Gerard van Berge Henegouwen, NVH bestuurder van het eerste uur 6 Hoe gaat het eigenlijk met

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 36 NR. 3 september 2012

6 Hoe gaat het eigenlijk met Maaike Oosterveer? 9 LEVER Casus Dyspneu na Sclerotherapie 10 NVH Young Hepatologist 2012 Roeland Zoutendijk 21 LEVER op locatie Amsterdam Lever Centrum 23 Gerard van Berge Henegouwen, NVH bestuurder van het eerste uur

2012

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 14 - 16 september -

Fax: 023 - 551 3087

Locatie: Berlijn, Duitsland

EASL / AASLD Special Conference

E-mail: [email protected]

Website: http://comtecmed.com/ chep/2012/

Therapy of Hepatitis C: Clinical Application and Drug Development

■ 4 - 5 oktober

Locatie: Praag

NVH Najaarsmeeting

■ 9 - 13 november

Website: www.aasld.org

Locatie: Slot Zeist, Zeist

The Liver Meeting van AASLD

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Locatie: Boston, Massachusetts

■ 20 - 22 september

Postbus 657

Inlichtingen: www.aasld.org

Prague Hepatology Meeting

2003 RR Haarlem

Locatie: Praag

Tel.: 023 - 551 3016

■ 29 november

Inlichtingen: www.congressprague.cz

Fax: 023 - 551 3087

10e Post AASLD Symposium

www.hepatologie.org

Locatie: Beurs-WTC Rotterdam

E-mail: [email protected]

Beursplein 37, Rotterdam

■ 27 - 29 september

Meer informatie/inschrijving:

European Club for Liver Cell Biology (ECLCB-5)

■ 11 - 12 oktober

www.erasmusmc.nl/mdl/postaasld

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

Dutch Liver Retreat, Spier

Contact: [email protected] /

Website: www.eclcb.eu

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Tel.: 010 - 703 5942

Postbus 657

■ 3 oktober

2003 RR Haarlem

■ 29 november

Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-

Tel.: 023 - 551 3016

27e Erasmus Liver Day

Leverziekten.

Fax: 023 - 551 3087

Locatie: Beurs-WTC Rotterdam

Locatie: Jaarbeurs, Utrecht

www.hepatologie.org

Beursplein 37, Rotterdam

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

E-mail: [email protected]

Meer informatie / inschrijving:

Postbus 657

www.erasmusmc.nl/liverday

2003 RR Haarlem

■ 18 - 20 oktober

Contact: [email protected] /

Tel.: 023 - 551 3016

2nd World Congress on Controversies in

Tel.: 010 - 703 5942

LEVER

congresagenda

voorwoord

van de secretaris

“E

lk voordeel heb zijn nadeel”. Het voorwoord is DE plek om hoogte- (en soms ook diepte-) punten in de omliggende periode te belichten, maar ik weet zeker dat de mij toegekende ruimte veel te klein zal zijn om gepaste aandacht te besteden aan de NVHers die dit verdienen. Zo zijn er carrièreprijzen toegekend aan Joost Drenth (Dr. Karel-Lodewijk Verleysen-prijs die hij op 17 november in ontvangst zal nemen) en Peter Jansen (EASL recognition award die hij op 20 april tijdens de annual liver meeting in Barcelona ten overstaande van 1000-den deelnemers kreeg). Maar liefst 4 NVHers hebben een belangrijke persoonlijke beurs ontvangen van ZonMW: Hans Jonker, Ronit Shiri-Sverdlov en Andrea Woltman een VIDI beurs waarmee ze een eigen researchgroep kunnen vormgeven; Veerle Bieghs een Rubicon beurs waarmee ze een buitenlands Post-doc project gaat uitvoeren. In deze LEVER vindt u al details over deze toppers.

