Orvosi gyógyszertan
Brassai Attila (szerkesztő)
Bán Erika-Gyöngyi Dóczi K. Zoltán
1
Orvosi gyógyszertan Tartalomjegyzék
1.
2.
Általános gyógyszertan ................................................................................................................ 7 1.1.
A gyógyszertan tárgya és ágai ............................................................................................ 7
1.2.
A gyógyszer fogalma, farmakográfia ................................................................................... 8
Farmakokinetika ......................................................................................................................... 12 2.1. A gyógyszerek felszívódása ................................................................................................... 12 2.2. A gyógyszerek eloszlása ..................................................................................................... 18 2.3. A gyógyszerek metabolizmusa............................................................................................ 22 2.4. A gyógyszerek kiürülése ..................................................................................................... 24 2.5. Farmakokinetikai paraméterek................................................................................................ 26
3.
Farmakodinámia ........................................................................................................................ 30 3.1.
Receptorok ........................................................................................................................ 30
3.2.
Másodlagos hírvívők ......................................................................................................... 34
3.3.
Adag-hatás összefüggések ............................................................................................... 35
3.4.
A gyógyszerek nemkívánatos hatásai ............................................................................... 40
3.5.
A gyógyszerhatást befolyásoló tényezők .......................................................................... 47
4.
A farmakogenomika alapjai ........................................................................................................ 51
5.
A vegetatív idegrendszer gyógyszertana ................................................................................... 54 5.1.
A vegetatív idegrendszer élettana és neurokémiája .......................................................... 54
5.2.
A vegetatív idegrendszer transzmitterei ............................................................................ 54
5.3.
A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer gyógyszertana .................. 56
5.4.
A kolinerg idegrendszer gyógyszees befolyásolása .......................................................... 59
5.4.1. Paraszimpatomimetikumok .............................................................................................. 59 5.4.2.
Paraszimpatolitikumok ................................................................................................ 63
5.4.3.
Ganglionáris hatású szerek ........................................................................................ 67
5.4.4.
Kurarizáló szerek ........................................................................................................ 70
5.5.
A szimpatikus idegredszer gyógyszertana ........................................................................ 73
5.6.
A szimpatikus idegrendszer gyógyszeres befolyásolása .................................................. 76 2
5.6.1. Szimpatomimetikumok ..................................................................................................... 77 5.6.2. 6.
Szimpatolitikumok ....................................................................................................... 84
A szív-érrendszer működésének gyógyszeres szabályozása .................................................... 97
6.1. A hipertónia gyógyszeres kezelése ............................................................................................ 97 6.1.1. Diuretikumok ........................................................................................................................ 98 6.1.1.1. Tiazidok és tiazidszerű diuretikumok ........................................................................... 100 6.1.1.2. Karboanhidráz-bénító diuretikumok ............................................................................ 101 6.1.1.3. Csúcshatású kacsdiuretikumok ................................................................................... 101 6.1.1.4. K+ megtartó diuretikumok ............................................................................................ 102 6.1.2. A szimpatikus rendszert gátló szerek ................................................................................ 104 6.1.3. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktivitásának gátlói .................................................. 105 6.1.3.1. Angitenzinkonvertáló enzim gátlók (ACEI) .................................................................. 106 6.1.3.2. Angiotenzin II-receptor antagonisták (ARB) ................................................................ 110 6.1.4. Kalciumcsatorna-gátlók (CaChB)....................................................................................... 111 6.1.5. Direkt ható értágítók a hipertónia kezelésében .................................................................. 117 6.2. Az isémiás szívbetegség gyógyszeres kezelése ...................................................................... 119 6.2.1. Nitritek és nitrátok .............................................................................................................. 120 6.2.2. A nitrátokhoz hasonló szerkezetű készítmények ............................................................... 123 6.2.3. Anyagcsere-modulátorok ................................................................................................... 123 6.2.4. Új irányzatok az isémiás szívbetegség kezelésében ......................................................... 124 6.3. A szívelégtelenség kezelése .................................................................................................... 124 6.3.1. Pozitív inotrop hatású szerek ............................................................................................. 126 6.3.1.1. Szívglikozidok vagy digitálisz származékok ................................................................ 126 6.3.1.2. Szimpatomimetikumok és cAMP-szintet növelő pozitív inotrop szerek ....................... 132 6.3.2. Nem pozitív inotrop hatású szerek ................................................................................. 136 6.4. A ritmuszavarok gyógyszeres kezelése ................................................................................. 137 6.4.1. Az aritmiák keletkezésének mechanizmusai...................................................................... 137 6.4.2. Farmakológiai vonatkozások a ritmuszavarok kezelésében ........................................... 138 6.4.3. Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása .......................... 138 6.4.4. I. Osztály – Depolarizációgátlók ...................................................................................... 141 6.4.4.1. I/A csoport: ............................................................................................................... 141 6.4.4.2. I/B csoport ................................................................................................................ 143 6.4.4.3. I/C csoport ................................................................................................................ 145 3
6.4.5. II. Osztály – Antiadrenerg szerek .................................................................................... 146 6.4.6. III. Osztály – Repolarizációt gátló szerek ........................................................................ 146 6.4.7. IV. Osztály – Kalcium-csatorna gátlók .............................................................................. 149 6.4.8. Egyéb antiaritmiás szerek ............................................................................................... 149 6.4.9. Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai ................................................................ 149 6.5. A vér lipidszintjét csökkentő szerek ....................................................................................... 152 6.5.1. Lipidszintcsökkentő gyógyszerek ....................................................................................... 156 6.5.2. Fibrátok ........................................................................................................................... 156 6.5.3. Sztatinok ......................................................................................................................... 158 6.5.4. Ioncserélő gyanták .......................................................................................................... 161 6.5.5. Nikotinsav (niacin) ........................................................................................................... 161 6.5.6. A koleszterin felszívódását csökkentő szerek ................................................................. 162 6.5.7. Egyéb hatásmechanizmusú lipidcsökkentők ................................................................... 162 7.
8.
A végtagi verőérszűkületek kezelése ....................................................................................... 164 7.1.
Gyógyszeres értágítás .................................................................................................... 165
7.2.
Neurotróp szerek (alfa-blokkolók) ................................................................................... 165
7.3.
Sima izomra ható (muszkulotróp) szerek ........................................................................ 165
A véralvadást befolyásoló szerek ............................................................................................. 173 8.1.
Trombocitagátlók (Trombocita Aggregáció Gátlók) ......................................................... 174
8.1.1. A tromboxán A2 szintézisét gátló vegyületek .................................................................. 174 8.1.2. A trombocita membrán P2Y12 receptorának antagonistái .............................................. 176 8.1.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonisták ................................................... 177 8.1.4. Egyéb trombocitagátlók .................................................................................................. 178 8.2.
Antikoagulánsok .............................................................................................................. 179
8.2.1. A faktorokat inaktiváló antikoagulánsok .......................................................................... 179 8.2.2.
9.
Orális antikoagulánsok ............................................................................................. 185
8.3.
Fibrinolitikumok (trombolitikumok) ................................................................................... 190
8.4.
Vérzéscsillapítók ............................................................................................................. 193
8.4.1.
Lokálisan alkalmazott vérzéscsillapítók .................................................................... 193
8.4.2.
Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók ............................................................. 194
A vérképzésre ható szerek ....................................................................................................... 198
9.1. Az anémiák gyógyszeres kezelése ........................................................................................ 198 9.1.1. A vashiányos anémia kezelése ....................................................................................... 198 4
9.1.1.1. A vas és vastartalmú készítmények.......................................................................... 199 9.1.2. A megaloblasztos anémiák kezelése .............................................................................. 202 9.1.3. Neutropéniákban használt gyógyszerek: Növekedési faktorok ....................................... 205 9.1.4. Trombocitopéniában használt gyógyszerek: oprelvekin és trombopoietin ...................... 206 9.1.5. Plazma pótszerek: a dextránok ....................................................................................... 207 A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek ............................................................................ 208
10. 10.1.
Az asthma bronchiale gyógyszertana ................................................................................. 208
10.1.1.
Bevezető fogalmak .......................................................................................................... 208
10.1.2.
A kórkép patogenézise ................................................................................................ 208
10.1.3.
Az asthma kezelésére alkalmas gyógyszerek csoportosítása ..................................... 209
10.1.4.
Bronchustágítók ........................................................................................................... 210
10.1.4.1. Béta2-receptor-agonisták ........................................................................................ 210 10.1.4.2. Muszkarinantagonisták ........................................................................................... 212 10.1.4.3. Xantinszármazékok ................................................................................................. 213 Gyulladáscsökkentők és antiallergikumok ................................................................... 216
10.1.5.
10.1.5.1. Glukokortikoidok ..................................................................................................... 216 10.1.5.2. Masztocita degranulációt gátlók .............................................................................. 218 10.1.5.3. Leukotrienek hatásának gátlása ............................................................................. 219 10.1.5.4. H1-receptor-antagonisták ........................................................................................ 219 10.1.5.5. Más gyulladáscsökkentők ....................................................................................... 220 10.1.5.6. Az allergén elkerülése és a hipo- vagy deszenzibilizálás ........................................ 220 10.1.6.
További lehetőségek az asthma gyógyszeres kezelésére ........................................... 221
10.1.7.
Oxigén ......................................................................................................................... 221
10.2.
Köhögéscsillapítók .......................................................................................................... 224
10.2.1.
Centrális támadáspontú szerek ................................................................................ 225
10.2.2.
Perifériás támadáspontú szerek ............................................................................... 226
10.3.
Köptetők .......................................................................................................................... 227
10.3.1.
Szekréciót fokozó szerek (secretolyticumok) ............................................................ 227
10.3.2. Nyákoldók (mucolytikumok) ......................................................................................... 230
11.
10.3.2.
Szekretomotorikumok ............................................................................................... 231
10.3.3.
Surfactant anyagok ................................................................................................... 231
Az emésztőrendszer gyógyszertana ...................................................................................... 232
11.1.
A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei ....................................................................... 232 5
11.2.
A gyomorsav szekréció mechanizmusa .......................................................................... 233
11.3.
A gyomorsav szekréció gátlása....................................................................................... 235
11.3.1.
Hisztamin H2-receptor gátlók .................................................................................... 235
11.3.2.
Muszkarinreceptor antagonisták ............................................................................... 236
11.3.3.
Protonpumpagátlók................................................................................................... 237
11.3.4.
Egyéb szekréciógátló vegyületek ............................................................................. 238
11.4.
Az elválasztott gyomorsósav közömbösítése .................................................................. 238
11.5.
A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése ................................................................. 240
11.5.1.
Sucralfat ................................................................................................................... 240
11.5.2.
Kolloidális bizmutvegyületek ..................................................................................... 241
11.5.3.
Prosztaglandinok ...................................................................................................... 241
11.6.
A HP eradikálása ............................................................................................................ 242
11.7.
Az emésztés farmakológiája, máj és epeműködésre ható szerek ................................... 243
11.7.1.
A gyomorsav-elválasztás fokozása illetve hiányának pótlása ................................... 243
11.7.2.
Az emésztőenzimek pótlása ..................................................................................... 244
11.8.
Máj- és epeműkődésre ható szerk .................................................................................. 244
11.8.1.
Epesavak .................................................................................................................. 245
11.8.2.
Májműkődésre ható szerek ....................................................................................... 247
11.9.
Hashajtók és hasmenést gátló szerek ............................................................................. 249
11.9.1.
Hashajtók.................................................................................................................. 249
11.9.2.
Hasmenést gátló szerek (obstipánsok) ..................................................................... 255
11.10.
Hánytatók és hányáscsillapítók .................................................................................... 259
11.10.1. Hánytatók ................................................................................................................. 261 11.10.2. Hányáscsillapítók ..................................................................................................... 261 11.11.
A gyomor- és bélmotilitást fokozó (prokinetikus) és csökkentő (görcsoldó) szerek ..... 266
11.11.1. Prokinetikus szerek .................................................................................................. 266 11.11.2. Görcsoldók ............................................................................................................... 269 11.12.
A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek ........................................ 271
6
1. Általános gyógyszertan 1.1.
A gyógyszertan tárgya és ágai
A gyógyszertan (farmakológia) az élő szervezetek és az élő szervezetek működését befolyásoló anyagok (farmaconok) között fellépő kölcsönhatásokat tanulmányozó tudományág. Legfontosabb ága az orvosi gyógyszertan, amelynek tárgya az ember, és a betegségek megelőzésére (prevenció), felismerésére (diagnosztizálás), gyógyítására (szanálás), használt anyagokkal foglalkozik. A pharmacon (gör.) gyógyszert, mérget, kábítószert egyaránt jelent, ezért használata nem azonos a magyar gyógyszer szóval. A gyógyszertan szerteágazó tudomány, magában foglalja az alábbi ágakat: o Farmakodinámia: a gyógyszerek hatásait, hatásmechanizmusait elemzi, vagyis azokat a folyamatokat, amelyeket a gyógyszer indít meg a szervezetben. o Farmakokinetika: Követi a gyógyszerek sorsát az emberi szervezeten belül. o Kísérletes gyógyszertan: a laboratóriumi körülmények között végzett kísérletek összességét öleli fel. o Klinikai farmakológia: a gyógyszertani ismeretek emberre való alkalmazásával foglalkozik. o Toxikológia (méregtan): a farmakonok által az emberi szervezetre gyakorolt káros hatásokkal foglalkozik. Az orvosi toxikológia feladata a gyógyszerek káros mellékhatásainak a tanulmányozása. o A gyógyszerészet (farmácia) a gyógyszertantól (farmakológia) eltérően, nem a gyógyszerek és az élő szervezet kölcsönhatásaival, hanem a gyógyszerek anyagi (fizikai, kémiai) tulajdonságaival foglalkozó tudomány.
A gyógyszertan és a gyógyszeres terápia kialakulásának rövid története Már az ősember megismert bizonyos olyan anyagokat, amelyek használata során bódító, részegítő, izgató, hánytató, hashajtó, fájdalomcsillapító hatást ért el. De az első következetesen használt, farmakológiai hatást kiváltó szer a nyílméreg volt. Az egyik legrégebbi, gyógyszerként használt szer, amelyről írásos bizonyíték maradt fenn a ricinusolaj, amelyet az óegyiptomi, un. Ebers papiruszok említenek, mint hashajtót. Afrikában, Ázsiában, Dél-
7
Amerikában mindmáig fennmaradt a hagyományos orvoslás szájhagyományon alapuló formája. Ám, például Indiában ezeknek a tradicionális orvoslási formáknak létezik egy írott oktatási változata is. Európában a tapasztalatból származó ismeretek rendszerezése a Hippokratész nevéhez kapcsolódik, akitől a „primum nil nocere‖ (előszór is ne árts) kijelentés is származik. A továbbiakban, egészen a XVXVI. századig a Galenus által a Galenica-ban összefoglalt irányelvek alapján folyt a gyógyítás. Ennek a Paracelsus-i felfogás vetett részben véget. Paracelsus ugyanis a tapasztalati út fontosságát hirdette. A XVIII. században az ún. allopátia irányzat jelent meg, majd tanának ellenhatásaként a XIX. században következett Hahnemann tanítása, az ún. homeopátia, mely az utóbbi időben újra divatba jött. A gyógyszeres terápia tudományos alapjának megteremtése a Claude Bernard nevéhez kapcsolódik, aki a kuráré vizsgálata során elvégezte az első pontos farmakológiai analízist, és ezzel lefektette az experimentális farmakológia alapköveit. Ettől kezdve a farmakológia egyenes irányú fejlődése figyelhető meg: a XIX. században a Dorpat-i (ma Tartu, Észtország, akkor német nyelvű oroszországi univerzitás volt) egyetemen Buchheim vezetésével megalapították az első önálló gyógyszertani tanszéket. Tanítványát, a lett származású Schmiedeberget, tekintik a modern gyógyszertani oktatás megalapítójának. Az experimentális farmakológiai irányzat eredményei csak a XX. században kezdtek megmutatkozni. A kemoterápia alapjainak lerakása (Ehrlich) és az antibakteriális terápia kibontakozása (Domagk, Fleming, Waksman), az endokrinológia nagy felfedezései (Banting és Best, Minot és Murphy) mérföldköveknek számítanak. Rendkívüli jelentősége volt a gyógyszer receptorok felismerésének, melynek nyomán egyre többet tudunk a gyógyszerhatás molekuláris mechanizmusairól. Az utóbbi években a természetes, növényi vagy állati eredetű szerek helyét egyre inkább elfoglalják a biotechnológiai vagy géntechnológiai eljárásokkal előállított ún. humán eredetű szerek. A magyar gyógyszertan kiemelkedő alakjai meg kell említeni Hőgyes Endre és Bókay Árpád nevét, majd az ők tanítványai közül Issekutz Bélát, Knoll Józsefet és a MTA volt elnökét Vizi Szilvesztert.
1.2.
A gyógyszer fogalma, farmakográfia
A gyógyszer olyan anyag, amelyet betegségek megelőzésére, gyógyítására vagy diagnosztizálására használhatunk. A gyógyszerek lehetnek mesterségesen előállított vegyi anyagok vagy természetes eredetű (általában növényi) anyagok. 8
A gyógyszerek előírásának módszereit a farmakográfia foglalja magában. Gyógyszerelésnek a gyógyszer szedésének előírását nevezzük. A legtöbb gyógyszer kizárólag orvosi rendelvény (recept, vény) alapján szedhető. Az előírt szer lehet gyári vagy magisztrális készítmény. A magisztrális gyógyszer felírása az orvos feladata. A magisztrális recept megírásakor meg kell adni a hatóanyag és a vivőszer megnevezését, ezek adagjait, az adagolás módját és időtartamát. A gyári gyógyszerek törzskönyvezett, ipari mennyiségben, ellenőrzött körülmények között gyártott készítmények.
A gyógyhatású szerek osztályozása A gyógyszereket számos szempont figyelembevételével különböző csoportokba sorolhatjuk, így figyelembe vehetjük az előfordulást, eredetet, a hatásmechanizmus helyét, a hatás irányát, intenzitását, idejét és célpontját (1.1 Táblázat).
1.1 Táblázat: A gyógyszerek osztályozása Szempont Előfordulás szerint
Csoport
Megjegyzések, példák A szervezetben is termelődnek (kortizol, inzulin,
a. fiziológiás
adrenalin) b. xenobiotikus anyagok
A szervezetben nem termelődnek (penicillin)
a. természetes
pld. Extractum Belladonnae siccum
b. szemiszintetikus
pld. penicillinum
c. szintetikus
pld. ranitidin
Hatásmechanizmus
a. helyi hatású
pld. kenőcsök, szemcseppek
helye
b. szisztemás hatású
pld. fájdalomcsillapítók
Hatásmechanizmus
a. direkt
pld. adrenalin
módja
b. indirekt
pld. guanethidin
A hatás iránya
a. serkentő (stimuláló)
pld. acetilkolin
b. gátló (deprimáló)
pld. atropin
a. erős
pld. noradrenalin
b. közepe
pld. efedrin
c. gyenge
pld. fenilefrin
a. azonnali hatás
pld. nitroglycerin
b. késői hatás
pld. pentaerythril tetranitrat
Eredet szerint
A hatás intenzitása
A hatás ideje
9
Gyógyszer-hatás
A hatás célpontja
c. irreverzibilis hatás
pld. phenoxybenzamin
a. főhatás
pld. a vérnyomáscsökkentő szer ritmuszavart
b. mellékhatás
okoz
a. organotrop
Az emberi szervezetre ható
b. parazitotrop
Az emberi szervezet valamely élősködőjére hat
A magisztrális és gyári készítményeket gyógyszerformák szerint is osztályozhatjuk: I. Szilárd készítmények: 1) Osztatlan porok: kanállal adagolhatóak, erős hatású szert nem tartalmazhatnak. Léteznek külsőleges és belsőleges alkalmazású készítmények. 2) Osztott porok: pontos adagolásuk lehetséges. 3) Granulátum: nagyobb porszemcsét jelent. Általában kanállal adagolják, de létezik tasakban kiszerelt formában is. 4) Pellet: szabályos gömb alakú szemcsékből álló készítmény. 5) Tabletta: a porok préselése során nyert készítmények. A tabletták léteznek orális, sublinguális, vaginális vagy implantációs bejuttatási formákban. 6) Drazsé: bevont felületű tabletta. A bevonat általában cukor tartalmú, íz javító szereppel rendelkezik, de a modern készítmények esetében a felszívódás szabályozásában, késleltetésében is szerepe van. 7) Pilula: galenikai laborokban előállítható gyógyszerforma. 8) Kapszulák: gyógyszertokban található (általában rossz ízű) porok, granulák vagy folyadékok. II. Félszilárd készítmények 9) Kúpok: végbélkúp és hüvelygolyó formájában léteznek. Vivőanyaguk testhőmérsékleten olvad (általában kakaóvaj vagy Adeps solidus). 10) Kenőcsök, krémek: bőrfelületek vagy nyálkahártyák kezelésére használhatóak. A krém vízzel lemosható, olaj/víz típusú, míg a kenőcs zsírosabb, víz/olaj típusú. A szemkenőcsöket aszeptikus körülmények között készítik. III. Folyékony készítmények 11) Oldatok: alapkövetelmény, hogy a hatóanyagoknak tökéletesen kell oldódniuk, és állás közben sem válhatnak ki. Ha ennek a feltételnek nem felelnek meg, segédanyag hozzáadással szuszpenzió vagy emulzió készíthető. Ilyenkor figyelni kell, hogy alkalmazás előtt fel kell rázni. Az oldatok közül a cseppek jelentik a legpontosabb adagolást. Létezik szemcsepp, fülcsepp és orrcsepp. IV. Gázhalmazállapotú készítmények 10
12) Aerosolok: porlasztó segítségével belélegezhető porok vagy folyadékok. V. Egyéb 13) Injekció: steril por vagy folyadék állagú ampullába/fiolába zárt anyag. Pontos adagolást, gyors hatás elérését biztosítja. Fontos az aszepszis-antiszepszis szabályainak a betartása. 14) Gyógyszerterápiás rendszerek: programozott hatóanyag-leadást biztosítanak. Lehetnek szisztémás vagy helyi hatású szerek. Léteznek transzdermális tapaszok (TTS), infúziós rendszerek és per os rendszerek. 15) További készítmények a főzet (decoctum), forrázat (infusum), tinktúra (alkoholos növényi kivonat), toroköblögetők (gargarismata), mosások (lotiones), öblögetések (irrigationes). Az egyes gyógyszerformák különböző utakon juttathatók be a szervezetbe (1.2 Táblázat). 1.2 Táblázat: A gyógyszerbejuttatás lehetőségei Alkalmazás helye
Alkalmazás módja
Gyógyszerforma Példák
Nem invazív Emésztőrendszer nyálkahártya per os
Egyéb nyálkahártya
oldat (solutio)
opiumoldat
szirup
Ambroxol szirup
keverék
Maalox, Panadol
tabletta
Aspirin
kapszula
Ampicilin
per lingualis
tabletta
Fenosept
sublingualis
tabletta
Nitroglycerin
rectalis
kúp
Indometacin
orr
spray
Bixtonim xylo
csepp
Rinofug
spray
Ventolin
csepp
Bromhexin
inhalációs por
Intal
kötőhártya (szem)
csepp
chloramphenicol
hüvely
kenőcs
Aciclovir
kúp
Ketoconazol
golyó
Poligynax
oldat
Clotrimazol
hörgők, tüdő
húgycső 11
Bőr
felület
pálca, oldat
Alprostadil
kenőcs
Fluocinolon
krém
Fenilbutazon
rázókeverék
Mixtura agitanda
Invazív Közvetlenül a vérpályába: intravénás, intraarteriális, intracardiális A vérpályán kívül: subcutan, intramuscularis, intratecalis, intraperitonealis, intraarticularis, intrapleuralis Implantációs: bőr alatti kötőszövet
2. Farmakokinetika
Farmakokinetika a gyógyszertannak azon ága, amely leírja a gyógyszerek sorsát a szervezetben, azaz a szervezet hatását a gyógyszerre. A gyógyszermolekula mozgásának törvényszerűségeit írja le, szervezeti feltételek között. A farmakokinetika foglalkozik tehát a gyógyszerek felszívódásával, eloszlásával, anyagcseréjével és kiürülésével. (2.1 ábra)
2.1. A gyógyszerek felszívódása
Ahhoz, hogy a gyógyszerek kifejthessék a szervezeten belül a kívánt hatást, el kell jutniuk a célszervhez. Az alkalmazás helyéről a vérbe jutás folyamatát nevezzük felszívódásnak, a vérből a hatás helyére, azaz a szövetekbe jutást pedig eloszlásnak. A felszívódás és az eloszlás (később pedig az elimináció) során a gyógyszermolekuláknak át kell jutniuk a biológiai membránokon. A biológiai membránok mozaikfelépítésű, inkább folyékony, mintsem szilárd szerkezetek, amelyek bimolekuláris lipoidrétegből állnak. Szerkezetüknél fogva megengedik a vízoldékony és a zsíroldékony anyagok átjutását is. A sejtmembránok lipidszerkezetüknél fogva nem jelentenek akadályt a zsíroldékony molekulák számára, a vízoldékonyak közül a kisebbek a pórusokon, a nagyobb molekulák pedig a csatornákon keresztül jutnak át. Ugyanakkor a membránok vázat is képeznek, amelyben receptormolekulák és enzimek helyezkednek el. A felszívódást befolyásoló tényezők 12
A gyógyszerek felszívódását tekintve a legfontosabb befolyásoló tényező a lipoid-víz közötti megoszlási hányados. Ez azt jelenti, hogy a molekula milyen mértékben oszlik meg a szerves és a vizes fázis között: a vizes fázis ebben az esetben a puffer hatású plazmát, az organikus fázis pedig a membránt jelenti. Továbbá fontos tényező a disszociációs konstans (K d), amely azt mutatja meg, hogy egy adott gyógyszermennyiség milyen hányada ionizált illetve nem ionizált az oldó közeg pH-ján. Az előbbiekből már következik, hogy a felszívódást befolyásolja a gyógyszerek pH-ja is. A disszociációs konstans és a pH közötti összefüggéseket a Henderson-Hasselbach féle egyenletek mutatják (2.2 Ábra). pKd – a disszociációs konstans negatív logaritmusa [C] – koncentráció
Ugyanakkor a gyógyszerek felszívódását befolyásolják a fizikokémiai tulajdonságok, a bevitt gyógyszerforma és a gyógyszer felépítésében megtalálható egyéb anyagok.
A gyógyszermolekulák transzportjának a törvényszerűségei A gyógyszerhatás kiváltásának előfeltétele, hogy a gyógyszer az alkalmazás helyéről bejusson a szisztémás keringésbe (kivéve intravaszkuláris adagolás). A gyógyszernek csak az a része hasznosul, amelyik bejut a keringésbe. A gyógyszermolekulák szállításában a következő folyamatok vesznek részt: 1. Passzív diffúzió: a gyógyszermolekulák koncentrációgrádiens irányába történő vándorlása. A folyamat addig tart, ameddig a membrán két oldalán a koncentráció kiegyenlítődik. Ez a gyógyszerek membránokon való átjutásának leggyakoribb és legfontosabb útja. A folyamat intenzitását elsősorban a molekulák lipoid-víz megoszlási hányadosa befolyásolja, ugyanis legkönnyebben a magas megoszlási hányadossal rendelkező szerek vándorolnak. A passzív diffúzió szabályait a Fick-törvény írja le (2.3 ábra) ahol: v a transzport sebessége; D a diffúziós koefficiens; L a membrán vastagsága; A a membrán területe; K a megoszlási hányados
2. Filtráció: függ a membrán két oldalán levő nyomástól, a gyógyszermolekula nagyságától valamint a membrán pórusainak a nagyságától. A filtrációs nyomás a vérnyomásból adódik.
13
3. Tömeges szállítás (bulk flow) a vérárammal: ebben az esetben a szállítást a molekula mérete, zsírvagy vízoldékonysága egyáltalán nem befolyásolja. A vérkeringés rövid idő alatt a szervezet bármely pontjára eljuttatja az anyagokat, és a kapillárisfalon való átjutás gyorsabb, mint a penetráció bármilyen más membránon. A tömeges szállítást kizárólag a keringés és a perctérfogat befolyásolja. 4. Aktív transzport: ebben az esetben a molekulák a koncentrációgrádiens ellenében vándorolnak, és ehhez a folyamathoz energia szükséges. A transzporthoz elengedhetetlenül szükséges egy hordozó molekula, az ún. carrier-fehérje vagy pumpa jelenléte, amellyel a gyógyszer komplexet képez. Az aktív transzport szelektív folyamat, a hordozófehérjék anyagspecifikusak. Ezenkívül jellemző rá, hogy a folyamat telíthető és hőmérsékletfüggő. Az aktív transzport ismerete kettős jelentőséggel bír: egyrészt néhány gyógyszer felszívódását, eliminációját biztosítja, másrészt számos gyógyszer éppen azáltal hat, hogy gátolja a szervezetben valamely endogén molekula aktív felszívódását (pld. a triciklikus antidepresszánsok). Az aktív transzport folyamatában résztvevő transzporter molekulák sokfélék, de alapvetően négy család különböztethető meg: az organikus kation transzporterek (OCT), organikus anion transzporterek (OALT, OATP), a „multidrug resistance protein‖ (MDR) és a „multi resistance associated protein‖ (MRP). 5. Facilitált transzport (diffúzió): az aktív transzporthoz hasonló folyamat, csak annyiban tér el attól, hogy koncentrációgrádiens irányába szállít, ezért nem energiaigényes. 6. Ionpártranszport: lényege az, hogy az erősen ionizált molekulák ionpárt képeznek a tápcsatorna mucinjával, és így polaritásukat árnyékolják, ezt követően pedig passzív diffúzióval felszívódhatnak. 7. Endocitózis: az a folyamat, amikor a sejt membránja körülfogja és bekebelezi a gyógyszermolekulát. Két formája van a fagocitózis, amikor a sejt felszínére adszorbeált részecskék (baktériumok, vírusok, gyógyszermolekulák) felvétele és a pinocitózis, amikor folyékony anyagok felvétele megy végbe. A fordított irányú folyamatot exocitózisnak nevezzük. Az endocitózis folyamata napjaink kutatásaink egyik fő területe, ugyanis a sejt endocitózis képessége felhasználható arra, hogy a gyógyszert szelektíven halmozzuk fel bizonyos sejtekben – pld. tumorsejtek –, és így a mellékhatásaik jelentősen lecsökkenthetőek. Az átjutás mindig jobban megy a zsíroldékony, nem ionizált formáknak, míg a vízoldékony, ionizált változatok nehezebben jutnak át. A felszívódás kinetikáját tekintve megkülönböztetünk 1 rendű folyamatot (ez jellemző a gyógyszerek többségére), amikoris a sebesség koncentrációfüggő, illetve 0 rendű, amikor a felszívódás sebessége állandó. (2.4 ábra) 14
A gyógyszerek felszívódása a különböző helyekről A gyógyszerek felszívódása a szájüregből A gyógyszereket leggyakrabban szájon keresztül adagoljuk, ez a per os adagolás. A szájüreg alkalmas a gyógyszerek felszívódására, mert bő a vérellátása és vékony a nyálkahártyája (epithelium). Kedvezőtlen a kis felszívófelület, de ezt kompenzálja az előbb említett két jellemző. A pH közel semleges (pH 6). Ilyen körülmények között a molekulák nagy része disszociálatlan, így lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján jól felszívódhatnak. A nikotin például gyenge bázis (pH 8,5) a szájüregből négyszer gyorsabban szívódik fel, mint a gyomor-bélhuzamból, éppen amiatt, hogy a szájüregben a molekulák nagyrésze nem ionizált. Ezt használják ki a nikotinos rágótabletták előállításánál. A szilárd gyógyszerformák viszonylag rövid ideig tartózkodnak a szájüregben, ezért innen aránylag kis mennyiségben szívódnak fel. De például sublinguális adagolás esetén (pld. nitroglicerin) a felszívódás teljessé tehető. A szájüregből felszívódó, direkt a szisztémás vérkeringésbe jutó szerek ugyanis elkerülik az ún. first pass effektust, azaz nem metabolizálódnak a májban idő előtt.
A gyógyszerek felszívódása a gyomorból A gyomorból a felszívódást elősegíti a gyomor nagy felszíne és a bő vérellátás. A gyomornedv alacsony pH-ja (pH 1-2) miatt a bázikus gyógyszerek ionizálódnak (a gyógyszerek zöme bázikus), és nem szívódnak fel. A bázikus gyógyszereknek el kell jutniuk a bélhuzamba, ahhoz, hogy felszívódhassanak. A gyomor ürülési sebessége határozza meg, hogy a bázikus gyógyszerek mennyi idő múlva szívódnak fel. A savas jellegű gyógyszerek jól felszívódnak a gyomorból. A gyomor motilitását (összehúzódások, ürülés) több tényező befolyásolja. Ezek közül meg kell említeni a következőket: a fogyasztott táplálék mennyisége, viszkozitása, a testhelyzet, a pszichés állapot. A gyomor legintenzívebb összehúzódásai éhség alatt vannak. A motilitást csökkenti a jóllakottság, a fekvő helyzet és az antikolinerg szerek. Egyáltalán nem mindegy, hogy az egyes gyógyszereket evés előtt vagy étkezés után adagoljuk. Figyelembe kell venni, hogy éhesen a gyomorsav töményebb, mint amikor a gyomor telt. Ezért a savra érzékeny gyógyszereket, valamint azokat, amelyek a gyomor falát károsíthatják, étkezés után ajánlatos bevenni. A gyomor az egyetlen szerv az emberi szervezetben, ahol a gyomor lumene (ürege) – pH 1 és a gyomor falát ellátó vérpálya – pH 7,4 között a biológia membrán ilyen pH különbséget határol el egymástól. Ennek a tényezőnek a következménye az, hogy a vérből a nem ionizált, zsíroldékony 15
molekulák bejutnak a gyomor lumenébe, ahol ionizálódnak, és így számukra a membrán átjárhatatlanná válik. És ez a folyamat addig tart, ameddig a membrán két oldalán azonos koncentráció alakul ki. Érdekes, hogy azok a szerek, amelyeket intravénásan adagolunk, de így a gyomorba jutnak, a belekből úgy szívódnak fel, mintha szájon keresztül adagoltuk volna. A savas jellegű vegyületek disszociációja visszaszorul a gyomor lumenében, ezért ezek átjutnak a biológiai membránon, és bekerülnek a keringésbe. Mivel a vér pH-ja 7,4 ezek a molekulák ionizálódnak és a folyamat mindaddig tart, ameddig a gyógyszer teljes mennyisége felszívódik. A gyógyszerek felszívódása a belekből A vékonybélből – duodenum, ileum, jejunum való felszívódást elősegíti a speciális felszívó hengerhám, a nagyon nagy felszívó felület (a nyálkahártya felületét a bélbolyhok megsokszorozzák), a bőséges vér- és nyirokkeringés és a pH amely 5-6 között van. A gyógyszerek felszívódása általában befejeződik a jejunum felső szakaszán. Felszívódási mechanizmusokat tekintve, a belek szintjén valamennyi előfordul, így a passzív diffúzió, facilitált diffúzió, aktív transzport, endocitózis, filtráció. A belekből való felszívódást befolyásolja az áthaladás sebessége: a lassú áthaladás elősegíti, a gyors áthaladás – hasmenéses állapot – csökkenti a felszívódás mértékét. A vastagbélnek (colon) főként a gyors perisztaltikával járó állapotok esetében van szerepe a felszívódásban, mert különben a felszívódás már korábban befejeződik. A végbél (rectum) különösen fontos adagolási lehetőség minden olyan esetben, amikor a beteg nem működik együtt: kisgyerek, eszméletlen beteg, illetve, ha a gyógyszer súlyos gyomornyálkahártyaizgalmat okoz (hányingert, hányást). A végbélből felszívódó szerek szintén elkerülik a first pass effektust (mert a v. cava inferiorba jutnak). A gyomor-béltraktusból való felszívódást befolyásoló egyéb tényezők A korábbiakban már felsorolt befolyásoló tényezők mellett fontos néhány, a gyomor-bélrendszerre specifikus tényezőt is megemlíteni, így például a gyomor ürülési sebességét, a belek motilitását is. A gyomor ürülési sebességét bizonyos tényezők fokozzák (folyadékok bevitele, duodenumfekély, hasnyálmirigy-gyulladás, kolinerg-vegyületek), míg mások csökkentik (szilárd táplálékok, zsírok, savak, hasi trauma, fájdalom, szülés, diabetes mellitus, fájdalomcsillapítók) azt. A belek motilitását tekintve tudni kell, hogy a keverőmozgások előnyösen befolyásolják a felszívódást, míg a hasmenés csökkenti. A gyógyszerek felszívódása a tüdőből 16
A tüdőből való felszívódást elősegíti a nagy alveoláris felület (50-100 m2), a vékony membrán, a jó vérellátás, hiszen a tüdő az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a áthalad. A vér és a levegő közötti megoszlási hányados szintén jelentősen befolyásolja a tüdőből való felszívódást. A tüdő különböző területei a levegő-átáramlásuk függvényében különbözőképpen vesznek részt a felszívódásban. A tüdő szintjén számos vegyület alkalmazható, így gázok, voletábilis anesztetikumok, aerosolok. adagolhatók itt. A felszívódási lehetőségek közül kiemelkedő jelentőségű a passzív és facilitált diffúzió valamint a fagocitózis. Legjobbak az 1 és 5 mikron közötti átmérővel rendelkező részecskék. Az ennél nagyobb átmérőjüek elakadnak a felső légutakban, míg az ennél kissebek legtöbbje pedig hatás nélkül, azonnal távozik a kilélegzett levegővel.
A gyógyszerek felszívódása a bőr felületéről A bőr felületéről való felszívódást elősegíti a nagy felszín, a jó vér- és nyirokellátás, ugyanakkor gátolja az elszarusodó laphám. A krémek és kenőcsök általában nem szívódnak fel, hanem helyi hatást idéznek elő. A nagy lipoid-víz megoszlási hányadosú molekulák felszívódása jelentős lehet a bőrön keresztül. A felszívódást fokozni lehet dörzsöléssel (helyi vérbőség), párolgásgátló anyagok alkalmazásával, mint pld. zárótapasz felhasználásával. Zárótapasz hatására akár 50%-al megnőhet a hámsejtek víztartalma, a duzzadás a sejtek fellazulását eredményezi. A bőrfelszívódás a tapaszok megjelenésével vált terápiás értékűvé A tapaszok előnyei közé tartózik, hogy nem együttműködő betegek esetében is lehet használni, kényelmesen alkalmazható, a felszívódás jól szabályozható, túladagolásnál a tapaszt el lehet távolítani. Léteznek programozott kioldású gyógyszerek – ez úgy érhető el, ha a hatóanyagot gyantához, abszorbenshez kötik. A tapaszok alkalmazásával elkerülhető a változó vérkoncentráció. A bőrön keresztül liposzómákhoz kötött gyógyszereket is be lehet juttatni. Ebben az esetben a szer gyorsan felszívódik, és a bőrben képez raktárakat. Hátránya, hogy túladagolás esetén nem lehet megszüntetni a további beáramlást.
A gyógyszerek parenterális felszívódása Leggyakoribb az izomba (im.) és a bőr alatti kötőszövetbe (sc.) történő adagolás. 17
Mindkét esetben gyors felszívódás tapasztalható, de intramuscularisan gyorsabb. A felszívódást befolyásolja a helyi vérellátás és a kötőszövet denzitása. Érszűkítő-, értágító szerek párhuzamos adagolása jelentősen befolyásolja az adagolást, főleg a helyi érzéstelenítőket szokás érszűkítőkkel együtt adni. Léteznek olyan parenterális készítmények, amelyek raktárt (depót) képeznek a beadás helyén, és napokig, hetekig megfelelő vérszintet biztosítanak. Intravénás (iv.) adagolás esetén nem beszélhetünk felszívódásról, mert a szer közvetlenül a vérbe jut, fő veszélye a túladagolás. Előnye, hogy nagy mennyiség is bevihető (perfúzió, infúzió), és lehet kevésbé semleges pH-jú is.
A felszívódás lassítása A felszívódás lassítása bizonyos esetekben előnyös lehet. Ezáltal megvalósítható a tartós és egyenletes általános hatás biztosítása, ritkább bevitel mellett; a helyi hatás megnyújtása, valamint az általános mérgező hatások csökkentése. A lassú felszívódású, retard készítmények bevihetők intramuscularisan, amikor oldat helyett szuszpenziót fecskendeznek be, és így először oldódnia kell az anyagnak. Ilyen készítmények pl. a Moldamin, egyes észterek, makromolekuláris vivőanyagok. De bejuttathatók bőrön keresztül, transzdermális terápiás szisztémák (TTS) segítségével vagy steril tabletták bőr alá való ültetésével, pl. a disulfiram, egyes hormonok. Ugyanakkor retard készítmények adagolhatók a tápcsatornán keresztül is: például a drazsék bevonásával úgy, hogy a hatóanyagok két rétegben helyezkednek el, a külsőt könnyebben oldódó, a belsőt ellenállóbb védőréteg borítja. Programozott gyógyszerleadású készítmények használatosak a szemészetben is.
2.2. A gyógyszerek eloszlása A gyógyszerek eloszlása (disztribúció) az a folyamat, amelynek során a gyógyszer a szisztémás keringésből a szövetekbe jut (2.5 ábra) Az eloszlást befolyásoló tényezők: a kapillárisok permeabilitása a szövetek vérellátása, a perfúzió sebessége a gyógyszerek plazma- és szöveti-fehérje kötődése a helyi pH eltérések a transzportmechanizmusok fajtái a különböző szöveti membránok permeabilitása
18
Az eloszlásra jellemző, hogy a kapillárisokból a sejtközötti térbe jutás gyors folyamat, mivel a kapillárisfal membránja, az endotélium laza szerkezetű, kivéve a központi idegrendszer szintjén. A gyógyszermolekulák az endoteliális fenesztrációkon keresztül a vérnyomás erejével filtrálódnak az interstitialis térbe, különösen a máj- és a vesekapillárisok áteresztőképessége nagy. A véráramlásnak köszönhetően a szervezet valamennyi szövetéhez egyszerre jut a gyógyszerkínálat, ezek után pedig az, hogy egy bizonyos szerv mennyit vesz fel a gyógyszerből, a bizonyos szerv szöveti tulajdonságaitól függ. A gyógyszerek az eloszlás során a szervezet vízterébe (kompartment) jutnak. A víztér több részből áll össze (2.6 ábra)
A szervezet vízterei: a. összvíztér: a testtömeg mintegy 60%-a (70 kg-s egyén esetén kb. 42 l) – nők esetében kisebb b. vér: az összvíztér kb. 12%-a (42 l esetén kb. 5 l) c. intersticiális tér: az összvíztér kb. 25%-a (42 l esetén kb. 10 l) d. intracelluláris tér: az összvíztér kb. 50%-a (42 l esetén kb. 20 l) e. zsírszövet: mennyisége nagyon változó, általában a fennmaradó mennyiség nagy részét teszi ki (az összvíztér kb. 12%-a) f. transzcelluláris tér: a megmaradt kb 1%. A cerebrospinális, a peritoneális, a pleurális, a synoviális folyadék, a szem csarnokvize valamint az emésztőnedvek tartóznak ebbe a kategóriába.
Látszólagos eloszlási térfogat (Vd) Az a térfogat, amelyben ha a beadott gyógyszermennyiség eloszlana, koncentrációja megegyezne a mérési időpontban tapasztalt koncentrációval. Úgy számítható ki, ha az iv.-n beadott gyógyszer mennyiségét elosszuk a plazmaszinttel egy olyan időpontban, amikor az eloszlási egyensúly beállt.
Vd = Q/ Co ahol: Vd a látszólagos eloszlási térfogat (liter), Q az adag (mg), Co a koncentráció (mg/l)) Virtuális, nem reális jellemző, kiszámításánál az feltételezzük, hogy a beadott szer nem metabolizálódik, nem ürül, és a koncentráció meghatározásának pillanatában beállt az egyensúly. A 19
feltételeknek úgy lehet a legjobban megfelelni, ha a szert iv. bolusban adjuk be és a koncentrációt a beadást követő néhány másodpercen belül határozzuk meg. A Vd értékéből különböző következtetéseket lehet levonni. Így például, ha az érték kisebb, mint 5 l, a szer csak a vérben oszlott el, aminek oka valószínűleg az erős kötődés a vér fehérjemolekuláihoz, ha az érték 12 l, a szer bejutott az extracelluláris térbe is, ha nagyobb, mint 12 l, akkor az intracelluláris térbe is bejutott. Amikor a Vd nagyobb, mint a szervezet összvíztere, ez arra utal, hogy a szer valahol (pl. a zsírszövetben) felgyülemlett.
A gyógyszerek szelektív akkumulációja A gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szövetekben szelektív felhalmozódás tapasztalható. A szelektív felhalmozódás függ attól, hogy a szív perctérfogatának hány százaléka áramlik át a szöveten, függ a liter/perc vérátáramlástól, függ a szövet nagyságától (a szervezet össztömegének hány százalékát teszi ki) és függ a szövet perfúziós állandójától, vagyis, hogy 100 g szöveten 1 perc alatt hány ml vér áramlik át. A vese a perctérfogat kb. 25%-t kapja és perfúziós aránya 350, ami azt jelenti, hogy a vesében a gyógyszer felhalmozódás jelentős. Ez a kiválasztásnak egyik fontos tényezője. A szívből jövő vér teljes mennyisége átáramlik a tüdőn, ez az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a átáramlik, és perfúziós aránya is magas (400), sőt felülete alkalmas a gyógyszerek megkötésére, emiatt a gyógyszerek felhalmozódása (főleg a bázikus jellegű vegyületek esetében) a tüdőben jelentős, például az amfetamin a vérszintnek akár 200-szorosát is elérheti a tüdőben. A zsírszövet mindössze a perctérfogat 10%-t kapja és perfúziós aránya 5. De a nagy lipoid-víz megoszlású molekulák fokozott affinitással kötődnek a zsírszövetben, például az intravénás altatóként használt thiopentálnak 70%-a a beadást követő 2-3 órán belül a zsírszövetben halmozódik fel. Léteznek olyan szerek, amelyek esetében kihasználják a zsírszövetben való felhalmozódást, és azt, hogy onnan hosszú ideig hatékony adagban szabadulnak fel. Az éhezés csökkenti a zsírszövet mennyiségét, ilyenkor onnan nagy mennyiségű gyógyszer szabadulhat fel. A csontszövet viszonylag kisebb jelentőségű a gyógyszerfelhalmozódás szempontjából, mégis vannak bizonyos szerek, amelyek fokozottabban halmozódhatnak fel a csontokban, és gyermekekben csontképződési zavarokat okozhatnak. Ilyenek például a tetraciklinek és a nehézfém sók. Néhány gyógyszer nagy affinitással kötődik a retina melanin nevű pigmentjéhez és súlyos látási zavarokat okozhat. Ilyenek például a fenotiazin-származékok és az antimaláriás chloroquin.
Biológiai barrierek a szervezetben 20
A szervezetbe jutott gyógyszerek bizonyos szervekbe nehezebben jutnak be. Az idegrendszer, a méhlepény és a herék szintjén ez bizonyos módosult szerkezetű endothel részeknek köszönhető. A központi idegrendszer szintjén az endothelium tömöttebb, visszatartó funkcióval rendelkezik. Ezt nevezzük vér-agy gátnak. A vér-agy gátnak köszönhetően, a vízoldékony vegyületek sokkal nehezebben jutnak be a KIR-be, mint más szövetekbe. Itt a gyógyszerek nem filtrálódhatnak a pórusokon, hanem az endothel-membránon kell átdiffundálniuk ahhoz, hogy bejussanak az idegszövetbe. Gyulladás- vagy bakteriális fertőzés következtében gyengülhet a vér-agy gát visszatartó funkciója, emiatt olyan gyógyszerek is átjuthatnak, amelyeket az egészséges barrier visszatart. Figyelembe kell venni azt is, hogy újszülött- és kisgyermekkorban olyan gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek felnőttkorban már nem tudnak áthatolni. A részben anyai részben magzati vérrel ellátott méhlepény különböző eredetű ereit komplex biológiai membrán választja el egymástól, ezt nevezzük placentabarriernek. A placenta barrierfunkciója azonban nem abszolút, ugyanis a lipoidoldékony molekulák jól átjutnak rajta, míg a lipofób molekulákat megakadályozza az átjutásban. Az átjutás ugyanakkor a molekula nagyságától is függ: a 600 dalton alattiak könnyen, a 600-1000 dalton közöttiek gyengén, míg az 1000 daltonnál nagyobb molekulák nem jutnak át a magzati keringésbe. A placenta vérátáramlása jelentős, így a magzatban magas gyógyszer koncentráció jöhet létre. Az alkohol és a drogok könnyen átjutnak a barrieren, és a dohányzó anyák vérének karboxihemoglobin-tartalma a magzat oxigenizációját is rontja. Férfiak esetében a here-vér barriert kell megemlíteni, amelynek szelektivitása hasonló a placentáéhoz, és célja a hímivarsejtek védelme. A gyógyszerek fehérjekötődése A gyógyszerek az érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz, legfőképpen az albuminhoz, de kapcsolódhatnak globulinokhoz, transzferrinhez, cöruloplazminhoz, a gliko- és a lipoproteinekhez is. A kötődés befolyásolja az eloszlást, a metabolizációt és a kiürülést. A kötött molekulák nem vesznek részt a farmakológiai hatásban. A kötött és a nem-kötött (plazmában oldott) molekulák között dinamikus egyensúly van. A kötődési kapacitás telíthető, ennek egyik következménye, hogy a fehérjekötődés elnyújthatja a gyógyszerhatást. A gyógyszeradag növelésével a telítési dózis elérése után a hatás ugrásszerű növekedése figyelhető meg. A kötőhelyek nem teljesen specifikusak, emiatt bizonyos esetekben több szer együttes adása esetén kompetició figyelhető meg. A redisztribució az a folyamat, amelynek során egy szer az elsődleges felhalmozódás helyéről a másodlagos eloszlási helyre jut. A másodlagos raktározási hely a hatás kialakulásának szempontjából 21
tekintve semleges. Például a narkotikumok elsődlegesen a KIR-ben halmozódnak fel (a jó vérellátás következményeként), majd a bőr alatti zsírszövetbe jutnak.
2.3. A gyógyszerek metabolizmusa A gyógyszerek metabolizmusa (biotranszformáció) a vegyület kémiai szerkezetét és fizikokémiai tulajdonságai megváltoztató folyamat. A gyógyszerek (többségükben) a szervezet számára testidegen anyagok, nem épülnek be a szerkezeti elemekbe és nem hasznosíthatóak energiaforrásként. Testidegen jellegűknél fogva a gyógyszereknek ki kell ürülniük a szervezetből. A metabolizmus az a folyamat amely inaktiválhatja a gyógyszert, de van, amikor a metabolit hatékonyabb, mint az eredeti molekula, ilyenkor az eredeti gyógyszer a prodrug, a termék pedig az aktív metabolit. A metabolizmus azonban minden esetben fokozza a szer polaritását, és ezáltal elősegíti annak kiürülését. A gyógyszerhatás megszűnésért tehát a kiürülés mellett a metabolizmus is felelős. A gyógyszerek metabolikus átalakulását is enzimrendszerek váltják ki. A májsejtek különösen gazdagok gyógyszer-metabolizáló-enzimekben. Emiatt és a szerv nagy tömege miatt ez a gyógyszer-metabolizáció alapszerve. Másodlagos szereppel rendelkező szervek a gyógyszer metabolizmusban a tüdő, a vese, a placenta, a bélnyálkahártya és a bőr. Az anyagcserét befolyásoló tényezők között meg kell említeni a következőket: kor, nem, genetikai- és endokrinológiai háttér. Az emberi szervezetben a metabolizáció két fázisban megy végbe. Az első fázis reakciók néha hatékonyabb, toxikusabb, adott esetekben karcinogén termékeket eredményezhetnek. Ezen reakciók során elsődleges fontosságú a P- P450 oxigenáz szerepe. A citokróm - P450 indukálása növeli a máj metabolizáló képességét. A második fázis alatt a konjugációs reakciók mennek végbe. A folyamat végén általában inaktív, vízoldékony metabolitok keletkeznek. Egyes konjugált termékek bekerülhetnek az enterohepatikus körforgásba, és így ismételten felszívódhatnak. Létezik egy preszisztémás metabolizmus, amely csökkenti a per os adott gyógyszerek biohasznosulását („first pass effect‖). Az első és a második fázisba tartozó átalakulási utakat az alábbi táblázatban foglaltuk össze (2.1 táblázat).
2.1 Táblázat: A gyógyszermetabolizáció fázisai: I. fázis reakciók Típus
Altípusok, enzimek 22
1. Microsomális – P450-függő oxidáció
Aromás oxidáció
- ez a leggyakoribb
Alifás oxidáció
- az endoplazmatikus retikulumban megy végbe
Alkoholoxidáció
- enzimei kevéssé specifikusak
Dezaminálás
- gyakori a monooxigenáz enzim elnevezés, ami arra utal,
Dehalogénezés
hogy egy oxigénatom kapcsolódik a szubsztráthoz
Epoxidképzés
- a monooxigenáz műkődésének feltétele az O2 és a NADPH (nikotinadenin dinukleotid-foszfát) jelenléte 2. Nem microsomális oxidáció
Aldehid- és amin-oxidáz Alkohol-dehidrogenáz Aromatáz
3. Redukció
Azo-, nitro-, epoxidredukció
4. Hidrolízis
Amid-, észterhidrolízis
5. Hidratáció 6. Izomerizáció Gyűrűzárás/-nyitás,
7. Vegyes reakciók
Transzaminálás Dekarboxilezés II. fázis reakciók (konjugációs reakciók) 1. Glukuronidkonjugáció -
UDP-glukuronil-transzferáz
a legfontosabb és leggyakoribb a konjugációs reakciók közül
2. Szulfonálás
Szulfotranszferáz
3. Metilezés
Metil-transzferáz
4. Acetilezés
Acetil-transzferáz
5. Aminosav-konjugáció 6. Glutation-konjugáció
Glutation-transzferáz
7. Zsírsav-konjugáció 8. Kondenzáció
Az enzimindukció az a folyamat, amelynek során egyes anyagok többszörösére növelik a microsomalis monooxigenáz (P- P450) enzimek aktivitását, és ezáltal gyorsítják önmaguk és más 23
szerek inaktivációját, metabolizmusát. A jelenség része annak a védekező mechanizmusnak, amely megakadályozza a potenciálisan toxikus anyagok felhalmozódását a szervezetben. Gyakorlati alkalmazása ma már széleskörű. Az enzimindukcióban fontos szerepe van a xenobiotikus szenzoroknak, ezek közül a három legfontosabb a pregnán X, a konstitutív androsztán és az aromás hidrogén receptor (2.2 táblázat).
2.2 Táblázat: Az enziminduktorok osztályozása: Fenobarbitál-típus
- 3-4 napos adagolás után növeli a máj súlyát, a P- P450 mennyiségét, fokozza a proliferációt - számos vegyület metabolizációja gyorsult
Policiklusos-aromás-
- képviselő: benzpirén
típus
- hatására nő a máj súlya, fokozódik egyes szerek metabolizációja
Etanol-típus
- az alkohol fokozza számos vegyület és önmaga metabolizációját
Glukokortikoid-típus
- gyakori induktorok
Az enzimindukció (ilyen szerek még pl. a fenitoin, a fenobarbitél, a rifampicin) felismerésének gyakorlati jelentősége van a terápiás adagok megfelelő megválasztásában illetve számos toxikológia vonatkozásban. Forditott jelenség is előfordulhat: ha két gyógyszer ugyanazon lebontó enzimért verseng, a „vesztes‖ később bomlik le, hatásideje meghosszabbodik, vagyis klinikailag egy szer fokozza a másik hatását a metabolizmusának akadályozásával.
2.4. A gyógyszerek kiürülése A gyógyszerek kiürülése (elimináció) az a folyamat, amelynek során a gyógyszerek teljes mértékben távoznak a szervezetből, és ezáltal hatásuk véglegesen megszűnik. A kiürülés során a gyógyszernek ugyanúgy biológiai membránokon kell áthaladniuk, mint a felszívódás során, de itt a legfontosabb az aktív transzport folyamata. A gyógyszerek eliminációja különböző szerveken keresztül valósul meg. A vese a legjelentősebb szerv a gyógyszerkiválasztás szempontjából. A vesén való ürülést három tényező határozza meg. A glomerulusfiltráció (GFR) során a glomeruluskapillárisok a vizet és a benne oldott kis molekulákat a vesetubulusokba filtrálják. A glomerulusfolyadékban a gyógyszerek koncentrációja megegyezik a plazma gyógyszer-szintjével. A polaritás gátolja a filtrációt, főleg a fix negatív töltéssel rendelkező 24
anionok filtrálódnak nehezebben. Mivel percenként 130 ml plazmafolyadék filtrálódik a vesén keresztül, ez a nagy mennyiségű ultrafiltrátum lehetőséget teremt a szabad gyógyszermolekulák kiválasztására. Az aktív tubuláris szekréció számos gyógyszer számára biztosítja a kiválasztást. Az aktív szekréció ATP-függő. Jellemző, hogy a szubsztrátok vetélkednek egymással a kiürülés során, emiatt gátolják egymás aktív szekrécióját. Együttes adagolás esetén fontos ismerni ezen kompetició jellemzőit, mert függvényében kell változtatni a gyógyszerek adagját. Az aktív szekréció nagy intenzitásánál fogva nullára csökkenti a vér szabad-gyógyszerszintjét. A passzív reabszorbció vagy passzív tubuláris redisztribució során a lipoidoldékony, nem ionizált gyógyszerek a passzív diffuzió szabályai szerint a vérbe visszadiffundálhatnak. Az aktív tubuláris reabszorbció a kiválasztást befolyásoló negyedik tényezőnek is tekinthető, de ritkábban fordul elő. Főként az endogén anyagok (cukrok, aminosavak, húgysav, ionok) visszaszívására jellemző (2.7 ábra).
A vesén kívül a gyógyszerek ürülhetnek az epén, a tápcsatornán keresztül is. Naponta kb. 1 liter epe ürül a patkóbélbe. Mivel az epe ürülése a májsejtekből aktív folyamat és lokálisan ozmotikus szívóhatást fejt ki, elősegíti más anyagok beáramlását is. A gyógyszerek nagy része a vena portae rendszeren keresztül bejut a májba, majd carrier-mediált transzport illetve passzív diffúzió révén bejutnak a májsejtekbe, ahol metabolizálódnak. A májsejtekből az 1000 daltonnál kisebb molekulák az epével együtt a duodénumba juthatnak. A duodénum tartalma végighalad a tápcsatornában. Eközben néhány, a szervezet számára fontos anyag (epesavak, D3-, B12-vitamin, folsav, szteroidok) visszaszívódik, az egyéb vegyületek pedig a széklettel ürülnek. Olyan gyógyszerek, amelyek serkentik az epe ürülését (Spironolacton, Fenobarbital), gyorsítják a gyógyszerek ürülését is. A tüdőn keresztül is végbemehet a gyógyszerek, főként a gázok és más illékony anyagok, valamint az alkohol kiválasztódása. A tüdőben nem érvényesülnek fajlagos transzportmechanizmusok, mindössze az alveoláris levegőben levő parciális nyomás határozza meg, hogy egy anyag a levegőből a vérbe vagy a vérből a levegőbe jut. Tehát a folyamat a passzív diffúzió szabályait követve megy végbe. A tüdőn keresztüli elimináció sajátosságai közé tartózik, hogy a gázok változatlan állapotban ürülnek, az elimináció arányos a légzési frekvenciával és a tüdőkeringés erősségével. Ha egy gáz rosszul oldódik a vérben (pld: nitrogénoxidul), a tüdőn keresztül átfolyó vér teljesen megtisztul tőle. Ha egy 25
anyag jól oldódik a vérben, a tüdőn keresztül való ürülése lassú és elhúzódó, mint pl. az alkohol esetében.
Egyes gyógyszerek vagy metabolitjaik kiválasztódhatnak az izzadtság és a nyálmirigyek exkrétumai által. A kiválasztódás módja passzív diffúzió. A kiválasztás szempontjából fontos a vér és az exkrétum közötti pH különbség. A nyálmirigyeken keresztül kiválasztódó anyagok nem minden esetben ürülnek ki, mert a nyálat a beteg lenyeli. De kiválasztódásuk során a gyógyszerekre jellemző ízérzetet idézhetik elő. Az izzadságmirigyeken keresztül kiválasztódó gyógyszerek mennyisége elhanyagolható. Jelentőségük olyan szempontból van, hogy amennyiben toxikusak (pl. brómsók), a mirigyek környékén allergiás reakciót válthatnak ki.
Egy másik, igen fontos kiválasztódási út az anyatej, ugyanis ebben megjelennek az anya szervezetében jelenlevő egyes gyógyszerek. A lipoidoldékony, nem ionizált szerek passzív diffúziója a tejbe nagyon intenzív. Ebből következik, hogy a mezőgazdaságban használt szerek egy része a tehéntejjel bejuthat az emberi szervezetbe is. A gyógyszerek gyakran használják ugyanazon kiválasztási mechanizmusokat (pl. a vesében). Ilyenkor versengés alakul ki, és a „vesztes‖ gyógyszer hatása meghosszabbodik. 2.5. Farmakokinetikai paraméterek A farmakokinetika tárgya a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizációjának és kiürülésének számszerű leírása azzal a céllal, hogy az így nyert matematikai modellek felhasználhatóak legyenek a gyógyszeres terápia optimizálására. A cél érdekében megvalósul gyógyszerhatás erősségét és időtartamát meghatározó összefüggések feltárása, a racionális gyógyszeradagolás ismertetése, valamint az adagok és az adagok közötti időtartamok hozzáigazítása a páciens életkorához, neméhez, esetleg módosult máj- és vesefunkciójához. A gyógyszerek farmakokinetikai viselkedésének leírására több módszer alkalmazható. A kompartment-analízis sebességi állandókkal és feltételezett eloszlási terek segítségével írja le a gyógyszertranszport törvényszerűségeit. Alapját képezi az összes többi modellnek, és meghatározza az alkalmazott terminológiát. A statisztikus farmakokinetika alapja, hogy a módszer az átlagos tartózkodási időn (MRT) alapul. Az MRT azt a hipotetikus időtartamot jelenti, amennyit egy gyógyszer átlagosan egy kompartmentben eltölt. Hátránya, hogy bizonyos klinikailag fontos jellemzőkről nem ad felvilágosítást. A populációs farmakokinetika azon alapul, hogy nem egyénenként vizsgálja minden egyén plazmaszint-görbéjét, hanem az összes adatra illeszt modellt. Előnyei között meg kell említeni, 26
hogy figyelembe veszi az egyéni különbségeket, tartalmazza a veseclearence és a kiürülés közötti összefüggéseket, valamint a kor és az eloszlási térfogat közötti összefüggéseket. Ugyanakkor rávilágít az egyes paraméterek átlaga közötti összefüggésekre, és alkalmas rutin klinikai adatok elemzésére. Integráns részét képezi a törzskönyvezésre benyújtott adatoknak és a humán fázis III vagy IV részének tekinthető. A fiziológiás farmakokinetika az egyes gyógyszerek viselkedését a szervek és szövetek szintjén jellemzi, míg a klinikai farmakokinetika egyszerű gyakorlati szabályokat ad a racionális gyógyszeradagoláshoz. A farmakokinetikai analízis szükségessé teszi bizonyos fogalmak használatát. Látszólagos eloszlási térfogat (Vd) az adag/plazmaszint összefüggést fejezi ki (ásd előbb). Ez egy virtuális paraméter; azon szerek esetében, amelyek erősen kötődnek a plazmafehérjékhez vagy erősen bekoncentrálódnak a szövetekben, a Vd nagyon nagy lehet. A plazmaszintet célszerű olyan kezdeti időpontban meghatározni, amikor a gyógyszer még nem metabolizálódott és még nem ürült. Vd = adag/plazmaszint Eliminációs felezési idő (t1/2): az időtartam, amely alatt a maximális plazmaszint a felére csökken. A gyógyszerkiürülés jellemzésére a legmegfelelőbb paraméter. Amennyiben újabb adagot nem juttatunk be, a felezési idő négyszerese allatt a kiürülés 93%-os, míg hétszerese allatt 99%-os lesz (2.8 ábra).
A felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan arányos a clearence-szel. Az elimináció esetében is beszélhetünk 0 rendű és 1 rendű kinetikáról. A 0 rendű kinetika esetén (pl. etilalkohol) a felezési idő adagfüggő, míg az 1 rendű kinetikával rendelkező gyógyszereknél (a farmakonok nagy többsége) adagtól független, koncentrációfüggő. Léteznek speciális esetek is, például az aszpirin esetében a terápiás adagok 1 rendű, míg a toxikus adagok (a lebontó rendszerek telítődése miatt) már 0 rendű kinetikával ürülnek. Teljes test clearence (Cl) a gyógyszer eliminációs sebességét jellemző konstans. A kiürülési sebesség a legtöbb gyógyszer esetében egyenesen arányos a plazmaszinttel. Két jelentős kivétel az etanol és a fenilhydantoin – amikor a kiürülés nem a plazmaszinttől, hanem az időtől függ. Az alkohol ugyanis (a szerek nagy többségével ellentétben) nem 1 rendű, hanem 0 rendű kinetika alapján ürül (vagyis időegység allatt nem a bevitt mennyiség egy bizonyos százaléka, hanem egy meghatározott adag távozik). Ez teszi lehetővé az alkoholfogyasztás mennyiségének a 27
meghatározását, ha ismerjük egy adott időpontban a vér alkoholszintjét és az alkoholfogyasztás hozzávetőleges időpontját. Cl = Vd x log(2) / t1/2 Biológiai értékesíthetőség vagy biodiszponibilitás (F) a beadott anyagnak az a hányada, amely parenterális adagolás esetén bejut a keringésbe. Kiszámításához szükséges adatok: Cl, Vd, t 1/2. A gyógyszergyártók általában megadják ezt a paramétert. A Cl és a VD segítségével már jellemezhető a plazmakoncentráció adagolása (2.9 ábra) (a.- iv. adagolás, egykompartmentes-modell; b.- az ―a‖ görbe logaritmusa; c.- iv. adagolás, kétkompartmentes-modell; d.po. adagolás)
Adott populációban az egyéni válaszkészség különböző. Ezért ugyanazon gyógyszerre adott válaszreakció jellemzésére a Gauss f. görbe a legmegfelelőbb (2.10 ábra).
Görbe alatti terület (AUC) a plazmaszint – időgörbe alatti területre utal, és a felszívódott gyógyszer mennyiséget jelenti. Alkalmazható a biodiszponibiltás meghatározásához, mégpedig úgy, hogy a per os adagolás során kapott értéket elosztjuk az iv. adagolás során kapott értékkel. F = AUCpo. / AUCiv.
A farmakokinetika egyik célja a gyógyszeradagok helyes megválasztásának a biztosítása. Ennek érdekében használatos néhány, az adagokra vonatkozó alapfogalom. A maximális plazmaszint (Cmax) a plazmaszint-időgörbe legmagasabb pontján mért érték. A mellékhatások mértéke ilyenkor a legnagyobb. Ezért a maximális terápiás adag nem haladhatja meg ezt a szintet. Míg a minimális plazmaszint (Cmin) ismételt adagolás esetén közvetlenül a következő adagolás előtt mért plazmaszint. Amikor a plazmaszint ennél alacsonyabb, a terápia hatástalan. Az egyensúlyi plazmaszint (Steady State - Css) infúziós adagolás esetén az infúzió sebességétől függő állandó, ismételt adagolás esetén az átlagos gyógyszerszintnek kell megfelelnie (2.11 ábra).
28
Orális adagolás során a vérszintgörbe jellegzetes, egy növekvő és egy csökkenő szakaszból áll. Általában a felszívódás gyorsabb, mint az elimináció, ezért a görbe felszálló ága meredekebb, mint a leszálló ág. A koncentrációgörbe tehát annak is a függvénye, hogy a gyógyszert hogyan juttattuk be a szervezetbe (2.12 ábra).
Mivel a farmakoterápiában általában többszöri gyógyszerbevitelre van szükség fontos a megfelelő dózisok megválasztása és az adagok közötti időtartamok meghatározása. A Css általában öt felezési idő után áll be (2.13 ábra). Ezt lehet gyorsítani kezdeti, ún. támadó adagok alkalmazásával. Támadó adagot addig szoktunk adni, míg beáll a steady state állapot, ugyanis a támadó adagok összesége adja a telítő adagot. Ezt követően (a megfelelő plazmaszint fenntartására) már csak napi fenntartó adagokat viszünk be, ennek mennyisége egyenlő a naponta kiürülő gyógyszermennyiséggel. A terápiás sáv a fenntartó gyógyszeradagolás célja, vagyis, hogy a plazmaszint nagyobb legyen, mint a Cmin de ne legyen magasabb, mint a Cmax.
A Css állapot általában a felezési idő négyszerese alatt áll be. A plató magassága egyenesen arányos az adagok nagyságával és a biodiszponibilitással, és fordítottan arányos a clearence-el és az adagok közötti távolsággal. A fluktuációk nagysága az adagokkal és a köztük levő távolsággal áll egyenes, míg a felezési idővel fordított arányban. A gyakorlatban persze a minél kisebb fluktuációk a jók. A krónikus adagolás a gyógyszerek szervezetben történő felhalmozódásához vezethet. Ezért fontos a dózis és az adagolási gyakoriság helyes, farmakokinetikán alapuló megválasztása.
Lineáris és nem lineáris farmakokinetika A kinetikai elvek, paraméterek alapján következik, hogy ha a dózist megduplázzák, akkor az átlagkoncentráció, AUC, Cmax a duplájára nő, de a Tmax nem változik, a koncentráció lineárisan arányos a dózissal. Ez számos gyógyszer esetében igaz, és megfelelő, mert megkönnyíti a helyes adagolást. Bizonyos gyógyszerek esetén azonban a Cl és a Vd nem a gyógyszerre jellemző állandók, hanem a gyógyszer dózisától függő paraméterek, és a koncentráció nem változik arányosan a dózissal.
Előfordulhat, hogy a koncentráció kevésbé nő mint a dózis,
illetve megemlítendő az
ellenkező eset, amikor a dózis duplázása nem megkétszerezi, hanem megnégyszerezi a 29
koncentrációt. Mindkét folyamatnak számos oka lehet. A legismertebb és igen nehezen adagolható, nem lineáris kinetikájú vegyület az antiepileptikumok közé tartozó phenytoin, amelynek vérszintjét gyakran terápiás monitorozás segítségével kell beállítani. A nem lineáris kinetika speciális változata a nullarendű kinetika. A nullarendű eliminációs kinetika esetén a kiürülés sebessége független a vérszinttől, azaz konstans, amire jó példa az előbbiekben már említett etilalkohol.
3. Farmakodinámia Farmakodinámia a gyógyszertannak azon ága, amely azt tanulmányozza, hogy a gyógyszer milyen hatásokat fejt ki szervezetre. Értelemszerűen tehát a fő- és a mellékhatások is a farmakodinámia tárgyát képezik. A szervezet szintjén számos vegyület válthat ki bizonyos reakciókat. De farmakológiai hatásról akkor beszélünk, ha a ligandum és a szervezet közötti kölcsönhatás kémiai kapcsolatot jelent, és a létrejött kölcsönhatás a szerkezeti-energetikai-kémiai megfelelés eredménye, amely egyedi, megismételhető biológiai válaszreakció. A biológiai válaszhoz a ligandum-kötőhely kölcsönhatás a hatás helyén alakul ki. A hatás helye pedig lehet receptor, enzim, fehérje, sejtmembrán-alkotó stb.
3.1.
Receptorok
A receptorok fajlagos szerkezetű fehérje-makromolekulák, amelyek a sejtmembránban vagy ritkán a citoszolban vagy a sejtmagban helyezkednek el. Szerepüket tekintve elsődleges jelátvivők, a kémiai típusú kommunikáció makromolekuláris szerkezetű átkapcsolóhelyei. A receptorok működésére jellemző, hogy felismerik a specifikus egyedi térszerkezettel rendelkező ligandumot, majd ezt követően a ligandum-receptor kapcsolat megismételhető, jellegzetes reakciót eredményez. A folyamat során a receptor nem változtatja meg a ligandum szerkezetét, de a ligandum megváltoztatja a receptor tulajdonságait és ezen keresztül a sejt életfolyamatait. A reakció eredményeképpen a receptor extracelluláris információt fordít intracelluláris folyamatokra. Ugyanakkor képes felerősíteni a külvilágból származó jeleket az ún. kaszkádfolyamat által.
A ligand és a receptor között tehát kémiai kapcsolat jön létre. Ebben öt féle kémiai kötéstípus játszhat szerepet (3.1 Táblázat).
30
3.1 Táblázat: Farmakológiai kötéstípusok A kötés jellemzői
A kötés típusa Kovalens
Nagy energiatartalmú, nehezen felbontható, irreverzibilis kapcsolat. Egy biológiai funkció teljes mértékű aktiválása vagy gátlása általában nem választandó megoldás. Ezért a farmakoterápiában a kovalens kötést kialakító farmakonok csak ritkán használatosak.
Ionos
Kevésbé nagy energiát hordoz, mint a kovalens kötés, de a reverzibilis és erős kötések közé tartózik.
Hidrogén-híd
Gyenge kapcsolat, ha egyetlen ionpárról van szó, de a kapcsolatok számának a növekedése a kapcsolat erősségét is fokozza.
Van der Waals A szomszédos elektronpályák torzulásából származik, kis energiájú kötés. Hidrofób
A hidrofil vízmolekulák segítik a hidrofób molekulák közötti kölcsönhatás létrejöttét. A vízmolekulák mintegy ketrecbe (clathrat) zárják a hidrofób anyagot. Fontos a farmakológiai hatás létrejöttében, mert meghatározza egy vegyület vízoldékonyságát, membránpermeabilitását, megoszlását és esetleges feldúsulását.
A receptorok osztályozása A receptorok osztályozása igen bonyolult feladat, mivel számuk rohamosan nő. Farmakológiai szempontból a receptorokat nagycsaládokra (superfamily), családokra, majd ezen belül típusokra és altípusokra osztjuk. (3.1 ábra) a: ionotrop, b: G-proteinhez kapcsolt, c: enzimkapcsolt, d: sejtmagreceptorok
Receptor-nagycsaládok A nagycsaládba sorolás genetikai és funkcionális meghatározók alapján történik, a közös jelátviteli mód és/vagy az azonos lokalizáció figyelembevételével. Három a plazmamembránban elhelyezkedő nagycsaládot különítünk el, ezek a következők: 31
1.) Az ionotrop receptorok esetében az ioncsatorna a receptor szerves részét képezi. Ilyen jellegű a nikotinos acetilkolin-receptor, a GABA-receptor, a glutamát, az aszpartát, a glicin és az 5-HT3 szerotonerg receptorok. A négy transzmembrán alegységből felépülő receptorokban a csatornanyitási mechanizmus gyors jeltovábbítást biztosít. 2.) A G-fehérje kapcsolt receptorok hét transzmembrán hélixszel jellemzett ligandkötő egységből és egy heterotrimerikus egységből állnak. A G-proteinek az -alegység alapján s, q, 12,13, i/o és sens csoportba sorolhatók. A jeltovábbítás mechanizmusa is kétféle lehet. Abban az esetben, ha a folyamatban az -alegység vesz részt, másodlagos kémiai jelhordozókra (second messengerek) van szükség, mint amilyen a cAMP, az IP3, a DAG. A jelátvitelben az enzim effektorok az adenilil-cikláz vagy a foszfolipáz A2 és C lehetnek. Ha a jeltovábbítás a -alegység révén történik, a jeltovábbításban csatornamoduláció játszik szerepet. G-proteinhez kapcsoltak például az és a adrenerg receptorok, a muszkarin jellegű acetilkolin-receptor, a biogén amin receptorok (kivéve az 5-HT3 szerotonerg receptorokat), valamint a glutamát, az aszpartát, a glicin metabotrop receptorai. 3.) Az enzimkapcsolt receptorok enzimaktivitással is rendelkeznek. Általában tirozin-kináz aktivitással, ritkábban guanilil-cikláz aktivitással rendelkeznek. Ilyenek például a növekedési faktor, az inzulin, a citokinek és a peptidreceptorok. Míg a membránreceptorok többsége vagy a membránban, vagy annak felszínén helyezkedik el, vannak transzmemrán receptorok is, óriásmolekulák, melyek külső része kilóg a sejtből, míg belső felük belelóg a citoplazmába (pl. az inzulinreceptor). Az előbbiekben bemutatott plazmamembrán receptorokon kívül meg kell említeni a citoszolban elhelyezkedő nagycsaládokat is. A valódi citoszol-receptorok (intracelluláris) aktiválásukhoz a ligandnak át kell haladnia a sejtmembránon, míg a sejtmagreceptorok esetében a ligandnak el kell érnie a nukleoluszt, hogy a DNS-átíródást befolyásolhassa. A szteroidreceptorok ugyan a citoszolban találhatók, de a receptor-ligand komplex a sejtmagban fejti ki hatását. Az intracelluláris-receptorok nagycsaládjába tartózik például az IP3-receptor, a progeszteron- és a pajzsmirigyhormonok receptorai pedig sejtmagreceptorok. (3.2 Táblázat) 3.2 Táblázat: A receptor-nagycsaládok jellemzői Receptor
Lokalizáció
Effektor
Kapcsolat
Példák
Ionotrop
sejtmembrán
ioncsatorna
közvetlen
nAChR, GABAA
G-protein-kapcsolt
sejtmembrán
ioncsatorna/enzim
G-protein, egyéb
mAChR, adrenerg
Enzimkapcsolt
sejtmembrán
enzim
közvetlen
inzulin-receptor
géntranszkripció
DNS-mediált
progeszteron-
Sejtmagreceptorok sejtmag
32
receptor
A nagycsaládokba sorolt receptorok további csoportosítása családokba az endogén ligand alapján történik. Így megkülönböztethetünk acetilkolin, dopamin, adrenerg, szerotonin, tachykinin, opioid, prosztanoid receptor-családokat. A típusokba, altípusokba történő sorolás alapja a jelátviteli módban, a szerkezeti vagy lokalizációs különbségek.
A receptorokon kívül a hatás helyét képezhetik bizonyos enzimek is. Az enzimek olyan katalitikus fehérjék, amelyek a szervezetben lezajló kémiai reakciókat befolyásolják. Általában fajlagosan hatnak, és az enzimhatásra a ligandban szerkezeti változás következik be. Az enzim szerepe tehát a hozzá kapcsolódó vegyület átalakítása. Az enzimek szintjén legfőképpen a gátló funkciók fontosak gyógyszertani szempontból. Azonban az enzimek aktivitása nem feltétlenül jelent működés specifikus információt egy biológiai rendszer számára. Számos gyógyszer hat enzimgátlás révén, és ezáltal az élettani anyagok szintézise, elbomlása módosul vagy az ionok aktív transzportja változik. A hatáshelyet képező enzim eredet szerint lehet emberi vagy parazitotrop. Az antibiotikumok például egyes esetekben a bakteriális enzimre fejtik kihatásukat, vagy fordítva, a bakteriális enzim hat a gyógyszerre. Az ACE, a COX, a karboanhidráz, a kolinészteráz, a MAO csak néhány a farmakológiában kiemelt fontossággal bíró enzimek közül. Az ioncsatornáknak is szerepe van a gyógyszertani hatás létrejöttében, hiszen a farmakodinámiás hatás kialakulásában szerepet játszó makromolekuláris struktúrák, a membránban lévő fehérjék, melyen keresztül ionáramlás történik, miáltal nagymértékben befolyásolják a membránpotenciált. Az ioncsatornák osztályozásakor megkülönböztetünk két nagycsaládot a ligandfüggő és a feszültségfüggő csatorna-nagycsaládokat. A ligandfüggő ioncsatornák az ionotrop receptorokhoz kapcsolódnak. Jellemzőjük a gyors jeltovábbítás. Elsősorban a neuronok és a harántcsíkolt izmok szintjén helyezkednek el. Amikor a receptor által alkotott ioncsatorna kötőhelyéhez agonista típusú ligand kapcsolódik, ez a csatorna aktiválódását, vagyis konformációváltozást eredményez. A feszültségfüggő ioncsatornák jellemző képviselői a nátrium- és a kálciumcsatornák, de ide tartóznak a feszültségfüggő káliumcsatornák is. A transzportproteinek olyan membránfehérjék, amelyek sajátos szállító transzporter működést fejtenek ki. A legfontosabb transzporterek közé tartózik a kolintranszporter, a neuronális noradrenalin re-uptake transzporter, a vesetubulusban található transzporter valamint a nátrium-kálium-klór-kotranszporter a Henle-kacsban, a Na+/K+ pumpa és a gyomornyálkahártyában található protonpumpa. 33
A G-proteinhez kapcsolt receptorok bemutatása során megemlítésre került, hogy bizonyos esetekben másodlagos hírvívő (second messanger) rendszerekre van szükség a jeltovábbításhoz (mivel elsőleges jelátvívőknek magukat a receptorokat tekintjük). Ezek közül legfontosabbak a cAMP, a cGMP, a foszfoinozitol-rendszer, a kalcium és a NO.
