Gyógyszertan 2. A VEGETATÍV IDEGRENDSZER ÉS A NEUROMUSZKULÁRIS JONKCIÓ GYÓGYSZERTANA. Szerzők: Brassai Attila Dóczi K. Zoltán Bán Erika-Gyöngyi

Gyógyszertan 2. A VEGETATÍV IDEGRENDSZER ÉS A NEUROMUSZKULÁRIS JONKCIÓ GYÓGYSZERTANA

Szerzők: Brassai Attila Dóczi K. Zoltán Bán Erika-Gyöngyi

2012

Gyógyszertan ......................................................................................................................................... 1 A VEGETATÍV IDEGRENDSZER ÉS A NEUROMUSZKULÁRIS JONKCIÓ

GYÓGYSZERTANA ............................................................................................................................... 1 1.1.

A vegetatív idegrendszer transzmitterei és receptorai ................................. 3

1.2.

A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer

gyógyszertana .......................................................................................................... 6 1.3.

A kolinerg idegrendszer gyógyszeres befolyásolása ................................. 10

1.4.

A szimpatikus idegredszer gyógyszertana................................................. 28

1.5.

A szimpatikus idegrendszer gyógyszeres befolyásolása ........................... 33

Thomas Willis (1664) nevéhez fűződik az első észrevétel, miszerint különbség van az akaratlagos és az akarattól független funkciók között. Az utóbbiakra magyar nyelvben a vegetatív, míg az angolban az autonóm megnevezés terjedt el. Az utóbbi megnevezés

utal

leginkább

ezen

idegrendszer

akarattól

független

működési

sajátosságára (senki nem képes például akaratlagosan befolyásolni a vérnyomását, vagy

a

gyomorsav

elválasztását).

1900-ban

Angliában

Gaskel

és

Langley

megkülönbözteti az autonóm idegrendszer két fő típusát, a szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszert. E két rendszer párhuzamos (és leggyakrabban ellentétes) hatású működése biztosítja a szervezet számára azt az egyensúlyt, amely az életbenmaradáshoz szükséges. A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai: az energiával való takarékosság, a szervek működésének minimális terhelésre való beállítása és az emésztés, pihenés, regeneráció elősegítése. A szimpatikus rendszer főleg az erőkifejtést segíti. Gyógyszertani szempontból a vegetatív idegrendszer (VIR) egyike a legpontosabban ismert és kihasznált működési egységeknek az emberi szervezetben. A VIR perifériás végrehajtó pályái a szomatomotoros rendszertől eltérően nem egy, hanem két neuronból állanak, amelyek a vegetatív dúcokban (ganglionokban) képeznek szinapszist. A paraszimpatikus idegrendszer esetében, a perifériás ganglionok különböző szervekben helyezkednek el. Emiatt a posztganglionáris rost nagyon rövid. A

szimpatikus rendszer esetében a ganglionok a gerincoszloppal párhuzamosan helyezkednek el, tehát a posztganglionáris rostok igen hosszúak ( 5.1 ábra). Újabban a bél kolinerg rendszerét enterális idegrendszer néven külön is szokás említeni. A vegetatív integráció legfelső szintjét a limbikus rendszer képezi.

1.1.

A vegetatív idegrendszer transzmitterei és receptorai

A vegetatív idegrendszer az ún. transzmitterek vagy mediátorok által fejti ki hatásait a szövetekre. A szimpatikus és paraszimpatikus részt alapvetően a transzmitterek típusa különbözteti meg. 1901-ben Langley kivonta a mellékvese velőállományából az adrenalint és rávilágított arra, hogy az adrenalin által kiváltott hatás nagyon hasonlít ahhoz a hatáshoz, amit a szimpatikus idegek ingerlése vált ki. Ezt követően, 1905-ben egy cambridge-i orvostanhallgató, Elliot írta le azt a gondolatot, hogy az adrenalin egy olyan anyag, amely a szimpatikus idegek ingerlése során szabadul fel. 1921–ben Otto Loewi-nek sikerült egy vagus-stimulált béka-szívből nyert perfuzátummal egy másik békán vagus hatást elérni, majd abban az acetilkolin mediátor szerepét kimutatni. Az 1930-as években mutatták ki az acetilkolin transzmitter szerepét a szomatomotoros jonkcióban és a vegetatív ganglionok szinapszisaiban. A

szimpatikus posztganglionáris

rostokból

felszabaduló

noradrenalin

és

adrenalin közvetíti az ingerületet az α (alfa) és β (béta) receptorok útján. A szimpatikus preganglionáris rostokból viszont acetilkolin szabadul fel és N N (nikotin-neurális) típusú receptorokat ingerel. A paraszimpatikus pre- és posztganglionáris rostokban egyaránt az

acetilkolin

az

ingerületátvivő

transzmitter,

preganglionárisan

NN

típusú,

posztganglionárisan pedig M (muszkarin) típusú receptorokat ingerelve. A szimpatikus, és a paraszimpatikus vegetatív ganglionokon kivül az acetilkolin az ingerületátvivő transzmitter a mellékvese velőállományában is, amely fejlődéstanilag egy modifikálódott ganglion. Itt a NN receptorok acetilkolin általi ingerlése révén adrenalint és noradrenalint szabadítanak fel. A harántcsíkolt izmok motoros véglemezén a NM (nikotin-musculáris) receptorok közvetítik az acetilkolin által átvitt ingerülateket. (lásd 5.1 ábra)

Megjegyzendő, hogy az említett transzmitterek mellett egyéb vegyületek jelenlétét, és kotranszmitter és/vagy neuromodulátor szerepét is kimutatták az idegvégződések területén. Ilyen anyagok: a vasoactive intestinal peptide (VIP), neuropeptide Y (NPY), a P-anyag, az ATP és az NO.

5.1 ábra: Neurotranszmisszió a VIR szintjén A szimpatikus és paraszimpatikus hatás eltérő változásokat eredményez a különböző szervek és szövetek szintjén (5.1 táblázat).

5.1 Táblázat: A vegetatív idegrendszer hatásai egyes szervek szintjén Szerv pupilla csarnokvíz elfolyás szemnyomás hörgő, hörgőmirigyek gyomor, béltraktus méh húgyhólyag, epehólyag sphincter húgyhólyag detrusor véredények szív

Paraszimpatikus

Szimpatikus

szűkület (miosis) tágulat (mydriasis) növekszik csökken csökken növekszik szűkület, szekréciótágulat, szekréció gátlás fokozódás motilitás- szekréció- és tónusfokozódás** gátlás sósavtermelés különböző terhességben és terhességen kívül tónusfokozódás tágulat*** negatív chronotrop (bradikardia) refrakter idő csökken negatív dromotrop nem befolyásolja az összehúzódások erejét bő, híg nyál

tónusfokozódás tónuscsökkenés szűkület* pozitív chronotrop (tahikardia)

pozitív dromotrop pozitív inotrop****, aritmiát okozhat nyálmirigyek kevés, sűrű nyál lokális szekréció izzadságmirigyek általános szekréció (pl.tenyér) hasnyálmirigy szekréció gátlás férfi nemiszerv erekció ejakuláció * A noradrenalinnal ellentétben az adrenalin kis koncentrációban tágítja az artériákat. A szimpatikus aktiváció a coronariák és a vázizomerek esetében vazodilatációt okoz. ** A záróizmok tónusát csökkentheti *** A hatások részben endotélközvetítéssel valósulnak meg **** inotrop= összehúzódás ereje, chronotrop= frekvencia, dromotrop= ingerületvezetés

1.2. A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer gyógyszertana A kolinerg ingerületátvitel szintjén két fontos receptortípus: a muszkarinérzékeny és a nikotinérzékeny receptor. A muszkarin receptorok nevüket az Amanita muscaria (légyölő galóca) gomba muszkarin nevű toxikus alkaloidájáról kapta, amely stimulálja a M receptorokat, paraszimpatikus izgalmi tüneteket okozva, de nem hat a N receptorokra. A N receptor a Nicotiana tabacum (dohány) nikotin nevű alkaloidájáról kapta a nevét (5.2 ábra). Mindkét receptortípusnak közös a mediátora: az acetilkolin. Az acetilkolin szintézise az kolinerg neuronok idegvégződéseiben zajlik, ahol azacetilkolintranszferáz hatására az ecetsav és kolin között észterkötés alakul ki. Az így létrejött acetilkolin vezikulákban tárolódik preszinaptikusan. A szinaptikus résbe jutott acetilkolin a posztszinaptikus membránon depolarizációt okoz, vagy ritkábban hiperpolarizációt, a receptor típisátol függően. A kiáramlott acetilkolin hamar elbomlik egy specifikus acetilkolinészteráz, és egy kevésbé specifikus - pszeudokolinészteráz enzim hatására. Az acetilkolinészteráz hatása nemcsak specifikus, de gyors is: egy molekula acetilkolint 150 mikroszekundum alatt képes hidrolizálni. Az acetilkolinészteráz a kolinerg szinapszisok körül található, a pszeudokolinészteráz, amely lassú hatású, pedig főleg a vérben és a májban fordul elő nagyobb mennyiségben. Az elbomlás során keletkezett kolin rekaptációval gyorsan visszakerül a preszinaptikus idegvégződésbe, az ecetsav pedig metabolizálódik. Nem elhanyagolható végül az acetilkolin extraszinaptikus diffúziója sem. A M receptorok 4 típusát különbüztetjük meg: – M1 típusú receptor található a gyomorban és a központi idegrendszerben – stimuláló jellegű – M2 a pre- és posztszinaptikus membránon, a szívben – gátló jellegű

– M3 egyes viszcerális simaizmokban (pl. bél, húgyhólyag, uréter, trachea) és exokrin mirigyekben –stimuláló jellegű, az erekben az endothelium révén (NO felszabadítással) tónuscsökkentő. – M4 a csíkolt testben (KIR), a tüdő, a méh simaizomzatában – gátló jellegű (bronchusösszehúzó) A muszkarin receptorok G proteinhez csatoltak. Szerkezetileg egy polipeptid láncból állanaj, amelynek 7 transzmembrán alegységét 3 intracelluláris és 3 extracelluláris szegmens köti össze. A lánc extracellulárisan egy amino-, míg intracellulárisan egy karboxi-csoporttal végződik. Működési szempontból a leglényegesebb rész a harmadik intracelluláris szegmens, ugyanis ide kapcsolódik a G protein. Ez az egység szerkezetileg különbséget mutat az egyes M receptor típusok esetében (viszont a transzmembrán egységek azonos szerkezetűek), ezáltal érthetővé válik a kiváltott hatások különbözősége. Az egyes receptorok többféle G proteinhez kötődhetnek. Az M1 és M3 receptorok Gs (stimuláló) proteinhez és Gq proteinhez is kapcsolódhatnak. A Gs proteinhez csatolt M receptorok aktiválása az adenilátcikláz serkentése révén intracelluláris cAMP fokozódást okoz, a Gq útján pedig a foszfolipáz C-t sekentve az IP3 (inozitol trifoszfát) és a DAG (diacilglicerol) képződés fokozódását váltják ki, növelve ezáltal az intracelluláris Ca2+ koncentrációját. Az M2 és M4 receptorok Gi (inhibitor) proteinhez kapcsolódnak, a cAMP szintet csökkentik, továbbá a K ion kiáramlást fokozva, a membrán hiperpolarizációjával is hozzájárulnak a gátló hatások mechanizmusához. (5.3 ábra)

* AChE –acetilkolinészteráz, ACh –acetilkolin 5.3 ábra: Kolinerg ingerületátvitel a muszkarin típusú receptorok szintjén

Nikotin típusú receptorok találhatók mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus vegetatív ganglionokban, a mellékvese velőállományában, a neuromuszkuláris véglemezen, a glomus caroticumban és a központi idegrendszerben. Noha úgy a NN mint a NM receptorok endogén ligandja az acetilkolin, léteznek olyan vegyületek, amelyek külön-külön képesek gátolni ezeket. Így a hexamethonium (6 szénatomból álló lánccal) az NN típusú receptorokat gátolja, a dekamethonium (10 szénatomból álló lánccal) az NM típusú receptorokat blokkolja. Mindkét vegyület rendelkezik két-két kationos véggel, amelyek segítségével kapcsolódik a N receptor megfelelő anionos kötőhelyéhez. A NN receptor esetében az anionos kötőhelyek közti távolság 6 szénatomnyi, míg a NM receptorban ez a távolság 10 szénatomnak felel meg. Ezek alapján érthető a két vegyület hatásának a szelektivitása a kétféle N receptor iránt. Az

acetilkolinnak egyetlen kationos vége van, ezért két molekula kapcsolódása szükséges a N receptor aktiválásához, így képes egyaránt ingerelni mindkét receptor típust. A M receptorral szemben a nikotin receptor tulajdonképpen egy Na+ csatorna. Szerkezetileg 5 polipeptid alegységből áll, amelyek egyenként feloszlanak 4-4 transzmembrán szegmensre; ezeket intra és extracelluláris láncok kötik össze. Az 5 polipeptid alegység (α,β,γ,δ,ε) külső vége nagyobb terjedelmű mint a belső, ezért a receptor egy 5 szirmú virághoz hasonlítható ( 5.4 ábra).

5.4 ábra: A nikotin típusú receptorok szerkezete Az α alegységen található az acetilkolin kötőhelye és ebből az alegységből mindig kettő vesz részt a N receptor felépítésében, tehát azon mindig két acetilkolin kötőhely van. Az egyes N receptorok közti különbség a β,γ,δ,ε alegységek jelenlétének vagy hiányának függvénye. A két klasszikus NN és NM receptoron kívül a KIR-ben leírtak preszinaptikus N receptorokat és Ca2+ csatornát képező N receptorokat is. A N receptor aktiválása megnyitja az ioncsatornát és Na+ beáramlást hozva létre, depolarizációt vált ki a posztszinaptikus sejtmembrában, aminek következtében akciós potenciál jön létre és ha elég nagy számú Na+ csatorna nyílik meg, az akciós potenciál tovaterjed. Mindez a szinaptikus résbe felszabadult acetilkolin mennyiségnek és a N receptor sűrűségnek függvénye. A motoros véglemezen például nagyszámú, 10 000 receptor/μm2 található.

A kolinerg rendszerre ható gyógyszereket felosztjuk paraszimpatomimetikus és paraszimpatolitikus vegyületekre, amelyek hatása a M receptorokra irányul. Ezek után tárgyaljuk N receptorokat befolyásoló szereket, amelyek a ganglionokra és a motoros véglemezre hatnak. A farmakonok leginkább posztszinaptikusan, a kolinerg receptorokra vagy a kolinészteráz enzimre hatnak. Azonban a kolinerg ingerületátvitel preszinaptikusan is befolyásolható (főleg az acetilkolin felszabadulása), de az így ható szerek inkább a mérgek közé tartoznak. Egyes, Japánban ínyencségnek számító halfajtákban megtalálható a preszinaptikus Na+ csatornákat (és így a depolarizációt) gátló, a kísérletes farmakológiában használatos tetrodotoxin (TTX). A Ca2+ csatornákat (az acetilkolin felszabadulásának közvetlen kiváltója a Ca2+ ionok beáramlása a preszinaptikus régióba) az aminoglikozid antibiotikumok blokkolni képesek nagy adagban. A ma ismert legerősebb emberi méreg, a botulinus-toxin is az acetilkolin felszabadulását akadályozza meg bizonyos, e folyamatban szerepet játszó fehérjék gátlása révén. Ezen méreg nagyon kis adagjait bizonyos izomkontraktúrák (pl. torticollis) kezelésére használják. Ugyanezen fehérjéket éppen fordított irányban befolyásolja a fekete özvegy nevű, veszélyes mérges pók toxinja, amely nagymértékű, az egész szervezetre kiterjedő acetilkolin felszabadulást okoz. A hemicolinium a kolin preszinaptikus visszavételét (uptake-ját) gátolja, a vesamicol pedig a preszinaptikus vezikulákba történő bejútását a citoplazmában szabadon lévő acetilkolinnak. Így mindkét szer kiüríti a preszinaptikus acetilkolin raktárakat. A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai: 

az egyensúly helyreállítása,



az energiával való takarékosság,



a szervek működésének minimális terhelésre való beállítása,



emésztés, pihenés, regeneráció

1.3.

