegenen, die leiden tot kwali-

erfelijke aandoening. Maar liefst zeven procent van

tatieve of kwantitatieve veranderingen van het

de wereldbevolking is drager. Onder bloedarmoede

hemoglobine.

wetenschap

Erfelijke bloedarmoede is de meest voorkomende

Dr. J.L.H. Kerkhoffs, hematoloog, Hermatologisch Centrum

vallen de aandoeningen veroorzaakt door mutaties

Door Jean-Louis Kerkhoffs

De screening door middel van de hielprik leidt tot vroege onderkenning van patiënten

Sikkelcelziekte en thalassemie in Nederlands en Haags perspectief De meest bekende kwalitatieve hemoglobineverandering is sikkelcelziekte (SCZ). Bij deze ziekte is er sprake van een puntmutatie in codon 6 van het β-globine gen (glu → val), waardoor het gevormde hemoglobine andere fysische eigenschappen heeft. Deze staan aan de basis van tal van acute en chronische complicaties, kenmerkend voor sikkelcelziekte. Thalassemieën ontstaan door mutaties aan of deleties van de α- en/of β-globinegenen waarbij het lichaam de respectievelijke globines niet of in mindere mate vormt. Sikkelcelziekte komt zeer frequent voor bij mensen van negroïde afkomst. In sommige Afrikaanse regio’s is de genfrequentie 30 procent. Eveneens bij personen van Mediterrane afkomst en afkomstig uit Azië komen vaak thalassemieën voor. Er is een sterke evolutionaire relatie tussen het voorkomen van malaria en de prevalentie van sikkel celziekte en thalassemie. Hoewel de gen frequentie bij de autochtone Nederlandse populatie slechts één promille is, heeft de toenemende internationale mobiliteit er toe geleid dat patiënten met sikkelcelziekte en de verschillende thalassemieën geen zeldzaamheid meer zijn binnen de Nederlandse 22


gezondheidszorg. Naar schatting leven er in Nederland duizend patiënten met sikkelcelziekte en 150 patiënten met een homozygote β-thalassemie. In 2007 wordt door middel van de hielprik bij pasgeborenen in Nederland gescreend op onder andere sikkelcelziekte. Een recente evaluatie van deze screening leert dat er jaarlijks 60 tot 80 nieuwe patiënten worden geboren. Een vorig jaar afgerond onderzoek in Den Haag, gecoördineerd vanuit het HagaZiekenhuis, toont dat de frequentie van dragerschap in een niet etnisch geselecteerde groep zwangere vrouwen vier procent is. Dat betekent dat er in Den Haag ongeveer 20.000 dragers wonen en dat er naar verwachting jaarlijks ongeveer vier kinderen in Den Haag worden geboren met een ernstige vorm van erfelijke bloedarmoede. Hiermee is het naast ‘cystic fibrosis’ ook in Nederland de meest frequente erfelijke aandoening met verstrekkende gevolgen voor de gezondheid. In het vervolg van dit artikel geef ik een korte beschrijving van sikkelcelziekte en β-thalassemie. Tot slot ga ik in op preventieve maatregelen, de ontwikkeling van gespecialiseerde centra in Nederland en de (on) wenselijkheid van screening.

Sikkelcelziekte Sikkelcelziekte is een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door een puntmutatie in codon 6 van het β-globinegen. Naast de homozygote SS-vorm van SCZ (HbSS) bestaan er ook dubbel heterozygote vormen met vergelijkbare of klinisch mildere presentatie (HbS-bèta-thalassemie, HbSC en HbSD). De pathofysiologische basis van SCZ is de fysische eigenschap van hemoglobine S om te polymeriseren als het zuurstof afstaat. Dit leidt tot vormveranderingen en membraanschade van de rode bloedcellen. Dit resulteert in een versnelde afbraak van rode bloedcellen en activatie van witte bloedcellen, bloedplaatjes en cellen die de bloedvaatwand bekleden. De meest bekende klinische consequentie van dit proces is het ontstaan van acute, zeer pijnlijke vaso-occlusieve aanvallen, veroorzaakt door botinfarcering. Deze aanvallen kunnen worden geluxeerd door fysieke inspanning, verandering van temperatuur, infecties en dehydratie. Vaak echter wordt er geen verklarend moment gevonden. Vrijwel zonder uitzondering is bij deze patiënten sprake van functioneel asplenisme met een sterk verhoogd risico op septicaemie met gekapsel-

de micro-organismen, zoals pneumococcen. Andere acute complicaties zijn het ‘acute chest syndrome’, priapisme en cerebrale vasculaire incidenten. Naast deze acute complicaties ontwikkelen veel patiënten chronische orgaanschade, zoals pulmonale hypertensie, nierfalen, blindheid, doofheid en gewrichtsschade. De klinische consequenties van sikkelcelziekte lopen sterk uiteen en zijn slecht te voorspellen. De mediane levensverwachting voor patiënten met sikkelcelziekte is 50 jaar. Er zijn geen robuuste curatieve behandelingsmogelijkheden. Sommige patiënten hebben baat bij het gebruik van hydroxyurea. Een zeer recent gepubliceerd artikel toont aan dat het gebruik van dit medicijn leidt tot een daling van het aantal klinische opnames en een hogere overleving. Bij een deel van de patiënten gebruiken behandelend artsen chronische (wissel)transfusies ter preventie van acute complicaties en ter behandeling en preventie van chronische orgaanschade. Het belangrijkste nadeel van deze behandeling is dat patiënten secundaire ijzerstapeling en antistoffen tegen bloedgroepantigenen ontwikkelen. Het ontbreken van curatieve

opties heeft er toe geleid dat artsen proberen deze ziekte te behandelen met een allogene hematopoietische stamceltransplantatie. De resultaten van deze behandeling zijn tot dusver hoopvol te noemen. Maar deze behandeling is niet zonder risico’s en tot op heden is er nog geen brede consensus over de te hanteren selectiecriteria. In Nederland wordt er gewerkt aan een protocol om patiënten met sikkelcelziekte in studieverband te transplanteren.