De NVH zelf viert dit najaar haar 7de lustrum. Tijdens het najaarscongres in Slot Zeist zal hier aandacht aan besteed worden. De afgelopen 5 jaar is het ledental sterk gegroeid van rond de 400 naar inmiddels 560 leden. De NVH heeft de afgelopen jaren een sterke financiële basis gelegd waarmee we met vertrouwen de toekomst tegemoet kunnen gaan. Zowel voor clinici als basale wetenschappers worden hoogstaande bijeenkomsten georganiseerd en kan de NVH zijn leden

sponsoren voor buitenlands congresbezoek en het publiceren van proefschriften. Waarom dan toch ook een nadeel? Zoals we van de voetbalcompetities weten, leidt succes naar interesse uit het (kapitaalkrachtige) buitenland. En het gaat niet om zomaar een NVHer. Nee, onze eigen voorzitter is op de transfermarkt terecht gekomen en heeft de kans gegrepen om “aanvoerder” te worden van het “Barcelona van de virale hepatologie” in Toronto, Canada. Het is niet onverwacht dat Nederland uiteindelijk te klein bleek voor Harry Janssen. Tijdens de jaarlijkse congressen van de EASL en AASLD staan er een duizelingwekkend aantal abstractnummers achter “JanssenHLA”. Een zeer verdiende stap in zijn carrière dus, waarmee we Harry als bestuur van harte feliciteren. We “verliezen” dus ook talent en vooral de pool van klinisch hepatologen die ook basaal wetenschappelijk onderzoek doen is klein, zo niet heel erg klein. Als NVH zijn wij zeer gelukkig dat Ulrich Beuers (Amsterdam) de uitdaging heeft aangenomen om de nieuwe voorzitter te worden van de NVH, iemand met precies dit profiel. Ik verwacht dan ook dat onder zijn voorzitterschap de NVH zich onverminderd sterk zal maken voor het katalyseren van basale interesse bij klinici en klinisch belang bij basalisten. Klaas Nico Faber

the Management of Viral Hepatitis (C-Hep)

Colofon Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar.

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Fax: 023 - 5513087

Prof. dr. J.P.H. Drenth Dr. G.H. Koek Mw. dr. S.W.C. van Mil Dr. S.W.M. Olde Damink Dr. C.C. Paulusma

Bestuur: Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitter Prof. dr. K.N. Faber, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Prof. dr. U.H.W. Beuers Mw. dr. M.J. Coenraad

Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Prof. dr. K.N. Faber Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Omslagfoto: Oprichtingsacte NVH uit 1977. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bron­vermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Bristol-Myers Squibb, Gilead, Roche en Janssen-Cilag B.V. Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

Bestuur NVH, maart 2012, Veldhoven. Van Links naar rechts: Ger Koek, Akin Inderson, Klaas Nico Faber, Steven Olde Damink, Coen Paulusma, Saskia van Mil, Joost Drenth, Hans Brouwer, Rob de Knegt, Harry Janssen. Op de foto ontbreken Minneke Coenraad en Bert Baak.

2

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2012

3

LEVER

NIEUWS

Verslag DLW 2012, 12 t/m 15 juni te Rotterdam NVH Subsidies en Prijzen

De Dutch Liver Week 2012, welke in

docenten uitgenodigd om te spreken

de stroomuitval van beperkte duur.

Rotterdam plaats vond, was een groot

en met hen waren meerdere Vlaamse

Donderdagavond was er tijd voor ontspan-

Overname reisbeurzen van NVGE

succes. Inmiddels traditiegetrouw begon

deelnemers afgereisd naar Rotterdam. De

ning, met een etentje op terras aan de

De reisbeurzen voor NVH-leden die tot dusverre door de NVGE werden gehonoreerd,

de week met een eendaagse cursus

actieve betrokkenheid van alle cursisten

Maas, gevolgd door een bustour door

zullen worden overgenomen door de NVH. Dat betekent dat aanvragen hiervoor in het

echografie, gedoceerd door verschillende

en de Vlaamse collega’s leidden tot leven-

Rotterdam, gedeeltelijk afgelegd per bus

vervolg bij de NVH moeten worden ingediend in plaats van bij de Nederlandse Vereniging

enthousiaste docenten, onder wie Dr.

dige discussies. Bijzondere hoogtepunten

over de Maas!

voor Gastroenterologie. Alle voorwaarden en het aanvraagformulier zijn te vinden op onze

Christoph Terkamp uit Hannover. Zowel de

waren verhalen over insuline-resistentie en

Vrijdagochtend nog een leerzame ochtend

hands-on sessies met gezonde vrijwil-

diabetes mellitus van Henk Bilo, en over

over virale hepatitis en na de lunch werd

ligers en echo-simulatoren werden als heel

vitamine C deficiëntie en scheurbuik van

de cursus 2012 afgesloten. We hopen in

leerzaam ervaren.