3.2.
Másodlagos hírvívők
A cAMP számos receptor működésében játszik szerepet, hatására proteinkinázok aktiválódnak. A cAMP képződésében az adenilát cikláznak, lebomlásában pedig a foszfodiészteráznak van szerepe. A képződött proteinkinázok hatására különböző fehérjék foszforilálódnak, így megváltozik a működésük. A receptorok hatása cAMP-n keresztül létrejöhet azáltal, hogy nő vagy csökken a messenger szintje. A cAMP-t fokozzák a 1-adrenoreceptorok, a 2-adrenoreceptorok, a D1, és D5 dopaminreceptorok, a H2 hisztaminreceptorok valamint az 5-HT6 szerotoninreceptorok. Az 2-adrenoreceptorok, a melatoninreceptor valamint a opioid receptorok a cAMP szintjét csökkentik. A szívizomban például a β1-adrenerg receptorok vannak túlsúlyban, melyeknek a stimulációja cAMP felhalmozódáshoz vezet, ez pedig a calciductinra hatva Ca2+ felszabadulást és kontrakciót okoz. A cGMP guanilát-cikláz hatására képződik GTP-ből, majd a Ca2+ –ATP-ázt és a foszfatázt aktiválja. Az első fokozza a sejtekből a Ca2+ kiürülését, illetve megkötését az endoplazmatikus retikulumban és az ellazuláshoz járul hozzá. A foszfatáz pedig az értágulásban játszik szerepet. A foszfolipáz-C a foszfatidil-inozitol-difoszfátból (PIP2) két másodlagos hírvívőt szabadít fel: az inozitol-trifoszfátot (IP3) és a diacilglicerolt (DAG). Az IP3–nak szerepe van a sejtek Ca2+ koncentációjának a megnövelésében, ugyanis a sejt Ca2+ raktárát képező endoplazmatikus retikulumból Ca2+ –ot tesz szabaddá. A DAG a membránon belül aktiválja a protein-kináz C enzimet, amely a membránba vándorol, és ott aktiválódik, megnyitva a Ca2+ csatornákat, ami külső kálcium-ion bevándorlást eredményez. (3.2 ábra)
Két másik, szintén az intracelluláris kalcium-szint növelését létrehozó másodlagos messenger rendszer, a ciklikus ADP-ribóz és a nikotin és adenin dinukleotid foszfát (NAADP). Ezek a nemrég felfedezett rendszerek mechanizmusának minden eleme még nem tisztázott, de valószínüleg 34
függetlenek az endoplazmás retikulumtól, és az utóbbi az ún. savas lerakatokban („acidic store‖) található kalcium-ionokkal függ össze. A Ca2+-ion önálló messengernek tekinthető. A harántcsíkolt izomban a kálciumnak az elektromechanikus kapcsolásban van szerepe, az excitációt összekapcsolja a kontrakcióval a troponin révén. A simaizomban kalmodulinhoz kapcsolódva relaxációhoz vezet. A mirigysejtekben a Ca2+ – többlet szekréciót illetve exocitózist idéz elő. Az idegvégződésekben a neurotranszmitter anyagok kiáramlása valósul meg.
A nitrogén-monoxid transzmitter szerepe a XX. század utolsó két évtizedében vált ismertté. Az NO fontos transzmitter szerepet tölt be úgy az agyban, mint a periférián. Az endogén NO felszabadulását a NO-szintáz katalizálja, majd a keletkezett transzmitter számos reakcióban vesz részt, miáltal több folyamatot is szabályoz. A farmakodinámia elemzi tehát a kívánt és a nem kívánt hatások szerveződési módját és ezek mennyiségi mutatóit. Az adag-hatás összefüggések ismerete és alkalmazása egyaránt képezi a kísérleti és az alkalmazott farmakológia részét is.
3.3.
Adag-hatás összefüggések
A dózis-hatás összefüggés szerint a tömeghatás törvénye alapján az egyensúlyra vezető reakciók esetén a kiindulási anyagbók képződő végtermékek kialakulása és a végtermékek visszaalakulásának sebessége időben állandó. A gyógyszerek dózis-hatás összefüggésére általában jellemző, hogy az adag növelésével arányosan növekszik a vegyület terápiás hatása. A maximális hatás elérése után azonban az adagot hiába emeljük, mert a terápiás hatás nem fokozható csak, esetleg a mellékhatások. A dózis-hatás összefüggés matematikailag leggyakrabban hiperbolikus görbével írható le. Fontos, hogy a hatás mérhető, vagy számmértékben kifejezhető legyen. Egy gyógyszer hatását két mutató jellemzi, ezek a hatáserősség (potencia, potency) és a hatékonyság (effektivitás, efficacy). A hatáserősség megadja, hogy a gyógyszer az adott biológiai hatást milyen adagban vagy koncentrációban képes létrehozni. A hatékonyság kifejezi, hogy az anyag milyen mértékben képes létrehozni egy biológiai választ. A hatékonyság részben a ligandum affinitásától részben az aktivitástól függ. Két gyógyszer közül az a hatékonyabb, amely ugyanazt a hatást kisebb adagban fejti ki. Ha a hatékonyságot a receptorra kifejtett hatásra vonatkoztatjuk, az intrinszik hatékonyságról beszélünk.
35
A farmakodinámiai elemzés során szükség van bizonyos alapfogalmak ismeretére. A hatóanyagok a szervezetben biológiai választ eredményeznek, ez az effektus. Az effektus függ a szer adagjától és a beadás után eltelt időtől. A biológiai válasz lehet kvantális (minden vagy semmi alapon, pl. epilepszia ellenes szerek) vagy fokozatosan növekvő, gradált (ide tartózik a gyógyszerek nagy többsége). Abban az esetben, ha a válasz kvantális, nem egy számmal, hanem egy kritériumszerűen választott eseménnyel jellemezhető. A fokozatosan növekvő vagy paramétere válasz esetében azt egy mérőszámmal jellemezhetjük, és meghatározható az a lehetséges maximum, ameddig a hatás fokozható.
Az adag-hatás összefüggések alapján meghatározható néhány klasszikus gyógyszeradag és a közöttük létrejövő összefüggések (3.3 Táblázat).
3.3 Táblázat: Klasszikus adagok és azok hatásai Adag
Hatás
Dosis efficacs maximalis (DE99)
a legtöbb egyedre hat
Dosis efficacs minimalis (DE1)
néhány egyedre hat
Dosis efficacs media (DE5o)
az átlagpopulációra hat
Dosis letalis maximalis (DL99)
a legtöbb egyed esetében halálos
Dosis letalis minimalis (DL1)
néhány egyed esetében halálos
Mutató
Jellemző
Terápiás zóna
a DL1 és a DE1 közötti zóna
Terápiás index
a DL5o és a DE5o aránya. Ha alacsony, a gyógyszer veszélyes, könnyen okozhat mérgezést.
Biztonsági zóna
a DL1 és a DE99 aránya
Ahhoz, hogy egy adott gyógyszer hatást hozzon létre a szervezetben először is kapcsolódnia kell a célpont makromolekulához. Ez a kötődés létrejöhet a célpont primer vagy az alloszterikus kötőhelyén. A primer vagy ortoszterikus kötőhely az endogén ligand, az allotóp kötőhely pedig a többi ligand számára létrejött specifikus kötőhelyeket jelenti. A kötődés jellemzői a szelektivitás és az affinitás. Ez utóbbi azt mutatja, hogy egy ligandum mennyire erősen kötődik a receptorához. A ligand-célpont közötti reverzibilis kölcsönhatást a Langmuir-Hill egyenlettel írjuk le. (3.3 ábra)
3.3 ábra: Langmuir-Hill egyenlet 36
ahol k1 a ligand-receptor kialakulásának állandója k -1 a disszociációs állandó k -1/ k1 = Kd, amely megfelel a ligandum azon mennyiségének, aminek a jelenlétében a receptorok telítettsége 50%
(3.4 ábra)
A lineáris görbe matematikailag a legegyszerűbb, a hatás erőssége mindig arányosan változik az adag-változással (a gyakorlatban ez nem nagyon fordul elő). A logaritmusos görbe esetében a kis adagtartományokban kismértékű változás nagy effektus-változást eredményez, viszont a nagyobb adagtartományban a nagyfokú emelés is csak kismértékű hatásváltozást okoz (a görbe plafonálódik). A szigmoid görbe esetében a kis- és nagy adagtartományokban komolyabb adagváltoztatás is csak kismértékű effektusválasszal jár. De a középső adagtartomány igen érzékeny: kis adagemelés nagyfokú választ okoz (ennek előnye, hogy a középső, a legtöbb páciens számára ún. terápiás zónát jelentő adagtartományban könnyen tudjuk változtatni a hatást). A célmolekulához való kötődés és a biológiai hatás között számos összefüggés tanulmányozható. A receptor primer kötőhelyéhez kapcsolódó ligand három reakciót eredményezhet, melyek függvényében a ligandot osztályozni lehet. Az agonista a receptorra jellemző jeltovábbítási láncot indukálja. Annak alapján, hogy ez a reakció teljes vagy átmeneti konformert eredményez, a ligand lehet teljes („full‖) vagy részleges (parciális) agonista. A neutrális antagonista (tiszta, kompetitív antagonista) a primer kötőhelyhez kapcsolódik, de konformációváltozást nem eredményez, így jeltovábbítási láncot sem indukál. Az inverz agonisták az agonista hatásával ellenkező hatást eredményeznek, megakadályozva a receptor spontán aktivációját. (3.5 ábra).
Az aktivitás (potency) a számbeli kifejezése annak, hogy különböző agonisták eltérő választ váltanak ki ugyanazon a receptoron. A ligand-receptor kölcsönhatás tanulmányozásában külön kell választani a receptorhoz való kötődést és a hatás kialakulását, ugyanis a kapcsolódás még nem jelent biológiai 37
hatást is. A hatékonyság és az aktivitás egyaránt a ligand-receptor kötést jellemzi, de a hatékonyság a hatás koncentráció függőségét, az aktivitás pedig a maximális hatás nagyságát mutatja meg. A hatóanyagok farmakológiai kölcsönhatásai Az egyes hatóanyagok farmakológia kölcsönhatásait tanulmányozhatjuk annak függvényében, hogy a receptorhoz kötődve milyen választ eredményeznek, de annak függvényében is, hogy együttes adagolás esetén egymás hatását hogyan befolyásolják. Az agonista-antagonista hatás annak függvényében jön létre, hogy a ligand hogyan hat a receptorra. Az agonista a receptorra jellemző választ hozza létre, kisebb, hasonló vagy nagyobb erősséggel. Lehet részleges agy teljes agonista. Az antagonista csökkenti vagy gátolja az endogén ligandum hatását a receptoron, az antagonizmus lehet kompetitív reverzibilis, irreverzibilis vagy nem kompetitív típusú. Az agonista a receptorral szemben intrinszik aktivitással és affinitással is rendelkezik, míg az antagonistának nincs intrinszik aktivitást kiváltó képessége (de van affinitása).
Az antagonizmus formái Az antagonizmus lehet farmakológiai, farmakokinetikai, vegyi vagy biológiai. A farmakológiai antagonizmusnak szintén több formája létezik. Tiszta farmakológiai antagonista az a vegyület, amely ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, mint az endogén ligand és csökkenti vagy gátolja annak hatását. A farmakológiai antagonizmus továbbá lehet kompetitív és irreverzibilis. A kompetitív reverzibilis antagonizmus azt jelenti, hogy az endogén ligand és az antagonista ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, de egymással ellentétes hatást hoz létre. Ebben az esetben a két vegyület egymással versenyez ugyanazért a kötőhelyért. A két anyag közül az fog a receptorhoz kötődni, amelyiknek nagyobb az affinitása. Jellemző, hogy a kapcsolódás reverzibilis, tehát a kisebb affinitású anyag koncentrációját többszörösére növelve ez leszorítja a nagyobb affinitásút a receptorról. Kompetitív, reverzibilis antagonisták alkalmazásával lehetséges a maximális hatást kifejtése, de ehhez sokkal nagyobb adagra van szükség. Grafikusan ábrázolva a jobbra tolt görbe képét kapjuk (3.6 ábra).
Az irreverzibilis antagonista erős kémiai kötéssel kapcsolódik olyan erősen, hogy az agonisták töménységének a növelésével sem szorítható le. Az antagonista hatása csak akkor szűnik meg, ha a receptor-ligand komplex a sejtben lebomlik. A farmakológiában az irreverzibilisen kötődő vegyületeket csak ritka esetekben alkalmazzuk. 38
A nem kompetitív antagonizmus esetén az antagonista nem az agonista kötődési helyéhez kapcsolódik, hanem a receptor vagy a másodlagos hírvivő rendszerek egy bizonyos részéhez, és ezáltal a normális működést teljesen vagy részlegesen gátolják. A terápiában gyakran alkalmazott mechanizmus, annak ellenére, hogy agonista adagolással vagy töménységének a fokozásával nem mindig állítható vissza a működés. A farmakokinetikai antagonizmus szintén gyakori jelenség, és azt jelenti, hogy egyik vegyület a másik hatását a farmakokinetikai folyamatok befolyása által csökkenti, azaz csökkenhet egyik gyógyszer felszívódása, versengés van a transzportfehárjékért, vagy fokozódhat egyik gyógyszer metabolizmusa vagy eliminációja. A vegyi antagonizmus oka az eltérő kémiai jelleg. Számos vegyület esetében találkozhatunk ezzel a jelenséggel. A biológiai antagonizmus egy álantagonizmus, mivel a két, egymással ellentétes hatást létrehozó vegyület más-más mechanizmust használ (pl. egy neurotróp érszűkítő és egy muszkulotróp értágító). (3.4 táblázat)
3.4 táblázat: Az antagonizmus formái Antagonizmus típus
Példa
Kompetitív reverzibilis antagonizmus atropin-acetilkolin Irreverzibilis antagonizmus
phenoxybenzamin
Nem kompetitív antagonizmus
bizonyos toxinok
Farmakokinetikai antagonizmus
tetraciklin-calcium
Vegyi antagonizmus
sav-lúg
Biológiai antagonizmus
nifedipin-adrenalin
Receptor-körforgás (turnover) azt jelenti, hogy a receptorok folytonos megújuláson esnek át, így a ligandumok rendelkezésére álló receptorszám nem mindig állandó. Ha a ligandum folyamatosan nagy töménységben jelen van, következésképpen a receptorok száma csökken (down regulation), ezáltal védekezik a szervezet a túlműkődés ellen. Ha a ligandum az általában jellemző szintnél kisebb mértékben van jelen, a receptorok száma megnő (up regulation). A receptor-körforgással magyarázható, hogy egy exogén antagonista hosszú távú adagolásakor általában megnő az endogén agonista receptorok száma, ezért e gyógyszer hirtelen elhagyásakor az agonista hatás fokozottan érvényesül.
39
Az agonista és antagonista hatás mellett több gyógyszer együttes adagolása során olétrejöhetnek az úgynevezett potencírozó gyógyszerhatások (szinergizmusok) is. A szinergizmusoknak több formája ismeretes. Az addíció összeadódó szinergizmust jelent, azaz két vagy több vegyület együttes adásakor ezek hatása matematikailag összeadódik. A szupraadditív szinergizmus során két vagy több szer hatása nem egyszerűen összegződik, hanem a kialakuló hatás nagyobb a matematikailag várhatónál. Speciális formája, amikor az anyag egy olyan hatást potencíroz, amivel önmaga nem rendelkezik.
3.4.
A gyógyszerek nemkívánatos hatásai
A farmakodinámia tárgyát nem csak a gyógyszerek kívánt, főhatásai képezik, hanem a mellékhatások is. A nem kívánt hatások összegyűjtésével, feldolgozásával és közléséval a gyógyszerbiztonsági rendszer (farmakovigilencia) foglalkozik, ami az utóbbi években önnálló tudoményággá fejlődött. A gyógyszermellékhatások a kívánt terápiás hatás mellett fellépő nem kívánt hatások (3.5 Táblázat).
3.5 Táblázat: A gyógyszerek nemkívánatos hatásai Toxikus mellékhatások
általában adagfüggők a farmako-toxikológia tárgyát képezik
Teratogén és mutagén hatások
a sejtek genetikai állományát károsítják
Idioszinkrázia és intolerancia
egyes gyógyszerekkel szembeni fokozott érzékenység genetikai háttérrel vagy anélkül
Allergiás reakciók
előzetes szenzibilizálást követően fellépő immunreakciók
Gyógyszer tolerancia, tahifilaxia
a gyógyszerérzékenység csökkenése
Gyógyszer dependencia
a gyógyszerrel szembeni függőség
A mellékhatások felléptének magyarázata az, hogy a receptorok, amelyekre hatnak a szervezet több szövetében megtalálhatóak. Ha a gyógyszer receptorspecificitása nem nagy, hatást fejthet ki más receptorokon is. Ugyanakkor lehet a receptortól független, pld. sejtkárosító hatása is. a.) Toxikus mellékhatások Paracelsus még a XVI. században megállapította, hogy „minden anyag méreg… csak az adag az, amely nem teszi mérgezővé‖. A gyógyszerekre jellemző, hogy bizonyos adagban terápiás hatást 40
fejtenek ki, ennél nagyobb adagok esetében azonban toxikusak is lehetnek. Egy szer alkalmazása esetén meghatározható a veszélyesség és a biztonságosság. Ezek három tényezőtől függnek: a toxicitás mértékétől, az expozíció mértékétől és az ellenanyag elérhetőségétől. Gyógyszerek esetében a veszélyesség és a biztonságosság a terápiás és a toxikus adagok viszonyától függ, és a biztonsági indexszel (BI) fejezhető ki, amely a minimális toxikus (TD1) vagy letális (LD1) és a maximális terápiás (ED99) dózis hányadosa. b.) Teratogén hatások A gyógyszer mellékhatásoknak egy speciális formája a teratogenitás, vagyis a magzatkárosító hatás. A veleszületett fejlődési rendellenességek egy részét sajnos a gyógyszerek okozzák. A Contergan-katasztrófa a hatvanas évek elején a thalidomid hatóanyagú nyugtató és hányingercsillapító bevezetésével vette kezdetét. A szer terhes nőkön való alkalmazását több mint 8000 végtaghiányos gyermek születése követte. Ennek következtében kezdődtek el a humán farmakológiában a teratogenitási (―teratos‖ görögül szörnyet jelent) vizsgálatok. Szintén a thalidomid kapcsán derült fény a teratogén tulajdonságok fajspecificitására is, mivel a thalidomid patkányban és egérben nem okozott semmiféle rendellenességet, ugyanakkor erre ellenpéldaként az aszpirin és a kortikoszteroidok kísérleti állatokban teratogének, emberben viszont nem. Áldott állapotban levő nőknek a gyógyszerelés során éppen ezért speciális szempontokat kell figyelembe venni. Terhesség alatt gyógyszert csak abszolút indokolt esetben alkalmazzunk, mivel egyetlen gyógyszerről sem lehet biztosan állítani, hogy bizonyos körülmények között nem okozhat magzati károsodást. Bizonyítottan teratogén gyógyszerek alkalmazása termékeny korban csak fogamzásgátlás mellett javallt. A gyógyszer hatása a magzatra nem feltétlenül ugyanaz, mint az anyára, és a gyógyszer metabolizmus terhességben lassúbb, ezt mindenképpen figyelembe kell venni az adagoláskor. Új gyógyszerek és összetett készítmények alkalmazása terhességben ellenjavallt, és minden esetben mérlegelni kell a kezelendő betegség súlyosságát és annak potenciális veszélyét a magzatra. Statisztikák szerint az egészséges magzatot világra hozó anyáknak csak mintegy 7,8%-a nem kapott gyógyszereket a viselős időszaka alatt. Áldott állapotban a farmakoterápia különösen nagy figyelmet igényel, mivel egyes gyógyszerek károsíthatják az erre fogékony ébrényt, magzatot, majd újszülöttet. Az egyes gyógyszerek hatása és teratogenitása eltérést mutat a terhesség különböző szakaszaiban (3.6 Táblázat).
3.6 Táblázat: Teratogén szerek 41
Humán teratogén gyógyszerek és lehetséges hatásuk az első trimeszterben Készítmény, hatóanyag
Hatás
1.Thalidomid
végtagredukció, fül- és hallási rendellenességek, faciális hemangioma, vese- és szív rendellenességek
2.Androgének
a leánymagzat maszkulinizációja
3.Cytostatikumok (alkilező
multiplex rendellenességek, intrauterin retardáció,
mitosisgátlók)
szívérremdszeri rendellenességek
4.Folsavantagonista cytostaticumok
intrauterin retardáció, microcephalus, hydrocephalus, meningochele
A methotrexat használt a méhen kívüli terhességek konzervatív kezelésére, de az esetleg szimultán létrejött intrauterin terhességre nincs hatással Antiepileptikumok Hydantoin-származékok
-hydantoin-tünetegyüttes: mentális retardáció, microcephália, faciális diszmorfizmus
Trimethadion származékok
-jellegzetes faciális diszmorfizmus
Valproátok
-faciális diszmorfizmus, velőcsőzáródási rendellenességek
Szintetikus ösztrogének
vaginális adenocarcinoma, leánymagzat masculinizációja (folsavval társítva kisebb a veszély).
Orális antikoagulánsok
orr-, szem-, kéz-, nyak-anomália, cerebrális hypoplázia, hydrocephalus szív- és nagyérfejlődési rendellenességek, de a beállított
Lithium
alacsony szérumszintek minimális kockázatot jelentenek A-vitamin – Isoretinoin (nagy
szív- és nagyér fejlődési rendellenességek, KIR
adagban)
rendellenességek
Kábítószerek
KIR rendellenességek, koraszülés, vetélés, halvaszülés Az 1-4 csoportba sorolt gyógyszerek tertogenitása 25-100% Az 5-10 csoportba sorolt gyógyszerek tertaogenitása 10-25%
Humán teratogén gyógyszerek és lehetséges hatásuk a második és a harmadik trimeszterben Kumarinszármazékok
magzati hemorrhágia
Nem-szteroid gyulladásgátlók
vérzések, a ductus Botalli korai záródása, pulmonális
(szalicilátok, indomethacin)
hypertensio
Sulfonamidok
hyperbilirubinémia 42
Tetracyclinek
a fogazat elszíneződése, a csontképződés zavara
Aminoglycosidok
süketség, egyensúlyzavarok
Béta-receptor-blokkolók
intrauterin retardáció, hypoglycaemia, bradycardia
Lithium
hypotonia, hyporeflexia
Narkotikumok
légzésdepresszió, megvonási tünetek
Benzodiazepinek
a thermoreguláció zavara
Jódszármazékok
hypothyreosis
A terhesség első hónapjában az anyák láltalában még nem tudnak erről, így nyugodtan fogyasztanak gyógyszereket. Az ekkor kialakuló zygoopáthia vagy blastopáthia legtöbbször a minden vagy semmi törvényét követi: teljes gyógyulás vagy vetélés. A következő két hónap tekinthető a legkritikusabb időszaknak a gyögyszerteratogenitás szempontjából, ugyanis a foetopáthia az organogenézis időszaka. A negyedik hónaptól embriópáthiáról beszélünk, ilyenkor főleg az idegrendszer kialakulását és fejlődését befolyásoló gyógyszerek lehetnek veszélyesek. A kísérletes és a klinikai farmakológiai tanulmányok során nyert eredmények alapján a gyógyszerek a teratogén/diszmorfogén hatás alapján öt kategóriába sorolhatók be: 1./ X-kategória: ebbe a csoportba azok a gyógyszerek tartóznak, amelyek humán megfigyelések alapján bizonyítottan teratogén/diszmorfogén hatással rendelkeznek (I. trimeszter), vagyis a terhességgel összeférhetetlenek. Ilyenek például bizonyos rák ellenes készítmények). 2./ D-kategória: ezek a gyógyszerek állat-tanulmányokban teratogénnek bizonyultak, a humán alkalmazást illetően azonban hiányoznak a kiterjedt tanulmányok. Terápiás hasznuk bizonyos esetekben meghaladja a kockázatot, mint például bizonyos antiepileptikumok esetében. 3./ C-kategória: ez a kategória tartalmazza a legtöbb gyógyszert. Jellemzőjük, hogy a teratogén hatás alátámasztására nem áll elegendő adat a rendelkezésünkre, viszont feltételezhető, hogy a kockázat meghaladja a terápiás hasznot. 4./ B-kategória: azok a szerek tartóznak ebbe a csoportba, amelyeknek a teratogén hatását vagy annak hiányát sem bizonyították, de a gyakori alkalmazás nem mutatott ki ilyen jellegű hatásokat. Ide tartóznak például a penicillinek. 5./ A-kategória: nagy betegszámú humán vizsgálatok bizonyítják, hogy ebbe a csoportba olyan gyógyszerek tartóznak, amelyek nem rendelkeznek teratogén hatással. Ilyenek például a prenatális vitaminok, a folsav.
43
A drogabúzus és a terhesség a modern kor egy igen fontos problémáját képezi. A erhesség alatti hypertónia, akut tüdőödéma, hirtelen halál, vetélés és koraszülés gyakori szövődmények, de az egyes szerek jellegzetes szövődményeket is okozhatnak. Az opiátok használata magzati toxikus hatásokban, faciális dysmorphismusban nyilvánul meg. Születés utáni elvonási tünetek jelentkezhetnek, míg csecsemőkorban gyakran tapasztalható halláskárosodás, irritabilitás, csecsmőhalál-szindróma. A heroin 50%-ban súlyos mentális retardációt és a születést követően elvonási tüneteket (tremor, sírás, hasmenés, hányás, etetési nehézség, láz) okoz. A methadon szedése következtében megvonási tünetek jelentkeznek születés után, leggyakrabban görcsrohamok lépnek fel. A kokain retardációt, fejlődési rendellenességeket okoz, de a megvonási tünetek jelentkezése ritka. A nikotin hatására kialakuló tünetek az intrauterin növekedésiés mentális retardáció és a hasmenés, míg az alkohol összetett, minden szervet érintő rendellenességeket okozhat. c.) Idioszinkrázia és intolerancia Egyes emberek az átlagos népességgel szemben eltérő választ adnak bizonyos gyógyszerekre. Ez a reakció megnyilvánulhat hipo- illetve hiperreaktivitás formájában. A hiperreaktivitás (idioszinkráziás reakció) nem összekeverendő a hiperszenzitivitással, amely allergiás reakciót jelöl. Idioszinkráziának azt a jelenséget nevezzük, amikor a gyógyszer a szokásostól minőségileg eltérő reakciót vált ki. Ha a reakció hátterében genetikai tényező mutatható ki, valódi idioszinkráziás reakcióról beszélünk, amennyiben nem, a folyamatot intoleranciának nevezzük. d.) Allergiás reakciók Az allergiás reakciók egyes gyógyszerek ismételt adagolása esetén jöhetnek létre. Azonban előfordulhat allergiás reakció az első adagolásnál is, ilyenkor a szervezet hasonló jellegű allergénnel már találkozott, és keresztezett allergia alakult ki. Az allergia oka az, hogy a szervezet antitesteket termel a gyógyszerrel, vagy a plazmafehérjéhez kötött gyógyszerrel szemben. Fontos megkülönböztetni, hogy a szenzibilizáló hatás főleg a bőrrel való érintkezés, a légutakba jutás kapcsán vagy a szisztémás keringésbe kerülve érvényesül. A gyógyszerek okozta allergiás reakciók is négy típusba sorolhatók (3.7 Táblázat).
3.7 Táblázat: Allergiás reakciók Reakció típusa I. Anafilaxiás
A reakció jellemzői -
IgE ellenanyaggal valósulnak meg
-
Hisztamin, leukotrién, prosztaglandin felszabadulást eredményez 44
II. Citolitikus
III. Arthus
-
Tünetei az értágulat, ödéma, gyulladásos reakciók
-
Az allergén eltávolításával a reakció gyorsan megszűnik
-
IgG és IgM ellenanyaggal valósulnak meg
-
A komplement-rendszer aktiválódik
-
Általában a vérsejteket károsítják
-
Az allergén eltávolításával a reakció nem szűnik meg
-
IgG ellenanyaggal valósulnak meg
-
Antitest-antigén komplex keletkezik
-
A komplexek az érfalban lerakódva a szérumbetegséget eredményezik
IV. Késői
-
A tünetek urtikária, láz, ízületi fájdalom
-
Az allergén eltávolításával a reakció gyorsan megszűnik
-
A T-limfociták és a makrofágok közvetítik
-
A szenzibilizált sejtek az allergénnel találkozva gyulladásos reakciót okoznak
Allergiás tünetek megjelenésekor antihisztaminikumokat vagy súlyosabb esetben kortikoszteroidokat alkalmazhatunk. e.) Tolerancia Bizonyos gyógyszerekkel szemben hosszabb ideig történő adagolást követően tolerancia alakul ki, ez azt jelenti, hogy a gyógyszer hatása időben csökken, ugyanazt a hatást egyre nagyobb adagokkal lehet csak elérni. Lehet farmakokinetikai (pl. enzimindukció), farmakodinámiai (pl. receptor up- és down regulation) vagy fiziológiai (minden értágító a vérnyomáscsökkenés miatt reflexes tahikardiát vát ki). A deszenzitizáció (tachyphylaxia) a toleranciának egy speciális esete, amikor a gyógyszer hatékonysága percek alatt csökken, azaz rögtön kialakuló toleranciáról van szó. Ugyancsak speciális forma a baktériumok antibiótikumokkal szembeni, legtöbbször fokozatosan kialakuló rezisztenciája. f.) Dependencia A dependencia valamely, a szervezetbe bejuttatott anyaggal szemben kialakuló függőséget jelent. A dependencia kialakulására különböző fokozatok jellemzőek, illetve bizonyos gyógyszerek csak egyes stádiumok létrejöttét eredményezhetik. A gyógyszermegszokás (habituáció) egyik klasszikus példája a hashajtók szedése. A páciens a gyógyszernek hiányát érzi, de ez nem okoz megvonási tüneteket. 45
Az addikció gyógyszerhozzászokást jelent, amikor a beteg leküzdhetetlen kényszert érez a gyógyszer bevételére. Ez a pszichés dependencia. Később a szer megvonása (vagy antagonista beadása) esetén súlyos elvonási tünetek jelentkeznek, vagyis megnyilvánul a fizikai dependencia. A krónikus mérgezés állapotában az illető már társadalmi veszélyt jelent. Az eufománia a leggyakoribb oka a narkomániának, a kábítószerek abúzusának. E veszélyes folyamatnak része a kábítószer, a (gyakran prediszponált) egyén és ennek társadalmi környezete is. Az EVSZ (WHO) szerint dependenciát okozó szerek:
Morfinszármazékok (opiátok)
Kokain
Amfetamin
Hallucinogének: szintetikusak (lizergsavamid: LSD), természetesek (Cannabis Sativa – indiai kender kivonatai: hasis, marihuana)
Alkohol
Egyes altatószerek (barbiturátok, benzodiazepinek)
Szerves oldószerek
Fontos megállapítani, hogy az úgynevezett enyhe kábítószerek (a hallucinogének) is majdnem akkora gyógyszertani, toxikológiai és társadalmi veszélyt jelentenek, mint az un. kemény drogok, ezért használatuk szigorúan tiltandó. A placebohatás a hatóanyagot nem tartalmazó tablettára adott válaszreakció, amely a bizonyos feltételezett hatóanyag hatására jellemző. A placebohatás kialakulásának hátterében elsősorban pszichikai folyamatok állnak, de a pontos hatásmechanizmus nem teljesen ismert (e témában sok az erdekes, nehezen megmagyarázható eredmény).
A gyógyszerek együttes adagolása a farmakológia egy külön tárgykörét képezi, hiszen ebben az esetben nagyon gyakran gyógyszer interakciók jelentkezhetnek. Az interakciók két vagy több gyógyszer együttes adásakor fellépő előre nem kiszámítható hatások. Bizonyos szerek egymás farmakokinetikáját megváltoztatva fokozhatják vagy csökkenthetik egymás hatását. Sokszor elegendő egyetlen gyógyszer is, ha a szervezetben olyan metabolikus folyamatokat indít be, amelyek bizonyos feltételek mellett veszélyesek lehetnek. Léteznek olyan állapotok – veleszületett vagy szerzett -, amikor egyes enzimek hiányoznak vagy elégtelenül műkődnek. Például azoknál, akiknél az alkoholdehidrogenáz hiányzik, már egészen kis mennyiségű alkohol fogyasztása után súlyos részegség vagy mérgezési tünetek jelennek meg. 46
3.5.
A gyógyszerhatást befolyásoló tényezők
A gyógyszerek terápiás alkalmazása során számos egyéni különbség tapasztalható a kiváltott hatások terén. Éppen ezért egyre nagyobb jelentősége van az egyénre szabott, individualizált gyógyszeradagolásnak. A gyógyszerek szervezetre kifejtett hatását számos külső és belső tényező befolyásolja, ezek közül a legfontosabbakat mutatjuk be (3.8 Táblázat). 3.8 Táblázat: A gyógyszerhatást befolyásoló tényezők Belső tényezők
Külső tényezők
1. életkor (újszülött, csecsemő, gyermek,
1. környezeti (foglalkozás, táplálkozás,
felnőtt, idős)
dohányzás, alkoholfogyasztás)
2. nem (férfi, nő)
2. gyógyszeres interakciók (l. előbb)
3. testsúly
3. compliance
4. speciális élettani állapotok (pl. terhesség) 5. rassz, genetikai polimorfizmus 6. betegségek 7. idioszinkrázia, gyógyszerallergia (l. előbb) 8. tolerancia (l. előbb) 9. placebo-hatás (l. előbb) Az életkorbeli eltérések főként arra vonatkoznak, hogy a gyógyszerek adagja és terápiás bevizsgálása általában középkorú felnőttekre (20-60 év közöttiek) vonatkozik. Ehhez képest a fiatalabb és idősebb páciensek esetében farmakokinetikai és farmakodinámiás eltérések figyelhetők meg. Újszülött-, csecsemő- és gyermekkorban (leginkább az első kettőben) farmakokinetikai eltéréseket figyelhetünk meg, úgy a felszívódásra, mint az eloszlásra, a metabolizmusra és a kiválasztásra vonatkozóan. A felszívódást az befolyásolja, hogy gyerekeknél a felszívóhámok még kevésbé fejlettek, mint felnőtteknél. Az eloszlásbeli különbségek abból adódnak, hogy egyrészt az albumin koncentrációja kisebb, másrészt pedig a vízterek megoszlása sem azonos. A metabolizáció sem azonos a felnőttben végbemenő lebontó folyamatokkal, hiszen a máj és a szüksége enzimkészlet is egyaránt fejletlenebb, ugyanez jellemző a kiválasztásra is. A 65 év feletti populáció gyógyszerelése (gerontófarmakológia) azért jelent különösen fontos kérdéskört, mivel ők azok, akik a legnagyobb mennyiségű gyógyszert fogyasztják. Az időskori farmakokinetikát az jellemzi, hogy minden fázisában lassúbb és kevésbé hatékony, mint felnőttkorban, és nő a zsirszövet mennyisége is. Ezért főként a toxicitás, a túladagolás jelentenek komoly veszélyt ebben a korosztályban. 47
A gyógyszerválasztás és –dozírozás speciális szempontjai gyerekkorban A gyógyszerhatás kialakulását az élet során a növekedés, fejlődés és öregedés befolyásolja, különösen gyerek- és időskorban, amikor a testösszetevők és a funkcionális műkődés minőségi- és mennyiségi változásokon megy keresztül. Az élet időbeni lefolyását tekintve az alábbi szakaszokra osztható: 1.) három hónapos intrauterin korig 2.) perinatális időszak 3.) újszülött (2 hónapos korig) 4.) csecsemő (2 hónap – 1 év) 5.) gyermek (1 – 12 év) 6.) serdülő (12 – 18 év) 7.) felnőtt 8.) idős (65 év felett) Neonatális és csecsemő farmakokinetika A gyógyszerek használati előírása gyakran gyermekgyógyászati ajánlás nélkül jelenik meg, mert nincsen a biztonságos adagoláshoz elegendő adat. Ebben az esetben az adagolt gyógyszer nem várt mellékhatásokat okozhat, mint például a chloramphenicol, amely nagyobb gyerekek esetében 50mg/kg-s adagban jól tolerált, de 2-3 hónapos csecsemőknél a „szürke baba‖ szindrómát okozza. Hasonlóan a fenobarbital esetében is eltérések észlelhetők, ugyanis növelni kell a terápiás adagot a 40mg/l-s szérumszint eléréséig, mert az agy/plazma megoszlási hányados az életkorral nő. a. Felszívódás. A gyomor-bélhuzamból a felszívódást számos tényező befolyásolja. Ezek közül néhány eltérést mutat a felnőttkorhoz viszonyítva. Így például a gyomor pH-ja, amely az újszülött esetében semleges vegyhatású, csak a 3-4. hónapra éri el a felnőtthöz hasonló értéket. A kisgyermekkori perisztaltika gyakran irreguláris a megnövekedett perisztaltika (hasmenés esetén) csökkenti a felszívódó gyógyszer mennyiségét, míg a lelassult perisztaltika miatt bekövetkező lelassult gyomorürülés következtében a felszívódó gyógyszer mennyisége megjósolhatatlan, esetenként intoxikációt okozhat. A gastrointestinális enzimek aktivitása újszülöttben gyengébb. Az amiláz és más hasnyál-enzimek aktivitása 4 hónapos korig csökkent, ugyanakkor alacsonyabb az epesavak és a lipáz szintje, ami tovább csökkenti a zsíroldékony szerek felszívódását. A tüdőből való felszívódás is eltéréseket mutat a felnőttkorhoz képest. A gázhalmazállapotú szerek felszívódása gyorsabb, mint felnőttekben, a magasabb szívfrekvenciának köszönhetően. 30 perccel az 48
adagolás után a gázhalmazállapotú Halothan liquor és szérumszintje 20%-al magasabb, mint felnőttekben. Parenterális – intramuscularis adagolás esetén a felszívódás nagymértékben függ a terület vérellátásától. Beteg gyerek esetében ez jelentősen csökkenhet, ugyanakkor az izomtömeg is jóval kisebb, mint felnőtteknél. Figyelni kell arra, hogy az izomszövet gyógyszerraktárt képez, és a keringés javulásával hirtelen jelentős gyógyszermennyiség kerülhet be a keringésbe. b. Eloszlás A gyógyszer-megoszlás függ a teljes test víztartalmától, a zsírszövet mennyiségétől, a szérumban jelenlevő gyógyszerkötő fehérjék mennyiségétől, a vérátáramlástól, a test méreteitől és a membránpermeabilitástól. De míg a felnőtt testsúlyának 50%-a a teljes víztartalom, újszülött esetében ez 70-75%-t tesz ki, és a felnőtt extracelluláris víztere a testsúly 20%-a, míg ehhez képest újszülöttnél 40%. Ugyanakkor a fehérjékhez való kötődés a plazmában újszülöttek esetében kisebb, ennek következében a szabad gyógyszerszint megnő, és toxikus hatás alakulhat ki. Ez igazolható pld. xilin, diazepam, ampicillin esetében is. Az újszülöttek esetében a vér-agy gát éretlen, ezért bizonyos gyógyszerek (például a biseptol) magicterust okozhatnak, mert kiváltják a bilirubin agyba való bejutását, sőt újszülött- és kisgyermekkorban olyan gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek felnőttkorban már nem tudnak áthatolni a barrieren. c. Metabolizmus Itt a legfontosabb szerepe a májnak van, de emellett meg kell említeni a tüdő, a bőr és a vese szerepét is. Az enzimműködés újszülöttkorban elégtelen, ezért az egyes gyógyszerek felezési ideje jelentősen megnyúlik. d. Kiválasztás (elimináció): A gyógyszerek főként az epével és a vesén keresztül választódnak ki, de a vesén keresztül történő kiválasztást jelentősen befolyásolja, hogy a vese működése 12 hónapos korra éri el a felnőttkori értéket, ez méginkább megnyújthatja újszülöttben a gyógyszer hatásának az idejét. Megállapítható tehát, hogy helytelen a gyógyszerelés során a gyermekeket miniatürizált felnőttként kezelni, mert nem csak mennyiségi, hanem jelentős minőségi különbség is van köztük és a felnőttek között. Éppen ezért a gyógyszeres kezelés során a gyógyszeradagokat individualizálni kell. Gyermekek esetében a szükséges terápiás adagok a következő egyenletek segítségével számíthatók ki (3.9 Táblázat).
3.9 Táblázat: Gyermekadagok Young-képlet (az életkort veszi alapul) A testtömeg alapján
gyermekadag = felnőtt adag x év / év + 12 gyermekadag = felnőtt adag x kg / 70 49
Lénárt-képlet (kóros helyzetekben alkalmazandó)
gyermekadag = 2 x életkor + testsúly / 100 x felnőtt adag
A nemi különbségek fiatal felnőttkorban jelentkeznek, és jellemző, hogy nők esetében lassúbb a gasztrointesztinalis felszívódás és az elimináció is, ugyanakkor a CYP3A enzimcsalád csökkent mennyisége következtében lassulnak a mikroszomális oxidációs reakciók is. Ennek következtében lassúbb például az alkohol, a -blokkolók, a szalicilátok valamint az ösztrogének lebontása, mint férfiak esetében. A menstruáció időszaka is befolyásolhat gyégyszerhatásokat. Nők esetében egy speciális esetet jelent a terhességi gyógyszerelés (lásd előbb). A testsúly főként azáltal befolyásolja a gyógyszerek hatásait, hogy például túlsúlyos és sovány egyének esetében a vízterek más-más arányban fordulnak elő. Ez fontos lehet egyes zsíroldékony vegyületek (pld. narkotikumok) esetében, mivel ezek felhalmozódnak a zsírszövetben. A testfelszínre számítva esetenként pontosabb adagolás biztosítható, mint kilogrammra vonatkoztatva, főként gyermekkorban, amikor a relatív testfelszín a testtömeghez viszonyítva nagyobb. A genetikai polimorfizmus főként a gyógyszermetabolizmus folyamataiban nyilvánul meg. Erre klasszikus példa az N-acetiltranszferáz mennyiségi illetve aktivitásbeli jellegzetes különbségi, minek alapján a populáció lassú és gyors acetilálókra osztható fel. Az eszkimók gyakorlatilag 100%-ban, a japánok 85-90%-ban gyors acetilálók; az európaiak, amerikaiak fele lassú acetiláló, a másik fele a gyors acetiláló csoportba tartozik. Az egyes betegségek többféleképpen befolyásolhatják a gyógyszerek hatását. A paracetamol pl. a kórosan magas testhőmérséletet (lázat) csökkenti, de (terápiás adagban) a normális testhőmérsékletet nem. A máj akut vagy krónikus betegségei sok gyógyszer metabolizmusát befolyásolhatják. Így például az alkoholos hepatitisz, a cirrózis, az akut virális vagy gyógyszerindukálta hepatitis esetén a hepatikus gyógyszermetabolizáló enzimek, főleg a mikroszomális oxidázok funkciója károsodik; csökken a gyógyszerek eliminációs sebessége, féléletidejük megnő. Következésképpen a szokásos adagok mellett túladagolási tünetek jelentkezhetnek. Ha a máj vérátáramlása romlik (egyes szívérrendszeri betegségekben), következetesen csökken egyes vegyületek hepatikus eliminációja. A gyomor-bélrendszer betegségei is befolyásolhatják a gyógyszerek kinetikáját. A gyomorsav hiánya gátolja a savas jellegű szerek felszívódását, az intrinszik faktor hiányában pedig a B12 vitamin nem tud felszívódni. Bélcsonkító műtétek után károsodik a felszívódás. Amikor a vese eliminációs képessége csökken, a vizelettel kiválasztódó gyógyszerek 50
toxikus szintet érhetnek el a plazmában, ezért vesebetegségben sok gyógyszerek adagját csökkenteni kell. Az endokrin szervek közül a pajzsmirigy befolyásolja leginkább a gyógyszerek kinetikáját, a metabolizmusra kifejtett serkentő vagy gátló hatása révén. Egyes fertőző betegségek is befolyással lehetnek a farmakokinetikai tényezőkre. A gyógyszerek plazmaszintjének monitorozása jelenti a legjobb megoldást arra, hogy megelőzzük a toxikus gyógyszer-koncentrációk miatt létrejövő súlyos mellékhatásokat. A külső tényezők közül a táplálkozás több szempontból is befolyásolja a gyógyszerek hatásának a létrejöttét. Egyrészt a gyomor telítettsége, másrészt az elfogyasztott étel kémiai jellege hat különbözőképpen az egyes szerek felszívódására. A gyomor telítettségének különös jelentősége a gyomorfekélyt okozó szerek esetében van. A gyógyszerhatás időszakos ingadozásaival a chronofarmakológia foglalkozik. Noha először állatkísérletekben vették észre a jelenséget, emberben is bizonyított, hogy az évszakok és a napszakok befolyásolják egyes gyógyszerek hatását. Erre klasszikus példa a kortikoszteroidok kora reggeli órákban javallt adagolása, vagy az a tapasztalati tény, hogy nyáron (az izzadás miatt) a vérnyomáscsökkentők hatékonyabbak, adagjukat ilyenkor csökkenteni kell. A beteg együttműködése (compliance) is befolyásolja a gyógyszer hatását, elsősorban krónikus kezelés során. Az orvos-beteg kapcsolat nagyban befolyásolhatja a páciens viselkedését, hiszen különösen rossz a compliance azokban az esetekben, ahol a beteg nem érzi fontosnak a gyógyszer szedését, vagy ha sűrűn illetve nagy mennyiségben kell a gyógyszert szednie. Általában rosszabb a compliance idős korban és pszichiátriai betegségekben. A gyógyszerszedésnek igazodnia kell a beteg életmódjához, életritmusához, így legindokoltabb napi egyszeri (reggel) vagy kétszeri (reggel és este) adagot előírni.
4. A farmakogenomika alapjai
A farmakogenetika a gyógyszertannak azon ága, amely a gyógyszerhatások örökölhető variabilitásával foglalkozik, míg a farmakogenomika tárgya a teljes génállomány, illetve a gének által kódolt termékek és a gyógyszerek közötti kölcsönhatások rendszeres vizsgálata. A genomika, azaz a teljes genom léptékű biológia nemcsak az ember, hanem minden élő organizmus nukleotidsorrendjének a feltárásával foglalkozik. A farmakogenomika fejlődését a genomprogramok előrehaladása, a nagyteljesítményű „microarray‖ eljárások megjelenése valamint a bioinformatika létrejötte tette lehetővé. 51
A farmakogenomika fogalma a hatvanas évek elejétől létezik, és Werner Kalow nevéhez fűződik. Ezt követően számtalan olyan mutáció került felismerésre, amelyek összefüggésben vannak a gyógyszerekre adott egyedi reakciókkal. Az emberi genom szekvenciájának teljes feltárása, az új nagy teljesítőképességű genomikai technológiák bevezetése és széleskörű elterjedése valamint a világhálón rendelkezésre álló naponta bővülő adatbázisok együttesen mára új helyzetet teremtett a gyógyszerbiológiában is. A gyógyszerbiológia genomikai vizsgálata mostantól fogva a teljes genom szintjén bioinformatikai elemzés segítségével történik. A farmakogenomika két fő területét ma a gyógyszerhatás-gyógyszermellékhatás predikció valamint a genomikán alapuló gyógyszerfejlesztés képezi. A genomikus gyógyszertervezés ma már jelentős mértékben számítógépes molekulatervezéssel, in silico történik. A potenciális gyógyszermolekula hatékonyságának megítélése genomikai predikcióval igen számottevő mértékben gyorsítható. A kutatás állomásai pl. antimikrobiális szerek esetén a pathogén genom feltérképezése, közös gének azonosítása; genetikai eltérések keresése a nem-pathogén törzsektől, az antibiotikumok hatásmechanizmusának feltárása, a hatások optimalizálása, a gyógyszertargetek kiválasztása, in vitro vizsgálatok. A farmakogenomika teljesen újszerű eszközrendszert használ, amelynek talán legkritikusabb pontja a bioinformatika, mivel a vizsgálatokból hatalmas mennyiségű adat származik. Annak ellenére, hogy a farmakogenomika viszonylag új tudományág, mégis számos, eddig ismeretlen tényezőre derített fényt, így például felismerésre került néhány gyógyszerrel szembeni megváltozott reakciókészség oka (4.1 Táblázat).
4.1 Táblázat: A gyógyszerek genetikailag megváltozott reakciókészsége Betegség
Tünet
Patogenézis
Hatóanyag
Genetika
Kumarin-rezisztencia
hatástalan
emelkedett K-vitamin
warfarin
AD
véralvadásgátlás
affinitás
Hemoglobin H
hemolízis
instabil hemoglobin
szulfonamid AD
Fokozott isoniazid
polyneuritis
csökkent isoniazid
isoniazid
AR
halothan
AD
érzékenység Malignus hyperthermia
acetiláz aktivitás csillapíthatatlan láz
ryanodine-receptor mutáció
AD: autoszomális domináns, AR: autoszomális recesszív
52
A farmakogenomika már most fontos szerepet játszik a gyógyszerelési stratégiák kidolgozásában. Noha a jelenlegi gyógyszerelési stratégiát, a farmakológiai meggondolások mellett családi, rassz illetve etnikai meggondolások határozzák meg, a modern farmakológiai gyakorlat a genetikai markerek és ezek kombinációi alapján személyreszabott lesz és sokkal prediktívebb. Amint majd egyre inkább előtérbe fog kerülni az individualizált, genomikai alapokon felépített farmakoterápia, várhatóan jelentősen le fog csökkeni világszerte a gyógyszermellékhatásokkal összefüggésbe hozható halálesetek száma. Valószínűsíthetően a farmakogenomika képezi a prediktív és személyesített orvosbiológia egyik legfontosabb alapkövét.
IRODALOM
1) Fürst Zs.: Gyógyszertan, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1999, pp. 32-119 2) Gyíres K, Fürst Zs.: Farmakológia, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007, pp. 19-94 3) Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK : Pharmacology Fifth Edition, 2003 4) Katzung, BG Basic and Clinical Pharmacology Ninth Edition, 2004 5) Ross EM., Kenakin T.P.: Pharmacodynamics. Mechanisms of drug action and the relationship between drug concentration and effect, ed. Goodman Gilman A., McGraw-Hill, New York, 10th edition, 2001 6) Vizi E.Sz.: Humán farmakológia, Medicina Künyvkiadó, Budapest 2002, pp. 25-152
53
5. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana
Thomas Willis (1664) nevéhez fűződik az első észrevétel, miszerint különbség van az akaratlagos és a szomatikus, vagyis akarattól független funkciók között. A magyar nyelvben a vegetatív, míg az angolban az autonóm megnevezés terjedt el. Az utóbbi megnevezés utal leginkább ezen idegrendszer akarattól független működési sajátosságára (senki nem képes például akaratlagosan befolyásolni a vérnyomását, vagy a gyomorsav elválasztását). 1900-ban Angliában Gascel és Langley megkülönbözteti az autonóm idegrendszer két fő típusát, a szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszert. E két rendszer párhuzamos (és leggyakrabban ellentétes) hatású működése biztosítja a szervezet számára azt az egyensúlyt, amely az életbenmaradáshoz szükséges. A vegetatív idegrendszer (VIR) valamennyi gerinces fajban nagyon hasonló felépítésű. Ez tette lehetővé a vegetatív idegrendszer megismerését és pontos leírását állatkísérletek segítségével. A VIR manapság egyike a legpontosabban ismert működési egységeknek az emberi szervezetben.
5.1.
A
A vegetatív idegrendszer élettana és neurokémiája
vegetatív
vagy
autonóm
idegrendszer
anatómiai
szempontból
szimpatikus
és
paraszimpatikus részre osztható, funkcionálisan fontos szervi működéseket befolyásol, úgy morfológiai, mint farmakológiai szempontból aránylag jól meghatározható mechanizmusok által. A vegetatív idegrendszer az ún. transzmitterek vagy mediátorok által fejti ki hatásait. A szimpatikus és paraszimpatikus részt alapvetően a mediátorok típusa különbözteti meg. A VIR jellegzetessége, hogy a paraszimpatikus idegrendszer esetében, a perifériás ganglionok különböző szervekben helyezkednek el. Emiatt a posztganglionáris rost nagyon rövid. A szimpatikus rendszer esetében a ganglionok a gerincoszloppal párhuzamosan helyezkednek el, tehát a posztganglionáris rostok igen hosszúak (5.1 ábra). Újabban a bél kolinerg rendszerét enterális idegrendszer néven is szokás említeni. A vegetatív integráció legfelső szintjét a limbikus rendszer képezi.
5.2.
A vegetatív idegrendszer transzmitterei
54
1901-ben Langley kivonta a mellékvese velőállományából az adrenalint és rávilágított arra, hogy az adrenalin által kiváltott hatás nagyon hasonlít ahhoz a hatáshoz, amit a szimpatikus idegek ingerlése vált ki. Ezt követően, 1905-ben egy cambridge-i orvostanhallgató, Elliot írta le azt a gondolatot, hogy az adrenalin egy olyan anyag, amely a szimpatikus idegek ingerlése során szabadul fel. A szimpatikus posztganglionáris rostokból noradrenalin szabadul fel és ez közvetíti az ingerületet az α (alfa) és β (béta) receptorok által, a szimpatikus preganglionáris rostokból viszont acetilkolin szabadul fel és NN (nikotin-nodulus) típusú receptorokat ingerel. A paraszimpatikus pre- és posztganglionáris rostokban az acetilkolin az ingerületátvivő transzmitter, preganglionárisan NN típusú, posztganglionárisan pedig M (muszkarin) típusú receptorokat ingerelve. (5.1 ábra).
Úgy a szimpatikus, mint a paraszimpatikus vegetatív ganglionokban az acetilkolin az ingerületátvivő transzmitter, beleértve a mellékvese velőállományát is, amely tulajdonképpen egy modifikálódott ganglion és a NN receptorok acetilkolin általi ingerlése révén adrenalint és noradrenalint szabadít fel. A harántcsíkolt izmok motoros véglemezén a NM (nikotin-musculus) receptorok érzékelik az acetilkolin által közvetített ingereket. (lásd 5.1 ábra) A szimpatikus és paraszimpatikus hatás eltérő változásokat eredményez a különböző szervek és szövetek szintjén (5.1 táblázat).
5.1 Táblázat: A vegetatív idegrendszer hatásai egyes szervek szintjén Szerv pupilla csarnokvíz elfolyás szemnyomás hörgő, hörgőmirigyek gyomor, béltraktus méh húgyhólyag, epehólyag sphincter húgyhólyag detrusor véredények szív
Paraszimpatikus
Szimpatikus
szűkület (miosis) tágulat (mydriasis) növekszik csökken csökken növekszik szűkület, szekréciótágulat, szekréció gátlás fokozódás motilitás- szekréció- és tónusfokozódás** gátlás sósavtermelés különböző terhességben és terhességen kívül tónusfokozódás
tónusfokozódás tónuscsökkenés
tágulat*** negatív chronotrop
szűkület* pozitív chronotrop 55
(bradikardia) refrakter idő csökken negatív dromotrop nem befolyásolja az összehúzódások erejét bő, híg nyál
(tahikardia)
pozitív dromotrop pozitív inotrop****, aritmiát okozhat nyálmirigyek kevés, sűrű nyál lokális szekréció izzadságmirigyek általános szekréció (pl.tenyér) hasnyálmirigy szekréció gátlás férfi nemiszerv erekció ejakuláció * A noradrenalinnal ellentétben az adrenalin kis koncentrációban tágítja az artériákat. A szimpatikus aktiváció a coronariák és a vázizomerek esetében vazodilatációt okoz. ** A záróizmok tónusát csökkentheti *** A hatások részben endotélközvetítéssel valósulnak meg **** inotrop= összehúzódás ereje, chronotrop= frekvencia, dromotrop= ingerületvezetés
5.3.
A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer gyógyszertana
A kolinerg ingerületátvitel szintjén két fontos receptortípus található: a muszkarin és a nikotin. A muszkarin receptorok nevüket az Amanita Muscaria (légyölő galóca) gomba muszkarin nevű toxikus alkaloidájáról kapta, amely stimulálja a M receptorokat, paraszimpatikus vegetatív tüneteket okozva, viszont nem hat a N receptorokra. A N receptor a Nicotiana tabacum (dohány) nikotin nevű alkaloidájáról kapta a nevét (5.2 ábra).
A paraszimpatikus idegrendszer szintjén mindkét receptortípusnak közös a mediátora: az acetilkolin. Az acetilkolin szintézise az u.n. kolinerg neuronok idegvégződéseiben zajlik, acetilkolintranszferáz hatására, amelynek során az ecetsav és kolin között észterkötés alakul ki. Az így létrejött acetilkolin vezikulákban tárolódik preszinaptikusan. A posztszinaptikus depolarizációt az acetilkolin szinaptikus résbe való kiáramlása okozza. A kiáramlott acetilkolin hamar elbomlik egy specifikus acetilkolinészteráz, és egy kevésbé specifikus - pszeudo-kolinészteráz enzim hatására. Az acetilkolinészteráz nemcsak specifikus, de gyors is: egy molekula acetilkolint 150 mikroszekundum alatt képes hidrolizálni. Az acetilkolinészteráz a kolinerg neuronok szintjén található a szinapszisok körül, a pszeudokolinészteráz pedig főleg a vérben és a májban fordul elő nagyobb mennyiségben. Az elbomlás során keletkezett kolin rekaptációval gyorsan visszakerül a preszinaptikus citoplazmába, az ecetsav pedig metabolizálódik. Nem elhanyagolható az acetilkolin 56
extraszinaptikus diffúziója sem. A szinapszisokon kívül nem létezik kolinészteráz, legfeljebb pszeudokolinészteráz, amely lassú hatású. Ezért sikerült 1921–ben Otto Loewi-nek egy előzőleg vagus-stimulált béka-szívből nyert perfuzátummal egy másik békán vagus hatást elérni. A M receptorok 4 típusát különbüztetjük meg: – M1 típusú receptor található a gyomorban és a központi idegrendszerben – stimuláló jellegű – M2 a pre- és posztszinaptikus véglemezen, a szívben – gátló jellegű – M3 egyes viszcerális simaizmokban (pl. bél, húgyhólyag, uréter, trachea), exokrin mirigyekben – stimuláló jellegű, az endotheliumban tónuscsökkentő – M4 a csíkolt testben (KIR), a tüdő, méh simaizomzatában – gátló jellegű (bronchusösszehúzó) A muszkarin receptorok G proteinhez csatoltak. Szerkezetileg a muszkarin receptor tulajdonképpen egy polipeptid lánc, amely 7 transzmembrán alegységből áll és ezeket 3 intracelluláris, illetve 3 extracelluláris szegmens köti össze. A lánc extracellulárisan egy amino-, illetve intracellulárisan egy carboxi-végződéssel egészül ki. Működési szempontból a leglényegesebb a harmadik intracelluláris szegmens, ugyanis ide kapcsolódik a G protein. A harmadik egység szerkezetileg különbséget mutat az egyes M receptor típusok esetében (ellentétben pl. a transzmembrán egységekkel, amelyek azonos szerkezetűek minden M receptornál) ezáltal a M 1 és M3 receptorok Gs (stimuláló) proteinhez, a M2 és M4 receptorok pedig Gi (inhibitor) proteinhez kapcsolódnak, ezáltal érthetővé válik a hatások különbözősége is. Ugyanakkor bebizonyosodott, hogy egyes receptorok több G proteinhez is kapcsolódhatnak és előfordul a G q proteinhez való kapcsolódás is (lásd általános farmakológia). A Gs proteinhez csatolt M receptorok acetilkolin-ingerlése adenilátcikláz révén intracelluláris cAMP fokozódást, a Gi cAMP csökkenést, a Gq pedig DAG (diacilglicerol) és IP3 (inozitol trifoszfát) képződés fokozódást vált ki, növelve ezáltal az intracelluláris Ca2+ koncentrációját. Ezen kívül a Gi a K beáramlást is fokozza, hozzájárulva ezáltal a gátló mechanizmusokhoz. (5.3 ábra) * AChE –acetilkolinészteráz, ACh –acetilkolin
Nikotin típusú receptorok találhatók mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus vegetatív ganglionokban, a mellékvese velőállományában, a neuromuszkuláris véglemezen, a glomus caroticumban és a központi idegrendszerben. A N receptorok (úgy a NN mint a NM) endogén ligandja szintén az acetilkolin, de léteznek olyan vegyületek amelyek külön-külön képesek stimulálni a két N receptor típust. Ilyen a hexamethonium (6 szénatomból álló lánc) amely a NN típusú receptorokat 57
ingerli, és a decamethonium (10 szénatomból álló lánc) amely a NM típusú receptorokat ingerli. Mindkét vegyület rendelkezik két-két kationos véggel, amelyek segíségével kapcsolódik majd a N receptor megfelelő anionos kötőhelyéhez. A NN receptor esetében az anionos kötőhelyek közti távolság megfelel 6 szénatomnyi távolságnak, míg a NM receptor kötőhelyek közti távolsága 10 szénatomnak felel meg. Ezek alapján érthetővé válik a két vegyület szelektivitása az egyes N típusú receptorok iránt. Az acetilkolinnak egyetlen kationos vége van, tehát két molekula kapcsolódása szükséges a N receptor ingerléséhez, így mindkét típust egyaránt képes ingerelni. A muszkarinnal ellentétben a nikotin receptor tulajdonképpen egy Na+ csatorna. Szerkezetileg 5 polipeptid alegységből áll, amelyek szintén feloszlanak M1-4 –el jelölt szegmensekre. A szegmenseket intra és extracelluláris láncok kötik össze. Az 5 polipeptid alegység (α,β,γ,δ,ε) külső vége nagyobb terjedelmű mint a belső, ezért egy 5 szirmú virághoz hasonlítható ( 5.4 ábra).
Az α alegységen található az acetilkolin kötőhelye és ebből az alegységből mindig kettő vesz részt a N receptor szerkezeti felépítésében, tehát a N receptoron mindig két acetilkolin kötőhely van. A N receptorok közti különbség a β,γ,δ,ε alegységek jelenlétének vagy hiányának függvénye. A KIR-ben leírtak preszinaptikus N receptorokat és Ca2+ csatornát képező N receptorokat is, tehát léteznek még a két klasszikus NN és NM receptoron kívül más típusúak is. Két acetilkolin molekula egyidejű kötődése a N receptorhoz megnyitja az ioncsatornát és Na+ beáramlást hoz létre, ami depolarizációt vált ki az illető sejtmembránon. A Na+ beáramlás magas intenzitású, aminek következtében posztszinaptikus akciós potenciál jön létre és ha elég magas számú Na+ csatorna nyílik meg, az akciós potenciál tovaterjed. Mindez a szinaptikus résbe felszabadult acetilkolin mennyiségnek és a N receptor sűrűségnek függvénye. A motoros véglemezen például nagyszámú, 10 000 receptor/μm2 található. A
paraszimpatikus
idegrendszerre
ható
gyógyszereket
felosztjuk
stimuláló
(paraszimpatomimetikus) és gátló (paraszimpatolitikus) vegyületekre. Ezen szerek a M receptorokkal függnek össze. Külön tárgyaljuk a ganglionokra és a motoros véglemezre ható, N receptorokat befolyásoló szereket. Ezek a farmakonok általában posztszinaptikusan, a kolinerg receptorokra vagy a kolinészteráz enzimre hatnak. Természetesen a kolinerg ingerületátvitel preszinaptikusan is befolyásolható (főleg az acetilkolin felszabadulása), de az így ható szerek inkább a mérgek közé tartoznak. Így egyes, Japánban ínyencségnek számító halfajtákban megtalálható a preszinaptikus Na + csatornákat (és így a depolarizációt) gátló, a kísérletes farmakológiában használatos tetrodotoxin (TTX). A Ca2+ 58
csatornákat (az acetilkolin felszabadulásának közvetlen kiváltója a Ca2+ ionok beáramlása a preszinaptikus régióba) az aminoglikozid antibiotikumok blokkolni képesek nagy adagban. A ma ismert legerősebb emberi méreg, a botulinusz-toxin is az acetilkolin felszabadulását akadályozza meg bizonyos, e folyamatban szerepet játszó fehérjék gátlása révén. Ezen méreg nagyon kis adagjait bizonyos izomkontraktúrák (pl. torticollis) kezelésére használják. Ugyanezen fehérjéket éppen fordított irányban befolyásolja a fekete özvegy nevű, veszélyes mérges pók toxinja, amely nagymértékű, az egész szervezetre kiterjedő acetilkolin felszabadulást okoz. A hemicolinium a kolin preszinaptikus visszavételét (uptake-ját) gátolja, a vesamicol pedig a preszinaptikus citoplazmában szabadon lévő acetilkolin vezikulákba történő bejútását, így mindkét szer kiüríti a preszinaptikus acetilkolin raktárakat. A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai:
az egyensúly helyreállítása,
az energiával való takarékosság,
a szervek működésének minimális terhelésre való beállítása,
emésztés, pihenés, regeneráció
5.4.
A kolinerg idegrendszer gyógyszees befolyásolása
1. PARASZIMPATOMIMETIKUMOK (M receptor izgatók és kolinészteráz bénítók) 2. PARASZIMPATOLITIKUMOK (M receptor gátlók) 3. GANGLIONÁRIS SZEREK (NN receptor izgatók és bénítók) 4. KURARIZÁLÓK (NM receptor gátlók)
5.4.1. Paraszimpatomimetikumok
Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek szelektíven serkenteni képesek az ingerületátvitelt a paraszimpatikus végkészüléken. A paraszimpatomimetikumok tehát acetilkolin agonisták a muszkarin receptorokon, vagy a szinaptikus résben gátolják a fiziológiásan felszabaduló acetilkolin lebomlását. A különböző szervek szintjén kifejtett hatások (5.1 táblázat):
Exokrin mirigyek: fokozzák a váladéktermelést: nyál- és a gyomornedv termelést, könny-, verejtékés légutak mirigyeinek a tevékenységét.
59
Simaizmok: összehúzódnak, fokozódik a perisztaltika a gyomor-bélrendszerben, a húgyutakban, csökken a szfinkterek tónusa, az iris körkörös izmai összehúzódnak, ezáltal miózist, valamint akkomodációs szpazmust (az illető személy nem lát távolra) okoznak, a Schlemm csatornák kitágulnak, ezáltal a csarnokvíz elfolyása fokozódik, csökken a szemnyomás. A bronchusok szűkülnek.
Szívizom: csökken az összehúzódás ereje (- inotrop), csökken a frekvencia (- chronotrop), csökken az ingerületvezetés (- dromotrop), a szívstopp diasztoléban következik be.
Erek: értágulatot eredményeznek, az ERDF-n (endothelium derived releasing factor, a NO) keresztül. A szívműködés gátlásával együtt mindez vérnyomáseséshez vezet.
Központi idegrendszer: remegés, hányinger, hányás, pszichés zavarok, deprimálás. A paraszimpatomimetikus hatást direkt és indirekt módon lehet kiváltani. Direkt módon hatnak
az acetilkolin és a kolinszerű anyagok, mint amilyenek a kolinészterek és egyes természetben előforduló alkaloidák (muszkarin, pilokarpin, arecolin). Ezek az anyagok az acetilkolinhoz hasonlóan izgatják a muszkarin receptorokat. Indirekt mechanizmus által hatnak azok az anyagok, amelyek az acetilkolin bontását katalizáló enzimet, a
kolinészterázt bénítják, és ezáltal a mediátor
koncentrációját növelik, és hatását időben meghosszabítják. Így hat a phisostigmin, a neostigmin és számos alkilfoszfát. Szintén indirekt a hatásmechanizmusa azoknak az anyagoknak is, amelyek a posztganglionáris neuron sejttestjén vagy dendritjén lévő nikotin receptorokat izgatják, mint például egyes nem szelektív ganglionizgatók.
Készítmények, természetes hatóanyagok:
1. Direkt hatású paraszimpatomimetikumok: Ma már nagyon keveset használnak közülük a mindennapi terápiában. A paraszimpatomimetikumok javallatai
közé
tartoznak
a
glaucoma,
gastrointestinális
motilitászavarok,
paralitikus
ileus,
ellenjavallatok közül pedig az asthma bronchiale, a fekélybetegség, a mechanikus ileus és a szívelégtelenség a legfontosabbak. Ma már gyakorlatilag csak a glaucoma kezelésére használják őket szemcsepp formájában, de a szelektív és centrális M1 receptor stimulálók perspektivikusan hasznosak lehetnek a kognitív funkciók javításban. Az acetilkolin mint gyógyszer nem alkalmazható, mivel egyrészt nehezen hatol át a biológiai membránokon poláros szerkezete miatt, másrészt könnyen elbomlik a keringő pszeudokolinészteráz, valamint a szinaptikus résben található kolinészteráz hatására. A carbacholt és a metacolint ma már alig használják. 60
A pilokarpin a Pilocarpus nevű Dél Amerikai cserje alkaloidája, ahol az őslakosság régóta ismerte és használta a leveleit nyálelválasztás-fokozás céljából. Csekély nikotinszerű hatással rendelkezik, főleg a mirigyekre hat, a szekréció fokozását váltja ki és jelentős hatása van a szem szintjén. Glaucoma kezelésére használják 2-4 %-os szemcsepp formájában (Pilocarpinum hidrochloridum). Ilyen formában alkalmazva a felszívódás elenyésző, tehát nem okoz mellékhatásokat sem. Szisztémásan alkalmazható atropin mérgezésben is. A muszkarin toxikológiai és történeti szempontból fontos. A szelektivitásából adódóan fedezték fel a kolinerg receptorok muszkarin altípusát, innen a neve is. Az Amanita Muscaria (Légyölő galóca) gombában található kis mennyiségben. A gomba toxicitása szempontjából a muszkarinnak csekély a jelentősége, mivel jóval kisebb mennyiségben található benne mint a jóval toxikusabb muscimol vagy iboténsav, amelyek a KIR –re kifejtett hatásuk révén, hallucinációt és delíriumot okoznak. Ezt a hatást nem mindenki tekinti toxikusnak, a gombából készített főzetet hallucinogén hatása miatt kábítószerként is fogyasztják. Az Amanita phalloides (Gyilkos galóca), amely a környékünkön megtalálható egyik legmérgezőbb gombafajta, csak nagyon kis mennyiségben tartalmaz muszkarint, a sokszor halálos kimenetelű mérgezést a benne nagyobb mennyiségben található amatoxinok váltják ki, sejthalált okozva a gyomor-béltraktus, a máj és a vese szintjén. Léteznek viszont olyan gombák (Inocybe, Clitocybe), amelyek toxikus mennyiségben tartalmaznak muszkarint. Az általuk kiváltott mérgezés jellemző paraszimpatikus izgalmi tünetekkel jár – nyáladzás, könnyezés, hányinger, hányás (ez utóbbi szerencsés esemény gombamérgezés esetén, ugyanis a méreg nagyrészét kiüríti még mielőtt felszívódhatna, de a legmérgezőbb gombák sajnos nem okoznak hányást), látászavar, hasi görcsök, hasmenés, bronchospasmus, bradicardia, vérnyomásesés, shock. Mindezek a tünetek hatékonyan gátolhatók atropinnal, mivel a muszkarin receptorokon keresztül jönnek létre. Az arecolin: főleg Indiában, de Ázsia valamennyi trópusi tartományában termő Areca catechu (arékapálma) magvaiban található vegyület. A növénynek a leveleit és termésének, a bételdiónak a porát egyaránt fogyasztják. A Bétel-rágás igen elterjedt Ázsia keleti és déli részein, ahol több mint 200 millió ember fogyasztja. A bételdiót evők maguktól rájöttek, hogyha a diót kevés mésszel együtt rágják, akkor íze, illata kellemesebb lesz. A múlt század elején végzett kémiai vizsgálatok kiderítették, hogy mész, tehát alkália jelenlétében egyrészt gyorsabban szabadul fel az arekolin, másrészt a hatását erőteljesebbé teszi. A leveleket (sirí) oltott mésszel megnedvesítik, gyömbért, catechu port és egy szelet aréka-diót takarnak bele (pinang) s így elkészítve folytonosan magukkal hordják. Rágása során kellemesnek mondható enyhe stimuláló-nyugtató hatás és fokozott étvágy jelentkezik, ezen kívül persze a paraszimpatikus izgalmi tünetek: szűkül a pupilla, fokozódik a hörgő és gyomorbéltraktus simaizomtónusa, gátolt a szívműködés. Emellett könnyezést, nyálfolyást idéz elő és fokozza 61
a gyomornedv-elválasztást. A bételrágónak (akit elszínezõdött fogairól, köpetéről könnyű felismerni) kedélye, közérzete jó, nyugodtabb, és csak kismértékben csökken a munkaképessége. A visszaélés azonban nem veszélytelen, a fogak meglazulnak, majd kihullanak. Az egész szájnyálkahártya és a nyelv sötétkéken elszíneződik, és e területen és a nyelőcsőben rosszindulatú daganatok képződhetnek.
2. Indirekt hatású paraszimpatomimetikumok: A kolinészteráz enzim gátlása révén az acetilkolin felhalmozódik és hatása több ideig fennmarad a szinaptikus résben. Ez a hatás minden olyan szinapszisban érvényesül, ahol acetilkolin a mediátor. Hatásuk azokon a szöveteken lesz erősebb, ahol a kolinerg tónus fokozott – legfontosabbak a harántcsíkolt izmok (N receptorok révén), simaizmok (gyomor-béltraktus, húgyhólyag). Hatástani szempontból két fontos csoportot különböztetünk meg: a reverzibilis valamint az irreverzibilis kolinészteráz bénítókat. Az irreverzibilis csoportba tartozó vegyületek toxicitása jóval magasabb mint a többié. Reverzibilis hatású kolinészteráz bénítók: A physostigmin (Ezerin) reverzibilis kolinészteráz bénító, liposzolubilis, tehát bejut a központi idegrendszerbe. Számos mellékhatással rendelkezik ezért nem használják szisztémás kezelés formájában. 20-50 mg-os adag már letális, Nyugat Afrikában halálbüntetés végrehajtására használták. Ma már inkább a glaucoma kezelésére használják 0,25-0,5%-os szemcsepp formájában. A neostigmin (Miostin) a legkevésbé toxikus kolinészteráz bénító, physostigminhez hasonló reverzibilis hatású szintetikus vegyület, amely nem jut be a központi idegrendszerbe. Javallatok: myasthenia gravis (a NM típusú receptorok számának csökkenésével járó autoimmun betegség), bél- és hólyaghűdés (parézis), paralitikus ileus, glaucoma. A myasthenia gravis kezelésében a neostigmin nélkülözhetetlen gyógyszer. Hosszabb alkalmazás esetén mellékhatásként megjelenhet a hasmenés (fokozza a bélmozgásokat), a gyomorfekély (fokozza a savtermelést), bronchospasmus, bradikardia, atrio-ventrikuláris vezetési zavarok. Ezért asthmában, A-V blokkban és mechanikus ileusban ellenjavallt. Amint említettük, a harántcsíkolt izmok szintjén NM típusú receptorok közvetítésével, a gyomorbéltraktus, szívizom, bronchusok szintjén pedig főleg M receptorok közvetítésével valósul meg az ingerületátvitel. Az atropin nevű paraszimpatolitikum a M receptorokat blokkolja, így ha neostigminnel társítjuk myasthenia gravis kezelésében, jelentősen csökkennek a mellékhatások, ugyanakkor megmarad a hatás a harántcsíkolt izmokon. Adag: parenterálisan 0,5-1 mg, per os 15-30 mg 62
Az edrophonium (Tensilon): a myasthenia gravis diagnosztikájában használt szer, ezen kívül a szupraventrikuláris paroxizmális tahikardia kezelésében is használható társkezelésként. Az irreverzibilis hatású kolinészteráz bénítókat szerves foszforvegyületeknek is nevezik és főleg toxikológiai szempontból jelentősek. A szerves foszforvegyületek kovalens kötéssel kötődnek az enzimhez, amely kötés feloldására olyan hosszú időre volna szükség, hogy ezalatt új acetilkolin molekula szintézisére is van idő. A szerves foszforvegyületeknek ugyanakkor igen magas a liposzolubilitása, olyannyira, hogy a bőrön keresztül is képesek felszívódni. Így a rovarirtóként is alkalmazott szerves foszforvegyületek (paration és a malation) könnyen bekerülhetnek a szervezetbe, súlyos mérgezést okozva. Az első világháború idején vegyifegyverként is bevetették (ideggáz), aztán az ENSZ által tömegpusztító fegyverként besorolt szerves foszforvegyületek gyártását és felhalmozását törvényen kívül helyezték. Saddam Hussein iraki diktátor hadserege először az Irán elleni háborúban, majd a saját országában vetett be ilyen vegyületet (1988 márciusában Halabja, kurdok lakta város ellen, ekkor a támadás 5 000 halálos és több mint 10 000 súlyos sebesült áldozatot követelt). A fluostigmint néha a glaucoma kezelésére használják, szemcsepp formájában, heti egyszeri adagban. A szerves foszforvegyülettel történő mérgezés esetén kolinerg krízis következik be, amely jellegzetes tünetekkel társul: miózis, izzadás, könny- és nyálfolyás, bradikardia, alacsony vérnyomás, hasmenés, széklet-
és
vizeletvisszatartási
zavarok.
Ugyanakkor
jelentős
az
izomrángás,
görcsös
izomösszehúzódások amelyet paralízis követhet. Kezelése: intravénás atropin (1-2 mg 5-10 percenként), ezen kívül léteznek kolinészteráz reaktiválók mint pl. az
obidoxim (Toxogonin) vagy
pralidoxim, amelyek csak korai alkalmazás (első pár óra) esetén hatékonyak iv. bevitelben.
5.4.2. Paraszimpatolitikumok
Azok a természetes, félszintetikus vagy szintetikusan előállított
vegyületek tartoznak ide,
amelyek a muszkarin receptorokon szelektíven gátolják az acetilkolin hatását. A muszkarin receptorok gyógyszeres blokkolása alapjában véve a szervezet paraszimpatikus tónusának megszűnésével egyenértékű. Hatékonyságuk annál nagyobb minél erősebb a paraszimpatikus (kolinerg) tónus a szervezetben. Ezek alapján pl. a fiatal felnőttek esetén a hatás erősebb mint a gyerekeknél vagy időseknél. A szervek és szövetek szintjén pedig a gyógyszerhatás annál magasabb lesz, minél erősebb az illető szervben a paraszimpatikus tónus, pl. az erek szintjén a paraszimpatolitikumok nem 63
okoznak érszűkületet, mivel nincs kolinerg beidegzésük, sőt, nagy adagban értágulatot váltanak ki a bőrerek szintjén. Ennek a mechanizmusa nem ismert, valószínűleg egy kompenzatorikus esemény az izzadságmirigyek csökkent működésének ellensúlyozására. A szívműködésre kifejtett hatásuk attól függ, hogy milyen mértékű a vagustónus befolyása a szívre: ha erős vagushatás alatt állt, akkor jelentős tahikardia jön létre, de ha amúgy is erős szimpatikus túlsúly határozta meg a szívtevékenységet, akkor a paraszimpatolitikumok hatása csekély lesz. Hatásaik:
Szem: erős pupillatágulatot, ugyanakkor akkomodációs paralízist okoznak, a szem nem képes alkalmazkodni a közellátáshoz, gátolják a csarnokvíz elfolyását, fokozva ezáltal a nyomást, glaucomás rohamot válthatnak ki,
Központi idegrendszer: a légzőközpont izgatása, pszichomotoros nyugtalanság
Simaizmok: csökkentik a tónust, csökkentik a fokozott perisztaltikát
Szív-érrendszer: megszűntetik a vagushatást, és ezáltal szimpatikus túlsúlyt hoznak létre, tahikardiát okozva. Közvetlen toxikus hatást fejtenek ki a szívre és az erekre, a bőrerekben nagy adagok tágulatot eredményeznek.
Gyomor-bélrendszer: csökkentik a szekréciót, perisztaltikát, csökkentik a hányingert, hányást. Az epehólyagot elernyesztik, az epekólikát oldják.
Természetes vegyületek: 1. atropin (Atropinum sulphuricum) A maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a beléndek (Hyosciamus niger), a maszlagos redőszirom (Datura stramonium) természetes alkaloidája, Meinl izolálta először 1831-ben. Szelektív hatású a muszkarin receptorok szintjén, terápiás adagban csak a paraszimpatikus végkészüléken gátolja az acetilkolin hatását, és nem befolyásolja a vegetatív ganglionokat valamint a motoros véglemezt, ugyanis itt az acetilkolin nikotin-receptorokon keresztül hat. Az egyes szervek és szövetek szintjén adagfüggő hatást eredményez:
Szem: erős és tartós pupillatágulatot okoz. Rontja az akkomodációt, a közellátáshoz való alkalmazkodás megszűnését eredményezve, fotofóbiát okoz, és mivel megnehezíti a csarnokvíz elfolyását, glaucomás rohamot válthat ki. Az alkalmazkodás bénulása 3-5 nap múlva szűnik meg teljesen.
A központi idegrendszer szintjén erős hatást fejt ki, ugyanis az atropin nem poláros, liposzolubilis molekula, amely könnyen átjut a biológiai membránokon. Nyugtalanságot, fokozott motoros izgalmat okoz. Az extrapiramidális rendszerre gátló módon hat, ezért mérsékeli vagy megszűnteti a 64
Parkinson-kór
tüneteit.