A kolinerg idegrendszer gyógyszeres befolyásolása

1. PARASZIMPATOMIMETIKUMOK (M receptor izgatók és kolinészteráz bénítók)

2. PARASZIMPATOLITIKUMOK (M receptor gátlók) 3. GANGLIONÁRIS SZEREK (NN receptor izgatók és bénítók) 4. KURARIZÁLÓK (NM receptor gátlók)

1.3.1. Paraszimpatomimetikumok

Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek szelektíven serkenteni képesek az ingerületátvitelt a paraszimpatikus végkészüléken. A paraszimpatomimetikumok tehát acetilkolin agonisták a muszkarin receptorokon, vagy a szinaptikus résben gátolják a fiziológiásan felszabaduló acetilkolin lebomlását. Eszerint a paraszimpatomimetikus hatást direkt és indirekt módon lehet kiváltani. Direkt módon izgatják a muszkarin receptorokat az acetilkolin, más kolinészterek és egyes természetben előforduló alkaloidák (muszkarin, pilokarpin, arekolin). Az indirekt mechanizmussal ható anyagok az acetilkolin bontását katalizáló enzimet, a

kolinészterázt bénítják, és ezáltal a

mediátor koncentrációját növelik, és hatását időben meghosszabítják. Így hat a physostigmin alkaloida, a neostigmin és számos alkilfoszfát. Megjegyzendő, hogy szintén indirekt útob okoznak paraszimpatikus izgalmi tüneteket azok az anyagok is, amelyek a posztganglionáris neuron sejttestjén vagy dendritjén lévő nikotin receptorokat izgatják (egyes ganglionizgatók). A különböző szervek szintjén kifejtett hatások az alábbiak (5.1 táblázat): 

Exokrin mirigyek: fokozzák a nyál- és a gyomornedv termelést, könny-, verejték- és légutak mirigyeinek a váladéktermelését.



Simaizmok: összehúzódnak, fokozódik a perisztaltika a gyomor-bélrendszerben, a húgyutakban, csökken a szfinkterek tónusa, az iris körkörös izmai összehúzódnak; ezáltal miózist, valamint akkomodációs görcsöt okoznak(az illető személy nem lát távolra), a Schlemm csatornák kitágulnak, ezáltal a csarnokvíz elfolyása fokozódik, csökken a szemnyomás. A bronchusok szűkülnek.



Szívizom: csökken az összehúzódás ereje (- inotrop), csökken a frekvencia (chronotrop), csökken az ingerületvezetés (- dromotrop), a szívmegállás diasztoléban következik be.



Erek: értágulatot eredményeznek, az ERDF-n (endothelium derived releasing factor=NO) felszabadításán keresztül. A szívműködés gátlásával együtt mindez vérnyomáseséshez vezet.



Központi idegrendszer: remegés, hányinger, hányás, pszichés zavarok.

1. Direkt hatású paraszimpatomimetikumok: A paraszimpatomimetikumok közül ma már nagyon keveset használnak a mindennapi terápiában. Javallataik közé tartoznak a glaucoma, gastrointestinális motilitászavarok, paralitikus ileus, ellenjavallatok közül pedig az asthma bronchiale, a fekélybetegség, a mechanikus ileus és a szívelégtelenség a legfontosabbak. Gyakorlatilag már csak a glaucoma kezelésére használják őket szemcsepp formájában, viszont a szelektív és centrális M1 receptor stimulálók perspektivikusan hasznosak lehetnek a kognitív funkciók javításban. Hatóanyagok, készítmények Az acetilkolin mint gyógyszer szisztémásan nem alkalmazható, mivel egyrészt nehezen hatol át a biológiai membránokon poláros szerkezete miatt, másrészt mivel könnyen elbomlik, a vérben keringő pszeudokolinészteráz és a szinaptikus résben található kolinészteráz hatására. Származékai közül a methacholin és különösen a carbachol stabilabb kolinészterek, de ma már alig használatosak. A pilokarpin (Pilocarpini hydrocloridum) a Pilocarpus jaborandi nevű Dél-Amerika-i cserje alkaloidája, ahol az őslakosság régóta ismerte és használta a leveleit nyálelválasztás-fokozás céljából. Csekély nikotinszerű hatással rendelkezik. Főleg a mirigyekre hat, a szekréció fokozását váltja ki és jelentős hatása van a szem szintjén. Glaucoma kezelésére használják pupillaszűkítőként 2-4 %-os szemcsepp formájában. Ilyen formában alkalmazva a felszívódás elenyésző, tehát nem okoz mellékhatásokat sem. Szisztémásan alkalmazható atropin mérgezésben is.

A muszkarin csak toxikológiai és történeti szempontból fontos. Hatásának a szelektivitásából adódóan fedezték fel és róla nevezték el a kolinerg receptorok muszkarin altípusát. Az Amanita muscaria (légyölő galóca) gombában található kis mennyiségben. Ezért a gomba toxicitása szempontjából a

muszkarinnak csekély a

jelentősége, mint a jóval toxikusabb muscimolnak és iboténsavnak, amelyek a KIR –re kifejtett hatásuk révén hallucinációt és delíriumot okoznak. Hallucinogén hatása miatt a gombából készített főzetet kábítószerként is fogyasztják. Az Amanita phalloides (gyilkos galóca), amely a környékünkön található egyik legmérgezőbb gombafajta, csak nagyon kis mennyiségben tartalmaz muszkarint, a sokszor halálos kimenetelű mérgezést a benne nagyobb mennyiségben található amatoxinok váltják ki, sejthalált okozva a gyomor-béltraktus, a máj és a vese szintjén. Olyan gombák által (Inocybe, Clitocybe amelyek toxikus mennyiségben tartalmaznak muszkarint) kiváltott mérgezés jellemző paraszimpatikus izgalmi tünetekkel jár – nyáladzás, könnyezés, hányinger, hányás (ez utóbbi szerencsés esemény gombamérgezés esetén, ugyanis a méreg nagyrészét kiüríti még mielőtt felszívódhatna, de a legmérgezőbb gombák sajnos nem okoznak hányást),

látászavar,

hasi

görcsök,

hasmenés,

bronchospasmus,

bradicardia,

vérnyomásesés, shock. Mindezek a tünetek hatékonyan gátolhatók atropinnal, mivel ez a szer blokkólja a muszkarin receptorokat. Az arekolin főleg Indiában, de Ázsia valamennyi trópusi tartományában termő Areca catechu (arékapálma) magvaiban található vegyület. A növény leveleit és termésének, a bételdiónak a porát egyaránt fogyasztják élvezeti szerként. A bétel-rágás igen elterjedt Ázsia keleti és déli részein, ahol több mint 200 millió ember fogyasztja. A bételdiót evők maguktól rájöttek, hogyha a diót kevés mésszel együtt rágják, akkor íze, illata kellemesebb lesz. A múlt század elején végzett kémiai vizsgálatok kiderítették, hogy mész, tehát alkália jelenlétében egyrészt gyorsabban szabadul fel az arekolin, másrészt a hatását erőteljesebbé teszi. A leveleket (sirí) oltott mésszel megnedvesítik, gyömbért, catechu port és egy szelet aréka-diót takarnak bele (pinang) s így elkészítve folytonosan magukkal hordják. Rágása során kellemesnek mondható enyhe stimulálónyugtató hatás és fokozott étvágy jelentkezik, ezen kívül persze a paraszimpatikus izgalmi

tünetek:

szűkül

a

pupilla,

fokozódik

a

hörgő

és

gyomor-béltraktus

simaizomtónusa, gátolt a szívműködés. Emellett könnyezést, nyálfolyást idéz elő és

fokozza a gyomornedv-elválasztást. A bételrágónak (akit elszínezõdött fogairól, köpetéről könnyű felismerni) kedélye, közérzete jó, nyugodtabb, és csak kismértékben csökken a munkaképessége. A visszaélés azonban nem veszélytelen, a fogak meglazulnak, majd kihullanak. Az egész szájnyálkahártya és a nyelv sötétkéken elszíneződik, és e területen és a nyelőcsőben rosszindulatú daganatok képződhetnek.

2. Indirekt hatású paraszimpatomimetikumok: Az acetilkolinészteráz enzim gátlása révén az acetilkolin felhalmozódik és hatása több ideig fennmarad a szinaptikus résben. Ez a hatás minden olyan szinapszisban érvényesül, ahol acetilkolin a mediátor. Ezért egyáránt vannak muszkarin-szerű paraszimpatomimetikus hatásaik és nikotin-szerű hatásaik a vázizomzat és a vegetatív ganglionok területén. Hatásuk azokon a szöveteken lesz erősebb, ahol a kolinerg tónus fokozott – legfontosabbak a harántcsíkolt izmok (N receptorok révén), simaizmok (gyomor-béltraktus,

húgyhólyag).

Hatástani

szempontból

két

fontos

csoportot

különböztetünk meg: a reverzibilis valamint az irreverzibilis kolinészteráz bénítókat. Az irreverzibilis csoportba tartozó vegyületek toxicitása jóval magasabb mint a többié. Reverzibilis hatású kolinészteráz bénítók: A physostigmin vagy ezerin (Physostigmini salicylas) reverzibilis kolinészteráz bénító alkaloida. Liposzolubilis, tehát bejut a központi idegrendszerbe. Számos mellékhatása miatt nem használják szisztémás úton, hanem inkább a glaucoma kezelésére alkalmazzák 0,25-0,5%-os szemcsepp formájában. Belőle 20-50 mg-os adag már letális. Drogját, a Physostigma nevű növény magvait valaha Nyugat Afrikában ítélet végrehajtására használták. A neostigmin (Neostigmini bromidum, Miostin) a legkevésbé toxikus kolinészteráz bénító szer. A physostigminhez hasonló reverzibilis hatású szintetikus vegyület, de nem jut be a központi idegrendszerbe, lévén egy kvaterner ammónium származék. Szisztémás kezelésre parenterálisan és (jóval nagyobb adagokban) per os is alkalmazható. Javallatok: myasthenia gravis (a NM típusú receptorok számának csökkenésével járó autoimmun betegség), bél- és hólyaghűdés (paresis), paralitikus ileus, glaucoma. A myasthenia gravis kezelésében a neostigmin nélkülözhetetlen gyógyszer. Hosszabb

alkalmazás esetén mellékhatásként megjelenhet hasmenés (fokozza a bélmozgásokat), bélgörcs, gyomorfekély (fokozza a savtermelést), bronchospasmus, bradikardia, atrioventrikuláris vezetési zavar. Ezért asthmában, A-V blokkban és mechanikus ileusban ellenjavallt. Amint említettük, a harántcsíkolt izmok szintjén NM típusú receptorok közvetítésével, a gyomor-béltraktus, szívizom, bronchusok szintjén pedig főleg M receptorok közvetítésével valósul meg a kolinerg ingerületátvitel. Az atropin nevű paraszimpatolitikum a M receptorokat szelektíven blokkolja, így ha neostigminnel társítjuk myasthenia gravis kezelésében, jelentősen csökkennek a mellékhatások, ugyanakkor megmarad a hatása a harántcsíkolt izmokon. Adag: parenterálisan 0,5-1 mg, per os 15-30 mg A béllből jobban felszívódó, hasonló hatású származék a pyridostigmin (Mestinon), alkalmasabb a myasthenia orális kezelésére. Az edrophonium (Tensilon) igen rövid hatású, ezért csak a myasthenia gravis diagnosztikájában használt szer. Ezen kívül a szupraventrikuláris paroxizmális tahichardia kezelésében is alkalmazható társszerként. Az irreverzibilis hatású kolinészteráz bénítók nagyrésze szerves foszforvegyület, un. alkilfoszfát. Főleg toxikológiai szempontból jelentősek. Kovalens kötéssel kötődnek az enzimhez, s a kötés idővel egyre erősebben stabilizálódik, úgy hogy az enzimaktivitás csak akkor tér vissza, ha új acetilkolinészteráz molekulák szintézálódnak. A szerves foszforvegyületeknek ugyanakkor igen magas a liposzolubilitása, olyannyira, hogy a bőrön keresztül is képesek felszívódni. Így a rovarirtóként is alkalmazott alkilfoszfátok (paration és a malation) könnyen bekerülhetnek a szervezetbe, súlyos mérgezést okozva. Egyeseket vegyi fegyverként is bevetettek (ideggáz), aztán az ENSZ által tömegpusztító fegyverként besorolt szerves foszforvegyületek gyártását és felhalmozását törvényen kívül helyezték. Saddam Hussein iraki diktátor hadserege először az Irán elleni háborúban, majd a saját országában vetett be ilyen vegyületet (1988 márciusában Halabja, kurdok lakta város ellen, ekkor a támadás 5 000 halálos és több mint 10 000 súlyos sebesült áldozatot követelt). Az alkilfoszfátok közül a fluostigmint néha a glaucoma kezelésére használják, szemcsepp formájában, heti egyszeri adagban.

Az alkilfoszfátokkal történő mérgezés esetén kolinerg krízis következik be, amely jellegzetes muszkarinszerű, nikotinszerű és központi idegrendszeri tünetekkel jár: miózis, izzadás, könny- és nyálfolyás, bradikardia, alacsony vérnyomás, hányás, hasmenés,

széklet-

és

vizeletvisszatartási

zavarok.

Ugyanakkor

jelentkeznek

izomrángások, görcsös izomösszehúzódások, amelyeket paralízis követhet. Kezelése: intravénásan atropin (1-2 mg 5-10 percenként), és kolinészteráz reaktiváló szerek. Ezek kellő időben adva nagy affinitásuk révén képesek az alkilfoszfát molekulákat elvonni az enzimfehérjéről. Ilyen gyógyszer az obidoxim (Toxogonin) és a pralidoxim, amelyek csak korai alkalmazás (első pár óra) esetén hatékonyak iv. úton bevíve.