George Maat uit LUMC. De cursus werd

2013 weer vele deelnemers uit Nederland

Alle cursisten bleven tot het diner oefenen

na afloop door iedereen als zeer goed

en Vlaanderen te mogen verwelkomen in

maar sommige enthousiastelingen verlie-

beoordeeld. Met name de inbreng van de

Leiden op de Dutch Liver Week 2013!

Dutch Liver Retreat 2012;

carrière award voor mid-level professionals en wordt gegeven op grond van een aantal

ten pas na 21.00 uur de zaal.

Vlaamse collega’s werd enorm gewaar-

Het programma van 2013 zal een ge-

(Be) Inspire(d By) Your Fellow

aspecten (publicaties, betekenis voor het vakgebied etc.). Doel van deze prijs is het

deerd.

meenschappelijk programma worden van

Liver Researchers!

stimuleren van het onderzoek van de kandidaat. Door de publiciteit rond het toekennen

Op woensdag begon de driedaagse

Door verbouwingswerkzaamheden in Rot-

de NVH samen met de Vlaamse vereni-

cursus klinische hepatologie, waarin alle

terdam viel woensdagmiddag de stroom

ging, en wie weet vindt de DLW2014 wel

We zijn zeer verheugd dat we ook dit

een erkenning van de kwaliteit van het onderzoek van de kandidaat.

belangrijke ziektebeelden in de hepatolo-

plotseling geheel uit. Toch liep ook zonder

plaats in Antwerpen …??

jaar weer een groot aantal inschrij-

In principe kunnen zij die langer dan een jaar lid zijn van de NVH in aanmerking komen

gie aan bod kwamen. Dit jaar waren naast

microfoon en powerpointpresentatie het

vingen hebben ontvangen voor de

voor deze prijs. De prijs, - een certificaat met daaraan verbonden een geldbedrag van

Nederlandse docenten ook vele Vlaamse

programma gewoon door, en gelukkig was

Dutch Liver Retreat, die op 11 en 12

€ 1.000, - wordt eenmaal in de drie jaar uitgereikt. Kandidaten mogen zich zelf voordra-

oktober plaats zal vinden in Spier.

gen, maar ook voorgedragen worden. Het bestuur van de NVH zal de selectie van de

Minstens 90 basale onderzoekers die

kandidaten plegen. De prijs zal tijdens het NVGE/NVH congres in maart 2013 worden

werken aan lever gerelateerd onder-

uitgereikt.

Minneke Coenraad en Rob de Knegt

 

website: www.hepatologie.org (submenu-item: subsidies en prijzen)

DLR 2012, 11 en 12 oktober te Spier

Oproep voordrachten NVH Distuingished Hepatology Award 2013 Voor de tweede maal zal in het voorjaar van 2013 de NVH Distinguished Hepatology Award worden uitgereikt. Deze prijs mag gezien worden als een wetenschappelijke

van de prijs wordt (1) de herkenbaarheid van het onderzoek vergroot en het (2) betekent

zoek zullen aldaar weer de volgende doelen nastreven: Netwerken, discus-

Criteria:

siëren over gedeelde onderzoeksin-

• De leeftijd van de kandidaat is < 50 jaar.

teresses en mogelijkheden onderzoe-

• De kandidaat overlegt een curriculum vitae van maximaal 1 pagina met daarbij een

ken om nieuwe samenwerkingen aan te gaan. Wij als organiserend comité,

publicatielijst. • De kandidaat heeft meerdere artikelen op een hepatologisch onderwerp in tijdschriften

zijn nu druk met het samenstellen

met een impact factor > 8, en daarnaast publicaties in andere peer-reviewed tijdschrif-

van een leuk en goed programma op

ten.

basis van de aanmeldingen. Dit zal in

• Bij de kandidaatstelling wordt een notitie verwacht van maximaal 250 woorden waarin

september worden gestuurd naar alle

het belang van het onderzoek en de bijdrage op het gebied van leverziekten van de

deelnemers. Tot in Spier!

kandidaat wordt geschetst. • De naam van 2 referenten waar informatie kan worden ingewonnen.

Klaas Nico Faber, Coen Paulusma,

• Voordrachten dienen voor 1 december 2012 te worden ingezonden naar:

Joost Drenth en Saskia van Mil

[email protected]

NVH-najaarscongres 2012

vinden op www.hepatologie.org.