β-thalassemie β-thalassemie wordt veroorzaakt door het verlies van tot expressie leidende mutaties en/ of deleties van beide β-genen. Patiënten die hiermee kampen, maken geen normaal hemoglobine aan. Daarnaast hebben ze een zeer inefficiënte erytropoëse door een overmaat aan α-globineketens. De gevolgen zijn een gestoorde skeletontwikkeling, extramedullaire aanmaak van rode bloedcellen en ijzerstapeling. Zonder ondersteuning door middel van chronische rode bloedceltransfusies is er sprake van ernstige groeivertraging en een dysmorfe skeletontwikkeling. Daarom worden al deze patiënten vanaf het eerste levensjaar

behandeld met transfusies om de vier tot zes weken, met ijzerstapeling als belangrijkste levensverwachtingbeperkende complicatie. Behandeling met ijzerchelatoren is dan ook essentieel. Hoewel het beschikbaar zijn van transfusies en adequate ontijzering wel hebben geleid tot verbeterde kansen van patiënten met β-thalassemie is, in tegenstelling tot de situatie bij sikkelcelziekte, het zoeken naar een geschikte stamceldonor op vroege leeftijd geïndiceerd. Behandeling van patiënten met een allogene hematopoietische stamceltransplantatie resulteert in langdurig ziektevrije overleving met doorgaans acceptabele toxiciteit. Hoewel ik moet aanmerken dat er nog geen studies verricht zijn die de langetermijnoverleving van een transplantatie hebben onderzocht in vergelijking met de huidige overleving bereikt met optimaal transfusie/ijzerchelatiebeleid.

De Nederlandse situatie Sikkelcelziekte en homozygote β-thalassemie zijn ernstige, chronische aandoeningen, die een intensieve en geprotocolleerde behandeling behoeven in centra. Hierbij staat een multidisciplinaire aanpak centraal. Er moet HagaScoop | mei 2010

23

een goede communicatie zijn tussen de kindergeneeskunde en de hematologie met aandacht voor de transitie. Naast betrokkenheid van deze specialisten is er specifieke aandacht nodig van ondersteuners op het psychosociale vlak zoals fysiotherapeuten, neurologen, orthopeden, cardiologen en longartsen. Daarnaast is begeleiding nood zakelijk voor problemen in de thuis- en schoolsituatie. Al enkele jaren is er in Nederland een werkgroep actief, de Landelijke Werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren. Deze werkgroep, die nauw samenwerkt met de patiëntvereniging, bestaat uit hematologen, internisten, kinderartsen en klinisch chemici. De belangrijkste doelstellingen van de werkgroep zijn het opstellen van behandelingsrichtlijnen en het ontwikkelen van een platform voor wetenschappelijk onderzoek. Zo werkt de werkgroep aan een studieprotocol voor het allogeen transplanteren van patiënten met SCZ, zijn een aantal leden actief betrokken bij de hielprikscreening en wordt er meegedaan met een internationaal gerandomiseerd onderzoek dat de meerwaarde onderzoekt van het preoperatief transfunderen bij patiënten met SCZ ter preventie van peri-operatieve complicaties. Gezien het ontbreken van eenvoudig toepasbare curatieve behandelingen van deze aandoeningen, ligt het meer voor de hand mogelijkheden tot preventie te onderzoeken. De screening door middel van de hielprik leidt tot vroege onderkenning van patiënten, waardoor zorg snel op gang kan komen. Dit resulteert in aangetoonde gezondheidswinst, vooral door het tijdig starten van antibiotische profylaxe. Daarnaast kan de uitkomst van de hielprik leiden tot primaire preventie bij een volgende zwangerschap. In andere landen hebben artsen uitgebreide ervaring met primaire preventie in de vorm van algemene screening voorafgaande aan de zwangerschap. In deze landen heeft dit geleid tot een dramatische daling van het aantal nieuwe patiënten. Een dergelijk beleid is echter met name een politieke beslissing. In Nederland zijn hieromtrent nog wel een aantal barrières te nemen. Zeker in een gemeente als Den Haag, met een dragerfrequentie van vier procent. Maar waarschijnlijk ook in steden als Amsterdam en Rotterdam zouden betrokkenen kunnen overwegen meer werk te maken van primaire preventie. Hierbij kunt u denken aan het toevoegen van hemoglobinopathieonderzoek aan de te verrichten bepalingen in de vroege zwangerschap of het screenen op hemoglobinopathie via consultatiebureaus of schoolartsen.

24


Het Haga Hemoglobinopathie Centrum Sinds 2004 is er in het HagaZiekenhuis een hemoglobinopathiecentrum, waar een kinderarts en een hematoloog 120 patiënten begeleiden. In de komende jaren zal het centrum de begeleiding van patiënten verder verbeteren, waarbij de nadruk zal liggen op een patiëntgestuurde, multidisciplinaire aanpak in de vorm van zorgpaden. Naast de behandeling van patiënten speelt het centrum een regionale rol bij het drager schaponderzoek. In het kader van de Landelijke Werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren zal het Haga Hemoglobinopathie Centrum participeren in wetenschappelijke projecten. De belangrijkste daarvan zijn het opzetten van een landelijke database cikkelcelziekte/thalassemie en het gerandomiseerde onderzoek naar de waarde van preoperatieve bloedtransfusies bij sikkelcelziekte, naast het eerder genoemde transplantatieprotocol. Een Haga-specifiek onderzoek richt zich op het ontrafelen van het mechanis-

me waarlangs wisseltransfusies effectief zijn bij de behandeling van acute en chronische complicaties bij sikkelcelziekte. Al meer dan twintig jaar kent de afdeling Hematologie van het HagaZiekenhuis een traditie in het behandelen van patiënten met sikkelcelziekte door middel van wisseltransfusies. Bij deze behandeling worden de rode bloedcellen van de patiënt vervangen door gezonde rode bloedcellen van bloeddonoren. Deze behandeling heeft bij alle patiënten geleid tot een evidente klinische verbetering. Het mechanisme hierachter is echter tot op heden niet opgehelderd. Een vorig jaar verricht pilot-onderzoek toonde aan dat bij patiënten sprake is van een geactiveerd stollingssysteem, een verhoogd percentage van geactiveerde trombocyten en leukocyten en toegenomen concentraties van adhesiemoleculen. Na behandeling met een wisseltransfusie traden er significante veranderingen op. Deze veranderingen blijken echter van kortdurende aard en het is vooralsnog onduidelijk of deze wijzigingen klinisch relevant zijn (figuur 1). Vervolgonderzoek bij grotere patiëntaantallen is hiervoor nood zakelijk als ook correlatie met het klinische fenotype. Samenwerking met andere centra is in dat geval onontbeerlijk.