1.3.2. Paraszimpatolitikumok

Azok a természetes, félszintetikus vagy szintetikusan előállított

vegyületek

tartoznak ide, amelyek a muszkarin receptorokon szelektíven gátolják az acetilkolin hatását. A muszkarin receptorok gyógyszeres blokkolása alapjában véve a szervezet paraszimpatikus tónusának felfüggesztésével egyenértékű. Hatékonyságuk annál nagyobb minél erősebb a paraszimpatikus tónus a szervezetben. Ezen az alapon pl. a fiatal felnőttek esetén a hatás kifejezettebb mint a gyerekeken vagy időseken. A szervek és szövetek szintjén pedig a gyógyszerhatás annál magasabb lesz, minél erősebb az illető szervben a paraszimpatikus tónus. Az erek szintjén, mivel nincs kolinerg beidegzésük, a paraszimpatolitikumok nem okoznak érszűkületet, sőt, nagy adagban értágulatot váltanak ki a bőrerek területén. Ennek a mechanizmusa nem ismert, valószínűleg egy hőszabályozási kompenzatorikus jelenség, az izzadságmirigyek csökkent működésének ellensúlyozására. A szívműködésre kifejtett hatásuk attól függ, hogy milyen mértékű a vagustónus befolyása a szívre: ha erős vagushatás alatt állt, akkor jelentős tahikardia jön létre, de ha amúgy is erős szimpatikus túlsúly határozta meg a szívtevékenységet, akkor a paraszimpatolitikumok hatása csekély lesz. A KIR-be könnyen bejutó képviselőiknek jelentős centrális hatásaik vannak Hatások:



Szem: erős pupillatágulatot, ugyanakkor akkomodációs bénulást okoznak, a szem nem képes alkalmazkodni a közellátáshoz. Gátolják a csarnokvíz elfolyását is, fokozva ezáltal a szem belső nyomástát (glaucomás rohamot válthatnak ki)



Központi idegrendszer: a légzőközpont izgatása, nagy adagtól pszichomotoros nyugtalanság, a Parkinson-kóros remegés enyhítése



Simaizmok: csökkentik a tónust, csökkentik a fokozott perisztaltikát



Szív-érrendszer: megszűntetik a vagushatást, és ezáltal szimpatikus túlsúlyt hoznak létre, tachikardiát okozva. Közvetlen toxikus hatást fejtenek ki a szívre és az erekre, a bőrerekben nagy adagok tágulatot eredményeznek.



Gyomor-bélrendszer: csökkentik a szekréciót, perisztaltikát, csökkentik a hányingert, hányást. Az epehólyagot elernyesztik, az epekólikát oldják.

Elsősorban a símaizom görcsoldó, szekréciócsökkentő és pupillatágító hatásaik alapján a paraszimpatolítikumok széles körű terápiás alkalmazást nyernek.

Természetes vegyületek: Valamennyien tropánvázas alakloidák. Az atropin (Atropini sulphas) a maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a beléndek (Hyosciamus niger), a maszlagos redőszirom (Datura stramonium) természetes alkaloidája, Meinl izolálta először 1831-ben. Szelektív hatású blokkoló a muszkarin receptorok szintjén, terápiás adagban csak a paraszimpatikus végkészülékeken (és a KIR egyes kolinerg szinapszisaiban) gátolja az acetilkolin hatását, és nem befolyásolja a vegetatív ganglionokat valamint a motoros véglemezt, ahol az acetilkolin nikotinreceptorokon keresztül hat. Az egyes szervek és szövetek szintjén adagfüggő hatást eredményez: 

Szem: erős és tartós pupillatágulatot okoz, fotofóbiával. Rontja az akkomodációt, a közellátáshoz való alkalmazkodás megszűnését eredményezve. Mivel megnehezíti a csarnokvíz elfolyását, glaucomás rohamot válthat ki. Az alkalmazkodás bénulása 3-5 nap múlva szűnik meg teljesen.



A központi idegrendszer szintjén is számottevő hatást fejt ki, ugyanis az atropin nem poláros, liposzolubilis molekula, amely könnyen átjut a biológiai membránokon. Nagyobb

adagban

nyugtalanságot,

fokozott

motoros

izgalmat

okoz.

Az

extrapiramidális rendszerre gátló módon hat, ezért mérsékeli vagy megszűnteti a Parkinson-kór tüneteit. Használják Parkinson-kór tüneti kezelésére, valamint egyes neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális tünetek kezelésére is. Gátolja a kolinészteráz-bénítók toxikus hatásainak a muszkarinerg tüneteit. 

Szív-érrendszer: a domináns vagushatást megszűnteti, relatív szimpatikus túlsúlyt hoz létre. Ha a szíven szimpatikus hatás érvényesül, az atropin nem fejt ki hatást.



Légutak: a hörgők simaizmai elernyednek, csökken a szekréció



Gyomor-bélrendszer: csökkenti a vagotóniát, a szekréciót és a perisztaltikát, oldja a pilorusgörcsöt, csökkenti a hányingert és a hányást. Elernyeszti az epehólyagot és oldja az epevezeték görcsét.



Húgy-ivarszervek:

oldja

a húgyutak és a

húgyhólyag görcsét,

enyhíti a

hólyagtenezmust, ezeken kívül oldja a méhgörcsöt is. 

Külső elválasztású mirigyek: csökkenti a nyál-, a bélnedv-, a gyomor-, a hasnyálmirigy-, a könny- és a verejtékszekréciót. Csökkenti a tejelválasztást.

Javallatok: Már az ókorban, a rómaiaknál az atropin pupillatágító hatása miatt népszerű volt a nadragulya kivonat szembecseppentése; úgy tartották ugyanis, hogy a nők vonzóbbá válnak ezáltal (innen származik a Belladonna - szép nő elnevezés). Az atropint ma már a legtöbb klinikai területen helyettesítette egy-egy félszintetikus vagy szintetikus

származéka,

amelyek

célzottan

hatnak

bizonyos

szerven

vagy

szervrendszeren, megelőzve az atropin számos mellékhatását. A gyógyszerkutatás általában egy olyan szer előállítása fele irányul, amely csak szűk területen fejti ki hatását, ugyanis az olyan erős nem szelektív hatású vegyületek mint az atropin, miközben az egyik szerven terápiás hatást fejt ki, a többi szerven nemkivánatos mellékhatásokat

okoz.

Egy

idős

asthmás

beteg

esetében

például,

akinek

koszorúérszűkülete is van, az atropin tágítja a hörgőket, de ugyanakkor erős tahikardiát is okoz, ami szívinfarktushoz vezethet. Az atropin legfontosabb gyakorlati felhasználási területei a következők: 

műtéti előkészítés: csökkenti a szekréciót és megelőzi a vagális eredetű szívstoppot, olyan beavatkozások során mint pl. a pleura punctio, endoszkópos beavatkozások vagy kontrasztanyag iv. befecskendezése,



bradikardia, vagy atrio-ventrikuláris blokk kezelésében, például digitálisz túladagolás esetén,



szemészet: ma már diagnosztika céljából (midriátikum) nem használják, ugyanis napokon belül múlik csak el teljesen a hatása. Helyettesítették a rövid hatású szintetikus

származékok.

Használják

viszont

gyulladásos

szembetegségek

társkezelésére, ugyanis a tartós midriázis megelőzi a pupilla lenövéseit és a fertőzés átterjedését a szem hátsó régióiba, 

asthma bronchiale: ma már nem használják, egy félszintetikus származékkal helyettesítették,



gyomorfekély: a sok mellékhatás miatt ma már nem használják, viszont hasznos lehet pylorus-spazmus oldására



Parkinson-kór:

gyakorlatilag

helyettesítették

a

félszintetikus

és

szintetikus

származékok, 

Kolinészteráz gátló szerekkel vagy muszkarint tartalmazó gombákkal történt mérgezésben fontos ellenszer.

Ellenjavallatok: glaucoma, prostata adenoma, paralítikus ileus, hipertireosis, tachikardia, akut myocardium infarktus Mellékhatások: torokszárazság, nyelési zavar, szomjúságérzet, midriázis, látászavar, székrekedés. Adag: 0,25-1mg, max. 4 mg/nap. Letális adag: 100-150 mg. Szemcsepp formájában 1%-os oldatát alkalmazzák. Fontos megjegyezni, hogy a szemészetben tízszer koncentráltabb oldatot használnak mint a szisztémás terápiában, ezért az előbbi súlyos akut mérgezést vált ki szisztémás alkalmazás esetén. Mérgezés: már 5-10 mg atropin afóniát, szájszárazságot, tudatzavart, hallucinációt okoz. Ezen kívül a betegnek magas láza van a termolízis csökkenése következtében, erős bőrpír az értágulat következtében (gyakran összetévesztik bőrkiütéssel járó fertőző betegséggel), tachikardia, látászavar lép fel fotofóbiával. Kezelésként valamilyen KIRbe jól behatoló paraszimpatomimetikumot (pilocarpint vagy physostigmint) adnak, esetenként benzodiazepinnel társítva.

A scopolamin (Scopolamini hydrobromidum) Scopolia- és Datura-fajok alkaloidája. Az atropintól főleg a központi idegrendszeri hatások szempontjából különbözik, ugyanis elsősorban bódító hatást fejt ki, és megszűnteti a motoros nyugtalanságot, enyhíti a kinetózis (pl. tengeri- és légi betegség) okozta hányingert. Kevesebb perifériás és több központi hatással rendelkezik. Javallat: tengeribetegség, Parkinson-kór, hányás, hányinger, narkózis előkészítése. Adag: 0,2-0,4 mg, max. 1,5 mg/ nap.

Félszintetikus és szintetikus paraszimpatolitikumok: Az egyes terápiás célokra jobban megfelelnek, mint a természetes vegyületek. Pupillatágító szemcseppben használatos a homatropin (Humapent). Rövidebb hatású midriátikum mint az atropin ezért csak szemészeti diagnosztikában, szemfenék vizsgálat során alkalmazzák. A tropicamid (Mydrum) az előzőhöz hasonló, még rövidebb hatású midriátikum. A butil-scopolaminium (Butylscopolammonii bromidum, Scobutil) egy kvaterner ammónium szerkezetű szkopolamin szérmazék. Poláros molekula, amely nehezen hatol át a biológiai membránokon, ezért centrális hatásai jelentéktelenek. Főleg simaizom görcsoldóként alkalmazzák, 10 mg-os egyszeri adagban, injekció, kúp vagy tabletta formájában. Perorális adagolás esetén a felszívódás ugyan elhanyagolható, de alkalmazzák ebben a formában is a gyomor-béltraktus görcseinek kezelésére. Célszerűen társítható fájdalomcsillapítokkal. A propantelin (Probanthin) és az oxifenonium (Antrenyl) nem szelektív görcsoldó és szekréciócsökkentő szerek. Régebben a gyomor- és patkóbélfekély kezelésére alkalmazták, az utóbbit néha még görcsoldónak is használják. Mivel a tápcsatornából nem szívódnak fel, nem okoznak szisztémás mellékhatásokat, de lokálisan elég sok kellemetlenséget idézhetnek elő (pl. a motilitás és szekréció csökkenés, székrekedés, a gyomor kiürülésének késleltetése és gastrooesofageális reflux). A pirenzepin (Gastrozepin) szelektíven gátolja a gyomorban lévő M1 típusú receptorokat, hatékonyan csökkentve ezáltal a gyomorsav termelést. Terápiás adagban az atropinra jellemző mellékhatások gyakorlatilag nem jelentkeznek. A fekélybetegség gyógyszere, adagja 25-50 mg/nap,.

Az ipratropium (Ipratropii bromidum, Atrovent) az asztma kezelésében használt inhalációval bejuttatható vegyület. Poláros molekula lévén, gyakorlatilag nem szívódik fel a légutakból, ezért szisztémás mellékhatásokkal nem kell számolnunk. Hörgőtágító hatása mellett jelentős szekréció csökkenés is észlelhető. Elsősorban olyan aszthmás rohamok oldásában eredményes, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos szerepet játszik (pszichés exacerbáció, “irritáns” receptorstimulálók pl hideg). Adagolás: 1-4%-os aerosol formájában. A trihexifenidil (Romparkin) és a benztropin a Parkinson-kór tüneti kezelésében használt származékok, melyek jobban behatolnak a KIR-be mint az atropin. Ezen kívül a neuroleptikumok legfontosabb mellékhatásának, az extrapiramidális zavaroknak a kezelésére is használják őket. 1.3.3. Ganglionáris hatású szerek

Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek a vegetatív ganglionokban a posztszinaptikus nikotin (NN típusú) receptorokon keresztül serkentik vagy gátolják az acetilkolin által közvetített ingerület áttevődését a preganglionáris neuronról a posztganglionárisra. Ezek a vegyületek egyaránt hatnak a szimpatikus és a paraszimpatikus ganglionokon. A ganglionizgatók hatása adagfüggő, például a nikotin kis adagban átmeneti izgalmat, míg nagyobb adagban tartós gátlást eredményez. A szimpatikus ganglionok befolyásolása főként a szív-érrendszerben eredményez változásokat. A szimpatikus ganglionbénítás hatására a kompenzáló keringési reflexek megszűnnek, a vérnyomás erősen csökken és collapsus léphet fel. A paraszimpatikus ganglionok gátlása főleg a simaizmok

erős

tónuscsökkenésében

(gyomor-béltraktus)

és

a

szekréció

csökkenésében nyilvánul meg. A fentiek eredményeképpen lassul a bélműködés, székrekedés léphet fel, és vizeletürítési nehézségek állhatnak elő. A ganglionbénítók továbbá szájszárazságot és a verejtékelválasztás csökkenését eredményezik.

Ganglionizgatók

Ezek a vegyületek serkentik a ganglionáris nikotin-receptorokon az ingerületáttevődést. Nincs terápiás jelentőségük, inkább toxikológiai szempontból fontosak. Ebbe a csoportba tartozik a nikotin, a dohánylevél alkaloidája. Mivel erősen zsiroldékony, mint inhalációval mint bőrön keresztül bejut az emberi szervezetbe. A nikotin előbb izgatja, majd bénítja a ganglionok szinapszisait, továbbá hat a mellékvese velőállomány kromaffin sejtjeiben, a glomus caroticumban, a KIR-ben, sőt a vázizmok motoros véglemezén található kolinoreceptorokra is. Nagyon erős, gyorsan ható méreg, halálos adagja (DL) 20-60 mg, ha hevenyen szívódik fel. Két közönséges cigaretta tartalmazza már a halálos adagot, de két cigaretta után azért nem alakulnak ki a heveny mérgezés tünetei, mivel a nikotin egy része elég, egy másik része távozik a kifújt füsttel és a bejutó mennyiség is csak fokozatosan, kis részletekben kerül a szervezetbe. Idővel a nikotinnal szemben tolerancia alakul ki, ezzel magyarázható, hogy a dohányosokban nem, vagy csak nagyon ritkán alakulnak ki a súlyos heveny mérgezés tünetei. A nikotin hatásai: kis adagban izgatja úgy a szimpatikus mint a paraszimpatikus ganglionokat, nagyobb adagban pedig a serkentést gátlás váltja fel. A hatás képe a szervezetben attól függ, hogy egy szerven vagy szervrendszeren a paraszimpatikus vagy a szimpatikus tónus van túlsúlyban. Az izgalmi fázisban dominánsan szimpatikus VIR által beidegzett szerveken szimpatomimetikus hatás lelentkezik, míg a döntően paraszimpatikus beidegzésű szerveken paraszimpatomimetikus hatás. Ezek alapján a szívérrenszer szintjén,

amely túlnyomóan

szimpatikus beidegzésű,

tahikardiát,

érszűkületet, sápadtságot és vérnyomásemelkedést vált ki, nagy adagban pedig vérnyomásesést, szédülést és ájulást is okozhat. A gyomor-béltraktus szintjén, amelynek

beidegzése

perisztaltikafokozódást

főleg idéz

paraszimpatikus, elő,

hányingerrel,

a

nikotin

hányással

szekréció-

és

hasmenéssel.

A

verejtékmirigyekre serkentőleg hat. A légzést kis adag reflexesen és centrálisan serkenti,

nagy

adag

azonban

bénítja

A

bronchusok

szintjén

szűkület

és

szekréciófokozódás jön létre, amihez hozzájárulhat a a dohányfüst is. A centrális és a harántcsíkolt izmok szintjén levő nikotin receptorok stimulálása révén remegés léphet fel. A mellékvese velőállományából a nikotin katekolaminokat szabadít fel.