4 en 5 oktober a.s. in Slot Zeist

op beide dagen, zal op donderdagmiddag

Naast de gebruikelijke vrije voordrachten 4 oktober een symposium rond NAFLD /

Zoals eerder bericht zal onze vereniging in

NASH worden georganiseerd. Aansluitend

verband met het wegvallen van de regulie-

is er in het kader van het 35 jaar bestaan

re najaarsvergadering in Veldhoven vanwe-

van de NVH samen met de oprichters van

ge de UEGW, een aparte najaarsmeeting

de vereniging een interactieve terugblik

organiseren. Deze zal plaatsvinden op 4

in de tijd. Wij hopen veel NVH-leden in

en 5 oktober te Zeist. Het programma dat

Zeist te mogen begroeten!

half juli aan alle NVH-leden toegezonden is samen met het aanmeldingsformulier te

4

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2012

Rob de Knegt en Minneke Coenraad

5

in de schijnwerpers

1977 Oprichting NVH

om goed te onderhandelen. Daarbij kon ik wijzen op het gegeven dat we veel onderzoek deden. Als hoogtepunt van mijn Utrechtse tijd kan ik melden de vele promoties, waarvan twee ‘cum laude’. Zowel Karel van Erpecum als Antonio Moscetta viel die eer te beurt. Er zijn helaas ook twee dieptepunten in mijn Utrechtse tijd te vermelden. Allereerst de affaire Van Hattum. Deze speelde in de periode dat ik het management van de afdeling had overgedragen aan Melvin Samsom. Dat is toen hard gespeeld. Ik zou dat misschien iets anders hebben gedaan. Niet dat Van Hattum niet had moeten vertrekken, begrijp me goed. Lees daarvoor het onderzoeksrapport maar eens na. Een ander dieptepunt is de bezuinigingsronde van 2002. De ‘kaasschaafmethode’ die toen gehanteerd is heeft me geraakt. Mede daardoor heb ik het management toen overdragen aan Melvin Samsom.

LEVER

Deze keer spreken we met prof. dr. Van Berge Henegouwen, een van de founding fathers van de NVH. De NVH bestaat deze maand precies 35 jaar.

DOOR Coen Paulusma en Bert Baak

De NVH- een aparte club? Ik ben inderdaad een van de founding fathers van de NVH. Ik heb het nog opgezocht in de oude verenigingspapieren, die ik deze week van Karel Brandt heb mogen lenen. Ik was het zelf eigenlijk een beetje vergeten. Maar in de oprichtingsakte wordt mijn naam genoemd als eerste lid van het bestuur. Wel weet ik uiteraard nog dat ik een tijdje vicevoorzitter van de club ben geweest. Er was in die tijd een flinke discussie gaande of de NVH wel een aparte club moest worden of als sectie moest functioneren binnen de NVGE. Guido Tytgat was heel duidelijk voorstander van een ‘sectie’, zoals dat volgens zijn zeggen in Amerika gebruikelijk was. Karel (Brandt) heeft toen nog met Amerika gebeld, maar daar bestonden de AGA en de AASLD toch duidelijk los van elkaar. Veel clinici twijfelden over de beste keuze. Alleen de basalisten en ook mede-oprichter Chris Gips wilden per se niet als sectie van de NVGE van start gaan. En zo zijn we dus als aparte club in 1977 van start gegaan. Arnhem-Rochester-NijmegenArnhem Eigenlijk was er al sprake van een aparte afdeling ‘Leverziekten’ vanaf 1972, toen er in Arnhem een symposium ‘Liverresearch and liverdisease ‘ werd georganiseerd door K.H. Brandt, Ch. Gips en L. Schalm. Een neerslag van die

6

bijeenkomst is te vinden in de ‘Folia Medica Neerlandica’ van datzelfde jaar. In Arnhem gebeurde toen heel veel op levergebied, behalve levertransplantatie. Nou ja, 1 keer; dat verhaal van Bart van Hoek in de vorige ‘Lever’ heeft het duidelijk neergezet. Er was in Arnhem natuurlijk een hele goede chirurgische afdeling, maar de rest (immunologie, infectieziekten) was onvoldoende aanwezig. Eigenlijk waren het een beetje ‘cowboys’, of laat ik beter stellen: ‘pioniers’. Toen ik in Arnhem begon in 1969 met mijn opleiding werd ik op de galzoutbepaling gezet. Ze hadden daar een eigen TNO-lab, los van de klinische chemie. Ik heb daar met een gaschromatografie apparaat gewerkt aan een betrouwbare bepaling. Als je stelt dat ik