Dr. Han van der Rhee, Dermatoloog

Conclusie Sikkelcelziekte en homozygote β-thalassemie zijn ernstige, chronische aandoeningen. Deze vereisen een intensieve en geprotocolleerde behandeling in centra. Hoewel de genfrequentie bij de autochtone Nederlandse populatie slechts één promille is, heeft de toenemende internationale mobiliteit er toe geleid dat patiënten met sikkelcelziekte en de verschillende thalassemieën geen zeldzaamheid meer zijn binnen de Nederlandse gezondheidszorg. Het in Den Haag gemeten dragerschappercentage van vier procent rechtvaardigt wellicht het ontwikkelen van screeningprotocollen ten behoeve van primaire preventie. Het Haga Hemoglobino pathie Centrum werkt nauw samen met andere centra in de Landelijke Werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren bij het opstellen van richtlijnen en het nadenken over wetenschappelijk onderzoek. Figuur 1: dit toont de concentratie van soluble CD40 Ligand, een uit bloedplaatjes afkomstig cytokine als ook het absolute aantal geactiveerde bloedplaatjes (P-selectine –CD62P) positieve bloedplaatjes gemeten bij twintig gezonde proefpersonen, veertien patiënten met sikkelcelziekte voor wisseltransfusie (preRBCx) en zeven patiënten na wisseltransfusie (postRBCx).

Correspondentie: dr. J.L. Kerkhoffs, hematoloog HagaZiekenhuis, afdeling Hematologie, Leyweg 275, 2545 CH Den Haag Telefoon: 070-210 2556 e-mail: [email protected]

‘Belangrijk: zorg dat je niet verbrandt’

Zonlicht te vaak negatief onder de aandacht Door Elly van Schaik Ieder voorjaar en zomer worden we geconfronteerd met media berichten over de gevaren van de zon in relatie tot kanker. Dr. Han van der Rhee, dermatoloog en expert op het gebied van huideffecten door zonlicht, vindt de berichten meestal eenzijdig gericht op de negatieve aspecten van zonlicht en vaak onnodig verontrustend van toon. Hij schreef het boek ‘ZONNEN MAG’ om ook de gunstige aspecten van zonlicht te laten zien. In zijn boek dat op 1 mei 2010 is uitgekomen, laat Van der Rhee op zeer toegankelijke wijze zien wat er uit wetenschappelijk onderzoek bekend is over de negatieve en positieve effecten van zonlicht op onze gezondheid. Van der Rhee: “Zonlicht heeft veel meer positieve effecten dan wordt gedacht. Zoals het gunstige effect van zonlicht op diverse huid-, bot- en spier ziekten en depressie. Uit meer recent onderzoek komen er steeds duidelijker aanwijzingen dat zonlicht de kans op dikkedarm-, borst- en prostaatkanker, non-Hodgkin lymfoom en MS vermindert. Ik vind het belangrijk om dat ook onder de aandacht te brengen.”

Van der Rhee: “Mijn belangrijkste boodschap is ‘zonnen mag, maar doe het wel op verantwoorde wijze’. Ga regelmatig in de zon, zodat je huid went aan de sterker wordende zon, maar overdrijf het zonnen niet. Zorg ervoor dat je niet verbrandt en ga, vooral in zuidelijke landen, niet op het heetst van de dag in de zon liggen bakken." In zijn boek beschrijft Van der Rhee na bestudering van diverse wetenschappelijke publicaties wat de voor- en nadelen van de zon zijn. Daarnaast beschrijft hij praktijkgevallen en (persoonlijke) anekdotes. In het laatste hoofdstuk staan krantencitaten waar Han zijn eigen visie op geeft. Diverse media heeft al veel belangstelling getoond, nog voordat het boek uitkwam. Dat is ook niet verwonderlijk. Van der Rhee: “De zon heeft een magische aantrekkingskracht op mensen. Na een lange winter verlang je weer naar de zon. Het is goed voor je gemoedstoestand. Dus zonnen mag, maar onthoudt de boodschap: overdrijf het niet.” Het boek ‘Zonnen Mag’ van dermatoloog Han van der Rhee is uitgegeven door Nieuw Amsterdam Uitgevers en in de boekhandel verkrijgbaar onder ISBN: 978 90 468 0821 4. HagaScoop | mei 2010

25

gediagnosticeerd werden als ‘atypische dementie’ 1.

jaren aanzienlijk toegenomen. We onderscheiden

Een van de recent (her)ontdekte dementie

de laatste vijftien jaar dementiesyndromen

syndromen is frontotemporale dementie (FTD).

die voorheen simpelweg ziekte van Alzheimer

Deze dementie werd vroeger de ziekte van Pick

genoemd werden, of als men er niet uitkwam,

genoemd en gold als uiterst zeldzaam.

wetenschap

De kennis over dementiesyndromen is de afgelopen

Dr. J.L. Mulder, neuro psycholoog, lid van de Nederlandse expertgroep frontotemporale dementie (www.ftdexpertgroep.nl)

Door Jacqueline L. Mulder

Verbetering van differentiaal diagnostiek bij dementiesyndromen Inmiddels is duidelijk dat er een spectrum te onderscheiden valt van dementiesyndromen die allen focale atrofie van de frontale en temporale gebieden van het brein als kenmerk hebben. De symptomen kunnen echter sterk uiteenlopen, afhankelijk van de lokalisatie en mate van lateralisatie van de atrofie. We onderscheiden grofweg drie varianten: een waarbij opvallende karakterveranderingen op de voorgrond staan, een waarbij ernstige taalstoornissen op de voorgrond staan en een met voorhoornlijden (amyotrofische lateraal sclerose). De variant met taalstoornissen bestaat uit twee types met duidelijk te onderscheiden syndromen. Bij het ene subtype raakt vooral het taalbegrip geleidelijk steeds ernstiger verstoord en raakt de patiënt het begrip kwijt van alledaagse woorden en termen. Daarnaast kunnen er geleidelijk opvallende gedrags- en karakterveranderingen optreden. De andere taalvariant wordt gekenmerkt door geleidelijk verslechterende spraak en taaluitingen. De patiënt gaat steeds meer in telegramstijl spreken en de spraak wordt hortender en moeizamer. Hierbij blijft het begrip redelijk gespaard en blijft de patiënt redelijk in staat om zelfstandig te functioneren. Andere gedrags- en karakterveranderingen treden laat in het beloop op.