A nikotin okozta heveny mérgezésnél sokkal jelentősebb a krónikus mérgezés, amiatt hogy elég magas dependenciát kiváltó potenciállal rendelkezik. Ez az egyik oka annak, hogy a dohányzás igen elterjedt a világon (általában a lakosság 25-30%-a dohányzik, nem számítva ide a passzív dohányosok számát). A dohányzás által okozott, leginkább mediatizált ártalom a tüdőrák, de a nikotin szerepe inkább jelentős az ischémiás cardiopathia, a végtagi vasculopathiák, a gyomorbéltraktus egyes betegségeinek gyakori előfordulásában és súlyosbodásában. A dohányzás által okozott betegségekért nemcsak a nikotin, hanem a cigarettafüstben levő számos káros anyag (pl. kátrány) is felelős. Kimutatták, hogy az ún. ’’light’’ cigaretták ugyanolyan mértékben károsak mint a közönségesek. A dohányzás elhagyása, akárcsak egyéb függőséget okozó szer abbahagyása igen nehéz és általában csak akkor történik meg ha az illető egyénen valamilyen, a dohányzáshoz kapcsolódó kórkép alakul ki. Társadalmi szinten az utóbbi években a legtöbb országban igyekeztek betiltani a dohányzást közterületeken és ez jelentősen csökkentette az elszívott cigaretták számát. A cigaretta árának növelése viszont nem bizonyult elég hatékonynak. A leszoktatásban orvosi szempontból a nikotin tapaszok bevezetése számított

a

leghatékonyabbnak,

amelyek

a

bőrre

ragasztva

egy

állandó

nikotinmennyiséget juttatnak a szervezetbe. Különböző tanulmányokban kimutatták, hogy ennek a módszernek is csak 40%-os hatékonysága volt. Ezen kívül, ha a személy, akin nikotin-tapasz van felragasztva, cigarettázik, érthető módon a mérgezés sokkal nagyobb veszélyének van kitéve, mint egyébként.

Ganglionbénítók

Ebbe a csoportba olyan anyagok tartoznak, amelyek a NN receptort blokkolva és a posztszinaptikus

membrán

depolarizációját

akadályozva

gátolják

paraszimpatikus mind a szimpatikus ganglionokban az ingerületáttevődést. Hatásaik:  szem: pupillatágulat,  gastrointestinális traktus: csökkent motilitás,  szív: tahikardia, a szív teljesítőképességének a csökkenése,

mind

a

 erek: tónuscsökkenés, ortosztatikus hipotenzió. A fekvőből álló testtartásba való átmenetkor a gravitáció hatására keletkező vérnyomásesést vegetatív ganglionok által közvetített szimpatikus reflex mérsékli. Ha ezeket a ganglionokat gátoljuk, érthető módon megszűnik ez a reflex és ún. ortosztatikus hipotenzió áll elő,  mirigyek: csökkent szekréció. Javallatok: Régebben több ilyen szert (hexamethonium, pentolinium, mecamylamin) szintetizáltak és használtak a magasvérnyomás-krízis kezelésére, de a nagyszámú mellékhatás kiszorította őket a gyakorlatból. Ma csak a trimetaphant alkalmazzák néha a disszekáló aortaaneurizma kezelésére és bizonyos pajzsmirigyműtétek alatti kontrollált hipotónia fenntartására. Az iv. adagolás során 2-4 perc múlva alakul ki a hatása és gyakorlatilag megszűnik a perfúzió abbahagyásával egyidőben.

1.3.4. Kurarizáló szerek

Ebbe a csoportba azok a vegyületek tartoznak, amelyek a neuromusculáris junkcióban posztszinaptikusan az ún. motoros véglemez NM típusú receptorainak a blokkolása révén gátolnják az ingerület áttevődését az izomrostokra, ezért tehát perifériás

izomellazítóknak

nevezhetők.

Léteznek

preszinaptikusan

ható,

izomösszehúzódást gátló szerek is, de az ilyen mechanizmus szerint ható vegyületek között terápiásan alkalmazható gyógyszer nincsen (kivéve a botulinus toxint, amelyet lokálisan alkalmaznak izomszpazmus oldására, lásd előbb). A

posztszinaptikusan

ható

izomrelaxánsok

két

csoportra

oszthatók

hatásmechanizmusuk szerint: nem depolarizáló és depolarizáló szerekre. A két csoport között jelentős különbségek vannak úgy hatásmechanizmus, mint hatás és vegyi szerkezet szempontjából.

Nem depolarizáló izomrelaxánsok

Az acetilkolin kompetitív antagonistái, a motoros véglemez NM típusú receptoraihoz kötődve gátolják az acetilkolin molekulák kötődését és a nátriumcsatornák megnyílását,

ezáltal megakadályozzák a depolarizációt, a negatív véglemezpotenciál kialakulását. Tehát van affinitásuk a receptor iránt de nincs intrinsic aktivitásuk. Ennek megfelelően, hatásuk a versengő acetilkolin molekulák számának növelésével felfüggeszthető. Így a kolineszteráz bénítók (erre célra főleg a neostigmint és pyridostigmint használják, ugyanis ezek nem jutnak be a KIR-be)

jó ellenszerek a nem depolarizáló típusú

kurarizáló túladagolása esetén. Ide tartoznak egyes alkaloidák és több szintetikus vegyület, amelyek valamennyien bisz kvaterner ammónium származékok, ezért a tápcsarornából nagyon kevéssé szívódnak fel, és gyakorlatilag nem jutnak be a KIR-be. Felosztásuk legcélszerübben a hatástartamuk szerint történik: 

hosszú hatástartamúak (80-120 perc): d-tubocurarin, pancuronium (Paculon), alcuronium, pipecuronium (Arduan), doxacurium, gallamin (Flaxedil) – az utóbbi már átmenetet képez a következő csoporthoz



közepes hatástartamúak (30-45 perc): vecuronium (Norcuron), rocuronium, atracurium (Tracrium)



rövid hatástartamúak (15-20 perc): mivacurium (Mivacron) A kuráre elnevezés több rokon szerkezetű alkaloid gyűjtőneve. Közülük a d-

tubocurarin a legjelentősebb. Dél-Amerikában, az Amazonas és az Orinoco vidékén, főleg Strychnos-félékből és egyes Chondrodendron-fajokból ősidők óta készítették a bennszülöttek a kurárénak nevezett kivonatot, mint rendkívül hatékony nyílmérget. A kuráre jellegzetes hatásmódját 1857-ben Claude Bernard fedezte fel. Ez az elemzés a gyógyszertan története szempontjából is nevezetes, mivel ez volt egy gyógyszrgatás első pontos tudományos analízise és lényegében innen számítható a modern experimentális farmakológia kezdete. Claude Bernard egyszerű módszerrel mutatta ki, hogy kuráre bénulásban az érzőműködések és a KIR érintetlen marad. A n. ischiadicus kipreparálása után, az ideg alatt lekötötte a béka egyik hátsó végtagját, így az idegösszeköttetés épségben tartása mellett kizárta azt a vér- és nyirokáramból (Claude Bernardféle ligatúra), majd beadta a kurárét a nyaki nyiroktömlőbe. Az állat megbénulása után a béna láb savba mártására a béka a keringésből kiiktatott, tehát nem bénult végtag rángásával válaszolt. Mivel a külön tubocurarin oldatba mártott ideg nem bénult, és a kurarinnal kezelt béka izmai közvetlen ingerlésre reagáltak, arra a következtetésre jutott, hogy a vegyület támadáspontja a motoros végkészülék. A kurarizáló szereket a humán terápiába csak 1942-ben vezette be Griffith és Johnson.

A nem depolarizáló szerek okozta izombénulás először az arc és a fej izmain észlelhető (fejleesés, szemhéjzárás), majd a nyakra terjed, onnan a végtagokra,

hasizomra, és csak azután bénulnak a bordaközti izmok és utolsóként a rekeszizom (de ez a jellemző sorrend nem észlelhető a nem depolarizáló relaxánsok esetében). A hatás elmúltával az aktivitás visszatérésének sorrendje fordított: Először a légzőizmok tónusa áll helyre, utána a has-, majd végtagizmok és végül a nyak, illetve a fej izmaié. A tubocurarin 10 - 15 mg dózisban, iv. embernek adva elernyeszti a hasizmokat, de 25 30 mg- os adagtól már megszűnik a rekeszizom-működés, bénul tehát a légzés (a pontos adagot testsúlykilogrammra szokták számítani, a szerek közül a doxacuriumé a legkisebb, míg a legnagyobb adagot a gallaminból adják). Az öntudat és fájdalomérzés kuráre beadása után normális marad. Jellemző, hogy a légzésbénulást előidéző adag egyénenként változik, ezért a tubocurarin használata csak mesterséges lélegeztető készülék jelenlétében történhet. Ez többnyire nem jelent gondot, mivel a tubocurarint általában műtétek során, általános érzéstelenítés mellett adják, amikor a beteg intubálva van. A hatás fenntartása kisebb adagok ismételt adagolásával megoldható. Farmakokinetika: A tubocurarin hatása, iv. beadás után néhány perc alatt kifejlődik és 80 - 120 percig tart. A vegyület orálisan hatástalan, a szájnyálkahártyáról azonban valamelyest felszívódik (5 - 10 mg tubocurarin szublinguálisan adva szpasztikus szindrómákban hatásos lehet). A tubocurarin a szervezetben nem metabolizálódik, a vérszint gyors csökkenésének oka az extracelluláris folyadéktérben való eloszlás. A beadott mennyiség 50 - 60%-a 24 órán belül változatlan formában kiürül a vizelettel. Egyes szintetikus vegyületek részben metabolikus átalakulást is szenvedhetnek. Mellékhatások: A tubocurarin a masztocitákból hisztamint szabadít fel, ezért használata asthma bronchiale és más allergiás állapotok esetén ellenjavallt. A hisztamin okozta laringospasmus az intubációt is megnehezíti. A tubocurarin különösen nagyobb adagokban - a ganglionokat is bénítja és ez a hisztamin felszabadítással együtt veszélyes vérnyomássüllyedést okozhat. A többi szer ezeket a mellékhatásokat nem, vagy csak igen kevéssé mutatja, ezért a d-tubocurarin használata visszaszorult. Javallatok: az aneszteziológiában gyakran használnak izomrelaxánsokat olyan általános érzéstelenítőkkel társítva amelyek nem okoznak elégséges izomellazulást. Erre a célra a hosszabb vagy közepes hatásidejű származékokat választják. A rövidebb

hatásúak használhatók intubálás alaklamával a gégeizmok ellazítására, elektrosokk terápia során a konvulziók megelőzésére, vagy tetánusz kezelésében. Gyógyszer-együtthatások: fontos az ismeretük, ugyanis a kurarizálók hatásának fokozása súlyos, életveszélyes állapothoz, légzésbénuláshoz vezethet. 

A modern inhalációs narkotikumok, így a methoxyfluran, az enfluran, az isofluran és a halothan önmagukban is gátolják a neuromuszkuláris ingerületátvitelt és ez a hatás hozzáadódik a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásához.



Több antibiotikum (streptomycin, neomycin, kanamycin polymyxin, colistin) acetilkolin antagonistaként viselkedik a motoros véglemezen, egy részük - a streptomycin, neomycin és polymyxin - az acetilkolin felszabadulást is gátolja. Jelenlétükben a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása nő.



A helyi érzéstelenítők és antiaritmiás szerek nagy adagban a motoros véglemez acetilkolin receptoraihoz kapcsolódó Na-csatornákat is gátolják, és ezzel fokozhatják úgy a nem depolarizáló, mint a depolarizáló izomrelaxánsok hatását.

Depolarizáló izomrelaxánsok

E csoportban tartozó vegyületek a motoros véglemezt az acetilkolinhoz hasonlóan, de tartósan depolarizálják. Van tehát affinitásuk az NM receptor iránt és van intrinsic aktivitásuk is, de az idegvégződésből felszabaduló acetilkolin kvantumok hatástalanok maradnak. A képviselők közül ma már csak a suxamethonium (succinilcolin) használatos mint izomrelaxáns (1951-től). Szerkezetileg két 10 szénatomból álló lánccal egymáshoz kapcsolódó acetilkolin molekulából áll. Emberen a suxamethonium beadását átmeneti fascicularis izomrángások követik, főleg az arcizomzatban és hasizmokban és az antidepolarizálóknál észlelt ellazulási sorrend nem jellemző. A bénulás a végtagizmokon és nyakizmokon kezdődik, ezt követi a légzőizmok bénulása és végül az arcizmok és a garat izmai bénulnak. A bénulás a beadás után 1 percen belül alakul ki és 5 - 10 perc alatt lezajlik. A suxamethonium rendkívül rövid hatástartamának oka az hogy, mivel egy kolinészter, a pszeudokolinészteráz gyorsan hidrolizálja. A vérplazma nagy enzimaktivitásának

következtében a beadott iv. dózisnak csak csekély hányada éri el a motoros véglemezt. A szinapszis környékén gyakorlatilag nincs pszeudokolinészteráz aktivitás, ezért a hatás megszűnését valójában a suxamethoniumnak a véglemez térségéből az extracelluláris folyadékba való diffúziója határozza meg. A pszeudokolinészteráznak több, genetikailag meghatározott változata van. Genetikai anomáliák következtében egyes személyek szervezetében a suxamethonium lassan bomlik le így az általa okozott blokád órákig elhúzódhat. Ezalatt a beteget mesterségesen kell lélegeztetni. Humán szérumból előállított kolinészteráz beadásával a légző- és egyéb izmok működése helyreállítható. A suxamethoniumot klinikumban rövid hatástartama miatt, szinte kizárólag az intubációs manőver elősegítése érdekében adják.

1.4. A szimpatikus idegredszer gyógyszertana A szimpatikus idegrendszer aktiválása a nyúltvelő sejtjeiből ered. Ezek a neuronok idegzik be a gerincvelő háti-ágyéki szakaszában levő preganglionáris szimpatikus idegsejteket, amelyek axonjai a szimpatikus ganglionokba vezetnek. A ganglionok szintjén NN receptorok ingerlése által, acetilkolin mediátor közvetítésével történik meg az ingerületátvitel (lásd 5.1 ábra). a posztganglionáris neuronokra, amelyek a szimpatikus idegvégződés varikozitásaival végződnek. Az idegvégződések hólyagocskáiban (vezikulum) található a fő transzmitter, a noradrenalin (NA) és a kotranszmitterek, az ATP (a legfontosabb), a kromogranin és a neuropeptid Y (NPY). A szimpatikus idegvégződések transzmitterei a katekolaminok, ezek közül is legfontosabb a noradrenalin. A szimpatikus posztganglionáris rost ingerlése során 9:1 arányban szabadul fel noradrenalin illetve adrenalin. A katecholaminok a szimpatikus idegvégződések vezikulumaiban dopamin, noradrenalin (NA), adrenalin formájában raktározódnak. Ugyanitt tárolódnak a kotranszmitterek is. Az adrenalint a XX. század elején már ismerték, majd 1946-ban Euler azonosította a noradrenalint is. Ezt követően különböztette meg Alquist az - és a -receptorokat.

Tirozin

(4-oxi-fenilalanin)

(táplálékkal kerül a szervezetbe)

↓ oxidáció (tirozin-hidroxiláz) 1. DOPA

(3-4 dioxi-fenilalanin)

↓ dekarboxiláció (DOPA dekarboxiláz) 2. Dopamin (vezikuláris tramszporter juttatja be a hólyagocskába)

↓ oxidáció (dopamin-hidroxiláz) 3. Noradrenalin (NA) (a hólyagocskában alakul ki és itt is tárolódik)

↓ metilálás (N-metil-transzferáz) 4. Adrenalin (A) (a mellékvesevelőben a NA egy része kijut a vezikulumból és A-á alakul, majd visszakerül a hólyagocskába)

5.5 ábra: A katekolamin-szintézis különböző lépései

A katekolaminok bioszintézise az axon varikozitásaiban történik a táplálékkal felvett tirozinból. A folyamat menetét a 5.5 ábra tünteti fel. A központi idegrendszer több neuroncsoportjában a szintézis megáll a dopamin szintjén, így ezeknek az idegsejteknek a transzmittere a dopamin. A szimpatikus idegvégződésekben a szintézis továbbhalad a noradrenalinig, amely a legfontosabb transzmitter. A mellékvesevelőben - amely tulajdonképpen egy módosult ganglion - a

szintézis tovább folytatódik, és kialakul az adrenalin. A mellékvesevelő 4:1 arányban tartalmaz adrenalint és noradrenalint.