Használják
Parkinson-kór
tüneti
kezelésére,
valamint
egyes
neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális tünetek kezelésére is. Gátolja a kolinészterázbénítók toxikus hatásainak a muszkarinerg részét.
Szív-érrendszer: a domináns vagushatást megszűnteti, relatív szimpatikus túlsúlyt hoz létre. Ha a szíven szimpatikus hatás érvényesül, az atropin nem fejt ki hatást.
Légutak: a hörgők simaizmai elernyednek, csökken a szekréció
Gyomor-bélrendszer: csökkenti a vagotóniát, a szekréciót és a perisztaltikát, oldja a pilorusgörcsöt, csökkenti a hányingert és a hányást. Elernyeszti az epehólyagot és oldja az epevezeték görcsét.
Húgy-ivarszervek: oldja a húgyutak és a húgyhólyag görcsét, enyhíti a hólyagtenezmust, ezeken kívül oldja a méhgörcsöt is.
Külső elválasztású mirigyek: csökkenti a nyál-, a bélnedv-, a gyomor-, a hasnyálmirigy-, a könnyés a verejtékszekréciót. Csökkenti a tejelválasztást.
Javallatok: Az atropint már az ókorban használták, Görögországban pl. halálos ítéletek végrehajtására ( Szókratész is bürökkel teli poharat kellett kiürítsen). A rómaiaknál inkább a pupillatágító hatás miatt volt népszerű a nadragulya: úgy tartották ugyanis, hogy a nők vonzóbbá válnak ezáltal (innen származik a Belladonna - szép nő elnevezés). Az atropint ma már a legtöbb klinikai területen helyettesítette egy félszintetikus vagy szintetikus származéka, amelyek célzottan hatnak bizonyos szerven vagy szervrendszeren, megelőzve az atropin számos mellékhatását. A gyógyszerkutatás általában egy olyan szer előállítása fele irányul, amely csak szűk területen fejti ki hatását, ugyanis az olyan erős nem szelektív hatású vegyületek mint az atropin, miközben az egyik szerven terápiás hatást fejt ki, a többi szerven súlyos mellékhatásokat okoz. Egy idős asthmás beteg esetében például, akinek koszorúérszűkülete is van, az atropin tágítja a hörgőket, de ugyanakkor erős tahikardiát is okoz, ami szívinfarktushoz vezethet. Az atropin legfontosabb gyakorlati felhasználási területei a következők:
műtéti előkészítés: csökkenti a szekréciót és megelőzi a vagális eredetű szívstoppot, olyan beavatkozások során mint pl. a pleura punctio, endoszkópos beavatkozások vagy kontrasztanyag iv.-ás befecskendezése,
bradikardia, vagy atrio-ventrikuláris blokk kezelésében, legfőképpen digitálisz túladagolás esetén,
szemészet: ma már diagnosztika céljából (midriátikum) nem használják, ugyanis napokon belül múlik csak el teljesen a hatása. Helyettesítették a rövid hatású szintetikus származékok. Használják viszont gyulladásos szembetegségek társkezelésére, ugyanis a tartós midriázis megelőzi a pupilla lenövéseit és a fertőzés átterjedését a szem hátsó régióiba, 65
asthma bronchiale: ma már nem használják, egy félszintetikus származékkal helyettesítették,
gyomorfekély: a sok mellékhatás miatt ma már nem használják,
Parkinson-kór: gyakorlatilag helyettesítették a félszintetikus és szintetikus származékok,
szerves foszforvegyületekkel, vagy muszkarint tartalmazó gombákkal történt mérgezésben fontos ellenszer.
Ellenjavallatok: glaucoma, paralitikus ileus, prostata adenoma, hipertireózis, tahikardia, akut miocardiális infarktus Mellékhatások: torokszárazság, nyelési zavar, szomjúságérzet, midriázis, látászavar, székrekedés. Adag: 0,25-1mg, max. 4 mg/nap. Letális adag: 100-150 mg. Szemcsepp formájában 1%-os oldatát alkalmazzák. Fontos megjegyezni, hogy a szemészetben tízszer koncentráltabb oldatot használnak mint a szisztémás terápiában, ezért az előbbi súlyos akut mérgezést vált ki szisztémás alkalmazás esetén. Mérgezés: már 5-10 mg atropin afóniát, szájszárazságot, tudatzavart, hallucinációt okoz. Ezen kívül a betegnek magas láza van a termolízis csökkenése következtében, erős bőrpír az értágulat következtében (gyakran összetévesztik bőrkiütéssel járó fertőző betegséggel), tahikardia, látászavar lép fel fotofóbiával. Kezelésként valamilyen KIR-be jól behatoló paraszimpatomimetikumot (pilocarpint vagy phisostigmint) adnak, esetenként benzodiazepinnel társítva.
2. scopolamin (Scopolaminum hydrobromicum) Szintén természetes alkaloida, az atropintól csak a központi idegrendszeri hatások szempontjából különbözik, ugyanis elsősorban bódító hatást fejt ki, és megszűnteti a motoros nyugtalanságot. Kevesebb perifériás és több központi hatással rendelkezik. Javallat: tengeribetegség, Parkinson-kór, hányás, hányinger, prenarkózis. Adag: 0,2-0,4 mg, max. 1,5 mg/ nap.
Félszintetikus és szintetikus paraszimpatolitikumok: 3. butil-scopolaminum (Scobutil) Egy quaterner ammónium szerkezetű poláros molekula, amely nehezen hatol át a biológiai membránokon. Főleg görcsoldóként alkalmazzák, 10 mg-os egyszeri adagban, injekció formájában. Perorális adagolás esetén a felszívódás elhanyagolható, de alkalmazzák ebben a formában is a gyomor-béltraktus görcseinek kezelésére. 4. homatropin (Humapent) 66
Rövidebb hatású midriátikum mint az atropin. Szemészeti diagnosztikában, szemfenék vizsgálat során alkalmazzák. 5. tropicamid (Mydrum) Az előzőhöz hasonló, még rövidebb hatású midriátikum. 6. trihexifenidil és benztropin A Parkinson-kór tüneti kezelésében használt származékok, jobban behatolnak a KIR-be mint az atropin. Ezen kívül a neuroleptikumok legfontosabb mellékhatásának, az extrapiramidális zavaroknak a kezelésére is használják őket. 7. ipratropium bromid (Atrovent) Inhalációval bejuttatható vegyület, az aszthma kezelésében használják. Poláros molekula lévén, gyakorlatilag nem szívódik fel a légutakból, ezért szisztémás mellékhatásokkal nem kell számolnunk. Hörgőtágító hatása mellett jelentős szekréció csökkenés is észlelhető. Elsősorban olyan aszthmás rohamok oldásában eredményes, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos szerepet játszik (pszichés exacerbáció, ―irritáns‖ receptorstimulálók -pl hideg). Adagolás: 1-4%-os aerosol formájában. 8. propantelin (Probanthin) és az oxifenonium (Antrenil) régebben a gyomor- és patkóbélfekély kezelésére alkalmazott nem szelektív szerek voltak, az utóbbit néha görcsoldóként is alkalmazzák. Mivel a tápcsatornából nem szívódnak fel, nem okoztak szisztémás mellékhatásokat, de lokálisan nagyon sok kellemetlenséggel kell számolni (pl. a motilitás és szekréció csökkenés, székrekedés, a gyomor kiürülésének késleltetése és gastrooesofageális reflux). 9. pirenzepin (Gastrozepin) Szelektíven gátolja a gyomorban lévő M1 típusú receptorokat, hatékonyan csökkentve ezáltal a gyomorsav termelést. Terápiás adagban az atropinra jellemző mellékhatások gyakorlatilag nem jelentkeznek. A fekélybetegség kezelésére használják, adagja 25-50 mg/nap,.
5.4.3. Ganglionáris hatású szerek
Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek a vegetatív ganglionokban a posztszinaptikus nikotin (NN) típusú receptorokon keresztül serkentik vagy gátolják az acetilkolin által közvetített ingerület áttevődését a preganglionáris neuronról a posztganglionárisra. A ganglionokat befolyásoló vegyületek egyaránt hatnak a szimpatikus és a paraszimpatikus ganglionokon is. Ezen hatásuk általában
67
adagfüggő, például a nikotin kis adagban átmeneti izgató, míg nagyobb adagban tartós gátlást eredményez. A szimpatikus ganglionok befolyásolása főként a szív-érrendszerben eredményez változásokat. A szimpatikus ganglionbénítás hatására a kompenzáló keringési reflexek megszűnnek, a vérnyomás erősen csökken és collapsus léphet fel. A paraszimpatikus ganglionok gátlása főleg a simaizmok erős tónuscsökkenésében ( gyomorbéltraktus) és a szekréció csökkenésében nyilvánul meg. A fentiek eredményeképpen lassul a bélműködés, székrekedés léphet fel, és vizeletürítési nehézségek állhatnak elő. A ganglionbénítók szájszárazságot és a bőr túlzott szárazságát eredményezik.
A) GANGLIONIZGATÓK
Serkentik
a
ganglionáris
nikotinreceptorokon
az
ingerületáttevődést,
nincs
terápiás
jelentőségük, inkább toxikológiai szempontból fontosak. Ebbe a csoportba tartozik a nikotin, amely inhalációval vagy bőrön keresztül jut be az emberi szervezetbe. A nikotin előbb izgatja, majd bénítja a ganglionokat, nagyon erős, gyorsan ható méreg. A halálos adag (DL) 20-60 mg, ha hevenyen szívódik fel. Két közönséges cigaretta tartalmazza már a halálos adagot, de két cigaretta után azért nem alakulnak ki a heveny mérgezés tünetei, mivel a nikotin egy része elég, egy másik része távozik a kifújt füsttel és a bejutó mennyiség is csak fokozatosan, kis részletekben kerül a szervezetbe. Ezen kívül a nikotinnal szemben tolerancia alakul ki, ezzel magyarázható, hogy a dohányosokban nem, vagy csak nagyon ritkán alakulnak ki a heveny mérgezés tünetei. A nikotin hatásai: kis adagban serkenti úgy a szimpatikus mint a paraszimpatikus ganglionokat. Nagyobb adagban a serkentést gátlás váltja fel. A tulajdonképpeni hatás attól függ, hogy az illető szerven vagy szervrendszeren a paraszimpatikus vagy a szimpatikus tónus van túlsúlyban. A dominánsan szimpatikus VIR által beidegzett szerveken szimpatomimetikus hatás lelentkezik, míg a döntően paraszimpatikus beidegzésű szerveken paraszimpatomimetikus hatás. Ezek alapján a szívérrenszer szintjén, amely túlnyomóan szimpatikus beidegzésű, tahikardiát, érszűkületet, sápadtságot és vérnyomásemelkedést vált ki, nagy adagban pedig vérnyomásesést, szédülést és ájulást is okozhat. A gyomor-béltraktus szintjén, amelynek beidegzése főleg paraszimpatikus, a nikotin szekréció- és perisztaltikafokozódást vált ki, hányingerrel, hányással hasmenéssel és hasi görcsökkel. A verejtékmirigyekre serkentőleg hat. A bronchusok szintjén szűkület és szekréciófokozódás jön létre, amelyet a dohányfüst is okozhat. A harántcsíkolt izmok szintjén levő nikotin receptorok stimulálása 68
révén végtag-remegés léphet fel. A mellékvese velőállományából a nikotin katekolaminokat szabadít fel. A nikotin okozta heveny mérgezésnél sokkal jelentősebb a krónikus mérgezés (elég magas dependenciát kiváltó potenciállal rendelkezik). A dohányzás igen elterjedt a világon, általában a lakosság 25-30%-a dohányzik, nem számítva ide a passzív dohányosok számát. A dohányzás által okozott, leginkább mediatizált betegség a tüdőrák, de ezen kívül az isémiás cardiopathia, vasculopathiák és a gyomor-béltraktus betegségeinek gyakori előfordulása és súlyosbodása is jelentős. A dohányzás által okozott betegségekért nemcsak a nikotin, hanem a cigarettafüstben levő számos káros anyag (pl. kátrány) is felelős. Kimutatták, hogy az ún. ’’light’’ cigaretták ugyanolyan mértékben károsak mint a közönségesek. A dohányzás elhagyása, akárcsak egyéb függőséget okozó szer abbahagyása igen nehéz és általában csak akkor történik meg ha az illető egyénen valamilyen, a dohányzáshoz kapcsolódó patológia alakul ki. Társadalmi szinten az utóbbi években a legtöbb országban igyekeztek betiltani a dohányzást közterületeken és ez jelentősen csökkentette a napi elfogyasztott cigaretták számát. A cigaretta árának növelése nem bizonyult elég hatékonynak. Orvosi szempontból a nikotin tapaszok számítottak a leghatékonyabbnak, amelyek a bőrre ragasztva egy állandó nikotinmennyiséget juttatnak a szervezetbe. Különböző tanulmányokban kimutatták, hogy ennek a módszernek is csak 40%-os hatékonysága volt. Ezen kívül, ha az a személy akinek nikotintapasza van elszív egy szál cigarettát, érthető módon a mérgezés veszélye sokkal magasabb mint egyébként.
B.) GANGLIONBÉNÍTÓK
Ebbe a csoportba olyan anyagok tartoznak, amelyek úgy a paraszimpatikus, mint a szimpatikus ganglionok szintjén gátolják az ingerületáttevődést. Hatásaik: szem: pupillatágulat, gastrointestinális traktus: csökkent motilitás, szív: tahikardia, a szív teljesítőképességének a csökkenése, erek: tónuscsökkenés, ortosztatikus hipotenzió. A fekvőből álló testtartásba való átmenetkor a gravitáció hatására keletkező vérnyomásesést vegetatív ganglionok által közvetített szimpatikus reflex próbálja ellensúlyozni. Ha ezeket a ganglionokat gátoljuk, érthető módon megszűnik ez a reflex és ún. ortosztatikus hipotenzió áll elő, mirigyek: csökkent szekréció. 69
Javallatok: Régebben több ilyen szert (pentolinium, hexamethonium, mecamylamin) használtak a magasvérnyomás-krízis kezelésére, de a nagyszámú mellékhatás kiszorította őket. Ma csak a trimetaphant alkalmazzák néha a disszekáló aortaaneurizma kezelésére és bizonyos pajzsmirigyműtétek alatti kontrollált hipotónia fenntartására. Az iv.-ás adagolás során 2-4 perc múlva alakul ki a hatása és gyakorlatilag megszűnik a perfúzió abbahagyásával egyidőben.
5.4.4. Kurarizáló szerek
Ebbe a csoportba azok a vegyületek tartoznak, amelyek a neuromusculáris junkció posztszinaptikus ún. motoros véglemezén, a NM típusú receptorok blokkolása révén gátolni képesek az ingerület áttevődését, tehát perifériás izomellazítóknak tekinthetők.
Léteznek preszinaptikusan
ható, izomösszehúzódást gátló szerek is, de az ilyen mechanizmus szerint ható vegyületek között terápiásan alkalmazható gyógyszer nincsen (kivéve a botulinus toxint, amelyet lokálisan alkalmaznak izomszpazmus oldására, lásd előbb). A posztszinaptikusan ható szerek két csoportra oszthatók hatásmechanizmusuk szerint: nem depolarizálók
és
depolarizálók.
A
két
csoport
között
jelentős
különbségek
vannak
úgy
hatásmechanizmus, mint hatás és szerkezet szempontjából.
A. NEM DEPOLARIZÁLÓ IZOMRELAXÁNSOK Kis adagban az acetilkolin kompetitív antagonistái, a motoros véglemez NM típusú receptoraihoz kötődve gátolják a nátriumcsatornák megnyílását és az acetilkolin molekulák kötődését. Más szóval van affinitásuk a receptor iránt de nincs intrinsic aktivitásuk (lásd általános farmakológia). Ennek megfelelően, hatásuk a versengő acetilkolin molekulák számának növelésével felfüggeszthető. Így a kolineszteráz bénítók (erre célra főleg a neostigmint és pyridostigmint használják, ugyanis ezek nem jutnak be a KIR-be) jó ellenszerek a nem depolarizáló típusú kurarizáló túladagolása esetén. A vegyületek felosztása:
hosszú
hatástartamúak
(80-120
perc):
d-tubocurarin,
pancuronium,
alcuronium,
pipecuronium, doxacurium, gallamin (Flaxedil) – utóbbi átmenetet képez a következő csoporthoz viszonyítva,
közepes hatástartamúak (30-45 perc): vecuronium (Norcuron), rocuronium, atracurium
rövid hatástartamúak: mivacurium.
70
A kuráre elnevezés több rokon szerkezetű alkaloid gyűjtőneve. Közülük a d-tubocurarin a legjelentősebb. Dél-Amerikában, az Amazonas és az Orinoco vidékén, főleg Strychnos-félékből és egyes Chondrodendronokból ősidők óta készítették a bennszülöttek a kurárénak nevezett, rendkívül hatékony nyílmérget. A kuráre jellegzetes hatásmódját 1857-ben Claude Bernard fedezte fel. Ez az elemzés a gyógyszertan története szempontjából is nevezetes, mivel ez volt az első pontos tudományos analízis és lényegében innen számítható a modern experimentális farmakológia kezdete. Claude Bernard egyszerű módszerrel mutatta ki, hogy kuráre bénulásban az érzőműködés érintetlen marad. A n. ischiadicus kipreparálása után, az ideg alatt lekötötte a béka egyik hátsó végtagját, így az idegösszeköttetés épségben tartása mellett kizárta azt a vér- és nyirokáramból (Claude Bernard-féle ligatúra), majd beadta a kurárét a nyaki nyiroktömlőbe. Az állat megbénulása után a béna láb savba mártására a béka keringésből kiiktatott, tehát nem bénult végtagjának heves rángásával jelezte, hogy a fájdalmat érezte. Mivel a külön tubocurarin oldatba mártott ideg nem bénult, és a kurarinnal kezelt béka izmai közvetlen ingerlésre reagáltak, arra a következtetésre jutott, hogy a vegyület támadáspontja a motoros végkészülék. A kurarizálókat a humán terápiába Griffith és Johnson vezették be 1942-ben.
A tubocurarin 10 - 15 mg dózisban, iv.-an embernek adva elernyeszti a hasizmokat, de 25 - 30 mg- os adagtól már megszűnik a rekeszizom-működés, bénul tehát a légzés (a pontos adagot testsúlykilogrammra szokták számítani, a szerek közül a doxacuriumé a legkisebb, míg a legnagyobb adagot a gallaminból adják). Az öntudat és fájdalomérzés kuráre beadása után normális marad. Jellemző, hogy a légzésbénulást kiváltó adag egyénenként változik, ezért a tubocurarin használata csak mesterséges lélegeztető készülék jelenlétében történhet. Ez többnyire nem jelent gondot, mivel a tubocurarint általában műtétek során, általános érzéstelenítés mellett adják, amikor a beteg intubálva van. A kuráre okozta izombénulás először az arc és a fej izmain észlelhető (fejleesés, szemhéjzárás), majd a nyakra terjed, onnan a végtagokra, hasizomra, és csak azután bénulnak a bordaközti izmok és utolsóként a rekeszizom (ez a sorend jellemző a nem depolarizáló szerekre, de nem észlelhető a depolarizálók esetében). A hatás elmúltával az aktivitás visszatérésének sorrendje fordított: Először a légzőizmok tónusa áll helyre, utána a has-, majd végtagizmok és végül a nyak, illetve a fej izmaié. A hatás fenntartása kisebb adagok ismételt adagolásával megoldható. Farmakokinetika: A tubocurarin hatása, iv.-ás beadás után néhány perc alatt kifejlődik és 80 120 percig tart. A vegyület orálisan hatástalan, a szájnyálkahártyáról azonban valamelyest felszívódik (5 - 10 mg tubocurarin szublinguálisan adva szpasztikus szindrómákban hatásos lehet). A tubocurarin a szervezetben nem metabolizálódik, a vérszint gyors csökkenésének oka a szövetekben való eloszlás. A beadott mennyiség 50 - 60%-a 24 órán belül változatlan formában kiürül a vizelettel. Mellékhatások: A tubocurarin a masztocitákból hisztamint szabadít fel, ezért használata asthma bronchiale és más allergiás állapotok esetén ellenjavallt. A hisztamin okozta laringospasmus az 71
intubációt is megnehezíti. A tubocurarin - különösen nagyobb adagokban - a ganglionokat is bénítja és ez a hisztamin felszabadítással együtt veszélyes vérnyomássüllyedést okozhat. A többi szer ezeket a mellékhatásokat nem, vagy csak igen kevéssé mutatja, ezért a d-tubocurarin használata visszaszorult. Javallatok: aneszteziológiában gyakran használják olyan általános érzéstelenítőkkel társítva amelyek nem okoznak elégséges izomellazulást. Ebben az esetben a hosszabb vagy közepes hatásidejű származékokat választják. A rövidebb hatásúak intubálás során a gégeizmok ellazítása céljából, elektrosokk terápia során, a konvulziók megelőzése céljából, vagy tetánusz kezelésében használhatók. Gyógyszer-együtthatások: fontos az ismeretük, ugyanis a kurarizálók hatásának fokozása súlyos, életveszélyes állapothoz, légzésbénuláshoz vezethet.
A modern inhalációs narkotikumok, így a methoxyfluran, az enfluran, az isofluran és a halothan önmagukban is gátolják a neuromuszkuláris ingerületátvitelt és ez a hatás hozzáadódik a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásához.
Több antibiotikum (streptomycin, neomycin, polymyxin, valamint a colistin, kanamycin, viomycin) acetilkolin antagonistaként viselkedik a motoros véglemezen, egy részük - a streptomycin, neomycin és polymyxin - az acetilkolin felszabadulást is gátolja. Jelenlétükben a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása nő.
A helyi érzéstelenítők és antiaritmiás szerek nagy adagban a motoros véglemez acetilkolin receptoraihoz kapcsolódó Na-csatornákat is gátolják, és ezzel fokozhatják úgy a nem depolarizáló, mint a depolarizáló izomrelaxánsok hatását.
B. DEPOLARIZÁLÓ IZOMRELAXÁNSOK Ide tartoznak azok a vegyületek, amelyek a motoros véglemezt az acetilkolinhoz hasonlóan, de tartósan depolarizálják. Más szóval van affinitásuk a receptor iránt és van intrinsic aktivitásuk is. A képviselők közül ma már csak a suxamethonium (succinilcolin) használatos mint izomrelaxáns (1951-től). Szerkezetileg két 10 szénatomból álló lánccal egymáshoz kapcsolódó acetilkolin molekulából áll. Emberen a suxamethonium beadását átmeneti fascicularis izomrángások követik, főleg az arcizomzatban és hasizmokban, tehát az antidepolarizálóknál észlelt ellazulási sorrend nem jellemző. A bénulás a végtagizmokon és nyakizmokon kezdődik, ezt követi a légzőizmok bénulása és végül az arcizmok és a garat izmai bénulnak. A bénulás a beadás után 1 percen belül alakul ki és 5 - 10 perc alatt lezajlik. A suxamethonium rendkívül rövid hatástartamának oka az, hogy szerkezetileg nagyon hasonlít az acetilkolinhoz, így a pszeudokolinészteráz gyorsan hidrolizálja. A vérplazma nagy 72
enzimaktivitásának következtében a beadott iv.-ás dózisnak csak csekély hányada éri el a motoros véglemezt. A szinapszis környékén gyakorlatilag nincs pszeudokolinészteráz aktivitás, ezért a hatás megszűnését valójában a suxamethoniumnak a véglemez térségéből az extracelluláris folyadékba való diffúziója határozza meg. A pszeudokolinészteráznak több, genetikailag meghatározott változata van. Genetikai anomáliák következtében egyes személyek szervezetében a suxamethonium lassan bomlik le így az általa okozott blokád órákig elhúzódhat. Ezalatt a beteget mesterségesen kell lélegeztetni. Humán szérumból előállított kolinészteráz beadásával a légző- és egyéb izmok működése helyreállítható. A suxamethoniumot klinikumban rövid hatástartama miatt, szinte kizárólag az intubációs manőver elősegítése érdekében adják.
5.5.
A szimpatikus idegredszer gyógyszertana
A huszadik század elején már ismerték az adrenalint, majd 1946-ban Euler a noradrenalint is azonosította. Ezt követően Alquist megkülönböztette az - és a -receptorokat. A szimpatikus idegrendszer aktiválása a nyúltvelő preszinaptikus sejtjeiből ered. A preszinaptikus neuronok a gerincvelő preganglionáris szimpatikus idegsejtjeit idegzik be, majd ezek a szimpatikus ganglionokba vezetnek. A ganglionok szintjén NN receptorok ingerlése által, acetilkolin mediátor közvetítésével történik meg az ingerületátvitel (lásd 5.1 ábra). A ganglionban található pericarionból indulnak ki a posztganglionáris rostok, amelyek a szimpatikus véglemez varikozitásain végződnek (szimpatikus idegvégződés). Az idegvégződések hólyagocskáiban (vezikulum) található a fő transzmitter, a noradrenalin (NA) és a kotranszmitterek, az ATP (a legfontosabb), a kromogranin és a neuropeptid Y (NPY). Az akciós potenciál hatására a vezikulumokból exocitózissal transzmitterek szabadulnak fel, amelyek közül a noradrenalin (NA) az és receptorokon, az ATP a P2x receptoron és a NPY az Y1 receptoron fejtik ki hatásukat. Ezek a transzmitterek hatnást gyakorolhatnak ugyanakkor magára az idegvégződésre is, az 2, P2y, Y2 preszinaptikus receptorok ingerlése által (lásd 5.7 ábra), gátolva a transzmitterek felszabadulását (negatív feedback), míg a 2 receptorok ingerlése által serkentik ugyanezt (pozitív feedback). A szimpatikus idegrendszer transzmitterei a katekolaminok, ezek közül is legfontosabb a noradrenalin. (5.5 ábra).
73
A szimpatikus posztganglionáris rost ingerlése során felszabaduló szimpatin 9:1 arányban tartalmaz noradrenalint illetve adrenalint. A katekolaminok bioszintézise: a noradrenalin az axon varikozitásaiban szintetizálódik a táplálékkal felvett tirozinból (lásd 5.5 ábra). A központi idegrendszer több neuroncsoportjában a szintézis megáll a dopamin szintjén. Ezeknek az idegsejteknek a transzmittere a dopamin. A szimpatikus idegekben a szintézis továbbhalad és kialakul a noradrenalin, amely a szimpatikus idegrendszer legfontosabb transzmittere. A mellékvesevelőben - amely tulajdonképpen egy módosult ganglion - a szintézis tovább folytatódik, és kialakul az adrenalin. A mellékvesevelő 4:1 arányban tartalmaz adrenalint és noradrenalint. (5.6 ábra)
Az 5.6 ábrán a dopamin, a noradrenalin és az adrenalin, valamint a szintézisükben szerepet játszó enzimek elhelyezkedését láthatjuk a citoszolban illetve a vezikulában. A szintézis sebességét és a noradrenalin végső mennyiségét leginkább a citoplazmában található tirozin-hidroxiláz koncentrációja befolyásolja, tehát az enzim bénítása által jelentősen csökkenthető a noradrenalin mennyisége. Erre a célra az alfa-metil-parathyirosin használható. A dopamin-β-hidroxiláz kivételével, amely vezikuláris enzim és a dopamint noradrenalinná alakítja, az összes többi szintézisben résztvevő enzim a citoplazmában található (5.6 ábra). A katekolaminok metabolizmusa: az akciós potenciál hatására megemelkedik az intracelluláris kálciumszint és a noradrenalint tároló vezikulumok membránja összeolvad a plazmamembránnal. Így a noradrenalin exocitózissal a szinaptikus résbe jut, ahonnan az ún. rekaptációs (újrafelvevő) mechanizmusok révén tűnik el. A legnagyobb rész (kb. a felszabadult noradrenalin négyötöde), aktív transzporttal
visszavevődik
a
preszinaptikus
idegvégződésbe,
ezt
nevezzük
„uptake1‖
mechanizmusnak. Az idegvégződésbe került noradrenalin nagy része visszajut a vezikulumba, szintén aktív transzporttal és a következő akciós potenciál hatására ismét felszabadulhat. A fennmaradó rész az idegvégződés citoplazmájában található monoamino-oxidáz (MAO) hatására elbomlik (lásd 5.7 ábra). Az uptake1 mechanizmus nagy szelektivitást és affinitást mutat az adrenalin és főleg a noradrenalin és kevésbé az egyéb katekolaminok, mint pl. az izoprenalin iránt. A fennmaradó rész a szinaptikus résből a vérbe diffundál és keringés útján az endotélsejtekbe, simaizomsejtekbe vagy szívizomsejtekbe jut. Ezt a folyamatot „uptake2‖ mechanizmusnak is nevezik, fő jellemzői, hogy nem mutat specificitást a noradrenalin iránt és az affinitása is kicsi. Nem annyira a katekolaminok
74
szinaptikus résből való eltávolítása szempontjából fontos, sokkal inkább a keringő (pl. mellékvese által kiválasztott, vagy a gyógyszer formában bejuttatott) katekolaminok eltávolítása szempontjából. A MAO által elbontott noradrenalin dihidroxi-fenil-etilénglikol (DOPEG) formájában kidiffundál a sejtből és itt az extracellulárisan megtalálható catecholamin-O-metiltranszferáz (COMT) enzim tovább bontja,
ezáltal a
DOPEG metoxi-hidroxi-fenil-etilénglikollá
(MOPEG),
a
noradrenalin
pedig
normetanefrinné (NMN) alakul. A MOPEG a máj enzimek hatására vanil-mandulsavvá (VMA) bomlik. A vizelettel ürülő VMA, noradrenalin és adrenalin erős korrelációban van a szimpatikus aktivitással. Diagnosztikai szempontból jelentős pheocromocitoma (katekolamin termelő mellékvese daganat) kimutatásában, ekkor ugyanis mindhárom metabolit szintje emelkedett.
A szimpatikus idegrendszer receptorai: A szimpatikus idegekből illetve a mellékvesékből felszabadult noradrenalin és adrenalin adrenoreceptorok aktiválásával fejti ki hatását. A szimpatikus idegrendszerben és receptorok találhatók, és mindkettő több altípussal rendelkezik. Az összes adrenerg receptor a G-proteinnel kapcsolt receptorok családjába tartozik. A receptorok Gs proteinnel kapcsoltak és növelik, míg az receptork Gi proteinnel kapcsoltak és
csökkentik a cAMP szintet. Az receptor Gq proteinnel
kapcsolt és a foszfolipáz C serkentése révén fokozza az IP3 és a DAG termelést, növelve ezáltal az intracelluláris Ca2+ koncentrációját. A szív receptorai a feszültségfüggő kalcium-csatornákat másodlagos hírvivő részvétele nélkül is képesek aktiválni. A katecholaminok a szimpatikus idegvégződések vezikulumaiban dopamin, noradrenalin (NA), adrenalin formájában raktározódnak. Ugyanitt tárolódnak a kotranszmitterek is. Az adrenerg ingerületátvitelt a pajzsmirigyhormonok, az ösztrogén és a progeszteron is befolyásolják, egyes receptorok számának a növekedését idézve elő.
5.2 Táblázat: A szimpatikus receptorok eloszlása és funkciói, valamint az adrenoreceptok által közvetített hatások: Receptor Elhelyezkedés
Receptoraktivitás következménye
75
1
Erek Bronchus Hólyagszfinkter Méh Prostata Gyomor-bélrendszer Lép Szem
Preszinaptikusan
Gyomor-bélrendszer Pancreas Szív
Vese Gyomor-bélrendszer Zsírszövet Erek Légutak Húgyhólyag izmok Méh Máj Pancreas Vázizmok
→ összehúzódás – vérnyomás emelkedés (legfontosabb hatás) → szekréciócsökkenés → összehúzódás → motilitás fokozódás,összehúzódás → simaizom összehúzódás → összehúzódás a szfinkterek szintjén, motilitás csökkenés → lépösszehúzódás → midriázis (az irisz sugárizmainak összehúzódása révén) → gátolja a katekolamin felszabadulást a szinaptikus résbe (legfontosabb hatás), negatív feedback → bélizmok elernyedése → inzulinszekréció gátlása → + ino-, + chrono-, + dromotrop, nő az excitabilitás (legfontosabb hatás) → reninelválasztás fokozása → elernyedés → lipolízis fokozása → elernyedés (coronariák és vázizmok szintjén) → elernyedés → elernyedés → elernyedés → glikogenolízis és glukoneogenézis fokozása → inzulinfelszabadulás fokozása → tremor (periférás eredetű)
Megjegyzendő, hogy az egyes receptortípusok eloszlása nem egyenletes. A perifériás érrendszerben, szimpatikus inger hatására felszabaduló noradrenalin a működő vázizomban és a coronariákban nagyobb számban jelen levő -receptorokat izgatva értágulatot okoz, míg a vesében, a bőrben és a splanchnicus területen, ahol az 1-receptorok vannak nagyobb számban, érszűkület keletkezik. A szívizom szintjén receptorok vannak többségben, ezek ingerlése során a szívműködés minden szinten fokozódik (lásd a fenti táblázatot). A bronchusok szintjén, a méhben (ahol a receptorok száma - hormonális hatásra - változik terhességben) a receptorok vannak túlsúlyban, ingerlésük elernyedést eredményez.
5.6.
A szimpatikus idegrendszer gyógyszeres befolyásolása
76
A szövet szimpatikus válaszát az adrenoreceptorok aktiváltsági foka határozza meg. Az adrenoreceptorokat általában fiziológiás transzmitterek, a noradrenalin és az adrenalin aktiválják. A szövetek szimpatikus válaszát megváltoztathatják mindazok a gyógyszerek, amelyek a szinaptikus résbe jutott transzmittert valamilyen módon befolyásolják (5.7 ábra).
A katekolaminok szinaptikus résbe való felszabadulását az efedrin vagy az amfetaminok serkentik és a guanethidin gátolja. Ezeken kívül a preszinaptikus receptorokra ható vegyületek is befolyásolják a felszabadulást, így az őket szelektíven stimuláló clonidin gátolja a katekolaminok szinaptikus résbe történő felszabadulását. Egyes vegyületek a szinaptikus résből az idegvégződésbe történő rekaptációt (uptake1) gátolják, mint pl. a kokain vagy a triciklikus antidepresszív szerek, szintén növelve ezáltal a katekolaminok mennyiségét a szinaptikus résben. Hasonló hatást hoznak létre a katekolaminok metabolizációját gátló vegyületek is, mint pl. a monoaminooxidáz (MAO) gátló antidepresszív szerek. Egy másik lehetőség annak a folyamatnak a gátlása, amely során a katekolaminok az adrenerg idegvégződés citoplazmájából visszakerülnek a raktározó vezikulumokba. Ilyen anyag a rezerpin. Végül az adrenerg receptorokat közvetlenül befolyásoló, agonista illetve antagonista (receptor blokkoló) szerek csoportját említjük. Exogén agonisták az adrenoreceptorok közvetlen serkentése révén váltanak ki szimpatikus választ, az exogén antagonisták pedig, megelőzve az endogén transzmitterek hatását, gátolják a szimpatikus válasz kialakulását. Azokat a vegyületeket, amelyek serkentik az adrenerg ingerületátvitelt, és kiváltják a szövetek szimpatikus válaszát, szimpatomimetikumoknak, míg azokat, amelyek gátolják az ingerületátvitelt és csökkentik a szövetek szimpatikus tónusát, szimpatolitikumoknak nevezzük.
5.6.1. Szimpatomimetikumok
Azok az anyagok, amelyek a szövetek szintjén fokozott szimpatikotóniát váltanak ki. Az adrenoreceptor agonisták a szövetek adrenoreceptorait közvetlenül aktiválva váltanak ki szimpatikus választ. Az - és a -receptorok fiziológiás ligandjai a noradrenalin és az adrenalin. Mindkét vegyület képes a receptorokat és azok altípusait ingerelni, bár eltérő affinitással. Intravénásan bejuttatott adrenalin vagy noradrenalin a szervezetben található összes adrenerg receptort befolyásolja. Hatásaik: 77
Szív: +inotrop, +chronotrop, +dromotrop, +batmotrop, +tonotrop, Erek: az 1-receptorok révén érszűkítő hatást fejtenek ki a belekben, a lépben, a veseerekben és a bőrerek szintjén, míg a receptorok révén értágulatot okoznak az agyban, szívben, májban és a működő izmokban (ezt nevezik a keringés centralizációjának, amely tulajdonképpen túlélési, védekező mechanizmus). Erős izommunka esetén (vész- illetve stresszhelyzet) növelik a keringő vér mennyiségét, fokozzák a vér beömlését a szívbe, serkentik a glikogénmobilizációt, nő a vér cukor- és zsírtartalma. Vese eredetű hipertóniában nagyobb a szervezet adrenalin érzékenysége, Központi idegrendszer: szorongást, fokozott izgatottságot eredményeznek. Nő a reflextónus. Csökken az ACTH termelés, Gyomor-bélrendszer: csökken a tevékenység és a szekréció, fokozódik a nyálelválasztás (nagy mennyiségű, mucinban gazdag, enzimekben szegény váladék), Anyagcsere: fokozódik a hőtermelés az izmokban, a májban serkentik a glikogenolízist, hiperglikémiát okoznak, gátolják az inzulin hatását, fokozódik az oxigén felhasználás és a tejsavtermelés. Hiperkalémiát erdményeznek, Méh: hatása függ a fajtól, a menstruációs ciklustól és a dózistól is. Kis dózisban adott adrenalin emberben a terhes méhet elernyeszti, nagyobb dózis méhösszehúzódást vált ki. E hatások miatt a legtöbb ilyen szer a versenysportokban doppingszernek minősül. Hatásmechanizmus szerint feloszthatók közvetlen (direkt) vagy közvetett (indirekt) hatású szerekre.
A közvetlen hatásmechanizmus szerint a receptor agonisták a szövetek adrenoreceptorait közvetlenül aktiválva váltanak ki szimpatikus választ.
Közvetett
hatásmechanizmus
szerint
hatnak
a
felszabadulást,
illetve
vezikuláris
katekolamintárolást befolyásoló szerek. Sajátosságuk, hogy csekély az affinitásuk a receptorok iránt, de serkentik a noradrenalin beáramlását a szinaptikus résbe. I. Nem szelektív adrenoreceptor-agonisták: és -receptor izgatók:
1. adrenalin (epinephrin, Tonogen) A mellékvese velőállományában termelődő homon, amely az ergotróp (küzdelmi, adaptácós) reakciók megvalósításában játszik szerepet. Az adrenalin a szervezet összes adrenoreceptorára hat (). Hatása a különböző szövetek szintjén függ az egyes receptor típusok sűrűségétől. A bőr, vese és splanchnikus területen, ahol az erek falában az receptorok vannak túlsúlyban 78
érszűkületet okoz, következésképpen emelkedik a vérnyomás. A vázizmok, coronariák és agyi erek szintjén viszont, ahol a receptorok vannak túlsúlyban, értágulatot okoz. Ez tulajdonképpen egy adaptációs, küzdelmi mechanizmus része, ami által egy élőlény képes legyőzni az ellenfelet, vagy elmenekülni egy adott vészhelyzet elől. Ehhez járul még a hörgőtágulat és decongestio – ezáltal növekszik a ventilláció-, hiperglikémia és enyhe excitabilitás növekedés jön létre a KIR szintjén. A szívműködés szempontjából az adrenalin hosszabb távon és főleg beteg szíven káros hatású. Ennek oka, hogy bár erősen fokozza a szív munkáját, ez nagyon rossz hatásfokú. Az adrenalin által tartósan korbácsolt szív energiatartaléka gyorsan kimerül. Rendkívül erősen fokozódik ugyanis az oxigénfogyasztás, az energiatermelés jóval nagyobb mértékben nő, mint a munkateljesítmény. Ugyanakkor a coronariák tágulása nem elegendő arra, hogy fedezze a megnőtt oxigénigényt, így relatív oxigénhiány alakul ki, ami a szívizom állapotát rontja. A rendkívül szapora szívműködés (1receptor hatás) egyébként is nagyon káros, mert a kamrának nincs ideje kellően telítődni a diastole alatt, így haszontalanná válik az a nagy erejű összehúzódás, amelyet a szívizom az adrenalin hatására végez. Mindez akár szívinfarktushoz vagy átmeneti isémiához vezethet, főleg sclerotikus coronariák esetében. Az adrenalin poláros molekula, ezért kevésbé hatol be a KIR-be. A gyomor-béltraktusból nem szívódik fel, ezért szájon keresztül nem adható. Az injekció formájában bevitt adrenalin gyorsan inaktiválódik a rekaptációs folyamatok, majd ezt követően a COMT és a MAO általi elbontás által. A subcutan bevitt adrenalin hatása valamivel hosszabb mivel a saját felszívódását késlelteti a helyi érszűkület által.
Javallatok:
anafilaxiás shock - enyhíti a heveny tüneteket, csökkenti az urtikáriát, az angioneurotikus ödémát,
bármely erős értágulattal járó sokkos állapot, gégeödéma, asthmás krízis (subcutan injekció),
Adam-Stokes-szindrómában iv.-an, lassan adva,
szívstopp esetén, reszuszcitáció során, intrakardiális injekció formájában,
adjuváns szer helyi érzéstelenítésben (mivel gátolja a vele együtt beadott anyagok – helyi érzéstelenítők - felszívódását, meghosszabbítva azok hatását),
helyileg mint vérzéscsillapító,
Ellenjavallat: szívelégtelenség, ateroszklerózis, hipertónia, isémiás cardiopathia. Számos súlyos mellékhatása lehet az adrenalinnak: miocardiális infarktus, vagy egy már meglévő isémiás cardiopathia súlyosbodása, agyi isémia a vérnyomásemelkedés miatt, súlyos gangrénás 79
érszűkület a periférián (injekció formájában bejuttatott adrenalin hatására), sápadtság, tremor, szorongás, pszichomotoros izgatottság. Adag: 0,002-0,005%-os koncentrációban helyi érzéstelenítővel társítva; 0,25-0,5mg subcutan adagolva shockban, asthmában.
2. noradrenalin (norepinephrin) Az adrenalintól eltérően a noradrenalin elsősorban az receptorokat izgatja, alig a receptorokat és egyáltalán nem hat a receptorokra. A domináns hatás tehát a vasoconstrictio, amely minden területre kiterjed, és e hatás annál erősebb, minél több receptor található az illető szövetben. A coronariák szintjén enyhe tágulat keletkezik. A szívhatások elenyészőek, ugyanis a kismértékű stimuláló hatást ellensúlyozza a gátló típusú vagushatás, amely a vasoconstrictio során keletkező vérnyomásemelkedés miatt reflexesen jön létre. Ennek eredményeképpen a szíven gátló hatás érvényesül amely bradikardiához vezet. Érthető, hogy mivel a receptorokra nem hat, a hörgőket nem tágítja. Javallat: akut vérnyomáseséssel járó sokkos állapotok. Mellékhatások: szívritmuszavar, helyi nekrózis Adag: 4mg, szintén parenterálisan.
3. dopamin A központi idegrendszer dopaminerg neuronjainak alapvető szerepe van az extrapiramidális rendszer működésében, egyes hormonok szekréciójának a szabályozásában. A gyógyszerként bejuttatott dopamin nem jut át a vér-agy gáton, így a perifériás hatásai kerülnek előtérbe, pontosabban a dopamineg receptorok aktiválása nyomán keletkező értágulat. A dopamin hatása a kardiovaszkuláris területre koncentrálódik tehát és adagfüggő. Kis adagban (< 5-10 g/tskg/perc) a receptorok révén stimulálja a szívet és a D1 receptorok révén tágítja a vese- illetve a splanchnikus ereket. Nagyobb adagban (>20 g/tskg/perc) az stimuláló hatás érvényesül, általános érszűkületet és vérnyomás emelkedést okozva, ugyanakkor erősödik a szívstimuláció is a receptorok révén. Javallat: cardiogen shock, veselégtelenséggel járó shock. Mellékhatás: hányinger, hányás, vérellátási zavarok az akrális területen Adag: 5 g/tskg/perc kezdetben, 20-50 g/tskg/perc -ig emelve (iv. perfuzió).
4. dobutamin (Dobutrex) 80
Az előbbi modernebb származéka, elsősorban szívhatásokkal rendelkezik, szelektívebb a receptorokra. Perfúzióban adják, precíz adagolású készülék segítségével, gyakran dopaminnal párhuzamosan. Hatás: +inotrop hatás a receptorok izgatása révén Javallat: akut szívelégtelenség, cardiogen shock.
5. etilefrin (Efortril) Jellemzői: fenil-alkil-amin származék, közepesen erős a hatása Javallat: hipotenzió, ortosztatikus hipotenzió (ritkán használt szer) Adag: 5-10 mg per os
6. efedrin Az Ephedra sinica, illetve equisetina természetes alkaloidája. Ezt a növényt Kínában évezredek óta
használják
gyógyszerként.
Szerkezetileg
beta-fenil-propanol-metilamin,
gyógyszerként
a
természetes alkaloida sósavas sóját alkamazzák. Indirekt
hatású
szimpatomimetikum,
elsősorban
a
katekolaminok
raktárakból
való
felszabadítása által eredményes, bár van egy enyhe enzimgátló hatása is. Vérnyomásemelő effektusa később kezdődik és jóval tartósabb, mint az adrenaliné, viszont 250-szer gyengébb annál. A gyomorbél traktusból jól felszívódik, és a májban kevésbé bomlik el. Főleg a vese választja ki. Behatol a KIRbe, ezért az adrenalinnal ellentétben ingerlékenységet, szorongást, álmatlanságot okoz. Hörgőtágító hatása is van, ami a 2-receptor-izgatás eredménye (asthmás rohamban nem elég hatékony). Hatása az adrenalinéhoz hasonló, de annál gyengébb. Javallat: Gyermek- és öregkori enuresis nocturna, inkontinencia, egyes allergiás megbetegedések (asthma bronchiale-ban rohammegelőzésre), 1 %-os orrcsepp formájában főleg allergiás rhinitisben, Adagja: 10-50 mg.
7. amfetamin Az amphetamin egy fenil-etil-amin származék. Indirekt szimpatomimetikum, akárcsak az efedrin, hatását a noradrenalin felszabadítása útján fejti ki. Szájon keresztül adva is hatékony. Rendelkezik az efedrin hatásaival de igen jelentős a KIR-re kifejtett izgató (pszichostimulens) hatása, amely valószínűleg összefüggésben van a noradrenalin-felszabadító hatásával (lásd még pszichostimulensek). Izgatja a nyúltagyi légzőközpontot is. A limbikus rendszerben levő dopaminerg 81
végkészülékből dopamint szabadít fel, ez okozza a kellemes érzést. Tartós használata depressziót és pszichés függőséget vált ki. 10-30 mg szájon keresztül az éberséget, a fizikai és szellemi munkavégzőképességet növeli, a hangulatot javítja, az önbizalmat és a koncentrálóképességet fokozza, az étvágyat és fáradékonyságot csökkenti. E tulajdonságai miatt használták a II. világháború pilótái a repülési időtartam meghosszabbítása érdekében. Metilált származéka, a metamphetamin hasonló hatású. A metamphetamin a kokainhoz hasonló dependenciát okoz. Egy másik amphetamin-származék, a methylphenidat, központi idegrendszeri hatásai miatt narcolepsiában és attention deficit hyperactivity disorder-ben (ADHD, gyermekkori figyelemhiányos állapot) alkalmazott szer.
8. nafazolin: Szintén indirekt hatású szimpatomimetikum, hatásmechanizmusa hasonlít az efedrinéhez. Helyileg alkalmazva hatékonyan szűkíti a nyálkahártya ereit, orrcseppek (Rinofug) és szemcseppek (Proculin) összetevője. Nafazolin tartalmú orrcsepp nem alkalmazható újszülöttek és csecsemők esetében, mivel az orrnyálkahártya fejletlensége miatt felszívódhat és reflexes apnoet okozhat (ilyenkor fiziológiás oldattal helyettesítik).
II. Szelektív adrenoreceptor-agonisták A. - receptor agonisták A nem szelektív - receptor agonisták elsősorban orrcseppek és szemcseppek összetevői, ugyanis összehúzzák az orrnyálkahártya valamint kötőhártya ereit, csökkentve az orrnyálkahártya duzzanatát. Ilyen szer az oxymetazolin és a xylometazolin (Byxtonim). A szelektív - receptor izgatók csoportjába a phenilephrin (Vibrocil) tartozik. Az orrnyálkahártya ereit összehúzza,
ezért
allergiás
rhinitisben
alkalmazható.
Hátránya,
hogy
gyakori
használata
orrnyálkahártya-atrófiát okozhat. Hasonló szer a metoxamin. A szelektív - receptor izgatók legfontosabb képviselője a clonidin.
A túlnyomórészt
preszinaptikusan található receptorok izgatása révén fejti ki hatását (lásd még antihipertenzív szerek). A KIR-ben nagyszámban találhatók ilyen receptorok, szerepük a szervezet szimpatikus tónusának szabályozása. A clonidin az (centrális és perifériás) receptorok stimulálása által 82
csökkenti a transzmitter felszabadulását az adrenerg idegvégződésekből, vagyis klinikai szempontból szimpatolitikum. Intravénás adagolás esetén kezdetben egy rövid ideig tartó vérnyomásemelkedés alakul ki, amelyet hosszan tartó vérnyomásesés követ. Szájon keresztül kezdettől fogva hatékonyan csökkenti a vérnyomást. Javallatai közé tartoznak a magasvérnyomás (lásd ott), a migrén és a kábítószerelvonási tünetcsoport. Mellékhatásai közül a szájszárazság, aluszékonyság, ortosztatikus hipotenzió és az esetleges testhőmérséklet csökkenés említendők. Adagja kezdetben 0,15 mg napi 2 részletben, amely fokozatosan emelhető napi 0,3-0,4 mg-ig. A guanfacin és a guanabenz hasonló hatásmechanizmusú szerek. Az -metil-dopa (Dopegyt) egy prodrug, amely a szervezetben -metil-noradrenalinná alakul és az - receptorokat serkenti a KIR szintjén. Klinikailag vérnyomáscsökkentő (lásd ott) hatású szimpatolitikum. A clonidin-csoport képviselői, az -metil-dopa, a guanethidin és a rezerpin (lásd alább) alkotják a neuroszimpatolitikumok csoportját (mivel hatásuk fő helye a központi idegrendszer). A rilmenidinnel és a moxonidinnel kiegészítve pedig antiszimpatomimetikumoknak is nevezik őket (lásd még a magas vérnyomás kezelése). B. receptor izgatók Az izoprenalin nem szelektív receptor izgató, a simaizmokat elernyeszti, a diasztolés vérnyomást csökkenti, erős +ino-, +dromo-, +chronotrop szívhatást fejt ki, erős hörgőtágító. Az adrenalinnál 3-5-szor erősebb. Per os nem hatékony és akárcsak az adrenalin, azáltal hogy növeli a szívfrekvenciát, rontja a szívmunka gazdaságosságát. Javallatai (a sürgősségi medicina gyógyszere) közé tartozik az akut szívelégtelenség, az AdamStokes-szindróma és a súlyos asthmás roham. Ellenjavallt isémiás cardiopathiában és tahiaritmiában. Adagja: 0,5-1%-s aerosol vagy 10 mg-s tabletta szublinguálisan. Az orciprenalint (Astmopent) ritkán használják asthma bronchiale kezelésében (mert csekély a szelektivitása) inhalációs készítmény formájában. A szelektív - receptor izgatók csoportjában a legfontosabb szer a dobutamin amelyet a dopaminnal együtt tárgyalunk, a logikai egység megtartása érdekében (lásd előbb). A szelektív - receptor izgatók fenil-etanolamin szerkezetű vegyületek, a - receptorok aktiválása által ellazítják a hörgők simaizomzatát, fokozzák a légutakban a mukociliáris transzportot és gátolják az allergiás mediátorok felszabadulását a masztocitákból. Tokolitikumként is felhasználhatók, 83
elősegítik a méhizmok elernyedését. Az adag növelésével elvesztik szelektivitásukat és a receptorok aktiválása révén növelik a szívfrekvenciát amely súlyos isémiás következményekkel járhat a már fennálló elégtelen coronariás keringés esetén. Terheseknél terápiás adagban is okozhatnak palpitációt, fejfájást és csak kevés tanulmány foglalkozott a magzatra kifejtett hatásukkal. Ezen tanulmányok alapján a szelektív - receptor izgatók csak nagy adagban károsítják a magzatot, de nem kizárt a magzati szívfrekvencia növekedése. Mellékhatások: főleg szisztémás adagolás esetén lépnek fel: szívfrekvencia növekedés, palpitáció, fejfájás, tremor. Javallatok:
asthma
bronchiale,
krónikus
obstruktív
tüdőbetegség,
vetélés
vagy
koraszülés
megelőzése. Ellenjavallatok: isémiás cardiopathia, aritmiák. Készítmények: 1. salbutamol (Ventolin). Inhalációs vagy 4 mg.-os tabletta formájában van forgalomban, 2. fenoterol (Berotec) inhalációs formában, 3. terbutalin (Bricanyl) inhalációs vagy tabletta formában. A többi készítményt és részletes leírásukat lásd az asthma bronchiale kezelése című fejezetben. A bőr allatti zsírszövetbenreceptorok találhatók, melyeknek fő hatása a lipolízis. Kísérletek folynak e receptor agonistáival, abban a reményben, hogy általuk csökkenthető lenne a bőr allatti zsírszövet mennyisége (fogyókúra) és javulna II. típusú diabetesben a glukóztolerancia (a szöveti glukózfelvételés tolerancia növelése által).
5.6.2. Szimpatolitikumok
A szimpatikotóniát gátló hatás több mechanizmus révén is létrejöhet: Közvetlen (direkt) hatásmechanizmussal ható szereknek van affinitásuk a receptorok iránt de nincs intrinszik aktivitásuk. A receptorokhoz kapcsolódva blokkolják ezeket, megakadályozva ezáltal a természetes mediátorok és az indirekt szimpatomimetikumok hatását. A blokkolás létrejöhet egy (pl. szelektív illetveblokkolók) vagy több receptoron egyszerre. Közvetett (indirekt) hatásmechanizmussal hatnak az ú.n. neuroszimpatolitikumok, amelyek a transzmitter
mennyiségét
csökkentik
a
felszabadulás
katekolamintárolás (rezerpin) gátlása által. 84
(guanethidin),
vagy
a
vezikuláris
I. INDIREKT HATÁSÚ SZIMPATOLITIKUMOK A guanethidint régen a magasvérnyomás-betegség kezelésére használták, napjainkban (nagyszámú mellékhatása miatt) jelentőségét vesztette. A rezerpin a hipertónia kezelésében régebben alkalmazott szer. Könnyen bejut a központi idegrendszerbe, ahol kiüríti a noradrenalin, dopamin és szerotonin-raktárakat, ezzel magyarázható az általa okozott depresszió és Parkinson-szindróma. Ugyanakkor (nagyobb adagban) szedatív és neuroleptikus hatása is van, de a nagyszámú mellékhatás miatt a pszichiátria területén sem vált be. A magasvérnyomás kezelésében önmagában (ma már) nem használják, kombinációkban viszont igen (Neocristepin, Hipazin).
II. DIREKT HATÁSÚ SZIMPATOLITIKUMOK a) Nem szelektív -blokkolók A phenoxibenzamin egy akilamin szerkezetű vegyület, amely amellett hogy a muszkarin receptorokat is gátolja, nagy affinitást mutat az -receptorok iránt, amelyeken irreverzibilis antagonista hatást fejt ki (az -receptor aktív kötőhelyéhez kötődik kovalens kötéssel). Az 1- receptoron erősebben hatnak, mint az 2-receptorokon. Javallatai közé tartozik a malignus prostatahipertrófia, a pheochromocytoma és a spina bifida (a húgyhólyag sphincterét ellazítja). Nem alkalmas az essentialis hypertonia hosszú távú kezelésére, mert a hirtelen vérnyomás-csökkenést egy igen erős reflexes tahikardia és fokozott renintermelés kompenzálja. Ugyanakkor nagyon gyakori a súlyos ortosztatikus hipotenzió kialakulása is. A tolazolin egy perifériás értágító hatású imidazolin-származék, rövid ideig kompetitív módon gátolja a noradrenalin hatásait. Rendelkezik hisztaminszerű hatásokkal is (fokozza a gyomorszekréciót és bégörcsöket okozhat). Számos enzimet gátol: MAO, kolinésztreráz, hisztamináz. Alkalmas perifériás érszűkülettel járó megbetegedések (Raynaud-kór, trombangiitis obliterans, angiopathia diabetica) kezelésére. Mellékhatásai közé tartozik a reflexes tahikardia, fejfájás, hányás, hasmenés, hevülés. Adagja napi 25-50 mg tabletta formájában. A phentolamin (Regitin) szintén imidazolin-származék, specifikusabb és erősebb a tolazolinnál. A pheochromocytoma diagnózisára alkalmazzák, ugyanis olyan specifikus -szimpatolitikus hatású, hogy a hirtelen erős vérnyomás-emelkedéssel járó rohamban 5-30 mg iv.-an adott Regitin hatására 2 percen belül lezuhan a vérnyomás. Ez a bizonyítéka annak, hogy a roham a mellékvese 85
velőállományának
tumora
által
hirtelen
kilökött
nagy
adrenalin-noradrenalin
mennyiség
következménye. A phenoxibenzaminnál ismertetett mellékhatások mellett még fejfájás, hányás, hasmenés, hevülés léphet fel.
Ergot-alkaloidák (anyarozs alkaloidák): Az anyarozs egy tömlősgomba, amelynek a rozson termő, orsó alakú, többnyire feketés-lilás színű telepcsomói több indolvázas alkaloidát tartalmaznak. Ezeket nevezzük ergot alkaloidáknak. Az alkaloidák mind a lizergsav származékai. Közülük a vízben jól oldódó ergometrin, metisergid és lisergid (LSD) egyszerű aminszármazékok és nincs -blokkoló hatásuk, míg a többi (ergotamin, ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin) polipeptid szerkezetű, vízben gyakorlatilag nem oldódó, alfa-szimpatolitikus hatású alkaloidák. A szimpatolitikus hatás a molekula hidratálásával fokozható, ezért a gyógyászatban főként a dihidro-származékokat, leggyakrabban a dihidro-ergotoxint használják mint értágítót (az ergotoxin az ergokornin, ergokrisztin, és ergokriptin keveréke). A hidratált ergotalkaloidák vérnyomáscsökkentő hatásában a szimpatikus bénítás mellett az is szerepet játszik, hogy közvetlenül csökkentik a vazomotorközpont tónusát. A vagusközpontot izgatják, ezzel pulzusgyérülést és diastoleban tökéletesebb kamratelődést eredményeznek. Értágító hatásuk miatt hipertónia kezelésében és érszűkülettel járó megbetegedésekben egyaránt számításba jöhetnek. Ugyanakkor a legtöbb anyarozs alkaloida direkt érszűkítő hatású. Egyes ergotalkaloid-származékok a dopaminreceptorokat is izgatják. Különösen erős hatású a 2-bróm-alfa-ergokriptin (bromocriptin), melyet a prolaktinszekréció gátlására, valamint antiparkinsonszerként használnak (lásd ott). A természetes ergotalkaloidák krónikus alkalmazása toxikus következményekkel jár. A tartós, erős
érszűkület,
főleg
a
testvégeken,
trombusképződéshez,
majd
a
vérkeringés
teljes
megakadályozásához vezet, és végül száraz gangraena fejlődik ki. A középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona lisztje gyakran hozott létre ergotismus gangraenosust. A krónikus mérgezés egyes esetekben görcsökkel jár (ergotismus convulsivans). Korunkban is előfordulhat ergottal fertőzött liszt fogyasztása miatt ergotismus epidémia (pl. legutóbb Írországban 1929-ben, Franciaországban 1953ban). Hatásaik:
Az ergotalkaloidák fokozzák a méhösszehúzódásokat, és emberen is tartós méhkontrakciókat váltanak ki. Erre a célra a szülés placentáris szakában nálunk az ergometrin maleatot és a metilergometrint használják injekció, illetve csepp formában. 86
Direkt módon szűkítik az ereket, ennek megfelelően emelik a vérnyomást és ez egyes szereknél elfedi szimpatikus bénító tulajdonságukat.
Csökkentik az artériák pulzálását, ezért migrénes rohamban, amely az a. temporalis és egyéb intracraniális artériák erős pulzációjának következménye, jó terápiás hatásúak.
A polipeptid szerkezetű alkaloidák izgatják a vagusközpontot, ezért pulzusgyérülést okoznak, emellett közvetlenül a szívizomra hatva negatív hatást fejtenek ki. Csökkentik a szív érzékenységét
az
aritmiát
kiváltó
faktorokkal
szemben
(pl.
adrenalin,
izoprenalin,
coronariakeringési zavarok). Paraszimpatikus tónusfokozódást váltanak ki a gyomor-béltraktuson, ezzel fokozzák a perisztaltikát.
A nyúltagyi központok izgatásával hányást válthatnak ki. Csökkentik a légzőközpont CO2 érzékenységét. Csökken a vazomotorközpont izgalma.
Nagy adagok nyugtató, sőt altató hatást fejtenek ki.
Készítmények: 1. ergometrin maleat: a szülés placentáris szakában használják injekció, illetve csepp formában méhösszehúzás és vérzéscsillapítás céljából (lásd ott). Mellékhatások: hányinger, hányás, nagyobb adagok esetén vérnyomásemelkedés, perifériás isémia. 2. ergotamin: erős érszűkítő hatása van, főleg a carotis területén. Koffeinnel társítják
migrén
kezelésében, ugyanis a koffein, amellett, hogy növeli az ergotamin felszívódását a bélből, az agyi ödémát is csökkenti és saját érszűkítő hatása is van. Ilyen készítmény a Cofedol. Hosszas alkalmazás során ennél is perifériás keringési zavar jelentkezhet. 3. dihidroergotoxin: dihidro-ergokornin, dihidro-ergokrisztin és dihidro- ergokriptin keveréke, már alig rendelkezik direkt érösszehúzó hatással, ugyanakkor erősebb szimpatikus bénító mint a természetes alkaloidák. 0,25-1 mg-os dózisban értágító hatású, így hipertónia, perifériás vasculospastikus kórképek és agyi isémia kezelésében egyaránt számításba jöhet. 4. metisergid: rendkívül hatékonynak bizonyult migrénben 0,5-2 mg-os adagban per os vagy im.-an adagolva. 5. lisergid vagy LSD: kábítószerként használt, függőséget okozó hallucinogén anyag. 6. yohimbin: a Pausinystalia, valamint a Corynanthe yohimbe indolvázat tartalmazó alkaloidája. Kémiai szerkezetét illetően rokonságot mutat a Rauwolfia-alkaloidákkal. Elsősorban az 2receptorokon hat, melyeknek gátlása fokozza a szervezetben noradrenalin felszabadulását. Mivel ezt a hatást már olyan kis adagban kifejti, amely még nem gátolja az 1-receptorokat, megfelelő 87
adaghatárok között szimpatikus izgatóként viselkedik. Az 2-receptorok gátlása mellett gátolja az 1és szerotonin receptorokat is. Nagyobb adagokban afrodiziákumként viselkedik, ami részben központi idegrendszeri izgalommal, de főleg a penis ereinek fokozott tágulásával magyarázható. b) Szelektív -receptor blokkolók A nem szelektív -receptor antagonisták a centrális receptorok gátlása révén növelték a szervezet szimpatikotoniáját, ezen kívül az általuk okozott vérnyomásesés is reflexes tahikardiát váltott ki. Mivel a
magasvérnyomás
oxigénfogyasztást
betegséghez
fokozó
gyakran
szívfrekvencia
társul
isémiás
növekedés
súlyos
eredetű
szívbetegség,
következményekkel
bármely
járhat
(pl.
szívinfarktus). A nem szelektív - antagonisták éppen ezért nem terjedtek el a magasvérnyomás kezelésében. A szelektív -receptor blokkolók kifejlesztésével az erős tahikardia elkerülhetővé vált megfelelő adagok alkalmazása esetén. Az -receptorok szelektív blokkolásával létrejön az értágulat, de a preszinaptikus -receptorok szabadon maradnak (lásd még a vérnyomáscsökkentők fejezetben). Ezen kívül prostata adenomában is hatékonynak bizonyultak. A prazosin (Minipress) egy quinazolin származék, az erek - receptorainak gátlása révén vazodilatációt okoz főleg az arteriolák szintjén. Igen jó vérnyomáscsökkentő szer, reflexes tahikardiát csak kis mértékben vált ki. Mivel könnyen okoz ortosztatikus hipotenziót, a kezelést kis adagokkal kezdik (0,5-1 mg), majd a beteg egyéni reaktivitásától függően növelik 10-20 mg –ig. A terazosin (Hytrin) és a doxazosin (Cardura): az előbbi származékai, hasonló hatásokkal rendelkeznek, de hosszabb a felezési idejük. A tamsulosin (Tamsol, Omnic) egy 1A-receptor szelektív quinazolin származék. Benignus prostatahyperplasia kezelésére használják, mivel a prostata stromájában a szimpatikus idegekből felszabaduló noradrenalin az 1A-altípusú receptorokon hatva hypertrophiát okoz. Hasonló mechanizmus szerint ható származék az alfuzosin. c) Szelektív - szimpatolitikumok: Kísérleti stádiumban levő gyógyszerek, képviselőjük az idazoxan. d) - receptor antagonisták 1958-ban Power és Slater írta le az első -blokkolót a diclorisoproterenolt, majd a klinikumban is használható propranololt. Ezt követően jelentős lépés volt a szelektív -blokkolók kifejlesztése.
88
A -receptoroknak két altípusát különböztetjük meg: a 1-receptorok főleg a szívben, míg a 2 receptorok főleg a bronchus, erek és uterus simaizmainak felszínén helyezkednek el. 5.3 Táblázat: A -receptorok farmakológiai hatásai Szövet Szív Miocardium Sinuscsomó AV-csomó Pitvar Erek Arteriolák Tüdő Nagy hörgők Kis hörgők Vese Arteriola Renin-kiáramlás Gyomor-bélrendszer
Receptor Agonista
Antagonista
- -
+inotrop +chronotrop +dromotrop +chronotrop
–inotrop –chronotrop –dromotrop –chronotrop
értágulat
érszűkület
tágulat tágulat
szűkület szűkület
szűkület gátolt fokozott szekréció fokozott izomtónus gátolt lipolízis emelkedett koleszetrin és trigliceridszint gátolt glikogenolízis csökkent csarnokvíztermelés
Zsíranyagcsere
Máj Szem
tágulat fokozott csökkent szekréció csökkent tónus fokozott lipolízis csökkent koleszterin és trigliceridszint fokozott glikogenolízis normál csarnokvíztermelés
Méh
ellazulás
kontraktilitás fokozódás
Pancreas
normál inzulinkiáramlás
gátolt inzulinkiáramlás
Klinikailag a -adrenerg-receptor-blokkolók hatását mindig a propranololhoz viszonyítják. Azt a propranolol-adagot (4o mg), amely 6o/perc szívfrekvenciát eredményez 1 -nek tekintjük (egységnyi béta-blokád). A többi szer hasonló hatást kiváltó adagját ekvivalencia-dózisnak nevezzük. A -blokkolók, elsődleges hatásmechanizmus szerint gátolják az endogén ligand (adrenalin, noradrenalin) kötődését a 1 és 2 receptorokhoz. Emellett számos -blokkolónak membránstabilizáló hatása (MSA) is van, miszerint csökkentik az akciós potenciál amplitudóját és gátolják az automáciát azáltal, hogy a helyi érzéstelenítőkhöz hasonlóan gátolják a Na + beáramlást. Ezeket részesítik előnyben az aritmiák kezelésében – propranolol, acebutolol, sotalol. Egyes molekulák parciális agonistaként viselkednek (intrinszik szimpatomimetikus aktivitás- ISA) miszerint az általuk elfoglalt 89
receptort enyhén stimulálni is képesek. Ezek a szerek is – pl. oxprenolol, pindolol, cebutolol, – védik a szívet az endogén katekolaminok káros hatásával szemben, de jóval kisebb intenzitású bradikardiát váltanak ki. Azoknál a betegeknél részesítik előnyben akiknél az isémiás cardiopathia mellé bradikardia társul. Farmakokinetika: mivel általában hosszú időtartamú kezelésre használjuk ezeket a szereket, nagyon fontos, hogy optimális farmakokinetikai paraméterekkel rendelkezzenek, azaz per os adagolás esetén jól felszívódjanak, lehetőleg elegendő legyen napi egyszeri adagolás és akár egyszeri, akár többszöri adagolás esetén a felezési idő elég hosszú legyen ahhoz, hogy a gyógyszerhatás 24 órás lefedést biztosítson. a. Felszívódás és metabolizmus: -
a -blokkolók általában jól felszívódnak,
-
a felszívódást az ételek fogyasztása nem befolyásolja,
-
a vízoldékony készítményeket (atenolol, bopindolol, bisoprolol) kivéve átesnek a first pass metabolizáción,
-
az aktív metabolitok növelik a hatásidőt (bopindolol)
b. Zsíroldékonyság, vízoldékonyság: -
a nagy zsíroldékonyságú szerek (propranolol, oxprenolol) felezési ideje rövid,
-
a vízoldékony szerek (atenolol, bopindolol, sotalol) nehezebben metabolizálódnak, de hatásidejük hosszú, az agyszövetbe nehezen jutnak be, így kevesebb a központi mellékhatásuk.
c.
Kiürülés: -
a vízoldékonyak a vesén keresztül választódnak ki,
-
a bisoprolol, metoprolol és a pindolol a vesén és a májon keresztül 50-50%-ban választódnak ki,
-
a zsíroldékonyak a májban metabolizálódnak, ezért fokozott figyelmet igényelnek májbetegek esetében.
d. Adag-hatás időtartam: -
a nagy vízoldékonyság jelentősen megnyújtja a hatástartamot,
-
az aktív metabolit képződése is hosszabb hatástartamot eredményez,
-
speciális ―slow release‖ kapszula alkalmazása is hosszabb hatástartamot biztosít,
-
az esmolol ultrarövid hatású szer, hatása 1-5 perc múlva kialakul és 10-20 percen belül megszűnik. Ez a jellemzője kihasználható a supraventrikuláris tahikardia, szívizom infarktus és általános érzéstelenítés alatt fellépő frekvencia- és vérnyomás-emelkedés esetén.
Általános mellékhatások: 90
A nem szelektív -adrenerg-receptor-blokkolók egyik legkellemetlenebb mellékhatása az izomgyengeség és a fáradékonyság, amely valószínűleg a csökkent perctérfogat, a csökkent izomperfúzió valamint a szénhidrátanyagcserére és az inzulinkiválasztásra gyakorolt hatás eredménye. Ugyanakkor a hörgők szűkületének asthmában és a méhösszehúzódások fokozódásának terhességben súlyos következményei lehetnek. Egyéb mellékhatások: – Álmatlanság, bizarr álmok: főleg a lipidoldékony szerek esetében (ritkán), – Légzési nehézség: nem szelektív szereknél, – Gastrointestinális panaszok: hasi görcs, hasmenés viszonylag gyakoriak és a gyomorbél-traktus receptorainak a gátlása miatt jelentkeznek, – Hideg végtag jelenség: a perifériás érszűkület eredménye, – Lipidanyagcsere: nő a koleszterin és a trigliceridek szintje a vérben, – Diabetes mellitus: néhány esetben propranolol adagolása során súlyos hypoglykaemiát is észleltek. Ez a hatás valószínűleg az adrenalin glikogenolitikus hatásának gátlásán keresztül jön létre. A beállított diabéteszes terápiát felboríthatják. Ha a beteg inzulint vagy oralis antidiabetikumot kap, fokozzák az inzulin hypoglykaemiás hatását, mivel kikapcsolják a szimpatikus ellenregulációt, és így elfedik a hipoglikémiát jelző tahikardiát és verejtékezést. Mivel a hipoglikémiás hatások főleg 2receptor mediáltak, szelektív 1-receptor antagonisták ritkábban produkálják ezt a mellékhatást, – Hirtelen elvonás: rebound jelenséget okoz hyperthyreosisban és isémiás szívbetegségben, – Impotencia, libidócsökkenés. Gyógyszer kölcsönhatások:
A Digoxin hatását fokozzák.
A szívre ható Ca2+ csatorna blokkolók – Diltiazem, Verapamil - nem kombinálhatók blokkolóval ugyanis a két csoport szívgátló hatása összeadódik és súlyos keringési elégtelenséghez vezető bradikardia alakulhat ki.
Kerülni kell a szívgátló hatású helyi és általános érzéstelenítőket.
A -blokkolók klinikai alkalmazása A -blokkolóknak egyre nagyobb a jelentőségük a klinikai gyakorlatban. Antiaritmiás hatásuk (a) mellett az angina pectoris megelőzésében (b) és a középsúlyos hipertónia kezelésében (c) is jelentős szerepet játszanak. A -blokkolók a katekolaminok -receptoron kifejtett hatásai közül nemcsak a pozitív inotrop és chronotrop hatásokat gátolják, hanem a lipolitikus, hiperglikémizáló hatásokat is. A katekolaminok fokozzák a glikogén lebontását és a trigliceridek szabad zsírsavakká történő 91
lebomlását. Mind a lipolitikus, mind a hiperglikémiát okozó hatás -blokkolókkal gátolható. Kompetitív módon gátolják továbbá a katekolaminok ―kalorigén‖ hatását. a) Ritmuszavar. A -blokkolókat eredetileg különböző ritmuszavarok kezelésére vezették be. Antiaritmiás hatásukban szerepet játszik a -blokkoló hatás is, de a membránstabilizáló hatással rendelkező szerek váltak be a legjobban mint antiaritmikum (Sotalol, Propranolol). Klinikailag elsősorban azokban az esetekben bizonyultak hatékonynak, amikor a beta-adrenerg hatás fokozott volt, például stressz, terhelés, műtét, altatás, illetve, amikor az alapbetegség kialakulásában jelentősége van a szimpatikus túlsúlynak.
Igen hatékonyak a
fiatalkori tahiaritmiákban.
Pitvarfibrillációban és kamralebegésben csökkentik a frekvenciát. Paroxizmális szupraventrikularis tahikardiában iv.-an adva a rohamot megszüntetik. Antagonizálják narkózis közben a pCO2 emelkedése és a műtéti trauma által kiváltott adrenalinmobilizáció okozta extrasistolés aritmiát, valamint a halotánnarkózisban a szív fokozott katekolaminérzékenysége miatt létrejövő extrasistolékat, aritmiákat. b) Angina pectoris. A -szimpatolitikumok enyhítik a miocardialis isémia következtében keletkező anginás panaszokat, ugyanis a szimpatikus izgalom miatti fokozott oxigénszükségletet nagymértékben csökkentik és a coronariákat nem, vagy alig szűkítik. A klinikai adatok arra utalnak, hogy az anginás panaszok csökkenése egyrészt a terhelésben kialakuló szimpatikus izgalom gátlásával, másrészt a nyugalmi frekvencia csökkenésével magyarázható. c) Magasvérnyomás. Húgyhajtóval, esetleg perifériásan ható értágítóval kombinálva enyhe és középsúlyos hypertoniában a -blokkolók hatékony vérnyomáscsökkentők. A hipertóniát a perctérfogat csökkentésével mérsékelik. Igen hatékonyak fiatalkori, szimpatikus túlsúly által kiváltott hipertóniában. Vérnyomáscsökkentő hatásuk lassú, tartós adagolás során alakul ki és a hatásmechanizmusban a renin felszabadulás befolyásolása is szerepet játszik. Mivel renin a 1-receptorok izgatása által is felszabadul a juxtaglomerularis rendszerben, a nem szelektív -blokkolók gátolják a renin felszabadulását, és már kis adagban hatékonyan csökkentik a vérnyomást (renin-angiotenzinaldosteron rendszer révén) olyan betegeken, akiknél a plazma reninaktivitása fokozott. Hatnak azonban alacsony reninaktivitású hipertóniában is. Szerepet játszhat ebben az, hogy -receptorok találhatók a noradrenerg idegvégződésen preszinaptikusan, melyek izgatása növeli a noradrenalin kiáramlását (pozitív feedback), így a -blokkolók ezt a normális szimpatikus tónus által fenntartott áramlás-fokozódást gátolják (pozitív feedback blokkolók). Mivel számos -gátló bejut az agyba, úgy tűnik a vérnyomás-szabályozás centrális regulációjára kifejtett hatás is szerepet játszik a -blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásában. 92
A -blokkolók javallatai magasvérnyomás-betegségben:
fiatal, középkorú betegek, kifejezett hiperkinézissel
fokozott szimpatikus alaptónus
társult isémiás szívbetegség
kora reggeli hipertónia magas pulzusszámmal
d) Krónikus szívelégtelenség. A -blokkolók szerepe a krónikus szívelégtelenség kezelésében az utóbbi évtizedek során jelentősen megváltozott; a korábban ellenjavallt gyógyszercsoport ma már a standard terápia részévé vált, bizonyított előnyökkel (leginkább angiotenzin-konvertáló enzim gátlókkal kombinációban). Nagyszámú betegen végzett kontrollált klinikai vizsgálatok alapján a hosszú távú bétablokkoló kezelés krónikus szívelégtelenségben szignifikánsan javítja a balkamra-funkciót, a klinikai tüneteket és a túlélést. A béta-blokkolók klinikai hatékonysága a szívizom szintjén többszörös mechanizmuson alapszik: csökkentik a katekolaminok toxicitását, csökkentik az isémiát, az oxigénigényt és a spontán szívfrekvenciát, csökkentik az aritmiakészséget, egyéb kedvező hatással is rendelkezhetnek: antioxidáns hatás, lassítják az arteriosclerosis progresszióját, anti-remodeling (a szívizom kontraktilis és rugalmas szöveteinek fibrózus, rugalmatlan szövetekké történő átalakulása) hatással rendelkeznek, csökkentik a sejthalált a szívizomban stb. e) Hiperkinetikus szindróma. A hiperkinetikus szindróma (megnövekedett perctérfogat, csökkent arteriovenosus oxigénkülönbség, tahikardia, csökkent munkavégző képesség) patogenezisében szerepet játszó szimpatikus izgalom gátlásával a kórképet javítják. f) Pheochromocytoma. Társkezelésként, az -receptor-bénítók alkalmazása miatt fellépő tahikardiát gátolják. g) Glaucoma. Gátolják a csarnokvíz termelődését; például a timolol úgy szisztémásan, mint lokálisan alkalmazva kifejt ilyen hatást. Újabban a 1 szelektív betaxololt ajánlják glaucoma kezelésére. h)
Hipertireózis. A -blokkolóknak hipertireózis kezelésében is vannak előnyös hatásaik, mivel
egyrészt a szívhatásokat, másrészt a tiroxin trijodotironinná alakulását (a T4-T3 átalakulást) gátolják. Propranolol különösen előnyös hatású hipertireózisos krízis alkalmával. i) Egyéb alkalmazások: A propranololnak migrén kezelésében is leírták előnyös hatásait. Bizonyos fajta tremorok kezelésében (különösen perspektívikusnak tűnnek e célból a kifejlesztés alatt álló 93
szelektív
2
antagonisták)
illetve
lámpaláz
csökkentésére
is
használatosak
(sportlövőknél
doppingszernek minősülnek). A propranololt alkoholelvonási tünetek csökkentésére is sikeresen lehet alkalmazni. Májcirózisos betegeken a portális vénás nyomás csökkentésére is használatosak. A propranolol és a nadolol csökkenti az esophagus varixok kapcsán kialakuló vérzések gyakoriságát. A. Nem szelektív -adrenerg-receptor-blokkolók Jellegzetességek: Egyaránt blokkolják a gátolják
a
juxtaglomeruláris
készülék
és a receptorokat. A renin-felszabadulást
szintjén.
Van
parciális
agonista
hatásuk,
ISA-
és
membránstabilizáló hatásuk is. Az artériák, valamint bronchusok, bronchiolusok szintjén szűkület okoznak. A terhes méh kontraktilitását fokozzák. Mellékhatások: bronchus- és bronchiolus szűkület, érszűkület, álmatlanság, általános gyengeség, gastrointestinális panaszok, méhkontraktilitás fokozódás terhességben, hipoglikémia, impotencia, libidócsökkenés. Javallatok: renovasculáris hipertónia (mindkét típusú receptor gátolja a juxtaglomeruláris készülékből a renin kiáramlást), fiatalkori aritmiák és magasvérnyomás. Ellenjavallatok: súlyos cardialis decompensatio, nagyfokú bradikardia, sick sinus szindróma, atrioventricularis blokk, hipotónia, asthma bronchiale, perifériás arteriopathia, labilis diabétesz, terhességben fokozott elővigyázatossággal adandók.
5.4 Táblázat: A legfontosabb készítmények tulajdonságai Propranolol
Pindolol
Nadolol
Timolol
Adag/nap
40-80mg
5-10mg
40-240 mg 20-60 mg
T1/2
1-6 óra
3-4 óra
14-24 óra
4-5 óra
Zsíroldékonyság
+++
+
-
+
First pass metabolizmus ++
+
-
+
Kiválasztás
máj
máj, vese vese
máj, vese
MSA
+
+
-
-
ISA
-
+++
-
-
B. Szelektív -adrenerg-receptor blokkolók (II. generációs, kardioszelektív szerek)
94
Jellemzőik: Dominánsan a-adrenerg receptorokat blokkoló szerek. Terápiás adagban nem okoznak bronchusösszehúzódást, a terhes méh kontraktilitását nem befolyásolják és nem okoznak perifériás érszűkületet - nem befolyásolják a normális keringést. A -adrenerg-receptor agonisták (salbutamol) azon a betegen is ki tudják fejteni hatásukat, aki -adrenerg-receptor gátlót szed. Ritkán okoznak
fáradékonyságot
és
izomgyengeséget.