26


De variant van FTD die gekenmerkt wordt door opvallende karakterveranderingen, noemen we de frontaal variant. Bij dit subtype zijn de taalfuncties de eerste jaren hooguit licht afwijkend, evenals de geheugenfuncties en de ruimtelijke oriëntatie. De grootste veranderingen treden op met betrekking tot het sociale gedrag van de patiënt, het reguleren van het eigen activiteitenniveau, emotionele reacties en inzicht in de gedrags- en karakterveranderingen. Daarnaast kunnen deze patiënten planningsstoornissen hebben, dwangmatig of stereotiep gedrag vertonen, gewijzigd eetgedrag of veranderde voedselvoorkeur hebben en zich gaan verwaarlozen qua persoonlijke verzorging. Voor wat betreft motoriek blijven al de patiënten met deze beide varianten lang normaal functioneren. Pas laat in het beloop treedt parkinsonisme op. De ziekte duurt gemiddeld circa tien jaar. De variant waarbij vroeg symptomen van motorisch voorhoornlijden optreden, verloopt veel sneller. De gemiddelde ziekteduur is maar enkele jaren (na het stellen van de diagnose). Frontotemporale dementie komt minder vaak voor dan de ziekte van Alzheimer. Het is de meest voorkomende dementie bij de groep jong dementerenden (vroeger preseniele dementie genoemd) en kan familiaal voor komen. Er wordt veel onderzoek verricht naar de genetische afwijkingen. Er zijn diverse

pathologische processen beschreven op basis van post mortem hersenonderzoek; de typische kenmerken van de ziekte van Pick worden slechts bij een klein percentage patiënten in het brein aangetroffen. Frontotemporale dementie en dan met name de frontaal variant, is een voorbeeld van een dementie die vroeger – naar inmiddels duidelijk geworden is – ten onrechte vaak niet gediagnosticeerd werd. Dit heeft mogelijk te maken met het feit dat de ziekte van Pick zo zeldzaam is en men lang geen systematische studie heeft gemaakt van de gedragsveranderingen van deze patiënten. Bovendien gebruikten de (neuro)psychologen intelligentie- en geheugentests waarop de patiënten tamelijk normaal presteerden. Vervolgens schreven zij de gedragsveranderingen toe aan een depressie, psychiatrische persoonlijkheidsstoornis of huwelijksproblemen. Pas laat in het beloop, als er duidelijk sprake was van een dementie, werd onderkend dat er sprake was van een hersenziekte.

Diagnose Door de publicatie van de internationale standaardcriteria, gedetailleerde casussen en groepsstudies, is er veel meer kennis beschikbaar over de frontaal variant van FTD. Het stellen van de diagnose is echter nog

Het stellen van de diagnose fronto temporale dementie is niet eenvoudig steeds niet eenvoudig. Er is – evenals bij de ziekte van Alzheimer – geen fysiologische test beschikbaar waarmee de diagnose gesteld kan worden. MRI-scans leveren niet altijd duidelijke uitslagen op. Mijn bijdrage als neuropsycholoog bestaat uit een uitgebreid interview met de patiënt en partner om te achterhalen of er aanwijzingen zijn voor gedragsveranderingen die kunnen voorkomen bij dit syndroom. Daarnaast bestaat mijn taak uit het onder zoeken of er aanwijzingen zijn voor cognitieve stoornissen die passen bij dit ziektebeeld. Hiervoor worden specifieke tests gebruikt. Geheugenfuncties mogen bijvoorbeeld hooguit licht gestoord zijn, de taal moet – afgezien wat lichte problemen om op woorden te komen – normaal zijn. Hetzelfde geldt voor het ruimtelijk inzicht en het uitvoeren van aangeleerde handelingen. Daarentegen verwachten we afwijkingen bij de tests die een beroep doen op redeneer- en planningsvermogen en het flexibel aanpassen van denkstrategieën en motorische programma’s. Ook voor wat betreft het besteden van aandacht aan en het interpreteren en reguleren van emoties verwachten we afwijkend gedrag. Gedragsobservaties tijdens het interview en het uitvoeren van de tests zijn uitermate belangrijk. Men kan het sociale gedrag, emoties en de mate van apathie waarnemen als men de patiënt gericht observeert. Sommige patiënten zitten er bij het interview volstrekt ongeïnteresseerd bij en

bestuderen hun nagels of de boeken in de kast, terwijl bijvoorbeeld onpassend gedrag op het werk of in gezelschap besproken wordt. Andere patiënten maken continu jolige grappen, terwijl ter sprake komt dat de partner zeer ongerust is en de situatie niet aankan en in tranen uitbarst. Patiënten die vergeetachtig zijn ten gevolge van geheugenverlies, gedragen zich anders dan patiënten die apathisch of chaotisch en impulsief zijn.

Aanpak Al jaren worden in het HagaZiekenhuis geheugenpolidagopnames aangevraagd voor patiënten die bij de neuroloog komen vanwege cognitieve klachten. In deze dagopnames doen we diverse bloedbepalingen en verrichten een neuropsychologisch onderzoek, gevolgd door een MRI-scan en een EEG-onderzoek. Hierdoor verzamelen we bij iedere patiënt ongeveer dezelfde dataset. De neuroloog stelt de uiteindelijke diagnose op basis van alle onderzoeksresultaten. Deze systematische aanpak biedt perspectieven voor wetenschappelijk onderzoek, hetgeen voor mij als auteur van diverse neuropsychologische tests en een intelligentietest, interessant is. Nieuw ontwikkelde tests kan ik toepassen bij specifieke patiëntengroepen om uit te proberen of daarmee de diagnostiek verbeterd kan worden.

Dit vormt de achtergrond voor de studie die ik heb uitgevoerd bij 34 patiënten met de frontaal variant van FTD en 32 patiënten met de ziekte van Alzheimer (zvA) die tussen eind 2004 en 2007 getest zijn met een nieuwe intelligentietest 2 en enkele andere, deels nieuwe neuro psychologische tests. De neurologen stelden de diagnoses op basis van de standaard onderzoekscriteria 3, 4. De KAIT is – anders dan de oudere intelligentietests – gebaseerd op moderne theorieën over intelligentie. De test meet fluid intelligentie, ofwel het vermogen om een nieuw probleem door middel van planmatig redeneren op te lossen. Daarnaast meet de test de woordenschat die men gedurende het leven verworven heeft en crystallized intelligentie, ofwel het manipuleren van kennis en begrippen. De patiëntengegevens zijn vergeleken met de data van de gezonde normgroep met hetzelfde leeftijdsbereik (55 tot 85+ jaar). Verschillen tussen de groepen zijn statistisch getoetst. Op grond van de literatuur konden predicties worden opgesteld met betrekking tot de prestaties van beide patiënten groepen. Verwacht werd dat alleen de fluid intelligentie bij de FTD-patiënten achteruitgegaan zou zijn in vergelijking met de gezonde personen en dat de crystallized intelligentie normaal zou zijn, terwijl bij Alzheimerpatiënten beide HagaScoop | mei 2010