5.6 ábra:

a katekolaminok szintézisében szerepet játszó enzimek eloszlása a

citoszolban illetve a vezikulában Az 5.6 ábrán a dopamin, a noradrenalin és az adrenalin, valamint a szintézisükben szerepet játszó enzimek elhelyezkedését láthatjuk egy axonterminális citoplazmájában illetve a vezikulában. A szintézis sebességét és a noradrenalin végső mennyiségét leginkább a tirozin-hidroxiláz aktiviyása szabja meg, tehát ezen enzim bénítása által jelentősen csökkenthető a noradrenalin koncentrációja. Erre a célra az alfa-metilparathyirosin használható. A dopamint noradrenalinná alakító dopamin-β-hidroxiláz kivételével, amely vezikuláris enzim, az szintézisben résztvevő összes többi enzim a citoplazmában található (5.6 ábra).

A katekolaminok metabolizmusa: az akciós potenciál hatására megemelkedik az intracelluláris

kálciumszint,

a

tároló

vezikulumok

membránja

összeolvad

a

plazmamembránnal. Az exocitózissal felszabaduló noradrenalin az ún. rekaptációs (újrafelvevő) mechanizmusok révén tűnik el szinaptikus résből. Legnagyobb része (kb. a

felszabadult

noradrenalin

négyötöde),

aktív

transzporttal

visszavevődik

a

preszinaptikus idegvégződésbe, ezt nevezzük „uptake 1” mechanizmusnak. Az uptake1 mechanizmus nagy szelektivitást és affinitást mutat az adrenalin és főleg a noradrenalin iránt, viszont sokkal kisebbet az egyéb katekolaminok, mint pl. az izoprenalin iránt. Az idegvégződésbe került noradrenalin nagy része szintén aktív transzporttal visszajut a vezikulumba és a következő akciós potenciál hatására ismét felszabadulhat. A fennmaradó rész az idegvégződés citoplazmájában található monoamino-oxidáz (MAO) hatására elbomlik (lásd 5.7 ábra). Az idgevégződésen kivül maradó részlet a szinaptikus résből a vérbe diffundál és a keringés útján az endotélsejtekbe, a simaizomsejtekbe vagy a szívizomsejtekbe jut. Ez a folyamat az „uptake2” mechanizmus. Jellemzi, hogy nem mutat specificitást a noradrenalin iránt és az affinitása is kicsi. Nem annyira a katekolaminok szinaptikus résből való eltávolítása szempontjából fontos, sokkal inkább a keringő (pl. mellékvese által kiválasztott, vagy a gyógyszer formában bejuttatott) katekolaminok eltávolítása szempontjából. A

MAO

által

elbontott

noradrenalin

dihidroxi-fenil-etilénglikol

(DOPEG)

formájában kidiffundál a sejtből és itt az extracellulárisan megtalálható catecholamin-Ometiltranszferáz (COMT) enzim tovább bontja, ezáltal a DOPEG metoxi-hidroxi-feniletilénglikollá (MOPEG), a noradrenalin pedig normetanefrinné (NMN) alakul. A MOPEG a máj enzimek hatására vanil-mandulsavvá (VMA) bomlik. A vizelettel ürülő VMA, noradrenalin és adrenalin erős korrelációban van a szimpatikus aktivitással. Diagnosztikai szempontból jelentős pheocromocitoma (katekolamin termelő mellékvese daganat) kimutatásában, ekkor ugyanis mindhárom metabolit szintje emelkedett.

A szimpatikus idegrendszer receptorai: Az akciós potenciál hatására a vezikulumokból exocitózissal felszabaduló transzmitterek közül a noradrenalin (NA) az  és  receptorokon, az ATP a P2x

receptoron és a NPY az Y1 receptoron fejtik ki hatásukat. Ezek a transzmitterek hatnást gyakorolhatnak ugyanakkor magára az idegvégződésre is: az 2, P2y, Y2 preszinaptikus receptorokon át (lásd 5.7 ábra), gátolva a transzmitterek felszabadulását (negatív feedback), a 2 receptorokon át ugyaneszt serkentik (pozitív feedback). Az adrenerg rendszerben található és receptorok ugyan több altípussal rendelkeznek, de valamennyien a G-proteinnel kapcsolt receptorok családjába tartoznak. Az  receptor Gq proteinnel kapcsolt és a foszfolipáz C serkentése révén fokozza az IP 3 és a DAG termelést, növelve ezáltal a Ca2+ intracelluláris koncentrációját. A  és receptorok Gs proteinnel kapcsoltak és a cAMP szintet növelik. Az  receptorok Gi proteinnel kapcsoltak és

csökkentik a cAMP szintet. A szív  receptorai a feszültségfüggő

kalcium-csatornákat másodlagos hírvivő részvétele nélkül is képesek aktiválni.

5.2 Táblázat: Az adrenoreceptorok eloszlását és az általuk közvetített hatásokat az alábbi táblázat fogéaéla össze: Receptor Elhelyezkedés

Receptoraktivitás következménye

1

→ összehúzódás – vérnyomás emelkedés (legfontosabb hatás) → szekréciócsökkenés → összehúzódás → motilitás fokozódás,összehúzódás → simaizom összehúzódás → összehúzódás a szfinkterek szintjén, motilitás csökkenés → lépösszehúzódás → midriázis (az irisz sugárizmainak összehúzódása révén)

Erek Bronchus Hólyagszfinkter Méh Prostata Gyomor-bélrendszer Lép Szem



Preszinaptikusan Gyomor-bélrendszer Pancreas



Szív



Vese Gyomor-bélrendszer Zsírszövet Erek

→ gátolja a katekolamin felszabadulást a szinaptikus résbe (legfontosabb hatás), negatív feedback → bélizmok elernyedése → inzulinszekréció gátlása → + ino-, + chrono-, + dromotrop, nő az excitabilitás (legfontosabb hatás) → reninelválasztás fokozása → elernyedés → lipolízis fokozása → elernyedés (coronariák és vázizmok szintjén)

Légutak Húgyhólyag izmok Méh Máj Pancreas Vázizmok

→ elernyedés → elernyedés → elernyedés → glikogenolízis és glukoneogenézis fokozása → inzulinfelszabadulás fokozása → tremor (periférás eredetű)

Megjegyzendő, hogy az egyes receptortípusok eloszlása nem egyenletes. A perifériás érrendszerben a szimpatikus inger hatására felszabaduló noradrenalin a működő vázizomban és a coronariákban nagyobb számban jelen levő -receptorokat izgatva értágulatot okoz, míg a vesében, a bőrben és a splanchnicus területen, ahol az 1-receptorok vannak nagyobb számban, érszűkületet idéz elő. A szívizom szintjén  receptorok vannak többségben, ezek ingerlése során a szívműködés minden vonatkozásban fokozódik. A bronchusok szintjén, a méhben (ahol terhességben a receptorok száma - hormonális hatásra - változik) a  receptorok vannak túlsúlyban, ingerlésük

elernyedést

eredményez.

Az

adrenerg

ingerületátvitelt

a

pajzsmirigyhormonok, az ösztrogén és a progeszteron is befolyásolják, egyes receptorok számának a növekedését idézve elő.

1.5. A szimpatikus idegrendszer gyógyszeres befolyásolása

Azok a vegyületek, amelyek serkentik az adrenerg ingerületátvitelt, és kiváltják a szövetek szimpatikus válaszát, a szimpatomimetikumok, míg azok, amelyek gátolják az ingerületátvitelt és csökkentik a szövetek szimpatikus tónusát, a szimpatolitikumok. Mindezek jelentős része az adrenerg receptorokra közvetlen befolyást gyakorol. Az agonisták az adrenoreceptorokat izgatva váltanak ki szimpatikus választ, az antagonisták pedig gátolják az endogén transzmitterek hatását és a szimpatikus válasz kialakulását. A szövetek szimpatikus válaszát megváltoztathatják továbbá mindazok a gyógyszerek, amelyek a szinaptikus résbe jutott transzmitter mennyiségét (kiáramlását, visszavételét vagy inaktiválását) valamilyen módon befolyásolják (5.7 ábra).

5.7 ábra: A katekolaminok hatásának befolyásolási lehetőségei a szintézis különböző fázisaiban A katekolaminok felszabadulását az idegvégződésből az efedrin és az amfetaminok serkentik, a guanethidin

viszont bgátolja. A preszinaptikus  receptorokra ható

vegyületek is befolyásolják a felszabadulást: így az őket szelektíven stimuláló clonidin gátolja a katekolaminok szinaptikus résbe történő felszabadulását. Egyes vegyületek a szinaptikus résből az idegvégződésbe történő rekaptációt (uptake1) gátolják, mint pl. a kokain vagy a triciklikus antidepresszív szerek, szintén növelve ezáltal a katekolaminok mennyiségét a szinaptikus résben. Végeredményben hasonló hatást hoznak létre a katekolaminok metabolizációját gátló vegyületek is, mint pl. a monoaminooxidáz (MAO) gátló antidepresszív szerek. Egy további lehetőség annak a

folyamatnak a gátlása, amely során a katekolaminok az adrenerg idegvégződés citoplazmájából visszakerülnek a raktározó vezikulumokba. Ilyen hatású anyag a rezerpin. 1.5.1. Szimpatomimetikumok

Ezek az anyagok adrenoreceptor agonisták, amelyek a szövetek szintjén fokozott szimpatikotóniát váltanak ki. Az - és a -receptorok fiziológiás ligandjain (a noradrenalin és az adrenalin) kivül számos mesterséges fenilalkilamin származék és egyes imidazol-vegyületek képesek a receptorokat és azok altípusait ingerelni, bár eltérő affinitással. Hatásmechanizmus szerint a szimpatomimetikumok feloszthatók közvetlen (direkt) vagy közvetett (indirekt) hatású szerekre. 

A közvetlen mechanizmussal hatók az élettani transzmitterekhez hasonlóan a szövetek adrenoreceptorait közvetlenül aktiválva váltanak ki szimpatikus választ.



Közvetett hatásmechanizmus szerint hatnak a katekolamin felszabadulást, illetve újrafelvételt (uptake 1) befolyásoló szerek. Sajátosságuk, hogy növelik a noradrenalin mennyiségét a szinaptikus résben, de egyeseknek lehet valamelyes affinitásuk a receptorok iránt is.

Hatásaik:  Szív: +inotrop, +chronotrop, +dromotrop, +batmotrop, +tonotrop,  Erek: az 1-receptorok révén érszűkítő hatást fejtenek ki a belekben, a lépben, a veseerekben és a bőrerek szintjén, míg a receptorok révén értágulatot okoznak az agyban, szívben, májban és a működő izmokban. A vérraktárakat kiürítve, erős izommunka

esetén,

vész-

illetve

stresszhelyzetben

növelik

a

keringő

vér

mennyiségét, fokozzák a vénás vér visszafolyását a szívbe. Serkentik serkentik a glikogénmobilizációt, emelik

a vér cukor- és zsírtartalmát. Vese eredetű

hipertóniában és tireotoxikózisaban nagyobb a szervezet adrenalin érzékenysége,  Központi idegrendszer: szorongást, fokozott izgatottságot eredményezhetnek. Nővelik a reflext ingerlékenységet.

 Gyomor-bélrendszer: csökken a motoros tevékenység és a szekréció, fokozódik a nyálelválasztás (nagy mennyiségű, mucinban gazdag, enzimekben szegény váladék),  Anyagcsere: fokozódik a hőtermelés a májban, az izmokban, és a zsirszövetben; növekszik a glikogenolízis, hiperglikémiát okoznak, gátolják az inzulin hatását, fokozódik az oxigén felhasználás és a tejsavtermelés. Hiperkalémiát erdményeznek,  Szem: tágítják a pupillát, de nem okoznak zavart a távolsági alkalmazkodásban,  Méh: hatása függ a fajtól, a menstruációs ciklustól és a dózistól is. Kis dózisban adott

adrenalin

emberben

a

terhes

méhet

elernyeszti,

nagyobb

dózis

méhösszehúzódást vált ki. E hatások miatt sok ilyen szer a versenysportokban doppingszernek minősül. I. Nem szelektív adrenoreceptor-agonisták:  és -receptor izgatók: Az adrenalin (epinephrin, Tonogen) a mellékvese velőállományában termelődő homon, amely az ergotróp (küzdelmi, adaptácós) reakciók megvalósításában játszik szerepet. Az adrenalin a szervezet összes adrenoreceptorára hat (). Hatása a különböző szövetek szintjén függ az egyes receptor típusok sűrűségétől. A bőr, vese és splanchnikus területen, ahol az erek falában az receptorok vannak túlsúlyban érszűkületet okoz. A vázizmok, coronariák és agyi erek szintjén viszont, ahol a  receptorok vannak túlsúlyban, értágulatot okoz. A vérnyomás-amplitudó kiszélesedik, nagyobb adagoktól nemcsak a szisztolés érték, hanem a középvérnyomás is emelkedik. Ez tulajdonképpen egy adaptációs, küzdelmi mechanizmus része, ami segít legyőzni az ellenfelet, vagy elmenekülni egy adott vészhelyzet elől. Ehhez járul még a hörgőtágulat

és

nyálkahártya

decongestioja

–ezáltal

növekszik

a

ventilláció-,

hiperglikémia és enyhe excitabilitás növekedés jön létre a KIR szintjén. A szívműködés szempontjából az adrenalin hosszabb távon és főleg beteg szíven káros hatású. Ennek oka, hogy bár erősen fokozza a szív munkáját, ez nagyon rossz hatásfokú. Az adrenalin által tartósan korbácsolt szív energiatartaléka gyorsan kimerül, ugyanis erősen fokozódik az oxigénfogyasztás, az energiatermelés jóval nagyobb mértékben nő, mint a munkateljesítmény. Ugyanakkor a coronariák tágulása nem elegendő arra, hogy

fedezze a megnőtt oxigénigényt, így relatív oxigénhiány alakul ki, ami a szívizom állapotát rontja. A szívütem erős szaporulata (1-receptor hatás) egyébként is káros, mert a kamrának nincs ideje kellően telítődni a diastole alatt, így haszontalanná válik az a nagy erejű összehúzódás, amelyet a szívizom az adrenalin hatására végez. Mindez átmeneti ischémiához akár szívinfarktushoz vezethet, főleg sclerotikus coronariák esetében. Az adrenalin dioxifenil-etanol-metilamin szerkezetű poláros molekula, ezért kevésbé hatol be a KIR-be. A gyomor-béltraktusból nem szívódik fel, ezért szájon keresztül nem adható. Az injekció formájában bevitt adrenalin hatása röved, mert gyorsan inaktiválódik a rekaptációs folyamatok, majd ezt követően a COMT és a MAO általi elbontás által. A subcutan bevitt adrenalin hatása valamivel hosszabb mivel a saját felszívódását késlelteti a helyi érszűkület által.