De NVH bestond eigenlijk al eerder dan 1977.

de ‘founding father “ van het galonderzoek in Nederland ben, zal ik dat niet ontkennen. Na mijn promotie ben ik twee jaar in de Mayo-Clinic geweest. Ik heb daar alleen research gedaan, en geen kliniek, onder leiding van Alan Hofmann. Terug in Nederland ben ik bij Van Tongeren in opleiding gekomen en heb me daar bezig gehouden met voedingsgerelateerde galproblemen. Ik werd daarna gevraagd om hoogleraar aan de VU te worden, maar dat zag ik niet zo zitten. Ik ben naar Arnhem gegaan en heb daar negen jaar als MDL-arts gewerkt.

Utrecht In 1988 ben ik hoogleraar in Utrecht geworden. Ik heb daar twee problemen ervaren. Allereerst was de voormalige staf niet door mij gekozen en samengesteld. Alleen Karel van Erpecum heb ik meegenomen vanuit Arnhem. Dat was wel eens lastig, vooral als je bedenkt dat de nummer twee en drie van de benoemingscommissie lid waren van diezelfde staf. Verder waren de verhoudingen binnen de divisie Interne geneeskunde problematisch. Ik heb altijd wel geprobeerd

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2012

MDL en de toekomst. De MDL is echt een apart vakgebied. Toch denk ik dat we samen met de interne geneeskunde in één maatschap kunnen en moeten functioneren. Inmiddels is 40% van de MDL-vakgroepen los van de interne. Mijns inziens is dat geen verbetering. We moeten oppassen voor een ‘narrow mind’, en daar kan de interne bij helpen. Als ik de academische en de perifere MDL tegen elkaar afzet zie ik niet zoveel

verschil meer, zowel kwantitatief als kwalitatief. In de academie moet men opletten dat het ‘care’ aspect niet verdwijnt en de patiënt gereduceerd wordt tot een ‘nummer’. In de periferie denk ik dat het gevaar aanwezig is dat de intercollegiale toetsing op de achtergrond raakt. Men gaat meer zijn eigen gang. Er zijn veel goede ontwikkelingen te melden binnen het vakgebied. Zo vind ik de vorderingen binnen de hepatitisbehandeling fantastisch. Toch zijn er ook gebieden die nog verder aandacht behoeven. Ik vind de vorderingen ten aanzien van de behandeling van cholestatische leverziekten, galsteenziekte en NASH tegenvallen. Ook de oncologie moet zich verder ontwikkelen. We moeten niet op onze lauweren gaan rusten en ook qua onderzoek goed bezig blijven. Ik sta positief tegenover het bevolkingsonderzoek naar colonkanker. Vanuit de MDL moeten we dat wel goed uitvoeren. Dat zijn we aan onze stand verplicht. Adeldom verplicht.

Na het emeritaat Ik heb een poosje samen met mijn dochter met redelijk succes een eigen bedrijfje gehad, ‘Medical Search Consultants’. Daarbij deden we aan ‘head hunting’ voor verschillende ziekenhuizen. Inmiddels zijn we ermee gestopt. Verder heb ik wat advieswerk gedaan voor de farmaceutische industrie, meestal op levergebied. Ook ben ik

Curriculum Vitae

‘We moeten niet op onze lauweren gaan rusten en ook qua onderzoek goed bezig blijven.’ als medisch deskundige betrokken bij tucht- en rechtzaken. Ongeveer 25% van alle klachten bij een klachtencommissie gaat naar het tuchtcollege. Eigenlijk moet je een keer zelf een dergelijke zaak meegemaakt hebben. In Arnhem ben ik ooit aangeklaagd door een patient met ernstige psychische stoornissen, die ik eerder niet in mijn spreekkamer had moeten toelaten. Gelukkig werd ik na veel “gedoe” vrijgesproken, maar ik heb er veel van geleerd. Ik werk tenslotte mee als voorzitter van de Eeuwboek-commissie aan het grote jubileumboek van ‘100 jaar NVGE 19132013’. Een medisch historica schrijft de uiteindelijke tekst. Maar natuurlijk praktiseer ik ook nog. Ik scopieer in het Canisius in Nijmegen, en soms word ik gevraagd om mee te denken over een leverprobleem. Ik heb geen andere zaken aan mijn hoofd. Het leuke vind ik dat de cirkel mooi rond is. Ooit in Nijmegen begonnen, daarna naar Arnhem, toen Mayo en weer Nijmegen, toen weer Arnhem, dan Utrecht en tenslotte weer Nijmegen.