27

p

12 : 20 72.3 (9.8) 2.7 (1.2) 22.8 (3.9) 2.3 (1.5)

gezonde controle groep 193 : 193 71.6 (9.0) 2.0 (1.0) -

8.1 (0.5) 5.5 (0.5) 7.9 (0.5) 8.1 (0.5)A,N 78.5 (14.6)N

8.0 (0.6) 5.2 (0.6) 6.7 (0.6) 6.3 (0.6)F,N 72.9 (9.3)N

9.9 (0.2)F,A 10.0 (0.2)F,A 10.0 (0.2)F,A 9.9 (0.2)F,A 99.9 (144)F,A

0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

7.0 (0.5)A,N 7.9 (0.5)A,N 7.2 (0.5)A,N 7.0 (0.5)A,N 80.0 (14.5)A,N 77.3 (14.5)A,N

3.2 (0.6)F,N 6.0 (0.6)F,N 4.7 (0.6)F,N 4.9 (0.6)F,N 63.5 (13.1)F,N 65.1 (10.5)F,N

9.9 (0.2)F,A 9.9 (0.2)F,A 9.8 (0.2)F,A 10.0 (0.2)F,A 99.7 (14.3)F,A 99.7 (14.1)F,A

0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

Mannen : vrouwen Leeftijd (gem./ SD) Opleiding (gem./ SD) MMSE-score (gem./ SD) Duur van de klachten (gem./ SD) Crystallized subtests Definities Auditief Begrip Dubbele betekenissen Persoonlijkheden Crystallized IQ Fluid subtests Symbolen leren Logisch redeneren Geheime codes Geheugen voor blokpatronen Fluid IQ Total IQ

FTD

zvA

28 : 6 63.7 (9.8) 2.4 (1.1) 27.5 (3.1) 3.4 (2.7)

f = FTDbv, A = AD N = Gezonde controlegroep, met p ≤ 0.05.

Tabel 1: gemiddelde IQ-scores en de bijbehorende standaard fouten voor de drie groepen (significante verschillen zijn vet gedrukt)

Het verbeteren van differentiaaldiagnostiek is tegenwoordig ook van belang omdat er de laatste jaren medicatie op de markt is gekomen die bijvoorbeeld de achteruitgang bij de ziekte van Alzheimer kan vertragen, waardoor patiënten langer thuis kunnen blijven wonen. FTD-patiënten hebben meestal geen baat bij deze middelen, maar in de Verenigde Staten worden er voorbereidingen getroffen voor trials met specifieke medicatie voor deze patiëntgroep. Deze patiënten kunnen daardoor overgevoelig zijn voor bepaalde typen neuroleptica, waarvan zij met sterke bijwerkingen te maken krijgen.

Referenties 1 Hodges, J.R. (2007). Frontotemporal Dementia Syndromes. Cambridge University Press. 2 Mulder, J.L., Dekker, R. & Dekker, P.H. (2004). Kaufman

intelligentiequotiënten sterk achteruitgegaan zouden zijn. Bovendien zou er bij de FTDpatiënten een positieve relatie moeten zijn tussen het slechter presteren bij de intelligentietest en de ernst van het persevereren op een cognitieve test en een psychomotorische test (persevereren is het onwillekeurig herhalen van een bepaalde respons; dat kan een woord, gespreksthema of een beweging zijn). Deze stoornis wordt beschouwd als een typerend symptoom dat optreedt na beschadigingen van de frontale hersengebieden 5, 6. Daarnaast zou men verwachten dat patiënten die meer gedrags- en karakterveranderingen vertonen, slechter presteren op de intelligentietest en de tests die de ernst van perseveratief gedrag meten. Bij de Alzheimerpatiënten zou men alleen een relatie tussen de ernst van de geheugenstoornissen en de hoogte van het fluid en crystallized IQ verwachten. In tabel 1 zijn enkele resultaten uit het onderzoek samengevat.

Opvallende resultaten De resultaten van de analyses waren verrassend: de FTD-patiënten behaalden inderdaad een lager Fluid IQ, maar ook – anders dan verwacht – een lager Crystallized IQ. De Alzheimerpatiënten behaalden zoals verwacht de laagste IQ-scores. De FTD-patiënten bleken een significant hoger Fluid IQ te behalen dan de Alzheimerpatiënten. Intelligentie blijft dus niet intact bij de frontaal variant van FTD. 28


Er bestaan niet alleen kwantitatieve verschillen tussen de FTD- en Alzheimerpatiënten, maar ook kwalitatieve verschillen. De FTD-patiënten noemden bijvoorbeeld bij diverse onderdelen antwoorden die maar gedeeltelijk passen bij de aanwijzingen. Ook gaven zij vaak binnen één seconde antwoord. Beide responsen kunnen duiden op impulsiviteit en een gebrekkige zelfcontrole. FTD-patiënten hadden tevens moeite met het opnemen van nieuwe informatie als zij zelf associaties moesten leggen.

– Intelligentietest voor Adolescenten en Volwassenen. KAIT. Leiden: PITS Testuitgeverij. 3 McKhann, G.M., Drachmann, D., Folstein, M., e.a. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on 4 Neary, D., Snowden, J.S., Gustafson, L., Passant, U., Stuss, D., Black, S. e.a. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical criteria. Neurology 1998; 51: 1546-54. 5 Snowden, J.S., Neary, D., & Mann, D.M.A. (1996).

In tegenstelling tot de predicties bleek er bij de FTD-patiënten geen enkele relatie te zijn tussen de ernst van de karakterveranderingen en de hoogte van de IQ-scores Met andere woorden, patiënten die veel gedrags- en karakterveranderingen vertoonden, konden zowel een normaal als laag IQ behalen. Ook was er geen enkele relatie tussen de ernst van het persevereren en de ernst van de karakterveranderingen. Kortom, de karakterveranderingen staan los van het optreden van het persevereren.