Antiatherosclerotikus
hatást
fejtenek
ki
a
trombocitaadhézió gátlása és az endothélsérülés lehetőségének csökkentése által. Mellékhatások: gastrointestinális panaszok (kólika, hasmenés), hideg végtag jelenség, álmatlanság, bizarr álmok, általános gyengeség, a vérzsírszint emelkedése, impotencia, libidócsökkenés. Ellenjavallatok: súlyos szívelégtelenség, nagyfokú bradikardia, sick sinus szindróma, atrioventrikuláris blokk, hipotónia.
5.5 Táblázat: A legfontosabb szelektív hatású készítmények Metoprolol
Atenolol
Bisoprolol Betaxolol
Acebutolol
Adag
25-50mg
50-100mg 5-10mg
10-20 mg 400-1200 mg
T1/2
3-7 óra
6-9 óra
9-12 óra
14-22 óra 3-4 óra
Zsíroldékonyság
+
-
+
++
-
First pass metabolizmus ++
-
-
++
++
Kiválasztás
máj
vese
máj, vese
máj, vese máj, vese
MSA
+
-
-
-
+
ISA
-
-
-
-
+
C. Harmadik generációs -adrenerg-receptor blokkolók Különösen hatékony antihipertenzív szerek, mert értágító hatásuk is van. Egyes képviselők (carvedilol, bucindolol, labetalol) az - és - adrenerg-receptorokat együttesen gátolják, mások a adrenerg-receptor antagonista hatás mellett közvetlen (musculotrop) értágulatot váltanak ki. Ilyen szer a celiprolol (Celectol), amely bronchiolustágulatot is okoz. A labetalol jelentős gyakorlati hátránya, hogy csak injektábilis formában forgalmazzák. Kiemelkedő fontosságú a carvedilol (Dilatrend), amely a hipertónia és isémiás szívbetegségen kivül szívelégtelenségben is igen hatékony. Az erőteljes értágító és szívgátló hatás mellett a szerkezetében levő carbazol csoportnak köszönhetően antioxidáns hatással is rendelkezik. Adagja 400 mg, felezési ideje 6-8 óra, intrinszik szimpatomimetikus aktivitása nincs. 95
Újabban megjelentek a negyedik generációs szerek is. Ilyen a szintén értágító nebivolol, mely ezen hatását NO felszabadítás révén éri el.
96
6.
A szív-érrendszer működésének gyógyszeres szabályozása
A szív és az érrendszer (cardiovascularis szisztéma, keringési rendszer) – alapvető jellemzői a vérnyomás (tenzió), amely a szív perctérfogatának és az össz-perifériás ellenállásnak a terméke valamint a perctérfogat, amely a szív frekvenciájától és a verőtérfogattól függ. A szívérrendszer szabályozása összetett, szerepe van ebben az autonóm szimpatikus és paraszimpatikus idegrendszernek, a helyileg felszabaduló vazoaktív anyagoknak, mint amilyen a NO (nitrogén-oxid) és az adenozin és az arteriális baroreceptoroknak. A szabályozó folyamatokban résztvevő neurotranszmitterek közül meg kell említeni az adrenalint, angiotenzin II-t, az opioidokat, az ANP-t (atriális natriuretikis peptid). 6.1. A hipertónia gyógyszeres kezelése
A hipertónia a szisztémás artériás vérnyomás megemelkedése. A vérnyomás emelkedése kóros elváltozásokat okoz az érrendszerben. Kialakulhat, mint bizonyos betegségek kísérő tünete, illetve az esszenciális hipertóniában a betegség lényege maga a megemelkedett vérnyomás. Nagyon gyakran balkamra-hipertrófiához, infarktushoz és hirtelen szívhalálhoz, szívelégtelenséghez, agyvérzéshez, veseelégtelenséghez és disszekáló aortaaneurizmához vezet. A magasvérnyomás-betegség kezelése hosszútávú (leggyakrabban egész életen át tartó), a beteg együttműködése alapvető fontosságú. A kezelés összetett, nem-farmakológiai és farmakológiai komponensből áll. A nem-farmakológiai kezelés magában foglalja a sószegény diétát, a testmozgást, a dohányzás abbahagyását, az alkoholfogyasztás kerülését, a telített zsírsavak fogyasztásának csökkentését valamint a stresszmentes életmódot. A gyógyszeres kezelés beállítására számos készítmény áll rendelkezésünkre. A terápia célja az optimális vérnyomásszint megtartása, a szervi szövődmények megjelenésének a kivédése illetve kezelése.
Antihipertenzív gyógyszerek (6.1 ábra) 1. Diuretikumok (vízhajtók) 2. A szimpatikus idegrendszert gátló szerek 3. Kalciumantagonisták 4. A renin-angitenzin rendszerre ható szerek 97
5. Értágítók
6.1.1. Diuretikumok A hipertónia kezelésében az egyik elsődleges lehetőség a só és a víz ürítése, amely magával vonja az extracelluláris folyadékvesztést, ami a vénás nyomás csökkenéséhez és ezáltal a perctérfogat csökkenéséhez vezet. A diuretikumok több támadásponton keresztül fejthetik ki só- és vízürítő hatásukat. Beavatkozhatnak a Na+ tubuláris folyadékból a tubuláris epithelsejtbe történő transzportjába vagy a a víz és az oldott anyagok transzportfolyamataiba az egyes nefron szakaszokban. A Na+ transzportja a tubuláris folyadékból a tubuláris epithelsejtbe több folyamat révén valósulhat meg (6.1 Táblázat). 6.1 Táblázat: A Na+ transzportja Elektrogén pumpa
- Na+ direkt belépése a koncentrációgrádiens irányába - Na+ belépése karriermolekula segítségével (glukóz, foszfát, tejsav) - Na+ belépése kotranszport folyamat által, karriermolekula segítségével, amikor a Na+, K+ és a Cl- együttesen vándorol - Na+ belépése kotranszport folyamat által, karriermolekula segítségével, amikor a Na+ és a Cl- együttesen vándorol
Nem elektrogén pumpa - Na+ belépése kotranszport folyamat által, karriermolekula segítségével, amikor a Na+ belépésével ellentétesen egy H+ együttesen vándorol A víz és az oldott anyagok transzportfolyamatai az egyes nefron szakaszokban különbözőképpen mennek végbe. A glomerulusokban az ultrafiltrátum képződik, a glomerulusfolyadék összetétele a kis molekulatömegű anyagok és az elektrolitok szempontjából azonos a plazma vizes fázisával de fehérjementes. A proximális tubulusban a glomerulusfolyadék 70-80%-a reabszorbeálódik, és a Na+ más anyagokkal együtt szívódik vissza, így a HCO3 reabszorbeálódás során Na+ szívódik vissza Na/H cserefolyamat által, miáltal Na+ és HCO3- jut az extracelluláris térbe. A víz az ozmotikus nyomásnak megfelelően arányosan szívódik vissza, és a K+ teljesen reabszorbeálódik. A glukóz és aminosavak a 98
glomerulusokban filtrálódnak és a proximális tubulusban visszaszívódnak, normál körülmények között a vizeletben nem jelennek meg. A gyógyszermetabolitok ürítése ugyanakkor a proximális tubulusokhoz kötött. A Henle kacs vékony leszálló szárában vízreabszorbció zajlik, de a nem visszaszívódó oldott anyagok gátolják a víz visszaszívódását, emiatt több víz jut tovább (ez történik ozmotikus diurézisben). A vastag felszálló szárban aktív Na+, Ca++ és a Cl- vándorlás zajlik, minek következtében a nátrium és a klór szintje a tubuláris folyadékban folyamatosan csökken. A disztális tubulusban folytatódik a nátrium és a klór reabszorbciója. A paratireoid hormon pedig itt fokozza a kalcium aktív visszaszívódását. A víz számára a membrán ezen a szakaszon átjárhatatlan és ADH iránt érzéketlen. A gyűjtőcsatornákban tovább folytatódik a nátrium és a klór reabszorbció, és az aldoszteron-érzékeny kálium szekréció ezen a szakaszon valósul meg, ugyanis aldoszteron hatására kálium, hidrogén és nátrium szívódik vissza. A gyűjtőcsatornák későbbi szakaszán megnő az ADH iránti érzékenység, és a membrán vízzel szembeni permeabilitása is megnő. Renin-angiotensin-aldosteron rendszer (RAAS) A vastag felszálló szakasz végződésénél található macula densa. A tubulus ezen a ponton érintkezik a glomerulussal. Így alakul ki a juxtaglomeruláris apparátus, amely a reninszekrécióért felel. A renin felszabadulást kiválthatja a vese perfúziós nyomásának a csökkenése, a megemelkedett klór szint és a szimpatikus hatások. A felszabadult renin meghatározza az angiotenzin plazmaszintjét. Angiotenzin hatására fokozódik az aldosteron-elválasztás, amely hipervolémiát és erőteljes nátrium reabszorbciót eredményez. (6.2 táblázat) 6.2 Táblázat: A különböző húgyhajtók támadáspontja és hatásmechanizmusaik Csoport
Képviselő
Támadáspont
Hatásmechanizmus
Ozmotikus
Mannitol
proximális tubulus,
csökken a nátrium
leszálló Henle kacs,
reabszorbció, nő a
gyűjtőcsatorna
vérátáramlás
Acetazolamid
proximális tubulus
nő a HCO3- kiválasztás
Hydrochlorothiazid
felszálló Henle kacs,
csökken a nátrium és a
Chorthalidon
korai disztális tubulus
klór reabszorbció
Csúcshatású
Etakrinsav
felszálló Henle kacs
A Na+-K+-Cl-
húgyhajtók
Furosemid
K-megtakarító
Spironolacton
húgyhajtók
Karboanhidrázbénítók Tiazidok
kotranszport gátlása gyűjtőcsatorna 99
az aldosteron
húgyhajtók
Triamteren
receptorok blokkolása
6.1.1.1. Tiazidok és tiazidszerű diuretikumok A csoport első képviselője a chlorothiazid volt, ma vérnyomáscsökkentőként a leggyakrabban alkalmazott húgyhajtók. Kémiai szerkezetüket tekintve a benzotiazidok szulfonamidok. Hatásmechanizmusukra jellemző, hogy a disztális kanyarulatos csatornában hatnak, kevésbé a proximálisban. A nátrium-klór transzportot gátolják, és jelentős kálium-vesztést eredményeznek. Továbbá fokozzák az aldoszteron elválasztást, és krónikus alkalmazás során hiperurikémiát eredményeznek. Csökkentik a kalcium kiválasztást, és fokozzák a magnézium ürítését. A tiazidok hatására a filtrált Na+ és víz 3—5%-a kerülhet ürítésre. Per os jól felszívódnak, hatásuk 1-2 óra alatt alakul ki, majd a vesében filtrálódnak és tubuláris szekrécióval ürülnek. Javalltak kardiális dekompenzáció, krónikus vese- és májbetegségek által okozott ödémák, acidózis és hipertónia kezelésére. Osteoporosisban is jótékonyak, mivel hiperkalcémiát okoznak. Mellékhatásaik közül a legfontosabb a hipokalémia, aminek következtében aritmia, izomgörcsök jelentkezhetnek. Diabetogén hatást is kimutattak, és növelik a plazma LDL és triglicerid szintjét, gyengeséget, szédülést, köszvényes rohamot eredményezhetnek. Diabetes insipidusban csökkentik a diurézist. A csoport gyógyszerinterakciói közül kiemelkedő a digoxin hatásának a potencírozása és a lítium-ürítés fokozása. A készítmények közül leggyakrabban a hydrochlorothiazid-ot alkalmazzák 6,25-25 mg-s adagban. A chlortalidon (Hygroton) tartósabb hatású, felezési ideje 40-60 óra, hatástartama 72 óra. Javallatai hasonlóak, kardiális dekompenzáció, májcirrózis, kortikoszteroid- és ösztrogén-kezelés által kiváltott ödémák, nephrosis szindróma, akut glomerulonephritis, krónikus veseelégtelenség és hipertónia. Veseelégtelenségben és májbetegségekben elővigyázatossággal kell adagolni. Több mellékhatása is van, így hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, intrahepatikus cholestasis, szédülés, fejfájás, bőrreakciók,
ortosztatikus
hipotónia.
Nagyon
sok
gyógyszerinterakcióban
vesznek
részt
(antikoagulánsok, orális antidiabetikumok, inzulin, szívglikozidok, D-vitamin stb.). A szteroidok, ösztrogének (fogamzásgátlók) folyadékretenciót okoznak és így antagonizálják a tiazidok hatását. A nem szteroid gyulladásgátlók mérséklik a tiazidok hatását. A lítium, probenicid gátolja a tiazidkiválasztást, de a tiazidok is gátolhatják a lítium-clearencet és így fokozhatják a lítium toxikus hatását. A tiazidok és antiaritmiás IA és III típusú szerek együttadásakor súlyos kamrai ritmuszavar léphet fel.
100
Az indapamid (Impamid, Lozol) orálisan adható diuretikum és antihipertenzív szer, amelynek napi adagja 1,25 – 5 mg per os. A clopamide (Brinaldix) mérsékelt hatású tiazidszerű vízhajtó, amelynek létezik egy pindolol-al képzett kombinációja is (Visken).
6.1.1.2. Karboanhidráz-bénító diuretikumok A csoport képviselői húgyhajtóként ma már csak viszonylag ritkábban kerülnek felhasználásra. Az acetazolamid (Huma-Zolamid) a karboanhidráz-bénítók közül a legismertebb. A karboanhidráz egy cink tartalmú enzim, amely előfordul a vese proximális tubulusaiban, a gasztrointesztinalis rendszerben, a vörösvértestekben, és gátlása bárhol megvalósítható. Az acetazolamid a karboanhidrázt nem kompetitíven, reverzibilisen gátolja. Hatására csökken a hidrogénion ürítés, a vizelet pH-ja alkalikus lesz, és emelkedik a vizeletben a HCO3- koncentráció. A Na+-H+ ioncsere gátlás következtében a visszamaradt Na+ fokozott diurézist eredményez. Az acetazolamid által kiváltott K+ ürítés is jelentős. Per os jól felszívódik, hatása 1 óra múlva alakul ki és 6-8 órát tart. Kiválasztása a vesén keresztül valósul meg. Legjellemzőbb mellékhatása, hogy metabolikus hyperchloremiás acidózist, és jelentős kálium-vesztést eredményez. Javallt kardiális ödéma, ciklikus (premenstruális) ödéma, glaucoma, Méniére szindróma esetén. Esetenként adható epilepsziában és hegyi betegségben. Ellenjavallt súlyos vese- és májbetegségekben. Adagja 125-250 mg/nap vagy kétnaponta, napi háromszori adagolással metabolikus acidózist okoz. Glaucomában a napi dózis 250-1000 mg.
6.1.1.3. Csúcshatású kacsdiuretikumok A csoportba tartozó húgyhajtó gyors és rövid ideig tartó diuretikus hatást fejtenek ki. Gátolják a Henle kacsban a nátrium visszaszívást és fokozzák a kálium kiválasztást. Fokozzák a vese vérátáramlását, a renin-termelést és a vénás rendszer kapacitását, ugyanakkor csökkentik a tüdőödémát és a bal kamrai nyomást. Per os jól felszívódnak, hatásuk 30 perc alatt kialakul, (iv. adagolás esetén 5 perc alatt), hatástartamuk 6-8 óra. Erősen kötődnek a plazmafehérjékhez és a vesén meg a májon keresztül választódnak ki. Terápiás indikációjuk széleskörű (6.3 Táblázat).
6.3 Táblázat: A kacsdiuretikumok terápiás indikációi Javallat
Megjegyzés 101
Akut tüdőödéma, agyödéma
intravénásan
Kardiális, hepatikus, renális ödémák Hipertónia Nephrosis, krónikus veseelégtelenség
nagy adagban
Akut veseelégtelenség kezdeti szakasza
anuriában azonban ellenjavallt
Szisztémás hypercalcemia Hiperurikémia
az etakrinsav származékai
A mellékhatások leggyakrabban az extracelluláris folyadéktérfogat csökkenése és az elektrolitegyensúly megváltozása következtében jelentkeznek. Ezek a hipokalémia, hiponatrémia és hipomagnezémia, hiperurikémia, émelygés, hányinger. Süketséget és halláskárosodást is okozhatnak, ez a hatás fokozódik más halláskárosító gyógyszerekkel (aminoglokozid antibiotikumok) történő együttadás során. A warfarinnal és a clofibráttal interakcióba léphet, probenicid és NSAID együttes adásakor csökken a húgyhajtó hatás. Növelik a szívglikozidok okozta arrhythmia gyakoriságát. Emelik a propranolol és a lítium vérszintjét. Az amfotericin B és a cefaloridin okozta nefrotoxicitást a furosemid fokozza. Allergiás reakciót furosemidre ugyancsak megfigyeltek. A leggyakrabban alkalmazott készítmény ebből a csoportból a furosemid, amely per os és parenterálisan is adható. Szokásos adagja napi 20 mg, ez akár 1000 mg-ig növelhető akut és krónikus veseelégtelenségben. Az etakrinsav napi 50-200 mg-s adagban, míg a modernebb torsemid 2,5-5 mg-s adagban hatékony. A torsemid jelentősége főként abban nyilvánul meg, hogy terhességben sem ellenjavallt. 6.1.1.4. K+ megtartó diuretikumok A kálium visszatartása só és víz ürítése mellett az epiteliális nátrium-csatorna gátlása és az aldoszteron hatásának az antagonizálása révén valósul meg. Az epiteliális Na+-csatorna gátlói Gátolják a nátrium bejutását, a késői disztális tubulus és gyűjtőcsatorna luminális membránjának Na +csatornáján keresztül. Ezáltal potenciálkülönbséget hoznak létre, ami segíti a kálium transzportot, és a késői disztális szakaszon elősegíti a nátrium ürítését. Az idetartozó vegyületek per os jól felszívódnak, felezési idejük 2-4 óra. Mellékhatásaik közül kiemelkedő fontosságú a hiperkalémia, ezért nem ajánlatos együtt adni más K+megtakarító diuretikummal, ACE-gátlókkal, angiotenzin receptor gátlókkal, -receptor blokolókkal, nem 102
szteroid gyulladásgátlókkal, különösen indometacinnal. Továbbá még hányingert, fejfájást, szédülést is okozhatnak. Klinikai javallataik hipertóniában és ödémák kiürítésében van. Az amilorid aerosol formájában hatékonynak bizonyul cisztás fibrózis kezelésében. A készítmények közül a triamterene (100-300mg/nap) és az amilorid (5-10mg/nap) bír terápiás jelentőséggel.
Aldoszteronantagonisták A mineralokortikoidok kompetitív antagonistái, hatásuk az aldoszteron-ürítéstől függ, a spironolacton az aldoszteron receptoron kívül a többi szteroid (progeszteron, androgén, glukokortikoid) receptorra is hat. Nagy koncentrációban módosítja a szteroidok bioszintézisét is. Per os jól felszívódnak, szinte kizárólag a májban metabolizálódnak, a canrenon és a canrenoát aktív metabolitok, az eplerenon pedig epoxiszármazék. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez, felezési ideje 1,4 óra. Mellékhatásként hasmenés, gastritis, ulcus, gyomorvérzés, letargia, zavartság jelentkezhet, de gynecomastiát is okozhatnak. Legfontosabb javallatuk a tiazidokkal, vagy csúcshatású diuretikumokkal való kombináció ödémákban és hipertóniában. A spironolakton diuretikumként különösen jó hatású refrakter ödemákban, májcirrozisban, nefrosisban és a primer hiperaldoszteronizmus minden formájában. A spironolacton napi adagja hipertóniában 50-100 mg/nap, hydrochlorothiaziddal kombinálva pedig 25 mg (Aldactazide). Ozmotikus diuretikumok Ozmotikus diuretikumok azok az anyagok, amelyek szabadon filtrálódnak a glomerulusban, nem vagy csak kismértékben reabszorbeálódnak a tubulusban. Számos elektrolitnak van ozmotikus húgyhajtó hatása, a terápiában leggyakrabban a nem elektrolit, hanem a cukor természetű anyagokat (mannitol, glycerin, isosorbitol, karbamid) használják. Általában ezeket az anyagokat megfelelő nagy adagban kell alkalmazni ahhoz, hogy a plazma és a tubuláris folyadék ozmolaritása megnőjön. Hatásukra a Henle kacsban csökken a nátrium és a víz visszaszívódása, a proximális tubulusban ozmotikusan megkötik a vizet, csökken a vér viszkozitását, nő a vese vérátáramlása. Mellékhatásaik abból származnak, hogy expandálódik az extracelluláris víztér, minek következtében hányinger, hányás, fejfájás jön létre. Legfontosabb klinikai javallatuk a fenyegető veseelégtelenség, nem generalizált ödéma, intracranialis nyomásfokozódás esetén is adhatók. A készítmények közül terápiás szempontból fontos a mannitol, ami intravénás infúzióban alkalmazható 10 és 20%-os koncentrációban, 50-200 g-s adagban. Hatására a vizelet mennyisége 30-50 ml/óra lesz, alkalmazásakor centrális vénás nyomás mérése szükséges. Nem szívódik fel a gyomor-bél csatornából. A glycerint 10%-os infúziós oldatban intravénásan főleg agyödemában alkalmazzák. 103
(6.4 táblázat) 6.4 Táblázat: A húgyhajtók terápiás alkalmazása Készítmény
Diuretikus hatás, javallat
Nem-diuretikus hatás
Karbonanhidráz bénítók
csúcshatású diuretikummal társítva
-glaukoma
rezisztenciában
-metabolikus alkalózis
akut veseelégtelenség
-cerebrális ödéma
Ozmotikus húgyhajtók
Csúcshatású diuretikumok ödémás állapotok, pulmonális ödéma akut veseelégtelenség
-hiperkalcémia -hiponatrémia -tubularis acidózis
Tiazidok
ödéma
-hipertónia -diabetes insipidus
K+-megtartó diuretikumok
ödéma, primer és szekunder
-K+ és Mg++ vesztés
hiperaldoszteronizmus
A diuretikumok klinikai alkalmazása Ödémás állapotokban a vízhajtás célja az ödéma felszámolása, azáltal, hogy az extracelluláris folyadék közelítse meg a normál szintet. Szívelégtelenségben a cél a myocardium kontraktilitásának a fokozása és a pulmonális pangás csökkentése. Cirrhosis hepatisban a diuretikus kezelés oka az ascites-folyadék kiürítése a plazma onkotikus nyomásának a növelésével és a hidrosztatikus nyomás csökkentése által. Hipertóniában a húgyhajtók jótékony hatása összetett: a perifériás ellenállás csökkentése és a plazmatérfogat csökkentése. A diuretikus kezelésnek speciális szempontját képezi a terhesség, ugyanis egészséges terhes nőben helytelen adni, és terhességi toxémia megelőzésére nem javallt, de alkalmazható terhességi generalizált ödémában. Más gyógyszerekkel való együttes adagolás esetén figyelni kell, mert az antihisztaminok, antikolinerg szerek, a fenotiazin, a triciklikus antidepresszánsokkal társítva fokozott szomjúságérzés jelentkezik, míg acetilkolin, barbiturátok, morfin hatására fokozott aldoszteron elválasztás figyelhető meg. 6.1.2. A szimpatikus rendszert gátló szerek
104
A szimpatikus idegrendszeren keresztül ható szerek (l. VIR) több támadásponton keresztül fejthetik ki hatásukat (6.2 ábra).
6.1.3. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktivitásának gátlói
A renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) rendszer résztvesz az endokrin és az autokrin (helyi) szabályozásban. A renin egy proteolitikus enzim, amely főként a vese juxtaglomeruláris apparátusában mutatható ki, de előfordul más szervekben, szövetekben (szív, agy, nyálmirigyek, anyaméh) is. A reninfelszabadulást serkenti a vese vérátáramlásának a csökkenése, isémia, a hipotenzió, a sóhiány illetve ürítés valamint a -receptorok aktivitásának a fokozódása (6.3 ábra).
Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) kimutatható a vese ereiben és a tubuláris kefeszegély sejtjeiben, a gyomor-béltraktus, a here és az idegrendszer ereiben és parenchimájában. Az egyes ACE-k szerv- és szövetspecifikusak. A RAA rendszerben kifejtett fontos hatásuk mellett meg kell említeni, hogy lebontják a szervezet aktív értágító anyagát a bradykinint. Az angiotenzin II (AT-II) legnagyobb része angiotenzin I-ből keletkezik ACE hatására, de létezik egy ACE-től független mechanizmus is. Az AT-II hatását specifikus receptorokon fejti ki, amelyek közül klinikailag jelentős az AT-1 és az AT-2 receptor. Az AT-1 receptor specifikus antagonistáit a klinikumban már alkalmazzák (ARB-szerek). Az AT-2 receptor funkcionális szerepe még nem teljesen tisztázott, embrionális receptorok, izgalmuk gátolja a sejtproliferációt és értágulatot is közvetíthet. Az angiotenzin II (AT-II) a szervezetben termelődő egyik legerősebb vérnyomásemelő anyag, de hatása több szerven, szöveten is megnyilvánul (6.5 Táblázat).
6.5 Táblázat: Az AT-II hatásai Szerv/szövet Érrendszer
Mechanizmus
Eredmény
- direkt érszűkület - a perifériás noradrenerg transzmisszió serkentése - megnövekedett szimpatikus tónus
Gyors presszor válasz
- fokozott katekolamin felszabadulás Veseműködés
- fokozott Na+-reabszorbció a proximális tubulusban - fokozott aldoszteronfelszabadulás 105
Lassú
- megváltozott vesehemodinamika (direkt veseér-
presszor válasz
szűkület, szimpatikus túlsúly) Szív-érrendszer
- felszaporodott protoonkogének Szív- és érhipertrófia,
- növekedési faktor túltermelés
remodeling
- megnövekedett utóterhelés - fokozott érfaltónus
A renin-angiotenzin rendszer bizonyítottan szerepet játszik a különböző szívérrendszeri betegségek kialakulásában és evolúciójában. Legfontosabb szerepe ezekben a folyamatokban az angiotenzin IInek van. Az AT-II hatását illetve vérszintjét több mechanizmus útján lehet csökkenteni (6.7 Táblázat).
6.7 Táblázat: Az AT-II hatás csökkentése Hatóanyag
Hatás
-blokkolók
Csökkentik a renin felszabadulását
Angiotenzinogén-analógok
Kipróbálás alatt levő gyógyszerek Gátolják a renin hatását az angiotenzin I képződésre
ACE-gátlók
Gátolják az angiotenzin I – angiotenzin II átalakulást
Angiotenzin II-receptor
Kompetitív módon gátolják az angiotenzin II hatását az
antagonisták (ARB)
angiotenzin 1 receptorokon
6.1.3.1. Angitenzinkonvertáló enzim gátlók (ACEI) A konvertáló enzim gátlói szelektíven hatnak a karboxipeptidáz-A-ra, kompetitíven kötődnek az enzimhez, és azzal komplexet képeznek. A képződött komplex jellemzői határozzák meg a szer hatékonyságát, hatástartamát. Az ACEI hatásai összetettek, több szerv és szövet szintjén megnyilvánulnak. A szív-érrendszerben hatásukra csökken a perifériás ellenállás, és ezáltal csökken a vérnyomás és a szívmunka. Ha a szív károsodott, ACEI alkalmazására javulhat a pulzustérfogat és a pertérfogat. A szívfrekvenciát általában nem módosítják, mert nem okoznak szimpatikus tónusfokozódást, sőt gátolják a centrális szimpatikus tónust és vagusizgalmat váltanak ki. Csökkentik a hipertóniában kialakuló bal-kamra hipertrófiát, anélkül, hogy károsítanák a szív munkavégzését, ugyanakkor javítják a szív diasztolés funkcióját, ami kedvező hatás a koszorúserekre nézve. Gátolják a bradikinin lebontását. A bradikinin fokozza a coronaria-áramlást, a szívizom glükózfelvételét, a prosztaciklin termelődést, a plasminogén aktivátor 106
(tPA) termelődését és a NO (EDRF) felszabadulását. Az ACEI továbbá fokozzák a nagy- és a kis erek tágulékonyságát, compliance-ját, csökkentik az AT-II szintjét és az érszűkítő hatású endothelin képződését, az aldosteronszintézist, valamint a noradrenalin felszabadulást, és ezáltal a szimpatikus izgalmat. A vese szintjén javítják a károsodott vese vérátáramlását, és csökkentik a veseerek ellenállását. Hatásukra csökken a glomeruláris filtráció, emiatt arteria renalis stenosis esetén romolhat a vese filtrációs hatékonysága és azotémia keletkezhet. Ez a jelenség alapja egy fontos diagnosztikai tesztnek: az ACEI jelenlétében végzett veseszcintigráfiának. Fokozzák a nátrium ürítését és a kálium visszaszívódását. Az ACEI humorális hatásokkal is rendelkeznek, csökkentik az aldoszteron és a vasopressin szintjét, növelik a renin és a NO szintjét, fokozzák a PG-E2 és a prosztaciklinek szintézise, és nő a plazma bradikinin szintje. Az agy és a KIR szintjén jelentős, hogy nem csökken az agyi vérátáramlás, és javul az autoreguláció. Nem okoznak ortosztatikus hipotenziót és visszaállítják az agyi keringést alacsony vérnyomásban is, ezért adásuk idős korban javallt. Pangásos szívelégtelenségben a keringés javításával párhuzamosan javítják az agyi keringést. A metabolikus hatásaikat tekintve a lipid- és a húgysavanyagcserére nézve semlegesek, de az erősen lipofil szerek kedvezően befolyásolhatják a lipidháztartást, nem rontják a glükóz metabolizmusát és csökkentik az inzulin okozta hipokalémiát.
Az ACEI több vegyülettel adnak gyógyszer interakciókat. NSAID-al való együttes adagolás esetén mérséklődik az ACEI vérnyomás-csökkentő hatása. Ennek oka az, hogy a NSAID gátolják a ciklooxigenáz enzimet, amely részt vesz a prosztaglandin-szintézisben. Kivételt képez az aszpirin, amely nem vagy alig gátolja az ACEI hatást. A COX-2 gátlók (pld. meloxicam) ezirányú hatása még nem ismert. Az ACEI fokozhatják az inzulin-érzékenységet orális antidiabetikumokkal történő kezelés során, és fokozhatják a plazma digoxin- illetve lítiumszintjét is. Az antidepresszánsok és a trankvilánsok fokozzák az ACEI hatását, ugyanakkor az ACEI fokozzák az opioid fájdalomcsillapítók hatását. Mellékhatásaikat tekintve az ACEI általában jól tolerált szerek, más antihipertenzív szerekkel való együttadás esetén hipotenzió, nagy adag esetén exsiccosis, dehidratáció jelentkezhet. A bradikinin lebomlás gátlása miatt száraz köhögést okozhatnak. Ritkán angioneurotikus ödéma jön létre, de ez általában az első adag bevétele utáni 48 órán belül kialakul. Szintén ritka mellékhatás a rejtett anémia manifesztálódása. Viszonylag kevés ellenjavallattal rendelkeznek, ezek közül legfontosabbak a kétoldali veseartériasztenózis, az alacsony vérnyomás és a terhesség. A captopril bizonyítottan teratogén hatású, magzati elhalást okoz, a többi ACEI is ellenjavallt terhességben, mivel hosszas adagolás során fejlődési 107
rendellenességeket okoznak. A súlyos kardiális dekompenzáció és a súlyos aortasztenózis relatív ellenjavallatot képez. Ma már számos készítmény tartózik ebbe a csoportba. Osztályozásuk farmakológiai szempontból nem releváns. A captopril (Tensiomin, Capoten) volt az első alkalmazott ACEI. Szerkezetében egy SH-csoport van, amely gátolja a nitrátokkal szembeni tolerancia kialakulását, és leköt bizonyos káros hatású gyököket. Kedvező hatású rheumatoid arthritis és scleroderma kapcsán kialakuló vesekrízisben is. Per os mintegy 75%-ban szívódik fel szublinguálisan és lenyelve is. A felszívódás gyors, a vérben már 15 perc múlva kimutatható, felezési ideje 2 óra, majd a vesén keresztül választódik ki, ezért vesebetegségben az adagot csökkenteni kell. A vér-agy gáton nem hatol át, de a placentán átjut, míg az anyatejjel csak kismértékben választódik ki. Idősekben, gyerekekben óvatos alkalmazás, csökkentett adag szükséges. Az enalapril (Enap, Edynit, Renitec) nem tartalmaz SH-csoportot. Pro-drug a májban való metabolizáció során alakul ki az aktív metabolit, az enalaprilát, iv. adva az enalapril hatástalan. Szájon át adva gyorsan felszívódik, és kb. 40%-a alakul át aktív metabolittá. Az étkezés a gyógyszer felszívódását nem befolyásolja. Akkumulációs felezési ideje 6 óra, eliminációs féléletideje pedig 11 óra. Jellemző, hogy az alkalmazott adag és a vérszint között lineáris kapcsolat van. Farmakodinámiás szempontból in vivo alkalmazás esetén a hatása 7-szer erősebb, mint a captopril hatása. A vérnyomáscsökkentő hatás 2-4 óra múlva kezdődik, 8 óra múlva éri el a maximumot, és a 10 mg-s adag hatása 24 óra múlva megszűnik, a nagyobb adag esetében tovább tart. Javallt esszenciális hipertónia és renovaszkuláris hipertónia esetén is, dializált betegnek a dialízis közötti napokon adható, a gyermekgyógyászati alkalmazhatósága még nem tisztázott. A cilazapril (Inhibace) szintén egy pro-drug, amely cilazapriláttá alakul. Gyorsan, 98%-ban felszívódik, a májban metabolizálódik és aktív metabolit képződik. Hatása már 90 perc után mutatkozik és majdnem 24 óráig fennmarad. Az esetleg hatékonynak bizonyuló adag növelésével érdemes néhány napot várni, mert a csúcshatás beállásáig ennyi idő szükséges. Terápiás indikációt képez az esszenciális hipertónia, a renális hipertónia, de ez utóbbi esetben a clearence követésével párhuzamosan kell az adagot módosítani. Bizonyított, hogy diabeteszes nefropátiában is javítja a vesefunkciót. Ez egyetlen szer, amely jótékonyan befolyásolja az alvási apnoét, és ez igen fontos tulajdonság, mivel az esszenciális hipertóniában szenvedők mintegy 30%-a szenved alvási apnoétól. Az enalaprilhoz hasonlóan, gyermekgyógyászati alkalmazhatóságáról nem áll elég adat a rendelkezésünkre. 108
A perindopril (Coverex) szintén egy pro-drug, lipoidoldékony szer, gyorsan felszívódik, és jól diffundál a szövetekbe, gátolja a hipertónia okozta vaszkuláris remodelinget is. Egyszeri 2 mg-s orális adagolás esetén a plazmában 80%-al csökken az ACE aktivitás, és ez még 24 óra múlva is 60%-s. Általában 4 mg-s adag szükséges a hatás eléréséhez, és ezt max. 8 mg-ig lehet növelni. Javallt minden típusú hipertóniában. Idős korban kisebb adaggal azonos hatást lehet elérni. A benazepril (Lotensin) is egy pro-drug, amely a májon át is eliminálódik, emiatt vesebetegségben sem kell az adagot csökkenteni. Felszívódása bifázisos, a gyomorból gyorsan, a belekből lassan szívódik fel. Az anyatejbe igen kis mértékben kerül, de szoptató anyák esetében történő alkalmazásra még nincs elegendő adat. A lisinopril az egyetlen hosszú hatású ACEI, amely nem pro-drug és vízoldékony. Felszívódása lassú, táplálkozás nem befolyásolja. Nem metabolizálódik, hanem változatlan formában ürül, teljes mértékben a vesén választódik ki. A trandolapril (Gopten) szintén pro-drug, amely a májban alakul aktív metabolittá, miután gyorsan és nagymértékben felszívódik. Főként a széklettel ürül, egyszeri beadott anyag 7 nap múlva ürül ki teljesen. A fosinopril (Monopril) is egy pro-drug, amely a májban metabolizálódik. A vese és a máj közel azonos mértékben választja ki, ezért sem hepatikus- sem renális patológiában nem kell az adagot változtatni. Hatása már a bevételt követő 1 órán belül jelentkezik, és több mint 24 óráig fennmarad. A spirapril és a ramipril egyszeri napi adagban alkalmazható szerek, a quinapril (Accupro) pedig a leggyorsabban ható ACEI, hatása már a bevételt követő 5 percen belül megjelenik és hatástartama 812 óra. A legfontosabb ACE-gátlók néhány fontosabb jellemzőjét és terápiás adagját az alábbi táblázat tartalmazza (6.8 Táblázat). 6.8 Táblázat: A legfontosabb farmakológiai jellemzők Adag/nap (mg) Gyógyszer
Előanyag
captopril
Biodiszponibilitás
t1/2
Hatástartam
(%)
(óra)
(óra)
70%
2
4-8
2x25-50 / 3x10-50
hipertónia /szívelégtelenség
enalapril
+
40%
11
24
5-20 / 2x5-10
cilazapril
+
47%
7,5
24
2,5-10
109
perindopril
+
70%
9
24
4-8 / 2-8
benazepril
+
17%
11
24
5-20 / 5-40
25%
12,5
24
10-20 / 2,5-40
lisinopril fosinopril
+
27%
4
24
10-40
spirapril
+
50%
8
24
6-50
quinapril
+
30%
2
24
5-40
ramipril
+
60%
15
24
2,5-5 / 1-10
6.1.3.2. Angiotenzin II-receptor antagonisták (ARB) Az ARB-k lehetnek szelektív AT-1 receptorra ható vagy AT-1 és AT-2 receptorra is ható szerek. Mivel az AT-2 receptor hatásai még nem teljesen tisztázottak, gyógyszertani szempontból főként az AT-1 szelektív blokkolóknak van jelentősége. Ezek a szerek hatás és mellékhatás szempontjából is különböznek az ACEI-tól. Az ACEI nem képesek az AT-II termelődést teljesen meggátolni, mert tartós kezeléskor a szervezet fokozottabban termeli az ACE-t és léteznek más enzimrendszerek, amely elősegítik az AT-II termelését. Az ARB-k in vitro és in vivo is minden területen meggátolják az AT-II hatását. Az AT-II hatásait fajlagos receptorokon fejti ki, az AT-1 receptorok felelősek a vérnyomásra és a szöveti szerkezetre kifejtett hatásokért Serkentésük arteriola szűkületet, fokozott aldoszteron felszabadulást, a noreadrenerg ingerületátvitel facilitációját, a renintermelés gátlását és az endothelinfelszabadulás serkentését eredményezi. Az AT-2 receptorok hatása még nem teljesen tisztázott, de szerepük van a magzati fejlődésben, a sejtproliferáció gátlásában, az értónus fenntartásában (értágítás) és a cerebrális autoregulációban. Az ARB-k szelektív AT-1 blokkolók, tehát csökkentik a vérnyomást, a balkamra-hipertrófiát és az érfal remodelinget. Ugyanakkor kedvezően befolyásolják az agyi keringés önszabályozását. Az ARB-k adagolása során ritkán fellépő kellemetlen mellékhatások közül meg kell említeni a hiperkalémiát és a hipotóniát. Ellenjavallatai megegyeznek az ACEI-val.
A legfontosabb készítmények farmakológiai jellemzőit az alábbi táblázat foglalja össze (6.9 Táblázat). 6.9 Táblázat: Az ARB jellemzői 110
Gyógyszer
Pro-drug
Kompetitív
Mellékhatás /
antagonista
ellenjavallat
Adag/nap
Losartan
+
-
-kevés / teratogén
25-100 mg
Irbesartan
-
+
-teratogén
50-300 mg
Candesartan
+
-
-fejfájás / teratogén
Valsartan
-
+
-teratogén
4-16 mg 80-160 mg
A valsartan (Diovan) gyorsan felszívódik, de az étkezés befolyásolja ezt a folyamatot. Hatása egyszeri adag után majdnem 24 óráig fennmarad. A losartan (Cozaar) gyorsan felszívódik, aktív metabolitot képez. Csökkenti a vér koleszterinszintjét és erőteljesen üríti a húgysavat. A terápia abbahagyása bizonyos esetekben rebound-jelenség figyelhető meg. A candesartan esetében a hatás csúcsa a bevétel után 8 órával mérhető és több, mint 24 óráig fennmarad. Jellemző, hogy a vérnyomáscsökkenés ellenére javul az agyi vérátáramlás és egyes tanulmányok szerint idős betegekben a kognitív funkciókat is javítja. A csoport képviselői közül eddig az irbesartan rendelkezik a legjobb biodiszponibilitással.
6.1.4. Kalciumcsatorna-gátlók (CaChB)
A kalciumcsatorna-gátlók azok a vegyületek, amelyek szelektíven gátolják a kalcium sejtbe való beáramlását, befolyásolva a membrán kalcium-csatornáinak a működését. A kalcium-antagonisták hatása emberben függ a molekuláris hatásmechanizmustól, a speciális szövetszelektivitástól és a specifikus hemodinamikai hatástól. A kalcium ionoknak a simaizmok és a szívizmok működésében kulcsfontosságú szerepe van. A Cacsatornák alapvető szerepet játszanak a szív ingerképző és ingerületvezető sejtjeinek és a simaizom ingerképző folyamataiban. Szerepük van a szív munkaizomzatának a depolarizációs mechanizmusaiban is. A kalciumáram befele irányuló, idő- és feszültségfüggő áram, mint a nátriumáram, de annál kisebb az amplitúdója, lassabban aktiválódik és inaktiválódik.
A CaChB csoportba tartózó gyógyszereket több szempont szerint lehet osztályozni. Kémiai szempontokat véve figyelembe hat csoportot különböztethetünk meg (6.10 Táblázat).
111
6.10 Táblázat: A CaChB kémiai szerkezet szerinti osztályozása Csoport
Készítmények
Fenilalkilaminok
verapamil, gallopamil, tiapamil, anipamil
Difenilalkilaminok
fendilin, bepridil
Dihidropiridinek
nifedipin, nitrendipin, isradipin, amlodipin, felodipin, nicardipin, nimodipin,
(DHP)
nisoldipin, lacidipin, darapidin, nilvapidin, manidipin, lercanidipin
Benzothiazepinek
diltiazem
Difenilpiperazinok
cinnarizin, flunarizin
Egyéb
pinaverin (kvaterner nitrogén tartalmú), lifarizin
Farmakodinámiás tulajdonságaik alapján a kalcium-antagonistákat két nagy csoportba oszthatjuk a hatáshely szerint, ugyanis egy részük a sejtmembránon, mások pedig a sejten belül hatnak (6.11 Táblázat). A legfontosabb csoportot a sejtmembrán kalcium-csatornáira ható szerek képezik.
6.11 Táblázat: Farmakodinámián alapuló osztályozás A. Sejtmembránon ható szerek 1. Ca2+-beáramlás-gátlók 1.1. szelektív CaChB
a gyógyszerként alkalmazott szerek nagy része
1.2. nem szelektív CaChB, a Na+-
bepridil, fendilin, lidoflazin, pinaverin, fluspirilen
csatornára / más receptorra vagy enzimre is hatnak 2. Na+—Ca2+ cseremechanizmus gátlói
amilorid
B. Sejten belül hatók szerek 1. Szarkoplazmatikus retikulumra ható gallopamil, anipamil, diltiazem, dantrolen, TMB8 szerek 2. Mitokondriumokra hatók
gallopamil, anipamil, rutenium vörös
3. Kalmodulinantagonisták
fendilin, felodipin, trifluperazin, dibucain, pimozid, haloperidol, calmidazolium
A kalcium-antagonisták hatása függ a csatorna aktuális állapotától és a receptor-gyógyszer kapcsolattól. A csoport legfontosabb képviselői hatásukat az L típusú kalcium-csatornák gátlásával fejtik ki. 112
Az L típusú csatornák 5 alegységből épülnek fel, ezek közül a CaChB legfontosabb receptorai az 1alegységben találhatók. Annak ellenére, hogy az egyes csoportok képviselői önálló kötőhellyel rendelkeznek, ezek között szoros kapcsolat van, így ezek a szerek egymás hatását befolyásolni tudják. Az L típusú csatornáknak fontos szerepe van a szív pacemaker és ingerületvezető rostjainak a működésében, és a kontrakciós folyamatban is. A kalcium-csatorna gátlók jelentős farmakológiai jellemzője, hogy kiemelten szövet specifikusak. Ez a mellékhatások csökkenését is jelenti. Azonban a szövetszelektivitás tekintetében eltérés van az egyes szerek között: a dihidropiridinek például szelektíven hatnak az erekre. Az érhatások közül jelentős az artériás tágítás, amelyeket ezek a szerek kifejtenek. A vénás rendszerre kisebb mértékben hatnak, így a vérnyomáscsökkenés elsősorban az artériás rezisztenciaerek tágulatának a következménye. Szintén egy jellegzetesség, hogy a nifedipin in vivo és in vitro hatásai eltérnek egymástól: míg in vitro negatív inotrop hatása elhanyagolható, in vivo alkalmazáskor szívfrekvencia- és kontrakciófokozódást eredményez. Az eltérő szerkezettel magyarázható, hogy az egyes szerek igen eltérő farmakokinetikával rendelkeznek (l. Táblázat). Általában elmondható, hogy per os jól felszívódnak, de biohasznosíthatóságuk csekély a first pass effektusnak köszönhetően. A metabolizáció a májban történik, majd a legtöbb vegyület a vesén keresztül ürül. Vérnyomáscsökkentőként leggyakrabban a DHP-ket alkalmazzák. Ezek az értágító hatás következményeként arcpirulást, szédülést, fejfájást, bokatáji ödémát, fáradtság-érzetet, gyengeséget, zsibbadást okozhatnak. Továbbá jelentkezhet gingiva hiperplázia, ízérzészavar, hepatitis, katarakta. Ritkán cerebrális isémia, látásromlás, parotitisz, féloldali gynecomastia alakul ki. Terhesség első harmadában kerülendők, mert méhellazító, tokolitikus hatást fejtenek ki. Az alkoholfogyasztás az értágulatot fokozza. Egyes vizsgálatok a hosszútávú terápia karcinogén hatására, és a szívérrendszeri elhalálozások gyakoriságának a növekedésére hívják fel a figyelmet. A verapamil és a diltiazem emellett még székrekedést és hányingert is okozhatnak. A CaChB számos kórképben javalltak, terápiás felhasználásuk igen széleskörű: 1. Hipertónia Minden típusú hipertóniában hatékonyan alkalmazhatók, több esetben első vonalbeli szernek számítanak (6.4 ábra). 113
A kalcium-antagonisták vérnyomáscsökkentő hatása általában 1-2 hét után jön létre, kivételt képez ez alól a szublinguálisan vagy spray formájában adagolt nifedipin. Intenzív szellemi munkát végző, magas vérnyomásban szenvedőknél elsőként javallt gyógyszerek, de nagyon jó a hatásuk obstruktív légúti betegséggel illetve perifériás érbetegséggel szövődött hipertóniában is, mivel enyhe bronchus- és értágító hatást is kifejtenek. A képviselők közül az isradipin és a lacidipin az atherogén indexet kedvezően befolyásolják, ezért ateroszklerózishoz társuló hipertóniában elsősorban ezek javalltak. Kiemelt szerepük van a második és harmadik trimeszteri terhességi hipertónia kezelésében, és a terhességi hipertóniás krízis megelőzősében is. 2. Isémiás szívbetegség A kalcium-antagonisták több támadásponton fejtik ki hatásukat isémia esetén. Az isémia patofiziológiája összetett és bonyolult. Megfigyelhető az intracelluláris kalcium-szint nagymértékű növekedése, a sejtintegritás és a membrán permeabilitásának a megváltozása, a reaktív szabadgyökök felszaporodása és az ATP-szint csökkenése. A CaChB pozitív hatásai magukban foglalják az arteriolás rendszer perifériás ellenállásának a csökkentését, amely által csökken a szív utóterhelése, javul a szívmunka és csökken az oxigénigény. Ugyanakkor tágítják a koszorúereket és megnyitják a kollaterálisokat, ami által javul az isémiás terület vérellátása. Ezenkívül szövetprotektív hatást is kifejtenek, a szabad gyökök szintjének a csökkentése, a trombocitaaggregáció gátlása és a tromboxán A2 szintézisének a gátlása révén. Az egyes vegyületek nem egyformán hatnak a különböző típusú isémiás szívbetegségekben, ami szövespecificitásukkal is magyarázható. Az elmúlt években nyilvánosságra hozott, multicentrikus tanulmányokból származó eredmények felhívták a figyelmet a gyors felszívódású, rövid hatású dihidropiridinek súlyos nemkívánatos mellékhatásaira, mint a szívérrendszeri elhalálozás gyakoriságának fokozása, és a carcinogenézis kockázatának a növelése. Ezért a gyakorlatban elsősorban a hosszú hatású, retard készítmények kerülnek alkalmazásra. A Prinzmetal- és a stabil effort-angina kezelésére a legtöbb származék hatékony, azonban instabil angina kezelésére nem javalltak.-blokkolókkal való együttadás esetén óvatosság szükséges a hasonló szívhatások egymásratevődése miatt. 3. Ritmuszavarok A CAChB közül elsősorban a verapamil és a diltiazem javallt szívritmuszavarok kezelésére. Ezek első vonalbeli gyógyszerek az AV-reentry típusú szupraventrikuláris tahikardiában. Mindkét szer frekvencia-függő módon gátolja a szív kalcium-csatornáinak a működését, és ezáltal gátolják a „lassúválasz‖ típusú akciós potenciálok depolarizációját és ingerületvezetését. Ez gyakorlatilag azt jelenti, 114
hogy a sinus-csomó, az AV-csomó és a sérült kamrai sejtek lesznek gátlás alatt. A következmény pedig a sinus-frekvencia csökkenése és az AV-átvezetés lassulása. A jelentős negatív inotrop hatást a szimpatikus reflexizgalom ellensúlyozza. 4. Perifériás érszűkületek Elsősorban azokban az érszűkületekben van jótékony hatásuk, ahol a betegség oka érfalszpazmus, nem pedig atherogén elváltozás. A terápiás hatás a reológiai hatások eredménye, mivel javítják a vörösvértestek rugalmasságát, deformabilitását és gátolják a trombociták aggregációját, és ezáltal csökkentik a vérviszkozitást, javítják a vérátáramlást. A cinnarizin kifejezetten hatékony a spasztikus érszűkületek kezelésére. 5. Arterioszklerózis Az arterioszklerózis lassítására az isradipin és a lacidipin bizonyult hatékonynak. Az isradipin előnyösen befolyásolja az atherogén indexet (csökkenti az LDL- és a VLDL-koleszterin szintjén és növeli a HDL-koleszterin koncentrációját), míg a lacidipin felszabadulása a membrán koleszterintartalmától függ. 6. Isémiás agyi keringési zavarok Az agyvérzés kezelésére a nimodipin javallt. 7. Vesebetegségek A CAChB nem csökkentik a vese vérátáramlását és nem okoznak nátrium és vízretenciót. Védő hatással rendelkeznek krónikus veseelégtelenségben, csökkenthetik a betegség progresszióját, illetve vesetranszplantáció esetén profilaktikusan alkalmazva, mérsékelik a kilökődési reakciókat. 8. Gyomor-bél betegségek A vegyületek közül a pinaverin (Dicetel) jó hatású Conn-szindrómában és irritábilis colon-szindróma esetén, mert szelektív hatást fejt ki a belek simaizmaira. 9. Egyéb alkalmazási területek Sclerodermában a nifedipinnel viszonylag jó eredményeket értek el, de egyes szerek migrén, epilepszia, szédülés, mánia és zajhatás okozta ártalom esetén is hatékonyak. Eltérő tulajdonságaik alapján az egyes szerek különböző adagokban, eltérő javallatokkal rendelkeznek (6.12 Táblázat). 6.12 Táblázat: Az egyes CaChB farmakokinetikai jellemzői, javallatai és speciális tulajdonságai Név
t1/2
Adag
Javallat
Speciális tulajdonság 115
(óra)
(mg) /nap
Fenilalkilaminok és diltiazem Verapamil 3-7
Diltiazem
4-7
3-4x80-120
4x30-90
ritmuszavar
- a digoxin plazmaszintjét növeli
hipertónia
- gyógyszerkölcsönhatás kinidinnel,
érszűkület
-blokkolóval
ritmuszavar
- a digoxin plazmaszintjét növeli
hipertónia
- gyógyszerkölcsönhatás nitrátokkal
érszűkület Rövid hatástartamú DHP Nifedipin
6
Nicardipin 4
Nimodipin 5
2-4x10-20
3x 20-40
6x60 mg
hipertónia
- szublinguálisan adható hipertóniás
isémia
krízisben, hirtelen megszüntetésnél
érszűkület
rebound hatás lép fel
hipertónia
- nagy coronaria-szelektivitással
isémia
rendelkező, vízoldékony szer
agyvérzés
- cerebrovaszkuláris szelektivitás
hipertónia
- interakció antikoagulánsokkal
1 mg/óra iv. Közepes hatástartamú DHP Isradipin
8
2-3x5-7
isémia ateroszklerózis Felodipin
8
2-3x5-10
hipertónia
- a digoxin szintjét növeli
isémia Nisoldipin
8-11
1-2x 5-10
hipertónia
- nagy érszelektivitás
isémia Nitredipin
7-8
1-2x10-20
hipertónia
mg
isémia
- a digoxin szintjét növeli
Hosszú hatástartamú DHP Amlodipin
35-50 2,5-10
hipertónia
- hatása 24 óráig tarthat
isémia Lacidipin
7-8
4-6 mg
hipertónia
- hatása lassan, fokozatosan alakul
isémia
ki, sokáig tart
ateroszklerózis 116
6.1.5. Direkt ható értágítók a hipertónia kezelésében
A hipertónia patomechanizmusából következik, hogy egy terápiásan kihasználható lehetőség az erek falának a tágítása. A direkt értágító hatást kiváltó gyógyszerek több hatásmechanizmus által (6.5 ábra) fejthetik ki hatásukat.
a.) Ftalazinszármazékok A csoport képviselői a hydralazin és a dihydralazin. Az 1950-s évek óta vannak használatban, pontos hatásmechanizmusuk még ma sem tisztázott. Hatásukat főként az arteriolák simaizmára fejtik ki, a vénás rendszerre nem vagy alig hatnak. Hatásukra csökken a perifériás ellenállás, ez a diasztolés értékek csökkenésében nyilvánul meg. Mivel a perifériás ellenállás csökkenése gyorsan bekövetkezik, intenzív kompenzációs mechanizmusok lépnek fel: a szívfrekvencia és kontraktilitás fokozódik, a szívizom oxigénigénye nő, a plazmarenin-aktivitás nő és folyadékretenció jön létre. Emiatt a ftalazinszármazékokat főként diuretikumokkal és béta-blokkolókkal kombinálva javallt alkalmazni. Per os jól felszívódnak, de jelentős „first pass‖ metabolizmuson esnek át. Hipertóniás krízisben intramuszkuláris és intravénás injekcióban is adhatók. A napi adag általában 40-200 mg, két dózisban adagolva. Amennyiben tolerancia alakul ki, ezt akár ötszörösére is meg lehet emelni. Javalltak közepes és súlyos hipertóniákban, különösen eklampsziában, de hipertóniával járó szívhipertrófiában, mitrális regurgitáció és szinus-bradikardia esetében is hatékonyan alkalmazhatóak. Ellenjavallatot képez a 40 év feletti életkor, a disszekáló aortaaneurizma, az isémiás szívbetegség valamint a stroke utáni állapot. Számos mellékhatással rendelkeznek - fejfájás, könnyezés, nyálkahártya-duzzadás, tahikardia, hányás, allergiás reakciók, ritkábban reumatoid artritisz-szerű állapot és disszeminált lupus erythematosus -, ezekkel szemben krónikus kezelés során gyakran tolerancia alakul ki. b.) Kálium-csatorna serkentők A Ca-csatornákhoz hasonlóan a K+-csatornák is jelentős szerepet játszanak a sejtműködésben. Többféle K-csatorna létezik (feszültségfüggő, intracelluláris ATP-függő), amelyek szerepe a sejtek integritásának
a
biztosítása,
az
egyenlőtlen
117
ionmegoszlás
meghatározása,
valamint
az
ingerlékenységi folyamat befolyásolása.
A szív- és izomroston a K+-csatornák aktiválása
hiperpolarizációt eredményez, mely a Ca2+-csatornák gátlásához és elernyedéshez vezet. A K-csatornákon keresztül fejti ki hatását a diazoxid és a minoxidil. A diazoxid szerkezetileg a tiazidokhoz hasonlít, viszont nem rendelkezik diuretikus hatással. Hatását az ATP-függő K-csatornák serkentése által fejti ki, aminek következtében elsősorban az arteriolákra hat, a vénákra nincs hatással. Az értágulat gyorsan létrejön az intravénás adagolást követően, és a hatás 3-14 órán keresztül fennmarad az erős plazmafehérje-kötődésnek köszönhetően. Legfontosabb javallata a hipertóniás krízis, de ma már ilyenkor is ritkán alkalmazzák. Számos mellékhatása van: sóés vízretenciót, gasztroenterális panaszokat, nyálfolyást, íz- és szagérzési zavarokat okoz, növeli a vércukor- és a húgysavszintet tahikardizál, a méhet ellazítja, hatására a szülés leállhat.
Ritka
mellékhatása, hogy a szőrzet növekedését fokozza. Ellenjavallt hipertóniás encephalopathiában, disszekáló aneurizmában és agyvérzésben. A minoxidil egy pro drug, amely a májban alakul át aktív metabolittá. Hatását szintén az ATP-függő K-csatornák serkentése által fejti ki, kizárólag az arteriolákra hat. Per orálisan adagolható, felezési ideje 4 óra, de a szövetekben jelentősen kötődik, ezért hatása hosszabb ideig, 1-3 napig fennmarad. Elsősorban más szerekre nem reagáló, különösen vesebetegséghez kapcsolódó súlyos magas vérnyomás kezelésére javallt. Számos mellékhatása van. Reflexes tahikardiát, isémiát okoz, növeli a szív perctérfogatát és az oxigénigényt. Pericarditist eredményezhet, és az értágulat ellenére rontja a vese vérátáramlását. Ezek a mellékhatások kompenzálhatók béta-blokkolóval és diuretikummal történő együttadás esetén. Szőrzetnövekedést-fokozó hatása gyakoribb.
c.) Nitroprusszid-nátrium
A nitroprusszid-nátrium mind az artériák, mind a vénák simaizomzatát elernyeszti, a vérnyomást gyorsan csökkenti, hatása már 30 másodperc alatt kialakul. Az érfal simaizmában metabolizálódik, így NO keletkezik mely a guanil-ciklázt aktiválja, és az így keletkező cGMP eredményezi az elernyedést. Hatástartama rövid, mindössze 3 perc, de vele szemben nem alakul ki tolerancia, ami arra utal, hogy az NO keletkezési mechanizmusa eltér a nitroglicerinétől. Nem okoz reflexes tahikardiát és nem növeli a szív oxigénigényét. Intravénás infúzióban adagolható, 0,5-10 μg/min, amely 10 percenként növelhető 75 μg/min adagra. Javallt hipertóniás krízisben, különösen, ha ez disszekáló aneurizmával vagy hipertóniás encephalopathiával jár együtt. Bal kamrai elégtelenséghez vezető infarktus, súlyos, krónikus dekompenzáció, regurgitáló billentyűzavarral, coronaria bypass-műtétet követő reaktív hipertónia képezik a további indikációs területeket. Alkalmazása ellenjavallt minden típusú hipotónia és 118
súlyos
obstruktív
szívbillentyű-betegség
esetén.
Mellékhatásként
megemlítendő
a
kezelés
abbahagyásakor fellépő rebound hipertónia, illetve hosszú (2 nap) alkalmazás során fellépő fáradtság, hányás, dezorientációs zavar.
6.2. Az isémiás szívbetegség gyógyszeres kezelése
Az isémia a modern kor népbetegségének számít. Oka leegyszerűsítve a szív oxigénszükséglete és oxigénellátása között az egyensúly megbomlása. Klinikailag az angina pectoris képében nyilvánul meg. Patofiziológiai szempontból a kontrakció és a relaxáció zavarához, az előterhelés növekedéséhez, valamint a diasztolés volumen és a végdiasztolés nyomás fokozódásához vezet. (6.6 ábra)
Az isémiás szívbetegség kezelésére számos gyógyszer alkalmazható, ezek hatástani szempontból négy nagy csoportba sorolhatók (6.13 Táblázat).
6.13 Táblázat: Az isémiás szívbetegség kezelésére használt gyógyszerek O2-ellátást növelő és O2-igényt csökkentő
- Nitrátok
szerek
- Ca2+ csatorna gátlók - β-blokkolók - ACE gátlók
Az ateroszklerózist és a trombusképződést
- Vérlemezke aggregáció gátlók
gátló szerek
- Antikoagulánsok - Antihiperlipidémiás szerek
Citoprotektív készítmények
- Nitrátok, nitritek - Ca2+ antagonisták - ATP-szenzitív K+-csatorna aktivátorok - Na+-H+ cseretranszport gátlók - Anyagcsere modulátorok - Antioxidánsok - Gyulladáscsökkentők
Vitaminok és táplálékkiegészítők
- Omega 3 zsírsav - Koenzim Q10 119
- B-vitaminok - Folsav Jelen fejezetben a nitritek és nitrátok, a nitrátokhoz hasonló szerkezetű szerek, az anyagcseremodulátorok, valamint az isémiás szívbetegség kezelésében alkalmazott új irányok kerülnek bemutatásra. A táblázatban szereplő további gyógyszercsoportokat l. a megfelelő fejezetekben.
6.2.1. Nitritek és nitrátok
Az isémiás szívbetegség kezelésében a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek. Ezen szerek esetében a hatást a molekuláról lehasadó NO fejti ki (6.7 ábra).
Farmakokinetikai szempontból a nitritek és nitrátok igen eltérőek. Általában per orálisan alkalmazva is jól felszívódnak, de az egyes készítményeket különböző bejutatási módokon is adagolhatjuk (6.14 Táblázat).
6.14 Táblázat: Beviteli utak nitrátok esetében Beviteli út
First pass hatás
Hatásidő
Hatástartam
inhalációs
nincs
gyorsan
rövid
gyorsan
rövid
nincs
(12 perc)
(3-30 perc)
per os
van
lassabban
elhúzódó
transzdermális
van
lassú
hosszú hatás
intravénás szublinguális orális spray
A nitrátszármazékok legnagyobb része a májban illetve kisebb százalékban a simaizmokban metabolizálódik. Ezalól kivételt képeznek az izoszorbid-mononitrát készítmények, amelyek változatlanul vagy glukuroniddal konjugált formában ürülnek.
120
Farmakodinamikájukat tekintve a nitritek és a nitrátok közvetlen citoprotektív hatással is rendelkező, szelektív, erős hatású értágítók. Értágító hatásuk megnyilvánul a koszorúserek, a venulák és a 100 mikrométernél nagyobb arteriolák esetében is (6.8 ábra). a.) Koszorúsér-tágító hatás Ép koronára-rendszerben egyaránt fejtenek ki dilatatív hatást a nagy epikardiális és a kis intramurális erek szintjén is. Patológiás körülmények között viszont fokozzák a kollaterális keringést, és javítják a szubendokardiális terület vérellátását. b.) Venula-tágító hatás Terápiás adagokban jobban tágítják a vénás rendszer ereit, mint az osztóereket. Ennek következtében csökken a jobb pitvari nyomás, a pulmonális vénás a bal kamrai diasztolés nyomás. Mindezen hatások a szubendokardiális régióban javítják a vérellátást, csökkentik a szívmunkát és a szív oxigén-igényét. c.) Arteriola-tágító hatás Az arteriolákat a nitrátok csak nagyobb dózisokban tágítják, ennek következményeként csökken a perifériás ellenállás, és ezáltal az utóterhelés, ami a szív oxigén-igényének a csökkenéséhez vezet. Az adag emelésével további hatások figyelhetők meg, így a vérnyomás csökkenése, reflexes tahikardia, a méh, a hörgők és a tápcsatorna simaizmainak az ellazulása, sápadtság és gyengeség jelentkezik. A nitritek és nitrátok mellékhatásai gyakoriak, de az adagok mérséklésével általában megszüntethetők. Meg kell említeni a fejfájást, szédülést, arckipirulást, hányingert, sőt esetenként a vérnyomáscsökkenés ájuláshoz, reflexes ritmuszavarhoz vezethet. Speciális mellékhatás a nitráttolerancia kialakulása.
Nitráttolerancia A nitrátok alkalmazásának legjelentősebb korlátja a tartós és/vagy nagy dózisú nitrát kezelés során a gyógyszerhatás csökkenése, illetve megszűnése. A nitráttolerancia leggyakrabban az anginás rohamok megelőzésére használt, tartós vérszintet biztosító orális és transzdermális készítmények alkalmazásakor figyelhető meg. A nitráttolerancia kivédése ma elsősorban az adagolási séma megváltoztatásával, illetve az adagolási szünetekben egyéb antianginás szer alkalmazásával valósul meg. A tolerancia kialakulásának mechanizmusa nem ismert pontosan. Feltehetően egy összetett folyamat következménye melyben szerepet játszik az SH csoportok depléciója. Mivel az SH-csoportok szükségesek ahhoz, hogy az NO velük kapcsolódva a cGMP falhalmozódásához vezessen, ezek hiányában nem következik be a kapcsolat létrejötte, így a guanilát cikláz aktivitása is csökken. 121
Továbbá megfigyelhető a reaktív oxigén intermedierek fokozott képződése a kardiovaszkuláris rendszerben. Ez utóbbi fontosságát bizonyítja, hogy antioxidáns kezeléssel humán vizsgálatokban sikerült a nitrát toleranciát megszüntetni. A nitrát tolerancia kivédésére SH- csoport tartalmú készítmények, ACEI-k, diuretikumok, és antioxidánsok alkalmazása javallt. A nitritek és nitrátok terápiás javallatát elsősorban a különböző típusú anginás rohamok megelőzése és kezelése képezi. Alkalmazhatók továbbá a posztinfarktusos anginás rohamok és a bal szívfél elégtelenség kivédésére is. Nagyszámú betegen végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták ki, hogy krónikus kezelés során a nitrátok nem csökkentették a szívérrendszeri-elhalálozások számarányát, és ennek oka elsősorban a nitráttolerancia kialakulása. A nitrátkezelés ellenjavallt hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia, kardiogén shock, akut hipotóniás állapotok, pericarditis, agyvérzés esetén. Fokozott óvatosság szükséges cor pulmonale, glaukóma, mitrális sztenozis, migrén esetén.
Készítmények A nitroglycerin régóta alkalmazott szer, először Sobrero szintetizálta és észlelte, hogy fejfájást okoz. 1857-ben Brunton amilnitritet alkalmazott antianginás szerként. 1879-ben Murrel már feltételezte, hogy a nitroglicerin az amilnitrithez hasonlóan hat. Az anginás roham kezelésére, illetve az újabb adagolási formák annak megelőzésére is használhatók. Hatásai a coronariakeringés fokozása, csökkenti az artériás nyomást és a koszorúerek-ellenállását, csökkenti az oxigén-fogyasztást, és megnyitja a kollaterálisokat, ezáltal biztosítva az isémiás terület vérellátását. Különböző beviteli utakon keresztül alkalmazható, így adható tabletta, kapszula, aeroszol, spray, kenőcs, tapasz és injekció formájában. Jól felszívódik a száj nyálkahártyájáról, a gyomorból és a bőrről. A májban metabolizálódik, és az inaktív metabolitok a vesén keresztül ürülnek. Aeroszol, spray szájnyálkahártyára alkalmazva, illetve szublinguális tabletta 2-3 percen belül kifejti erős, ½-1 órán át tartó értágító hatását. Kapszula, tabletta esetében a hatása később kezdődik és kb. 3-5 óráig tart. Kenőcs formájában alkalmazva a hatás lassan alakul ki és kb. 7 óráig tart. Tapaszok esetében a hatás szintén lassan fejlődik ki, de 2-24 óráig tartó egyenletes vérszint alakul ki, mely tartós hatást biztosít. Az adagok is a beviteli úttól függnek: szublinguális tabletta esetén 0,5-1 mg, spray, aeroszol esetében 0,4 mg-os adagban, intravénás injekció során 5-200 μg/perc, roham alatt. A retard tabletták, kapszulák napi adagja 2,5-13 mg. Az isosorbid dinitrát a simaizomzat ellazításán keresztül ható értágító és antianginás szer. Prodrug, a májban metabolizálodik aktiv metabolittá. Számos javallata van: a krónikus angina pectoris, az infarktus szekunder prevenciója, pangásos szívelégtelenségben adjuváns szer, portális hipertónia, 122
pulmonális hipertónia és az achalasia. A száj nyálkahártyájáról, a gyomorból lassabban szívódik fel, mint a nitroglycerin. A májban aktív mononitráttá metabolizálódik és a vesén keresztül ürül. A hatás lassan alakul ki (2-4 óra) és kb. 8 óráig tart. Szublinguális tabletta és spray formájában a hatás 5-10 perc alatt fellép és kb. 1 óráig tart. Az
isosorbid
mononitrat
a
dinitrat
aktív
metabolitja,
hasonló
javallatokkal
rendelkezik.
Biodiszponibilitása jó, mert nem metabolizálódva rögtön mononitrát formájában a célsejtre jut. Hatása ½-2 óra alatt alakul ki és tartós (12-14 óra). Tabletta és kapszula formájában alkalmazzák. A nitritek és nitrátok jelentősebb interakciót a vérnyomáscsökkentőkkel, a triciklikus antidepresszánsokkal és az erektilis diszfunkció javítására alkalmazott sildenafillal adnak.
6.2.2. A nitrátokhoz hasonló szerkezetű készítmények
Ebben a viszonylag újabb csoportban meg kell említeni a moldidomint és a nicorandilt. A molsidomin hatása szintén az NO-n keresztül valósul meg, amely a májban képződő aktív metabolitjából szabadul fel. Ritkábban alakul ki vele szemben tolerancia, tabletta formájában napi 2-4 mg-s adagban, háromszor adható. A nicorandil nikotinamid-nitrát szerkezetű vegyület, hatását mint NO-donor és mint az ATP-függő K-csatornák serkentője fejti ki. Csökkenti a szív elő- és utóterhelését, tágítja a coronariákat. Napi adagja 20-40 mg.
6.2.3. Anyagcsere-modulátorok
Az anyagcsere-modulátorok hatása abban nyilvánul meg, hogy növelik a szívizom munkájának a hatékonyságát anélkül hogy növelnék az oxigénigényt. Újonnan kifejlesztett isémia-ellenes szerek. Jelenleg két nagy csoport különül el, a zsírsav-oxidációt gátlók és a glükóz-oxidációt serkentők, például adi-klór-acetát. Az előbbi csoportba tartózik a trimetazidin és a ranolazin, mindekettő hatására az energiatermelés a glükóz-oxidáció irányába terelődik, és így egységnyi oxigén-fogyasztás mellett több ATP keletkezik. A trimetazidin egy piperazin-származék, hatására az intracelluláris acidózis mértéke csökken és mérséklődik a reaktív szabad gyökök képződése. Per os gyorsan felszívódik. A maximális vérszint 2 óra múlva alakul ki. Bomlatlanul a vesén keresztül ürül. Féléletideje 45 óra. Jól kombinálható egyéb szerekkel. Ritkán tápcsatornai mellékhatásokat (émelygés, hányás) okoz. 123
Elsősorban stabil angina pectoris esetén az anginás rohamok megelőzésére javasolható, de a rohamok megszüntetésére nem alkalmas. Ellenjavallatai nem ismertek.
6.2.4. Új irányzatok az isémiás szívbetegség kezelésében
Citoprotektív szerek Az isémiás-folyamat során a sejtek pusztulnak, de ugyanakkor egy adaptációs reakció is elindul, amely ellenállóbbá teszi a sejteket és a szöveteket. A kutatások során felismerésre került az isémiás stressz, amelynek csökkentésével az isémia súlyossága is csökken, az infarktus pedig kivédhető. Ezen kutatások vezettek számos endogén anyag citoprotektív jellegének a felismeréséhez, így például az adenozin, a bradikinin, a B típusú natriuretikus peptid, egyes endogén opioidok, a nitrogén monoxid és egyes neurotranszmitterek esetében. A fejlesztés alatt álló, citoprotektív szerekkel szemben támasztott elvárás a sejtek túlélésének az elősegítése, a kóros biokémiai folyamatok elleni hatás, a sejtekben létrejövő kálcium-overload és az oxidatív stressz csökkentése, illetve egységnyi oxigénfogyasztás mellett a szív-munka hatékonyságának a fokozása. Vitaminok és táplálékkiegészítők Közismert tény, hogy az isémia létrejöttét számos kockázati tényező befolyásolja. Ezek megelőzése illetve kezelése bizonyítottan csökkenti a szövődmények kialakulását. Klinikai tanulmányok igazolják, hogy
a
vitaminoknak
és
táplálék
kiegészítőknek
jelentős
szerepe
van
a
rizikótényezők
csökkentésében. Széles körben alkalmazott ilyen jellegű szerek az omega-3 zsírsavak, a koenzim Q10, vagy a homocisztein szintet csökkentő B vitaminok és a folsav.
Génterápia A farmakogenomika vívmányai közé tartózik a gén- és sejtterápia bevezetése az isémiás szívbetegség kezelésébe. Igen jelentős eredmény, hogy ma már klinikai fázisba jutott az elhalt szövet regenerációjára alkalmazott őssejtterápia. 6.3. A szívelégtelenség kezelése
124
A szívelégtelenség egy olyan perctérfogat csökkenéssel járó állapot, amikor a keringési paraméterek változása miatt a szövetek oxigénellátása elégtelenné válik. Létezik magas perctérfogattal járó szívelégtelenség is, amely ritkán fordul elő, olyan betegségekben mint pl. a hipertireózis, beriberi és más súlyos anémiák, vagy arteriovenózus söntök. Ezekben a betegségekben a keringés iránti igény annyira magassá válik, hogy azt még az emelkedett perctérfogat sem képes kielégíteni. Az emelkedett perctérfogatra, hosszas fennállás esetén, a szív tágulással és/vagy hipertrófiával válaszol, amely gyakran súlyos, visszafordíthatatlan állapot. Terápia szempontjából a perctérfogatot négy fontos tényező határozza meg: szívfrekvencia, előterhelés (preload), utóterhelés (afterload) és a szívizom kontraktilitása. A frekvencia növelés a leggyorsabb módja a perctérfogat emelésének, hatékonysága viszont rendkívül rossz, ugyanis a frekvencia növekedés oxigén fogyasztás fokozódással jár, ami jelentősen csökkenti a szívizom összehúzódóképességét, főleg elégtelen koszorúér-keringés esetén. A frekvencia emelő gyógyszereket a szívelégtelenség kezelésére nem használják, sőt azokat a vegyületeket is kerülik amelyek fokozzák ugyan az összehúzódóképességet, de párhuzamosan a szívfrekvenciát is növelik. Az előterhelés a diasztolés telődés során kialakuló kamrai terhelés, amely a kamrafal merevségétől (tágulékonyságától), a keringő vérmennyiségtől és a vénás tónustól függ. Ezek közül a két utóbbi gyógyszeresen is befolyásolható, mégpedig vénás értágítókkal és/vagy diuretikumokkal. Az utóterhelés az az ellenállás, amelyet a kamrának le kell győznie szisztolé során. Az erek ellenállásától (beleértve az aortát is), a vér viszkozitásától és a kamrafallal összefüggő tényezőktől függ. Az értágítók hatása alpjában véve az erek ellenállásának csökkentése révén valósul meg. A szívizom kontraktilitására ható szerek a tulajdonképpeni pozitív inotrop szerek, vagy kardiotonikumok. Növelik a szívizom összehúzódásának erejét és egyáltalán nem, vagy csak kismértékben fokozzák a szívfrekvenciát. A leggyakrabban előforduló szivelégtelenség az alacsony perctérfogattal járó típus. Érintheti a jobb, a bal kamrát, vagy mindkettőt egyszerre. Fontos elkülöníteni a primer szisztolés elégtelenséget, amely során a kamra nem képes kellő erőt biztosítani a vér megfelelő kilökéséhez és ez valójában a perctérfogat csökkenéséhez vezet, valamint a primer diasztolés kamrai elégtelenséget, amely a kamrafal elégtelen tágulékonyságán alapszik. A legtöbb diasztolés típusú szívelégtelenség gyógyszeresen nem kezelhető, sőt kamrai hipertrófia estén a pozitív inotrop szerek jelentősen rontják a perctérfogatot. A szívelégtelenség klinikai megnyilvánulásai részben a csökkent perctérfogat miatt alakulnak ki (csökkent munkavégzőképesség, izomgyengeség), részben pedig a szív eredetű és extrakardiális kompenzatorikus mechanizmusok révén. Ide soroljuk a tahikardiát, szívtágulatot, hipertrófiát, a 125
perifériás redisztribuciót, vízvisszatartást. Mindez egyes neuro-humorális renszerek aktiválása alapján valósul meg, ezek közül a legfontosabbak a szimpatikus tónus növekedése és a renin – angiotenzin – aldosteron (RAA) rendszer serkentése. A szimpatikotónia érszűkületet (artériás és vénás) okoz, fokozva ezáltal a szív elő és utóterhelését, tahikardiát vált ki, fokozva az oxigénfogyasztást. A RAA rendszer fokozott működése során nő a só és vízvisszatartás (aldoszteron által), fokozva ezáltal a keringő vérmennyiséget, az angiotenzin hatására pedig fokozódik az érszűkület, a fibrózis és a kamrafal remodeling (az elnevezés a szívizom kontraktilis és rugalmas szöveteinek fibrózus, rugalmatlan szövetekké történő átalakulására utal). Ezek alapján érthetővé válik, hogy a kompenzatorikus mechanizmusok kezdetben hatékonyak, aztán nemcsak
a
hatékonyságuk
szűnik
meg,
hanem
önmaguk
is
hozzájárulnak
a
betegség
súlyosbodásához. Éppen ezért a kezelés szempontjából legalább annyira fontos a szív kontraktilitásának növelése, mint a szívfrekvencia csökkentése, az értágítás, a keringő volumen csökkentése és a remodeling gátlása. A szívelégtelenség kezelésében alkalmazott gyógyszerek két nagy csoportját különböztetjük meg: a pozitív inotrop hatású ún. kardiotonikumokat (szívglikozidok, ß1agonisták, foszfodieszteráz gátlók, kalcium érzékenyítők=sensitizerek), és a mind szélesebb körben használt nem-pozitív inotrop hatású szereket (ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók, diuretikumok, vazodilatátorok, ß- blokkolók).
6.3.1. Pozitív inotrop hatású szerek
6.3.1.1. Szívglikozidok vagy digitálisz származékok
Szívglikozid-tartalmú növényi kivonatokat az orvosok már 3000 évvel ezelőtt is alkalmaztak az ókori Egyiptomban, vizelethajtóként. Akkoriban természetesen nem tudták, hogy ezek a kivonatok a perctérfogat növelése és ezáltal a vesekeringés javítása által növelték a diurézist. Európában szintén régen ismerték és használták ezeket a növényi kivonatokat a népies gyógyászatban, azonban a digitálisz valódi terápiás jelentőségét William Withering angol orvos fedezte fel. Az 1785-ben megjelent könyvében a piros gyűszűvirág (Digitalis Purpurea) kivonatának toxikus mellékhatásaira hívta fel a figyelmet, és az adagolásról is pontos leírást adott. Withering felismerte, hogy nem minden fajta oedema szüntethető meg digitálisszal, de nem értette még meg az összefüggést a digitálisz szívhatása és diurétikus hatása között. Ez utóbbi összefüggés felismerése Ferrier nevéhez fűződik (1799).
Kémiai szerkezet szempontjából minden szívglikozid egy szteroid magból áll, amely a 17-es C atom szintjén hozzá kapcsolódó telítetlen laktongyűrűvel együtt az ún. genin vagy aglikon elnevezést kapta. A hatás szempontjából eszenciális geninrész 3-as helyéhez kapcsolódik a cukorrész, mely 126
általában a hatást erősíti. A natív purpurea-glikozidok molekuláiban a geninhez 3 molekula digitoxóz és 1 molekula glukóz kapcsolódik. A glikozidok gyűrűi olyan konfiguráció szerint helyezkednek el térben, amelyet még a mai napig sem sikerül teljességében reprodukálni szintetikus úton. A szívglikozidok általános szerkezetét az ábra mutatja (6.9 ábra).