1975-1977:

Gastroenterology Unit and Department of



Gastroenterology Mayo Clinic, Rochester MN, USA.

Naam:

Gerard Pieter van Berge Henegouwen



A.F. Hofmann, W. Summerskill, D.B. McGill

Geboren:

Arnhem, 5 februari 1944

1977-1979:

UMC St. Radboud, Specialisatie Maag-Darm-Lever



ziekten, Katholieke Universiteit Nijmegen,

Burgerlijke staat: Gehuwd, 3 kinderen



Dr. J.H.M. van Tongeren

1962-1969:

Studie geneeskunde aan de Katholieke Universiteit

1979-1988:

MDL-arts, Rijnstate, Arnhem



van Nijmegen

1988-2004:

Hoofd afdeling Maag-Darm-Leverziekten,

1969-1974:

Specialisatie interne geneeskunde, Rijnstate,



UMC Utrecht



Arnhem. Dr. K.H. Brandt en Dr. L. Schalm

1988-2006:

Professor Gastro-enterologie en Hepatologie,

1974:

Proefschrift: ‘Bile Acids and Cholestasis’ aan de



Universiteit van Utrecht, Consultant Gastro-



Katholieke Universiteit van Nijmegen, Promotor:



enterologie, Afdeling Maag-Darm-Leverziekten, UMCU



Dr. J.H.M. van Tongeren

2006 - heden:

Scopiërend MDL-arts, Canisius-Wilhelmina



Ziekenhuis, Nijmegen.

7

Snelle en aanhoudende suppressie1-4 Toenemende HBsAg seroconversie1,3,5 Geen resistentie1-3

Maaike Oosterveer In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met…?’ vertelt Maaike Oosterveer over haar onderzoekscarrière tot nu toe. Haar

LEVER

Viread bij chronische hepatitis B ™

BASALIST

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

interesse in metabole fluxen heeft haar van Wageningen en Groningen via Lausanne terug naar Groningen gebracht. Maaike is nu werkzaam in het UMCG bij het Research Laboratorium Kindergeneeskunde.

Z Eén lever.

o’n 8,5 jaar geleden verruilde ik de heuvelachtige omgeving van Wageningen voor de velden van het platte Groninger land. Als afgestudeerd voedingskundige ging er op het lab van Folkert Kuipers in het UMCG een nieuwe wereld voor mij open, namelijk die van de metabole flux analyse, kortweg fluxomics. Deze techniek maakt het mogelijk om de dynamiek van het metabolisme tot in detail te bestuderen. Al snel werd ik een ‘believer’. Aangezien de lever een zeer belangrijke en centrale rol speelt in de stofwisseling heb ik de fluxomics techniek tijdens mijn promotietraject veelvuldig ingezet bij ons onderzoek naar de functie van transcriptiefactoren in de lever. Een aantal van deze factoren worden geactiveerd door voedingsstoffen of producten uit de stofwisseling, waarna zij de expressie van een groot aantal metabole enzymen reguleren. Hierdoor treden ze op als ‘nutrient sensoren’. Omdat deze transcriptiefactoren het metabolisme bijsturen wanneer het aanbod van voedingsstoffen verandert, worden ze

Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

110104/003

Gilead Sciences Netherlands B.V. www.gilead.com Voor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

Heuvels, velden en echte bergtoppen beschouwd als belangrijke drug targets in de strijd tegen welvaartsziekten zoals obesitas, hart- en vaatziekten en type 2 diabetes. Aangezien verschillende metabole reacties onderling sterk afhankelijk zijn, kan het farmacologisch moduleren van nutrient sensoren tot onverwachte (en soms ongewenste) reacties leiden. Zo vonden we bijvoorbeeld dat het activeren van de PPARα naast de gewenste stimulering van de vetverbranding ook leidt tot een verhoogde vetzuuraanmaak in de lever. Bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen is het daarom belangrijk de gevolgen van de veranderde metabole regulering uitgebreid in kaart te brengen. Tijdens mijn promotieonderzoek realiseerde ik mij al dat metabole regulering zich niet simpelweg beperkt tot de directe ‘ligand-activatie’ van transcrip-