Fronto-temporal lobar degeneration. Fronto-temporal dementia, progressive apahasia, semantic dementia. New York: Churchill Livingstone. 6 Stuss, D.T., Levine, B., Alexander, M.P., Hong, J., Palumbo, C., Hamer, J. Murphy, K.J., & Izukawa,

HagaZiekenhuis scant miljoenen jaar oud fossiel ei

D. Wisconsin Card Sorting Performance in patients with focal frontal and posterior damage: effects of lesion

Door Elly van Schaik

location and test structure on separable cognitive processes. Neuropsychologia 2000; 38; 388-402. 7 Stuss, D.T., Benson, D.F., Kaplan, E.F., Weir, W.S., Naeser, M.A., Lieberman, I. & Ferrill, D. The involvement of orbitofrontal cerebrum in cognitive tasks.

Deze resultaten kunnen we verklaren uit de lokalisatie van de atrofie in de frontale gebieden. Uit onderzoek is bekend dat emotionele veranderingen en impulsief gedrag vooral voorkomen bij patiënten met een beschadiging aan de onderste gedeelten van de frontaalkwabben 7, terwijl ernstige apathie en persevereren vooral voorkomen bij beschadigingen van de bovenste oppervlakkige delen van de frontaalkwabben . Dit is een interessant onderwerp voor vervolgonderzoek.

Hanneke Meijer van Naturalis en Rob van Zoen, afdeling Radiologie HagaZiekenhuis

Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34: 939-44.

Neuropsychologia 1983; 21: 235-48.

Correspondentie: dr. J.L. Mulder, neuropsycholoog HagaZiekenhuis, afdeling Neuropsychologie, Leyweg 275, 2545 CH Den Haag Telefoon: 070-210 2847 e-mail: [email protected]

Het HagaZiekenhuis heeft eind april een zeldzaam miljoenen jaar oud fossiel ei gescand. Dit gebeurde onder toeziend oog van orthopeden van het ziekenhuis en wetenschappers van natuur museum Naturalis-Leiden. De CT-scanbeelden moeten meer informatie opleveren over de inhoud van het ei en van welke vogel deze afkomstig was. Het goed bewaard gebleven fossiele ei is door wetenschapper Hanneke Meijer van Naturalis-Leiden en professor Bert Boekschoten van de Vrije Universiteit Amsterdam gevonden op het onbewoonde Portugese eiland Selvagem Grande (tussen Madeira en Tenerife in de Atlantische Oceaan). Zij deden daar onderzoek naar uitgestorven vogelsoorten. De orthopeden van het HagaZiekenhuis zijn direct betrokken bij het onderzoek. De CT-scans werden gemaakt op de afdeling Radiologie in

het HagaZiekenhuis. De vondst van het ei is uniek: eieren worden maar zelden gevonden omdat ze uiterst kwetsbaar zijn. Aan de vorm, de inhoud en de structuur van het ei hopen de wetenschappers te kunnen bepalen welke vogel dit 15 miljoen jaar geleden heeft gelegd. Het ei mag van de Portugese autoriteiten een jaar in Nederland blijven om te kunnen bestuderen. Daarna wordt deze waarschijnlijk naar een museum in Portugal overgebracht.

VPRO televisieprogramma Beagle De VPRO maakte in het HagaZiekenhuis filmopnames tijdens het scannen van het ei voor het televisieprogramma Beagle, in het kielzog van Darwin. Het programma dat vanaf 13 september 2010 wordt uitgezonden, gaat over wetenschappelijke ontdekkingen. HagaScoop | mei 2010

29

Unieke methode voor bloedcontrole

AHZ en HagaZiekenhuis winnen Farmaceutische Patiëntenzorg Prijs 2010 Door Gerard Keijsers

De Apotheek Haagse Ziekenhuizen en het HagaZiekenhuis hebben de Farmaceutische Patiëntenzorg Prijs 2010 gewonnen voor hun bloedspotmethode. Door deze unieke methode hoeven patiënten met Cystic Fibrosis niet meer naar het ziekenhuis om hun bloed te laten controleren. Ze kunnen thuis bloed prikken en dat opsturen voor analyse. Een patiënt vriendelijke en betrouwbare methode. Zo was het juryoordeel.

Ziekenhuisapotheker Daan Touw

30


Ziekenhuisapotheker Daan Touw en analist Richard van Rossen van Apotheek Haagse Ziekenhuizen (AHZ), de ontwikkelaars van de bloedspotmethode, kregen de Farmaceutische Patiëntenzorg Prijs 2010 op 16 maart uitgereikt. Dat gebeurde op de jaarlijkse wetenschapsdag van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) in het Beatrixtheater te Utrecht. De prijs wordt jaarlijks uitgereikt en is een initiatief van de KNMP, WINAp (Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers) en GlaxoSmithKline (GSK) aan het beste zorgverleningsproject in de farmacie. Een jury nomineert drie gegadigde voor de prijs. Het publiek kiest de winnaar. ‘Dat maakt deze prijs erg leuk’, zegt Touw, ‘het is een publieksprijs.’

Allereerst wordt het antibioticum geïsoleerd van andere componenten in het bloed. Daarvoor wordt het bloed onder hoge druk in een kleine kolom van zeer zuiver zand gespoten. Aan de andere kant van de kolom komen er allemaal losse componenten uit in de vorm van pieken. Tobramycine heeft zijn eigen unieke piek. Het antibioticum wordt zichtbaar gemaakt met een massaspectograaf. Touw: ‘In theorie kunnen op dezelfde plek nog andere stoffen zitten met dezelfde massa. Daarom schieten we de moleculen kapot zodat ze defragmenteren en zoeken we naar het specifieke fragmentpatroon van tobramycine. Dat kunnen we meten. En zo weten we zeer specifiek de hoeveelheid tobramycine in het bloed.’

Er is twee jaar gewerkt aan de ontwikkeling van de bloedspotmethode. Touw en van Rossen werkten er samen aan met de afdeling Longziekten (dr. Heijerman) en Cystic Fibrosis-consulenten Jane de Vries en Sylvia Ockhorst van het HagaZiekenhuis. De methode is ontwikkeld op verzoek van de Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting, de belangenbehartiger voor CF-patiënten die voor het onderzoek subsidie verstrekte. De stichting wilde graag dat CF-patiënten zo min mogelijk naar het ziekenhuis zou moeten. Onder meer door ze thuis intraveneus het antibioticum tobramycine toe te laten dienen (een CF-patiënt krijgt een tot drie keer per jaar een kuur met tobramycineen door ze thuis zelf bloed te laten prikken voor controle. Tijdens een kuur moet het bloed een paar keer gecontroleerd worden om te bepalen of de tobramycinespiegel goed blijft. Het antibioticum heeft namelijk een negatieve invloed op de nierfunctie waardoor de concentratie ervan in het bloed kan toenemen. Dat kan leiden tot toxiciteit en daarmee tot ernstige afwijkingen. Is de tobramycinespiegel niet goed, dan wordt de toe te dienen dosis van het antibioticum aangepast.