A piros gyűszűvirág (Digitalis purpurea) levele az ún. purpurea-glikozidokat, a gyapjas gyűszűvirág (Digitalis lanata) levele a lanatozid-glikozidokat tartalmazza. A purpurea-glikozidok közül a terápiás fontosságú A-glikozid aglikonja az ú.n. digitoxigenin. A natív purpurea-glikozid száradás közben egy enzim hatására elhasad, elveszti a glukózt, így képződik a stabil szívglikozid, mely csak a genint és a hozzákapcsolódó 3 molekula digitoxózt tartalmazza. A terápiában használatos készítmények ezt a stabil szívglikozidot tartalmazzák. A purpurea-glikozidból digitoxin (digitoxigenin + 3 mol digitoxóz) lesz. A lanatozid-glikozidok szerkezete hasonlít a purpurea-glikozidokéhoz. A különbség köztük elsősorban az, hogy a natív glikozidokban a cukorrész mellett ecetsav is található. A terápiás szempontból legfontosabb C-lanatozid aglikonja a digoxigenin, amely abban különbözik a digitoxigenintől, hogy a 12-es C atomhoz egy OH-csoport kapcsolódik. A natív lanata-glikozidokból enzim hatásra glukóz + ecetsav hasad le, így keletkezik a digoxin. A digoxin a legfontosabb és leggyakrabban alkalmazott szívglikozid. A deslanosid egy félszintetikus glikozid, melyet az acetilcsoportnak a lanatozid-C-ről való lehasításával állítottak elő. Szívglikozidokat tartalmaznak még egyes oleander és strophantus fajok (Strophantus Gratus, Strophantus Combe - strofantin, oubain). Létezik egy olyan elképzelés is, miszerint a szervezet önmaga is termel digitálisz-szerű anyagot. Szent-Györgyi Albert a következőket írta 1953-ban: „Nem lepődhetünk meg, ha bármely sejtben digitálisz-szerű anyagot fogunk találni. A digitálisz-szívglikozidok –ha szabad ezt mondanom- nem gyógyszerek, hanem szervezetünk egy hiányzó anyagának helyettesítői, amelyeknek fő szerepük van a legfontosabb élettani szabályozások egyikében‖. És valóban sikerült később kimutatni egy natriuretikus, vérnyomásemelő anyag jelenlétét a szervezetben, amelynek hatásai hasonlítottak az oubainéhoz, ezért az irodalomban mint „oubainszerű‖ anyag terjedt el. Később az „endogén digitáliszszerű faktor‖ (EDLF) elnevezést kapta, mivel gátolta a Na/K ATPáz-t. Számos próbálkozás történt az EDLF azonosítására, míg végül 1991-ben egy munkacsoportnak sikerült kimutatni, hogy az EDLF azonos az oubainnal és a mellékvesekéreg sejtjei termelik. Részben a kutatások eredményei alapján, részben pedig feltételezések alapján az endogén oubain olyan hormonnak tekinthető, amelynek fontos 127
szerepe van a keringési rendszer, valamint az aldoszteronelválasztás szabályozásában és a neurotranszmisszióban. Szent-Györgyi Albert elképzelése tehát beigazolódott. Mindez arra utal, hogy valószínűleg számos olyan fontos élettani szereppel bíró anyag létezik még az emberi szervezetben amely felfedezésre vár. A szívglikozidok alapvető farmakológiai hatása a szívizom-összehúzódás erejének fokozása, valamint a szívfrekvencia csökkentése. Hatásuk egyedülálló, mivel a többi pozitív inotrop hatású szer általában tahikardizál. Ezért váltak a szívglikozidok a krónikus szívelégtelenség alapgyógyszereivé.
Pozitív inotrop hatás. A digitálisz a dózistól függően növeli a szívizom kontraktilitását úgy a pitvari, mint a kamrai rostokon, de leginkább a kamrain ahol jóval több izomrost található. Egészséges szívizmon is kialakul a pozitív inotrop hatás. Izolált szívkészítményen, izometriás körülmények között vizsgálva, a digitáliszok növelik a sistole erejét és ezáltal tökéletesebbé válik a diastole. A pozitív inotrop hatás eredményeként nő a perctérfogat, javul a perifériás keringés és oxigénellátás, nő a diurézis és csökken a szimpatikus tónus, tágulnak az erek. Mindez hozzájárul a keringés javulásához és az ödémák csökkenéséhez. A megnövekedett inotropizmus káros is lehet aorta stenosisban, vagy hypertrophiás cardiomiopathiában, amikor a digitáliszok csökkentik a perctérfogatot azáltal, hogy növelik az obstrukciót.
Negativ chronotrop és dromotrop hatás. A szívglikozidok fokozzák a paraszimpatikus tónust. Ez egyrészt a vagusközpont izgatásának, másrészt a szívizom acetilkolin iránti érzékenység növelésének, illetve a szimpatikus tónus csökkentésének, vagyis direkt hatásának következménye. A fokozott vagustónus eredménye a negatív chronotrop hatás (bradikardia), az atrioventricularis ingervezetés gátlása, a pitvari refrakter szak rövidülése, mely utóbbi a pitvarlebegés pitvarfibrillációvá való átalakulását eredményezi. Atropin-előkezelés e hatásokat felfüggeszti. A szívglikozidok az ingervezetést, közvetlenül is gátolják (negatív dromotrop hatás), növelve a refrakter periódust az atrioventricularis csomó szintjén. Ez a hatás pitvarlebegésben és fibrillációban meggátolja a szapora pitvari ingerek kamrára történő átjutását, vagyis védi a kamrát a túl szapora ingerektől. Az atrioventricularis ingervezetés nagyfokú gátlása azonban teljes AVblokkot is eredményezhet. A szimpatikus tónus csökkenése főként a perifériás keringés javulásának eredménye.
Aritmogén hatás (pozitív bathmotropizmus). A szívglikozidok fokozzák az ectopiás ingerképzést, az ectopiás gócok ingerlékenységét növelik, ami aritmiához vezethet. A toxikus hatások közé tartoznak az atrioventriculáris átvezetés zavarai, másod-, harmadfokú AV-blokk, idő előtti kamrai válasz, bigeminizmus, kamrai tahikardia és fibrilláció, tehát csaknem az összes formája az aritmiáknak. 128
Az EKG-n bradikardia, S-T szegmens subdeniveláció, a T-hullám ellaposodása, illetve inverziója, a P-R távolság megnyúlása, a Q-T tartam rövidülése figyelhető meg.
Extrakardiális hatások. A szívglikozidok csökkentik a vesében a reninfelszabadulást a vese Na+pumpa gátlása révén. A szem szintjén, ugyancsak a Na/K ATP-áz gátlásának következményeként színlátászavar jelentkezik (discromatopsia). Ugyanez az alapja a K + -szint csökkenésének a harántcsíkolt izmok szintjén, amely izomfájdalommal jár. A szívglikozidok a gyomor-bél rendszeren hatva émelygést, hányást, hasmenést válthatnak ki. Ezek a hatások részben a chemosensitiv triggerzóna
érzékenyítésén
keresztül
alakulnak
ki.
Központi
idegrendszeri
hatásként
a
chemoreceptor-zóna ingerlése, dezorientáció, hallucinációk, izgatottság, görcsök jelentkezhetnek. A szívglikozidok molekuláris hatásmechanizmusának alapja a Na +/K+ ATP-áz gátlása. A Na+/K+ pompa gátlása eredményeként növekszik a Na+ és csökken a K+ koncentrációja intracellulárisan. A Na+ koncentrációjának sejten belüli növekedése aktiválja a Na+/Ca2+ pompát, amely kiviszi a Na+-t és beviszi a Ca2+-t a sejtbe. Ez a csere 3:1 arányban történik a Na + javára. Ezzel párhuzamosan növekszik a Ca2+ felszabadulás a sarcoplasmás retikulumból és ugyanakkor megnő a beáramlás a lassú transzmembrán Ca2+ csatornákon keresztül is. A jelentős intracelluláris Ca2+-szint növekedés magyarázza a szívizomrostok összehúzódóképességének fokozódását. Az intracelluláris Ca 2+ koncentráció növekedés és K+ szint csökkenés által kiváltott nyugalmi membrán potenciál változás lehet az oka az ektopiás automatizmus megjelenésének (6.15 Táblázat).
6.15 Táblázat: A fontosabb szívglikozidok farmakokinetikai sajátosságai DIGITOXIN
DIGOXIN
STROFANTIN
Magas
Átlagos
Alacsony
Felszívódás a tápcsatornából (%)
90
75
0
t 1/2 (óra)
168
40
21
Kötődés a plazmafehérjékhez
90
20-40
0
Eloszlási térfogat (l/kg)
0,6
6,3
18
Terápiás plazmakoncentráció (ng/ml)
10
0,5-1,5
0,4-0,6
Toxikus plazmakoncentráció (ng/ml)
20
2
Metabolizáció (%)
80
20
0
Kiürülés a vesén keresztül (%)
20
80
Teljes mennyiség
Liposzolubilitás
129
A szívglikozidok hatását befolyásolják: a beteg klinikai állapota, az életkor - az időskorral járó extracelluláris tér változása, vese- és egyéb szervelváltozások, más betegségek, egyéb gyógyszerek (számos vegyület fokozza a hatásukat), elektrolitzavarok - a hiperkalcémia és hipokalémia jelentősen növeli a szívglikozidok toxicitását, ezért nem társíthatók Ca2+ -al. A szívglikozidok hatásszélessége kicsi. Így már a terápiás dózis kismértékű túllépése vagy maga a terápiás dózis is a korábban részletezett hajlamosító tényezők egyidejű fennállása esetén vagy a digitálisz iránti nagyfokú egyéni érzékenység miatt gyakran igen súlyos, életet veszélyeztető intoxikációt okozhat. Az intoxikáció első tünetei a hányinger, hányás, izomfájdalmak, színlátászavar, pszichés zavarok. Ezeket követik a szívtünetek: bradikardia, aritmiák. Megjegyzendő, hogy a tünetek jelentkezésének fenti sorrendje nem kötelező, közülük bármelyik lehet a mérgezés első jele. Az intoxikáció kezelése: az első logikus teendő a szívglikozidok adagolásának megszüntetése. Ezt követi a K+ , atropin, lidokain vagy fenitoin adagolás az aritmia jellegétől függően. Egy pace-maker átmeneti alkalmazása is szóba jöhet. A súlyosabb esetekben specifikus digoxin ellenes antitesteket alkalmaznak, amelyek az elnevezésükkel ellentétben, a legtöbb digitálisz ellen hatékonyak. Az adagolás történhet szájon keresztül vagy injekció formájában, a beteg állapotától függően. Telítő adagnak nevezzük azt a teljes dózist, amely szükséges ahhoz, hogy a szívizom felhalmozza a kompenzációhoz szükséges digitáliszmennyiséget. Fenntartó adag pedig az a napi mennyiség, amellyel ezt a kumulálódott hatást fenn lehet tartani, vagyis ez az eliminációval lépést tartó adag. Ennek alapján meg lehet különböztetni a gyors digitalizálást, amikor sürgősségi esetben a gyors hatás eléréséhez nagyobb dózist, ―telítő adagot‖ alkalmaznak 1-3 napig, napi 3-4 adagra elosztva (digoxin napi 0,5-1,2 mg iv., 0,5-1,5 mg orálisan, digitoxin napi 0,2 mg 3 részletben), majd fenntartó adaggal folytatják. Gyors digitalizálásnál gyakran kell ellenőrizni a plazmaszintet. Másik lehetőség a lassú digitalizálás, amikor a terápiás hatáshoz szükséges adagot hosszabb idő alatt adjuk be (4-5 nap), ehhez néha elég csak a fenntartó dózis alkalmazása vagy kombinált adagolási mód (első két nap nagyobb adag, amleyet a fenntartó adag követ, pl. digoxin esetében 2-szer 0,5 mg két napig, majd 0,25 mg fenntartó adag). Minthogy a szívglikozidok terápiás hatásszélessége igen kicsi, azaz a telítő és a toxikus dózis közti határ bizonytalan és a betegek glikozidérzékenysége nagyon változó, a szívglikozidok adagolását egyénre szabva kell meghatározni. Javallatok:
szívelégtelenség pitvari fibrillációval;
pitvari lebegés, fibrilláció (kiegészítő kezelésként);
akut szupraventrikuláris tahikardia (gyakran társítják más szerekkel); 130
súlyos krónikus dekompenzáció (NYHA III—IV. stádium, ACE-gátlókkal és diuretikumokkal)
Ellenjavallatok:
hipertrophiás cardiomyopathia és aorta stenosis
a Wolff—Parkinson—White-szindróma bizonyos formái,
A-V nodális blokk;
digitáliszintoxikáció gyanúja;
diasztolés működési zavar.
Részleges ellenjavallatok:
akut miocardiális infarktus;
akut miocardiális isémia;
szinusz bradikardia, szinuszcsomó-betegség;
A-V vezetést gátló egyéb gyógyszerek (verapamil, diltiazem, béta-blokkolók, amiodaron);
digitálisz érzékenységét fokozó állapotok (hipokalémia, mixödéma, krónikus tüdőbetegség);
veseelégtelenség;
cardioversio.
A készítmények közül ma már szinte csak a digoxint és a digitoxint alkalmazzák. A Digitoxin hatása lassan alakul ki és hosszú ideig tart. Adagolása kizárólag szájon keresztül történik. Veseelégtelenségben helyettesíti a digoxint, mivel főleg az epével ürül. Májbetegségben kerülni kell. Az adagokat és a fő farmakokinetikai paramétereket lásd fennebb. A Digoxin per os és injektábilis formában is alkalmazható, hatása hamarabb kialakul mint a digitoxin esetében,
ezért
gyors
digitalizálásra
is
alkalmas.
Mivel
főként
a
vesén
keresztül
ürül,
veseelégtelenségben a plazmaszinthez mérten változtatni kell az adagokat, vagy helyettesíteni digitoxinnal. Az adagokat és egyéb paramétereket korábban részletesen tárgyaltuk. A leglényegesebb gyógyszerkölcsönhatások a szívglikozidok és bizonyos ionok (Ca2+, K+) között léphetnek fel. A Ca2+, amint már említettük, szinergista a szívglikozidokkal ezért a Ca 2+-szint emelése jelentősen megnöveli a digitálisz terápiás, de toxikus hatásait is. A kölcsönhatás szempontjából a hiperkalcémiát okozó gyógyszerek (Ca-sók, D- vitamin, tiazid diuretikumok) és állapotok (dialízis, tumor) a legfontosabbak. A K+ esetén pont ellenkező, antagonista hatás jelentkezik, ugyanis a
131
digitálisz és a K+ között vetélkedés van a transzport-ATP-hez való kötődésért. Így a K+- túlsúly gátolja a szívglikozidok hatásait, beleértve a toxikus hatásokat is, míg a hipokalémia elősegíti ezeket. Minden gyógyszer, amely katekolamin felszabadulást okoz, érzékenyíti a szívizmot a digitálisz aritmogén hatása iránt. Bekövetkezhet kölcsönhatás a felszívódásnál kolesztiramin, tumorellenes szerek, antiacidumok esetében, melyek gátolják a digoxin felszívódását, míg az erythromicin, tetraciklinek elősegíthetik (a metabolizmusban szerepet játszó bélflóra pusztításával) azt. Legismertebb a kölcsönhatás a kinidin és digoxin együttadásakor. A kinidin megváltoztatja a digoxin kiürülését, aminek eredményeképpen a digoxin vérszintje kétszeresére emelkedhet. Kevésbé hat a kinidin a digitoxin kinetikájára, bár hatására ennek a szívglikozidnak is megnyúlhat a felezési ideje. Megemelkedhet a digoxin vérszintje amiodaron, propafenon és kis mértékben verapamil alkalmazásakor is. A metabolizmus serkentésével csökkenti a szérum digoxinszintjét a rifampicin és a cimetidin. A vesekiválasztás fokozásával pedig a pajzsmirigy-túlműködés és a sulfasalazin csökkentheti a digoxin vérszintjét.
6.3.1.2. Szimpatomimetikumok és cAMP-szintet növelő pozitív inotrop szerek
A digitálisz jelentős toxicitása, kis terápiás szélessége egyéb, nem-glikozid típusú pozitív inotrop gyógyszer kifejlesztését is szükségessé tette. A szívglikozidokhoz hasonlóan, ezen szerek döntő többsége is végső soron az intracelluláris szabad Ca 2+ -koncentráció növelése révén fokozza a szívizom kontraktilitását. Hatásmechanizmusuk azonban eltér a digitáliszokétól: az intracelluláris ciklikus-adenozin-monofoszfát (cAMP)-szint emelése útján, annak közvetítésével jön létre (β1- izgatók, foszfodiészteráz gátlók). Szívelégtelenségben ugyanis csökken a szívizomsejtek cAMP-szintje, ami többek között összefügg azzal, hogy csökkent a működő β1- receptorok száma, továbbá azzal is, hogy a second messengerek közül (stimuláló Gs és gátló Gi) a gátló Gi-protein hatása dominál. Ezek alapján a miocardium csökkent kontraktilitását a β1-adrenerg receptor-G protein-adenilátcikláz rendszer serkentésével és a képződött cAMP lebomlásának késleltetésével, vagy a kettő kombinációjával állíthatjuk helyre. β1- receptor izgatók
132
A szimpatomimetikumok egy része viszonylag szelektíven képes aktiválni a szívizom β1-receptorait, s ezáltal úgy idéz elő kontraktilitás növekedést, hogy nem, vagy alig fejt ki olyan hatásokat amelyek a nem szelektív szimpatomimetikus szerekre jellemzőek és a szív pumpafunkciójának elégtelensége esetén különösen károsak (α1-receptor izgalom okozta jelentős érszűkületet, ill. utóterhelés fokozódást). A két leggyakrabban használt β1- agonista a dobutamin és dopamin, amelyek alkalmazása azonban gyakorlatilag csak a rövid távú, sürgősségi, intravénás pozitív inotrop terápiára korlátozódik. Kedvező, sokszor életmentő hatásuk mellett ezen szerek alkalmazása sem veszélytelen: megnövelik a szív oxigénigényét és akár tahiaritmiát is okozhatnak. Hosszabb adagolásuk csökkenti a szív β1- receptorainak sűrűségét, ami tachyphylaxiában is megnyilvánulhat. E két gyógyszert részletesen tárgyaltuk a VIR –szimpatomimetikumok fejezetében.
Foszfodiészteráz gátlók A foszfodiészteráz enzim gyógyszeres gátlása csökkenti a cAMP lebomlását, s ez a cAMPintracelluláris felhalmozódása révén az intracelluláris szabad Ca 2+-szint növekedéséhez, a szívizomban pozitív inotrop hatáshoz, az erekben dilatációhoz vezet. Ez a kettős hatás szívelégtelenségben foszfodiészteráz
hemodinamikailag
gátlók
hatására
nagyon létrejövő
kedvező
lehet.
elernyedése
(a
Az
erek
simaizmának
szívizomban
a
észlelhető
összehúzódóképesség növekedéssel szemben) a cAMP eltérő szerepével magyarázható: az erekben a cAMP többek között gyorsítja a kontrakcióhoz (aktin-miozin interakcióhoz) szükséges miozin - kináz inaktiválódását. A β1-adrenerg izgató szerekhez hasonlóan, a foszfodiészteráz gátlók is a szívelégtelenség akut kezelésében váltak be, krónikus alkalmazásuk során terápiás hatásuk gyengének bizonyult, mellékhatásaik (a szív oxigénigényének növekedése, veszélyes tahiaritmiák fellépése) használatukat jelentősen korlátozzák. Metilxantinok Komplex farmakológiai hatásaik között (értágító, vizelethajtó, hörgőtágító) a foszfodiészteráz gátlása is szerepel. Ennek következtében régebben, a jelentős pozitív inotrop hatású metilxantinokat, mint a theophyllin és az aminophyllin, gyakran használták akut szívelégtelenség, ill. tüdőödéma kezelésére. Az ilyenkor észlelhető kedvező hatásban értágító sajátosságuk nagy szerepet játszik. Krónikus szívelégtelenségben hatásuk nem kielégítő. E két hatóanyagot főleg tüdőbetegségek kezelésére használják, ezért a megfelelő fejezetben részletesen tárgyaljuk majd.
Bipiridinek 133
Az amrinon és a milrinon jelentős cAMP-specifikus foszfodiészteráz (III. típus) gátló bipiridinszármazék, pozitív inotrop és értágító hatással. Az akut szívelégtelenség kezelésére, intravénás perfúzió formájában használatos szerek, növelik a perctérfogatot, csökkentik a megnövekedett jobb pitvari telítőnyomást és a perifériás érellenállást. Amrinon A bipiridinszármazékok közül először ezt a alkalmazták szívelégtelenségben. Kedvező akut hatása főleg más szerekre (pl. digitáliszra) refrakter és dobutaminnal vagy dopaminnal szemben tachyphylaxia folytán érzéketlenné vált esetekben, továbbá áthidaló kezelésre szívtranszplantációra váró
betegeken
egyértelműen
bizonyított.
Mellékhatásai
jelentősek:
tahiaritmia,
hipoxiás
szívizomkárosodás, thrombocytopenia, májfunkciós zavarok. Tartós kezelésre nem alkalmas. Milrinon Nemcsak kémiai szerkezete, hanem szívelégtelenségben kifejtett akut hatásai is hasonlóak az amrinonéhoz. Kedvezőbb sajátossága, hogy nem okoz thrombocytopeniát. Főként egyéb szerek iránt rezisztens szívelégtelenség rövid távú kezelésére használják, de kedvező a hemodinamikai hatása szívműtétet követően is. Mintegy hússzor hatékonyabb, mint az amrinon. Krónikus kezelésre nem alkalmazzák, mivel terápiás hatása nem bizonyult tartósnak, ugyanakkor súlyos aritmiákat okozott és növelte a mortalitást.
Kálciumérzékenyítők Újabban olyan ígéretes, új típusú pozitív inotrop szerek előállítására is sor került, amelyek a szívben, terápiás koncentrációban elsődlegesen a miofibrillumok kálciumérzékenységét fokozzák, ily módon a miocardium kontraktilitását az intracelluláris Ca2+-szint növelése nélkül képesek fokozni. Az intracelluláris szabad Ca2+-szint növelése útján ható pozitív inotrop szerek (digitálisz, β1-receptor izgatók, foszfodiészterázgátlók) a szívizomsejtek kalciummal történő túlterhelésének következtében mind
aritmogének.
Részben
emiatt,
részben
azért,
mert
főként
az
isémiás
eredetű
szívelégtelenségben csökken a kontraktilis szívizomfehérjék kalciumérzékenysége, kiterjedt és ma már sikeresnek tekinthető kutatómunka indult meg olyan szerek kifejlesztése érdekében, amelyek az intracelluláris
Ca2+-koncentráció
emelése
nélkül,
a
miofibrillumok
kalciumérzékenységének
fokozásával képesek a szívizom kontrakciós erejét fokozni, ill. a szívelégtelenségben csökkent miofibrilláris kálciumérzékenységet helyreállítani. A kálciumérzékenység fokozásától emellett nemcsak aritmia nélküli, hanem energiakímélő, tahikardiával nem társuló pozitív inotrop hatást lehetett remélni, szemben a Ca2+-szint növelésével kiváltott energiaigényes pozitív inotrop hatással. Az utóbbi esetben 134
ugyanis extra-energiára van szükség a szisztolé alatt a mioplazmában felszaporodott többlet Ca 2+ visszapumpálására az intracelluláris raktárakba, mindenekelőtt a sarcoplasmás reticulumba, annak érdekében, hogy diasztolé alatt a fiziológiáshoz közel álló, alacsony Ca 2+-szint létrejöjjön. Az ún. ―tiszta'' kalciumérzékenyítők hátránya lehet, hogy csökkenthetik a szívizomrelaxáció sebességét, azaz tovább nyújthatják a szívelégtelenségben többnyire amúgy is elhúzódó diasztolé időtartamát. Ezt azonban egyidejű foszfodiészteráz gátlás vagy egyéb mechanizmusok ellensúlyozhatják. A kalciumérzékenyítők farmakológiai jellegzetessége, hogy a Ca2+-koncentráció pozitív inotrop hatásgörbéjét balra tolják, azaz jelenlétükben a Ca2+ kontrakciós erőt fokozó hatása megnő.
Készítmények: Pimobendan A
troponin-C
Ca2+
iránti
affinitásának
növelése
révén
fokozza
a
kontraktilis
fehérjék
kalciumérzékenységét és már terápiás adagban gátolja a foszfodiészteráz enzimet is. Mindezek eredményeként növeli a szívizom kontrakciós erejét és nem befolyásolja a relaxáció sebességét, ill. a diastolés időt, nem okoz tahikardiát. Krónikus szívelégtelenségben, per os adagolva növeli a terhelési kapacitást, de terápiás szélessége kicsi, ami feltehetően foszfodiészteráz gátló sajátosságával függ össze. Levosimendan A troponin-C-hez kötődik és annak azt a konformációját stabilizálja, amely az aktin-miozin kölcsönhatáshoz (kontrakcióhoz) szükséges. A szívizom kontrakciós erejét növeli, de a relaxációt nem befolyásolja. Az utóbbi hatás, a pimobendánéval ellentétben, nem foszfodiészteráz gátlás következménye, hanem arra vezethető vissza, hogy a levosimendan a troponin-C-hez Ca2+-függő módon kötődik, szisztoléban (magas Ca2+-szint esetén) erősen, diasztoléban (alacsony Ca2+-szint mellett) nem vagy alig kapcsolódik. Végső soron az intracelluláris szabad Ca 2+-koncentráció megváltoztatása nélkül is képes az elégtelen szívizomsejtek összehúzódását fokozni. Egyéb, nem digitálisz típusú pozitív inotrop szerekkel szemben az az előnye, hogy nem okoz tahiaritmiát és adagolása nem vezet tachyphylaxiához. Foszfodiészteráz gátló hatása gyenge, viszont aktiválja az erek ATP-függő K+-csatornáit. Értágító (főként a vénák szintjén) hatása elsősorban ennek tulajdonítható. Intravénásan adagolva, a súlyos krónikus és infarktus okozta akut szívelégtelenségben növeli a perctérfogatot, csökkenti a pulmonáris nyomást, a perifériás érellenállást és a mortalitást. Per os adagolva kedvező hemodinamikai hatást fejt ki, de hosszú távú alkalmazásának eredményessége még kivizsgálás alatt áll. Vesnarinone 135
Egy kinolinon-származék, egyedülálló hatásmechanizmussal. Elektrofiziológiai sajátosságai alapján a III. osztályú antiaritmiás szerekhez hasonlít. Növeli az intracelluláris Na +-szintet a Na+-csatorna nyitott állapotának fokozása révén. Enyhe foszfodiészteráz gátló hatása révén fokozza a Ca 2+-beáramlást. Gátolja a tumornekrózis-faktor (TNF) képződését, csökkenti a pangásos szívelégtelenségben emelkedett interleukin-6, valamint a citokinek szintjét. Csökkenti a szívfrekvenciát, nyújtja az akciós potenciált a késői K+-áram gátlása révén. Legsúlyosabb mellékhatása a neutropénia.
6.3.2. Nem pozitív inotrop hatású szerek
Széleskörű klinikai vizsgálatok igazolták, hogy számos pozitív inotrop hatás nélküli, extrakardiális támadáspontú
szer
ill.
szercsoport
alkalmazása
szívelégtelenségben
jelentősen
javítja
az
életminőséget és növeli a túlélést. Ezen gyógyszerek használatának indítéka az, hogy bővülő ismereteink szerint a szívelégtelenségben fellépő kompenzatorikus mechanizmusok révén olyan kóros eltérésekkel kell számolni, amelyek tovább csökkentik a szív teljesítőképességét. A nem-pozitív inotrop szerek igen elterjedtek a szívelégtelenség kezelésében, hatékonyan csökkentve a mortalitást, ezért különleges figyelmet igényelnek. A gyógyszerek részletes leírása a hipertónia kezelésénél megtalálható, ezért az alábbiakban csak felsoroljuk őket: - Az ACE-gátlók krónikus szívelégtelenségben létrejövő kedvező, a morbiditást és mortalitást is csökkentő hatásai a következők: a perifériás érellenállás és ezáltal az utóterhelés csökkentése, az aldoszteron-szekréció gátlása folytán a só- és vízvisszatartás, ennek következtében az előterhelés mérséklése, a kötőszöveti proliferáció ill. a szív és az erek szöveti átszerveződésének („remodeling‖) gátlása, a noradrenalin-felszabadulást elősegítő szöveti angiotenzin szintjének csökkentése révén a szimpatikus aktivitás fékezése. - Angiotenzin II (AT1)-receptor blokkolók, - Diuretikumok, - A vazodilatátorok közül a hidralazin (arteriola tágító) és az izoszorbid dinitrát (venodilatátor) kombinált adagolása nagyon hatékonynak bizonyult krónikus, de főleg akut szívelégtelenségben. - β-blokkolók közül a vazodilatátor sajátsággal is rendelkező carvedilol és bisoprolol, továbbá a kardioszelektív (β1-receptor blokkoló) metoprolol tartós adagolása krónikus szívelégtelenségben
136
csökkentette a mortalitást. Megjegyzendő, hogy nemrég még tilos volt a ß-blokkolók alkalmazása szívelégtelenség kezelésében.
6.4.
A ritmuszavarok gyógyszeres kezelése
Az ipari államokban ma a vezető halálok az ún. hirtelen szívhalál. Magyarországon a legújabb statisztikák szerint minden 30. percben meghal valaki kamrai ritmuszavar következtében, ami a hirtelen szívhalál leggyakoribb oka. Az A.E.Á.-ban évente félmillió ember hal meg szívritmuszavar következtében (kb. ugyanennyi volt a II. világháborús embervesztessége is). A szívritmuszavar (aritmia) az ingerképzés és az ingerületvezetés zavarain alapuló kóros szívműködést jelenti. Az ingerképzés illetve a szívfrekvencia-módosulása bekövetkezhet a szív nomotrop (sinuscsomó) vagy heterotrop (AV csomó, Purkinje-rostok) ingerképző helyeinek túlzott aktivitása eredményeképpen, ez a normális automácia megváltozását jelenti, ami általában cAMPfüggő folyamatok következménye. Aritmia kiindulhat azonban kóros, részlegesen túlfeszített vagy depolarizált rostokból is, ez a kóros automácia. A kóros ingerképzés sajátos formája a triggerelt aktivitás, ami azt jelenti, hogy egy kiváltó (triggerelő) akciós potenciál szükséges az automácia kiváltásához. 6.4.1. Az aritmiák keletkezésének mechanizmusai
A triggerelt aktivitásnak két formáját lehet elkülöníteni: a.) Korai utódepolarizáció (early afterdepolarisation=EAD) Oka a túlzottan hosszú repolarizáció, amely lehet veleszületett (hosszú QT-szindróma) vagy szerzett. Nagyfokú bradikardia, bizonyos gyógyszerek, hipokalémia okozhat hosszú repolarizációt. Ez a folyamat főleg a Purkinje-rostokat vagy az epikardiálisan elhelyezkedő szívizomrostokat érinti. Lényege, hogy még mielőtt a repolarizáció teljes lenne, újabb depolarizációs hullám indul el. Ennek következtében extraszisztolé vagy kaotikus kamrai tahikardia (torsade de pointes) alakul ki. Molekuláris alapját a Ca++ - áram újraaktiválódása és a Na+- csatornák újraaktiválódása képezi. Ennek farmakológiai vonatkozása abban áll, hogy általában a Ca ++ - és a Na+- csatornákra ható szerek a hatékonyak. b.) Késői utódepolarizáció (delayed afterdepolarisation=DAD)
137
Oka, hogy az aritmogén depolarizációs hullám az előző akciós potenciál lezajlása után keletkezik. Ha amplitúdója eléri a küszöbértéket, extraszisztolé, tahiaritmia jön létre. A folyamat molekuláris alapja a sejtek Ca++ - al való túltelítődése (Ca-overload), ami általában isémia vagy digitálisz intoxikáció alapján jön létre.
Az ingerületvezetés zavarán alapuló aritmiák magyarázata a reentry mechanizmus. A szívben számtalan reentry pálya létezik, hiszen a szívizom elektromos szempontból összefüggő szinciciumot képez. A mechanizmus alapja, hogy a sérült szívizom szintjén a refrakter szak nem elég hosszú, így megtörténhet az ingerület körbeforgása. Egyirányú blokk esetében az ingerületvezetés az egyik ágon anterográd irányból gátolt, ezért a rost retrográd irányból ingerlődik, ha a retrográd vezetés kellően lassú, akkor, megtörténhet, hogy a refrakter szak végetérését követően a rost újraaktiválódik. Következésképpen a reentry aritmiákat az ingerületvezetés további gátlásával vagy a refrakter szak megnyújtásával lehet kezelni. 6.4.2. Farmakológiai vonatkozások a ritmuszavarok kezelésében
Az aritmiák gyógyszeres kezelése bonyolult mechanizmusokon alapszik. Az antiaritmiás gyógyszerek hatása függ a szívfrekvenciától: o a szív működését alapvetően a Na+ - csatornák határozzák meg. Ezek lehetnek nyugalmi, aktív és inaktív állapotban. A gyógyszerek affinitása a csatorna pillanatnyi állapotától függ. Aktív és inaktív állapotban az affinitás nagy, míg nyugalmi állapotban csekély. Ennek a következménye az, hogy tahikardia és korai extraszisztolé esetén a Na+ - csatorna-gátló szerek hatása erős (ún. usedependencia). Jelentős a különbség azonban az egyes Na + - csatorna-gátló szerek között is, amiatt, hogy a receptorról való leválási kinetikájuk nem egyforma. o fordított use-dependencia: a K+ - csatorna-gátló szerek jobban nyújtják a repolarizációt alacsony szívfrekvenciánál. 6.4.3. Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása
Az antiaritmiás szerek többféleképpen osztályozhatók, azonban Vaughan Williams (oxfordi farmakológus, 1970) az antiaritmiás hatásokat szívelektrofiziológiai szempontok szerint osztályozta. Ma is a szereknek ezekbe az osztályokba történő sorolása tekinthető a legfontosabb osztályozási rendszernek. De, az osztályozás ma sem tökéletes, és az intenzív kutatások ellenére sem sikerült egy 138
eléggé hatékony terápiát kifejleszteni, sőt, az egyes antiaritmiás szerek maguk is aritmogén (proaritmiás) hatással rendelkeznek, emiatt a szívritmuszavarban szenvedő betegek túlélési arányát nem sikerült jelentősen megnövelni. (6.16 Táblázat)
139
6.16 Táblázat: A Vaughan Williams féle osztályozás Molekuláris hatás I. osztály
Sejthatás
EKG-hatás
- membránstabilizáló hatással rendelkező helyi érzéstelenítők tartóznak ide - csökkentik a szarkolemmán átfolyó Na+- áramot - kötődnek a Na+- csatornákhoz, így azok ingerület hatására sem nyílnak meg - csökkentik az ingerületvezetés sebességét, ill. gátolják az ingerületvezetést, aminek következtében a QRS-komplexus kiszélesedik
I/A
- gátolják a Na+-csatornákat
csoport
- leválási kinetikájuk lassú
a depolarizációt normál szívfrekvenciánál is gátolják
a QRS-komplexus kiszélesedik
- gátolják a K+-csatornákat
a repolarizációt megnyújtják
a QT intervallum megnyúlik
I/B
- gátolják a Na+-csatornákat
a depolarizációt csak sérült szívizomban vagy gyors
fiziológiás frekvenciánál a QRS
csoport
- leválási kinetikájuk lassú
frekvenciánál lassítják
és a QT nem változik
az akciós potenciált mérsékelten rövidítik I/C
- gátolják a Na+-csatornákat
a depolarizációt normál szívfrekvenciánál is erősen
a QRS-komplexus kiszélesedik
csoport
- leválási kinetikájuk lassú
gátolják a repolarizáció befolyásolása nélkül
és a QT intervallum ennek következtében megnyúlik
II. osztály
- a cAMP-függő ioncsatornák
a szimpatikus tónust csökkentik
az RR-távolság megnő
lassul a repolarizációs fázis
a QT intervallum megnyúlik
gátlása III. osztály
- gátolják a K+-csatornákat
megnyúlik az akciós potenciál IV. osztály
- gátolják a Ca+-csatornákat
a lassú válasz típusú akciós potenciálokat gátolják
(use-dependens) – a sinus- és
pozitív hatás szupraventrikuláris tahiaritmiákban
az AV-csomó szintjén 140
6.4.4. I. Osztály – Depolarizációgátlók 6.4.4.1.
I/A csoport:
Chinidinum sulfuricum (Kinidin) A kinin optikai izomérje (a kinint a malária kezelésére használják). 1918-ban Frey vezette be a klinikai gyakorlatba. Hatásmechanizmusa összetett:
lassú típusú leválási kinetikával gátolja a Na+- csatornák működését
fiziológiás szívfrekvenciánál is jelentősen csökkenti a depolarizáció sebességét
és az ingerületvezetést a pitvari és a kamrai munkaizomrostokon is megnyújtja az effektív refrakter periódust (effektív refrakter periódus: az a minimális idő, amelynek el kell telnie mielőtt újabb akciós potenciál jön létre)
csökkenti a szinus- és az AV-csomó valamint a Purkinje-rostok automáciáját
közvetlen módon csökkenti a szívizom erejét (negatív inotrop hatás)
gátolja az -adrenerg receptorokat: nagyobb adagban jelentős értágulatot okoz,
csökkenti a vérnyomást, aminek következtében reflex-tahikardiát válthat ki vagolitikus antimuszkarin hatással rendelkezik, ez ellensúlyozhatja a szívre ható gátlását és a fokozhatja a szívfrekvenciát. Pitvarlebegés esetén annyira javíthatja az AV-átvezetést, hogy kamrai tahikardiát okozhat. Hatása az EKG-n abban nyilvánul meg, hogy kiszélesíti a QRS-komplexust és megnyújtja a QT-távolságot. Farmakokinetikája kedvező, per orálisan és parenterálisan is adagolható. Jól felszívódik, hatása kb. 1 óra múlva jelentkezik. Felezési ideje (t1/2) 6 óra (hosszabb szívmáj- vagy vese-elégtelenségben). 80%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A májban metabolizálódik és kb. 20%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Adagja 2 - 4 - szer 0,2-0,6 g/nap. Javallt kamrai- és pitvari tahiaritmia kezelésére, valamint pitvarfibrillációban az elektromos kardioverzió támogatására. Számos mellékhatást ad, szívelégtelenségben veszélyes a negatív inotrop hatása miatt, reentry-típusú aritmiát és torsade de pointes-t okozhat. Nagyobb adagban a vagolitikus hatás miatt bradikardia, aszisztolia léphet fel, ez különösen veszélyes szinuscsomó141
betegségben. Egyéb mellékhatásként fejfájás, hányás, hasmenés, májkárosodás, láz, angioneurotikus ödéma, trombocitopénia is előfordulhat. A QRS-komplexus 30%-s kiszélesedése a kinidin-toxicitás jele. A gyógyszer-interakciók közül legfontosabb a kinidin-digitálisz együtthatás, ugyanis növeli a digitálisz vérszintjét. Minden olyan szer, amely megnyújtja a QT-intervallumot, fokozhatja a kinidin aritmogén hatását. A cimetidin csökkenti, a fenobarbitál, a hidantoinok, a rifampicin pedig fokozzák az eliminációját.
Procainamid Hatásmechanizmus szempontjából a kinidinhez hasonlít:
lassú típusú leválási kinetikával gátolja a Na+- csatornák működését
fiziológiás szívfrekvenciánál csökkenti a depolarizáció sebességét és az ingerületvezetést
a pitvari és a kamrai munkaizomrostokon is megnyújtja az effektív refrakter periódust, bár ez a hatása a kinidinhez viszonyítva gyengébben érvényesül
EKG-n kiszélesíti a QRS-komplexust, és mérsékelten megnyújtja a QT-távolságot. Közvetlen módon csökkenti a szívizom erejét (negatív inotrop hatás), de kevésbé kifejezetten, mint a kinidin esetében. Ganglionbénító hatással is rendelkezik, és ezáltal csökkenti a perifériás ellenállást, értágulatot okoz és csökkenti a vérnyomást is. Farmakokinetikája megfelelő, intravénásan adható, intramuszkulárisan és per os is könnyen felszívódik, biohasznosíthatósága 75%, t1/2 pedig 3-4 óra. A májban metabolizálódik, acetilálás során aktív metabolitja keletkezik, az N-acetil-procainamid (NAPA), amely III.osztálybeli antiaritmiás szer. Adagja 2-5 g naponta, iv. adva kezdő adagja 10mg/kg öt percen át, amelyet 2-5 mg/perc fenntartó infúzió követ. Javallt pitvari és kamrai tahiaritmiák kezelésére, elsőként választandó szer posztinfarktusos tartós, monomorf kamrai tahikardiában. Mellékhatások: szívelégtelenségben negatív inotrop hatása miatt óvatosan adagolható. Tartós kezelés esetén SLE-szerű szindrómát okoz, a betegek 60-70%-ban megjelenik az antinukleáris-antitest. Egyéb mellékhatásai közül a fejfájás, hányás, hasmenés, kiütések, láz, májkárosodás, agranulocitózis igényel említést.
142
Gyógyszer-interakcióba lép a cimetidinnel, ami gátolja az ürülését, megnyújtja a féléletidejét.
Disopyramid (Palpitin) Hatásmechanizmusban az előző két szerhez hasonló. Fiziológiás szívfrekvenciánál is gátolja a depolarizációt, az ingerületvezetést és megnyújtja a refrakteritást. EKG-n megnyújtja a QRS-komplexust és a QT-intervallumot. Jelentős negatív inotrop és vagolitikus hatással rendelkezik. Farmakokinetika: per os, iv adagolható, per os biodiszponibilitása 50%-s, t1/2-je 6-8 óra. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez, majd főként a vesén keresztül ürül. Adagja naponta 4-szer 200-300 mg, intravénásan adagolva 1-2 mg/kg telítő adag 5 perc alatt, majd 1mg/kg fenntartó infúzió. Javallt a hipertrófiás cardiomyopathiához társuló kamrai tahiaritmia és Coumel f. pitvarlebegés (oka a vagustúlműködés) kezelésére. Ellenjavallt szívelégtelenség, glaucoma, myasthenia gravis, sick sinus szindróma esetén és relatív ellenjavallata van terhességben. Mellékhatásainak egyrésze a negatív inotrop hatás eredményeként jelentkeznek, aritmogén hatással is rendelkezik. Az erős antikolinerg hatás miatt vizeletretenció, látászavarok, obstipáció alakulhat ki. Egyéb szerek, amelyek az I/A csoportba sorolhatók az ajmalin (Gilurytmal), a prajmalin (Neo-gilurytmal) és a cibezolin (Cipralim). 6.4.4.2.
I/B csoport
Lidocain Hatásmechanizmusa összetett, szelektíven hat az ingerlékeny szövetekre, főként a szív esetében, de az idegek szintjén is. Az aktív- és az inaktív Na+- csatornákra is hat, ezzel magyarázható erős hatása akut isémiában. Leválási kinetikája nyugalomban gyors, és fiziológiás szívfrekvencián nem gátolja sem a depolarizációt, sem az ingerületvezetést. Erőteljes a gátló hatása minden olyan esetben, amikor a diasztolé megrövidül, pld.
143
tahikardiában vagy korai extraszisztolék esetén. Jelentősen lerövidíti az akciós potenciálok időtartamát. Per os jól felszívódik, de csak parenterálisan adva hatékony, mert a májban erős first pass effektuson esik át, ami gyakorlatilag teljesen inaktíválja. Felezési ideje rövid, 2 óra. A vérben erősen a plazmafehérjékhez kötött állapotban kering. Adagja 1,5 mg/kg/3 perc telítő adag, amit 2-4 mg/perces infúzió követ. Intenzív terápián és szívsebészeten a leggyakrabban alkalmazott szer, főként a szívinfarktust követő kamrai tahiaritmiák kezelésére javallt. Mellékhatást keveset ad, egyik legkevésbé toxikus antiaritmiás szer. Nagy adagban KIR-i hatások: remegés, görcsök, érzés-, hallászavarok jelentkezhetnek. Gyógyszer-interakciói közül jelentős, hogy fokozza a succinylcolin hatását.
Mexiletin (Mexitil, Ritalmex) Hatása majdnem teljesen azonos a lidocain hatásaival, de orálisan is alkalmazható, ezért „orális lidocainnak‖ is nevezik. Farmakokinetikája jó, a vérből teljesen felszívódik, biodiszponibilitása 90%-s, a maximális hatást 2-3 óra alatt éri el, felezési ideje 10 óra. A májban metabolizálódik, kis százalékban változatlan formában ürül a vizelettel. Adagja 600-1200 mg/nap. Javallatai során figyelembe kell venni, hogy könnyen alkalmazható tartós kezelésre, főként kamrai extraszisztolék, kamrai tahikardia és a szívinfarktust követő kamrai tahiaritmia esetén. Ellenjavallt AV ingerületvezetési zavarok, bradikardia esetében és szoptatás alatt. Mellékhatásként főként KIR hatások, ataxia, zavartság, remegés, görcsök jelentkezhetnek. Fontos jellemző, hogy a terápiás és a toxikus vérszint közel esik egymáshoz.
Phenytoin (Diphedan, Epanutin) Főként antiepileptikumként alkalmazott szer, de antiaritmiás hatásai hasonlóak a lidocainhoz. Javallatot elsősorban a digitálisz-kezelés alatt és a szívműtétek után fellépő tahiaritmia képez. Központi idegrendszeri mellékhatásokat, anémiát, lupusszerű tüneteket és tüdőinfiltrációt okozhat. Intravénásan adagja 100 mg 5 percenként, amíg
144
az aritmia meg nem szűnik (max. 700-1000 mg). Orálisan az első napon 1000 mg-os telítő, majd a rákövetkező napokban 400-500 mg-os fenntartó adagokat kell adni. 6.4.4.3.
I/C csoport
Propafenon (Rytmonorm) Hatásmechanizmusa abban nyilvánul meg, hogy erőteljesen gátolja a Na+- csatornákat, ennek következtében pedig gátolja a depolarizáció és az ingerületvezetés sebességét. Lassú a leválási kinetikája, ezért fiziológiás szívfrekvencián is kifejti hatását. A QT intervallum megnyúlása kizárólag a QRS-komplexum kiszélesedésének a következménye, mivel a szer hat a repolarizációra. Negatív inotrop hatása és gyenge –adrenerg-receptor gátló hatása is van. Farmakokinetika: felszívódása gyors és hatékony a gyomor-bélrendszer szintjén, de biodiszponibilitását nagyban befolyásolja a first pass effektus. T1/2 5-15 óra, a metabolizáció függvényében, két aktív metabolittal is rendelkezik. Javallt szupraventrikuláris aritmiákban (pitvari lebegés, pitvarfibrilláció, AV-reentry). Mellékhatásként deprimálhatja a szinus-csomót, a szívizmot, aritmiát válthat ki.
Flecainid Erőteljesen gátolja a Na+- csatornákat, így következményesen csökkenti a a depolarizáció és az ingerületvezetés sebességét. Lassú a leválási kinetikája, ezért hatása fiziológiás szívfrekvenciánál is megnyilvánul. A repolarizációra kifejtett hatása változatos. A Purkinje-rostokon erőteljes akciós potenciál rövidülés, míg pitvari és kamrai munkaizimrostokon mérsékelt megnyúlás tapasztalható, amely a K +- áramok gátlása miatt jön létre. EKG-n jelentős QRS-kiszélesedést eredményez. A szíven negatív inotrop hatást is kifejt. A tápcsatornából csaknem teljesen felszívódik, plazmafehérjékhez kötődik, a májban metabolizálódik, de mintegy 40%-ban változatlan formában is ürül a vesén keresztül. Felezési ideje10-20 óra. Adagja orálisan napi kétszeri 100-200 mg. Javallt kamrai extraszisztolék, szupraventrikuláris aritmiák esetén, de ma már nagyon ritkán alkalmazzák. Legfontosabb mellékhatása a proaritmiás aktivitás. A negatív
145
inotrop hatása miatt szívelégtelenségben veszélyes, és a károsodott szinusz-csomó működését tovább ronthatja.
A CAST (Cardiac Aritmia Suppression Trial, 1989) óta, az I/C csoport szereinek (flecainid) használata nagyban visszaszorult, mert bizonyítottan fokozták a posztinfarktusos betegek mortalitását. 6.4.5. II. Osztály – Antiadrenerg szerek
A II. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek csoportjába a -receptorblokkolók (l. VIR) tartóznak. Ezek különösen hatékonyak a szimpatikus tónus fokozódása miatt kialakuló ritmuszavarok kezelésére, de kamrai és pitvari aritmiákban is hatékonyan alkalmazhatók. EKG-n a PR-távolság és a PQ-intervallum megnyúlását eredményezik.
6.4.6. III. Osztály – Repolarizációt gátló szerek
D, L-Sotalol
(Sotalex)
A d-sotalol jelenleg kipróbálás alatt álló szer, tiszta hatású III. osztályú antiaritmiás szernek ígérkezik. A d, l-sotalol hatásmechanizmusa:
jelentősen megnyújtja a szívizom repolarizációjának idejét, erőteljesebben hat a Purkinje-rostok szintjén, mint a kamrai- vagy a pitvari munkaizomrostokon
blokkolja a -adrenerg receptorokat
hipokalémiában, bradikardia vagy hosszú QT-szindróma esetén a repolarizációt gátló hatása olyan mértékű lehet, hogy kamrai tahikardiát eredményez
terápiás adagban nem hat sem a Na+- sem a Ca++- csatornákra
Farmakokinetika: felszívódása és biodiszponibilitása per os adagolás esetén nagyfokú, majdnem 100%. Csak kis mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, t1/2 10-15 óra. Adagja orálisan 2 x 80 mg, iv.-n pedig 0,5-1,5 mg/kg 10 perc alatt. Javallt szupraventrikuláris tahiaritmia és ventrikuláris tahiaritmia kezelésére. 146
Mellékhatások a – blokkoló hatás következtében jelentkeznek, pumpagyengeség, bradikardia, hipotenzió formájában. Aritmogén hatással is rendelkezik. Gyógyszer-interakciói közül jelentős, hogy fokozza az orális antidiabetikumok hatását, valamint az, hogy a kinidin, a verapamil, a disopyramid és a triciklusos antidepresszánsok együttadása kardiovaszkuláris mellékhatások jelentkezésére hajlamosít.
Bretylium tosilat (Bretylate) Hatásmechanizmusa nagyon hasonló a sotaloléhoz. Erőteljesen mérsékeli az isémia repolarizációt rövidítő hatását és növeli a kamra fibrillációs küszöbét. Farmakokinetika szempontjából per os gyengén szívódik fel, ezért antiaritmiás szerként kizárólag parenterálisan adható. Metabolizáció nélkül, változatlan formában ürül a vesén keresztül. t1/2: 5-10 óra, de hosszabb szív- és veseelégtelenségben. Adagja 5-10mg/kg 10-30 perc alatt beadva. Javallt súlyos kamrai tahiaritmia és fenyegető kamrafibrilláció esetén, „kémiai defibrillátor‖, főként intenzív terápiás osztályon használják. Mellékhatásai közül legfontosabb a hipotenzió, ami triciklikus antidepresszáns egyidejű adásával kivédhető. Gyógyszer-interakciókat ad, fokozza a szimpatomimetikumok és a szívglikozidok toxikus hatását.
Amiodaron (Cordarone) Valójában kevert típusú, komplex antiaritmiás szer (tradicionálisan III. osztályú). Jellemző, hogy akut és krónikus hatásai különböznek:
Akut hatások: - frekvenciafüggő módon erőteljesen gátolja a Na+ - csatornák működését (ez a hatása erőteljesebb sérült, depolarizált szívizomban) - gyors leválási kinetikával rendelkezik - a fentiekből következik, hogy csak gyors szívfrekvencia és extraszisztolék esetén gátolja a depolarizáció és az ingerületvezetés sebességét 147
- lassítja az AV-átvezetést (IV. osztályú hatás) - csökkenti az ellenállást a coronariak és a perifériás erek szintjén Krónikus hatások 2-3 hét kezelés után: - az akut hatások mellett egyéb szívhatások jelennek meg - nem-kompetitív módon gátolja az -adrenerg és a -adrenerg receptorok működését (II. osztályú hatás) - gátolja a Ca++- csatornákat - a két fenti hatásból következik erős bradikardizáló hatása Az EKG-n jelentősen megnyújtja a kamrai repolarizációt és a QT-szakaszt, mégis csak nagyon ritkán okoz torsade de pointes típusú tahikardiát, mivel nincs reverz „usedependencia‖ hatása és kevésbé hat a Purkinje-rostokon. Jódtartalma miatt befolyásolja a pajzsmirigy működését, ami összefüggésben lehet a szer repolarizációt megnyújtó hatásával. Farmakokinetikáját tekintve felszívódása lassú és inkomplett, biodiszponibilitása 3565%, erősen kötődik a plazmafehérjékhez, és átjut a placentán. Különböző szövetekben (máj, szív, tüdő, zsír, bőr) felhalmozódik. A májban bomlik, legfontosabb metabolitja biológiailag aktív. Felezési ideje rendkívül hosszú, 40-60 nap. Adagolása speciális, telítő adagja 800-1600 mg 1-2 hétig, majd a fenntartó adag 200400 mg/nap. Javallt minden típusú kamrai és pitvari aritmia kezelésére. Mellékhatásokat gyakran okoz, egy évnél tartósabb kezelés esetén a betegek 75%-ban valamilyen súlyos mellékhatás lép fel. Mikrodepozitumok képződhetnek a korneán, a bőr kék elszíneződése léphet fel, hipo-/ hipertireózis, fényérzékenység, májműködési zavar jelentkezhet. Ritka, de nagyon súlyos szövődmény (1-2%) a tüdőfibrózis. Gyógyszer-interakció: emeli egyes orális antikoagulánsok és a szívglikozidok szintjét.
Egyéb III. osztályú szerek a dofetilid és az ibutilid, ezek tiszta III. osztályú hatással rendelkeznek.
148
6.4.7. IV. Osztály – Kalcium-csatorna gátlók (l. Hipertónia) Antiaritmiás hatással rendelkező képviselőik a verapamil és a diltiazem. Ezek frekvenciafüggő módon gátolják a Ca++ - csatornákat, gátolják a szinuscsomó, az AVrostok és a sérült kamrai sejtek depolarizációját és ingerületvezetését. Negatív inotrop és negatív chronotrop hatásukat az értágulat által okozott szimpatikus reflexizgalom részben ellensúlyozza. Javalltak AV-reentry mechanizmusú szupraventrikuláris tahiaritmiák kezelésre. 6.4.8. Egyéb antiaritmiás szerek
Adenozin Természetes körülmények között is előfordul az emberi szervezetben. Gyors iv. bólusban adható az AV-csomót is érintő paroxysmalis szupraventrikuláris tahikardiák kezelésre. Magnézium Elsőként választandó szer, iv. adva torsade de pointes típusú tahikardiában. Digoxin Alkalmazható pitvari tahiaritmiákban, hatása a vagus-izgatás révén jön létre. 6.4.9. Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai
A kezelés célja a betegek élettartamának a növelése és az aritmiás tünetek kezelése. Élettartam növelő hatást eddig még csak a –blokkolók esetében sikerült bizonyítani. Az antiaritmikumok esetében a terápiás és a toxikus adag nagyon közel esik egymáshoz, gyakran proaritmogén hatással rendelkeznek, ezért alkalmazásuk a legtöbb esetben kifejezett óvatosságot igényel. Ritmuszavarok kórismézése esetén fontos a kiváltó ok megszüntetése: a szérumelektrolitzavarok rendezése, a hipertireózis kezelése, a kávé- és alkoholfogyasztás abbahagyása. Ugyanakkor fontos a pontos diagnózis (pld. félreismert kamrai
149
tahikardiában verapamilt adva megállhat a szív). A CAST tanulmány óta alapelv, hogy a tünetmentes aritmiákat nem kell kezelni. A kezelés elkezdése előtt tisztázni kell: 1. Van alapbetegség, amely szerepet játszhat a ritmuszavar kialakulásában? 2. Vannak kiváltó tényezők? 3. Van organikus szívbetegség? 4. Van szívelégtelenségre utaló jel? 5. Okoz-e panaszt a ritmuszavar? 6. A ritmuszavar oka véletlenül nem gyógyszer? 7. A kezelésnek milyen hatása van az életkilátásokra?
A pitvarfibrilláció gyógyszeres kezelése A pitvarfibrilláció kezelése során a cél a fibrilláció megszüntetése (kardioverzió), a szinusz-ritmus fenntartása, a kamrai frekvencia szabályozása és a trombembólia kivédése. A kezelést befolyásolja a fennállás ideje és a beteg hemodinamikai állapota. Ugyanakkor figyelembe kell venni az embólia (keringési elégtelenség, hipertónia, DM) és vérzési (idős kor, etilizmus, hipertónia, stroke) rizikófaktorokat is. Beutalás javallt, ha a kezelést kinidin, propafenon, amiodaron, sotalol adásával kezdik. A kezelés eltér annak függvényében, hogy a pitvarfibrilláció mióta áll fenn, és hogy milyen a hemodinamikai állapota a páciensnek (6.17 Táblázat).
6.17 Táblázat: A pitvarfibrilláció kezelése 48 óránál rövidebb ideje fennálló pitvarfibrilláció Stabil hemodinamika
Instabil hemodinamika
elektromos/gyógyszeres kardioverzió
elektromos kardioverzió
a sinusritmus gyógyszeres fenntartása
a sinusritmus gyógyszeres fenntartása
48 óránál hosszabb ideje fennálló pitvarfibrilláció Stabil hemodinamika
Instabil hemodinamika
elektromos kardioverzió vagy a beteg
heparin adagolása
állapotának további követése és
transesophagealis ultrahang vizsgálat
150
frekvencia-szabályozás
trombus kimutatható
trombus nincs
kardioverzió
heparin
Kardioverzió nem javallt 1-2 évnél hosszabb ideje fennálló pitvarfibrilláció esetén, ha a bal pitvar átmérője nagyobb, mint 60 mm, ha a szinuszritmus fenntartásának gyógyszerei mellékhatásokat okoznak vagy nem hatékonyak, illetve ha trombus alakult ki. A gyógyszeres kardioverzió megvalósítására alkalmas gyógyszerek a propafenon, a procainamid, a sotalol, kinidin és az amiodaron.
A szinuszritmus fenntartásának gyógyszerei a propafenon, a disopyramid, a sotalol, a kinidin és az amiodaron.
Kamrai extraszisztolék gyógyszeres kezelése: Organikus szívbetegség nélkül és mellett atenolol, propranolol, oxprenolol,
kinidin
lidocain
pindolol, metoprolol
disopyramid
mexiletin
Szívinfarktus után: amiodaron, sotalol
151
propafenon
6.5.
A vér lipidszintjét csökkentő szerek
Az ateroszklerózis napjainkban is egyike a vezető megbetegedési és elhalálozási okoknak, sőt gyakorisága növekedő tendenciát mutat. Kialakulását, evolúcióját számos tényező befolyásolja, mégis megelőzése és kezelése ma sem mondható megoldottnak. Az atheroma (gör.) a nagy és közepes artériák intimájának fokális elváltozására utal, és a XX. század állatkísérletei és klinikai vizsgálatai összefüggéseket mutattak ki az ateroszklerózis és bizonyos lipidanyagcsere zavarok között.
Lipoproteinek A lipidek a vérben lipidből és fehérjéből álló makromolekula-komplex formájában szállítódnak, ezek a lipoproteinek. Felépítésükben megkülönböztetjük a belső magot és a külső burkot. A belső mag apoláros, hidrofób és triglicerideket vagy koleszterinésztert tartalmaz. Ezek aránya és sűrűsége, valamint az apoprotein típusa adja meg a lipoprotein típusát. A külső burok szerkezetében foszfolipideket, szabad koleszterint és apoproteineket figyelhetünk meg. A koleszterin egyrészt létfontosságú, másrészt életet veszélyeztető molekula. A koleszterin szót először Chevreul, francia kutató használta 1816-ban, mégpedig a chole (epe) és a steros (szilárd) görög szavak összevonása által. A koleszterinnek hasznos és káros hatásai vannak (6.10 ábra)
A koleszterin kémiai szerkezetének és élettani, kórélettani szerepének tisztázása terén elért eredményekért eddig tizenhárman kaptak már Nobel-díjat. Az elmúlt években megerősödött a tény, hogy a vérlipideknek jelentős szerepe van a napjainkban is fő elhalálozási okot képező ateroszklerótikus szív-érrendszeri betegségek kialakulásában. A felismerés, hogy a közel élettani koleszterin-szint csökkentése is tovább javítja az ateroszklerózis progresszióját, fokozta a lipidanyagcserének tulajdonított jelentőséget.
152
A lipoproteinek felelősek a lipidek szállításáért a keletkezés helyétől egész a felhasználás helyéig. A lipidek tehát a vérben lipoproteinek alkotórészeiként keringenek. A lipidek a következő csoportokba sorolhatók: koleszterin, koleszterin-észterek, trigliceridek és foszfolipidek. A lipoproteinek fehérje szerkezetű alkotórészei az apolipoproteinek a szállítófunkció mellett receptorkötő, receptoraktíváló, receptorgátló és enzimatikus tevékenységet is kifejtenek. (6.18 Táblázat)
6.18 Táblázat: A lipoproteinek összetétele és az ateroszklerózissal való összefüggés Lipoprotein
Kilomikron VLDL LDL
HDL
Triglicerid
+++++
++++
+
+
Koleszterin
+
++
++++ ++
Foszfolipid
+
+
++
++
Protein
+
+
++
++++
+
++
-
Összetétel
Ateroszklerózissal való összefüggés +/-
A lipoproteinek transzportját két különböző útvonal szolgálja (6.11 ábra). A lipoproteinek számos betegségben szerepelnek, mint kockázati tényezők. A szérumkoleszterinszint és az ateroszklerózis között közvetlen összefüggés mutatható ki, és a szérum-szint csökkenése regressziót eredményez. Hasonlóan közvetlen kapcsolatban van az isémiás szívbetegséggel is és a folyamatosan emelkedő mortalitási érték igazolódott (MRFIT). A mortalitást és a morbiditást tekintve, a szérum-szint csökkentésével mindkettő csökken. Az NCEP (National Cholesterol Education Program) által kidolgozott kezelési irányelvek figyelembe veszik a kockázati tényezőket, amelyek jelenléte befolyásolja az antilipidémiás kezelést (6.19 Táblázat – a) valamint a koleszterin- és a HDL-koleszterinszint osztályozását (6.19 Táblázat – b).
153
6.19 Táblázat: NCEP irányelvek a.
b.
Életkor: férfiak> 45, nők> 55
LDL-koleszterin
Isémia a családi anamnézisben
<5,2 mmol/l
normál-szint
Hiperkoleszterolémia
5,2-6,2 mmol/l
határeset
Dohányzás
>6,2 mmol/l
emelkedett
Hipertónia
HDL-koleszterin
Diabetes mellitus
<0,9 mmol/l
alacsony
Alacsony HDL-koleszterin szint
1,6 mmol/l
csökkenti a kockázatot
Az LDL-koleszterin szint meghatározása a Friedewald-képlettel: LDL-kol=Se-kol – (HDL-kol + TG/2,2) - a módszer csak 4,5 mmol/l triglicerid-szint alatt alkalmazható - minden érték mmol/l-ben értendő
A vérzsírszint meghatározása kötelező minden olyan esetben, amikor az egyén kockázati tényezővel rendelkezik, xanthelasma vagy arcus cornea figyelhető meg és a levett savó lipémiás. (6.20 Táblázat, 6.21 Táblázat) 6.20 Táblázat: A vérzsírszint függvényében különböző terápiás teendők szükségesek: LDL-koleszterin
Trigliceridek
<3,4 mmol/l – a mérést 5 év múlva meg
2,5-5 mmol/l – az egyéb kockázati
kell ismételni
tényezők döntőek a kezelésben
3,4-4,1 mmol/l – az egyéb kockázati
>5 mmol/l – pancreatitis kockázat, kezelni
tényezők alapján terápiát kell kiírni
kell
>4,1 mmol/l – gyógyszeres kezelés
>10 mmol/l – gyógyszeres kezelés
szükséges
szükséges
154
6.21 Táblázat: A diszlipidémiák osztályozása: Típus Jellemző
Kezelés
Elsődleges hiperlipoproteinémiák - Fredrickson féle osztályozás I.
- a kilomichronok felszaporodnak
Gyógyszeres terápia nincs
- triglicerid-szint: akár 100 mmol/l - koleszterin-szint: 6 mmol/l alatt II. a
- emelkedett szérum-koleszterin szint
1.Sztatinok
- normális triglicerid-szint
2.Sztatinok + ioncserélő
- normális HDL- koleszterin szint
gyanta 3.Sztatinok + nikotinsavszármazék 4.Probucol
II. b
Kevert típusú hiperlipidémia
1.Fibrátok
- emelkedett koleszterin és/vagy trigliceridszint
2.Sztatinok 3.Nikotinsav-származékok
III.
- a remnant molekulák felvételének zavara a
1.Fibrátok
májban - a remnantok erősen aterogének (isémiás szívbetegség, perifériás obliteratív arterioszklerózis, xanthoma striatum palmare) IV.
V.
Familiáris vagy sporadikus hipertrigliceridémia
1.Fibrátok
- emelkedett VLDL- koleszterin szint
2.Nikotinsav-származékok
- magas triglicerid-szinthez társuló
1.Fibrátok
hiperkoleszterolémia
2.Nikotinsav-származékok
Szekunder hiperlipoproteinémiák -
diabetes mellitus, hipotireozis, nefrózis tünetcsoport, alkoholizmus talaján alakulnak ki
155
6.5.1. Lipidszintcsökkentő gyógyszerek
A klinikumban ma használatos vérzsír-csökkentő szerek öt fő csoportba sorolhatók: 1. Fibrátok 2. Sztatinok (HMG-CoA-reduktáz inhibitorok) 3. Epesavkötő gyanták 4. Nikotinsav 5. Koleszterinfelszívódást gátló szerek 6. Egyéb hatásmechanizmusú szerek 6.5.2. Fibrátok A fibrátok hatásmechanizmusára jellemző, hogy a a PPAR (peroxizóma proliferátor aktivált receptorok) agonistái, vagyis ezek aktivitását fokozzák, és elsősorban a VLDLkoleszterin szintet csökkentik. Fokozzák a lipoprotein lipáz aktivitását, és ezáltal növelik a VLDL-koleszterin katabolizmusát, csökkentik a VLDL közvetlen szintézisét (a VLDLtriglicerid és az apoprotein B szintézis csökkentése által). A felszabadult zsírsavak a zsírszövetekben tárolódnak, vagy metabolizálódnak a vázizomban. Továbbá csökkentik a máj VLDL-termelését és növelik az LDL-felvételt a májban. Egyéb hatásaik közül megemlítendő, hogy hipertrigliceridémias betegben emelhetik a LDL-szintjét a fokozott VLDL-LDL átalakulás következtében, ugyanakkor normál triglicerid-szinttel rendelkező hiperkoleszterolémiás betegben csökkentik az LDLszintjét. Enyhén növelik a HDL-koleszterin szérumszintjét, és fokozzák az epén keresztül történő koleszterin-kiválasztást, valamint az epe szaturációját és a cholelithiasis veszélyét. Mellékhatásként enyhe gyomor-bél panaszok és allergiás bőrkiütések jelentkezhetnek. Viszont egy súlyos toxikus hatás, amely viszonylag ritkán jelentkezik, a myositis és a rhabdomyolysis. Ez különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeken fordul elő a fibrátok csökkent fehérje kötése és csökkent eliminációja miatt. Myositist a sztatinok is
156
okozhatnak, jóval ritkábban, de a sztatinok és fibrátok kombinációja, éppen emiatt, nem indokolt. A fibrátok ellenjavalltak terhesek és kisgyermekek esetében. De kerülendők vesebetegben és alkoholistáknál is, mivel alkoholistákban amúgy is nagy valószínűséggel hipertrigliceridémia alakul ki és jelentős a rhabdomyolysis kockázata.
Készítmények: A bezafibrát (Bezalip) hatásmechanizmusa annyiban tér el, hogy az általánosan felsorolt hatások mellett csökkenti a plazma fibrinogén-szintjét és viszkozitását is. Farmakokinetika szempontjából gyorsan és közel teljes mértékben felszívódik, majd 95%-ban fehérjékhez kötődik. A vesén keresztül választódik ki, és kb. fele változatlan alakban ürül. Napi adagja 2 x 200 mg vagy 1 x 400 mg. Elsősorban a II. b és IV-s típusú hipertrigliceridémiával járó állapotokban és mérsékelt hiperkoleszterolémiában javallt. Kedvezően befolyásolja a diabeteses betegek vérzsír-összetételét, javítja a cukortoleranciát, mérsékelten csökkenti a vércukrot. Gyógyszer-kölcsönhatásokat viszonylag gyakran ad, fokozza a kumarin hatását, a cholestyramin csökkenti a bezafibrát felszívódását, MAO-bénítóval együtt nem adható. A fenofibrát (Lypanthyl) az általánosan felsorolt hatások mellett uricosuriás hatással is rendelkezik. Bizonyítottan csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitást és elősegíti az ateroszklerózis regresszióját. Per os adagolva gyorsan és közel teljes mértékben felszívódik, majd 99%-ban fehérjékhez kötött állapotban oszlik el. A májban aktív metabolittá alakul, és főként a vesén keresztül választódik ki, de a széklettel is ürül. Hemodialízis során nem távolítható el. Adagja 200-400 mg/nap, étkezés után kell adagolni. Elsősorban a II.b és IV-s típusú hipertrigliceridémiával járó állapotokban és mérsékelt hiperkoleszterolémiában javallt, de a III és IV-s típusokban is hatásosnak bizonyult. Diabéteszesekben ugyancsak hatásos, a glikémiás kontrollt nem befolyásolja, a lipoprtoteinek összetételét kedvezően befolyásolja. Mellékhatásként enyhe gyomorbélrendszeri panaszok, allergiás bőrjelenségek jelentkezhetnek. Tapasztalat szerint az egyes fibrátok egyénenként más-más mellékhatást képesek előidézni, ezért egy adott mellékhatás jelentkezésekor, ha a hatás kedvező, érdemes más fibráttal próbálkozni.
157
Gyógyszer-kölcsönhatásokat ad, fokozza a kumarin hatását, MAO-bénítóval együtt nem adható. A gemfibrozil (Gevilon, Innogem) hatásmechanizmusát tekintve az általánosan felsorolt hatások mellett állatkísérletekben igazolták, hogy gátolja a hosszú láncú zsírsavak beépülését a trigliceridekbe és a bazális zsírszövet lipolízisét is. Gyorsan és teljes mértékben felszívódik, 97%-ban albuminhoz kötötten szállítódik, nagymértékben metabolizálódik, és a vesén keresztül választódik ki. Adagja napi 600-900 mg, étkezés után ajánlott bevinni. A IIa, IIb és IV-s típusú hipertrigliceridémiával járó állapotokban javallt. Bizonyítottan csökkenti a szív-érrendszeri történések számát. Mellékhatásként enyhe gyomor-bélrendszeri panaszok, allergiás bőrjelenségek jelentkezhetnek. Toxikus, teratogén hatásokat gyakorlatilag nem sikerült kimutatni. Gyógyszer-kölcsönhatások a kumarinnal ad, fokozza ennek a hatását. A ciprofibrát (Lipanor) az általánosan felsorolt hatások mellett jelentősen emeli a HDLkoleszterin szintjét. Gyorsan és teljes mértékben felszívódik, a ―first pass effektus‖ minimális. 95%-ban albuminhoz kötötten szállítódik, erősen metabolizálódik, és a vesén keresztül választódik ki. Eliminációja lassú., t1/2 80 óra. Adagja 600-900 mg/nap, étkezés után kell adagolni. A IIa, IIb és IV-s típusú hipertrigliceridémiával járó állapotokban javallt. Bizonyítottan csökkenti a szív-érrendszeri történések számát. Mellékhatásként enyhe gyomor-bélrendszeri panaszok, allergiás bőrjelenségek, fejfájás, vertigo, hajhullás figyelhető meg. Toxikus, teratogén hatásokat gyakorlatilag nem sikerült kimutatni. A ciprofibrát is fokozza a kumarin hatását. 6.5.3. Sztatinok A koleszterin-szintézis lépéseinek ismeretében a kutatók próbáltak olyan vegyületeket előállítani, amelyek nem toxikusak, hatékonyak, és a szintézist csökkentik. Ennek eredményeként állították elő az Aspergillus terreusból a mevinolint (Lovastatin), amelynek igen nagy az affinitása a HMG-CoA-reduktázhoz, nem toxikus és nagyon hatásos, a szintézis elején állítja le azt. A sztatinok csökkentik a májsejtek koleszterin-tartalmát. Ennek következtében az LDLreceptorok expressziója jelentősen nő, az LDL fokozottan eliminálódik a vérből és az LDL-szint csökken. Az LDL-receptorok fokozott aktivitása a VLDL és az LDL
158
eliminációjának növekedéséhez is vezet. Vannak arra utaló adatok is, hogy a lipoproteinek májbeli szintézisét is közvetlenül csökkentik. A sztatinok nem befolyásolják az epesavak metabolizmusát és terápiás adagban nem befolyásolják a szteroid hormonok szintézisét sem. Készítmények: A lovastatin (Mevacor) hatása abban nyilvánul meg, hogy 25-30%-al csökkenti a koleszterinszintet, azáltal, hogy csökkenti az LDL-szintjét, továbbá csökkenti a VLDLszintet és a trigliceridek szintjét is, a HDL-szintet ugyanakkor akár 16%-al is növelheti. A koleszterin-szint csökkentésével párhuzamosan csökkenti az apoprotein B szintjét is. Az atherogén lipoprotein szintjét nem befolyásolja. Hatékonysága adagfüggő, napi adagja 5-80 mg. Farmakokinetikája jellegzetes, a bevitt gyógyszernek kb. egyharmada szívódik fel, és a first pass effektus miatt csak 5% jut a keringésbe. A plazmaszint magasabb, ha a beteg étkezés közben veszi be. Eloszlása jó, átjut a vér-agy gáton és behatol a méhlepénybe is. A májban aktív metabolittá alakul, és itt is választódik ki. Általában jól tolerálható. Jelentkezhetnek gastrointestinális panaszok (hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés, émelygés), emelkedhetnek a transzaminázok, izomgörcsök, izomfájdalmak, gyengeség, álmatlanság, allergiás megnyilvánulások is előfordulnak. Toxicitást nem figyeltek meg. Ellenjavallt májbetegségben valamint terhes, szoptató anyáknál. Fertilis nőknek csak fogamzásgátlás mellett adható. Fokozottan figyelni kell más zsírcsökkentőkkel való együttadás esetén. Cyclosporinnal és más citosztatikumokkal együtt adni ellenjavallt. Az erythromycin-típusú antibiotikumokkal együttadni nem javallt. A kumarinszármazékok hatását befolyásolja. (6.22 Táblázat)
6.22 Táblázat: További készítmények: Gyógyszer
Sajátosság
Adag mg/nap
1.Pravastatin
- a többi sztatintól eltérően vízoldékony - szelektíven gátolja a HMG-CoA-reduktázt - toxicitása minimális
159
10, 20, 40
Farmakokinetika: - egyharmada felszívódik, nagyrészt a májon keresztül választódik ki 2.Simvastatin
- az Aspergillus terreus fermentációs terméke
(Zocor)
- szelektíven gátolja a HMG-CoA-reduktázt
10, 20, 40
- jelentősen csökkenti a mortalitást Farmakokinetika: - po. adagolás után aktív állapotban 5%-a jelenik meg a keringésben, kifejezett first pass effektuson esik át, 85%-ban a máj választja ki. - a kumarin hatását jelentősen befolyásolja 3.Fluvastatin
- vízben, metanolban és etanolban oldódik
(Lescol)
- mellékhatásai adagtól függően alakulnak ki
20, 40
Farmakokinetika: - gyorsan és közel teljesen felszívódik, és mintegy 95%ban a májon keresztül választódik ki - az antikoagulánsok hatását nem változtatja meg - reverzibilisen megnöveli a gamma-GT-szintjét 4.Atorvastatin
- szintetikus sztatin
10, 20, 40
(Sortis)
- nagy adagban csökkenti a triglicerid-szintet is - csökkenti az isémiás történések számát Farmakokinetika: - gyorsan és közel teljesen felszívódik, az aktív metabolitjainak köszönhetően hosszú hatást fejt ki, majd túlnyomóan az epével választódik ki 0,2 – 0,3
5.Cerivastatin
- szintetikus sztatin
(Lipobay)
- szelektíven gátolja a HMG-CoA-reduktázt - csökkenti a koleszterin, az LDL és a trigliceridek szérum-szintjét Farmakokinetika: - biohasznosulása 60%, a májban aktív metabolitok 160
keletkeznek, és az elimináció fő útja a széklet 6.5.4. Ioncserélő gyanták Hatásmechanizmusuk abban nyilvánul meg, hogy az epesavakat részlegesen, de folyamatosan eltávolítják az enterohepatikus körből. Mivel az epesavak előanyaga a koleszterin, az epesavak ürülésével a máj fokozni fogja a koleszterin felvételét a keringésből, ezáltal csökkentve a szérum koleszterin szintjét. A gyanták hatására a koleszterinszint kb. 2 hét alatt lecsökken, általában mintegy 20%-t, majd a kezelés abbahagyása után 4 héttel visszatér a kiinduló szintre. Farmakokinetikájuk jellegzetes, ugyanis a vízben oldhatatlan gyanták nem szívódnak fel és változatlan formában ürülnek a széklettel. Javallataik a familiáris hiperkoleszterolémia és a poligénikus hiperkoleszterolémia. Elsősorban LDL szint izolált emelkedésekor hatásos monoterápiában. Napi akár 30 g gyantára is szükség lehet a maximális hatás eléréséhez. Homok ízű készítmények, csak szuszpenzióban alkalmazhatóak. Emésztési zavarokat, allergiás bőrjelenségeket, izom- és ízületi fájdalmakat enyhe neurológiai tüneteket is okozhatnak. A gyógyszer-interakciók elkerülésére általános szabály, hogy a gyanták bevétele 1 órával előzze meg vagy 4 órával haladja meg más gyógyszerek bevételét. A csoport képviselői a cholestyramin és colestipol. 6.5.5. Nikotinsav (niacin) A niacin (B3-vitamin) a legrégebbi szer a diszlipidémiák kezelésére, és minden lipidparamétert kedvezően befolyásol. A nikotinsav a szervezetben nikotinamiddá alakul és ellátva a vitamin funkciót beépül a NAD-ba. Hatékonyan csökkenti a VLDL és LDL szintet, és emeli a HDL szintet. Hatása azáltal jön létre, hogy aktiválja a lipoprotein lipázt, a VLDL szekrécióját gátolja és így a kilomikron, VLDL, és triglicerid szinteket csökkenti, ugyanakkor emeli a HDL-koleszterin szintet. Szinte teljes mértékben felszívódik, felezési ideje rövid (1 óra), a májban metabolizálódik, de nagyobb adagok esetében a vizelettel változatlan formában is ürül. Ad néhány mellékhatást, így az arc kipirulását okozza és diszpepsziát eredményez. A niacin ellenjavallt gyomorfekélyben, diabéteszben, köszvényben és terhesség idején. Napi adagja 2-6 g, a maximális hatás
161
4-7 nap múlva jön létre. A terápiás dózist fokozatosan kell növelni, az indító adag napi 2-3-szor 100 mg.
6.5.6. A koleszterin felszívódását csökkentő szerek Az ezetimib a csoport első képviselője. Jól felszívódik, és glukuroniddal konjugálódva aktiválódik. Enterohepatikus körforgása van, plazma felezési ideje 22 óra, 80%-ban a széklettel ürül. A fibrátok növelik, az epesavkötő gyanták csökkentik az ezetimib plazma-koncentrációját. Nem a CYP enzimrendszerrel metabolizálódik, egymagában a hepatotoxicitása alacsony, sztatinokkal együtt adva viszont jelentős lehet. Napi 5-20 mg dózisban a koleszterin felszívódást gátló hatása egyforma, ezért napi egyszeri 10 mg az ajánlott adagja. Sztatinokkal kombinálva az LDL-koleszerin szintet további 25%-kal képes csökkenteni.