Javallatok: 

anafilaxiás shock - a heveny tüneteket enyhítve életmentő lehet, csökkenti az urtikáriát és az angioneurotikus ödémát,



erős értágulattal járó sokkos állapot, gégeödéma, asthmás krízis (subcutan injekció),



Adam-Stokes-szindrómában iv., lassan adva,



szívstopp esetén, reszuszcitáció során, intrakardiális injekció formájában,



adjuváns szer helyi érzéstelenítésben (mivel gátolja a vele együtt beadott anyagok – helyi érzéstelenítők - felszívódását, meghosszabbítva azok hatását),



helyileg vérzéscsillapító (pl. nyálkahártyaseben),

Ellenjavallat: szívelégtelenség, ateroszklerózis, hipertónia, isémiás cardiopathia. Számos mellékhatása lehet: miocardiális infarktus, vagy egy már meglévő isémiás cardiopathia súlyosbodása, agyi isémia a vérnyomásemelkedés miatt, súlyos gangrénás érszűkület a periférián (injekció formájában bejuttatott adrenalin hatására), sápadtság, tremor, szorongás, pszichomotoros izgatottság. Adag: 0,002-0,005%-os koncentrációban helyi érzéstelenítővel társítva; 0,25-0,5mg subcutan adagolva allergiás sokkban, asthmában.

A noradrenalin (norepinephrin, norarterenol) az adrenalintól eltérően elsősorban az  receptorokat izgatja, alig a  receptorokat és gyakorlatilag nem hat a  receptorokra. A domináns hatás tehát a vasoconstrictio, amely minden érterületre kiterjed, és annál erősebb, minél több  receptor található az illető szövetben. A coronariák szintjén enyhe tágulat keletkezik. A vérnyomásnak mint a szisztolés, mint a diasztolés értékét emeli. A közvetlen szívhatások elenyészőek, ugyanis a kismértékű stimuláló effektust ellensúlyozza a gátló típusú vagus-hatás, amely a vasoconstrictio során keletkező vérnyomásemelkedés miatt reflexesen jön létre. Ennek eredményeképpen a szíven érvényesülő gátló hatás bradikardiához vezet. Érthető, hogy mivel a  receptorokra alig hat, a hörgőket nem tágítja. Kémiailag dioxifenil-etanol-amin, erősen poláros, így a KIRbe még az adrenalinnál is kevésbé jut be. Javallat: akut vérnyomáseséssel járó sokkos állapotok. Mellékhatások: szívritmuszavar, helyi nekrózis Adag: 4mg, megfelelően hígított pefuzióban.

A dopamin (dioxifenil-etil-amin): A központi idegrendszer számos dopaminerg neuronjának alapvető szerepe van az extrapiramidális rendszer működésében valamint egyes hormonok szekréciójának a szabályozásában. A gyógyszerként bejuttatott dopamin nem jut át a vér-agy gáton, így a perifériás hatásai kerülnek előtérbe, pontosabban az erekben található dopamineg receptorok aktiválása nyomán keletkező értágulat. A dopamin hatása a kardiovaszkuláris rendszeren adagfüggő. Terápiás szempontból fontos, hogy kis adagban (< 5-10 g/tskg/perc) a receptorok révén stimulálja a szívet és ugyanakkor a D1 receptorok révén tágítja a vese- illetve a splanchnikus ereket. Nagyobb adagtól (>20 g/tskg/perc) az stimuláló hatás is érvényesül, ezáltal általános érszűkületet és vérnyomás emelkedést okozva, amellett hogy erősödik a szívstimuláció is a receptorok révén. Javallat: Fontos gyógyszer a cardiogen shock és veselégtelenséggel járó hokkos állapotok kezelésére. Mellékhatás: hányinger, hányás, vérellátási zavarok az akrális területeken Adag: 5 g/tskg/perc kezdetben, 20-50 g/tskg/perc -ig emelve iv. perfuzióban.

A dobutamin (Dobutrex) az előbbi szer modernebb, mesterséges származéka. Elsősorban szívhatásokkal rendelkezik, szelektívebben a receptorokra. Perfúzióban adják, precíz adagolású készülék segítségével, gyakran dopamin helyett vagy azzal párhuzamosan. Javallt akut szívelégtelenség és cardiogen shock kezelésére.

Az etilefrin (Effortil) az eddig említett szereknél stabilabb szintetikus vegyület, szerkezetileg oxifenil-etanol-etilamin. A tápcsatornából jól felszívódik, és közepesen erős hatása van a szívre és az erekre. Emeli a szív perctérfogatát és a vérnyomást. Javallat: hipotenzió, ortosztatikus hipotenzió (e célra ritkán használt szer) Adag: 5-10 mg per os

Az efedrin az Ephedra sinica, illetve E. equisetina természetes alkaloidája. A növényt Kínában évezredek óta használják gyógyszerként. Szerkezetileg fenil-propanolmetilamin. Stabil vegyület, gyógyszerként sósavas sóját alkamazzák (Ephedrini hydrochloridum). Indirekt hatású szimpatomimetikum, elsősorban a katekolaminok raktárakból való felszabadítása által eredményes, bár van egy enyhe enzimgátló hatása is. Vérnyomásemelő effektusa később kezdődik és jóval tartósabb, mint az adrenaliné, viszont 250-szer gyengébb annál. A gyomor-bél traktusból jól felszívódik, és a májban kevésbé bomlik el. Főleg a vese választja ki. Behatol a KIR-be, ezért nagyobb adagban ingerlékenységet, szorongást, álmatlanságot okoz. Hörgőtágító hatása is van, ami a 2receptor-izgatás eredménye, de asthmás roham oldására nem elég hatékony. Hatása, tartós, az adrenalinéhoz hasonló, de annál jóval gyengébb. Javallat: Gyermek- és öregkori enuresis nocturna, inkontinencia, egyes allergiás megbetegedések (asthma bronchiale-ban rohammegelőzésre), 1 %-os orrcsepp formájában főleg allergiás rhinitisben, Adagja: 10-50 mg per os. Az amfetamin fenil-izopropil-amin szerkezetű szintetikus származék. Jellegzetes indirekt szimpatomimetikum, akárcsak az efedrin, hatását a noradrenalin felszabadítása

útján fejti ki. Stabil vegyület lévén, szájon keresztül adva is hatékony. Erős észűkítő és vérnyomásemelő, nagyfokú zsiroldékonysága miatt könnyen behatol a KIR-be. Rendelkezik

az

efedrin

hatásaival

de

jelentősebb

a

KIR-re

kifejtett

izgató

(pszichostimulens) hatása, amely összefüggésben van a centrális noradrenalinfelszabadító tulajdonságával (lásd még pszichostimulensek). Izgatja a nyúltagyi légzőközpontot is. A limbikus rendszerben levő dopaminerg végkészülékből dopamint szabadít fel, ezzel okozza a kellemes érzést, ami dependencia kialakulásához vezethet. Tartós használata depressziót, zavartságot és pszichés függőséget vált ki. 10-30 mg szájon keresztül az éberséget, a fizikai és szellemi munkavégzőképességet növeli, a hangulatot javítja, az önbizalmat és a koncentrálóképességet fokozza, az étvágyat és fáradékonyságot csökkenti. E tulajdonságai miatt használták a II. világháború pilótái a repülési időtartam meghosszabbítása érdekében. Ma veszélyes kábítószernek számít. Metilált származéka, a metamphetamin hasonló hatású. A kokainhoz hasonló dependenciát okoz. Egy másik amphetamin-származék a methylphenidat. Központi idegrendszeri hatásai miatt narcolepsiában és attention deficit hyperactivity disorder-ben (ADHD, gyermekkori figyelemhiányos hiperaktivitás) alkalmazott szer. A nafazolin szintén főleg indirekt hatású szimpatomimetikum, hatásmechanizmusa hasonlít az efedrinéhez. Helyileg alkalmazva tartósan szűkíti a nyálkahártya ereit, orrcseppek (Rinofug) és szemcseppek (Proculin) összetevője. Nafazolin tartalmú orrcsepp

nem

alkalmazható

újszülöttek

és

csecsemők

esetében,

mivel

az

orrnyálkahártya fejletlensége miatt felszívódhat és reflexes apnoet okozhat (ilyenkor fiziológiás oldattal helyettesítik), gyerekeknél is csak felhígítva adható. Alább említendők szelektívebb hatású származékai.  - receptor agonisták

A nem szelektív

 - receptor agonisták elsősorban orrcseppek és szemcseppek

formájában használatosak. Összehúzzák az orrnyálkahártya valamint kötőhártya ereit,

csökkentve az yálkahártya duzzanatát. Ilyen szer az oxymetazolin és a xylometazolin (Bixtonim) nevű nafazolin-származékok. A szelektív - receptor izgatók csoportjába a phenylephrin (Vibrocil) tartozik, szerkezetileg oxifenil-etanol-metilamin. Az orrnyálkahártya ereit összehúzza, ezért allergiás rhinitisben alkalmazható. Hátránya, hogy gyakori használata orrnyálkahártyaatrófiát

okozhat.

Szisztémásan

adva

erős

vérnyomásemelkedést

és

reflexes

bradikardiát okoz. Hasonló vérnyomásemelő szer a metoxamin. A szelektív - receptor izgatók legfontosabb képviselője a clonidin.

A

túlnyomórészt preszinaptikusan található  receptorok izgatása révén fejti ki hatását (lásd még antihipertenzív szerek). A KIR-ben nagyszámban találhatók ilyen receptorok, szerepük a szervezet szimpatikus tónusának szabályozása. A clonidin az (centrális és perifériás) receptorok stimulálása által csökkenti a transzmitter felszabadulását az adrenerg idegvégződésekből, vagyis klinikai szempontból szimpatolitikum. Intravénás adagolás esetén kezdetben egy rövid ideig tartó vérnyomásemelkedés alakul ki, amelyet hosszan tartó vérnyomásesés követ. Szájon keresztül kezdettől fogva hatékonyan csökkenti a vérnyomást. E hatásához a centrális imidazol receptorokon kifejtett agonista hatása is hozzájárul. Adagja kezdetben 0,15 mg napi 2 részletben, amely fokozatosan emelhető napi 0,3-0,4 mg-ig. Javallatai

közé

tartoznak

a

magasvérnyomás

(lásd

ott),

a

migrén

és

a

kábítószerelvonási tünetcsoport. Mellékhatásai közül a szájszárazság, aluszékonyság, ortosztatikus hipotenzió és az esetleges testhőmérséklet csökkenés említendők. A guanfacin és a guanabenz hasonló hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő szerek. Az -metil-dopa (Dopegyt) egy prodrug, amely a szervezetben -metil-noradrenalinná alakul és az - receptorokat serkenti a főleg a KIR szintjén. Klinikailag vérnyomáscsökkentő (lásd ott) hatású szimpatolitikum. Megjegyzendő, hogy a clonidin-csoport képviselői, az -metil-dopa, a guanethidin és a rezerpin (lásd alább) alkotják a neuroszimpatolitikumok csoportját, minthogy hatásuk fő helye a központi idegrendszer és/vagy a perifériás adrenerg neuron. Ezket a szereket a

centrélis

imidozolreceptorra

ható

rilmenidinnel

és

moxonidinnel

együtt

antiszimpatomimetikumoknak is nevezik (lásd még a magas vérnyomás kezelése).  receptor izgatók Az izoprenalin, vegyileg izopropil-noradrenalin, volt az első csak a  receptorat izgató nem szelektív szimpatomimetikum. A simaizmokat elernyeszti, erős hörgőtágító, a diasztolés vérnyomást csökkenti, erős +ino-, +dromo-, +chronotrop szívhatást fejt ki. A hörgők görcsét az adrenalinnál 3-5-szor erősebben oldja. Akárcsak az adrenalin, növeli a szívfrekvenciát, rontja a szívmunka gazdaságosságát. Per os nem hatékony, de a szájüregből kielégítően felszívódik. Javallatai: a sürgősségi gyógyszerek közé tartozik az akut szívelégtelenség, az AdamStokes-szindróma

és

az

asthmás

roham

kezelésében.

Ellenjavallt

ischémiás

cardiopathiában, tachiaritmiákban és hipertireózisban. Adagja: 0,5-1%-s aerosol vagy 10 mg-s tabletta szublinguálisan. Az orciprenalin (Astmopent) hasonló vegyi szerkezetű, de tartósabb hatású bronchustágító gyógyszer. Asthma bronchiale kezelésében ritkábban használják, többnyire ihalációs készítmény formájában, mert csekély a szelektivitása. A szelektív

- receptor izgatók szintén fenil-etanolamin származékok, igen

jelentős aszmaellenes szerek. A - receptorok aktiválása által ellazítják a hörgők simaizomzatát, fokozzák a légutakban a mukociliáris transzportot és gátolják az allergiás mediátorok felszabadulását a masztocitákból. A szülészet-nőgyógyászatban tokolitikumként használhatók fel, mert elősegítik a méhizomzat elernyedését. Az adag növelésével szelektivitásuk mértéke csökken és a - receptorok aktiválása révén a szívfrekvencia növekszik, ami súlyos ischémiás következményekkel járhat a már fennálló elégtelen coronariás keringés esetén. Terheseknél terápiás adagban is okozhatnak palpitációt, fejfájást és csak kevés tanulmány foglalkozott a magzatra kifejtett hatásukkal. Ezen tanulmányok alapján a szelektív - receptor izgatók csak nagy adagban károsítják a magzatot, de nem kizárt a magzati szívfrekvencia növekedése.

Mellékhatások: főleg szisztémás adagolás esetén lépnek fel: szívfrekvencia növekedés, palpitáció, fejfájás, tremor. Javallatok: asthma bronchiale, krónikus obstruktív tüdőbetegség, vetélés vagy koraszülés megelőzése. Ellenjavallatok: ischémiás cardiopathia, aritmiák. Ismertebb készítmények: a salbutamol (Ventolin). Inhalációs vagy 4 mg.-os tabletta formájában van forgalomban, a fenoterol (Berotec) inhalációs formában, a terbutalin (Bricanyl) inhalációs vagy tabletta formában. A többi készítményt és részletes leírásukat lásd az asthma bronchiale kezelése című fejezetben. A szelektív

- receptor izgatók csoportjában a legfontosabb szer a dobutamin

amelyet a dopaminnal együtt tárgyalunk, a logikai egység megtartása érdekében (lásd előbb). A bőr allatti zsírszövetbenreceptorok találhatók, melyeknek fő hatása a lipolízis. Kísérletek folynak e receptor agonistáival, abban a reményben, hogy általuk csökkenthető lenne a bőr allatti zsírszövet mennyisége (fogyókúra) és javulna II. típusú diabetesben a glukóztolerancia (a szöveti glukózfelvétel- és tolerancia növelése által).

1.5.2. Szimpatolitikumok

A szimpatolitikumok gátolják az ingerület áttevődését a szimpatikus idegvégződésekről a végrehajtó sejtekre. Hatásuk többféle mechanizmus révén jöhet létre:  Közvetlen (direkt) hatásmechanizmussal ható szereknek van affinitásuk a receptorok iránt de nincs intrinszik aktivitásuk. A receptorokhoz kapcsolódva blokkolják ezeket, megakadályozva ezáltal a természetes mediátorok és a szimpatomimetikumok hatását.

A

blokkolás

létrejöhet

egyféle

receptoron,

illetveblokkolók) de érinthet több receptor altípust is.

(pl.

szelektív

 Közvetett (indirekt) hatásmechanizmussal hatnak az ú.n. neuroszimpatolitikumok, amelyek a transzmitter mennyiségét csökkentik a felszabadulás (guanethidin), vagy a vezikuláris katekolamintárolás (rezerpin) gátlása által.