Daarmee waren Touw en Van Rossen er nog niet. De vraag was ook: hoe krijgen we het bloed en de tobramycine van het papiertje af waarop de patiënt bloed druppelt? En, is het bloed en het antibioticum wel goed verdeeld over het papier zodat er een goede hoeveelheid beschikbaar is als het rondje papier uit wordt gestanst voor analyse. En, gaat er niks mis tijdens het verzenden van de bloedspots naar het ziekenhuis?

Tot voor kort moest de CF-patiënt voor bloed/tobramycinecontrole naar het ziekenhuis. Daar werd bloed afgenomen voor analyse. De gang naar het ziekenhuis is voor de patiënt belastend, tijdrovend en kostbaar. Bovendien loopt een CF-patiënt in een ziekenhuis het risico op crossinfecties. CF-patiënten nemen gemakkelijk infecties over van elkaar. Soms met resistente micro-organismen. Hoe minder ze naar het ziekenhuis moeten, des te beter. ‘We hadden tien jaar geleden al een vergelijkbare bloedspotmethode ontwikkeld voor kinderen met epilepsie die anti-epileptica krijgen’, zegt apotheker Touw. De vraag van de CF-stichting klonk hem daarom niet raar in de oren. ‘Ik dacht: we kunnen deze methode wel uitbouwen naar een methode voor CF-patiënten.’ Het was geen makkelijke klus. Bij een normale bloedcontrole wordt 100 tot 200 microliter bloed gebruikt voor de analyse. Touw: ‘Met onze methode hebben we maar een paar microliter bloed tot onze beschikking. En daarin zit maar een paar nanogram tobramycine. De normale analysers voor tobramycine kunnen niet zo’n laag gehalte meten. We moesten daarom werken met een nieuwe LC-MS-analyser. Die meet een factor duizend gevoeliger dan de gangbare machines.’ Zes maanden is analist Van Rossen bezig geweest om het nieuwe apparaat geschikt te maken voor de bloedspotanalyse. Touw: ‘We moesten precies kunnen aantonen hoeveel tobramycine in het bloed zit.’

‘De bloedspotmethode is patiëntvriendelijk en betrouwbaar’ Lang zoeken naar de juiste papiersoort, testen van verzendingen via TNT en controleproeven bij CF-patiënten waren nodig om de methode sluitend te krijgen. Van dertig patiënten werden analyses vergeleken van bloed dat in het ziekenhuis was afgenomen, en bloed dat via de bloedspotmethode was afgenomen. Daarbij werden geen significante verschillen gemeten. De bloedspotmethode brengt precies wat de Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting wilde. Het is ontlastend en minder risicovol dan een regelmatige gang naar het ziekenhuis. CF-patiënten kunnen nu zelf controles uitvoeren door middel van een vingerprik. Ze druppelen een of twee druppels bloed op de speciale kaart en sturen die voor analyse naar het laboratorium. Binnen 24 uur is de uitslag bekend. De methode is uniek. Maar ook erg kostbaar. Investering in de methode kost tonnen. Daarom verwacht Touw niet dat andere ziekenhuizen deze snel zullen overnemen. Geen ramp, ze mogen gebruik maken van het analysecentrum in het HagaZiekenhuis. Touw ziet ook mogelijkheden om de methode te gebruiken voor patiënten met andere aandoeningen. ‘Neem patiënten met een geïfecteerde prothese. Die kunnen zeer langdurig antibiotica krijgen die we wellicht ook met deze methode kunnen meten en bijstellen. Eigenlijk is de methode geschikt voor elke chronische therapie met geneesmiddelen waarbij een smalle marge is tussen effectiviteit en toxiciteit. Denk aan anti-epileptica, anti-hivmiddelen, immuunsuppressie.’ En hij ziet kansen voor landen waar de ziekenhuisdichtheid niet zo groot is. Touw: ‘Voor landen als Canada of Australië, waar het dichtstbijzijnde ziekenhuis soms op honderden kilometers afstand ligt, is dit een ideaal alternatief voor een ziekhuisbezoek.’ HagaScoop | mei 2010

31

Haga Vaatcentrum wordt na de zomer gerealiseerd In de tweede helft van 2010 wordt het Haga Vaatcentrum gerealiseerd, een samenwerkingsverband van vaatchirurgie, neurologie, interventieradiologie en interne geneeskunde. Het Vaatcentrum beoogt in eerste instantie de zorg rond de vaatpatiënt effectiever en efficiënter te coördineren. Zowel op medisch(-wetenschappelijk), verpleegkundig, als op logistiek gebied worden de krachten gebundeld. Vaatchirurg dr. Bob Knippenberg Door Elly van Schaik Vaatchirurg Bob Knippenberg, interventieradioloog Hans van Overhagen en neuroloog Arne Mosch hebben het initiatief genomen om het vaatcentrum op te richten. Knippenberg: “Omdat vaatziekten, met name op basis van atherosclerose, zich in meerdere organen manifesteren heeft de vaatpatiënt vaak met meerdere specialismen (waaronder ook cardiologie) te maken. Perifeer arterieel vaatlijden, met als uitingen claudicatio intermittens, kritieke ischaemie van het been, TIA’s en CVA’s, thoracale en abdominale aneurysma’s, en de secundaire preventie van deze patiënten, horen tot het directe aandachtsgebied van het centrum.”

Nauwe samenwerking verhoogt onderzoekskwaliteit en -kwantiteit De samenwerking en het multidisciplinaire karakter binnen het Haga Vaatcentrum vormen een uitstekende basis om samen met de reeds aanwezige opleidingen van de participerende afdelingen in de toekomst meer wetenschappelijk werk uit te voeren. Het is de verwachting dat binnen het Haga Vaatcentrum jaarlijks ruim 2700 nieuwe patiënten worden behandeld.

Wetenschappelijke onderzoeken vaatchirurgie Het Vaatcentrum biedt dankzij de concentratie van de zorg een uniek podium om wetenschappelijk onderzoek te doen. Veel toonaangevend onderzoek werd in het verleden al in samenwerkingsverband verricht. Met de komst van het Vaatcentrum kan dat verder worden uitgebreid.