6.5.7. Egyéb hatásmechanizmusú lipidcsökkentők A probucol csökkenti az LDL-szintjét. Erős antioxidáns, feltehetően csökkenti a lipidperoxidációt. Ez utóbbi tulajdonságával magyarázható az antiaterogén hatása. A HDL-szintjét is csökkenti, de feltehetően azáltal, hogy serkenti a HDL-forgalmat. Az orális adag 10%-a felszívódik. Jelentős része a széklettel ürül. Lipofil jellegének köszönhetően a zsírszövetben felhalmozódik, az utolsó adag után 6 hónappal a vérben még kimutatható. Legfontosabb tulajdonsága, hogy csökkenti a perkután transzlumináris angioplasztikát követő resztenosisok részarányát. Mellékhatásként ritkán gastrointestinális és szív-érrendszeri panaszok jelenhetnek meg. Az acipimox (Olbetam) hatása a nikotinsavnál 20-szor erősebb, hatékonyabb és hosszú hatástartamú lipolízis-gátlást fejt ki. A glükóztoleranciát nem rontja, ezért diabeteszes betegnél is alkalmazható. Nem rontja a májfunkciót és nincs epekőképződést elősegítő hatása sem. Jól alkalmazható társított kezelésben.Teljesen felszívódik, first pass effektus nem figyelhető meg, változatlan formában ürül a vizelettel. IIa, IIb, III, IV-s típusú hiperlipidémiák kezelésére javallt. Jól elviselhető és
162
nem toxikus szer. Mellékhatásai enyhék, általában a kezelés elején jelentkeznek gastrointestinális vagy bőrtünetek formájában. IRODALOM
1) Fürst Zs.: Gyógyszertan, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1999, pp. 429-519 2) Gyíres K, Fürst Zs.: Farmakológia, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007, pp. 175-281 3) Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK : Pharmacology Fifth Edition, 2003 4) Katzung, BG Basic and Clinical Pharmacology Ninth Edition, 2004 5) Vizi Esz.: Humán farmakológia, Medicina Könyvkiadó, Budapest 2002, pp. 482695
163
7. A végtagi verőérszűkületek kezelése A végtagarteriák szűkületét (elzárodását) okozhatják:a) érfali sztenotizáló folyamatok, b) endoluminaris thrombus vagy embolia,és c) érgörcs (vazoszpasmus). A három tényező jelentkezhet külön-külön is,de igen gyakran együttesen eredményezik a jellemző ―perifériás isémia „ tünetcsoportot. A keringési hiány megoldásának ideális módszerei a repermeabilizációs eljárások: gyógyszeres
trombolysis,
ballon-katéteres
angioplasztika,
laser
angioplasztika,
thrombendarterectomia, ér-protézis ,illetve by-pass műtétek. Ezek azonban csak az obliterativ verőérbántalmak szenvedők mindössze 20-30 %-ban végezhetők el sikerrel és jelentenek terápiás lehetőséget. Az esetek 70-80 %-ban reális megildásként marad a gyógyszeres kezelés. Következő lehetőségek vannak: 1.Az érpálya harántátmérőjének a növelése: Gyógyszeres értágitás. 2. A keringő vérmenyiség áramlási mutatóinak javitása (plasmaviszkozitás, erythrocyta-sludge, trombocytaaggregatio, vörösvértest-flexibilitás: haemorheologiai kezelés). 3. Aszöveti hypoxia mérsékelése,illetve a szövetek hypoxiával szembeni tűrőképességének a növelése (oxianabolikus terápia). A gyógyszeres kezelés célja,a másodlagos kollaterális hálózat kifejlesztése és ily módon mintegy ―élettani bypass‖ kialakitása révén a károsodott végtag keringési tartalékának (blood-flow reserve) az emelése. Erre igen alkalmasak a hiperémizáló dextrán perfúziók (lásd még plazma pótszerek). Az alkalmazott gyógyszerek hatásmechanizmusa gyakran többirányú (értágitás, vérviszkozitás csökkentés, anyagcsere hatás) ezért osztályozásuk is nehézségbe ütközik és nem mentes átfedésektől, tekintve hogy ugyanazon gyógyszer egyszerre többféle kedvező angiológiai támadásponttal is rendelkezhet.
164
7.1.
Gyógyszeres értágítás
7.2.
Neurotróp szerek (alfa-blokkolók)
Ezen
szerek
többségét
(tolazolin,
phenoxibenzamin,
phentolamin,
dihidroergotoxin) a vegetatív idegrendszer gyógyszertanánál már tárgyaltuk. A nicergolin (Sermion) dihydroergotoxinnal
rokon, hasonló hatású értágitó,amely
jelentősen javitja az agyi vértáramlást és anyagcserét. Ugyanakkor megnöveli a végtagkeringést is. &-adrenerg blokkoló tulajdonsága mellett,érfali simaizom-ellazitó hatással is bir. Adagja 3x10 mg/die tabletta,vagy 4-8 mg i.v. lassú intravénás perfuzióban. Terápiás javallatai
megegyeznek
a
dihydroergotoxinéval.
Mellékhatásai
(melegségérzés,
kipirulás, orthostaticus hypotonia, émelygés, aluszékonyság) általában enyhék és múló jellegűek. A szelekt1v alfa1 blokkolókat (prazosin, doxazosin, terazosin) szintén a vegetatív idegrendszer gyógyszertanánál (és a magas vérnyomás kezelésénél) tárgyaltuk. A cetiedil (Vasocet).&-adrenoreceptor agonista és egyben muszkulotróp hatással is rendelkező értágitó, amely a perifériás verőér-szűkületekben jelentősen javitja az izomerek átáramlását. Napi adagja 2x200-300 mg. Mivel antikolinerg hatással is bir, glaukomában és prostata-adenomában alkalmazását kerülni kell.
7.3.
Sima izomra ható (muszkulotróp) szerek
a. Metilxantin származékok
A xantinolnicotinat (Xavin, Complamin, Sadamin) a nikotinsavat és a theophyllint egyesítő gyógyszer. Perifériás értágitó hatása mellett (amelyet föleg a felső testfél ereiben érvényasít) számos elönyös haemorheológiai hatással is rendelkezik: csökkenti a szérum-fibrinogén szintet és a trombocita-aggregációt és növeli a vörösvértestek flexibilitását. Emellett hipolipémizáló és javitja az agyi anyagcserét. Javallatai elsősorban a felső végtagokban jelenkező érszűkületes betegségek (Buerger kór, 165
Raynaud
tünet
csoport)
valamint
az
agyi
keringési
zavarok.
Alsó
végtagi
érszűkületekben kevésbé eredményes. Adagja naponta 3x300-600 mg (vagy 1,0 g-os retard készitmény) p.os. illetve 300-600 mg lassú i.v..perfuzioban. Mellékhatásai: a felső testfelén megjelenő kipirulás, bőrviszketés, melegségérzés és hipotónia. Ellejavallatot képez a heveny szivinfaktus, agyvérzés és a gyomor-patkóbél fekély aktiv szaka. A pentifyllin-nicitinsav (Cosaldon) pentifyllint és nikotinsavat tartalmaz. Hatásiai nagy vonalakban az előbbivel azonosak.Az értágitás mellett (amely itt is kifejezettebb a felső végtagi és agyi erekben) javítja az agyi anyagcserét (elsősorban annak glukóz és foszfátfelhasználását). A javallatai közé tartóznak a felső végtagi, agyi és vesztibuláris arteriás keringési zavarok. Adagja 3x1 drazsé (1 drazsé = 200 mg pentifyllin + 50 mg ac. nicotinicum) vagy 1 retard darzsé (400 mg pentifyllin + 100 mg ac. nicotinicum). Mellékhatásai és ellenjavallatai megegyeznek a xantinolnicotinátéval. A pentoxifyllin (Agapurin, Chinotal, Pentilin, Trental) a klinikai gyakorlatban az egyik legerterjedtebb antiischaemiás értágitó és egyben haemorheologicum. Kémialiag trialkilxanthin származék. Az értágitó hatása számos előnyös haemorheologiai tulajdonsággal rendelkezik: csökkenti a szérum fibrionogénszintjét, a membrán foszfodieszteráz fékezésével emeli a cAMP mennyiségét és fokozza a proteinkináz aktivitást, amelyek eredménye a trombocita aggregáció gátlása. Mérsékeli a trombociták letapadását az endothelhez és az eritrocita-sludge jelenséget, ugyanakkor megnöveli a vörösvérsejt flexibilitást (deformabilitást). A pozitív haemorheologiai hatás (elsősorban a mikrocirkulácio javítása révén) a végtagi ún.‖kritikus ischaemia‖terápiában is segitséget nyujt. Az agyi vérátáramlás fokozása és neuroprotektiv tulajdonságai útján az agyi keringési zavarok terápiában is gyakran jasznált. A fentiek mellett a pentoxifyllin gyulasdáscsökkentő hatással is rendelkezik. Ennek összetevői: a monociták és polinukleáris leukociták filtrabilitásának növelése, a citokinin expresszó gátlása. és a complement ‖cascade‖ csökkentése. Javallatai kitrjednek az obliterativ perifériás verőérbetegségek minden formájára (atherosclerosis obliterans, diabeteses arteriopátia, Buerger kór, Raynaud tünetcsoport, vaszkulitiszek, valamint az agyi vérátáramlási zavarai). A pentoxifylin szájon keresztül gyorsan és szinte teljességben felszivódik, a retard gyógyszer a maximális szintet 3-4 óra alatt éri el. Nagyrészt a májban metabolizálódik
166
és kb.28-30%-ban a vasén karesztül ürül. Adagja 3x200-400mg, illetve 2x600 mg a retard formából. Intravénás perfuzióban 200-600 mg (maximálissan 100mg/óra sebességgel). Mellékhatásai: gasztritiszes tünetek, gyomortáji fájdalmak és hiperaci-ditás, hányinger, hasmenés, illetve álmatlanság, szédülés, fejfájas, hipotónia. A mellékhatások viszonylag ritkák és általában csak nagy adagok alkalmazásakor jelentkeznek.
b. Kálcium-antagonisták
1. Szelekktív kálciumcsatorna blokkolók
Ide a dihidropiridek tartoznak (nitrendipin, isradipin, nimodipin, lacidipin, felodipin, amlodipin). Részletesen a vérnyomáscsökkentőknél térgyaltuk őket.
2. Difenilpiperazin kálcium-antagonisták Az ebbe a csoportba tartozó szerek értágító hatással alig rendelkeznek, de előnyös haemorheologiai tulajdonságaik révén helyet szereztek a perifériás verőérbetegségek terápiájában A cinnarizin (Stugeron) enyhe érfaltónus restabilizáló hatása mellett csökkenti a trombocita aggregációt és a vörösvértest -sludge jelenséget, növeli az erithrocita flexibilitást és a sejtek hypoxiával szembeni toleranciáját. Kedvező haemorheologiai és oxianabolokus hatásain túl hisztaminantagonosta hatással is bir.Ez utóbbi hozzájátul az agyi keringési zavarokban és migrénben megfigyelt jó terápiás tapasztalatokhoz. A fentieken
kivül
eredménnyel
alkalmazható
acrocyanosisban
és
Raynaud
tünetcsoportban. Adagja 3x25 mg tabletta 1x75 mg kapszula naponta. Mellékhatásai - a kezelés kezdetekor néha jelentkező enyhe aluszékonyságtól eltekintve - nincsenek. A flunarizin (Sibelium) a cinnarizin fluorozott származéka.
Kivédi a hypoxia által
kiváltott, fokozott Ca beáramlást, csökkenti a vérviszkozitást, növeli a vörösvérsejtek flexibilitásátés hisztamin-antagonista hatású.
167
Javallatai a perifériás verőérszükületek spasticus formái (Raynaud tünetcsoport, acrocyanosis, cryoangiopátia) migrén, Méniere-tünetcsoport, agyér-bántalmak. Adagja 2x75-150 mg tabletta maponta, mellékhatások (aluszékonyság, epigastriális fájdalmak, émelygés) ritkán jelentkrznek.
c. Prosztaglandin származékok
A prosztaciklin (epoprostenol, PGI 2) (lásd még NSAID) a ciklooxigenáz enzim hatására keletkező arachidonsav származék, egyike az endolthelsejtek termelte három érellazitó faktornak (a másik kettő a NO = EDRF és az EDHF = endothel sejtek által termelt hiperpolarizáló faktor). A szÍvizom sejtek, és tromgbociták membráján található IP (prosztaciklint preferáló) receptorokhoz kötödik. Ez a receptor a G-protein segitségével aktiválja az adenil-ciklázt
és ennek eredményeképpen,emeli a sejten
belüli cAMP szintet. Az értágitó hatás elsősorban arteriolákban kifejezett, az izom- és bőrereket egyaránt érinti, a venákra nem terjed ki. A vérnyomást (elsősorban adiasztolést) csökkenti, a szívfrekvenciát növeli és javitja a vese vérátáramlását és mérsékelt vizhajtó hatása is van. A PGI 2 az egyik legerösebb trombocita-aggregációt gátló szer, szerepe van a leukocita- adhézió és a monocita-aktiváció gátlásában. Profibrinolotikus tulajdonságú és fokozza az urokináz hatását. Csökkenti az endotelin bioszintézisét és a TXA2 okozta vérlemezke aggregációt (haemorheologiai hatás). Védi az érfalak endoteliumának épségét. Gátolja a vascularis lipidfölhalmozódást és simaizom
burjánzást.
Csökkenti
az
emelkedett
LDL
koleszterin
szintet,
membránsabilizátorként antiaritmiás hatása van és javitja a hipoxiás szöveti anyagcserét (cytoprotektor effektus). A prosztaciklin molekula nagyon instabil, a tüdőben gyorsan elbomlik, hatástartama rövid (30-60 perc), ami határt szab a klinikai alkalmazásának. Ezt a hátrányt sikerült kiküszöbölni a nyujtottabb hatásidejű un.prosztaciklin analógok bevezetésével: Az iloprost (Ilomedin) szintetikus prosztaciklin analógok keveréke, amelyek biológiai hatásai azonosak az epoprosténoléval, de hatástartamuk hosszabb.
168
Terápiás javallatai elsősorban a perifériás obliterativ verőérbetegségek súlyos a szokványos kezeléssel nem megoldható formái (Fontaine III-IV stádium). A értágitó hatás jellemzője és egyben előnye, hogy kifejezettebben érvényesül az isémiás végtagon, mint az egyéb érterületeken. A gyogyszer jó reedménnyel alkalmazható a ―kritikus ischaemiával‖ jellemzett kórformákban is. További kezelési javallatok: Raynaud-tünetcsoport, diabetes angiopátia, pulmonális hipertónia, PTCA-t követő restenosis, Moschowitz-tünetcsoport,
valamint
olyan
kongenitális
szívbántalmak
(pulmonalis atresia, nagyerek transpoziciója) ahol a műtét elvégzéséig szükség van a canalis arterialis Botalli nyitvatartására. Adagja 0,1 mg/amp. A gyógyszert az egyéni tűrőképesség függvényében ( vérnyomás és pulzus ellenőrzés mellett) lassú, 1-2ng/kg/perc sebességű i.v. peruzióban kell adni, (amelyek időtartama 6-8 óra) 2-3 héten keresztül naponta. A mellékhatások (arcpír, melegségérzés, izzadás, fejfájas, hipotónia, émelygés hasi fájdalom, hasmenés) elsősorban akkor jelenkeznek, ha a gyógyszerbevitel túl gyors. A perfuzió idejének hosszabításával jelentős részük kiküszöbölhető! Ellenjavalatok: Glaucoma, colitis ulcerosa aktiv szaka, asthma bronchiale. Az alprostadil (Alprostapint, Caverject, Prostavasin) prosztaglandin PGE1 tartalmú szer.
Kifejezett
tulajdonságai,
arteriatágitó
kezelési
és
javallatai
antiaggregáns és
hatásu
készitmény.
mellékhatásaiazonosak
a
Biológiai
prosztaciklinnél
tárgyaltakkal. Adagja az egyedi tűrőképesség függvényében 1-4 mg/kg/perc naponta, lassu (8-10 órás) i.v. perfúzió formájában. d. Az ACE-gátlók (lásd vérnyomáscsökkentők)
e. Egyéb szerek
A papaverint (lásd görcsoldók) ritkán használják e célra. A. nicotinsav (acidum nicotinicum).Az érfal simaizom elemeire közvetlenül ható perifériás értágitó.A szokásos adagban(3x50-100 mg p.os vagy 25-100 mg i.v.) viszonylag rövid ideig tartó,közepes erősségű értágulatot okoz. Nagy adagban (2-6
169
g/nap) kifejezetten csökkenti a VLDL ésLDL vérzsirokat (lásd ott), mérsékelten emeli a HDL-koleszterin szintjét valamint fokozza
a
fibrinolízist. Az adag emelés a
mellékhatások (flush,pruritus,gyomorbél panaszok) mérséklése miatt fokozatosan végezhetö. A nicotinsav megletősen sok mellékhatást mutat: a generalezált flush és gyomor-bél panaszok (pl.ulcus aktiválás) mellett vérnyomás és szivritmus-zavarok, börszárazság, acanthosis nigricans jelentkezhetnek. A hossabb adagolás májártalmat okozhat és a szénhidrát anyagcserét rontja, emellett köszvényre hajlamosit. Az adag emelés a mellékhatások mérséklése miatt csak fokozatosan végezhetö. Várandos anyáknál, gyermrkek esetében, valamint májártalomban nem alkalmazható. A nikotinil-alkohol (hydroxymethylpyridinum, Epicol, Ronicol). A nikotinsavhoz hasonló muszkulotróp értágitó, hatása kevésbé heves és lényegesen hosszabban tartó. Kedvezően befolyásolja a hyperlipoproteinaemiákat is. Az angiologiai gyakorlatban a perifériás keringési zavarok mellett,a Méniere-tünetcsoport és a cerebrovascularis beregségek kezelésében nyert alkalmazást. Adagja 3x12,5-50 mg/die p.os. A nikotinsavnál sokkal jobban tolerált. Az izotilnicotinat (Hexanicit, Dilexpral) értágitó, fibrinolitikus és hipolipémizáló tulajdonságokkal rendelkező nikotinsav-származék. Előnye a hatástartam viszonylagos hosszúsága (18-24) óra. Elsősorban helyi érgőrcsben, idült verőér-szűkületben, önmagában vagy egyéb értagitókkal társitva alkalmazzák. Adagja 2-3
g/die p.os.
Mellékhatásai megegyeznek a nikotinsavnál észleltekkel, de azoknál lényegesen enyhébbek. Várandos állapotban kerülendő. A bencyclan (Halidor). Simaizomgörcsoldó értágitó, amely emellett trombocitaeggregációt gátló és szerotonin antagonista hatású. Kezelési javallatai a perifériás verőérbetegségek spasticus formái (Buerger kór, Raynaud tünetcsoport, acrocynosis), migrén és agyi keringési zavarok. Adagja 3x100mg tabletta,vagy 1-2 fiola (50-100 mg) i.v. vagy i.m. módon. Mellékhatások:
tahikardia,
szédülés,
gyengeségérzés,
hányinger,
igen
ritkán
kollapszus. Kerülni kell együttes alkalmazását triciclikus antidepreszív szerekkel szerekkel és a béta-adrenerg blokkolókkal. A trimetazidin (Preductal, Adexor) lásd isémiás szívbetegségek kezelésénél..
170
A buflomedil (Loftyl, Defluin, Vardolin, Fonzylan) széles körben elterjedt értágitó, amely a muszkulotróp (nem specifikus Ca-antagonista) hatás mellett a-adrenerg blokkoló tulajdonságokkal is rendelkezik. Számos előnyős haemorheologiai hatásal bir: csökkenti a vérviszkozitást, növeli a vörösvérsejtek flexibilitását, ugyanakkor gátolja a trombocitaaggregációt. Elsősorban haemorheologikumként kerül alkalmazásra, amelyet értágító tulajdonságai előnyösen egészitenek ki. Javallatok: az idült és heveny perifériás obliterativ arteriopátiák minden alakja, valamint - kisebb hatékonysággal - az agyi keringési zavarok. Adagja 2x300 mg (1x600 mg) p.os, illetve 100-200 mg lassú intravenás perfuzióban. Mellékhatások: fejfájás, hipotensiü, émelygés, puffadás, alvászavarok. A vincamin (Cetal, Devincan, Oxybral, Pevincamin) a vinca minor egyik alkaloidája, amelynek kémiai,szerkezete nagyon hasonlit a rezerpinéhez. Elsősorban az agyi isémiák, emlékezet- és mozgászavarok, abelső fül keringési zavarai okozta fülzugás és halléscsökkenés esetén hsználják. Adagja 2-3x20 mg p.os. vagy 40mg lassú i.v. perfuzióban. Mellekhatások:
kisméretü
vérnyomáscsökkenés,
tahikardia,
extraszisztolék.
Terhességben és a szívritmuszavarokban kerülendő. Nem keverhető és nem is társitható heparinnal. A vinpocetin (Cavinton, Vinpocetin-covex). Vincamin származék, amely intenzíven és szelektíven fokozza az
agyi vérellátást. Előnyös haemorheologiai tulajdonságokkal
rendelkezik: fokozza a vörösvérsejtek deformabilitását, mérsékli a fokozott tromboiytaaggregációt, javítja a mikrocirkulációt. Növeli a neuronok hipoxiatoleranciáját, gyorsítja a glukózlebontást és az energitermelést, valamint az oxigén extrakciót (neuroprotektív hatás). Antioxidáns tulajdonsággal is bír. Terápiás javallatai és mellékhatásai azonosak a vincaminéval, de az utóbbiak enyhébbek. Várandos állapot és ritmuszavarok ellenjavallatot jelentenek. Adagja 3x5-10mg tabletta, illetve 2-3 fiola (20-30mg) i.v.infuzióban. A viburnin (Cerboxan).A Hunteria eburna alkaloidájából előálitott félszintetikus készitmény, amely a vincaminnal rokon. Elsősorban az agyi keringést javítja, antiischaemiás és oxianabolikus neuroprotektív hatású. Előnyös haemorheológiai
171
tulajdonságokkal is bír: emeli a vörösvértestek ATP tartalmát és oxigén felszabaditását, növeli vörösvértest-flexibilitását. Javallatai megegyeznek a vinca kivonatokéval, a mellékhatásai is hasonlóak Adagja 3x20 mg p.os.vagy 20 mg i.m./die. A naftidrofuryl (Dusodril, Naftihexal, Naftylong, Naftilux, Naftisol, Praxilene) az angiológiai gyakorlatban széles körben használt helyi keringésfokozó. Muszkulotróp éttágító hatása mellett &-adrenerg blokkoló tulajdonságokkal is rendelkezik. Javítja az isémias végtag véráramlását,valamint a munkavégzés alatti izomanyagcserét. Növeli a hipoxiás szövetekben a az oxigénfelhasználást. Előnyösen befolyásolja az agyi keringést. A bélböl gyorsan és szinte teljességben felszivódik. A vérben 80%-ban a plazmafehérjékhez kötődik. Kiválasztása (glukozono-konjugált formában) az epén keresztül történik. Felezési ideje 60-80 perc. Javallatai a végtagok elzáródás verőérbántalmai, elsősorban az érgörccsel jellemzett kórképekben (Buerger kór, krioangiopátia, Raynaud tünetcsoport) várható kedvező terapiás eredmény. Vestibuláris és cerebrális keringési zavarokban is jó. Adagja 3x100mg tabletta, vagy 2x200 mg retard tabletta/illetve 2x40 mg lassúi.v. perfuzióban vagy i.m-an. A mellékhatások ritkák,mert a gyógyszer jól tolerált. Az orális adagolás kapcsán gyomor-bél panaszok (elsősorban hasmenés), fejfájás, álmatlanság ,parenterális alkalmazáskor átmeneti hypotonia jelentkezhet. Heveny szívizominfarktusban, vérzéses tünetcsoportban, hipotóniában kerülendő. A kallidinogenáz (Padretin, Kallikrein, Vadicrein) emlősök hasnyálmirigyéből és vizeletéből izolált szeriproteáz,amely kataluzálja a plazmakininek (bradykinin, kalidin) plazma kininogénből történő kialakulásátés felszabadulását. A kininek közvetítésével értágitó hatást fejt ki. Csökkenti az oligospermiát is. Javallatai: Buerger kór, Raynaud tünetcsoport, cryoaniopathiák (általá-ban a érgörccsel jellemzett perifériás arteriopthiák) valamint a spermaképzés zavarai. Adagja 1 fiola ( 40 E kallidogenáz) i.m. naponta. A mellékhatások (bőrviszketés, bőrpír, hasmanés, vérnyomáscsökkenés) ritkák és enyhék. A ginko biloba extractum (Bilobil, Ginkor fort, Tanakan) a ginko biloba standardizált és titrált kivonata. Perifériás arteriás vazoregulator, oldja a verőérgörcsöket, növeli a
172
kapilláris rezisztenciát, a vena tónust és javitja a hipoxiás szövetek oxigénhasznisitását. Előnyös haemorheologiai tulajdonságokkal is rendelkezik: gátolja a vérlemezkeaggregáciot és a vörösvértest-sludge jelenséget. Antioxidáns, a szabad gyökök semlegesítése révén védi a sejtek integritását (cytoprotektor hatás). Terápiás felhasználása széleskörű: perifériás obliteratív verőérbetegségek (elsősorban mint kiegészitő kezelés), mikrocirkulációs zavarok, alsó végtagi vénás bántalmak, valamint a diabetes mellitus okozta mikroangiopátiák és kapillaris károsodások (retinopátia és nefropátia diabetica, diabeteses láb tünetcsoport). Ez utóbbiak kezelésében főleg Ca-dobesilattal (Doxium, Doxilek) társítva,alkalmazzák. Vénás betegségekben (posztrtombótikus szindróma, visszérbetegség) gyakran társítják Detralexxel és troxerutin (Venoruton) kapszulával (ez utóbbi két szer kenőcs formájában is használatos). A troxerutin kóros kapillárisfragilitásban (C vitaminnal kombinálva Rutosid néven) is adható. Adagja 3x1 tabletta vagy 3x1ml p.os./die (1 ml sol = 40 mg ginko kivonat). Mellékhatásai enyhék és ritkán észlelhetők (emésztési zavarok, fejfájás, bőrkiütések). 8. A véralvadást befolyásoló szerek A vér az ép érpályán belül folyékony, viszont az ér sérülése esetén, a sérülés helyén megalvad. Amennyire magától értetődő jelenségről van szó, annyira bonyolult szabályozó
rendszer
elemeinek
(érendothel,
vérlemezkék
és
nagyszámú
plazmaprotein) összehangolt, precíz együttműködésén alapul. Annak ellenére, hogy a szervezet érpályája meglehetősen sérülékeny, a véralvadási rendszer egyensúlya viszonylag nehezen borul fel. Ha ez mégis megtörténik, az életet jelentősen veszélyeztető helyzet alakulhat ki, akár vérzékenység, akár fokozott véralvadási hajlam formájában, sőt a kétféle véralvadási zavar egyidejűleg is előfordulhat (pl. a disseminált intravascularis coagulatio – DIC esetében). A hemosztázis szempontjából a legfontosabb élettani folyamatok, melyek farmakológiai támadáspontokkal rendelkeznek, a trombociták befolyásolása, a fibrinképződés folyamata (véralvadási kaszkád) és a fibrinolízis.
173
A fokozott véralvadási hajlamot és annak következményeit csökkenteni/elhárítani képes vegyületek három nagy csoportba sorolhatók: trombocitagátlók, antikoagulánsok, és fibrinolitikumok. 8.1.
Trombocitagátlók (Trombocita Aggregáció Gátlók)
A trombocita funkció gátlására jelenleg használt szerek általában a következő három támadáspont egyikén hatnak: a tromboxán A2 szintézis gátlása, a vérlemezke membránján
található
P2Y12
receptorok,
valamint
a
GPIIb/IIIa
receptorok
antagonizmusa. (van két, ezektől eltérő módon ható, nem túl jelentős gyógyszer is). A trombocita funkciót gátló vegyületek artériás tromboemboliás események megelőzésére és kezelésére használhatók, ugyanis itt az érfal defektus talaján kialakuló trombocita aggregáció a legfőbb kiváltó ok (vénás trombózis elsősorban pangás és az áramlás lassulása talaján keletkezik, a thrombusok elsősorban fibrinből és vörösvértestekből állnak, így a trombociták nem játszanak jelentős szerepet a kialakulásukban). 8.1.1. A tromboxán A2 szintézisét gátló vegyületek
Az arachidonsavból képződő termékek közül a vérlemezke eredetű tromboxán A 2 a trombociták aggregációját fokozza, míg az endothel eredetű prosztaciklin ezzel ellentétes hatású. Elméletileg két enzim gátlásával lehet a tromboxán A2 szintjét csökkenteni: a tromboxán szintetáz vagy a ciklooxigenáz (COX) gátlásával. Gyakorlatban csak az útóbbiak váltak be (az előbbiek valószínüleg azért nem, mert olyan ciklikus endoperoxid intermedierek felszaporodásához vezetnek, amelyek fokozzák a trombocita aggregációt). Az acetilszalicilsav (ASA, acetylsalicylic acid, Aspenter) a legrégebbi és ma is legfontosabb szer e csoportban. Részletesen a nem szteroid gyulladáscsökkentőknél tárgyaljuk. Az ASA a COX enzim irreverzibilis gátlója, ezáltal csökkenti mind a trombocita aggregációt fokozó tromboxán A2, mind az aggregációt gátló prosztaciklin szintjét. Kis adagok (100 mg naponta) esetén az előbbi gátlása kifejezettebb lesz, mint az útóbbié.
174
Ennek magyarázatára három - egymást kiegészítő - elmélet is létezik: az első a támadáspont helyét jelöli meg, mint döntő tényezőt (a tromboxán A2-t elsősorban a keringő vérlemezkék termelik, míg a prosztaciklin endothel eredetű, vagyis fix), a második elmélet a trombocita és az endothelsejt közötti funkcionális különbséggel magyarázza az arányeltolódást (a COX irreverzibilis gátlása esetén a tromboxán A2 szintézis a vérlemezke teljes élettartama alatt blokkolva lesz, az endothelsejtek viszont képesek az ott akár még irreverzibilisen blokkolt COX helyett is újat szintetizálni), míg a harmadik elmélet abból indul ki, hogy a vérlemezke tromboxán A2 szintézisében elsősorban a COX-1 játszik szerepet, míg a prosztaciklin termelésében a COX-2 fontosabb.
E szer a fenti adagban artériás tromboemboliás szövődmények (instabil angina pectoris, szívinfarktus, coronaria angioplastika, cerebrovaszkuláris keringési zavarok, artériás érsebészeti beavatkozások) profilaxisára illetve kezelésére használatos. Más támadáspontú vérlemezke aggregáció gátlók, ntikoagulánsok és trombolitikumok az aspirinnel együtt adva nővelik a vérzés veszélyét. Alkohol fogyasztás is fokozhatja e hatását. Fekélyokozó mellékhatása (csökkent mértékben) kis adagok esetén is fennáll, ráadásul a trombocita funkció gátlása fokozhatja a vérzéses szövődmények veszélyét. A sulfinpirazon (lásd még köszvény kezelése) 200 mg-os napi adagban az Aspenterhez hasonló hatást fejt ki az isémiás cardiopathiában, de cerebrovaszkulárisan nem bizonyult hatékonynak. A triflusal (Aflen) az ASA-hoz kémiailag hasonló, azonban annál komplexebb módon ható vegyület. A triflusal a COX irreverzibilis, míg aktív metabolitja, a 2-hidroxi-4trifluormetilbenzoesav (HTB) a COX reverzibilis gátlója. Emellett mindketten gátolják a foszfodiészterázt, sőt in vitro a triflusal az NO képzést is serkenti. E szer orálisan alkalmazva jól és gyorsan felszívódik, a vérben észterázok hatására hamar HTB-vé alakul. A HTB részben glicinnel konjugálódva, részben változatlan formában (t 1/2 kb. 34 óra), a vizelettel ürül. Mivel vérben 98-99%-ban plasmafehérjékhez kötődik, számos gyógyszerinterakció lehetséges (pl. nem szteroid gyulladásgátlókkal vagy orális antikoagulánsokkal). A triflusalt elsősorban akut szívinfarktust követően, az esetleges újabb kardiovaszkuláris történések megelőzésére alkalmazhatjuk, orálisan, napi 600 mg-os (egyszeri vagy kettéosztott) adagban. Mellékhatásai: emésztési zavar, egyéb gastrointestinális panaszok (pl. obstipatio, hányás, étvágytalanság, puffadás), és fejfájás. Fekélybetegség, aktív vérzés és 18 éves kor alatt kontrindikált (utóbbi esetben a klinikai tapasztalatok hiánya miatt).
175
Az indobufen (Ibustrin) hatékonysága vizsgálat allatt van. 8.1.2. A trombocita membrán P2Y12 receptorának antagonistái
A vérlemezkék két G-protein kapcsolt P2Y receptorral rendelkeznek, a P2Y1 és a P2Y12 receptorral. Az ADP mindkettőn keresztül fokozzi képes a vérlemezke funkciót. A tienopiridin származék ticlopidin (Ticlid) illetve clopidogrel (Plavix) a P2Y12 receptor nem kompetitív antagonistái. A vegyületek prodrugok, azaz aktív metabolitokat képezve gátolják – irreverzibilisen – a trombocita G-protein kapcsolt P2Y12 receptorát, ezáltal a vérlemezke ADP-mediált adhéziós, aggregációs és szekréciós funkcióit. A maximális hatás 4-11 napos folyamatos terápia után alakul ki (ez nagyobb adagokkal gyorsítható), és a vérlemezke funkció a szerek elhagyása után kb. 1 hét után áll teljesen helyre. A vegyületek jól szívódnak fel orális adagolás esetén. Több mint 90%-uk plazmafehérjékhez kötődik. A májban jelentős first pass átalakuláson mennek keresztül, azaz a hatáshoz szükséges aktív metabolitok gyorsan kialakulnak. A ticlopidin nagyobb része a vesével ürül, a clopidogrel fele vesével és fele a széklettel. Egyszeri dózis után a felezési idejük 8 óra körül van, tartós adagolás, egyensúlyi helyzet beállta esetén ez 30-50 órára nő. A ticlopidin kiürülése jelentősen lassul idősebb korban. Gyomor- és nyombélfekélyes anamnézis esetén egyértelmüen ezek a választandó trombocitagátló szerek. A ticlopidin fenntartó terápiás adagja 2x250 mg/nap, a clopidogrelé napi 1x75mg, de a támadó adagok nagyobbak (pl. napi 300 mg clopidogrel). Mindkét szer szinergista hatást mutat az Aspenterrel. A ticlopidin a terápia első 3 hónapja alatt gyakran okoz gastrointestinális problémákat (hasmenés, hányás, epigastriális fájdalom). A betegek kevesebb, mint 10%-ában alakulnak ki petechiák, purpurák, illetve orrvérzés, amelyek azonban általában nem teszik szükségessé a terápia felfüggesztését. Előfordulhat a koleszterinszint kb. 10%-os emelkedése.és a betegek 0,8%-ában súlyos leukocytopenia jön létre, amely a terápia felfüggesztése
esetén
néhány
nap
alatt
normalizálódik.
Thrombocytopenia
iselőfordulhat, így vérképzőszervi mellékhatások miatt a terápia első 3 hónapjában
176
rendszeres vérképellenőrzésre van szükség. A clopidogrel jóval kevesebb mellékhatást okoz, esetleges fekélykiújító voltáról még vitatkoznak. A véralvadást és a trombocitafunkciót gátló vegyületeket együtt adva hatásuk összeadódhat, és így a vérzés kockázata is nő, és szinergista hatást mutatnak az Aspenterrel is. Prednisolon csökkenti a ticlopidin által megnyújtott vérzési időt. Antacidumok csökkentik a ticlopidin plazmaszintjét (20-30%-kal), cimetidin viszont fokozza azt. A theophyllin felezési ideje nő ticlopidinnel történt együttes adagolás esetén. Clopidogrel esetén a fenti interakciókat nem figyelték meg. 8.1.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonisták
A vérlemezke membrán felszíni glikoproteinjének meghatározó szerepe van a trombocita aggregátumok kialakulásában. Antagonistái az ASA-tól illetve a P2Y receptor antagonistáktól eltérő hatásmódú vérlemezke funkció gátlást tesznek lehetővé. A GPIIb/IIIa antagonisták között megkülönböztetünk receptor ellenes antitestet (abciximab), valamint szintetikus peptid illetve nem peptid természetű antagonistákat. A jelenleg terápiás forgalomban levő szerek közös farmakokinetikai hátránya, hogy orálisan nem hatékonyak. Az abciximab (Reopro) a GPIIb/IIIa receptor elleni monoklonális antitest antigén kötő fragmense. Nagy affinitással kötődik a receptorhoz, gátló hatása gyakorlatilag irreverzibilisnek tekinthető. Nem teljesen szeletív a GPIIb/IIIa receptorra, kötődik a vérlemezkéken kívül az endothelsejteken és simaizomsejteken található vitronektin receptorhoz is. A vegyületet csak i.v. alkalmazható. Metabolikus felezési ideje rövid (kb. 30 perc), de a fent említett okok miatt a vérlemezke aggregációt 18-24 órát gátolja. Coronaria thrombózis (instabil angina illetve szívinfarktus) percutan transluminaris coronaria angioplasticával (PTCA) történő kezelése esetén heparinnal és ASA-val együtt adva csökkenti a tromboemboliás szövődmények (a restenozisok) előfordulását. E szer hátránya a keskeny terápiás szélességgel, így leggyakoribb mellékhatása a vérzés (súlyosabb vérzés az esetk 3-4%-ában), amelynek veszélye nagymértékben
177
függ az egyidejűleg alkalmazott heparin dózistól. Ilyenkor vérlemezke transzfúzióra lehet szükség. További súlyos komplikáció lehet a thrombocytopenia (0,5-2%). Ezen receptornak vannak kompetitív antagonistái is Szintetikus szerek, hatástartamuk általában rövid (2-4 óra). Az abciximabnál szelektívebb a hatásuk, nem kötődnek az endothel és egyéb sejtek vitronektin receptoraihoz: Az eptifibatid (Integrilin) 6 aminosavból álló ciklikus heptapeptid, szerkezete hasonlít az RGD fehérjékre. A tirofiban (Aggrastat) nem peptid természetű, specifikus GPIIb/IIIa antagonista. Mindkét vegyület kizárólag parenterálisan hatékony. Instabil angina esetében az infarctus, valamint non-Q (nem transzmurális) infarktus esetében a progresszió megelőzésére használható. Gyakran társítják őket ASA-val és heparinnal, egymással viszont nem kombinálhatók. súlyosabb műtétek, traumák után 6 hétig, Aktív vérzés,
thrombocytopenia,
súlyos
veseelégtelenség,
májkárosodás,
ismert
túlérzékenység esetén nem szabad őket alkalmazni fő mellékhatásuk, a vérzés veszélye miatt. A tirofiban esetében ezenkívül thrombocytopeniát, hányingert, lázat, fejfájást is okozhat. A tirofiban mellett további nem peptid természetű GPIIb/IIIa receptor antagonisták kifejlesztése is folyamatban van, ilyenek a lamifiban, fradafiban, orbifiban, sibrafiban stb. 8.1.4. Egyéb trombocitagátlók A dipyridamol
(Persantin) egy vkoronarodilatátor vegyület (lásd ott), amely a
vérlemezke funkciót a vérlemezke cAMP és/vagy cGMP szintjének emelése révén csökkenti. Önmagában nem jelentős a trombocitagátló hatása, de ASA-val vagy orális antikoagulánssal kombinálva hatékony lehet vaszkuláris betegségek másodlagos profilaxisában. Az iloprost és az alprostadil prosztaciklin analógok (lásd még perifériás érszűkűletek kezelése), melyek, amellett, hogy gátolják a trombocita funkciót, dilatálja a kis artériákat és vénákat, jelentősen javítva
mikrocirkulációt. Súlyos perifériás artériás keringési
zavarok esetén használják őket. A plazmapótszerek közül a dextran kismértékben csökkenti a trombociták számát és működését.
178
8.2.
Antikoagulánsok
8.2.1. A faktorokat inaktiváló antikoagulánsok
Ezek a vegyületek, egy gátlóegység részeként (indirekt faktor inhibitorok), vagy önmagukban (direkt thrombin inhibitorok) a véralvadási faktor(ok)hoz kötődve, az(oka)t inaktiválják. A csoport legismertebb, klasszikus véralvadásgátló vegyülete a heparin.
a. Heparin és származékai Az alvadásgátló terápiában egyik mérföldkőnek számító heparint az orvostanhallgató Jay MacLean fedezte fel 1916-ban, nem sokkal ezután kutya májából Howell izolálta. Ma a heparin készítményeket ma sertés bélnyálkahártyából, vagy marhatüdőből nyerik, és Na+ vagy Ca2+ só (heparin sodium, heparin calcium) formájában kerülnek alkalmazásra. Előfordulás: A heparin a hízósejtek a szekrétumos granulumaiban található, valószínűleg a hisztamin és bizonyos proteázok raktározásához szükséges. Amint a hízósejtekből felszabadul, a macrophagok gyorsan fagocitálják és lebontják, ezért a plazmából
fiziológiás
körülmények
A
heparin
kémiailag
egy
negatív
töltésű
glükózaminoglikán, molekulatömege 5 és 30 kDa között változik. Hatásmechanizmus: A heparin alvadásgátló tulajdonsága a szerin proteáz inhibitor antitrombin III trombint inaktiváló hatásának kb. ezerszeres felgyorsításán alapul. A heparin tulajdonképpen egy kötőfelszín, amelyhez mind az antitrombin III, mind a trombin kötődik, és ezáltal interakciójuk lényegesen könnyebben és gyorsabban megy végbe. Emellett a heparin olyan konformációváltozást is indukál az antitrombin III szerkezetében, amely révén reaktív helye könnyebben elérhetővé válik a trombin számára. Amint az antitrombin-trombin interakció végbement, a heparinról leválnak, és ahhoz újabb antitrombin III tud kötődni. A fenti reakció mellett a heparin-antitrombin III komplex a Xa faktort is inaktiválja, ehhez pedig kisebb molekulasúlyu vegyületek (LMWH=low molecular weights heparin) is elegendőek. Vagyis a klasszikus heparin
179
mind a trombint, mind a Xa faktort inaktiválja (1:1 arányban), addig az LMWH esetében a Xa faktor inaktiválása dominál (az arány 2-4:1). A heparin az endothelsejtekben stimulálja a heparán szulfát szintézisét, és elősegíti a szöveti plazminogén aktivátor felszabadulását, növelve a fibrinolitikus aktivitást. Az endothelsejtek felszínéhez kötődött heparin fokozza annak negatív töltését, ami javítja az endothel antitrombotikus tulajdonságát. Az érfalból a heparin lipoprotein lipázt tesz szabaddá, ami a trigliceridek hidrolíziséhez vezet. (ez a hatás LMWH esetén gyengébb). Ugyanakkor gátolja simaizomsejt proliferációt, a sejtnövekedést a sejtkultúrában és növekedési faktorokat köt meg. A heparin felszívódása a bélből nagyon rossz, ezért parenterálisan alkalmazzuk. (Az i.m. alkalmazás a haematoma képződés veszélye miatt kizárt, így marad az s.c., és az i.v. adagolási lehetőség). Az s.c. bevitt heparin biológiai hasznosulása kb. 30% (egyénileg változik). A heparin az érpályában endothelhez, macrophagokhoz illetve plazma proteinekhez kötődik, ami egy egyszeri i.v. adag esetén a plazmaszint gyors csökkenéséhez vezet. A plazmakoncentráció csak azután követi arányosan a dózist miután ezek a kötőhelyek telítődtek. A májban és a plazmában is előfordulnak heparint bontó enzimek (heparinázok, heparin szulfamidázok és egyéb depolimerizáló enzimek), végül pedig nagy része deszulfatált formában a vizelettel ürül. Felezési ideje 60-90 perc. A heparin nem jut át a placentán, és nem jelenik meg az anyatejben, azaz terhesség esetén és szoptatás idején is alkalmazható, ha nagyon szükséges.. Az alacsony molekulasúlyú heparinoknak (LWHM) vannak bizonyos jellemzőik: - s.c. adagolása esetén a felszívódás megbízható és több mint 90%-os. - kevésbé kötődnek endothelhez, macrophagokhoz, plazmafehérjékhez, így nincs szükség a kötőhelyek kezdeti telítésére. - felezési idejük hosszabb, 2-4 óra. Az LMWH-k sem jutnak át a placentán, és az anyatejben sem jelennek meg. Javallatok: - posztoperatív vénás trombózisok és visszatérő tromboemboliás események profilaxisa - mélyvénás trombózis és tüdőembólia terápiája - artériás embóliák terápiája - extracorporális keringés során az antikoaguláns hatás biztosítása
180
- instabil angina és akut szívinfarktus terápiája - DIK - bármilyen okból végzett trombolízis kísérő terápiája Az LMWH-k előnyeik (napi egyszeri vagy két s.c. injekció kielégítő antitrombotikus hatást biztosít, megbízhatóbb a farmakokinetika, nem szükséges a folyamatos laboratóriumi monitorozás, jobb a mellékhatásprofil)
miatt teljesen kiszoritották a
klasszikus heparint, ami ma már csak a terápia elindításánál (mivel hatása gyorsabban alakul ki) használnak. Készítmények: Az LMWH-k közül nálunk leginkább a dalteparint (Fragmine), az enoxaparint (Clexane), a nadroparint (Fraxiparine) és a reviparint (Clivarine) használják, de létezik parnaparin, certoparin, ardeparint és tinzaparint is. Adagok: A heparin készítmények adagjait nemzetközi egységekben (NE) mérjük. 1 mg kb. 160 NE-nek felel meg. Profilaktikus céllal történő alkalmazása esetében a leggyakoribb kezelési séma: napi 2-3 x 5000-7500 NE s.c. Embóliák és mélyvénás trombózis terápiája esetében 5000 NE kezdő i.v. bóluszt 1000-1500 NE/óra i.vperfúzió követ. A terápia allatt követni kell (az elején 6 óránként, majd napota) az aktivált parciális tromboplasztin időt (aPTI), ami helyesen beállított terápia esetén a kezelés kezdete elötti 1,5-2,5-szerese kell legyen. Az különböző LMWH preparátumok adagolása más. Embólia vagy trombózis kezelésére a különböző készítményekből általában 175-200 NE/kg 1x vagy 2x s.c. naponta használatos, a profilaktikus kezelés pedig általában napi egyszeri 2500-5000 NE s.c. adagot kíván. A készítmények egy része súlyosabb esetben i.v. infúzióban illetve kezdeti i.v. bolusként is használható, más részük kizárólag s.c. adható. Amennyiben azt tapasztaljuk, hogy a beteg nem, vagy nem megfelelően reagál a heparin készítményekre, a terápiás kudarc lehetséges oka az antitrombin III veleszületett vagy szerzett hiánya. Ilyenkor antithrombin III perfúzió is adandó. Mellékhatásokok: A vérzés heparin terápia leggyakoribb mellékhatása (a súlyos vérzés -agyvérzés, masszívabb gastointestinális v. urogenitális vérzések - gyakorisága 3-6% körüli, enyhébb vérzéses szövődmények - microhaematuriák, fogínyvérzés, orrvérzés gyakrabban fordulnak elő). Az LMWH-k általában kevesebb vérzéses szövődménnyel járnak, valószínüleg azért mert jellemzően s.c. adjuk őket, míg a heparint gyakran i.v.-
181
an. A heparin terápia felfüggesztése esetén az antikoaguláns hatása órákon belül elmúlik, súlyos vérzés esetén azonban a hatás ennél gyorsabb felfüggesztésére van szükség. Erre a célra a protamin szulfátot használhatjuk (1 mg iv. protamin szulfát 100 NE heparint semlegesít, és gyakran allergizál). Az LMWH készítmények csak részlegesn antagonizálhatók nagyobb adag protaminnal. A thrombocytopenia a heparin terápia másik komoly veszélye, két formája van. Az I. típusú reverzibilis thrombocytopenia a terápia kezdetén (általában az első 4 napon) alakul ki, gyakorisága 5-10%. A vérlemezkeszám 20-30%-kal csökken, és a jelenség valószínűleg átmeneti trombocitaaggregátumok keletkezésére vezethető vissza. A II. típusú, súlyos, gyakran életveszélyes thrombocytopenia leggyakrabban a kezelés 5-11 napján lép fel, a vérlemezkeszám 50000/μl alá esik, és immunológiai mechanizmus áll a hátterében. Gyakorisága 0,5-3%, LMWH-k alkalmazása esetén kisebb. A klinikai képben csak ritkán dominálnak vérzéses szövődmények, ezzel szemben az esetek 40%-ában paradox módon súlyos tromboemboliás komplikációk (artéria elzáródás, tüdőembólia, vénás trombózisok) alakulnak ki. A letalitás 20-30%. Nagy dózisú tartós kezelés (3-6 hónap) során (LMWH-k alkalmazása esetén ritkábban) osteoporózis alakulhat ki. További, ritka mellékhatások a hajhullás és az allergiás jellegű problémák (urticaria, rhinitis, könnyezés, láz, bronchospasmus). A heparin viszonylag gyakran vált ki enyhe májenzim eltéréseket (transzamináz emelkedés), ezenkívül 20000 NE/nap vagy afölötti adagban gátolhatja az aldoszteron szintézisét, és hyperkalemiát
okozhat
(főleg
akkor,
ha
a
beteg
egyidejűleg
K +-megtakarító
diuretikumot, vagy ACE-gátlót is kap). Diagnosztikus
nehézséget
okozhat,
hogy
a
heparin
laboratóriumi
teszteket
befolyásolhat (süllyedés, komplementkötési tesztek). Együtthatások: A heparin véralvadásgátló hatását fokozzák mindazon vegyületek, amelyek a véralvadásra, vagy a trombocitafunkcióra gátló hatást fejtenek ki. Nitroglycerin i.v. infúziója csökkentheti a heparin hatását. A heparin egyes anyagokkal rosszul oldódó komplexet képez, ezért nem szabad közös oldatba (infúzió) kerülniük. Ilyenek bizonyos antibiotikumok (pl. penicillinek, tetracyclinek, erythromycin) illetve pszichopharmakonok (pl. chlorpromazin, chlordiazepoxid).
182
b. Heparinoidok (heparinszerű antikoagulánsok)
A sulodexide sertés duodenumból előállított nagytisztaságú készítmény, amely heparint (80%) és dermatán szulfátot (20%) tartalmaz. Elsősorban a Xa aktivitást gátolja. Enyhébb trombózisok profilaxisára, vagy trombózis veszéllyel járó állapotok kezelésére (pl. varicositas, felületes visszérgyulladás, ulcus cruris) jöhet szóba. A kezelést i.v. kell kezdeni, de létezik orális alkalmazásra engedélyezett formája is, amelyre a kezelés krónikus szakaszában át lehet térni. A danaparoid heparán szulfát (84%), dermatán szulfát (12%) és kis mennyiségű chondroitin szulfátok keveréke. Elsősorban a Xa elleni hatása jelentős. S.c. alkalmazva 100% a biológiai hasznosulása, a vesén keresztül ürül, 25 órás felezési idővel. Mivel nagyon ritka a II. típusú HIT esetében képződő antitestekkel a keresztreakciója, alkalmas lehet hypoprothrombinémia kialakulása esetén az antikoaguláns kezelés folytatására. Legfontosabb mellékhatása a vérzés, hatása nem függeszthető fel protaminnal. Plasmapheresissel távolítható el a szervezetből. A pentosan polysulphat növényi eredetű (bükkfa kérgéből származó), heparinszerű vegyület, az antithrombin III-tól függetlenül gátolja a Xa faktort és a thrombint, fokozza a fibrinolízist és az endothel regenerációt. Csökkenti a vér viszkozitását, gátolja az érfal simaizomsejt proliferációt. S.c. alkalmazva közel 100% a biológiai hasznosulása, de orálisan adható formája is létezik. A heparinnál gyengébb a hatása a véralvadásra. Vénás trombózisok peri- és posztoperatív profilaxisára használható, napi 2x (orálisan 3x) alkalmazva. A fondaparinux (Arixtra) újonnan kifejlesztett szintetikus pentaszacharid. Csak a Xa-t inaktiválja. S.c. alkalmazva biológiai hasznosulása közel 100%, felezési ideje 15-17 óra, ezért naponta csak egyszer kell alkalmazni. A vesén keresztül ürül, változatlan formában, veseelégtelenség esetén kontraindikált. Mélyvénás trombózis megelőzése és kezelése lehet jövőbeli legfontosabb alkalmazása. Nem képez trombocitaellenes immunkomplexet, és így valószínűleg nem vált ki immunmediált thrombocytopeniát. Vérzéses szövődményt azonban okozhat, és protamin nem függeszti fel a hatását.
183
Az idraparinux, amely nagyobb affinitással kötődik az antitrombin III-hoz, a fondaparinuxnál is lényegesen hosszabb hatástartammal rendelkezik, heti egyszeri s.c. adagja elegendő lehet a Xa funkció gátlására.
c. Direkt trombin inhibitorok: hirudin és rokon vegyületei A hirudin az orvosi piócából (Hirudo medicinalis) izolált, egyetlen láncból álló, kisméretű (7 kDa) protein. Az orvosi gyakorlatban használt rekombináns hirudin készítmények (a lepirudin és a desirudin), egy szulfátcsoport hiányában különböznek a
természetes
hirudintól,
de
ennek nincs
lényeges
következménye
sem
a
farmakodinámiára, sem a farmakokinetikára. Hatásmechanizmus: A hirudin az ún. direkt trombin gátlók prototípusa, az eddig ismert legerősebb szeletív, irreverzibilis trombin gátló, amely hatását a trombinhoz (annak mindkét kötőhelyéhez) kötődve, azzal 1:1 arányban enzim-inhibitor komplexet képezve fejti ki. Direkt trombin gátlónak azért nevezzük, mert hatása az antitrombin III-tól, vagy más közvetítő anyagtól független. Inaktiválja a thrombusban a fibrinhez kötődött trombint is. Farmakokinetika: A hirudin csak parenterálisan alkalmazható, s.c. alkalmazás esetén teljes mértékben felszívódik. A vesén keresztül ürül (ezért veseelégtelenségben kumulálódik) , rövid (1-1,5 órás) felezési idővel. Javallatok: A hirudin elméletileg legfontosabb indikációja antitrombotikus hatás biztosítása
hypoprothrombinémia
esetén.
Emellett
szóba
jöhet
bizonyos
tromboemboliás állapotokban, és posztoperatív (pl. csípőprotézis beültetés) trombózis profilaxisban. Hatásának követésére szintén az aPTI használatos, annak 1,5-3szorosára történő emelése ajánlott. Mellékhatások: Általában jól tolerált szerek. Nagy dózisok alkalmazása illetve trombocitagátlókkal történő kombináció esetén a vérzéses szövődmény veszélye nő. Néha allergiás reakciókat figyeltek meg (pruritus, urticaria). A hirudinnak ellenszere nincs, haemodialysissel vagy haemofiltratioval távolítható el, amennyiben nem elegendő az adagolás felfüggesztése. A vegyület terhesség és szoptatás ideje alatt kontraindikált.
184
A bivalirudin szintetikus hirudinszerű vegyület, de hatása gyorsabban alakul ki és rövidebb, mint a hirudiné, clearance-e nagyobb részt független a vesétől, ezért potenciálisan kisebb veszéllyel jár az alkalmazása. I.v. infúzióban adható, percután coronaria angioplasztika során. Az argatroban szintetikus, kis molekulájú trombin inhibitor, amely azonban csak a trombin katalitikus (aktív) helyéhez kötődik. Rövid felezési idejű, kiürülését a vese állapota nem érinti, az a májfunkciótól függ. I.v. infúzióban adható (aPTI ellenőrzés mellett) hypoprothrombinémia esetén. Zavarja az protrombin index meghatározását, és ezzel az orális antikoaguláns terápia ellenőrzését. A ximelagatran egy orálisan hatékony (bár csak 20%-os, de megbízható biológiai hasznosulású) prodrug, amelyből melagatran, egy argatrobanhoz hasonló hatásmódú trombin inhibitor képződik. Naponta kétszer kell adni, aktív metabolitja, a melagatran 45 órás felezési idővel rendelkezik. Ellenszere nincs. 8.2.2. Orális antikoagulánsok (K vitamin antagonisták, kumarinok, szintézisgátló antikoagulánsok) A XIX. század végén az USA északi államaiban valamint a szomszédos Kanadában fehér somkórót (Melilotus alba) használtak a szarvasmarhák takarmányozása, amelyből silótakarmányt készítettek. A XX. század elején az állattenyésztők időnként az állatok megmagyarázhatatlan betegségét, elhullását, az elhullott állatoknál nagyfokú vérzések jeleit tapasztalták. Megállapították, hogy a helytelen tárolás és a rothadás miatt a somkóróban levő ártalmatlan kumarin származékokból biszhidroxikumarin (dicoumarol) alakul ki, amely a bélből felszívódik, és antikoaguláns hatással rendelkezik. A kumarinokat, a fenti tapasztalatok következményeként, sokáig elsősorban patkányirtónak használták (ez a felhasználásuk mind a mai napig megmaradt), majd pontosabban tisztázták a kumarin származékok véralvadásgátló hatásmechanizmusát, és az orális antikoagulánsokat az 1950-es évektől vezették be a humán terápiába.
Az orális antikoagulánsok 4-hidroxi-kumarin származékok. Legfontosabb képviselőik a warfarin (Courmadin), az acenocoumarol (Trombostop, Syntrom, Sincumar) és a phenprocoumon. A hasonló hatású 1,3-indandion származékok mellékhatásprofilja kedvezőtlenebb, ezért kiszorultak a terápiából. Hatásmechanizmus: kumarinok véralvadásgátló hatása azon alapul, hogy hatásuk következtében a K vitamin dependens véralvadási faktorok: a protrombin, a VII, a IX és
185
a X faktor (valamint a protein C) csak funkcióképtelen előanyagként szintetizálódnak a májban. A fenti hatásmódból következik, hogy a maximális kumarin hatás lassan, 24-36 óra alatt fejlődik ki. (Ennyi idő alatt fogynak el a korábban szintetizált, funkcionálisan aktív faktorok). Ezért ha az antikoaguláció sürgető, a kezelés kezdetén heparin adásával kell a véralvadási rendszer működését gátolni. Mindez pl. úgy történhet a gyakorlatban, hogy egy időben indul a heparin és a kumarin kezelés, aztán a kumarin hatás megjelenésével párhuzamosan a heparin lassan elhagyható. A fent említett K vitamin dependens alvadási faktorok között a legrövidebb élettartammal (6 óra) a koagulációt gátló protein C rendelkezik. Ezért a kumarinok hatása e faktorra vonatkozóan teljesedik ki először, ami potenciálisan a kezelés kezdetén az alvadási rendszer fokozott aktivitásának a veszélyét jelentheti (kumarin nekrózis – lásd. később). Farmakokinetika: A terápiásan használt kumarin származékok felszívódása igen jó, biológiai hasznosulásuk orális adagolás esetén közel 100%. A plazmában fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötődik a molekulák több mint 90 (a warfarin esetében 99) százaléka. Átjutnak a placentán, és (a warfarin kivételével) az anyatejben is megjelennek. A májban metabolizálódnak (előzetes hidroxiláció után vagy anélkül glukuronsavval konjugálódnak), és nagyobb részben a vizelettel, kisebb részben az epével (enterohepatikus körforgás lehetséges) ürülnek. A felezési idejük jelentős egyéni variabilitást mutat. A warfarin felezési ideje 25-60 óra (általában 40 óra körüli), az acenocumarolé rövidebb (9-24 óra), míg a phenprocoumon hosszabb (130-160 órás) felezési idővel rendelkezik. Ennek megfelelően az acenocumarol hatástartama kb. 2 nap, a warfariné 2-5 nap, míg a phenprocoumon esetében a hatástartam 7-14 nap (ezért használják ritkán). Természetesen e szerek a kumulációra is igen hajlamosak. Javallatok, adagolás: A kumarin származékok akut mélyvénás trombózis és tüdőembólia esetén bevezető heparin terápia után a terápia folytatására illetve profilaktikusan alkalmazhatók, emellett, pitvarfibrilláció, műbillentyű beültetés és szívinfarktus után a tromboemboliás szövődmények megelőzésére, műtétek (pl. ortopédiai
vagy
nőgyógyászati
beavatkozások)
profilaxisára használatosak.
186
esetén
a
vénás
trombózisok
A terápiásan használt vegyületek fenntartó adagjai: warfarin és acenocumarol 2-12 mg, phenprocoumon 0,75-6 mg. A fenti tág dózistartományok oka a korábban említett jelentős egyéni farmakokinetikai variabilitás, ezért az alkalmazásuk során fontos a hatás követése, és a dózis ehhez történő igazítása. Amennyiben gyorsabban akarjuk elérni az egyensúlyi plazmaszintet, a terápiát a fenntartó adagot kissé (maximum 2x) meghaladó dózisokkal is kezdhetjük, ilyenkor egy-két nap után térünk át az egyensúlyi plazmaszintet fenntartó adagok alkalmazására. Ha azonban a beteg előzőleg nem kapott heparint, nem ajánlott a magasabb kezdő adagok alkalmazása (a kumarin nekrózis fokozottabb veszélye miatt – lásd. később). A hatásuk követésére a protrombin aktivitás (protrombin index) változásának a követése az alkalmas (a cél az, hogy hosszú távú terápia esetén a protrombin aktivitás a normális 25%-a, de semmiképpen sem kevesebb, mint 20%-a legyen - mert akkor súlyos vérzések veszélye áll fenn). kívánatos lehet. Ezt eleinte naponta kell meghatározni, majd ha az egyensúly a kívánt szinten beállt, a teszteket lassan ritkítva eleinte hetente majd hosszú terápia esetén akár ennél is ritkábban szükséges. Amennyiben heparin terápiáról térünk át orális antikoaguláns kezelésre, amint ezt korábban már jeleztük, 4-5 nap átfedés (mindkét szert adjuk) van, és a heparin csak azután hagyható el, miután a fenti paraméter legalább 2 egymást követő napon a kívánatos tartományban van. Mellékhatások: A vérzés a kumarin származékok leggyakoribb és legveszélyesebb mellékhatása. Enyhébb (pl. fogíny-, orrvérzés) gyakorisága 10-20%. Súlyosabb belső (gastrointestinális, genitourinális) vérzések kevesebb, mint 5%-ban fordulnak elő, és gyakori, hogy valamilyen alapbetegség (ulcus, tumor) talaján alakulnak ki. A halálos (pl. intracraniális) vérzés gyakorisága <1%. A vérzés rizikója jól beállított INR esetén is fennáll, azonban drámaian nő, ha az INR 4 fölé emelkedik. Vérzést természetesen nemcsak a megfelelő terápiás indikációval alkalmazott kumarinok okozhatnak, hanem öngyilkossági kísérlet és a kumarin típusú patkányirtó készítményekkel történt mérgezés is hasonló akut komplikációhoz vezethet. A kumarin készítmények, mint már említettük, átjutnak a placentán, és teratogén hatásúak: súlyos malformációk (pl. nazális hypoplasia, chondrodisplasia punctata, központi
idegrendszeri
fejlődési
zavarok),
187
valamint
vérzéses
szövődmények
kialakulásához, akár a magzat halálához is vezethetnek. Ezért tilos a használatuk terhesség esetén, ilyenkor a heparin a választható alvadásgátló szer. A kumarin nekrózis ritka, de nagyon kellemetlen komplikáció a bőr és a subcután zsírszövet nekrózisa. A terápia 3-8. napja között alakulhat ki, és a hátterében a szubkután zsírszövet kapillárisainak és venuláinak a kiterjedt trombózisa áll. Először fájdalmas pír jelenik meg az érintett bőrszakaszon, amely 24 órán belül élesen elhatárolt
kékesfekete
következmények
nekrotizált
drámaiak
(pl.
területté amputáció)
alakul.
Extrém
lehetnek.
A
súlyos probléma
esetben
a
hátterében
valószínűleg az áll, hogy az antikoaguláns funkciójú protein C szintézisét is gátolják a kumarinok, és ez a faktor gyorsabban elhasználódik, mint a többiek, azaz a kezelés kezdetén átmenetileg lokálisan fokozott véralvadási hajlam léphet fel (különösen olyan betegeken, akiknek eleve csökkent a protein C szintje). További
ritka
mellékhatások:
allergiás
reakciók
(urticaria,
gyógyszerláz),
gastrointestinális panaszok (hányinger, étvágytalanság, hasmenés, hasi görcsök), hajhullás, csonttörések után a gyógyulás lassulása, enyhe transzamináz emelkedés. A kumarin terápia 3-8. hetében a talpon és a nagylábujj oldalán kékesvörös, néha fájdalmas elszíneződések alakulhatnak ki, amelyek azonban reverzibilisek, és jellegzetességük, hogy a láb felemelésére elhalványodnak. A hatás felfüggesztése: Amennyiben enyhébb vérzés gyanuja van, elegendő lehet az orális antikoaguláns terápia átmeneti felfüggesztése, és később alacsonyabb adagokkal, történő folytatása. Ha vérzés alakult ki, vagy fenyeget, K 1 vitamin (phytomenadione) adandó orálisan (5-20 mg cseppekben) vagy parenterálisan (1-10 mg lassan i.v.). Mivel ennek hatása csak lassan (napok allatt) alakul ki, amennyiben a fentieknél is nagyobb probléma lépett fel (életveszélyes vérzés), a K vitamin terápia (10 mg lassú perúzióban) mellett friss, fagyasztott, K vitamin dependens faktorokat tartalmazó plazma transzfúziójára kényszerülünk. A K1 vitamin i.v. adása fokozott óvatosságot igényel (lassan adni!), mert anaphylaxiás reakciót, gyors i.v. adás esetén dyspnoét, mellkasi fájdalmat válthat ki és akár halált is okozhat. Farmakokinetikai interakciók: A felszívódást gátolhatják, így a kumarinok szintjét csökkenthetik, az adszorbens típusú vegyületek, az antacidumok, vagy a cholestyramin.
188
A kumarinok, mint említettük, nagymértékben kötődnek plazma albuminhoz és egyéb fehérjékhez. Ezért azok a vegyületek, amelyek hasonló tulajdonsággal rendelkeznek (pl. NSAID), leszoríthatják onnan őket, ezáltal elvileg fokozhatják a vérzéses szövődmények veszélyét. A fentieknél fontosabbnak tűnnek a metabolizmus során kialakuló interakciók. A kumarinok metabolizmusát egy sor vegyület gátolja, jelentősen fokozva a vérzés veszélyét. Ilyenek pl. a phenylbutazon és a sulfinpyrazon (pyrazolon származék nem szteroid gyulladásgátlók, amelyek ráadásul a fenti leszorításos interakcióra is képesek), a metronidazol, a fluconazol, a szulfonamidok, az amiodaron, a disulfiram és a cimetidin. Másrészt léteznek olyan vegyületek, amelyek enzimindukció révén az orális antikoagulánsok lebontását felgyorsítják, így vérszintjüket csökkentik. Klasszikus példák a barbiturátok illetve a rifampicin, de ilyen hatást fejt ki a carbamazepin, a phenytoin, a griseofulvin és a haloperidol is. Farmakodinámiás trombocitagátlókkal,
interakciók:
A
fibrinolitikumokkal
véralvadást együtt
gátló
adva
a
egyéb
vegyületekkel,
véralvadásgátló
hatás
kifejezettebb lesz. Májbetegség, anabolikus szteroidok a faktorok termelésének csökkenése, hiperthyreosis a faktorok fokozott turnovere miatt vezethet a kumarinok hatásának
a
fokozódásához.
Bizonyos
cephalosporinok
(azok,
amelyek
N-
metiltiotetrazol oldalláncot tartalmaznak, pl. cefamandol, cefoperazon) nemcsak a bélflórát károsíthatják, hanem direkt gátló hatást is kifejtenek a K vitamin epoxid reduktázra. Farmakodinámiás okokból gátolja a kumarinok hatását a K vitamin mellett a hypothyreosis (a faktorok csökkent turnovere), erőteljes diuretikus terápia (a faktorok koncentrációja) és a corticosteroidok (a faktorok termelésének fokozása). Szervezetünk K vitamin szintje (ami nemcsak az étrendtől függ, hanem a K vitamint termelő bélbaktériumoktól is, ezért a bélflórát károsító antibakteriális terápia is befolyással lehet) természetesem jelentősen módosíthatja e szerek hatását. A populáció egy igen kis része (néhány esetet írtak le) örökletes módon rezisztens a kumarinokra, valószínűleg a K vitamin epoxid reduktázt kódoló génben történt mutáció miatt, míg a populáció átlag 10%-a (a kaukázusi embertípus esetén 10-20%) fokozottan
189
érzékeny warfarinra, az ő esetükben a warfarint lebontó enzim (CYP2C9) genetikai okból csökkent aktivitása felelős a jelenségért. 8.3.
Fibrinolitikumok (trombolitikumok)
A fibrinolízis a heroikus medicina eszéöze, jól felszerelt kardiológiai osztályokon használt módszer. A thrombusok feloldása céljából a legkézenfekvőbbnek tűnő megoldás: a plazmin adása, amellyel az 1950-es években kísérleteztek, nem vált be, elsősorban a plasmában levő plazmin inhibitorok, a súlyos allergiás reakciók, és egyéb, pl. tárolási nehézségek miatt. Ezért erre a célra a szervezet saját fibrinolitikus (plazminogént plazminná alakító) rendszerének azóta megismert direkt vagy indirekt stimulálóit alkalmazzuk. Az ilyen hatással rendelkező vegyületek i.v. adva általános fokozott fibrinolitikus állapotot hoznak létre, és mind a védő hatású, vérzést elhárító thrombusokat, mind a pathológiás tromboembólusokat feloldják. Mindazonáltal a fibrinolízis általános serkentése fokozottabban érvényes a régebbi, streptokináz illetve urokináz alapú vegyületekre, amelyek mind a keringő, mind a fibrinhez kötött plazminogént aktiválják. Velük szemben a szöveti plazminogén aktivátorok elsősorban a fibrinhez kötött plazminogénre hatnak, ami a képződő thrombusra korlátozódó fibrinolízist eredményez, és kevésbé vezet a rendszer szisztémás aktiválásához. A streptokinase (Streptase) egy láncból álló polipeptid (47 kDa), a Streptococcus haemolyticus termeli. Önmagában nincs enzim aktivitása, viszont a plazminogénnel aktivátor
komplexet
képezve,
annak
konformációját
megváltoztatva
képes
a
plazminogént arra késztetni, hogy további plazminogén molekulákat plazminná alakítson. A fenti hatásmód hátránya, hogy nagy koncentrációk alkalmazása esetén elvileg előfordulhat, hogy az aktivátor komplex kialakításához annyi plazminogént használ el, hogy nem marad elegendő szabad plazminná alakítható plazminogén. A másik probléma, hogy hatására a keringő plazminogén is plazminná alakul, ami a vérben fibrin és fibrinogén lebomlási termékek magas koncentrációjához vezet. A fibrinogén lebomlási termékek mind a fibrin polimerizációt, mind a trombocita funkciót
190
gátolják, ami a fentiekkel együtt azt eredményezi, hogy a hatás a legkevésbé sem marad a thrombusra lokalizált. A streptokinase csak i.v. infúzióban alkalmazható, felezési ideje igen rövid: 20-40 perc. Mivel mindannyian, életünkben többször is, átesünk Streptococcus fertőzésen, plazmánkban olyan ellenanyagok vannak, amelyek inaktiválják a Streptococcusban képződött proteint. Ezért a kezelés bevezetéseként ezek neutralizálása érdekében egy nagyobb adag alkalmazására lehet szükség. A kezelés következtében 1-2 héten belül magas anti-streptokinase-antitest titer alakul ki, ami hatástalanná teszi a következő 6-12 hónapban a streptokinase-t. (Helyette urokinase v. szöveti plazminogén aktivátor adható). Adagját NE-ben adjuk meg. Az anistreplase (APSAC = anysoilated plasminogen-streptokinase activator complex, Eminase) tisztított humán plazminogen és a bakteriális eredetű sztreptokináz 1:1 arányú (aktivátor) komplexe. Ritkán használt szer. A staphylokinase eredetileg Staphylococcus aureusból izolált 136 aminosavból álló (15,5 kDa) protein, amit újabban rekombináns technikával állítanak elő. Önmagában enzimatikusan nem aktív, a plazminogénnel 1:1 arányban komplexet képez, de szemben a sztreptokináz-plazminogén komplexxel - aktívvá csak akkor válik, ha a komplexben levő plazminogén plazminná (és így a komplex staphylokináz-plazmin komplexxé) alakul. Előnye hogy szisztémás plazminogén aktiváláshoz kevésbé vezet, a folyamat elsősorban a fibrin felszínen megy végbe. A populációban (a sztreptokinázhoz képest) kevésbé gyakori az ellene irányuló antitestek jelenléte. Az urokinase emberi vizeletből izolált enzim, amely vesesejtkultúrából is kinyerhető, illetve újabban géntechnológiai eljárással is előállítják. Egyláncú prourokinase (saruplase) formájában különböző sejtek termelik, a plasmában tripszin, kallikrein vagy plazmin kettéhasítja, és a két lánc diszulfidhíddal összekapcsolva nyeri el végleges formáját. Hatása elsősorban abban különbözik az előzőektől, hogy önmagában is aktív szerin proteáz, a plazminogént direkt módon (előzetes komplex képzés nélkül) plazminná alakítja. Az utóbbi években derült ki, hogy urokinase bizonyos proteázok hatására egy kisebb molekulasúlyú (enzimatikusan továbbra is aktív) urokinase formává alakítható. Míg a nagy molekulasúlyú forma nem mutat szelektivitást a fibrinhez kötődött
191
plazminogénhez, addig a kis molekulasúlyú variáns szelektív a thrombusban található plazminogénre. Az urokinase felezési ideje 15 perc, i.v. infúzió formájában alkalmazható. Mivel nem testidegen anyag, nem képződnek ellene antitestek. A szöveti plazminogén aktivátor (TPA) elsősorban endothelsejtek által termelt, különböző emberi szervekben és szövetekben megtalálható szerin proteáz, amely a plazminogént direkt módon plazminná alakítja. Egy fibrin kötőhellyel is rendelkezik, és a fibrinhez kötött plazminogénen néhány százszor nagyobb az aktivitása, mint a keringő formán, ezért kevésbé vezet a fibrinolitikus rendszer szisztémás aktiválásához. Terápiásan a géntechnológiai módszerrel előállított formáját, az alteplase-t használják. Felezési ideje néhány perc, i.v. infúzió formájában alkalmazható. Alkalmazásának gátat szab, hogy igen drága. A reteplase és a tenecteplase a szöveti plazminogén aktivátor rekombináns technikával előállított mutánsai. A reteplase egy deléciós mutáns, az alteplase-nál néhány aminosavval, és alegységgel kevesebbet tartalmaz. A hiányzó alegységek közül az egyik egy nagyaffinitású fibrin kötőhely, azaz a reteplase fibrin szelektivitása kisebb, mint az alteplase-é, hatása azonban gyorsabb és erőteljesebb, előállítása olcsóbb, és kicsit hosszabb (15-18 perc) a felezési ideje. Előnye, hogy két i.v. boluszinjekció elegendő belőle, nem szükséges folyamatosan infundálni. A tenecteplasemak hosszabb a felezési ideje, egy bolus injekció megfelelő hatást biztosít. Javallatok:
akut
szívinfarktus,
mélyvénás
trombózis,
tüdőembólia,
perifériás
érelzáródás, ischemiás stroke (szigorú kritériumok alapján, a javallatok pontos felállítását igen sok vita előzte meg, a várható haszon és a kockázat megfelelő mérlegelése
nagyon
fontos).
Döntő,
hogy
a
kezelés
elkezdésének
csak a
tromboembóliás esemény bekövetkeztétől eltelt rövid idő esetén van értelme, pl. az alteplase terápiát a myocardiális infarctus esetén 3-6, esetleg max. 12 órán belül, stroke esetén 3 órán belül el kell kezdeni. Minden fibrinolitikus kezelést antikoaguláns, és ha szükséges trombocitagátló kezelésnek kell követni, hogy megakadályozzuk a retrombotizációt.
192
Amennyiben a vegyületeket módunkban áll célzottan a trombotizált területre, intraarteriálisan alkalmazni (katéterezéssel a trombushoz vinni), természetesen sokkal inkább lokalizált fibrinolitikus hatás elérésére nyílik mód. Mellékhatások: A fibrinolitikumok legfontosabb szövődménye a vérzés (a halálos vérzés gyakorisága 0,5%, de kisebb-nagyobb vérzések a kezelt betegek 15%-ában felléphetnek), amely terápiájára viszont a fibrinolízist gátló szerek (-aminocapronsav vagy tranexámsav -lásd később) alkalmasak. Rövidebb fibrinolitikus terápia (1-3 óra pl. szívinfarktus kezelése esetén) kevesebb vérzéses komplikációt okoz, mint amikor 12 óráig, vagy napokig adjuk a fibrinolitikumokat. Az alteplase a streptokinase-hoz képest ritkábban okoz nagy vérzéssel járó szövődményt. A streptokinase a vérzésen kívül túlérzékenységi reakciókat (láz, hidegrázás - ritkán akár
anaphylaxiás
shock
is)
okozhat,
ezért
gyakran
társítják
hidrokortizon
hemiszukcináttal.
8.4.
Vérzéscsillapítók
A vérzéscsillapító vegyületek fokozhatják a véralvadást, gátolhatják a fibrinolízist, illetve lehetnek egyszerűen érszűkítő vagy fehérje denaturáló, érelzáró anyagok. Alkalmazási módjuk szerint megkülönböztethetünk lokális és szisztémás vérzéscsillapítókat. 8.4.1. Lokálisan alkalmazott vérzéscsillapítók
Nagy molekulájú anyagok. Ilyen pl. a kollagén, a zselatin (felszívódó zselatin-szivacs), vagy a fibrinhab (lokálisan alkalmazott fibrinné alakuló fibrinogen). A felszíni tulajdonságaiknál fogva aktiválják az intrinsic alvadási utat. Lokális trombin is fibrinképzéshez vezet, a lokális fibrinkészítmények thrombint (pl. fibrinogen, thrombin szivacs), XIII faktort (plasminogen), és egyéb összetevőket (pl. fibronektin) is tartalmazhatnak. Fehérje denaturáló vegyületek. Adsztringens hatásuk van. Ilyen pl. a vas(III)kloridoldat, a kálium-alumínium-szulfát (timsó), a krómoxid, vagy a híg hidrogénperoxid oldat.
193
Valószínűleg a denaturált proteinek zárják el az kis ereket, és ezért csillapítják a vérzést. Érösszehúzók. Adrenalin vagy noradrenalin a lokális érösszehúzó hatásukkal járulhatnak hozzá a vérzés csillapításához. 8.4.2. Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók
a. Véralvadási faktorok pótlása A véralvadás helyreállításának olyankor szükséges, amikor örökletes betegség vagy egyéb
kóros
állapot
következtében
kialakuló
vérzés
a
csökkent
véralvadás
következménye. Legismertebb ilyen örökletes betegségek a hemophilia A (VIII faktor hiánya), illetve a hemophilia B (IX faktor hiánya), de spontán vérzés alakul ki, ha bármely fontosabb véralvadási faktor aktivitása a normális 10%-a alatt van. A friss fagyasztott plasma a legtöbb alvadási tényezőt, pl. II, V, VII, X, XI, XIII faktorok, antitrombin III, protein C, fibrinogén, az eredeti koncentráció legalább 70%ában tartalmazza. Vérvételt követően hat órán belül megfagyasztva, 18C-on tárolják. Azonnali vérzéscsillapító hatás elérésére, súlyos faktorhiányban (pl. DIC, kumarin túladagolás stb.) használható, mindig vércsoport azonos plasmát kell adni. A fertőzésveszély (virus!) mellett mellékhatásként, nagyobb mennyiségek bevitele esetén citrátreakció (hipocalcémia) lehetősége érdemel említést, valamint a plasmában levő komplement az esetleges autoimmun alapbetegséget ronthatja.
A crioprecipitatum a lassan kiolvasztott fagyott plasma maradéka. Megtalálható benne a VIII-as faktor aktivitás zöme, de vWF-t, XIII faktort, fibrinogént is tartalmaz. Régebben haemophilia és von Willebrand-betegség kezelésére, ill. fibrinogén pótlására (pl. DICben) alkalmazták, ma inkább a további koncentráláshoz előanyag. A faktorkoncentrátumok között közepesen tiszta, igen tiszta és ún. nagyon nagy tisztaságú,
biológiai
eredetű,
valamint
rekombináns
technikával
előállított
készítményeket különböztetünk meg. A haemophilia A illetve B kezelésére VIII faktort, von Willebrand faktort, illetve IX faktort tartalmazó készítmények állnak rendelkezésre. A fentiek mellett elérhető a
194
rekombináns technikával előállított VIIa faktor készítmény (Eptatgog alfa – Novoseven), amely VII faktor hiányos betegek, ill. súlyos haemophiliások vérzéscsillapításán kívül csökkenti a trombocitopátiás, ill. a trombocitopéniás vérzékenységet is. A K-vitamin dependens faktorok hiánya, vagy kumarin túladagolás esetén használhatók azok a készítmények, amelyek a hiány pótlásához szükséges faktorokat (II, VII, IX, X) együtt tartalmazzák.