Neuroszimpatolítikumok

A

guanethidin

szintetikus

adrenerg

neuron

blokkoló

vegyület.

Eredetileg

a

magasvérnyomás-betegség kezelésére használták, napjainkban azonban (nagyszámú mellékhatása miatt) jelentőségét vesztette. A rezerpin a Rauwolfia serpentina indiai növény alkaloidája. A vezikuláris amintranszporterre hatva gátolja a neurotranszmitterek (noradrenalin, dopamin, szerotonin) tárolását. Az ötvenes évek óta alkalmazott szer a hipertónia kezelésében. Könnyen bejut a központi idegrendszerbe, ahol kiüríti a noradrenalin, dopamin és szerotoninraktárakat, ezzel magyarázható az általa okozott depresszió és Parkinson-szindróma. Ugyanakkor (nagyobb adagban) szedatív és neuroleptikus hatása is van, de a nagyszámú mellékhatás miatt a pszichiátria területén sem vált be. A magasvérnyomás kezelésében önmagában (ma már) nem használják, kombinációkban viszont igen (Neocristepin, Hipazin).

Alfa-blokkoló szimpatolítikumok Nem szelektív -blokkolók Számos szintetikusan előállitott vagyület mellett a komplexebb hatású ergot-alkaloidák tartoznak ide. A phenoxybenzamin egy akilamin szerkezetű vegyület, amely (amellett hogy a muszkarin receptorokat is gátolja) nagy affinitást mutat az -receptorok iránt. Ezeken irreverzibilis antagonista hatást fejt ki, mert az -receptor aktív kötőhelyéhez kovalens kapcsolódik. Az 1- receptoron erősebben hat, mint az 2-receptorokon. Javallatai közé tartozik a pheochromocytoma, a prostatahipertrófia, és a spina bifida (a húgyhólyag sphincterét ellazítja). Nem alkalmas az essentialis hypertonia hosszú távú kezelésére, mert a hirtelen vérnyomás-csökkenést egy igen erős reflexes tahikardia és

fokozott renintermelés kompenzálja. Ugyanakkor nagyon gyakori a súlyos ortosztatikus hipotenzió kialakulása is. A tolazolin egy perifériás értágító hatású imidazolin-származék, rövid ideig kompetitív módon gátolja a noradrenalin hatásait. Rendelkezik hisztaminszerű hatásokkal is (fokozza a gyomorszekréciót és bélgörcsöket okozhat). Számos enzimet gátol: MAO, kolinésztreráz, hisztamináz. Alkalmas perifériás érszűkülettel járó megbetegedések (Raynaud-kór,

trombangiitis

obliterans,

angiopathia

diabetica)

kezelésére.

Mellékhatásai közé tartozik a reflexes tahikardia, fejfájás, hányás, hasmenés, hevülés. Adagja napi 25-50 mg tabletta formájában. A phentolamin (Regitin) szintén imidazolin-származék, specifikusabb és erősebb hatású a tolazolinnál. A pheochromocytoma diagnózisára alkalmazzák, ugyanis olyan specifikus -szimpatolitikus hatású, hogy a hirtelen erős vérnyomás-emelkedéssel járó rohamban 5-30 mg iv.-an adott Regitin hatására 2 percen belül lezuhan a vérnyomás. Ez a bizonyítéka annak, hogy a roham a mellékvese velőállományának tumora által hirtelen

kilökött

nagy

adrenalin-noradrenalin

mennyiség

következménye.

A

phenoxybenzaminnal kapcsolatban ismertetett mellékhatások mellett még fejfájás, hányás, hasmenés, hevülés léphet fel.

Ergot-alkaloidák (anyarozs alkaloidák): Az anyarozs (Secale cornutum) gabonakalászon élősködő tömlősgomba, amely biogén aminokat és több indolvázas alkaloidát tartalmaz. Ezeket nevezzük ergotalkaloidáknak. Ezek az alkaloidák mind a lizergsav származékai. Közülük az ergometrin és félszintetikus származékai a metisergid és lisergid (LSD) egyszerübb lizergsavas aminoalkohol származékok, nincs -blokkoló hatásuk. Az ergotamin és az ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin alkaloidákból álló un. ergotoxin polipeptid szerkezetű, molekuláikban több aminosav kapcsolódik a lizergsavhoz. Ezek az alfa-szimpatolitikus hatású alkaloidák. A szimpatolitikus hatás a molekula részleges telítésével fokozható, ezért a gyógyászatban főként a dihidro-származékokat, leggyakrabban a dihidro-ergotoxint használják mint értágítót. Vérnyomáscsökkentő hatásában a szimpatikus bénítás

mellett az is szerepet játszik, hogy közvetlenül csökkenti a vazomotorközpont tónusát. Emellett a vagusközpontot izgatja, ezzel pulzusgyérülést okoz, ami tökéletesebb kamratelődést eredményez a diastoléban. Ugyanakkor a legtöbb anyarozs alkaloida direkt érszűkítő hatású. A dihidroszármazékaiknak ez a hatása jelentéktelenné válik, és ezek értágító hatásuk miatt a hipertónia kezelésében és érszűkülettel járó megbetegedésekben egyaránt számításba jöhetnek. Ugyanakkor a legtöbb anyarozs alkaloida direkt érszűkítő hatású. Egyes ergotalkaloid-származékok a dopaminreceptorokat is izgatják. Különösen erős hatású a 2-bróm-alfa-ergokriptin (bromocriptin), melyet a prolaktinszekréció gátlására, valamint antiparkinson-szerként használnak (lásd ott). Az ergotalkaloidák hatásai: 

Fokozzák a méhösszehúzódásokat, és tartós, tónusos méhkontrakciókat váltanak ki. Erre a célra a szülés placentáris szakában az ergometrin maleatot és a metilergometrint használják injekció, illetve csepp formában.



Direkt módon szűkítik az ereket, ennek megfelelően emelik a vérnyomást és ez egyes képviselőiknél elfedi szimpatikus bénító tulajdonságukat.



Csökkentik az artériák pulzálását, ezért migrénes rohamban, amely az a. temporalis és egyéb intracraniális artériák erős pulzációjának következménye, jó terápiás hatásúak.



A polipeptid szerkezetű alkaloidák izgatják a vagusközpontot, ezért pulzusgyérülést okoznak, emellett a szívizomra közvetlenül is negatív hatást fejtenek ki. Csökkentik a szív érzékenységét aritmiát kiváltó tényezőkkel szemben (pl. adrenalin, izoprenalin, coronariakeringési zavarok). A paraszimpatikus tónust fokozzák a gyomor-béltraktuson is, ezzel serkentve a perisztaltikát.



A nyúltagyi központok izgatásával hányást válthatnak ki.



Csökkentik a vazomotorközpont izgalmát és a légzőközpont CO2 érzékenységét.



Nagy adagok nyugtató hatást fejtenek ki.

A természetes ergotalkaloidák krónikus alkalmazása toxikus következményekkel jár. A tartós, erős érszűkület, főleg a testvégeken, trombusképződéshez, majd a vérkeringés teljes megakadályozásához vezet, és végül száraz gangraena fejlődik ki. A középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona lisztje gyakran hozta létre ezt az un.

ergotismus gangraenosust. A mérgezés egyes esetekben görcsökkel jár (ergotismus convulsivus). Korunkban is előfordulhat anyarozzsal fertőzött liszt fogyasztása miatt ergotismus epidémia (pl. legutóbb Írországban 1929-ben, Franciaországban 1953-ban).

Készítmények: Az ergometrin maleat és a metilergometrin a szülés placentáris szakában és a gyermekágyban használatosak injekció, illetve csepp formájában a méhösszehúzódás elősegítése és vérzéscsillapítás céljából (lásd ott). Mellékhatások: hányinger, hányás, nagyobb adagok esetén vérnyomásemelkedés, perifériás ischémia. Az ergotamin: erős érszűkítő hatása van, főleg az a. carotis területén. Koffeinnel társítják migrén kezelésében, ilyen készítmény a Cofedol. A koffein, amellett, hogy növeli az ergotamin felszívódását a bélből, az agyi ödémát is csökkenti és saját érszűkítő hatása is van. Hosszas alkalmazás során ennél is perifériás vérellátási zavar jelentkezhet. A dihidroergotamint az esszenciális hipotenzió kezelésében használják, mint a vénák tónusát növelő szert. A dihidroergotoxin (Codergocrin, Hydergin) dihidro-ergokornin, dihidro-ergokrisztin és dihidro- ergokriptin keveréke, alig van direkt érösszehúzó hatása, ugyanakkor erősebb szimpatikus bénító, mint a természetes alkaloidák. 0,25-1 mg-os dózisban jó értágító, így hipertónia, perifériás vasculospastikus kórképek és agyi isémia kezelésében egyaránt számításba jön. A metisergid: rendkívül hatékonynak bizonyult migrénben 0,5-2 mg-os adagban per os vagy im. adagolva. A lisergid vagy LSD: kábítószerként használt, függőséget okozó hallucinogén anyag. A yohimbin: a Pausinystalia, valamint a Corynanthe yohimbe indolvázat tartalmazó alkaloidája. Elsősorban az 2-receptorokon hat, melyeknek gátlása fokozza a szervezetben noradrenalin felszabadulását. Mivel ezt a hatást már olyan kis adagban kifejti, amely még nem gátolja az 1-receptorokat, megfelelő adaghatárok között szimpatikus izgatóként viselkedik. Az 2-receptorok gátlása mellett gátolja az 1- és szerotonin receptorokat is. Nagyobb adagokban afrodiziákumként viselkedik, ami részben központi idegrendszeri izgalommal, de főleg a penis ereinek fokozott tágulásával magyarázható.

Szelektív -receptor blokkolók

Egyrészt a magasvérnyomás-betegségben, másrészt prostata adenomában hatékony gyógyszerek. A magasvérnyomás kezelésében a nem szelektív - antagonisták nem váltak be. Ugyanis ezek a szerek a centrális receptorok gátlása révén növelik a szervezetben a szimpatikus tónust, és az általuk okozott vérnyomásesés reflexes úton is tachikardiát vált ki. Márpedig a magasvérnyomás betegséghez gyakran társuló ischémiás szívbetegség esetében az oxigénfogyasztást fokozó bármely szívfrekvencia növekedés súlyos következményekkel járhat (pl. szívinfarktus). A szelektív -receptor blokkolók kifejlesztésével elkerülhetővé vált az erős tachikardia megfelelő adagok alkalmazása esetén. Az -receptorok szelektív blokkolásával értágulat jön létre, de a preszinaptikus -receptorok szabadon maradnak (lásd még a vérnyomáscsökkentők fejezetben). A prazosin (Minipress) egy quinazolin származék, az erek - receptorainak gátlása révén

vazodilatációt

okoz

főleg

az

arteriolák

szintjén.

Igen

hatásos

vérnyomáscsökkentő szer, reflexes tachikardiát csak kis mértékben vált ki. Mivel könnyen okoz ortosztatikus hipotenziót, a kezelést kis adagokkal kezdik (0,5-1 mg), majd azt a beteg egyéni reaktivitásától függően növelik 10-20 mg –ig. A terazosin (Hytrin) és a doxazosin (Cardura): az előbbi származékai, hasonló hatásokkal rendelkeznek, de hosszabb a felezési idejük. A tamsulosin (Tamsol, Omnic) egy 1A-receptor szelektív quinazolin származék. Benignus prostatahyperplasia kezelésére használják, mivel a prostata stromájában a szimpatikus idegekből felszabaduló noradrenalin az 1A-altípusú receptorokon hatva okoz hypertrophiát. Hasonló mechanizmus szerint ható származék az alfuzosin. Szelektív - szimpatolitikumok Kísérleti stádiumban levő gyógyszerek, képviselőjük az idazoxan.

- receptor blokkolók

Ilyen hatású természetes anyagot nem ismerünk. 1958-ban Power és Slater írta le az első -blokkoló vegyületet, a diclorisoproterenolt, melynek még elég nagyfokú intrinszik aktivitása is van. A klinikumban is jelentős propranolol előállítását követően a 60-as évektől szelektív -blokkolók hosszú sorát fejlesztették ki. A -receptorok két altípusa közül a 1-receptorok főleg a szívben, míg a 2 receptorok főleg a bronchus, erek és uterus simaizmainak felszínén helyezkednek el. E receptorok befolyásolásának a hatásait az alábbi táblázat foglalja össze. 5.3 Táblázat: A -receptorok farmakológiai hatásai Szövet Szív Miocardium Sinuscsomó AV-csomó Pitvar Erek Arteriolák Tüdő Nagy hörgők Kis hörgők Vese Arteriola Renin-kiáramlás Gyomorbélrendszer Zsíranyagcsere

Receptor Agonista

Antagonista

 - - 

+inotrop +chronotrop +dromotrop +chronotrop

–inotrop –chronotrop –dromotrop –chronotrop



értágulat

érszűkület

 

tágulat tágulat

szűkület szűkület

  

szűkület gátolt fokozott szekréció fokozott izomtónus gátolt lipolízis emelkedett koleszetrin és trigliceridszint gátolt glikogenolízis csökkent csarnokvíztermelés kontraktilitás fokozódás gátolt inzulinkiáramlás

Máj Szem

 

Méh



tágulat fokozott csökkent szekréció csökkent tónus fokozott lipolízis csökkent koleszterin és trigliceridszint fokozott glikogenolízis normál csarnokvíztermelés ellazulás

Pancreas



normál inzulinkiáramlás



A -blokkolókat kezdetben a tachycardia, szívaritmiák kezkelésében és az angina

pectoris

megelőzésében

alkalmazták,

kezelésében is jelentős szerepet nyertek.

majd

a

középsúlyos

hipertónia

Klinikailag

a

-adrenerg-receptor-blokkolók

hatását

mindig

a

propranololhoz

viszonyítják. Azt a propranolol-adagot (4o mg), amely 6o/perc szívfrekvenciát eredményez 1 -nek tekintjük (egységnyi béta-blokád). A többi szer hasonló hatást kiváltó adagját ekvivalencia-dózisnak nevezzük. Amellett hogy a -blokkolók, elsődleges hatásmechanizmus szerint az endogén ligand (adrenalin, noradrenalin) kötődését gátolják a 1 és 2 receptorokhoz, számos képviselőjüknek

membránstabilizáló

hatása

(MSA) is van.