In de door het HagaZiekenhuis geïnitieerde nationale PADItrial krijgen patiënten met kritieke ischaemie van het been een “Dotter” behandeling van de stenotische of afgesloten onderbeenvaten of plaatsing van een zogenaamde “drug-elutingstent” (vaatchirurgie–interventieradiologie).

In de DREAM-trial werd bij patiënten met een buikaneurysma de toepasbaarheid van de endovasculaire behandeling (EVAR) versus de klassieke operatie in een nationaal multicentrisch onderzoek vergeleken. (vaatchirurgie–interventieradiologie).

Momenteel is een onderzoeksprotocol in voorbereiding naar de toepasbaarheid van cerebrale oximetrie bij o.m. de carotisendarteriectomie, operaties aan de aorta en grote long en abdominale operaties (neurologie–anesthesie–(vaat)chirurgie).

De internationale ICSS-trial vergeleek de behandeling van de symptomatische carotisstenose door een open carotisendarteriectomie met de plaatsing van een carotisstent (neurologie–interventieradiologie–vaatchirurgie).

In de ERASE studie, die momenteel loopt, wordt de dotterbehandeling bij claudicatiopatiënten vergeleken met (in de regio participerende groep fysiotherapeuten) gesuperviseerde looptraining (vaatchirurgie–interventieradiologie-fysiotherapie).

ILIT: onderzoek naar nieuwe behandeling hooikoorts Het aantal mensen met neusklachten door een allergie neemt nog steeds toe. De behandeling van allergische rhinitis (zoals hooikoorts) bestaat onder andere uit immunotherapie. Dit is een behandelstrategie waarbij de allergische patiënt minder gevoelig wordt gemaakt door toediening van de stof (allergeen) waarvoor hij/zij allergisch is. Normaal worden de allergenen toegediend door middel van een huidprik of via druppels onder de tong. Deze behandeling wordt gekenmerkt door zijn lange behandelduur (maanden tot jaren) en door lokale bijwerkingen zoals jeuk en zwelling op de plaats van toediening. Op de KNO-afdeling van het HagaZiekenhuis zijn al diverse wetenschappelijke studies geïnitieerd. KNO-arts Jeroen Vinke: “Een nieuwe vorm van immunotherapie, de IntraLymfatische ImmunoTherapie (ILIT) bestaat uit het direct toedienen van het allergeen in het immuunsysteem via een prikje in een lymfklier. Uit recent onderzoek is gebleken dat deze behandeling een snelle en goed te verdragen methode kan zijn om het immuun systeem te beïnvloeden.” De methode zal onderzocht gaan worden op zijn werkzaamheid bij de behandeling van graspollenallergie. Hooikoortspatiënten kunnen vanaf oktober 2010 meedoen met de ILIT-studie die wordt geleid door de KNO-afdeling van het HagaZiekenhuis.

Haga Medische Stafdag 19 november 2010 In het kader van de opleiding en de handhaving van kwaliteit van patiëntenzorg is het van groot belang dat in het HagaZiekenhuis, als STZ - ziekenhuis, wetenschappelijk onderzoek blijft plaatsvinden. In verband hiermee heeft het bestuur van de Centrale Opleidingscommissie (COC) besloten wederom een Haga Medische Stafdag te organiseren. De stafdag is bedoeld voor opleidings- en niet-opleidingsafdelingen.


HagaScoop is een uitgave van het HagaZiekenhuis in Den Haag en wordt verspreid aan huisartsen en specialisten in regio Haaglanden. Uitgave: nummer 1-mei 2010 Hoofdredactie: Drs. Jørgen van Overbeek, directeur HagaAcademie Dr. Theo van Woerkom, decaan HagaAcademie Eindredactie: Elly van Schaik, communicatieadviseur HagaZiekenhuis Drs. Petrick de Koning, DeKoningschrijft Redactieraad: Marnix Beekmans, manager Communicatie HagaZiekenhuis Dr. Mark Van Houdenhoven, lid Raad van Bestuur HagaZiekenhuis Dr. Martin Schipperus, hematoloog, voorzitter Medische Staf, HagaZiekenhuis Dr. Harry Heijerman, longarts, voorzitter Centrale Opleidings Commissie (COC), HagaZiekenhuis Productie: Afdeling Communicatie HagaZiekenhuis Interviews: Rob van Es, Vorm en Inhoud Gerard Keijsers, Janssen Keijsers & Samwel Drs. Petrick de Koning, DeKoningschrijft Elly van Schaik, Communicatie HagaZiekenhuis Fotografie: Hans Oostrum Fotografie Vormgeving: De VormCompagnie, Houten Drukwerk: Badoux, Houten Contact: HagaZiekenhuis Afdeling Communicatie, Leyweg 275, 2545 CH Den Haag telefoon 070-210 40 22 [email protected] Oplage: 1.500 exemplaren © Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een automatisch gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen, of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Uitgever en auteurs verklaren dat deze uitgave op zorgvuldige wijze en naar beste weten is samengesteld. Evenwel kunnen uitgever en auteurs

De stafdag wordt gehouden op vrijdag 19 november 2010 vanaf 12.00 uur. Op deze dag wordt de “Dr. Chanfleury van IJsselsteynprijs” uitgereikt aan een (oud) arts-assistent die in het afgelopen jaar, naar het oordeel van een jury, de meest verdienstelijke publicatie het licht heeft doen zien. Alle opleiders krijgen binnenkort meer informatie over de Medische Stafdag en het aanleveren van publicaties, posters en abstracts om in aanmerking te komen voor de “Dr. Chanfleury van IJsselsteynprijs” 2009. De arts-assistenten worden tevens uitgenodigd hun medewerking te verlenen aan de Medische Stafdag door een lezing te houden over een wetenschappelijk onderzoek.

32

Colofon

op geen enkele wijze instaan voor de juistheid of volledigheid van de informatie. Uitgever en auteurs aanvaarden geen enkele aansprakelijkheid voor schade, van welke aard dan ook, die het gevolg is van handelingen en of beslissingen die gebaseerd zijn op bedoelde informatie.

Deze HagaScoop is een 0-nummer. Graag horen wij uw mening over dit nummer. Wilt u zo vriendelijk zijn om bijgevoegde enquête in te vullen en te retourneren. Dan zijn wij u zeer erkentelijk. HagaScoop | mei 2010

33

HagaScoop. In dit nummer. Nummer 0 - mei 'Iedereen moet weten waar het HagaZiekenhuis mee bezig is'

Recommend Documents