Bár
a
XIII-as
faktor
veleszületett
hiánya
igen
ritka,
súlyos
májbetegségben, leukaemiákban szerzett formája előfordulhat. Pótlására a XIII faktorkészítmény (Fibrogammin) mellett friss fagyasztott plasma is használható. Veleszületett és szerzett hipofibrinogénémia esetén fibrinogen koncentrátumot alkalmazhatunk.
b. Trombocita koncentrátumok Szubsztitutív terápia a trombocitahiányos állapotokban. Régebb több donortól származó, teljes vérből nyert készítményt használtak, de korszerűbb, és sokkal kevesebb kockázattal jár az apherésissel előállított, egyedi trombocita koncentrátum használata. Ez utóbbit egy donorból állítják elő, fehérvérsejt kontaminációja igen alacsony, vörösvérsejteket egyáltalán nem tartalmaz. Szűrt trombocitákra van szükség transzplantáció előtt, tartós, ismételt trombocita szubsztitúció során, vagy, ha különösen fontos, hogy kiküszöböljük a cytomegalovírus-fertőzést. Különleges esetekben (pl. csontvelő-átültetés előtt, koraszülötteknél stb.) a készítmény irradiálása is indokolt lehet. Az AB0 kompatibilitásra (főleg ha ismételt trombocitapótlásra lehet számítani) mindenképp törekedni kell, de nem feltétele a sürgős szubsztitúció kivitelezésének. Immun- és megakariocitás trombocitopeniában, DIC-ben adásuk nem javallt. Virusok átvitele és az allergiás reakciók veszélyt jelenthetnek.
c. Fibrinolízis gátlók Amennyiben a fokozott fibrinolízis (pl. túladagoltuk a fibrinolitikuokat) az oka a (lokális vagy általános) vérzés vagy a vérzésveszély kialakulásának, fibrinolízis gátlókat alkalmazhatunk. Olyan vérzésekben használhatók, ahol nem kell tartani az üreg alvadékkal való eltömeszelődésétől (tehát pl. a felső húgyutak vérzéseiben nem
195
alkalmazandók). Szóba jöhetnek nőgyógyászati (menorrhagia és metrorrhagia, intrauterin eszköz melletti vérzés), szülés során fellépő vérzések kezelésére, de a fülorr-gégészetben, fogászatban, szemészetben és urológiai
műtétek esetén is.
Haemophilia és egyéb vérzékenységek kiegészítő terápiájára, intracranialis aneurysma ruptúrája után az újabb vérzések megelőzésére, alsó húgyúti vérzések, prostatectomia kiegészítő kezelésére is használatosak. Mellékhatásaik ritkák: hányinger, hasmenés, átmeneti vérnyomásesés, allergia (az aprotininnél). Myopathiát, myoglobinuriát, sőt központi idegrendszeri tüneteket (görcs, delirium) is okozhatnak, túladagolásuk pedig növeli a trombózis kockázatát. Az aminokarbonsavak szintetikus vegyületek, amelyek a fibrinnel versengenek a plazminogén, ill. a plazmin lizin kötő helyeiért, és, elfoglalva, hozzáférhetetlenné teszik azokat
a
fibrin
(aminocapronic
molekula acid)
lizinje
vezették
számára. be
a
Elsőként
terápiába,
az majd
-aminocapronsavat felfedezték
a
p-
aminomethylbenzoesav és végül a tranexámsav (Exacyl, tranexamic acid, az aminokapronsavnál 5-10-szer erősebb) fibrinolízist gátló hatását is. Mindezek a vegyületek orálisan adhatók, a bélből gyorsan felszívódnak (biológiai hasznosulás 4060%), de gyorsan ki is ürülnek (néhány óra alatt változatlan formában a vizelettel), ezért naponta többször kell adni őket. Szükség esetén természetesen adhatók i.m. vagy i.v. (lassú injekció vagy infúzió formájában) is. Az aprotinin (Trasylol. Gordox) bázikus egyláncú polipeptid, amelyet marhatüdőből állítanak elő. A plazmin mellett a tripszint és a kallikreint is gátolja. A szabad plazminon túl a sztreptokináz-plazmin komplexre is hatásos. Oralisan nem hat, a kezdeti telítő dózis után tartós infúzióban adjuk. Adagját ún. kallikrein inaktivációs egységben (KIU) adjuk meg, 125 KIU elég a plazmin, ennek kb. 3-4-szerese a kallikrein gátlásához. Az utóbbi időben elérhetővé váltak a rekombináns technikával előállított aprotinin készítmények is.
d. A véralvadást egyéb módon fokozó vegyületek A desmopressin a vazopresszin analógja, amely nem rendelkezik annak érszűkítő hatásával, viszont az antidiuretikus hatása erőteljesebb annál. Emellett – átmenetileg – 196
fokozza az endothelből a VIII faktor-von Willebrand-komplex felszabadulását, és emeli annak szintjét. Ugyanakkor fokozza a szöveti plazminogén aktivátor felszabadulását is, és ha az alkalmazását gyakran ismétlik, ezen hatás kerül előtérebe, és így éppen fokozhatja a vérzékenységet. Szóba jöhet a használata enyhe A haemophiliában és von Willebrand-betegségben. Javasolt
egyéb
vérzékenységekben
is,
így
trombocitopátiákban,
urémiában,
májcirrhosisban (pl. biopszia előtt), ill. megkísérelhető minden, ismeretlen okból megnyúlt vérzés idő esetén. Mellékhatásként fejfájást, hányingert, gyomortáji fájdalmat, hasi görcsöket, arckipirulást, vérnyomásesést okozhat, nagyon ritkán koponyaűri nyomásfokozódáshoz vezethet. Túladagoláskor hyponatraemia, vízretenció léphet fel. Hipertóniában és coronaria betegségben fokozott óvatosságot igényel. Kontraindikációi az instabil angina, a szívelégtelenség, a von Willebrand-betegség bizonyos altípusaiban (IIb, III) sem hatékony. Terhességben, szoptatásban lehetőleg kerülendő, de nem abszolút ellenjavallt. Ellenszere nincs, a tünetek jelentkezésekor az adagolás megszakítandó. A K vitamin a II, VII, IX, és X. alvadási faktorok teljes értékű szintéziséhez szükséges (lásd. fent). Zsírban oldódó vitamin, mely elsősorban a zöldségfélékben található (K1 = phytomenadione), de a normális bélflóra is képezi (K2 = menaquinone). A szintetikus K3 vitamin (menadion) hematológiai és a májat érintő súlyosabb mellékhatások veszélye miatt a humán terápiában nem használatos. Felszívódásukhoz epesavas sókra is szükség van. Hatásuk órák (kb. 6 óra) múlva kezdődik és csak több mint 24 óra múlva teljesedik ki. A K vitamin (csak a K1 forma hatásos) kumarin túladagolásban jön szóba, de fontos szem előtt tartani, hogy a K vitamin nem függeszti fel azonnal a kumarinok hatását. Rutinszerű, (általában orális) K vitamin pótlásban részesül minden újszülött, emellett alkalmazhatjuk a K vitamint (orálisan, indokolt esetben i.m. vagy i.v.) súlyos májelégtelenségben, felszívódási zavarokban, a bélflóra (pl. antibiotikum kezelést követő) károsodásakor vagy tartós parenteralis táplálás során. Az etamsylat (Dcycnone) a vérlemezkék endothelhez történő adhéziós képességét javítva és a kapillárisok rezisztenciáját helyreállítva csökkenti a vérzésidőt és a vérzékenységet. Nem hat a koagulációs kaszkádra és a fibrinolitikus rendszerre.
197
Orálisan vagy i.v. alkalmazhatjuk kisebb (fül-, orr-, gégészeti, nőgyógyászati, urológiai, fogászati stb.) műtétek alatt és után szivárgó vérzés, valamint bármely eredetű vagy lokalizációjú kapilláris-vérzés (pl. haematuria, metrorrhagia, menorrhagia, epistaxis stb.) megelőzésére ill. kezelésére. Az ösztrogéneknek (lásd még endokin gyógyszertan) is van ilyen hatásuk, de ehez a fogamzásgátlóknál nagyobb adagok szükségesek, ami mellékhatásokkal (lásd ott) járhat. A carbazocrom (Adrenostazin) az adrenalin oxidációs terméke, melyet im. vagy iv úton visznek be. Növeli a vérzési időt és a kapilláris rezisztenciát. 9. A vérképzésre ható szerek
A vérképzés vagy hematopoézis azon mechanizmusok összessége, amelynek során a vér alakos elemei újratermelődnek. A szervezet endogén hematopoetikus faktorai a következők: eritropoetin, stem cell faktor, interleukinek, kolonia-stimuláló faktor és a P1XY321. A vérképzés biztosítja egyrészt a vér alakos elemeinek pótlását élettani körülmények között, valamint az esetleges kóros igényeknek (9.1 ábra) megfelelően. A vérképzés zavara megnyilvánulhat a sejtek számának kóros megnövekedésében illetve kórós csökkenésében.
9.1.
Az anémiák gyógyszeres kezelése
9.1.1. A vashiányos anémia kezelése A vashiányos anémia hipokróm, mikrociter vérszegénység, oka leggyakrabban a gyomor-bélhuzamban történő vérvesztesség, de kialakulhat jelentős mértékben csökkent vasbevitel, felszívódási zavarok, (például gyulladásos bélbetegségek) vagy fokozott igény (újszülöttek, különösen koraszülöttek, gyermekek, terhesség), illetve egyéb jellegű vérvesztés (menstruáció, okkult vérzés) esetén. Nagy a különbség az előfordulás gyakoriságában (a fejlődő országokban 25% feletti, míg a fejlett államokban 1% alatti). A vashiány akkor felismerhető, amikor a vasraktárak kiürülnek, és mivel ez
198
általában egy hosszú folyamat, a vashiány lehet prelatens-, latens és manifeszt. Kifejezett vashiányban hipokróm, mikrociter anémia figyelhető meg, magas transzferrin és alacsony ferritin szinttel. Mivel az anémiák számos betegség kísérőjelenségeként is létrejöhetnek, fontos, hogy csak a diagnosztizált vashiányt kezeljük. A vas anyagcseréje (9.2 ábra) jellegzetes, magában foglalja az esszenciális vastartalmú vegyületeket és a raktárakban tárolt vasat.
A vasraktárakban tárolt vas mennyisége összefüggésben van a tápcsatornából felszívódó vas mennyiségével, ami abban is megnyilvánul, hogy vashiányban megnő a vasfelvétel. A vas felszívódását több tényező befolyásolja. Így például a ferro-vas kétszer olyan mennyiségben abszorbeálódik, mint a ferri-vas. C-vitaminnal történő együttes adagolás során a vitamin hatására végbemegy a ferro-ferri redukciós folyamat. Továbbá a hem-vas 20%-os, míg a ferro-vas 10%-os hatásfokkal szívódik fel. Ugyanakkor a felszívódás speciális vas receptorokon keresztül valósul meg, amelyek száma vashiányban megnő, és a folyamat energia- és karrier igényes, a felszívódást a hemopoetikus transzkripciós faktor (NF-E2) szabályozza. A sejtek a táplálékvas kb. 12%-t felveszik, de csak 3-4%-t továbbítják. A vérben a vas az apotranszferrinhez kötődik és így kering, majd ferritinhez vagy hemosziderinhez kötődve raktározódik. A ferritinben tárol vas mobilizálható, vashiány esetén a plazmában a mérhető szintje csökken. A vas eliminációja is korlátozott, naponta kb. 1 mg, illetve jelentősebb a vasvesztesség nőknél menstruáció alatt. 9.1.1.1.
A vas és vastartalmú készítmények
A gyógyszerként bejuttatott vas és vaskészítmények farmakokinetikája nagyon hasonló a táplálékkel bevitt vas felszívódásához és anyagcseréjéhez. A ferro-vas ionok a vékonybél kezdeti szakaszán aktív transzporttal szívódnak fel. A felszívódás mértéke a vashiány függvénye, de napi 50-100 mg-nál több vas nem szívódhat fel. A felszívódott vas fehérjékhez kötődve kering, illetve raktározódik, majd nem specifikus eliminációs folyamattal ürül.
199
A vas szervezetünk egyik legfontosabb nyomeleme. Az emberi szervezet vastartalma férfiban 50 mg/kg, nőkben 37 mg/kg, amely a hemoglobinban és az egyes vasraktárakban különböző százalékban (9.3 ábra) oszlik meg.
A hem-ben levő vasnak az oxigén szállításában és leadásában, míg a transzferrinhez kötött vasnak a csontvelőben az eritroid sejtek proliferációjában van szerepe. A vas egyetlen terápiás javallata a vashiányos anémia. Már a középkor és a kora reneszánsz idején végeztek megalapozatlan vaskezeléseket, de Sydenham javasolta először vérzések kezelésére. Azóta is folyik a vas szerepének a pontos felderítése.
Vaskészítmények A vas szájon keresztül és parenterálisan is adagolható. A vashiányos anémia kezelése leggyakrabban orális készítményekkel történik, parenterálisan vas csak súlyos felszívódási elégtelenség, vagy olyan nagyfokú vérzés esetén javallt, amikor a szubsztitúció orális vaskészítményekkel nem biztosítható. A leggyakrabban alkalmazott ferro-vas ionokat tartalmazó sókat az alábbi táblázatban foglaltuk össze (9.1 Táblázat).
9.1 Táblázat: Orális vaskészítmények Csak vasat tartalmazó készítmények
Vas és folsav tartalmú készítmények
Ferrous sulfate (Sorbifer, Tardiferron)
Ferrous sulfate (Ferro-Folgamma)
Ferric oxide (Maltofer) Ferric sorbitol (Jectofer) Ferrous gluconate (Glubifer) Az előbbiekben ismertetett módon, a vasnak csak 25%-a képes felszívódni, és a szervezet napi maximális vasfelvétele 50-100 mg. Ezért javallt a napi 200-400 mg vas adagolása, amit azonban nem minden páciens tolerál. Az orális kezelés hosszú, 3-6 hónap, mivel előbb a vasraktárak telítődnek.
200
Az orálisan adagolt vas leggyakoribb mellékhatása a hányinger, az epigasztriális diszkomfort érzés, a görcsös hasi fájdalom és a székrekedés vagy hasmenés. A tünetek általában az adag csökkentésével megszűnnek vagy enyhülnek. Az orális vas feketére festi a székletet, ez megnehezíti a gasztrointesztinális okkult vérzés diagnózisát. A H2-blokkoló antihisztaminikumok és a Mg2+ gátolják a vas felszívódását, ugyanakkor a vas könnyen lép interakcióba kelátképző vegyületekkel, ami szintén a felszívódás csökkenéséhez vezet. Nagymennyiségű vas mérgezést okozhat, amely megnyilvánulhat akut és krónikus formában (9.2 Táblázat).
9.2 Táblázat: Vasmérgezés Akut vasmérgezés
Krónikus vasmérgezés
− gyermekeknél fordulhat elő − már 10 tabletta vas is halálos lehet Tünetei: − nekrotizáló gasztroenteritisz: hányás, hasi fájdalom, véres széklet − a kezdeti súlyos tünetek után átmeneti javulás következik be − ezt követően sokk, diszpnoé, metabolikus acidózis, kóma alakul ki
− hemokromatózis néven ismert − ritka − vas rakódik le a szívben, májban, pancreasban és más szervekben − oka leggyakrabban öröklött genetikai elváltozás
A mérgezés kezelése a még fel nem szívódott vas eltávolítása bélátmosással, illetve deferoxamin (Desferal) adása. Ez utóbbi egy kelátor molekula, amely a vas felszívódást gátolja és gyorsítja a vas ürülését. Parenterálisan a vas nem adható ionos formában, csak kötött állapotban (vas-dextrán). A parenterális adagolás viszonylag ritka, súlyos esetekben javallt. Napi 1-2 g vas 10-20 napig tartó adagolása biztosítja a megfelelő szubsztitúciót. De a teljes adag beadható lassú infúzióban egyszerre is. A legveszélyesebb mellékhatás az anafilaxiás sokk, ezért a kezelés megkezdése előtt, próbaként kis adag iv. vagy im. beadása javasolt. Intramuszkuláris alkalmazáskor a beadás helyén barnás elszíneződés keletkezik, a beteg fájdalomra panaszkodhat.
201
A vaskezelés ellenjavallt hemosziderózis és hemokromatózis esetén, a vashasznosítás zavaraiban (ólom anémia, sideroachresticus anémia, thalassaemia), és nem vashiányos anémiákban (megaloblasztos anémia, hemolítikus anémia). A vas akut májbetegségben és porphyria cutanea tarda-ban sem adható. 9.1.2. A megaloblasztos anémiák kezelése A megaloblasztos anémia egy hiperkróm, makrociter elváltozás, amelyet Combe és Addison írt le először 1824-ben. Ezt követően bebizonyosodott, hogy kialakulásában szerepe van a gyomoratrófiának, majd a kialakulását okozó B12 vitamin izolálása miatt Minot és Murphy Nobel-díjban részesült. A B12 vitamin és a folsav (acidum folicum) a vérképzésben egymáshoz kapcsolt folyamatokban vesznek részt, egyik sem termelődik a szervezetben.
A B12 vitamint baktériumok szintetizálják, és a legnagyobb mennyiség a táplálékkal jut be a szervezetbe. Legfontosabb források a máj, hús, tojás, valamint a gabonafélék. A B12 vitamin felszívódáshoz a gyomornyálkahártya sejtjei által termelt intrinszik faktorra van szükség. Anémia perniciosa akkor alakul ki, amikor az intrinszik faktor termelése csökken vagy megszűnik. Ez jellemzően veleszületett betegség, de gyomorrezekciót követően is kialakulhat. A B12 vitamin hiánya súlyos idegrendszeri tünetek létrejöttét eredményezheti, a gerincvelőben és az agyban végbemenő demielinizáció és sejtelhalás következtében. A májraktárak kiürüléséig évekre van szükség, mivel az itt tárolt mennyiség 3000-5000 g, míg a napi szükséglet 2 g. A táplálékkal felvett folsav az emberi szervezet működéséhez szükséges kofaktorrá, tetrahidrofolsavvá redukálódik. Ez a reakció B12 vitamint igényel. A legfontosabb folsav források a zöldségek, de sok folsav található az élesztőben, májban és a vesében. A napi szükséglet 50-200 g, ami terhességben 300-400 g-ra nő. A májban 5-20 mg folsav raktározódik. A folsav a vékonybélből nagy százalékban (80%) felszívódik, plazmafehérjékhez kötődve szállítódik. Gyengén metabolizálódik, majd a széklettel és a vizelettel ürül.
202
A folsavbevitel megszűnése esetén a plazmaszint napokon belül csökken, a megaloblasztos anémia pedig 1-6 hónap alatt ismét kialakulhat.
A legfontosabb javallatot a megaloblasztos anémia képezi, amely kialakulhat egyik vagy mindkét vegyület hiányában. A megaloblasztos anémia diagnózisa egymagában még nem elég a kezelés elkezdéséhez, fontos a kiváltó ok (9.3 Táblázat) felderítése is. Neurológiai tüneteket a folsav hiánya nem, csak a B12 vitamin hiánya okozhat. Ha B12 hiány okozza az anémiát, parenterális B12 pótlásra van szükség, amely a legtöbb esetben élethossziglan tart.
9.3 Táblázat: A megaloblasztos anémia oka B12 vitamin hiánya
Folsav hiány
− anémia perniciosa: a gyomor fedősejtjei nem termelnek intrinszik faktort. − részleges vagy totális gasztrektómia − malabszorpciós szindrómák − gyulladásos bélbetegségek − vékonybél rezekció − a nem megfelelő táplálkozás (idősek, terhes nők és fogyókúrázók)
− alkoholistáknál a máj károsodása miatt − dializált betegeknél a dialízis eltávolítja a folsavat a keringésből − tumoros betegek kezelése a dihidrofolsav-reduktáz gátló methotrexattal.
Készítmények A B12 vitamin (cyanocobalamin) orális és parenterális készítmények formájában is adható. Amennyiben az anémia oka ezen vitamin hiánya kizárólag a parenterális adagolás javallt. Egyetlen terápiás javallatot a megaloblasztos anémia jelent, más állapotokban nem bizonyított a B12 vitamin hatékonysága. Adagolása speciális: a) Kezdő dózis: 100-1000 g cyanocobalamin vagy hydroxocobalamin im.-n, naponta vagy kétnaponta, 1-2 hétig b) Fenntartó dózis: 100-1000 g B12 vitamin im.-n, havonta egyszer, élethossziglan c) Neurológiai tünetek esetén: − heti egy injekció im.-n, 6 hónapig − ezután havi egy injekció, élethossziglan 203
A kezelés hatására a csontvelő 48 órán belül regenerálódik, 2-3 nap múlva pedig a keringésben is megjelennek a retikulociták. A hemoglobin szint 1-2 hónap alatt normalizálódik.
A folsav számos vitaminkombinációban megtalálható, ezek orálisan alkalmazhatók, mivel még malabszorpciós szindrómában is elégséges a folsav felszívódása. Napi 1mg folsav általában elegendő a vérkép normalizálására és a raktárak feltöltésére. A folsav adagolása profilaktikusan javallt terhességben, alkoholos májkárosodás, hemolítikus anémia, dialízált betegek esetében és methotrexát kezelés alatt.
A B12 vitamin adagolásnak gyakorlatilag nincs ellenjavallata, míg a folsav adagolása nem javallt folsav-dependens tumorok esetén, tisztázatlan eredetű megaloblasztos anémiában, és hiperszenzitivitás során.
Bizonyos vérszegénységek esetén más B vitaminok is szóba jöhetnek. Így egyes szideroblastos anémiák jól reagálnak pyridoxinra (B6 vitamin), a ritkán előforduló hipoproliferatív anémiát riboflavinnal (B2 vitamin) lehet kezelni. Eritropoetin (EPO, epoetin alfa, epoetin beta, alfa-darbepoietin, Eprex, Recormon)
Az erythropoietin a hemopoietikus növekedési faktorok közé tartozik. Eredetileg súlyos anémiában szenvedő betegek vizeletéből izolálták, manapság rekombináns DNS technológiával állítják elő. Szerkezetileg egy 165 aminosavat tartalmazó fehérje. Farmakokinetika: Intravénás adás után urémiás betegekben plazma felezési ideje 4-13 óra, de bevihető im.-an és sc. is. Dialízissel nem távolítható el. Adagját nemzetközi egységekben (IU) jelzik. Hatásmechanizmus: Az erythropoietin az eritroid proliferációt és differenciálódást stimulálja az eritroblasztokon lévő eritropoietin receptor aktiválásával. Emellett fokozza a retikulociták kiáramlását a csontvelőből. Az endogén eritropoietin szöveti hipoxia
204
hatására a vesében termelődik. Termelődése korrigálja az anémiát, legjobban a krónikus vesebetegség okozta anémia reagál. Javallatok: Legfőbb klinikai indikációja a fenti kórkép. Adható aplasztikus anémia vagy egyéb csontvelő elégtelenség esetén, mieloproliferatív és mielodisplaziás kórképekben, mieloma multiplexben és daganatos vagy krónikus gyulladásos betegségekben és AIDS-ben kialakuló anémiákban is (ilyen betegeknél a zidovudin kezelés okozta anémiában is jó) akárcsak hemochromatosis terápiájában. Sportolók tiltott doppingszere (ezen célra már az un. harmadik generációs készítményeket használják, ilyen a most ―lebukott‖ CENA). Ezen ―modern‖ szerek azonban csak annyiban ―jobbak―, hogy nehezebb őket kimutatni. Az eritropoietin leggyakoribb mellékhatása a gyorsan növekvő hemoglobin koncentráció miatt fellépő hipertónia és a trombózisos szövődmények megjelenése, és ezek jelentik legfontosabb ellenjavallatait is. 9.1.3. Neutropéniákban használt gyógyszerek: Növekedési faktorok
Jelenleg két mieloid növekedési faktor, a G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) és a GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) érhető el klinikai alkalmazásra. Eredetileg mindkettőt humán sejtkultúrákból tisztították, ma már azonban rendelkezésre áll humán rekombináns G-CSF (rHuG-CSF, filgrastim, lenograstim) és GM-CSF (rHuGM-CSF, sargramostim, molgramostim) is. A filgrastim egy 175 aminosavból álló nem glikozilált fehérje, a sargramostim pedig 127 aminosavból áll és részben glikozilált. Intravénás vagy szubkután adagolás után plazma felezési dejük 2-7 óra. Ezen szerek saját (tirozin-kináz tipusú) specifikus receptoraikat aktiválva a mieloid progenitor sejtek differenciálódását és proliferációját idézik elő. A G-CSF a már neutrofil irányba elkötelezett progenitor sejtekre hat, valamint fokozza a már érett neutrofil granulociták fagocita aktivitását és túlélésüket a keringésben. A csontvelői őssejteket is mobilizálja, megnöveli koncentrációjukat a plazmában. A GM-CSF mind a granulocita, mind az eritroid és megakariocita progenitor sejtek érését proliferációját stimulálja,
205
valamint a G-CSF-el megegyezően hat az érett neutrofil granulocitákra és (az interleukin-2.-höz hasonlóan) a T-sejtek proliferációt is fokozza. A két hatóanyag számos neutropeniával együtt járó kórképben indikált lehet, így tumoros betegek csontvelő szupressziót okozó kemoterápiás kezelése, illetve akut mieloid leukémia kemoterápiás kezelése után. Ezeken kívül adható még kongenitális neutropeniában, ciklikus neutropéniában, valamint mielodiszpláziához és aplasztikus anémiához társuló neutropeniában és csontvelő transzplantáció után is. Újabb indikációt képez autológ transzplantáció előtt a perifériás őssejt-gyűjtés, mivel a G-CSF mobilizálja az őssejteket. A G-CSF leggyakoribb mellékhatásai a fejfájás és a csontfájdalom. A GM-CSF magasabb dózisban lázat, rossz közérzetet, izom- és izületi fájdalmat és kapilláris károsodás miatt bekövetkező ödémákat, pleurális és perikardiális folyadékgyülemet okozhat, néha allergizálhat is. 9.1.4. Trombocitopéniában használt gyógyszerek: oprelvekin és trombopoietin
A súlyos trombocitopenia gyógyszerei az interleukin-11 (oprelvekin) és a trombopoietin. Az oprelvekin az interleukin-11 rekombináns DNS technológiával előállított analógja, szubkután adagolás után plazma féléletideje 7-8 óra. A thrombopoietin egy glikozilált fehérje, amely számos szervben termelődik, de legfőbb forrása a máj. Az interleukin-11 specifikus sejtfelszíni receptor aktiválásával stimulálja a megakariocita progenitor sejt és számos limfoid és mieloid előalak proliferációját. Emellett a periférián növeli a trombociták és neutrofil granulociták számát. A trombopoietin egyrészt fokozza a megakariocita előalakok növekedését, másrészt az érett megakariocitákat is stimulálja, és fokozza a trombociták válaszkészségét az aggregációs stimulusokra. Az interleukin-11-et a nonmieloid daganatos betegekben, a citotoxikus kemoterápiát követő trombocitopénia kialakulásának megelőzésére használják. A trombopoietin egyelőre klinikai kipróbálás alatt van, javallata valószínüleg hasonló.
206
Az interleukin-11 mellékhatásai a gyengeség, szédülés, hemodilució miatt kialakuló anémia, diszpnoe és pitvari arritmiák. A másik szer mellékhatásai még nem ismertek. 9.1.5. Plazma pótszerek: a dextránok
Mivel a sóoldatok plazmaexpander hatása rövid ideig érvényesül (a nem megfelelő kolloidozmotikus nyomás miatt) a gyakorlatban plazmapótszerként dextránokat adunk. A dextrán nagy molekulájú poliszacharid, amelyet a Leuconostoc mesenteroides nevű baktérium termel cukros táptalajon. A baktériumok által szintetizált dextránmolekulák túl nagyok, és vérpotlásra nem alkalmasak (azért sem, mert a 200 ezernél nagyobb molekulatömegű molekulák antigénként viselkedhetnek), ezért az iparilag kisebb molekulatömegű dextránokat állitanak elő. A 70000 átlagmolekulatömegű dextránok (Macrodex, 6%-os oldat) elsősorban plazmaexpanderként használatosak, de csökkentik a vérlemezkék adhézióját és gátolják a fibrin polimerizációját, ezért használják érszűkületek kezelésében is, valamint sziv- és agyi műtétek kapcsán thrombosis megelőzésére. Műkönyként is használják. A felezési ideje 8 óra. A 40000 molekulatömegű dextránok (Rheomacrodex, 10%-os oldat) javitják a szöveti keringést, növeli a vörösvértestek flexibilitását valamint csökkenti a vérviszkozitást és a trombociták összecsapzódását, ezért e szernek elsősorban angiológiai javallata van. A felezési ideje 4 óra Fő mellékhatásuk az allergia, ezért az intravénás perfuzió (egyetlen beviteli módjuk) megkezdése elött tesztelni kell (kis mennyiségű hatóanyaggal). A dextránok ellenjavaltak szívelégtelenségben, anuriában és ileuszban. A zselatin és a hidroxietilkeményitő a nagyobb számu mellékhatás miatt ma már nem használatos plazmapótszer.
207
10. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek 10.1. Az asthma bronchiale gyógyszertana 10.1.1.
Bevezető fogalmak
A mai felfogás szerint az asthma bronchiale allergiás-gyulladásos betegség, melynek során a légutak hiperreaktívakká válnak és bronchusspasmussal válaszolnak bizonyos (allergén, hideg, terhelés stb.) stimulusokra. A légutak szűkülésében a simaizmok összehúzódása, a hörgők fokozott viszkózus váladékképzése és a nyálkahártya ödemás megvastagodása egyaránt szerepet játszik. Jellemző elváltozás az eozinofília, de a makrofágok, limfociták és más gyulladásos mediátorok felszaporodása is kimutatható. A betegség klinikai jellemzője a (legyakrabban rohamokban jelentkező) sípoló nehézlégzés (az elején csak a kilégzés, súlyosabb esetekben a belégzés is nehezített), a mellkasi feszítettség érzése és az improduktív köhögés. A roham általában nem tart hosszú ideig, de a gyorsan egymás után ismétlődő rohamok, az ún. status asthmaticus életveszélyes állapotot jelent. 10.1.2.
A kórkép patogenézise
Az asthma patogenézisében kulcsszerepet játszik a hízósejtjeihez tapadó IgE-antitest. Az antigén (leggyakrabban pollen, állati szőrök vagy por) hatására T- és B-lymphocyták közvetítésével a tüdőben található hízósejtek felszínéhez ezen allergénre specifikus IgE-antitestek kapcsolódnak, majd egyesülve a másodszor is bekerülő antigénnel aktiválják a hízósejteket. Az azonnali reakció során a hízósejtek degranulációja következik be. Először a granulumokban található mediátorok (hisztamin, többféle proteáz, heparin stb. szabadulnak fel, majd néhány perc elteltével a hízósejtek membránja által termelt mediátorok: prosztaglandinok, leukotriének, trombocitaaktiváló-faktor (platelet-activating factor, PAF). Órák múlva, a késői reakció során, főleg a limfocitákban és masztocitákban beindult fehérjeszintézis eredményeképpen citokinek: tumornekrózis-
208
faktor (TNFa), interleukinek (IL3, IL4, IL5, IL6) és granulocyta-macrophagstimuláló faktor kerül ki. A lejátszodó kóros folyamatok: 1. Azonnali bronchusösszehúzodás (hisztamin, prosztaglandinok, proteázok, leukotriének, PAF). 2. Fokozott érpermeabilitás (hisztamin, prosztaglandinok, proteázok, PAF). 3. Hörgők váladéktermelésének növekedése (hisztamin, prosztaglandinok, PAF). Későbbi folyamatok: 4. Limfociták és neutrofilek (gyulladásban szerepet játszók) számszerű és aktivitásbeli növekedése (interleukinek, GMCSF, TNF). 5. Krónikus bronchusösszehúzódás és légúti ödéma 6. Légutak hiperreaktivitása nem specifikus ingerekre (hideg, erős szag stb.) A bronchuskonstrikció kialakulásában jelentős szerepe van kolinerg (n. vagus) aktivitás növekedésének, valamint az ezzel szoros funkcionális kapcsolatban levő, az ephithelsejtek között található szenzoros ―irritáns'' receptorok fokozott aktivitásának is. Ez utóbbi mechanizmusok feltehetően döntő szerepet játszanak a nem allergiás (intrinsic) asthmában. Újabb kutatások szerint bizonyos neuropeptidek (pl. P anyag, kalcitonin, gen related factor, VIP) szintén szerepet játszhatnak ezen kórkép patogenézisében.
10.1.3.
Az asthma kezelésére alkalmas gyógyszerek csoportosítása
A fiziopatológiai kezelés szerei a gyulladáscsökkentők és antiallergikumok, míg a tüneti kezelésé a bronchustágítók. Bár általában a farmakoterápiában az oki kezelés elsőbbséget élvez, az asthma esetében – lévén a bronchusszűkület domináns klinikai tünet (a „baj okozója‖) – e két csoport megközelítőleg azonos fontossággal bír. (10.1 ábra)
209
A gyógyszerek többsége inhalációval is bejuttatható, ami lehetőséget biztosít a szisztémás mellékhatások többségének – legalább részleges – elkerülésére. Figyelmbe kell viszont venni azt a tényt, hogy az aeroszolos készítmények hatóanyagából nem több mint 8—10% jut a légutakba, a többi a gyomorba kerül, és onnan felszívódva létrehozhatja a fent említett szisztémás mellékhatásokat, főleg, ha gyakran és nagy adagban alkalmazzuk őket. Ezért azon aeroszolos készítmények a legelőnyösebbek, melyek a gyomor-bél rendszerből rosszul szívódnak fel, vagy pedig a máj ―first-pass effect‖-je által inaktiválódnak. Az igazi aeroszolok (cseppek) mellett vannak por formájában levő inhalációs készítmények, melyeket ún. turbohaler segítségével juttatunk a légutakba. A kezelés alapvetően a rohamok megelőzését szolgálja, de a szerek jelentős része a rohamok idején is eredményesen alkalmazható.
10.1.4.
Bronchustágítók
10.1.4.1. Béta2-receptor-agonisták (lásd még vegetatív idegrendszer) Hatásmechanizmus: A bronchus simaizom béta2-receptorainak izgatására emelkedik az intracelluláris cAMP-szint és csökken a bronchuskonstrikció. A hízósejteken is találhatók béta2-receptorok, melyek ingerlésével csökkenthető a bronchusösszehúzó anyagok felszabadulása is. Ugyanakkor ezen receptorok közvetítésével fokozni lehet a csillószőrök mozgását is.
A. Szelektív béta2-receptor agonisták. A kezelés első vonalbeli gyógyszerei. Jellemző tulajdonságuk, hogy az aminocsoporton nagyobb szubsztituens található, mint az általános szimpatomimetikumoknál.
Hatástartamuk alapján közepesen tartós és tartós hatásúakat különböztetünk meg.
210
1. A közepesen tartós hatásúak esetében az effektus aránylag gyorsan kifejlődik, a maximumot kb. fél óra mulva éri el és 3-6 órán át tart. Képviselőik: salbutamol (Salbuterol, Sultanol, Ventolin), fenoterol (Berotec), terbutalin (Bricanyl) inhalációval a légutakba juttatható aeroszolok (a salbutamol inhalációs por formájában is alkalmazható). A salbutamol és terbutalin per os is adható (4 illetve 5 mg.-os tabletták), injekcióban pedig a terbutalin és az orciprenalin (metaproterenol, Astmopent, Alupent) alkalmazható. Leggyakrabban használt a salbutamol, legritkábban az orciprenalin (ennek csak részleges szelektivitása van béta2-receptorokra, a béta1receptorok ingerlése pedig nagyszámú mellekhatást válthat ki: gyors szívverés, angina pectoris, aritmiák, tremor, fejfájás – ezen mellékhatások nagyobb fokú túladagolás esetén a többi szernél is megjelenhetnek). A beviteli utak közül az inhalációs a leggyakoribb, méghozzá a ―szükség szerinti‖ módszer (a rohamban elsőként alkalmazandó szerek), mert a nem kívánt hatások ilyenkor a legritkábbak. Súlyosabb esetekben (vagy ha a beteg hajlamos túladagolni magát a ―szükség szerinti‖ módszerrel) a rendszeres alkalmazás válik előnyösebbé. Per os vagy injektábilis (lehetőleg s.c.) adagolás gyerekeknél gyakoribb, illetve olyan súlyos esetekben, mikor az inhaláció irritálná a légutakat és tovább fokozná a bronchusspasmust. A rövid hatásidejű szerek közül csak a pirbuterol (Maxair-aeroszol) használatos rohamkezlésre. 2. A tartós hatású készítmények lipidoldékonyságuk miatt hajlamosak felhamozódni e receptorok környékén a sejtmembránban és így hosszabb ideig képesek a hatásukat kifejteni. A formoterol (Oxis) por, míg a salmeterol (Serevent, Salmeter) aeroszol formában levő inhalációs szer. Mindkettőt krónikus kezelésre használják (rohammegelőzésre, és nem rohamkezelésre), napi kétszeri bevitellel (hatástartamuk kb. 12 óra, az előbbi hatása hamarabb áll be, mint az utóbbié). Mindkettőnek van kortizonszármazékkal kombinált formája is (formoterol+budesonid=Symbocort, salmeterol+fluticasone=Seretide). A hosszú – 12 órás – hatásidejű szerek közt, rohammegelőzésre, p. o. készítmények is vannak. Ilyen a clenbuterol ésa bambuterol. Ez utóbbi prodrug, a szervezetben
211
terbutalinná alakul át. A salbutamolnak is van egy elnyújtott felszívódású p.o. készítménye, a Volmax. Az orális készítmények hátránya a nagyobb számú mellékhatás és a tolerancia kialakulásának veszélye. 3.Mellékhatások A béta1-receptorok stimulálása okozza a gyors szívverést, a fejfájást, az angina pectorist, az aritmiákat, és a vérnyomásemelkedést (így ellenjavallatot jelent a coronaria-betegség, a tahiaritmiák vagy a magas vérnyomás). Leggyakrabban a csak részlegesen béta2 szelektív orciprenalinnál jelentkeznek, de nagyobb fokú túladagolás esetén a többi szer alkalmazásakor is megjelenhetnek. A béta2-receptorok izgatásának betudható mellékhatások általában nem gyakoriak, (és ha megjelennek is, enyhék) de a szisztémás beviteli út vagy a gyakori alkalmazás ezt növelheti. Ilyen mellékhatás a harántcsíkolt izom béta2-receptorainak közvetítésével létrejövő tremor, a tónusos izomgörcs, a hypokalémia vagy az artériás oxigénnyomás (PO2) csökkenése. Ez utóbbi súlyos esetben oxigén belélegeztetését teheti szükségessé. E szerek alkalmazása ellenjavalt a szülés körül is, mivel a béta2-receptorok a méhben tokolitikus hatást fejtenek ki. Ugyanakkor e hatás jelenti e gyógyszercsoport másik fő klinikai indikációját, a fenyegető koraszülésben vagy fenyegető vetélésben történő alkalmazásukat.
B. Nem szelektív agonisták. Az adrenalint és az isoprenalint az asthma bronchiale kezelésére ma már nem alkalmazzák, mivel a béta1-receptorok izgatásával a szívre kifejtett mellékhatások nagyon kifejezettek. A status asmaticus esetén i.v. adva viszont életmentők lehetnek. A relatívan hosszabb hatásidejű efedrint krónikus kezelésre már 1924 óta használták, de ma már idejétmúltnak tekinthető.
10.1.4.2. Muszkarinantagonisták
212
Az atropint régen gyakran használták az asthmás betegek bronchusgörcsének oldására, de a nagyszámú szisztémás mellékhatás (lásd vegetatív idegrendszer) miatt ma már nem alkalmazzák. Szemiszintétikus származéka, a kvaterner ipratropium bromid (Atrovent, Ipravent) viszont ma is gyakran használt szer e betgség kezelésében. Gátolja a n. vagus idegvégződéseiből felszabaduló acetilkolin bronchusösszehúzó és mucusszekréciót fokozó hatását. Gyenge lipidoldékonysága miatt felszívódása igen rossz, ezért lehetséges, hogy inhalációval aránylag nagy dózist juttassunk be a légutakba anélkül, hogy szisztémás mellékhatások jelentkeznének. Bronchustágító hatása lassabban alakul ki és gyengébb, mint a legtöbb béta 2-receptor izgatóé és 4-6 órát tart. Főleg az olyan rohamokban hatékony, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos szerepet játszik (intrinsic asthma). Terápiás adagban (roham esetén 40-60 mg – 2-3 inhaláció – aeroszol formájában) mellékhatása alig van. Terbutalinnal kombinált készítménye a Berodual spray. Krónikus obstruktív tüdőbetegségben gyakrabban használják, mivel ebben a kórképben hatékonyabb a béta2-receptor agonistáknál. A tiotropium hasonló szer, melynek nagy előnye a tartós, 24 órás hatása.
10.1.4.3. Xantinszármazékok
A theophyllin sokáig egyike volt a leggyakrabban alkalmazott szereknek e betegség kezelésében, de mára (keskeny terápiás szélessége miatt) használata részlegesen visszaszorult. A. Kémia. A theophyllin (1,3-dimetilxantin), a koffein (1,3,7-trimetilxantin) és a theobromin (3,7-dimetilxantin) növényekben előforduló alkaloidák. A kávécserje (Coffea arabica) magjában és a tea (Thea sinensis) levelében koffein és kevés theophyllin, a kóladióban (Cola acuminata) koffein, a kakaó (Theobroma cacao) magjában theobromin és koffein található. Mivel a bázisok vízben rosszul oldódnak, gyakran a koffein sóit (coffeinum citricum, coffeinum natrium benzoicum) használjuk, melyek kb. 50% coffeint tartalmaznak. A
213
theophyllin etiléndiaminnal képzett komplexe, az aminophyllin (Miofilin, Eufilin, Diaphyilin), vízben jól oldódik és 86% theophyllint tartalmaz. Per orálisan a rohamok megelőzésére használják, míg i.v. a rohamok kezelésére. A diprophyllin szintén theophyllintartalmú származék, az aminophyllinnél kevesebb mellékhatással és jobb vízoldékonysággal bír. Új, klinikai kipróbálás alatt álló propilxantin származék az enprophyllin, amely erősebb bronchodilatátor hatással rendelkezik. B.Farmakodinámia . Hatásmechanizmusuk többtámadáspontú:
a foszfodiészterázok gátlásával emelik az intracelluláris cAMP-szintet (klinikai kipróbálás allatt van egy szelektív foszfodieszteráz-4 gátló, a cilomilast);
antagonisták az adenozinreceptorokon;
direkt vagy indirekt hatásuk van az intracelluláris Ca2+-koncentrációra, ill. az intracelluláris Ca2+ funkciójára;
potenciálják a glukokortikoidok gyulladáscsökkentő hatását;
képesek gátolni a tüdőben az antigén által kiváltott kései reakciókat (kisebb koncentrációban is).
C. Szervhatások: 1. Bronchusdilatáció. A fentebb leírt mechanizmusokkal valósul meg, és a legjelentősebb terápiás hatás. A hörgtágítás mértékét tekintve a természetes xantinszármazékok hatékonysági sorrendje: theophyllin >> koffein >> theobromin. A hörgtágítás alapját képező mechanizmust nem ismerjük kellően. 2. Központi idegrendszer. A koffein és a theophyllin erősen izgatja a központi idegrendszert. A koffein már kis adagban is fokozza a szellemi tevékenységet: gyorsítja a gondolattársítást, javítja az ítéletalkotást és a megfigyelőképességet, csökkenti az álmosságot és a fáradtságérzést. Hatására csökken a reakcióidő, viszont a finom izomkoordinációt ronthatja. Nagyobb adagban mindkét szernél szorongás, izgatottság, alvászavar, tremor léphet fel, és a görcskészséget is fokozzák (főleg a theophyllin). Különösen érzékenyek e szerekre a pánikbetegségben szenvedők, akiknél már kis adagok is kiválthatják a roham tüneteit. Izgatják a vagus-, a vazomotor- és a légzőközpontot. Hányingert és 214
hányást előidéző hatásukban központi idegrendszeri mechanizmusok is szerepet játszanak. Ugyanakkor a koffein dependenciát is kialakíthat. 3.Kardiovaszkuláris rendszer. A szíven pozitív inotróp és chronotróp hatást fejtenek ki mind direkt, mind indirekt (a preszinaptikus adenozinreceptorokon az adenozin gátló hatásának felfüggesztésével fokozzák a noradrenalin felszabadulását) módon. Közvetlen simaizomra kifejtett hatásukkal a perifériás ereket tágítják, az agyi ereket viszont szűkítik. A metilxantinoknak a szívre és az erekre kifejtett közvetlen hatásait nagymértékben módosíthatja a vagus- és a vazomotorközpont befolyásolása, míg az ereken való közvetlen hatást a szimpatikus idegvégződésekből felszabadított noradrenalin is. Nagy dózisban a koffein és a theophyllin tahikardiát és aritmiákat okozhat, és növelik a vérnyomást, ugyanakkor csökkentik a vér viszkozitását és javítják a vérátáramlást (ezért a pentoxifyllint perifériás keringési zavarokban gyakran alkalmazzák (lásd érbetegségek kezelése). 4.Vázizomzat. A koffein fokozza a harántcsíkolt izomzat munkavégző képességét, valamint (a theophyllinhez hasonlóan) krónikus obstrukciós tüdőbetegségben szenvedőkön késlelteti a rekeszizom kimerülését. 5.Vese. A metilxantinok enyhe diuretikumok, mivel kis mértékben növelik a glomerulusfiltrációt és csökkentik a nátrium tubuláris reabszorpcióját (de ez a hatás olyan csekély, hogy klinikailag – mint diuretikumok – nemigen használhatóak). 6. Gastrointestinális rendszer. A metilxantinok fokozzák a sósav és az emésztőnedvek termelését, a feketekávé esetén e hatásban a benne található más anyagok is szerepet játszanak. D. Farmakokinetika. A metilxantinok orálisan és parenterálisan adagolva is jól felszívódnak. A nem retard tablettákból (a gyors felszívódás miatt) a theophyllin plazmaszintje átmenetileg meghaladhatja a terápiás szintet és mellékhatásokat okozhat. A retard készítményekből (Teotard, Teofilin SR, Retafyllin) a felszívódás egyenletesebb, így a mellékhatások ritkábbak. Asthma bronchiale helyes kezelésekor a theophyllin plazmakoncentrációja 5-18 mg/l között kell legyen, 20 mg/l plazmakoncentrációban már nem ritkák a mellékhatások (fejfájás, hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi panaszok, szorongás). 40 mg/l feletti plazmakoncentrációban
215
életet veszélyeztető görcsök és aritmiák léphetnek fel. A koffein halálos adagja jóval magasabb: 5-10 g. A metilxantinok a májban metabolizálódnak, változatlan formában csak igen kis részük ürül. Terápiás dózisokban az elimináció elsőrendű kinetikájú, de nagyobb adagoknál átmegy nulladrendű kinetikába, amelynek következtében a toxicitás veszélyessé válhat. A máj betegségei is fokozzák a theophyllin toxicitását. Gyógyszeres interakciók: a cimetidin, az erythromycin, az orális fogamzásgátlók, a Cacsatorna-blokkolók, a ciprofloxacin és a fluconazol növelik, az enziminduktorok csökkentik a theophyllin plazmakoncentrációját. Ma a theophyllint elsősorban orális retard készítmények formájában alkalmazzuk éjjeli rohamok megelőzésére. Felnőtteknél a szokásos p. o. napi adag kétszer 150-300 mg, a maximális napi adag 800 mg. Az i.v. aminophyllin telítő adagja (súlyos rohamban adjuk) 6 mg/ttkg, amit lassan (20-40 perc alatt) kell bevinni (gyors beadása hirtelen halált okozhat!). A theophyllint használják krónikus obstruktív tüdőbetegség kezelésére is, valamint, néhány hétig nagyobb adagban alkalmazva, a koraszülöttek apnoe-jában (csökkentik az agyi károsodást okozó, 15 másodpercet meghaladó apnoes periódusok hosszát és gyakoriságát).
10.1.5.
Gyulladáscsökkentők és antiallergikumok
10.1.5.1. Glukokortikoidok
A glukokortikoidok csökkentik az asthma patogenezisében szereplő gyulladásos és allergiás folyamatok többségét. Alapvető hatásuk: gátolják a foszfolipáz A2 enzimet, és így az arachidonsavszintézist (lásd még mellékvesekéreg-hormonok). Ennek következtében csökken a prosztaglandinok, a leukotriének és a PAF képződése. Gátolják az interleukinek szintézisét is, ezáltal csökkentik a gyulladásban szerepet játszó sejtek proliferációját, differenciálódását, migrációját és aktivitását. Így csökken a légutak hiperreaktivitása és a mucus képződése, ugyanakkor fokozódik a béta2216
receptor-izgatók iránti érzékenység és ezen receptorok száma is nő. Hatásuk kifejlődése időigényes, mert elsősorban a génexpressziót szabályozzák, de így is a béta2-receptor-izgatók mellett az asthma legfontosabb gyógyszerei. A.Inhalációs szerek A glukokortikoidok alkalmazásának legfőbb veszélyét a szisztémás mellékhatások jelentik (lásd még mellékvesekéreg-hormonok), ezért nagy előrelépést jelentett az inhalációval is adható készítmények megjelenése, legyakrabban aeroszol formájában: beclomethason (Becotide, Beclocort), flunisolid (Bronilide) triamcinolon acetonid (Azmacort), budesonid (Pulmicort) , fluticason (Flixotide). Ez utóbbi kettő, valamint a legújabb szer, a mometazon (Asmanex) por formájában (is) inhalálható. Ha az inhalációs készítményeket kis dózisban (napi 0,4 mg) adják, akkor csupán lokális mellékhatásokkal (oropharyngealis candidiasis, dysphonia) lehet számolni. Az előbbi elkerülhető, ha az inhaláció után a szájat és a torkot vízzel jól átöblitik. Ha tartósan nagyobb dózist inhaláltatunk, megnő a nőknél a csontritkulás veszélye, gyerekeknél pedig a növekedés csökkenését feltételezik. Az inhalációs glukokortikoidokat az asthma minden súlyossági fokában alkalmazzák, de roham idején csak béta2-receptor-izgatókal társítva, mert alapvetően a rohamprofilaxis szerei.
B. Orálisan alkalmazott szerek Az orális glukokortikoidkezelés a rohamok megelőzését szolgálja, csak a más szerekre nem reagáló súlyosabb formákban adjuk a még hatékony legkisebb dózist. Exacerbáció esetén napi 30-60 mg metilprednisolonnal vagy prednisonnal szokás a kezelést kezdeni, és a dózist fokozatosan csökkentve a 10-12. napon lehet befejezni. E lökésterápia általában nem okoz jelentős szisztémás mellékhatásokat. A krónikus adagolás során a szisztémás mellékhatásokkal számolni kell, de a mellékvesekéregszuppresszió csökkenthető, ha másnaponta kisebb és nagyobb dózist felváltva alkalmazunk.
217
C. Intravénásan adott szerek
Igen súlyos asthmás roham esetén szükség lehet 30-130 mg metilprednisolon 6 óránként történő i.v. bevitelére. Status asthmaticus esetén 150-200 mg hidrokortizon hemiszukcinát életmentő lehet.
10.1.5.2. Masztocita degranulációt gátlók
A dinatrium cromoglycat vagy cromolyn inhalációs por (Intal) vagy aeroszol (Taleum) formájában alkalmazott stabil, vízben rosszul oldódó, erősen poláros vegyület, amely asthmában csak profilaktikusan adható. Hatásosak az antigénnel, terheléssel és az irritáló anyagokkal kiváltott formákban is, azonban nem mindegyik betegnél. Csak 3-4 hetes kezelés után lehet megállapítani, hogy megelőzik-e a rohamokat vagy nem. Ha hatnak, akkor 3-4 hónapos kezelés után csökken a bronchusok hiperreaktivitása. Stabilizálják a bronchoalveoláris hízósejteket, csökkentik a hisztamin és egyéb bronchoszpasztikus anyagok felszabadulását, valamint gátolják a leukotriének képződését. Stabilizálják az eosinophil sejteket is, ezáltal csökkentik a kései reakciókat. Mindezt valószínűleg úgy érik el, hogy megváltoztatják a sejtmembránok késleltetett klorid-csatornáinak működését és ezzel meggátolják a sejtek aktiválását. Újabban azt is kimutatták, hogy meggátolják az asthmások véréből nyert leukocitákon az allergén indukálta membránreceptorok expressziójának növekedését és csökkentik az ―irritáns‖ receptorok izgatásával kiváltott reflexeket. A belélegzett mennyiség 8%-a kerül a tüdőbe, a gastrointestinális traktusból (polárosak lévén) csak kismértékben szívódnak fel. A mellékhatások nem gyakoriak, de lokális irritáció előfordulhat. Terápiás céllal elsősorban enyhe és középsúlyos asthmában a rohamok megelőzésére alkalmazhatók (2-4 inhaláció naponta). Röviddel a fizikai terhelés előtt adva kivédheti, ill. csökkentheti az asthmás tüneteket. Gyerekekben hatásosabbak, mint felnőttekben. Gyakran adják preasthmás állapotok, pl. szénanátha vagy allergiás rhinitis,
218
conjunctivitis kezelésére (megelőzésére). A nedocromil (Tilade aeroszol) hatékonyabb a cromolynnál. Hatása erősebb és tartósabb, köhögéscsillapítóként is alkalmazható, de 12 évnél fiatalabbaknál nem ajánlott. A cromolynhoz hasonlóan a ketotifen (Zaditen, Ketof) is megakadályozza a hízósejtekből a mediátorok felszabadulását, ugyanakkor erős antiszerotoninerg és gyenge H1- receptor-antagonista hatással is rendelkezik. A cromolynnal ellentétben a ketotifen p. o. adás esetén jól felszívódik, adagja 2x1 mg naponta. Enyhe asthmában, főleg gyerekekben és allergiás rhinitisben a tüneteket enyhítheti. Kellemetlen mellékhatása, hogy álmosságot és sokáig adva testsúlynövekedést okoz.
10.1.5.3. Leukotrienek hatásának gátlása
A leukotrienek fontos szerepet játszanak az allergiás-gyulladásos folyamatokban, így az asthmában is (ezerszer erősebb bronchusösszehúzók, mint a hisztamin). Hatásukat csökkenteni lehet receptor-antagonistákkal és a szintézisük is gátolható. A zafirlukast, a pranlukast és a montelukast (Singulair) antagonisták az LTD4 receptoron. Csökkentik e receptor által kiváltott bronchusgörcsöt, a bronchusok hiperreaktivitását, a nyáködemát és a mucus hiperszekrécióját. 10 mg-os adagban orálisan is hatékonyak a rohamok megelőzésére, de nem mindegyik betegnél (ezt csak használat közben lehet megállapítani). Különösen jó a hatásuk az aszpirin által kiváltott asthmában. Mellékhatásaik száma csekélynek tűnik. A zileuton az 5-lipoxigenáz enzim inhibitora, ezáltal csökkenti a leukotriének szintézisét. Orálisan adható napi 4x600 mg-os dózisban. Klinikai értékét még nem lehet pontosan megállapítani.
10.1.5.4. H1-receptor-antagonisták Bár az asthma patomechanizmusában a hisztaminnak fontos szerepe van, a klasszikus H1-receptor-antagonisták nem váltak be az asthma terápiájában. Ennek egyik oka a szerek gyenge hatáserőssége, másik a mellékhatások jelenléte. Az első generációs 219
szerek (pl. prometazin) jelentős szedatív hatással bírtak, a második generációnál (astemizol, terfenadin) ezt kiküszöbölték (nem jutottak be a központi idegrendszerbe), de kardiotoxicitásuk túl erősnek bizonyult. A harmadik generáció képviselőinél már ezt a hátrányt is megszüntették, de asthmában így is csak az enyhe, allergiás formákban használhatók (rohamprofilaxisra). Eredményesek lehetnek viszont preasthmás állapotokban (pl. szénanátha) és más allergiás kórképekben. Nálunk a cetirizin (Zyrtec) a legelterjedtebb (per os, leggyakrabban csepp formájában), de van még azelastin, ebastin, loratadin és mizolastin is.
10.1.5.5. Más gyulladáscsökkentők Kísérletek alapján azt remélték, hogy a rheumathoid arthritis kezelésére használatos ún. hosszú hatású gyulladáscsökkentők (methotrexat, aranykészítmények, cyclosporin) szisztémás kortikoszteroid függő asthmás betegeken — tartós kezelés során — csökkenthetik a panaszokat, a bronchusok hiperreaktivitását, és alkalmazásukkor redukálni lehet a glukokortikoid adagját, de csak az utóbbi váltotta be a reményeket (és a cyclosporin is sok mellékhatással rendelkezik, lásd még immunfarmakológia).
10.1.5.6. Az allergén elkerülése és a hipo- vagy deszenzibilizálás
Egyes exogén allergiás asthmákban hasznos lehet hosszabb-rövidebb időt olyan helyen tölteni (sóbánya, tengerpart, magaslat), ahol jelentősen kevesebb az allergén. Ismert allergén esetén munkahely- vagy lakóhely-változtatással elkerülhető a vele való találkozás. Eredményes lehet exogén allergiás asthmában, ha az ismert antigén hosszan tartó subcutan adásával hipo-, ill. deszenzibilizáljuk a beteget (az igazi oki terápia). A kúra során az antigén koncentrációját fokozatosan emelik és a kezelés évekig eltarthat. A hipo-, ill. deszenzibilizálás pontos mechanizmusát nem ismerik.
220
10.1.6.
További lehetőségek az asthma gyógyszeres kezelésére
A. Anti-IgE monoklonális antitest Klinikai kipróbálás alatt álló anti-IgE monoklonális antitest az omalizumab. Asthmás betegeken i.v., ill. s.c. adás mellett lényegesen csökkentette a plazma IgE szintjét, valamint az antigénnel kiváltott korai és kései bronchospasmus mértékét. B. Simaizomgörcsoldók Intenzív kutatások folynak olyan újabb simaizom-görcsoldó szerek előállítására, amelyek az asthmás betegek bronchusgörcsét is képesek hatékonyan oldani (Cacsatorna-blokkolók, K-csatorna-nyitók, NO-képzést fokozók stb.), valamint szelektívebben ható muszkarinos acetilkolinreceptor antagonisták és a hörgőkben található foszfodieszteráz-4 (PDE4) enzimet szelektíven gátló újabb vegyületek (a cilomilast már klinikai kipróbálás allatt van) szintetizálására és klinikai alkalmazására. C. Antibiotikumok Krónikus bakteriális fertőzés (pl. Clamydia, Mycoplasma) is szerepet játszhat az asthma kiváltásában, ezért egyes antibiotikumok is jó hatásúak lehetnek az asthma kezelésében.
10.1.7.
Oxigén
Súlyos asthmás rohamban (a fent amlített gyógyszerek mellett) szükség lehet oxigén bejuttatására is. Az oxigén az állati és emberi szervezet életéhez nélkülözhetetlen, színtelen, szagtalan, íztelen gáz. A levegő normális oxigéntenziója (21 kPa, 159 Hgmm) és ép légzés mellett a hemoglobin gyakorlatilag teljesen telítődik oxigénnel (98%), így, ha a keringés rendezett, elegendő oxigén jut el a szövetekhez. Ha a szövetek oxigenizációja nem megfelelő, akkor hipoxiáról beszélünk.
221
A. Tüdő előtti hipoxia Akkor áll fenn, ha a tüdőbe nem jut megfelelő mennyiségű oxigén. Ez bekövetkezhet akkor, ha a belélegzett levegőben az oxigén parciális tenziója (a légnyomás csökkenése miatt) nem megfelelő, vagy ha a levegőben az oxigén koncentrációja alacsony (pl. füstben). 4000-6000 m magasságban kezd jelentősebben csökkeni a vér oxigéntelítettsége, 7000-8000 m magasság a halálzóna. Elégtelenné válhat a levegő eljutása a tüdőfelülethez a légutak elzáródása (idegentest, laryngospasmus), a légzőizmok elégtelen funkciója (myasthenia gravis, neuromuszkuláris blokkolók) vagy a légzőközpont gyengébb működése (központi idegrendszeri betegség, légzőközpontot gátló gyógyszerek) következtében. Ilyenkor sem mindig az oxigénterápia a megoldás, hanem pl. a légúti akadály eltávolítása, vagy (központi vagy perifériás) légzésbénulás esetén a gépi lélegeztetés („vastüdő‖). B. Tüdőn belüli hipoxia Pulmonális oka lehet a hipoxiának a tüdő heveny (asthmás roham) vagy krónikus (empfizéma) megbetegedése. Az oxigén diffuziója csökkenhet az alveoluskapilláris membrán átjárhatóságának átmeneti (tüdőödema) vagy tartós (tüdőfibrosis) zavara esetén is. C. Tüdő utáni hipoxia Ilyen akkor áll fenn, ha az artériás vér PO2-je normális, ennek ellenére a szöveti oxigenizáció nem kielégítő. Ennek oka lehet az alacsony perctérfogat (shock), a perctérfogat nem megfelelő eloszlása (érelzáródás), és az artériás vér oxigénkoncentrációjának csökkenése (anémia, haemoglobinopátia vagy szén-monoxidmérgezés). Tüdő utáni hipoxiához vezethet a sejtek oxigénfelhasználásának a gátlása is (pl. ciánmérgezés).
D. A hipoxia hatásai
222
A hipoxia az aorta és az a. carotis kemoreceptorainak izgatásával növeli a légzés frekvenciáját és mélységét, de ezen hatás részlegesen a szapora légzés következménye, a vér CO2-tartalmának csökkenése. Az elején a szívfrekvencia fokozódik és a perifériás ellenállás csökken de ha a hipoxia fokozódik, bradycardia és keringési elégtelenség léphet fel. A hipoxia iránt az agy a legérzékenyebb. Először az ítélőképesség romlik, majd konfúzió, végül kóma és halál következik. Az ionegyensúly is felborul, intracellulárisan nő a Na+, a Ca2+ és a H+ koncentrációja, ami sok sejt halálát okozhatja.
E. Az oxigén toxicitása. Ha a belélegzett levegő oxigénkoncentrációja nagy, a belőle keletkező szabad gyökök károsítják a sejteket (leghamarabb a tűdőszövetben). 100%-os oxigén belélegeztetése esetén kb. 17 óra elteltével a tüdőben gyulladás lép fel, majd funkciócsökkenés, és tüdőödema keletkezhet. A központi idegrendszert csak akkor károsítja az oxigén, ha a nyomása meghaladja a 2 atmoszférát. Koraszülöttekben a magas oxigéntenzió retrolentális fibroplasztiát okozhat.
F. Terápiás indikációk Nálunk az oxigén kékre festett acélpalackban van forgalomban, melyeknek szelepét tilos vazelinnel megkenni (robbanást okozhat). Az oxigént vízen átáramoltatva szokás belélegeztetni, hogy elkerüljék a bronchusok kiszáradását. Az oxigénterápia elsődleges célja a hypoxia megszüntetése, vagyis legtöbbször tüneti terápia, az oki kezelést nem helyettesíti. Életmentő lehet alkalmazása akut tüdőbetegségben (pl. igen súlyos asthmás roham) vagy keringési elégtelenségben. de a tartós oxigénterápia krónikus hypoxiás betegeken is javítja a szív, az agy és a vese oxigénellátását. Használható ileus, pneumothorax és légembólia esetén (mert csökkenti a nitrogén parciális nyomását), és jó dekompressziós légembólia megelőzésére is. Az oxigén adagolásának leggyakoribb formája az orrkanül. Ilyenkor a belélegzett O2 koncentrációja változó, általában nem haladja meg a 35%-ot. A maszk és az oxigénsátor pontosabb beállítást biztosít. Az oxigénterápia alatt ellenőrizni kell a vér oxigéntenzióját, mivel a túlzott oxigenizáció is káros lehet a szervezetre.
223
Ha a szén-dioxid parciális nyomása is csökkent vagy normális (pl. redukált perctérfogat, tüdőfibrózis), nagy koncentrációjú (40%) oxigénterápia alkalmazható, ha viszont növekedett, kis koncentrációjú (24%) oxigénterápiát kell alkalmazni. A nagy koncentrációjú oxigén belélegeztetése respirációs acidózist okozhat, ezért a pH-t követni kell. Bár a túlnyomásos oxigén belélegeztetése ártalmas lehet, javallt dekompressziós betegség (vagy más okok) miatt kialakult gázembóliában, anaerob fertőzésekben, CO-mérgezésben és lokális keringési elégtelenségben.
10.2. Köhögéscsillapítók
A köhögés bonyolult reflex, mely megtisztítja a légutakat az idegen anyagoktól és a feleslegben termelt váladéktól. A reflexív:
szenzoros receptorok (a légutak nyálkhártyájában): speciális feszülési receptorok (köhögési receptorok)
afferens rostok (n. vagus, n. laryngeus superius, n. glossopharyngeus, n. trigeminus)
agytörzsben elhelyezkedő ―köhögési központok‖
efferens rostok: összehangolják a gége, a rekeszizom, a hasi és a bordaközi izmok működését.
A köhögés rövid, mély belégzés után, zárt hangrés mellett végzett erőltetett kilégzés, amelynek eredményeként a légutakban megnövekedett nyomás hirtelen nyitja a hangrést, és a nagy erővel kiáramló levegő magával sodorja a légutakat izgató anyagot. A köhögést hasznosságától függően lehet gyógyszeresen befolyásolni. A produktív köhögést, amely a légutakból valamilyen idegen anyagot vagy váladékot távolít el, nem kell csökkenteni, de a kínzó, improduktív, száraz köhögést szükséges lehet. A köhögéscsillapítók csökkentik a köhögés gyakoriságát és intenzitását. E szerek használhatók a köhögési reflex csillapítására a légutak műszeres vizsgálatainál is. Hatáshelyük szerint a köhögéscsillapítók két nagy csoportra oszthatók: centrális és perifériás támadáspontú szerek.
224
10.2.1.
Centrális támadáspontú szerek
Ezek a leghatékonyabbak.
a. Opioidok Csak olyan morfinszármazékok jöhetnek számításba, melyek nem tekinthetők kábítószereknek. Az ópium természetes alkaloidjai közül a kodein (metilmorfin) és a narkotin használható köhögéscsillapításra, míg a félszintetikus származékok közül a dionin (etilmorfin) és a kodeinnél valamivel hatékonyabb dihidrokodein. Alkalmas e célra a dextrometorphan is, melynek az előbbiekkel ellentétben nincs analgetikus és (a narkotinhoz hasonlóan) légzésdeprimáló hatása. Nálunk a leggyakrabban alkalmazott opioid köhögéscsillapító a kodein. A morfinhoz viszonyítva kevésbé okoz addikciót, légzésdepressziót, bronchospasmust, székrekedést. Farmakokinetika:
felszívódás: szájon keresztül megfelelő, a first-pass metabolizmus részleges
metabolizáció: a májban megy végbe, és kisebb része morfinná demetilálódik. Májbetegség esetén az adagot csökkenteni kell.
elimináció: a vesén keresztül
t1/2: 2,5-3,5 óra
Klinikai hatás: a fájdalomcsillapító adagnál kisebb mennyiségben (15-20 mg pro dosi) hatékony köhögéscsillapító. Mellékhatások: a fenti adagban ritkán vagy egyáltalán nem jelentkeznek. Nagyobb adagban jelentkezhet addikció, álmosság, légzésdepresszió, száj- és légúti szárazság (a mukokinetikus tulajdonság csökkentése révén). Ellenjavallatok: a.) a légzési tartalék csökkenésével járó állapotokban (emphysema, kyphoscoliosis, súlyos obezitás) óvatosan adható b.) krónikus cor pulmonaléban terápiás adag morfinszármazékok halált okozhatnak, mivel kimerültek a kompenzatorikus mechanizmusok Gyógyszer-kölcsönhatások:
225
Az opioidok depresszáns hatását fokozó szerek: phenothiazinok, MAO-gátlók, triciklikus antidepresszánsok
Az opioidok analgetikus hatását fokozó szerek: antihisztaminikumok, aspirin
- hydrocodin (DHC-continus): félszintetikus codein-származék, analgetikus hatása kifejezett. Túladagolás és dependencia megjelenhet. - dextrometorphan (Humex, Tusin): nem rendelkezik analgetikus és dependenciát okozó hatással. Egyszeri felnőttadagja 20-30 mg. - methadon: elsődleges javallata a fájdalomcsillapítás, de köhögéscsillapítóként is nagyon hatékony. Mivel nagy a túladagolás és a dependencia kialakulásának a veszélye, csak inoperábilis tüdőcarcinomás betegeknek javallt. - folcodin Kodein-derivátum, de annál erősebb hatású. Mivel nem hat az opioid receptorokra, nem légzésdeprimáló és dependenciát sem okoz.
b. Nem opioidok - butamirat (Sinecod): egyszeri adagja általában 25 mg, de 50 mg-os retard tabletta is van, amely enyhe bronchospasmolitikus hatással is rendelkezik. - oxeladin (Paxeladine) - clobutinol (Tussamed) - benzonatát: a perifériás receptorokra is hat, egységnyi adagja 100-300 mg.
10.2.2.
Perifériás támadáspontú szerek
Típusai: a.) A köhögési reflex afferens ágán ható szerek: gátolják a torok, a gége, a trachea felől érkező ingerek hatását. b.) A köhögési reflex efferens ágán ható szerek: elősegítik a szekretum könnyebb eltávolítását. Készítmények:
226
- prenoxdiazin (Libexin): hatása 3-4 órát tart, bronchodilatátor és helyi érzéstelenítő kápessége is van. Nehezen ürülő váladék esetén mukolitikummal való együttadása javallt. Létezik emetinnel kombinált formában is. - pentoxyverin (Sedotussin): végbélkúp és csepp formájában létezik. - levodropropizin (Levopront) szirup és csepp formájában létezik, egységnyi adagja 60 mg. A helyi érzéstelenítők (1%-os kokain vagy 2%-os lidocain spray) köhégéscsillapító hatását legyakrabban bronchoszkópiában használják. A száraz köhögés csillapítására sokszor a levegő páratartalmának növelése is elegendő, a garatnyálkahártyáról kiváltódó száraz köhögés pedig gyakran cukorka szopogatásával is megszüntethető.
10.3. Köptetők
Köptetőknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek megkönnyítik, illetve meggyorsítják a köpet kiürítését a légcsőből és a hörgőkből. Ez elérhető a szekréció fokozásával (secretolyticumok), a nyák viszkozitásának csökkentésével (mucolyticumok) és a szekrétum eltávolításának elősegítésével (secretomotoricumok). Gyakran azonban egy-egy köptető több hatásmóddal is rendelkezik. E szereket általában nagyobb mennyiségű folyadék bevitelével együtt adják. 10.3.1.
Szekréciót fokozó szerek (secretolyticumok)
A protektív hatású szekrétum termelésének fokozásával védik a légutak nyálkahártyáján elhelyezkedő receptorokat az izgató anyagoktól, és a mucus hígításával megkönnyítik a szekrétum eltávolítását. Egyesek reflektorikus hatásukat a gyomorból a vagus érző rostjainak ingerlésével fejtik ki: szaponinok, ipecacuanha-gyökér (emetin), guajakol. E szerek nagyobb adagban hánytatnak. Az illóolajok oralis bevétel után a hörgőkben kiválasztódva vagy
227
inhalációval bejuttatva direkt módon fokozzák a bronchusszekréciót. Mindkét (reflexes és közvetlen) hatással egyaránt rendelkezik a jód és az ammoniumsók. a. Szaponintartalmú köptetők A szaponinok sejtpermeabilitást fokozó, a sejtlipoidokat megtámadó (ezért pl. hemolízist okozó) glikozidok, melyek a hörgők szekrécióját reflexesen fokozzák. Orálisan adva általában nem szívódnak fel a gyomor-béltraktusból, így kevéssé mérgező vegyületek. Köhögéscsillapításra leginkább fehér szappangyökér (Saponariae albae radix) alkoholos kivonata (Tinctura saponariae) és a kankalin gyökere (Primulae radix) használatos. b.Ipecacuanha A Dél-Amerikában honos Uragoga ipecacuanha gyökerében (Ipecacuanhae radix) előforduló egyik alkaloid, az emetin, hánytató, amőbaellenes és (kis adagban: 0,5-1 mg) erős köptető hatással rendelkezik. Mivel e hatásukat erősítő szaponinokat is tartalmaznak, az Ipecacuanhae radix pora és alkoholos kivonatai hasznos és gyakran alkalmazott köptetők.
c. Illóolajok Az illóolajak számos növény levelében és virágában megtalálhatók, és vízgőzzel ledesztillálhatók. Kellemes szagúak, vízben kevéssé (de alkoholban jól) oldódnak, terpéneket, terpénalkoholokat, aldehideket, ketonokat, fenolokat és ezek észtereit tartalmaznak. A nyálkahártyán helyi izgató hatást: égető, csípő érzést és nyálfolyást okoznak, míg a bőrön vérbőséget, gyulladást, hólyagképződést idézhetnek elő. Ezért egyesek bőrizgatóként, mások fűszerként, íz- és szagjavítóként használatosak, a fenolokat is tartalmazók pedig fertőtlenítőszerek (lásd ott). Az illóolajokat legjobb inhalálással a hörgőkbe juttatni. Legcélszerűbb vízgőzzel vagy levegővel elporlasztott ködöt inhaláltatni, de lehet az olajból 10-20 cseppet kendőről is belélegeztetni, esetleg egy kávéskanálnyit meleg vízre öntve inhaláltatni. Belsőleg adva kis részben a hörgőkben választódnak ki, de ilyenkor okozhatnak hasi görcsöket,
228
hasmenést, illetve a terhes méhben vérzést, összehúzódást és vetélést, fejfájást, sőt központi idegrendszeri izgalmat. Egyesek viszont a gyomor-bél görcsöt oldják, mivel felszínaktív anyagokat is tartalmaznak. Ilyen illóolajok a feketefenyő-olaja (Aetheroleum terebenthinae rectificatum), a törpefenyőolaj (Aetheroleum pini pumilionis), az erdeifenyő-olaj (Aetheroleum pini silvestris), a borókaolaj (Aetheroleum juniperi), a citromolaj (Aetheroleum citri), a kakukkfűolaj (Aetheroleum thymi) és szeszes kivonata (Tinctura thymi), az ánizsolaj (Aetheroleum anisi), a borsosmentaolajat (Aetheroleum menthae piperitae), a fahéjolaj (Aetheroleum cinnamomi), és az eukaliptuszolaj (Aetheroleum eucalypti). Illóolajtartalmú készítmény a Diapulmon. Alkalmazásuk csecsemőknél és kisgyerekeknél az esetleges laryngospasmus és izgatottság miatt ellenjavallt.
d. Guajakol és guajafenezin (Coldrex, Trecid) A guajacol a bükkfakátrány lepárlásával nyert olajnak, a kreozotnak a fő alkotórésze. A Kalium guajacolsulfonicumot, illetve kreozotot egyes köhögéscsillapító és köptető szirupok (Sirogal, Stoptusin) alkotórészeként alkalmazzák. e. Ammónium-klorid A szalmiáksó részben a gyomornyálkahártya felől reflektorikusan, részben (a hörgőkben kiválasztódva) közvetlen hatással fokozza a bronchusokban a szekréciót, a kis hörgők perisztaltikáját és a csillószőrös hám motoros tevékenységét is. Legtöbbször köptető kombinációk alkotórésze. f. Jódsók A jódsók (0,3-0,5 g Kalium iodatum, illetve Natrium iodatum) szekréciót fokozó hatása az ammonium-kloridéhoz hasonló. Reflexes hatásuk mellett gyorsan kiválasztódnak a hörgőkben, és ott lokálisan izgatva a nyálkahártyát, szekréciót fokozó, köptető hatásuk van. A fent említett adagoknál gyakoriak a mellékhatások (fémes íz, gyomorbántalmak, a nyál- és a könnymirigy fájdalmas duzzanata) ezért ilyen célból ma már ritkán adják őket. g. Tiloxapol Felületi feszültséget és nyákviszkozitást csökkentő hatása van.
229
10.3.2. Nyákoldók (mucolytikumok)
A nyákoldók a szekrétum viszkozitásának csökkentésével segítik elő annak eltávolítását a légutakból. a. Bromhexin (Bisolvon) A lizoszómák szintézisének növelésével és a hidrolázok serkentésével elősegíti a savanyú poliszacharidok hasítását, de szekréciót és ciliaris aktivitást fokozó hatása is van. Leggyakrabban orálisan (tabletta és oldat formájában) adnak naponta 2-4-szer 4-8 mg-ot, de létezik parenterális és inhalációs készítmény is. b. Ambroxol (Mucosolvan) Az előbbi aktív metabolitja, ezért hatásmechanizmusa is ahhoz hasonló, de rendelkezik még a felületi feszültséget csökkentő surfactant képzését fokozó hatással is (így a mucus letapadása a bronchusfalhoz is csökken). Készítményei a bromhexinhez hasonlóak, egységnyi adagja 15-30 mg. c. Acetilcisztein (Mucovin, Fluimucin) Bontja a nyák glikoproteinjének diszulfid hídjait, így csökkenti a nyák viszkozitását. Köpetürítést elősegítő hatásához DNS-depolimerizáló képessége is hozzájárul, és hasznos az antioxidáns hatása is. Egyszeri adagja 100-200 mg. Hátránya, hogy nem szabad egy időben adni az antibiotikumok többségével, mert egymás hatását csökkentik (legalább 2 óra teljen el a két szer adása között). Előnye a kisszámú mellékhatás (ritkán gastrointestinális panaszok) és használható paracetamol- és gyilkosgalóca-mérgezésben is. d. Carbocystein Hatásmechanizmusban különbözik az acetilciszteintől: intracellulárisan hatva a viszkózus nyák termelését csökkenti, ugyanakkor a kis viszkozitású nyák képzédését növeli. A szekrétum összmennyisége csökken. Ezt sem szabad az antibiotikumok többségével egy időben adni. Egyszeri adagja 375 mg. e. Erdostein (Erdomed) Hatásmechanizmusa az acetilciszteinhez hasonló, de gátolja a szabad gyökök képződését és az elasztáz enzimet is. Szájon át (300 mg) és inhalációs úton is alkalmazzák. 230
f. Domas alfa (Pulmozyme) Géntechnológiával előállított dezoxiribonukleáz, mely elbontja a szekrétum viszkozitását fokozó extracelluláris DNS-t. Így érthető, hogy fő javallata a cisztikus fibrózis. Napi adagja 2.5 mg, amit inhalációval juttatnak be. 10.3.2.
Szekretomotorikumok
A csillószőrök mozgásának fokozásával az illóolajok, a bromhexin és a bétaszimpatomimetikumok elősegítik a szekrétum kiürítését. 10.3.3.
Surfactant anyagok
A surfactantok (proteinek és lipidek keveréke) csökkentik az alveolusok felületi feszültségét, így megakadályozzák, hogy az alveolusok a kilégzés végén összeessenek. Elősegítik a levegő egyenletes eloszlását és a nyák transzportját, megkönnyítik az oxigén és a szén-dioxid kicserélődését. Koraszülötteken a surfactantok hiánya a respiratorikus distress szindrómát okozza, amely nagyon megnehezíti a koraszülött csecsemő légzését. E kórkép mortalitása csökkenthető a légutakba juttatott surfactantokkal (foszfatidil-kolin, foszfatidil-glicerin). Ilyen készítmények a Curosurf és a Survanta).
IRODALOM 6) Anca Dana Buzoianu: Farmacologie, vol. 2, Editura Medicală Universitară ―Iuliu Haţieganu‖ Cluj, 2006, pp. 248-294 7) Ion Fulga: Farmacologie, Editura Medicală Bucureşti, 2004, pp. 402-419 8) Chauhan AJ, Krishna,MT,Holgate,S: Aetiology of asthma Mol MedToday (May) 192-197, 1996 9) Gyíres K, Fürst Zs.: Farmakológia, Medicina Künyvkiadó, Budapest 2007, pp. 293-312 10) Misson, J, Clark W, Kendall, M.: Therapeutic advances: leukotriene antagonists for the treatment of asthma.J.Clin Pharm Ther 24:17-22,1999 231
11) Rang,HP,Dale,MM, Ritter,JM.Moore,PK : Pharmacology Fifth Edition, 2003 12) Katzung, BG Basic and Clinical Pharmacology Ninth Edition, 2004 13) Vizi Esz.: Humán farmakológia, Medicina Künyvkiadó, Budapest 2002, pp. 796831
11. Az emésztőrendszer gyógyszertana
11.1. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei
A peptikus fekély a gyomor-bél rendszer felső szakaszán kialakuló ulceratív elváltozás, melynek kifejlődésében (több más tényező mellett) a sósav és pepszin fontos szerepet játszik. Leggyakrabban a gyomorban és a duodenumban alakul ki, előfordulhat azonban az oesophagus distalis részén, valamint a jejunumban. A kezelés alapvető céljai:
a fájdalom csökkentése (kiegészítő tüneti terápia lehet helyi érzéstelenítő pl. xilin adása),
a fekély gyógyulásának elősegítése,
a fekély kiújulásának megakadályozása.
A gyógyszeres terápia stratégiája, hogy helyreállítsa az egyensúlyt az agresszív tényezők (pl. gyomorsósav, pepszin, Helicobacter pylori) és a defenzív faktorok (pl. bikarbonát, mucus, prosztaglandin) között. A fekély kezelésében alkalmazott 232
gyógyszerek többsége az előbbiek ellen irányul, néhány modern szer viszont az utóbbiakat erősíti. Az agresszív és protektív faktorok közti egyensúly megbomlása különböző az egyes fekélytípusokban A gyomorfekélyt általában nem kíséri a gyomorsav hiperszekréciója, viszont a protektív tényezők csökkenése gyakran fellelhető. Gyakran kimutatható a Helicobacter pylori és a iatrogén gyulladáscsökkentők szedése. Tünetei mögött gyakran malignus elváltozások rejlenek (ezért a biopszia kötelező a kezelés megkezdése előtt !). Gyomorfekély 40 éves kor alatt csak elvétve fordul elő, és e forma kevésbé reagál a modern fekélyellenes szerekre. A duodenalis fekélyt mindig a gyomorsósav hiperszekréciója jellemzi. Gyakran itt is kimutatható a Helicobacter pylori infekció és gyulladásgátlók szedése, de e forma nem malignizálódik. A modern kezelésekre általában jól reagál. Férfiakon gyakoribb. (11.1 ábra)
A gyógyszeres kezelés mellett fontos a diéta és az ágynyugalom (bár ezen életmódbeli változások megnehezíthetik a gyógyszerek hatékonyságának a megítélését). Esetenkét a kezelés hetekig-hónapokig eltarthat.