Ezáltal,

a

helyi

érzéstelenítőkhöz hasonlóan, gátolják a Na+ beáramlást.csökkentik az akciós potenciál amplitudóját és gátolják az ingerképző automáciát. Az ilyen szereket – propranolol, acebutolol, sotalol - részesítik előnyben a tachyaritmiák kezelésében. Egyes molekulák parciális agonistaként viselkednek, azaz enyhe intrinszik szimpatomimetikus aktivitással (ISA) is rendelkeznek, tehát az általuk elfoglalt receptort enyhén stimulálni is képesek. Ezek a szerek – oxprenolol, pindolol, cebutolol – is védik a szívet az endogén katekolaminok káros hatásával szemben, de jóval kisebb fokú bradikardiát váltanak ki. Azoknál a betegeknél előnyösek akiknél az ischémiás cardiopathia gyér szívműködéssel társul. További fontos különbséget jelent az, hogy az egyes képviselők hatása eltérő szelektivitású a receptor altípusok szintjén. Farmakokinetika: mivel a beta blokkolók általában hosszú időtartamú kezelésre használatosak, nagyon fontos, hogy ezek a szerek optimális farmakokinetikai paraméterekkel rendelkezzenek: azaz per os adagolás esetén jól felszívódjanak, lehetőleg elegendő legyen napi egyszeri adag és az eliminációs felezési idő elég hosszú legyen. Ebből a szmpontból lényeges megkülönböztetni az inkább vizoldékony és az inkább zsiroldékony képviselőiket. a. Felszívódás és metabolizmus: -

a -blokkolók általában jól felszívódnak, és e felszívódást az ételek fogyasztása nem befolyásolja,

-

a vízoldékony szerek (atenolol, bopindolol, bisoprolol) kivételével first pass metabolizáción essnek át

-

az aktív metabolitok növelik a hatásidőt (bopindolol)

-

a zsíroldékonyak a májban metabolizálódnak, ezért fokozott figyelmet igényelnek májbetegek esetében.

b. Kiürülés: -

a vízoldékonyak a vesén keresztül választódnak ki,

-

a bisoprolol, metoprolol és a pindolol a vesén és a májon keresztül 50-50%-ban ürülnek, Adag-hatás időtartam:

c. -

a nagy zsíroldékonyságú szerek (propranolol, oxprenolol) felezési ideje rövid,

-

a nagy vízoldékonyság jelentősen megnyújtja a hatástartamot,

-

a

vízoldékony

szerek

(atenolol,

bopindolol,

sotalol)

nehezebben

metabolizálódnak, de hatásidejük hosszabb, az agyszövetbe nehezen jutnak be, így kevesebb a központi mellékhatásuk. -

az aktív metabolit képződése is hosszabb hatástartamot eredményez,

-

speciális “slow release” kapszula alkalmazása is hosszabb hatástartamot biztosít,

-

az esmolol ultrarövid hatású szer, hatása 1-5 perc múlva kialakul és 10-20 percen belül megszűnik. Ez a jellemzője kihasználható a supraventrikuláris tachikardia, szívizom infarktus és általános érzéstelenítés alatt fellépő frekvencia- és vérnyomás-emelkedés esetén.

A -blokkolók a katekolaminok -receptoron kifejtett hatásai közül nemcsak a pozitív inotrop és chronotrop hatásokat gátolják, hanem a lipolitikus, hiperglikémizáló hatásokat is. Mivelhogy a katekolaminok fokozzák a glikogén lebontását és a trigliceridek szabad zsírsavakká történő lebomlását, mind a lipolitikus, mind a hiperglikémiát okozó hatás blokkolókkal gátolható. Kompetitív módon gátolják továbbá a katekolaminok “kalorigén” hatását.

Közös mellékhatások: - Az izomgyengeség és a fáradékonyság, amely valószínűleg a csökkent perctérfogat, a csökkent izomperfúzió valamint a szénhidrátanyagcserére és az inzulinkiválasztásra gyakorolt hatás eredménye. - A hörgők szűkületének asthmában és a méhösszehúzódások fokozódásának terhességben súlyos következményei lehetnek. Igy aszmában és terhességben ellenjavalltak (mint ahogy érszúkületben is). – Álmatlanság, bizarr álmok: főleg a lipidoldékony szerek esetében (ritkán),

– Gastrointestinális panaszok: hasi görcs, hasmenés viszonylag gyakoriak és a gyomorbél-traktus receptorainak a gátlása miatt jelentkeznek, – Hideg végtag jelenség: a perifériás érszűkület eredménye, – Lipidanyagcsere: nő a koleszterin és a trigliceridek szintje a vérben, – Diabetes

mellitus:

néhány

esetben

propranolol

adagolása

során

súlyos

hypoglykaemiát is észleltek, valószínűleg az adrenalin glikogenolitikus hatásának gátlása miatt. A beállított diabéteszes terápiát felboríthatják: ha a beteg inzulint vagy orális antidiabetikumot kap, fokozzák a hypoglykaemiás hatást, mivel kikapcsolják a szimpatikus ellenregulációt, de ugyanakkor elfedik a hipoglikémiát jelző tachhikardiát és verejtékezést. Mivel a hipoglikémiás hatások főleg 2-receptor mediáltak, a szelektív 1-receptor antagonisták ritkábban produkálják ezt a mellékhatást, – Hirtelen elvonás: rebound jelenséget okoz hyperthyreosisban és ischémiás szívbetegségben, – Impotencia, libidócsökkenés. Gyógyszer kölcsönhatások: 

A digoxin hatását fokozzák.



A szívre ható Ca2+ csatorna blokkolók – diltiazem, verapamil - nem kombinálhatók -blokkolóval, ugyanis a két csoport szívgátló hatása összeadódik és súlyos keringési elégtelenséghez vezető bradikardia alakulhat ki.



Kerülni kell a szívgátló hatású helyi és általános érzéstelenítőket.

A -blokkolók klinikai alkalmazása a) Ritmuszavar. Antiaritmiás hatásukban főszerepet játszik a -receptor blokkolás de mint antiaritmikum leginkább a membránstabilizáló hatással is rendelkező szerek váltak be (Sotalol, Propranolol). Elsősorban azokban az esetekben hatékonynk, amelyek kialakulásában a szimpatikus túlsúlynak van jelentősége, illetve amikor fokozott a beta-adrenerg mechanizmus, például stressz, terhelés, műtét, altatás, alakalmával. Igen hatékonyak a

fiatalkori tachiaritmiákban. Pitvarfibrillációban és

kamralebegésben csökkentik a frekvenciát. Iv. adva megszüntetik rohamot paroxizmális szupraventrikularis tachikardiában. Antagonizálják narkózis közben a pCO2 emelkedése és a műtéti trauma miatti kiváltott adrenalinmobilizáció okozta extrasistolés aritmiát,

valamint a halotánnarkózisban a szív fokozott katekolaminérzékenysége miatt létrejövő extrasistolékat, aritmiákat. b) Angina pectoris. A -szimpatolitikumok enyhítik a szívizom ischémia következtében keletkező anginás panaszokat, ugyanis a szimpatikus izgalom miatti fokozott oxigénszükségletet nagymértékben csökkentik és a coronariákat nem, vagy alig szűkítik. A klinikai adatok arra utalnak, hogy az anginás panaszok csökkenése egyrészt a terhelésben kialakuló szimpatikus izgalom gátlásával, másrészt a nyugalmi frekvencia csökkenésével magyarázható. c) Magasvérnyomás. Húgyhajtóval, esetleg perifériásan ható értágítóval kombinálva enyhe és középsúlyos hypertoniában a -blokkolók hatékony vérnyomáscsökkentők. Igen

hatékonyak

fiatalkori,

Vérnyomáscsökkentő

szimpatikus

hatásuk

lassú,

túlsúly

tartós

által

adagolás

kiváltott során

hipertóniában.

alakul

ki

és

a

hatásmechanizmusa összetett: szerepet játszik a perctérfogat csökkentése és a renin felszabadulás fékezése, mivel renin a 1-receptorok izgatása által is felszabadul a juxtaglomerularis rendszerben. A nem szelektív -blokkolók már kis adagban is hatékonyan csökkentik a vérnyomást (renin-angiotenzin-aldosteron rendszer révén) olyan betegeken, akiknél a plazma reninaktivitása fokozott, de hatnak alacsony reninaktivitású hipertóniában is. Szerepet játszhat ebben az, hogy -receptorok találhatók a noradrenerg idegvégződésen preszinaptikusan, melyek izgatása növeli a noradrenalin kiáramlását (pozitív feedback), így a -blokkolók ezt a normális szimpatikus tónus által fenntartott áramlás-fokozódást gátolják (pozitív feedback blokkolók). Mivel számos -gátló bejut az agyba, úgy tűnik a vérnyomás-szabályozás centrális

regulációjára

kifejtett

hatás

is

szerepet

játszik

vérnyomáscsökkentő hatásában. A -blokkolók javalltak a magasvérnyomás-betegség alábbi eseteiben: 

fiatal, középkorú betegek, kifejezett hiperkinézissel



fokozott szimpatikus alaptónus



társult ischémiás szívbetegség



kora reggeli hipertónia magas pulzusszámmal

a

-blokkolók

d) Hiperkinetikus szindróma. A hiperkinetikus szindróma (megnövekedett perctérfogat, csökkent arteriovenosus oxigénkülönbség, tahikardia, csökkent munkavégző képesség) patogenezisében szerepet játszó szimpatikus izgalom gátlásával a kórképet javítják. e) Krónikus szívelégtelenség. A -blokkolók szerepe a krónikus szívelégtelenség kezelésében az utóbbi évtizedek során jelentősen megváltozott. Ez a korábban ellenjavallt gyógyszercsoport ma már a standard terápia részévé vált, bizonyított előnyökkel

(leginkább

angiotenzin-konvertáló

enzim

gátlókkal

kombinációban).

Nagyszámú betegen végzett kontrollált klinikai vizsgálatok alapján a hosszú távú bétablokkoló kezelés krónikus szívelégtelenségben szignifikánsan javítja a balkamrafunkciót, a klinikai tüneteket és a túlélést. A béta-blokkolók klinikai hatékonysága a szívizom szintjén többszörös mechanizmuson alapszik:  csökken a katekolaminok toxicitása,  csökken az ischémia, az oxigénigény és a spontán szívfrekvencia,  csökken az aritmiakészség,  egyéb

kedvező

hatásaik:

antioxidáns

hatás,

lassítják

az

arteriosclerosis

progresszióját, anti-remodelling (a szívizom kontraktilis és rugalmas szöveteinek fibrózus, rugalmatlan szövetekké történő átalakulása) hatás, csökkentik a sejthalált a szívizomban stb. f)

Pheochromocytoma. Társkezelésként, az -receptor-bénítók alkalmazása miatt

fellépő tahikardiát gátolják. g) Glaucoma. Gátolják a csarnokvíz termelődését, csökkentik a szem belső nyomását, de

nem

befolyásolják

a

pupilla

tágasságát

és

a

távolsági

alkalmazkodást.

Leggyakrabban a timolol hsználatos, úgy szisztémásan, mint lokálisan alkalmazva. Újabban a 1 szelektív betaxololt ajánlják glaucoma kezelésére szemcseppként. h) Hipertireózis. A -blokkolóknak hipertireózis kezelésében előnyös hatásaik vannak, mivel egyrészt a szívütem szaporulatot fékezik, másrészt a tiroxin trijodotironinná alakulását (a T4-T3 átalakulást) gátolják. Propranolol különösen előnyös hatású hipertireózisos krízis alkalmával. i) Neuropszichés alkalmazások: A propranolol migrén kezelésében is előnyös hatású. Bizonyos fajta tremorok kezelésében illetve lámpaláz csökkentésére is használatosak

(sportlövőknél doppingszernek minősülnek), különösen perspektívikusnak tűnnek e célból a kifejlesztés alatt álló szelektív 2 antagonisták. A propranololt alkoholelvonási tünetek csökkentésére is sikeresen lehet alkalmazni. j) Májcirózisos betegeken a portális vénás nyomás csökkentésére is használatosak. A propranolol és a nadolol csökkenti az esophagus varixok kapcsán kialakuló vérzések gyakoriságát. Nem szelektív -adrenerg-receptor-blokkolók

Jellegzetességek: Egyaránt blokkolják a

 és a receptorokat. A renin-

felszabadulást gátolják a juxtaglomeruláris készülék szintjén. Egyeseknek van parciális agonista hatásuk, ISA- és membránstabilizáló (MSA) hatásuk is. Az artériák, valamint bronchusok, bronchiolusok szintjén szűkület okoznak. A terhes méh kontraktilitását fokozzák. Mellékhatások: bronchus- és bronchiolus szűkület, érszűkület, álmatlanság, általános gyengeség, gastrointestinális panaszok, méhkontraktilitás fokozódás terhességben, hipoglikémia, impotencia, libidócsökkenés. Javallatok:

renovasculáris

juxtaglomeruláris

hipertónia

készülékből

a

(mindkét

renin

típusú

kiáramlást),

receptor fiatalkori

gátolja aritmiák

a és

magasvérnyomás. Ellenjavallatok: súlyos cardialis decompensatio, nagyfokú bradikardia, sick sinus szindróma,

atrioventricularis

blokk,

hipotónia,

asthma

bronchiale,

perifériás

arteriopathia, labilis diabétesz, terhességben fokozott elővigyázatossággal adandók.

5.4 Táblázat: A legfontosabb készítmények tulajdonságai Propranolol

Pindolol

Nadolol

Adag/nap

40-80mg

5-10mg

40-240 mg 20-60 mg

T1/2

1-6 óra

3-4 óra

14-24 óra

4-5 óra

Zsíroldékonyság

+++

+

-

+

+

-

+

First pass metabolizmus ++

Timolol

Kiválasztás

máj

máj, vese vese

máj, vese

MSA

+

+

-

-

ISA

-

+++

-

-

Szelektív -adrenerg-receptor blokkolók (II. generációs, un. kardioszelektív szerek) Jellemzőik: A dominánsan a-adrenerg receptorokat blokkoló szerek kisebb terápiás adagban nem okoznak bronchusösszehúzódást, a terhes méh kontraktilitását nem befolyásolják és nem okoznak perifériás érszűkületet - nem rontva a normális keringést. A -adrenerg-receptor agonisták (salbutamol) azon a betegen is ki tudják fejteni hatásukat, aki -adrenerg-receptor gátlót szed. Ritkán okoznak fáradékonyságot és izomgyengeséget. Antiatherosclerotikus hatást fejtenek ki a trombocitaadhézió gátlása és az endothélsérülés lehetőségének csökkentése által. Mellékhatások: gastrointestinális panaszok (kólika, hasmenés), hideg végtag jelenség, álmatlanság, bizarr álmok, általános gyengeség, a vérzsírszint emelkedése, impotencia, libidócsökkenés. Ellenjavallatok: súlyos szívelégtelenség, nagyfokú bradikardia, sick sinus szindróma, atrioventrikuláris blokk, hipotónia.

5.5 Táblázat: A legfontosabb szelektív hatású készítmények

Adag

Metoprolol

Atenolol

Bisoprolol Betaxolol

25-50mg

50-

5-10mg

Acebutolol

10-20 mg 400-1200

100mg

mg

T1/2

3-7 óra

6-9 óra

9-12 óra

14-22 óra 3-4 óra

Zsíroldékonyság

+

-

+

++

-

-

-

++

++

First

pass ++

metabolizmus Kiválasztás

máj

vese

máj, vese

máj, vese máj, vese

MSA

+

-

-

-

+

ISA

-

-

-

-

+

Harmadik generációs -adrenerg-receptor blokkolók

Értágító hatásuk is van, így különösen hatékony antihipertenzív szerek. Ebben a hatásban az játszik szerepet, hogy egyes képviselők (carvedilol, bucindolol, labetalol) az - és - adrenerg-receptorokat együttesen gátolják, mások a -adrenergreceptor antagonista hatás mellett közvetlen (musculotrop) értágulatot okoznak. Ilyen szer a celiprolol (Celectol), amely bronchiolustágulatot is okoz. Kiemelkedő fontosságú a carvedilol (Dilatrend), amely a hipertónia és ischémiás szívbetegségen kivül szívelégtelenségben is igen hatékony. Az erőteljes értágító és szívgátló hatás mellett a szerkezetében levő carbazol csoportnak köszönhetően antioxidáns hatással is rendelkezik. Adagja 400 mg, felezési ideje 6-8 óra, intrinszik szimpatomimetikus aktivitása nincs. Újabban megjelent un. negyedik generációs szer a nebivolol, mely értágító hatását NO felszabadítás révén éri el.

IRODALOM

1) Fürst Zs.: Gyógyszertan, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1999, pp. 119-185 2) Gyíres K, Fürst Zs.: Farmakológia, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007, pp. 95-175 3) Vizi Esz.: Humán farmakológia, Medicina Könyvkiadó, Budapest 2002, pp. 436454