11.2. A gyomorsav szekréció mechanizmusa
A gyomorsósav termelésében szerepet játszó fő mechanizmusok igen szoros kapcsolatban állnak egymással. (11.2 ábra) 1. idegi mechanizmus (acetilkolin), mely főleg az M1 receptorokon keresztül valósul meg, direkt és indirekt (hisztaminfelszabadítás) módon, de az M3 receptoroknak is van szerepe. 2. endocrin mechanizmus, mely az antrális G-sejtekből és hízósejtekből a gasztrin felszabadulását eredményezi (leggyakrabban kolinerg stimulusra, de pl. a táplálék
233
gyomorba jutása vagy a pH érték 3 felé történő emelkedése is kiváltja). A gsztrin (és az acetilkolin is) a Ca ionokat használja másodlagos hírvivőnek. 3. paracrin mechanizmus, mely hatására hisztamin (lokális hormon) szabadul fel az enterokromaffin-sejtekből. Ennek legyakoribb közvetítője az acetilkolin (az M1 receptorokon keresztül) és a gasztrin (a gasztrinreceptorok CCK-B altípusa segítségével). A hisztamin saját H2 receptoraira hatva fejti ki savtermelést fokozó hatását, melyben a protonpumpának is fontos szerepe van. A hisztamin másodlagos hírvivője a cAMP. A pepszin a fősejtek termelte pepszinogénből szintetizálódik. Az átalakuláshoz a gyomor savas pH-ja nélkülözhetetlen. A savtermelés endogén gátlói a szomatosztatin, kalcitonin, glukagon, VIP (vazoaktiv intestinalis peptid) és a prosztaglandinok. Defenzív tényezők: biztosítják a gyomornyálkahártya integritását: a mucosalis barrier (nyálkahártyagát) biztosítja a nyálkahártya impermeabilitását a H+-ionokkal szemben, a gyomornyák és bikarbonát-szekréció, az epithelialis sejtek igen gyors regenerációs készsége, valamint a gyomorban jelen lévő prosztaglandinok nyálkahártyavédő hatása. Ez utóbbiak különösen fontosak, mert a gyomorsavszekréciót is képesek gátolni. Normál körülmények között a gyomorban lévő agresszív faktorok (HCl és a pepszin), valamint a nyálkahártya defenzív folyamatai egyensúlyban vannak. Fekélybetegség akkor alakulhat ki, ha ez az egyensúly megbomlik, és vagy az agresszív faktorok jutnak túlsúlyra (pl. nyombélfekély esetén a sósav), vagy pedig a nyálkahártya rezisztenciája csökken (pl. gyomorfekélyben). A fentiek alapján a fekélybetegség kezelésére jó néhány támadásponton van elméleti és gyakorlati lehetőség. A szerek (melyeket a betegség helyéből adódóan gyakorlatilag mindig szájon át viszünk be) felosztása: 1. Savszekréció gátlása
hisztamin H2-receptor gátlók
muszkarinreceptor-antagonisták(főleg szelektív M1 blokkolők)
protonpumpagátlók
gasztrinantagonisták
kiegészítő szerek (doxepin, szomatosztatin, acetazolamid) 234
2. Az elválasztott sav közömbösítése
antacidok
3. Nyálkahártya-rezisztencia növelése:
védőrétegképzők
prosztaglandinok
4. Helicobacter pylori eradikálása
11.3. A gyomorsav szekréció gátlása
11.3.1.
Hisztamin H2-receptor gátlók
Ezen szerek a hisztamin kompetitív antagonistái a H2-receptorokon. Csökkentik a bazális, az étkezéssel stimulált és az éjszakai savelválasztást, valamint gátolják mind a hisztaminnal, mind a gasztrinnal vagy acetilkolinnal stimulált gyomorszekréciót. A kezelés abbahagyása után gyakori a kiújulás, ennek megakadályozására fenntartó kezelés alkalmazható. A terápiásan alkalmazott H2-receptor-blokkolók a cimetidin (Histodil), ranitidin (Zantac, Ulcoran), famotidin (Quamatel, Ulceran) és a nizatidin (Axid). Új szer a roxatidin (Roxane).
a. Farmakokinetika E vegyületek orális adagolást követően jól felszívódnak, legjobban a nizatidin (90%), leggyengébben a famotidin és ranitidin (40-50%). Felezési idejük 2-3 óra. A vesében választódnak ki, változatlan formában.
b. Mellékhatások A H2-blokkoló vegyületeknek kevés a mellékhatása. Legyakrabban helyi jellegűek (hasmenés) igen ritkán izomfájdalmak, bőrkiütések és hypergastrinaemia léphetnek fel. Idősebb betegeken néha zavartság, aluszékonyság előfordulhat. A cimetidin tartós 235
alkalmazása ezenkívül libidócsökkenést, impotenciát és gynecomastiát okozhat férfiakon, mert fokozza a prolaktin termelést, részben, hogy kötődik az androgénreceptorokhoz, valamint gátolja az ösztradiol metabolizmusát. Ugyanezen szer gátolja a citokróm P450-enzimrendszert, így megnyújtja számos gyógyszer (barbiturátok, benzodiazepinek, metilxantinok, phenytoin) hatását.
c. Indikációk, adagolás A fekélybetegség alapvető gyógyszerei (a protonpumpa gátlók mellett). A duodenalis fekély 4-8 hetes kezelés esetén általában meggyógyul, míg a gyomorfekély gyógyulási aránya hasonló kezelés után 50-75% (de hosszabb kezelés esetén tovább javul). Gyakran társ0tják őket Helicobacter pylori ellenes szerekkel. Adhatók stressz fekélyben, NSAID okozta fekélyben (de csak ezen szerek felfüggesztése után) és gasztroesophagiális reflux betegségben (GERD), valamint sürgősségi műtéteknél a sav aspiráció megelőzésére. E szerek szokásos dózisait az alábbi táblázat foglalja össze. Fenntartó kezelés céljára a napi dózis felét este célszerű bevenni.
11.3.2.
Muszkarinreceptor antagonisták
Ezen szerek fontossága napjainkban jelentősen csökkent, mivel a gyomorsósavszekréciót csak olyan dózisban gátolják számottevően, melyben egyéb paraszimpatolitikus hatásaik is megjelennek. Jók viszont, a fekélyhez is néha társuló, felső gastrointestinális szpazmusok, ill. az ezzel együttjáró görcsös fájdalom kezelésére. M1-receptor található a paraszimpatikus ganglionokban és valószínűleg a hisztamint szekretáló sejteken. A parietalis sejteken dominánsan M3.receptorok találhatók, így a korábbi feltételezéssel ellentétben itt az M1 receptor blokkolók hatása csekély. A pirenzepin (Gastrozepin) és a telezepin szelektív gátlói a muszkarin M1-receptornak. Az előbbi szokásos napi dózisa 2-3x50 mg, az utóbbi már napi 3 mg-os adagban hatékony.
236
11.3.3.
Protonpumpagátlók
a. Hatásmechanizmus A savelválasztás utolsó lépését katalizálja a parietális sejtekben található H +/K+- ATPáz. Ezen pumpa irreverzibilis gátlói az omeprazol (Omeran, Losec), lansoprazol (Lanzap), pantoprazol (Controloc), rabeprazol (Pariet) és esomeprazol (Nexium). Igen jelentős szekréciógátlásra képesek, napi egyszeri adaggal majdnem100%-os gátló hatás érhető el. A vér közel neutrális pH értékén e vegyületek zsíroldékonyak, így könnyen belépnek a parietális sejtek szekretorikus csatornáiba, ahol a savas (3 alatti) pH-n protonálódnak, és így a sejtben rekednek (lévén ez már ionizált forma). Ebből keletkezik az aktív metabolit, a sulfenamid.
b. Farmakokinetika Oralis adagolás során felszívódásuk jó. Mivel a gyomorsósav hatására inaktiválódik, ezért speciális kapszulákban forgalmazzák őket. Gyorsan metabolizálódnak.
c. Mellékhatások Ritkák, hányinger, hányás, bőrkiütés, hasi fájdalom, fejfájás jelentkezhet. Jó néhány elméletileg várható mellekhatás (pl. baktériumfelszaporodás) - szerencsére - nem jelent meg a gyakorlati használatban.
d. Alkalmazás, adagolás A fekélykezelés elsővonalbeli gyógyszerei, a leggyakrabban alaklmazott csoport. A duodenális fekély 4 hetes, a gyomorfekély 6-8 hetes kezelést követően az esetek 90%ban gyógyul. A nem-szteroid gyulladásgátlók okozta fekélyek terápiájára és a NSAID szedése során a megelőzésére is beváltak a protonpumpa gátlók. Adhatók a stressz-fekély megelőzésére is, gastrooesophageális reflux betegségben és gastrinomák konzervatív kezelésében pedig a proton-pumpa gátlók a legalkalmasabbak. Szokásos napi adagjuk 20-40 mg (lásd a fent ábrát) de gasztroduodenalis reflux vagy Zollinger—Ellison-szindróma esetén meg lehet ezt duplázni. 237
11.3.4.
Egyéb szekréciógátló vegyületek
A triciklikus antidepresszív vegyületek (antimuszkarin és a H2-receptor-blokkoló hatásuk miatt) gátolják a gyomorsósav-elválasztást. A gyakorlatban a trimipramint és doxepint használják e célra. A szomatosztatin csökkenti a gyomorban a sósav, pepszin és gasztrin szekrécióját, a duodenumban a szekretin elválasztását és a hasnyálmirigyben az endokrin és exokrin tevékenységet is. Gyakorlatban egy szintetikus analógját, az octreotidot használják a fekély vérzésének megállítására. Csak parenteralisan adható. A gasztrinreceptor antagonista proglumid és a kálciumantagonisták fekélykezelében betöltött helye még bizonytalan. A húgyhajtóként is alkalmazott acetazolamid karboanhidráz-bénító hatása alapján más fekélyellenes szerekkel társítva alkalmazható.
11.4. Az elválasztott gyomorsósav közömbösítése (antacidok) A savkötők a H2-blokkolók és proton pumpa gátlók bevezetése előtt alapvető gyógyszerek voltak a peptikus fekély kezelésében. Ma inkább gyomorégés és diszpepsziás panaszok esetén alkalmazzák őket. a. Általános jellemzők Az antacidok gyenge bázisok, melyek a sósavval reagálva sót képeznek, így csökken a gyomornedv aciditása. Ha a gyomornedv pH-ja 4 fölé emelkedik, a pepszin aktivitása is csökken, ami szintén hozzájárul ezen vegyületek terápiás hatásához. Mivel pedig kis dózisú antaciddal is elérhető a fekély gyógyulása, valószínűleg még más mechanizmusok (pl. prosztaglandin termelés növelése) is szerepet játszhatnak. A vízoldékony szerek gyorsan, de rövid ideig hatnak, míg a kevésbé hidroszolubilisek lassabban, de hosszabb ideig. 238
Általában naponta 7-szer kell őket alkalmazi (ami nagy gyakorlati hátrány): minden étkezés után 1 és 3 órával, valamint az esti lefekvéskor. Adagjuk változó. E szerek képviselőit gyakran kombináljuk egymással. Sok más gyógyszer hatékonyságát csökkentik: vas, warfarin, digoxin, tetraciklin, sőt ranitidin.
b. Képviselők Nátrium-bikarbonát (Natrium hydrogencarbonicum). Mivel vízben jól oldódik, hatása igen gyorsan kialakul, s a gyomorfájdalmat néhány percen belül csökkenti. A keletkező CO2 reflektorikusan oldja a pylorusgörcsöt, ezáltal gyorsítja a gyomor ürülését, de ugyanakkor feszítő hatása miatt diszkomfortérzést, flatulenciát okoz (és másodlagos savtermelés-fokozódást is). Nagy adagoknál bekövetkezhet a metabolikus alkalosis, valamint a Na bevitel miatt emelkedhet a vérnyomás. Így szív- és vesebetegeknél ellenjavallt. Ilyen adagokat nem szabad tejjel bevinni, mert létrejöhet a tejalkáli szindróma (fejfájás, gyengeség, hányás, székrekedés, hasi fájdalom, kalciumkő-képződés a vesében, hypercalcaemia, alkalosis és azotaemia). Magnéziumsók A MgO (Magnesium oxydatum) és a Mg(OH)2 (Magnesium hydroxydatum) savközömbösítő hatása gyorsan alakul ki, a magnézium-triszilikát (Magnesium trisilicicum) és a MgCO3 (Magnesium carbonicum) esetében viszont lassan. Mivel a magnéziumsók csak kismértékben (kb. 10%)szívódnak fel, szisztémás mellékhatásaik ritkák, viszont egyértelmű hashajtó hatásuk van, emiatt gyakran társítják obstipáló hatású Al (Maalox és Almagel kombinált készítmények) vagy Ca sókkal. Alumínium-hidroxid (Aluminium hydroxydatum) Savközömbösítő képessége aránylag gyenge, mégis a leggyakrabban használt antacid szer, mert gyomorsósav jelenlétében alumínium-kloriddá alakul, mely kocsonyaszerűen bevonja védőréteggel a gyomornyálkahártyát. A bélben az AlCl3 oldhatatlan sóvá, alumínium-foszfáttá alakul, ez pedig alkalmassá teszi e szert a veseelégtelenséget kísérő magas foszfátszint csökkentésére. De ugyanezen okból tartós adagolás esetén a foszfátveszteség miatt
239
anorexia, izomgyengeség, osteomalácia alakulhat ki. Krónikus veseelégtelenség esetén még a kis mennyiségben felszívódott alumínium is encephalopathiát okozhat. Obstipáló hatása van. Kalcium-karbonát (Calcium carbonicum). Mellékhatásai miatt ritkán alkalmazzák. A savelválasztás utólag fokozódhat, okozhat tejalkáli-szindrómát és erős obstipáló hatása is van.
11.5. A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése
11.5.1.
Sucralfat
A sucralfat szulfatált poliszacharid a szacharóz szukróz-oktaszulfát alumíniumsója.
a. Hatásmechanizmus A sucralfat savas pH-n polimerizálódik, minek eredménye egy, a nyálkahártyához tapadó gél képződése. Negatív töltésűvé válva elektrosztatikusan kötődik a fekély pozitív töltésű fehérjemolekuláihoz, tehát affinitása sokkal nagyobb a károsodott fekélyes szövethez, mint a normál epitheliumhoz. Hasznos az is, hogy abszorbeálja a pepszint és az epesavakat. A betegek jól tűrik, leggyakoribb mellékhatása az obstipatio. A felszívódott alumínium veseelégtelenség esetén okozhat csak problémát.
b. Alkalmazás, adagolás Minden típusú fekélyben eredményesen adható, de leggyakrabban a stressz-ulcus megelőzésére használják. Mivel aktiválódásához savas pH kell, nem adható párhuzamosan antacidokkal. Napi adagja 4-szer 1 g (étkezések előtt, illetve lefekvéskor). Mivel nem szívódik fel, igen kevés a mellékhatása. Alumíniumtartalma miatt obstipációt okozhat (és veseelégteleneknél – felszívódva - encephalopathiát).
240
11.5.2.
Kolloidális bizmutvegyületek
Bizmut-kelát, bizmut-subcitrát, bizmut-subsalicylát. A bizmut kelátot képez a nyálkahártya glikoproteinjeivel, elsősorban a fekélyes területen. Ennek eredményeként egy réteg alakul ki a fekélyes szövet felszínén, mely védőhatást biztosít a sav és pepszin károsító hatásával szemben. Ugyancsak gátolják a pepszinaktivitást és fokozzák a prosztaglandinok képződését. Hatékonyak a Helicobacter pylori ellen is. Ezen több támadáspont magyarázhatja, hogy míg a többi szerrel kezelt fekély egy-két éven belül jó eséllyel recidivál, addig ez az arány kolloidális bizmut kezelés után csak 20%. Napi adagja 4 x 120 mg. A bizmut sók a nyelv és a fogak sötét elszíneződését okozhatják (főleg a szirup). Veseelégtelenség esetén encephalopathia veszélye állhat fenn.
11.5.3.
Prosztaglandinok
Fiziológiásan a prosztaglandinok közül a gyomornyálkahártyában elsősorban prosztaglandin-E2 és -I2 fordul elő. Terápiás célra a szintetikus PGE1 metil származékát, a misoprostolt (Cytotec) használják, mert e vegyület per os adva nem bomlik el a gyomorban. Új, az előbbinél hosszabb hatású szer az enprostil. E szereknek szekréciógátló hatása is van, de fő hatásuk a gyomor—bél rendszerben a nyálkahártya védelme. Itt több tényező játszik szerepet: pl. a nyák- és a bikarbonátszekréció- fokozódás, a mucosális véráramlás fokozása, a H+ mucosába történő diffúziójának a gátlása (ill. a H+ ―kimosódása‖) és az epithelium regenerációjának fokozása. Leggyakoribb mellékhatásuk a hasmenés (a betegek 30%ában), de hasi görcsöket és méhösszehúzódást is okozhatnak (ezért terheseknek adni tilos !). Bár hatékony fekélyellenes szerek, e mellékhatások behatárolják alkalmazásukat. Leggyakrabban NSAID okozta fekélyben kerülnek felhasználásra, napi 4 x 0,2 mg-os adagban.
241
11.6. A HP eradikálása
A Helicobacter pylori Gram-negatív pálca, mely a gyomorfekélyes esetek 70%-ában és a patkóbélfekélyes esetek 90%-ában kimutatható.Valószínűleg szerepe van a gyomorgyulladás, a gyomorlymphoma és az adenocarcinoma kialakulásában és fenntartásában is. Eradikálása esetén gyorsabb a fekély gyógyulása, és sokkal kisebb a fekély kiújulási aránya. Az antibiotikumok közül a metronidazol, az amoxicillin, a clarithromycin és a tetracyclin bizonyult hatékonynak.e baktérium ellen. Mivel a rezisztencia gyorsan kialakul, célszerű több szert egyszerre alkalmazni. Leggyakoribb a klasszikus hármas terápia (11.3 ábra).
A kezelés időtartama általában 14 nap. Ez felére csökkenthető, ha az ún. négyes kezelést választjuk, vagyis az előbbiekhez protonpumpa gátlót vagy H2-receptorblokkolót társítunk
242
11.7. Az emésztés farmakológiája, máj és epeműködésre ható szerek
11.7.1.
A gyomorsav-elválasztás fokozása illetve hiányának pótlása
A gyomornedv termelését fokozó szerek - a keserűanyagok (amarinok) és a fűszerek (aromatica) - hatásukat reflektorikusan fejtik ki. A keserűanyagok éhségérzetet okozva fokozzák az étvágyat, ezért kevéssel étkezés előtt kell őket bevenni. Általában növényi eredetűek, melyekből étvágygerjesztő teákat és szeszes kivonatokat készítenek, de a keserű ízű gyógyszerek (sztrichnin, kinin) is használhatók. Étvágygerjesztő hatásúak a fűszerek is, melyek a gyomor és a bél nyálkahártyáját izgatva vérbőséget okoznak, fokozzák a szekréciót, perisztaltikát, elősegítik a gázok eltávozását, a sphinctereket ernyesztik, és elősegítik a nehezen emészthető ételek feldolgozását (karminatív hatás). Az ilyen célra leggyakrabban használt növényi kivonatok a szegfűszeg, a csipkebogyó, a fehér üröm és a narancshéj-tinctura. Az eredetileg a szénanátha kezelésben használt ciproheptadin (Peritol) jó étvágyfokozó szernek bizonyult. Ezen szerek kutatása a cannabinoid receptorok felfedezése révén új perspektívákkal bővült. A sósavtermelést fokozza még a koffein, a híg alkohol, a gasztrin és a hisztamin is. Sav- és pepszinhiányban (achylia gastrica) tartósan szükségessé válhat a HCl pótlása. E célra 10%-os sósavat (Acidum chloratum dilutum 10%) használunk, melyből 10 40 cseppet kell egy pohár vízbe tenni, s étkezés előtt, közben és után — a fogzománc kímélése céljából szívószál alkalmazásával — 3 részletben elfogyasztani. Ha a sósavat pepszinnel társítjuk, nem szabad 1%-nál töményebb HCl-t alkalmazni, mert inaktiválja az enzimet. A sósav tabletta formájában is bevihető (betain hydrochlorid) melyből egy gramm 40 csepp híg sósavval egyenértékű. Alkalmas savpótlásra a citromsav (acidum citricum) és a borkősav (acidum tartaricum) is, az előbbit főleg gyerekeknél alkalmazzuk.
243
Savtermelési zavarokban (hipo- vagy hiperaciditás) pufferoló tablettákat is alkalmazhatunk, pl. a NaH2PO4 és a NaHSO4 keveréke a gyomornedv pH-ját 2,7- re állítja be.
11.7.2.
Az emésztőenzimek pótlása
Krónikus hasnyálmirigy gyulladás, cisztikus fibrozis vagy pancreas rezekció esetén jelentősen csökken az emésztőnedvek termelése, minek következtében malabsorbtio, zsírszéklet, fogyás és hasmenés léphet fel. Ilyenkor a hiányzó pancreas enzimek pótlására szubsztitutív preparátumok a pancreatin és pancrelipáz, melyek amiláz, lipáz és proteáz keverékét tartalmazzák. Az pancreatin pancreas (sertés vagy marha) kivonat, melyben az enzim tartalom alacsony, a pancrelipázban az enzimek feldúsítva találhatók (a lipázaktivitás12-szer, a proteázaktivitás 4-szer magasabb). A pancreasenzimeket tartalmazó készítmények (Festal, Digestal, Triferment, Panzcebil, Zymogen, Mezym, Kreon) gyakran használt emésztést elősegítő szerek, melyeket szétrágás nélkül (helyi irritációt okozhatnak), étkezéskor kell bevenni. Egy részük hemicellulázt és marhaepekivonatot is tartalmaz. A proteáz intraduodenalis bevitele gátolja a a pancreasenzimek termelődését, így krónikus pancreatitisben hasznos lehet. A állati vagy növényi eredetű proteázinhibitorok (pl. a a kallikreinin aktiváló aprotinin) alkalmazhatók olyan esetekben, ahol a fokozott fehérjebontás káros lehet, pl. traumás és posztoperatív szövetsérülésekben, valamint akut pancreatitiszben. Laktózintolerancia esetén jó a galantozidáz. Az epesavakat tartalmazó gyógyszerkészítmények (lásd alább) is gyakran adhatók az emésztés elősegítésére.
11.8. Máj- és epeműkődésre ható szerk
244
11.8.1.
Epesavak
A májban termelt epe az epehólyagban tízszeresen besűrűsödve raktározódik. A duodenumba való ürülését a szekretin és a cholecystokinin szabályozza. Az epesavak és a bilirubin a vékonybélből visszaszívódnak, így fiziológiás körülmények közt a veszteség minimális.
a. Kémia Az epe epesavakat, koleszterint, mucint, bilirubint és mészsókat tartalmaz. A legfontosabb epesavak a cholsav, és chenodeoxycholsav (chenodeoxycholic acid, CDCA, chenodiol) (primer epesavak), valamint a deoxycholsav (szekunder epesav), mely az előzőkből képződik baktériumok hatására vastagbélben, és a primer epesavakkal együtt vesz részt az epesevak körforgásában. Kisebb mennyiségben jelenlévő epesavak még az ursodeoxycholsav és a litocholsav. Az epesavak az epében leginkább glicinhez és taurinhoz kötődve, mint pl. glycocholsav, taurocholsav, glycochenodeoxykolsav és taurochenodeoxycholsav vannak jelen. Félszintetikus származék a dehydrocholsav (acidum dehydrocholicum).
b. Farmakodinámia Koleretikus (kolagóg) hatásnak az epetermelés fokozását nevezzük, míg hidrokoleretikus hatásról, akkor beszélünk, amikor egy vegyület nagyobb víztartalmú, hígabb epe termelődését váltja ki. Az epesavakon kívül - melyek a leghatékonyabb koleretikumok - ilyen hatással rendelkeznek még a szekretin, a hisztamin, a fehérje-bomlástermékek (albumózok, peptonok), a mentol, a retek, glaubersós ásványvizek és a szalicilsav is. Nálunk a gyakorlatban dehydrocholsavat (Fiobilin tabletta) és a Colebil nevű marhaepekivonatot tartalmazó készítmény a legelterjedtebb. Az epesavak — az epében ugyancsak jelenlévő foszfolipidek segítségével — emulgeálják, oldatban tartják az epében lévő koleszterint. Ha az epesavak koncentrációja túl alacsony, vagy a koleszterin koncentrációja túl magas az epében, a koleszterin kicsapódik, és megindul a kőképződés az epehólyagban. Ennek alapján 245
megelőzhető a kőképződés, illetve a már kialakult kő feloldható az epe epesavtartalmának növelése vagy koleszterinszintjének csökkentése révén. Emulgeálják a táplálék zsírtartalmát, így elősegítik az emésztés és a felszívódás folyamatát. Negatív feedback mechanizmus révén az epesavak csökkentik saját szintézisüket. A kolekinetikus hatású szerek serkentik az epehólyagból az epe kiürülését (reflexes vagy hormonális úton). Ilyenek az olajos anyagok, a peptonok, a cholecystokinin, a tojássárga, a csokoládé, a keserűsó, a glaubersó és a szorbitol.
c. Javallatok, szerek Elősegítik a zsírok felszívódását, az emésztést, csökkentik a teltségérzetet, flatulenciát. Primer biliáris cirrhozisban javítják a májfunkciókat, fokozzák az intrahepatikus epeutak tisztulását, csökkentik az epepangást és ennek következményét, a gyulladást. Ellenjavalltak viszont akut hepatitiszben, epehólyagtályog, vagy az epejáratok mechanikus obstrukciója esetén. Fontos még a kőoldó hatásuk. Erre alkalmas a chenodiol (CDCA tartalmú), mely gátolja a koleszterin szintézisét a májban, másrészt növeli az epében az epesavak arányát. Mivel az epe koleszterinnel való telítettsége csökken, a korábban kő formájában kicsapódott koleszterin képes ismét feloldódni. Alkalmazásától csak akkor várható eredmény, ha tiszta és 5 mm-nél nem nagyobb koleszterinkő van, és ha a májés az epehólyag-funkció normális. Hosszú (1-2 éves) alkalmazáskor a betegek 60%ában várható eredmény, de a kezelés abbahagyása után gyakori a kő újraképződése. Mellékhatásként hasmenést (40%) és májkárosodást (3%) okozhat. Adagja15 mg/ttkg/nap. Az ursodeoxycholic acid (UDCA, ursodeoxykolsav) (Ursofalk) az előbbinél kevesebb mellékhatással rendelkezik, de terheseknél ez is ellenjavallt. Kőoldás mellett primer biliáris cirrhozisban is alkalmazzák. Adagja 10 mg/ttkg/nap 12-24 hónapon át. A két szer kombinált készítménye a Litofalk.
246
11.8.2.
Májműkődésre ható szerek
A .Gyógyszerek okozta májkárosodás
A máj központi szerepet játszik gyógyszerek metabolizmusában, detoxikálásában. A különböző vegyületek orális beadás, gyomorból vagy vékonybélből történő felszívódás esetén először a májba jutnak és csak utána a szisztémás keringésbe, vagyis legtöbbször a májat a vegyületek nagyobb koncentrációja éri, mint a többi szervet. Ennek következménye, hogy számos gyógyszer fejt ki májkárosító (hepatotoxikus) hatást. Ennek több formája ismeretes: a. Előre megjósolható és kialakulása dózisfüggő Ilyenkor e hatás állatkísérletes modelleken jól reprodukálható. Egyes szerek direkt májsejtkárosodást okozhatnak mint pl. a paracetamol és a vas túladagolása, napi 2 g-nál nagyobb dózisú szalicilát, tetraciklin, methothrexát, azathioprim stb. A kísérletes májkárosodás előidézésére használt szén-tetraklorid szintén itt említendő. Más szerek a bilirubin metabolizmusát, kiválasztását zavarhatják meg és okoznak cholestasist pl. az androgének, anabolikus szteroidok, ösztrogének, progesztagének és a rifampicin. b. Előre nem jósolható meg és nem dózisfüggő Aránylag ritka, legtöbbször hiperszenzitív alapon fejlődik ki (gyakran kíséri egyéb hiperszenzitív reakció, pl. bőrkiütés, ízületi fájdalom). Gyakrabban fordul elő a gyógyszer ismételt adásánál. Változó súlyosságú akut májsejtnekrózist okozhatnak: halothan, MAO-bénítók, antiepileptikumok és antituberkulotikumok egy része, szulfonamidok, fenilbutazon, indometacin, ibuprofen, metildopa, kinidin. Cholestasis, elzáródás és sárgaság tünetei jelenhetnek meg chlorpromazin, chlorpropamid és tiouracil szedése során. c. Krónikus, aktív hepatitisz egyes vegyületek tartós bevitelekor alakulhat ki (methyldopa, dantrolen, nitrofurantoin).
247
d. Májfibrózis vagy májcirrhozis alakulhat ki alkohol tartós fogyasztásakor, ill. methotrexat krónikus adása során. Az utóbbi esetben csökkenthető a májkárosodás, ha hetente visznek be nagyobb dózist a napi kisebb dózisok helyett. e. Jóindulatú májdaganatokat hozhatnak létre szintetikus androgének, anabolikus szteroidok nagy dózisai, ill. fogamzásgátlók tartós (több mint 5 év) szedése. B. Májvédő szerek Májvédő anyagnak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek a kísérletes májkárosodást kivédik és a máj ellenálló képességét fokozzák. Olyan vegyület, amely minden esetben hatna, nincs, de van néhány szer, mely esetenként bevált. Akut májnekrózis esetén adható máriatövisből kivont silimarin, amely állatkísérletben védelmet nyújt a szén-tetraklorid, amanitin és phalloidin májkárosító hatásával szemben. Antioxidáns és szabadgyökfogó hatással is rendelkezik, továbbá gátolja a lipidperoxidációt, fokozza a májsejtek regenerációját és membránstabilizáló hatása is van.. Klinikai alkalmazása gombamérgezésben, alkoholos májbetegségekben, májcirrhosisban, krónikus hepatitisben javasolt. A beteg májat tehermentesíteni lehet a toxikus anyagokat termelő bélflóra visszaszorításával. Erre a célra a tápcsatornából gyakorlatilag fel nem szívódó neomycin használható, mely helyi hatással visszaszorítja a bélbaktériumok számát (lásd még antibiotikumok). A hashajtó hatású laktulóz a bélben szerves savakra bomlik, amelyek jelenlétében gátolt az ammónia és egyéb, a központi idegrendszerre toxikus anyagok felszívódása. Hat a baktériumflórára is. A tioktánsav (acidum thiocticum, liponsav) diszulfidtartalmú vegyület. Alkalmazható akut és krónikus hepatitisben, alkoholos májkárosodás és Amanita phalloides mérgezés esetén. Kolin és metionin adása zsírmáj esetén indokolt. Az előbbi alkotórésze a zsírtranszportban részt vevő lecitinnek és egyéb foszfolipideknek, az utóbbi pedig a kolinképzéshez szükséges metildonor. Paracetamol és szén-tetraklorid okozta májkárosodás esetén is alkalmazhatók.
248
Az inzulin—glukagon kombináció jó hatásúnak bizonyult állatkísérletben vírusos hepatitis ellen, humán vizsgálatok szerint pedig alkoholos hepatitisben is kedvező hatású.
11.9. Hashajtók és hasmenést gátló szerek
11.9.1.
Hashajtók
A hashajtók olyan szerek, melyek a székletürítést megkönnyítik és gyorsítják. Gyakran és sokszor indokolatlanul alkalmazott gyógyszercsoport. Állandó használatuk káros, mivel megzavarják a normális bélmunka finoman koordinált reflexmechanizmusát. A hashajtók tartós szedése során a víz- és az elektrolitvesztés következtében fokozódhat az aldoszteronprodukció, és a következményes K+-vesztés csökkenti a bélrendszer tónusát, motilitását. Ennek eredményeként a beteg szükségét érzi a hashajtó ismételt szedésének (ördögi kör). Később renyhe bélműködés, életen át tartó emésztési zavarok, flatulencia, meteorismus jelentkezik. Tartós hashajtószedés után gyakori utókövetkezmény a neurogén székrekedés, mivel a hashajtók túl erősen ürítik ki a bélhuzamot, ezért a kúra után elegendő salaknak kell felgyülemlenie ahhoz, hogy a normális székürítés visszaálljon, ez pedig a beteget a hashajtó további szedésére ösztönzi (ördögi kör fokozódása). Egyes hashajtóknak szisztémás mellékhatásai is lehetnek. Az erős hatásúakat terheseknek nem adjuk. A hatás erőssége alapján megkülönböztetünk laxatív, purgatív és drasztikus hatást. Laxatív hatásról beszélünk, amikor az ürített széklet formált. A purgatív hatásra pépes, a drasztikusra egészen folyékony széklet ürítése jellemző. A legtöbb hashajtó kisebb adagban laxatív, nagyobb dózisban purgatív hatású. A hashajtók az alábbi alapvető támadáspontokon fejtik ki hatásukat: Javallatok: 1.
Akut és krónikus székrekedés. Az obstipatio nem betegség, hanem tünet, így a kezelés előterében az oki terápia kell álljon (pl.
249
paraszimpatomimetikumok). A krónikus székrekedés (főleg fiatal nőknél) gyakran placebóreaktív. 2.
Akut és krónikus bélhurutokban. Az előbbi a bél megtisztítását szolgálja (pl. mérgezésben). Krónikus bélhurutokban enyhe hashajtás hasznos lehet (pl. ivókúra).
3.
Öregek, legyengült betegek, mellkasi és hasi műtöttek, friss infarktuson átesett betegek esetében a laxatív szerek könnyen üríthető széklet kialakításával megóvják a beteget az erős hasprés okozta túlerőltetés káros következményeitől.
4.
Féregűzés után.
5.
Aranyeres betegek (csak laxatívok)
A hashajtó vegyületeket hatásmódjuk alapján négy csoportra lehet felosztani:
Székletmennyiség növelése útján hatók
Ozmotikus hashajtók (fel nem szívódó sók és szénhidrátok).
A széklet puhítása révén hatók
A bélfal izgatásával hatók.
Hashajtó adása nélkül, a végbél izgatásával is ki lehet váltani székelési reflexet, és ezzel a felhalmozott bélsár kiürülését. Ezt a célt szolgálja a beöntés (légtöbbször fél liter langyos vizet alkalmaznak). A glicerin helyi végbélizgató, kúp vagy vizes oldatban beöntés formájábn adják. A különböző mechanizmussal ható hashajtók latencia idejét a táblázat foglalja össze. (11.1 Táblázat) 11.1 Táblázat: Különböző hatásmechanizmusú hashajtók Hatásmechanizmus
Vegyület
Latenciaidő
Székletmennyiség növelése
agar, metil-cellulóz
1-3 nap
Ozmotikus hashajtók
Mg-szulfát, Na-szulfát
1-3 óra
-anorganikus sók, szénhidrátok
laktulóz
1-3 nap
-kolloidális hashajtók
250
Székletpuhítás
dioktil-szulfo-
1-3 nap
borostyánkősav-Na Bélfalstimulálók -bélizgató olajok
ricinusolaj
2-4 óra
-difenil-metán származékok
fenolftalein, bisacodyl
6-10 óra
-antrakinon-származékok
szenna
6-10 óra
-epesavak
dihidrokolsav
6-10 óra
A SZÉKLETMENNYISÉG NÖVELÉSÉVEL HATÓ HASHAJTÓK
Ezek általában növényi rostok, hidrofil kolloidok. A civilizáció elterjedésével nagymértékben csökkent a táplálék rosttartalma, aminek következménye a colon hiányos telődése. Ez a hiányos telődés fontos szerepet játszik a székrekedés, az irritabilis colon szindróma és a colondiverticulumok kialakulásában. A növényi rostban gazdag étrend (napi 20— 60 g) a legalkalmasabb a funkcionális eredetű székrekedés profilaxisára. Célszerű, hogy a táplálék rostanyagtartalma elérje a napi 20— 60 g-ot. A laxatív hatás oka, hogy a rostok a bélben nem emésztődnek meg, így nem szívódnak fel. A colonba változatlanul jutnak el és ott vizet felvéve megduzzadnak. Nagy mennyiségű, lágy, formált széklet képződését eredményezik a víz bélben való visszatartása révén. A táplálékban található rostok lényegében a növények sejtfalai, melyek poliszacharidokat (cellulóz, hemicellulóz, pektin) és lignint tartalmaznak. Ilyen a korpa (25-50% rosttartalom, ezért egészséges a korpás kenyér). Rostban gazdagok még a zöldségfélék (pl. 1 g sárgaréparost 23 g vizet köt meg), valamint a gyümölcsök és gabonafélék (teljes őrlésű rozskenyér). Kolloidális hashajtó a félszintetikus metilcellulóz, mely a vizet megkötve alaptérfogatának 25-szörösére is megduzzad. A gyomorban teltségérzést okoz, így fogyókúrákban is jó. Hasonló hatású a carboxi-metilcellulóz-Na, mely enyhe savközömbösítő is. Kolloidális hashajtónak tekinthetők a szárított gyümölcsök (aszalt szilva, alma, füge), a szilvalekvár, továbbá az agar (tengeri algák kivonata) és a gummi arabicum.
251
Mellékhatásként bélobstructiót okozhatnak (ezért sok folyadékkal kell őket fogyasztani). Kontraindikáltak bélszűkület és bélösszenövések esetén.
OZMOTIKUS HASHAJTÓK
Ezek olyan sók (vagy szénhidrátok) melyek nem, vagy csak csekély mértékben szívódnak fel, így a vizet a béllumenben visszatartják, illetve hipertóniás koncentrációban a szervezettől vizet vonnak oda. A desztillált víznek és az izotóniás konyhasóoldatnak nincs hashajtó hatása, mert gyorsan felszívódik, de már a 3%-os konyhasóoldat (pl. fél liter tengervíz) hasmenést okoz, mert a felszívódás előtt fel kell hígulnia. A hipertóniás oldatok esetében viszonylag hosszabb időre van szükség, hogy a béltartalom oly mértékben felhíguljon, hogy az a bél kiürülését elősegítse (10-12 óra). Normotóniás, ill. hipotóniás oldatok esetében a hatás pár órán belül létrejön. A purgatív hatás mindig hamarabb jelentkezik, mint a laxatív.
a. Anorganikus sók Leggyakrabban a magnézium sóit (fokozzák a cholecystokinin elválasztását is), valamint a nátrium és a kálium foszfátját, szulfátját és tartarátját használják. A magnézium hydroxyd gyngébb, a magnézium szulfát erősebb. A nátrium-szulfátot, nátrium-foszfátot és -citrátot oralis beadás mellett beöntésként is alkalmazzák. Használják még a natrium sulfuricumot (Glaubersó), Magnesium sulfuricumot (Keserűsó), Kalium natrium tartaricumot (Seignette-só), és a sókeverékeket , melyek nátrium- és kálium-szulfátot, valamint nátrium-kloridot és -bikarbonátot tartalmaznak. A nátrium-szulfát nagyobb dózisban (20-25 g fél pohár vízben) oly nagy mennyiségű vizet von el a szervezettől, hogy alkalmas az intracraniális nyomás csökkentésére. Magnéziumsókat csak ép veseműködés esetén szabad adni, nátriumsók adása kontraindikált szív- és vesebetegeken, a foszfátok csökkenthetik a plazma ionizált Camennyiségét és hyperphosphataemiát okozhatnak. Dehidratáció is létrejöhet, ezért fontos kellő mennyiségű folyadékbevitel.
b. Fel nem szívódó szénhidrátok
252
A laktulóz (Duphalac) a fruktóz és a laktóz szemiszintetikus diszacharidja, és mivel a bél enzimjei nem hidrolizálják, felszívódni nem tud, így hashajtó hatású. A vastagbélben (bakteriális hatásra) lebomlik organikus savakra, és melyek fokozzák a bélmotilitást és a szekréciót, valamint ozmotikus hatást is kifejtenek. Hashajtó hatása a bevitel után 1-3 nappal jelentkezik (lásd még májvédő szerek). Hasi diszkomfortérzést, nauseát, flatulentiát okozhat. Dózisa 3-10 g, legtöbbszőr szirup formájában. A szorbitol és a mannitol ozmotikus hashajtó hatása mind orális (70%-os oldat), mind rectális (30%) adás esetén érvényesül. A glicerin (glicerol) ozmotikus hashajtó hatásán kívül fokozza a végbélkontrakciókat is (lásd előbb). A macrogolum (Forlax) polietilénglikol, oldható por. Több litert vizes oldatát szokták megitatni vastagbélműtétek, kolonoszkópia vagy radiológiai vizsgálatok elött.
A SZÉKLET PUHÍTÁSÁVAL HATÓ HASHAJTÓK A docusat (dioctyl natrium sulfosuccinát, Sintolax 5 mg-os drazsé) borostyánkősavszármazék, mely felületaktív hatással elősegíti a víz beáramlását a vastagbélben haladó székletbe, így a puhítva azt. Hatása 1-3 nap múlva jelentkezik. Hasonló hatásúak az erősen felületaktív poloxamérek. A paraffinum liquidum (Paragel) a petróleumdesztilláció maradékából nyert színtelen, szagtalan, íztelen olaj. A béltartalmat emulgeálja, puhává és sikamlóssá teszi, idült székrekedésben megkönnyíti a beszáradt széklet kiürítését, a bélnyálkahártyát bevonva csökkenti annak izgalmát és spasticus obstipatióban oldja a görcsöt. Csecsemőknek, terheseknek, öregeknek, legyengült betegeknek is jál adható, mert nem iritáló és nem okoz vízveszteséget. Ugyanakkor csökkenhet a zsíroldékony vitaminok felszívódása, és ha maga a szer is felszívódik, a mesenteriális nyirokcsomókban kötőszövetes burjánzást, paraffinoma kialakulását okozhatja. Az esetleges nagymértékű felszívódás encephalopátiát is létrehozhat. Aspiráció miatt lipoid pneumonia kialakulását is megfigyelték. Szájon át a napi adagja 15-30, de beöntés formájában is használható.
A BÉLFAL IZGATÁSÁVAL HATÓ HASHAJTÓK
253
Ezek a vegyületek gátolják Na+/K+-ATP- áz enzimet, így a víz és az elektrolitok felszívódását és fokozzák a bélmotilitást a enterális idegek direkt stimulációja révén. Hatásuk a bevétel után 6-8 órával kezdődik.
Felosztás:
természetes anyagok (antrakinonszármazékok);
szintetikus anyagok (difenil-metán-származékok);
bélizgató olajok;
egyéb származékok (pl. kén).
a. Természetes anyagok: antrakinonszármazékok A növény eredetű antranolglikozidok aglikonjai, az ún. emodinok, erős hashajtó hatásúak. A legelterjedtebb a szennalevél (Sennae folium), a rebarbaragyökér (Rhei rhizoma), továbbá a bengefakéreg (Frangulae cortex) és az Aloe. Összetett készítmény a Cortelax. Az antranol-glikozidok ún. ―pro-drug‖-ok, az aktív hatóanyag, az emodin a colonban a bélbaktériumok hatására keletkezik, így csak a vastagbélben hatnak, és csak a bevitel után minimum 6 óraval. Ilyen összetett készítmény a Cortelax. Kevéssé szívódnak fel. Tartós adásuk a colon barna pigmentációját ―melanosis coli‖ – okozhatja, ezért – is- kerülendő. Az emodinok a savanyú vizeletet barnára, a lúgosat pirosra festik.
b. Szintetikus anyagok: difenil-metán-származékok Igen nagy különbségek (4-8-szoros) figyelhetők meg az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek iránti egyéni érzékenységben. Hatásuk a bevétel után 6-8 órával jelentkezik, mivel – ezek is - elsősorban a vastagbélben hatnak. Mellékhatásaik: llergiás bőrreakciók és (nagy adaok után) só- és folyadékvesztés. A vizeletet rózsaszínűre festik. A fenoftalein ezen hatását Vámossy önkísérletben fedezte fel 1902-ben. A vékonybélből egy része (15-20%) felszívódik, és részben az epével kiválasztódva a bélbe jut, így még a beadás után 2-3 nappal is elősegíti a puha székletürítést. Nem 254
vezet alhasi vérbőséghez, ezért gyermekek, öregek, legyengült betegek, terhesek, aranyeresek is jól tűrik. Potenciális kardiotoxicitása miatt egyes országokban (USA) alkalmazását beszüntették. Adagja 30-200 mg per os. Bisacodyl (Dulcolax) az előbbihez hasonló, az 50-es évek óta használatos szer 10-20 mg-os adagban. Ugyancsak hasonló hatású szer a nátrium pikoszulfát.
c. Bélizgató olajok Ricinusolaj (Oleum ricini) a Ricinus communis magvaiból sajtolt színtelen olaj. A ricinusmag ezenkívül egy igen toxikus fehérjét, ricint is tartalmaz. A ricinusolajból a vékonybélben hidrolízis során keletkezik a ricinolsav, mely fokozza a perisztaltikát és gátolja a folyadék felszívódását. A vastagbélben a bélsarat sikamlóssá teszi és kiürülését olyannyira elősegíti, hogy újbóli székletürítés csak néhány nap után várható ismét. . Erős hatása miatt elsősorban egyszeri, akut hashajtásra célszerű használni. Tartósan nem adható, mivel dehidrációt okozhat (emiatt csecsemőknek nem is szabad adni). A hatás a bevétel után 1-6 órával jelentkezik. Terheseknek adni tilos, mert a szűlést elindithatja. Olajos lévén, bevétele igen kellemetlen, hideg gyümölcslével, tejjel, alkohollal próbálják rossz ízét társítani. Adagja 10-30 g.
d. Egyéb származékok A vízben oldhatatlan, kénpor (Sulfur pulveratum) enyhe hashajtó hatású, mivel belőle a bélben kén-hidrogén keletkezik, amely perisztaltikafokozó.. Krónikus obstipatióban hatékony, különösen szennával kombinálva. Az epesavak hashajtó hatásának alapja, hogy csökkentik a víz és elektrolitok felszívódását. A dehidrokolsav megbízható hashajtó (és hidrokoleretikum) napi 0,75-1,5 grammos adagban. Az 5-HT4-receptor parciális agonista a tegaserod az irritábilisbélszindróma székrekedéssel járó formájában használatos.
11.9.2.
Hasmenést gátló szerek (obstipánsok)
255
A hasmenésnek számos oka lehet, mint pl. fertőzés, mérgek, gyógyszerek szorongás, és az ok erősen befolyásolja a kezelést is. A legfontosabb az oki kezelés (pl. antibiótikum), de a tüneti hasmenéskezelés is életmentő lehet (a fejlődő országokban évente 4-5 millió haláleset következik be akut hasmenés miatt). Az akut hasmenés az egyik leggyakoribb halálok az alultáplált csecsemőknél. A hasmenésre jellemző a fokozott bélmotilitás, valaminy a béllumen felé történő fokozott elektrolit- és vízszekréció. • Az ozmotikus diarrhoea esetében az ozmotikusan aktív vegyületek elégtelen felszívódása (emésztési zavar, malabsorptio) váltja ki a hasmenést. Táplálékmegvonás hatására csökken a hasmenés. • Baktériumtoxinok (Salmonella, Shigella, Coli, kolera) hatására a csökkent visszaszívódás mellett igen jelentős a béllumen felé történő elektrolit- és vízszekréció, amely utóbbiban a megnövekedett cAMP szint szerepe alapvető. • A hasmenések egy részénél megfigyelhető a bélnyálkahártya permeabilitásának fokozódása, mely mögött általában bélbetegség (colitis ulcerosa, coloncarcinoma) vagy az epe elégtelen felszívódása (pl. ileumresectio) áll. Hasmenásben a kiegészítő terépia fontos része az antimikróbás kezelés (itt figyelembe kell venni, hogy az antibiótikumok nem mindig hatásosak, mert sok esetben vírusos fertőzésről van szó) és a legveszélyesebb következményt, a dehidratációt ellensúlyozó rehidratáció. Ennek lényege glükóz-elektrolit oldat bevitele (a glükóz és az aminósavak önmagukban is fokozzák a Na, és így indirekt módon a víz visszaszívódását is). Az orális rehidrációs oldat összetétele: 20 g glükóz, 3,5 g NaCl, 2,9 g Na-citrát, 1,5 g KCl, 1000 ml vízben oldva.
256
Hasmenést okozó gyógyszerek, melyeket célszerű lehet hasfogókkal társítani: Adrenerg-neuron-blokkolók Egyes antimikrobás szerek Epesavak Kolinerg izgatók Kinidin Nem-szteroid gyulladásgátlók Prokinetikus szerek Prosztaglandinok A hasmenések - etiológiától függő - kezelésére alkalmas gyógyszerek felosztása:
1. Adszorbensek, adstringensek 2. Bélmotilitásgátlók 3. Epesavkötő gyanták 4. Octreotid 5. Szükség esetén antimikrobás kezelés
1. Adszorbensek, adsztringensek Az előbbiek toxinokat adszorbeálnak, az utóbbiak adstringens hatásuk révén védőhártyát képeznek a mucosa felszínén és csökkentik a szekréciót. Adszorbens hatású a carbo medicinális (széntabletta), kaolin (hidratált magnézium, aluminium szilikát), talkum, és a pektinek, míg adstringens hatással rendelkeznek a csersavtartalmú preparátumok, (pl. az albumenum tannicum) és a bizmutsók, főleg bismuthum subsalicylicum jó (pl. utazási hasmenésben), mert itt a szalicilát gyulladásgátló hatása is kihasználható. A diosmectin (Smecta) por a vizzel emulziót képez, gyerekeknek gyakran adják. Hatóanyaga az aluminiumszilkát. Nyálkahártyavédő képessége is van.
2. Bélmotilitást gatló vegyületek
257
Hasmenésen kivül alkalmazhatók irritábilis colon szindrómában valamint gyulladásos bélbetegségekben. Nem javallt véres hasmenés esetén, ha hasmenést magas láz vagy toxikus tünetek kísérik.
a. Opioidok Hatásmechanizmus: Az opioidok gastrointestinális rendszerre gyakorolt hatásában mind centrális, mind perifériás komponensek résztvesznek, de ez utóbbiak hatása a döntő. A nü receptorok csökkentik a bélperisztaltikát, a szigma receptorok a szekréciót, míg a fokozott só- és vízvisszaszívásban mindkét receptortipus részt vesz. E célra a sokat használták a kodeint és az ópium-tinkturát, de ma már inkább a kismértékű centrális penetrálással rendelkező szerek népszerűek: A diphenoxylat terápiás dózisban (5-20 mg) nem okoz cenrtális hatásokat, de nagyobb adagban már észlelhető pl. a légzésdeprimálás. Naloxonnal antagonizálható. Gyakran kombinálják atropinnal. A.loperamid ma e csoport legnépszerübb képviselője. A központi idegrendszerbe csak igen kismértékben jút be, ezért a „klasszikus‖ morfinhatásokat nem mutatja, hányingert, hányást, hasi görcsöket vuszint okozhat Adagja napi 4-16 mg. Mindkét vegyület nagyobb dózisai esetén székrekedés, paralyticus ileus, és toxikus megacolon alakulhat ki. A racecadotril (Hidrasec) gátolja az enkefalináz enzimet, így erősíti az enkefalin ezen hatását. Por és drazsé formájában levő gyors hatású szer, egyszeri adagja 100 mg. Pro-drug.
b. Egyéb vegyületek A simaizomra ható vegyületek közül a mebeverin (rezerpinszármazék) gátolja a colon hipermotilitását ésoldja a bélspasmusokat. A paraszimpatolitikumok hatásosak lehetnek krónikus hasmenésben (lásd vegetatív idegrendszer). Az α2 agonista clonidin csökkentheti a béltónust és a szekréciót (lásd vegetatív idegrendszer).
258
Az 5-HT3-receptor-antagonista az alosetront az irritábilisbél-szindróma (idiopátiás, krónikus betegség) kapcsán fellépő hasmenés kezelésében találtak hatásosnak. 3. Epesavkötő gyanták Az epesavak normál körülmények között felszíódnak a vékonybélből. A vékonybél megbetegedései (pl. Crohn betegség) ill. resekcio esetén az epesavak felszívódása csökken, és a colonba jutva, azt izgatják, így hasmenést okoznak. A cholestyramin és a cholestypol az epesavakat megkötve meggátolják ezen hasmenést okozó hatást (lásd még zsírcsökkentők).. Több mellékhatásuk: obstipáció, flatulencia, zsirfelszívódási zavarok. Gátolják számos más gyógyszer felszívódását. Hasmenésgátló adagjuk napi 3 x 4-5 g-
4. Octreotid
A 14 aninosavból álló szomatosztatin számos élettani hatással rendelkezik, így csökkenti több hormon (gasztrin, cholecystokinin, glucagon, inzulin, növekedési hormon stb.) és az. intesztinális folyadék szekrécióját, a gyomor-bél motilitást, az epehólyag kontrakcióit. A portális és splanchnikus területen érösszehúzó, így a vérátramlást csökkenti. érösszehúzó hatása következtében (ld. oldal). Igen rövid felezési ideje miatt (3 perc iv. beadás után) a klinikumban a szintetikus analógját, az octreotidot alkalmazzák Indikáció: gastrointestinális neuroendocrin tumorokat kísérő hasmenések, vagotomiát, dumping szindrómát, AIDS-et kísérő hasmenés. Dózis: 100-250 μg (sc.)
11.10. Hánytatók és hányáscsillapítók
A hányás központja a nyúltagyi formatio reticularis lateralis részében helyezkedik el. A hányásközpontba a következő helyekről érkezik inger:
259
1. a IV. agykamra fenekén, a vagusmagok közelében elhelyezkedő - a
:
hányásközponttól elkülönülő, de azzal funkcionális egységet alkotó - kemoszenzitív triggerzóna felől, amely a vérben, ill. a cerebrospinális folyadékban jelenlévő kémiai anyagok iránt nagyon érzékeny terület (itt a vér-agy gát kevéssé fejlett). E központra hatva okoz hányást számos gyógyszer (morfinszármazékok, szívglikozidok, levodopa,bromocriptin, daganatellenes szerek stb.). 2. a vestibularis rendszerből, mely szerepet játszik a tengeri-, légibetegségben kialakuló hányás patomechanizmusában. 3. a garat felől, melynek innervációjáért a vagus ideg felelős, és az inger a nucleus tractus solitarii pályáin keresztül jut a hányásközpontba. 4. a visceralis területről (főleg tápcsatorna és szív felől). Ezeknek az ingereknek egy része az előbbi pályákat követi. 5. a magasabb agytörzsi és kérgi struktúrák felől, amelyeknek az emocionális, szaglási, látási ingerek következtében létrejövő hányásban van szerepük;
A hányás patomechanizmusában szerepet játszó transzmitterek az acetilkolin, a dopamin, a hisztamin és a szerotonin.
A hányásközpontban nagy számban találhatók muszkarin-, hisztamin (H1) és 5HT3 receptorok.
A kemoszenzitív triggerzónában dopamin D2, 5-HT3- és opioid-receptorok dominálnak, de muszkarinreceptorok is vannak.
A vestibularis magvakban muszkarin- és hisztamin (H1)-receptorok találhatók.
A gastrointestinális rendszerben számos inger (akut fertőzés, distensio, besugárzás, chemoterápiás szerek) szerotonin felszabadulást eredményez, és a visceralis afferentációt 5-HT3-receptorok közvetítik. Az nucleus tractus solitarii területén ezzel szemben muszkarin- és H1-receptorok helyezkednek el. A hánytatók és a hányáscsillapítók állatkísérletes vizsgálatát nehezíti, hogy pl. a a rágcsálók nem hánynak (a kutya és macska igen). A centrális hánytatók általában gyorsabban hatnak, mint a perifériás támadáspontúak. Számos hánytató összetett hatásmódú, részben perifériás, részben centrális támadáspontú (pl. szívglikozidok). 260
11.10.1. Hánytatók
A hánytatás jelentősége csekély, szükség esetén célszerűbb gyomormosást alkalmazni (pl. mérgezéskor). Ha mégis szükséges hánytatni, meg kell próbálni előbb a hányást a garatfal izgatásával, langyos konyhasós oldattal (fél pohár vízben oldott 1 evőkanál konyhasó) kiváltani. Az ipecacuanha gyökér kivonata sürgös esetekben jól használható e célra. Hatóanyaga az emetin. E hatásában perifériás (gyomor) és centrális (kemoszenzitív triggerzóna) komponensek is részt vesznek. Az apomorphin félszintetikus morfinszármazék, dopaminreceptor-agonista vegyület, melynek hánytató hatása a morfinnál jóval erősebb. Dopaminerg hatása miatt erektilis diszfunkció kezelésére használják. 11.10.2. Hányáscsillapítók
A hányás csillapítása fontos tüneti kezelés. A hányáscsillapítók hatásmechanizmusuk alapján a következő csoportokra oszthatók. (11.2 táblázat)
11.2 Táblázat: Hányáscsillapító gyógyszerek felosztása
Gyógyszer
Támadáspont
Dopamin D2-receptor-antagonisták Szubsztituált benzamidok
CTZ* és bél
metoclopramid Benzimidazolok donperidon
CTZ és bél
Butyrophenonok halperidol, droperidol
CTZ és bél
Phenotiazinok
261
chlorpromazin, prochlorperazin,
Hányásközpont és CTZ
thiethylperazin 5-HT3-receptor-antagonisták ondensetron granisetron
? CTZ és bél
dolasetron Muszkarin- és hisztamin-H1-receptorantagonisták szkopolamin, cyclizin, diphenhydramin,
hányásközpont és bél
dimenhydrinat, promethazin, thiethylperazin Egyéb vegyületek Kortikoszteroidok dexametazon, metilprednisolon Cannabinoidok
citotoxikus vegyületek okozta hányásra jók
dronabinol Benzodiazepinek lorazepam, alprazolam P anyag antagonistái arepitant
* CTZ: kemoszenzitív triggerzóna
DOPAMIN-D2-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK A dopaminantagonisták elsősorban a kemoszenzitív triggerzónára direkt izgató hatást kifejtő vegyületek, különböző ingerek okozta hányásban jó hatásúak. A phenotiazinok közül pl. a chlorpromazin, prochlorperazin és trifluoperazin antipszichotikus hatásuk mellett - hatásos hányáscsillapítók, míg a thiethylperazint (Torecan 6.5 mg-os drazsé) csak mint hányáscsillapítót alkalmazzák. 262
A butirofenonok (pl. haloperidol, droperidol) trankvilláns hatásuk mellett szintén kifejtenek antiemetikus hatást (lásd még antipszichotikumok) Benzamid szerkezetű a metoclopramid és benzimidazol származék a domperidon. Az utóbbi vegyületek elsődlegesen hányáscsillapítók. A metoclopramid (Cerucal) blokkolja a dopaminreceptorokat a kemoszenzitív triggerzóna területén. Centrális hatása mellett a periférián fokozza a gyomorürülést és a vékonybél felső részének a motilitását, mely hatását kihasználják oesophagealis reflux kezelésében (l. később). Nagy dózisban hatásos a daganatellenes citotoxikus szerek okozta hányásban (valószínűleg 5-HT3-receptor-antagonista hatásának is köszönhetően), különösen egyéb antiemetikus szerekkel kombinálva. Orális bevitelt követően (egyszeri adagja 10-15 mg) jól felszívódik, azonban a májban a ―first pass‖ hatás miatt a vegyületnek csak 75%-a kerül a szisztémás keringésbe. A vér-agy gáton könnyen átjut, a placentába és az anyatejben is magas koncentrációt ér el. A vesében választódik ki, felezési ideje 48 óra. Adható terhességben is, akárcsak a prochlorperazin. Jellemző mellékhatása a iatrogén Parkinzonizmus (extrapyramidális zavarok: dystonia, dyskinesia, trismus stb.), valamint galactorrhoeát idézhet elő. Hasonló szer a trimethobenzamid. A domperidon (Motilium) szintén dopaminantagonista vegyület. Hányáscsillapító hatásmechanizmusa mind centrálisan, mind perifériásan az előbbihez hasonló. Mivel a vér-agy gáton kevésbé jut át mint a metoclopramid, hányáscsillapító hatása gyengébb, viszont az extrapyramidalis rendszert is kevésbé befolyásolja. Bár orálisan gyorsan és jól felszívódik (egyszeri adagja 20-40 mg), a ―first pass‖ májmetabolizmus miatt a vegyületnek csak 15%-a kerül a keringésbe. Mellékhatásai ritkábbak: fejfájás, galactorrhoea, amenorrhea.
5-HT3-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK Különösen hatásosak a daganatok kemoterápiájában használatos citotoxikus szerek okozta hányás ellen (a daganatellenes szerek ugyanis szerotonint szabadítanak fel a bélnyálkahártya enterokromaffin sejtjeiből, ami aktiválja a bélben és a központi
263
idegrendszerben az 5-HT3-receptorokat, és ez okozza a hányást). Hatásosak a vegyületek továbbá a posztoperatív és post-irradiációs hányásban is, és ezen hatásuk fokozható egyéb antiemetikus szerekkel történő kombinálással. Legelterjedtebb képviselőjük az ondansetron (Zofran, Emeset), egy szelektív 5-HT3-antagonista (centrálisan és perifériásan is), de kisebb mértékben gátolja az 5-HT1b, 5-HT1c, μ és α1 receptorokat is. Adását célszerű a daganat kemoterápia előtt megkezdeni intravénás injekció vagy infúzió formájában, majd ezt követi az 5 napos orális kezelés. Mellékhatásai (fejfájás, székrekedés) ritkák. Az újabb származékok hatékonyabbak és szelektívebbek: granisetron (Kytril), dolasetron (Amzemet) és tropisetron (Navoban). ANTIHISZTAMINOK — H1-RECEPTOR-BLOKKOLÓK A H1-blokkolók igen gyengén hatnak a kemoszenzitív triggerzóna izgalma okozta hányásokban, ellenben igen jó hatásúak tengeri-, légibetegségben (féleg profilaktikusan), ahol a hányás kialakulásában a vestibularis rendszer játszik főszerepet, ill. a gyomorban helyileg ható emetikus vegyületek okozta hányásokban. Hyperemesis gravidarum esetén szintén elsődlegesen választandó hányáscsillapítók. Hányáscsillapító hatású H1-receptor-blokkoló vegyületek pl. a phenotiazinok közül a promethazin (Romergan 25 mg-os drazsé)), továbbá a jelentős muszkarinreceptorantagonista hatással is rendelkező diphenhydramin, dimenhydrinat, cyclizin, chlorcyclizin és a cinnarizin. A vegyületek paraszimpatolitikus hatása hozzájárul hányáscsillapító hatásukhoz. A dopaminantagonista thiethylperazinnak is van H1receptor-blokkoló hatása.
MUSZKARIN RECEPTOR-ANTAGONISTÁK
A paraszimpatolitikumok közül leginkább a szkopolamint (hyoscint) használják hányinger és hányás csökkentésére. Hatásos a labyrinthus izgalma és a gyomorban helyileg ható emetikus ingerekkel szemben, de hatástalan a kemoszenzitív triggerzóna izgalma miatt fellépő hányásban. Gyakorlatban leginkább tengeri- és légibetegségben
264
vált be, elsősorban profilaktikus alkalmazás esetén. Mellékhatásként egyéb paraszimpatolitikus tünetek jelentkeznek (szájszárazság, látászavar, vizeletretenció stb.). A szájon át történő bevitel melett újabban fül mögé helyezett transzdermális tapasz formájában is alkalmazzák.
EGYÉB HÁNYÁSCSILLAPÍTÓ VEGYÜLETEK
a. Cannabinoid-származékok A marihuána aktív hatóanyaga - a tetrahydrocannabinol, ill. származékai - jó hányáscsillapítók Hatásmódjuk pontosan nem ismert, a kemoszenzitív triggerzónára hatva csökkenti a hányást és a hányingert. Elsősorban az egyéb szerre nem reagáló, kemoterapeutikumok okozta hányás profilaxisára jók, gyakran más antiemetikumokkal kombinálva. AIDS-es betegeken étvágyfokozóként is alklamazzák őket. A klinikumban a dronabinol (delta-9 tetrahydrocannabinol) van forgalomban, valamint a nabilon nevű szintetikus származék Hatásukat a CB1 receptoron fejtik ki, illetve az utóbbi opioid receptorokon is hathat, mert naloxonnal antagonizálható. Mellékhatásként hallucináció, dezorientáció, szédülés, étvágyfokozódás és vegetatív tünetek (tahikardia, hypotonia) jelentkezhetnek. A dronabinol adagja 5 mg/m2 per os , 2-4 óránként ismételhető.
b. Kortikoszteroidok Nagy dózisú szteroidok hányáscsillapító hatást fejtenek ki (lásd még glukokortikoidok). Ezen hatásmódjuk nem tisztázott. Elsősorban a kemoterápiás gyógyszerek okozta hányáscsillapításra alkalmazzák őket, leggyakrabban a dexametazon + metoclopramid kombinációt a citosztatikus kezelés után fellépő késői (24 h utáni) hányás csillapítására.
b. Szedatohipnotikumok Bár önálló hányáscsillapító hatásuk kétséges, de egyértelműen potenciálják más ilyen szerek effektusát, ezért a benzodiazepineket (diazepam, lorazepam, alprazolam) –
265
társításokban – alkalmazzák citosztatikumok és a szorongás indukálta hányások megelőzésére (lásd még szedatohipnotikumok). Hányáscsillapító nyugtatószer még a chlorbutanolum (triklor- butil-alkohol). c. A hányás során bekövetkező klorid- és vízveszteség alkalózist és dehidratációt okoz, ami ördögi körként tovább fokozza a hányást. Tartós hányással járó állapotokban tehát az ion- és a vízháztartás helyreállítása másodlagosan szintén hányáscsillapító hatású.
d. P anyag antagonistái Egy újabban bevezetett hányáscsillapító, az arepitant (Emend) szokatlanabb hatásmechanizmust használ: a P anyag NK1 receptorát blokálja. Citosztatikumok okozta hányások ellen, társításokban (szerotonin-antagonistákkal és dexametazonnal) hsználják. Cisapriddal nem adható (QT intervallum meghosszabbodása).
11.11. A gyomor- és bélmotilitást fokozó (prokinetikus) és csökkentő (görcsoldó) szerek
11.11.1. Prokinetikus szerek
A prokinetikus szerek közül azok, amelyek fokozzák az alsó oesophagus sphincter tónusát, terápiás értékűek lehetnek gastrooesophageális reflux betegségben. A gyomorürülést fokozó szerek hatásosak lehetnek gastroparesis és a műtét utáni csökkent gyomorürülés kezelésében. A vékonybél motilitását fokozó vegyületeket a posztoperatív ileus és a krónikus intesztinális pseudo-obstrukció kezelésére alkalmazzák. Végül a colon motilitást fokozó szerek az obstipáció kezelésében lehetnek hatásosak. A szerepet játszó anatómiai képletek a plexus submucosus és a két izomsejtréteg circuláris és longitudinális - között elhelyezkedő plexus myentericus.. Ez utóbbinak a calcitonin gene-related peptid (CGRP) tartalmú interneuronjai szerepet játszanak a perisztaltikus reflex szabályozásában; elősegítik proximálisan az excitatoros 266
transzmitterek (acetilkolin, szerotonin és P anyag), disztálisan a gátló mediátorok (VIP, NO és ATP ) felszabadulását. A motilin részben az excitatoros neuronokat, részben az izomsejteket direkt stimulálja. A dopamin a gastrointestinális rendszerben gátló hatást fejt ki, csökkenti az acetilkolin felszabadulást a myentericus plexusból és csökkentik az oesophageális és gyomorkontrekciók intenzitását. A szerotonin receptorokra ható szerek közül az 5-HT3 antagonisták és 5-HT4 receptor agonisták haszmálhatók mint prokinetikus vegyületek, ugyanis az előbbi receptorok a gátló, míg az utóbbi receptorok az izgató interneuronokon foglalnak helyet.
A prokinetikus hatású vegyületeket a táblázat foglalja össze. (11.3 Táblázat)
11.3 Táblázat: A prokinetikus hatású vegyületek Kolinerg agonista
Kolin származékok
Betanechol
Muscarin receptor
Acetilkolineszteráz
és egyéb származékok
aktiváció
gátlók
Neostigmin
Acetilkolin
és egyéb származékok
mennyiségének növelése
Dopamin receptor
Benzimidazol
Domperidon
Dopamin (D2) receptor
antagonista
származékok
Szerotonin (5-HT)
Szubsztituált
Cisaprid
5-HT3 receptor gátlás
receptor moduláció
benzamid
Metoclopramid
5-HT4 receptor aktivácó
antagonizmus
5-HT3 receptor gátlás 5-HT4 receptor aktivácó Dopamin (D2) receptor antagonizmus Motilin-szerű
Makrolidek
Erythromycin
vegyület
Motilin receptor aktiváció
a. Paraszimpatomimetikumok Ide tartozik az M3 receptorokat stimuláló betanechol, mely gyomorparézisben és GERD-ben bírt jelentőséggel. Sok mellékhatása miatt ritkán adják, akárcsak az indirekt 267
paraszimpatomimetikum neosztigmint (Miostin). Szóba jöhet még e célból a disztigmin (Ubretid) és a piridosztigmin (Mestinon).
b. Dopamin receptor antagonisták A metoclopramid és a domperidon tartozik ide (lásd még hányáscsillapítók). Mindkét vegyület D2- receptor-antagonista hatással rendelkezik, és mivel e receptor aktiválása gátolja az acetilkolin felszabadulását a plexus myentericusból, ezen szerek a felszabadulást serkentik. A vegyületek hatására fokozódik az alsó oesophagus sphincter tónusa, a gyomor spontán motilitása, a pylorus sphincter elernyed, továbbá fokozódik a vékonybél felső szakaszán a perisztaltika és a motilitás, ennek következtében gyorsul a gyomor kiürülése. A colon motilitását nem befolyásolják.
c. Szerotonin receptor modulátorok A fent említett metoclopramid és a cisaprid az excitatoros interneuronokon elhelyezkedő 5-HT4 receptorokon kifejtett agonista hatásuk mellett enyhe antagonista hatást fejtenek ki a gátló interneurokon található 5-HT3-ra. A felső bélszakaszok mellett a cisaprid hat a colonra is, így hasigörcsöket és hasmenést okozhat (15% gyakoriság). Fokozhatja az alkohol és a diazepam felszívódását. Legveszélyesebb mellékhatása (ami miatt több országban kivonták a forgalomból) a kamrai arrhythmia (tacycardia, fibrilláció, QT megnyúlás), főleg, ha a cytochrom P 450 enzimet gátló gyógyszerrel (ketokonazol, makrolid antibiotikum, HIV proteáz gátlók) társítják. A prucalopirid és a mosapirid szintén adhatók e célra.
d. Makrolidek A macrolidek, mint pl. az erythromycin (lásd még antibiotikumok) direkt stimulálják a motilin receptorokat a gyomor-bél rendszer simaizmain. Terápiásan diabeteses gastroparesisben alkalmazzák, dózisa 3 mg/kg i.v- vagy 200-250 mg p.os. óránként. Hátrányuk, hogy velük szemben a tolerancia gyorsan kialakul.
268
11.11.2. Görcsoldók
A gastrointestinális görcsök gyakori panaszt jelentenek. A kezelésükre alkalmas gyógyszerek két alapvető csoportba oszthatók: neurotróp és muszkulotróp szerekre, melyeket per os vagy kúp formájában szoktak alkalmazni. Általában urogenitális eredetű görcsös fájdalmakban is hatékonyak.
a. Neurotróp szerek Ide a paraszimpatolitikumok taroznak (lásd még vegetatív idegrendszer). Ilyen muszkarinreceptor blokkoló az atropin és a szkopolamin, melyek felhasználásának nagyszámú mellékhatásuk szab határt. Gyakran társítják őket muszkulotróp szerekkel (pl. a nálunk elterjedt Lizadon papaverint és fenobarbitált is tartalmaz az atropinszulfát mellett). A butilszkopolaminium bromid (Scobutil, Buscopan) előnye, hogy nem okoz centrális mellékhatásokat, mert nem jut át a vér-agy gáton. Ide tartozik még a propantelin, az oxifenonium, a klinidium bromid (Epirax), az otilonium bromid (Spasmomen), a metantelin, a diciclomin és a piperidolát is.
b. Muszkulotróp szerek melyek direkt hatnak a gastrointestinális és urogenitális rendszer simaizomelemeire, így jók vesekő-, epekő okozta vagy menstruációs görcsökben is. A papaverin a fehér mák (Papaver somniferum) izokinolin alkaloidája. Hatásmechanizmusának alapja, hogy növeli a cAMP szintet és nem specifikus kálcium csatorna blokkoló hatást fejt ki az előbb említett simaizmokban. Egyszeri adagja 100 mg. Aluszékonyságot és AV vezetési zavart okozhat, ezért ilyen esetekben ellenjavalt. A mebeverin (Duspatal, Colospasmin) jobban tolerált szer, hasonló adaggal. A drotaverinnek (No-spa) enyhe beta-blokkoló hatása is van. A Piafen pitofenont és fenpipramidot tartalmaz. A trimebutin (Debridat, Ilbutin) a gasztrointeszinális opioid (enkefalinerg) receptorokon fejti ki motilitásreguláló hatását (hipermotilitásban spazmolitikum, hipomotilitásban stimuláns). Csecsemőknek , sőt újszülötteknek is adható, ami nagy gyakorlati előny, mivel a gastrointestinális görcsök képezik e korosztály legyakoribb gyógyszeres terápiát igénylő problemáját). 269
A dimetikon (Ceolat) szintén adható mint csecsemőknél, mind felnőtteknél. Igen jó gázhajtó, puffadásellenes hatása is van. A simetikon (Espumisan) hasonló szer. Mindkét hatóanyag megtalálható a Sab Simplex nevű, csecsemőknél gyakran alkalmazott görcsoldó készítményben.
270
11.12. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek
A krónikus gyulladásos bélbetegségek (IBD) a colitis ulcerosa, és a vékonybél disztális részére lokalizálodó Crohn-betegség. Fontos az elváltozás pontos lokalizásciója, mert ennek alapján lehet dönteni a lokális (rektális bevitellel) vagy szisztémás kezelésről. A gyulladásos bélbetegségben alkalmazott, a remissziót létrehozó (és/vagy fenntartó) gyógyszerek:
5-aminoszalicilsav készítmények,
kortikoszteroidok
cytotoxikus szerek.
TNF-α ellenes szerek
a. 5-aminoszalicilsav Főleg a colitis ulcerosa kezelésében hatékony, annak minden súlyossági fokában elsőnek választandó szer. Hatásmechanizmusa nem teljesen ismert, de biztosan gátolja a leukotrienek és a gyulladásos cytokinek képződését. Orális adást követően nagy része felszívódik, ami – helyi hatású szerről lévén szó – igen csökkemti hatékonyságát. Ezért általában vagy kúpban viszik be, vagy speciális, savrezisztens microgranulátumokat tartalmazó lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító formában. Ilyen készítmények a Pentasa és az Asacol, az előbbiből a vékonybélben szabadul fel az 5-ASA, míg az utóbbiból a disztális ileum - proximális colon tájékán. Kifejlesztettek továbbá olyan gyógyszerformulákat, melyekben az 5-aminoszalicilsav azo kötéssel kapcsolódik egy másik molekulához, pl. sulphasalazin esetében a sulphapiridinhez. Az olsalazinnál az azo kötés két 5-aminoszalicilsav molekulát kapcsol öszze Az azo kötés ui. nagymértékben lassítja az 5-ASA felszívódását a vékonybélben, de a vastagbélben ez baktériumok hatására felbomlik. Mellékhatások (nagyobb adagok után): hányinger, hasi fájdalom, hasmenést. Sulphasalazin (salazosulfapyridin) Az 5-aminoszalicilsav és a sulfapyridin kombinációja (l. még gyulladáscsökkentők). Elsősorban a colon gyulladásos betegségeiben hatékony, kevésbé Crohn-betegségben.
271
Mellékhatásai közül hányinger, hányás, fejfájás, artharlgia, myalgia a gyakoribbak, ritkán a szulfonamidkomponens miatt csontvelő-depresszió és allergiás reakciók említhetők. Adagja kezdetben 4 g/nap, ami csökkenthető 2 g/nap mennyiségre fenntartó kezeléskor. Az olsalazin (olsalazin sodium) mellékhatásai közül leggyakoribb a hasmenés (10%), melyet nem szabad összetéveszteni a gyulladásos bélbetegséget kísérő hasmenéssel.
b. Glukokortikoidok Erős gyulladáscsökkentő hatásuk itt is érvényesül.. Leggyakrabban alkalmazott származékok a prednisolon, methylpredniolon és a hydrocortison. Legtöbbször helyileg (kúp vagy hab formában) viszik be a lokális hatás növelése és a szisztémás hatások csökkentése céljából. A budesonidot szintén alkalmazzák az IBD kezelésében, legtöbbször rektálisan, mert orális beadását követően igen gyorsan lebomlik a májban (―first pass‖ hatás).
c. Citotoxikus szerek Az azathioprim és a 6-mercaptopurin olyan citosztatikumok, melyek felezési ideje igen rövid (2 óra), de aktív metabolitjuk bekoncentrálódik a sejtekben. 3-6 hónapos kezelés után a betegek 50-60%-a remisszióba jut, és ez fenn is tartható. A methotrexat elsősorban a Crohn betegségben hatásos, olyan adagban, mely valószínűleg nem rendelkezik antiproliferatív hatással (és erős mellékhatásokkal), de gátolja a gyulladásos folyamatot (lásd még rákellenes szerek). d. TNF-α ellenes szerek
Infliximab (Remicaid) TNF-α ellenes monoklonális antitest, mely többféle reumás kórkép és pszoriázis mellett Crohn-betegség kezelésére is alkalmasnak bizonyult (de biztatóak az eredmények rectocolitisben is). Crohn betegség esetében a betegek 2/3-nál tüneti javulást és 1/3-nál a betegség remisszióját erdményezte. Legjelentősebb mellékhatásai immunszupresszív voltával függnek össze: infekciók ,TBC exacerbáció. Adagja 5 mg/kg infúzióban, a 2. és
272
6. héten ismételni kell. Hatásosság esetén a remisszió fenntartására az infúziós kezelést ismétlik 6-12 hetente. A hasonló hatásmechanizmusú, de teljesen humán eredetű TNF-α ellenes monoklonális antitest, az adalimumab (Humira) hatékonysága Crohn betegségben még kivizsgálás alatt áll (lásd még immunfarmakológia). Ezen szerek elterjedését jelenleg igen magas áruk is akadályozza. Klinikai kivizsgálás alatt van a Crohn betegség kezelésére egy IFN-γ ellenes monoklonális antitest is.
IRODALOM: 1) Anca Dana Buzoianu: Farmacologie, vol. 2 Editura Medicală Universitară ―Iuliu Haţeganu‖ Cluj, 2006, pp. 295-375 2) Basic and Clinical Pharmacology ed. Katzung; McQuaid, K.R. Drugs used in the treatment of gastrointestinal disorders. B.G Lange Medical Books, 9th edition, New York, Chicago, San Franciso, Libanon, London, Madrid, Mexico City, Milan, New Delhi, Toronto. 2004, pp1034-1063 3) Briejrer, M.R., Akkermans, R.M. et al. Gastrointestinal prokinetic benzamides: the pharmacology underlying stimulation of motility. Phjarmacol. Rev.47, 631-651, 1995 4) Chan, F.K., Long, W.K. Peptic ulcer disease. Lancet 360, 933, 2002. 5) Flake, Z.A., Scalley, R.D., Bailey, A.G. Practical selection of anti-emetics. American Family Physician 69/5, March 1., 2004. 6) Gyíres K, Fürst Zs.: Farmakológia, Medicina Künyvkiadó, Budapest 2007, pp. 597-628 7) Gasztroenterológiai módszertani levelek: reflux betegség, Helicobacter pylori infekció: Magyar Orvos Gasztroenterológiai Melléklet. 2004. 8) Ion Fulga: Farmacologie, Editura Medicală Bucureşti, 2004, pp. 420-458 9) The Pharmacological Bais of Therapeutics. ed. Hardman, J.G., Limbrid, L.E., Consulting ed. A. Goodman Gilman. 10th edition, New York, Chicago, San
273
Franciso, Lisbon, London, Madrid, Mexico City, Milan, New Delhi, Sam Juan, Seoul, Singapure, Sidney, Toronto., pp. 1023-1035, 2001. 10) Tomor Katalin. Crohn betegség – kezelés vagy gyógyítás. Gyógyszereink 55/1, 15-18, 2005. 11) Vizi Esz.: Humán farmakológia, Medicina Künyvkiadó, Budapest 2002, pp. 696741
274