tiefactoren. Hierdoor werd ik geprikkeld om dit in een bredere context te gaan onderzoeken. Ik was dan ook zeer gelukkig dat ik de kans kreeg een postdoc te doen in het lab van Johan Auwerx en Kristina Schoonjans aan de Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL). Hierbij werd ik ondersteund door een Ter Meulen Stipendium van de KNAW. Johan en Kristina zijn al jaren zeer succesvol binnen het metabole onderzoeksveld en richten zich hierbij onder andere op ‘fine-tuning’ regulatie zoals post-translationele modificaties en eiwit-interacties. In Lausanne leiden zij sinds 2009 het Laboratory of Integrated Systems Physiology (LISP). Het LISP bestaat voornamelijk uit postdocs met verschillende nationaliteiten en achtergronden en beschikt bovendien over een groot aantal transgene muismodellen. Hierdoor herbergt het een breed scala aan expertise en biedt het uitgebreide mogelijkheden voor diepgaand mechanistisch onderzoek. Gedurende mijn eerste weken in Lausanne had ik dan ook het gevoel op ‘science camp’ te zijn. Het prachtige uitzicht op de bergtoppen rond het meer van Genève versterkte deze beleving. Binnen het LISP heb ik onderzoek gedaan naar de functie van de Liver Receptor Homolog-1 (LRH-1) in de lever. Er was nog relatief weinig bekend over de rol die deze transcriptiefactor speelt in het levermetabolisme. Uit onze studies kwam naar voren dat LRH-1 cruciaal is voor de hepatische glucose opname. Door samen te werken met Groningen konden we dit met behulp van fluxomics verder in beeld brengen en bovendien aantonen dat dit ook gevolgen heeft voor de glycogeen- en Lees verder op pagina 10.

9

Vervolg van pagina 9. vetstofwisseling. Deze bevindingen onderstrepen eens te meer dat het inadequaat functioneren van één specifieke metabole reactie een domino-effect kan veroorzaken. Ik heb mijn tijd in Lausanne als zeer uitdagend en inspirerend ervaren. De technische mogelijkheden en de multidisciplinaire aanpak van het LISP

hebben mijn ontwikkeling als onderzoeker een impuls gegeven. De interactie met collega’s heeft ideeën opgeleverd voor toekomstig onderzoek. Lausanne is bovendien een zeer aangename plek om te wonen en is het hele jaar rond een prima uitvalsbasis om van het Zwitserse leven te genieten. En nu is het tijd voor een nieuwe uitdaging. Binnen het research laboratorium Kindergeneeskunde zal ik mijn expertise op het gebied van metabole regulering

in gaan zetten in het kader van foetale programmering. Het is namelijk bekend dat een veranderde stofwisseling tijdens de vroege ontwikkeling aanleiding kan geven tot een verhoogd ziekterisico op volwassen leeftijd. De komende tijd zal ik vanuit een metabole invalshoek gaan onderzoeken hoe deze programmering tot stand komt. Daarbij zal mijn aandacht uiteraard ook uitgaan naar de rol van de lever.

Curriculum Vitae

Geselecteerde publicaties

1980:

1. Oosterveer MH, Mataki C, Yamamoto H, Harach T, Moullan N, van

Geboren te Nijmegen.

1998-2003: Studie Voeding en Gezondheid aan Wageningen

Universiteit, specialisaties Fysiologie en Nutrigenomics.

2004-2009: Promotieonderzoek bij het Research laboratorium

Kindergeneeskunde, Center for Liver Digestive and



Metabolic Diseases, Universitair Medisch Centrum



Groningen (Promotor Folkert Kuipers, co-promotor



Dirk-Jan Reijngoud). Promotie aan Rijksuniversiteit



Groningen met proefschrift getiteld ‘Control of Metabolic



Flux by Nutrient Sensors’.

2009-2010: Postdoc bij het research laboratorium Kindergenees

kunde, Universitair Medisch Centrum Groningen.

2010-2012: Postdoc in het Laboratory for Integrated Systems

Physiology van Johan Auwerx en Kristina Schoonjans,



Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Zwitserland.

2012-:

Postdoc bij het research laboratorium Kindergenees-



kunde, Center for Liver Digestive and Metabolic



Diseases, Universitair Medisch Centrum Groningen.

Dijk TH, Ayuso E, et al. LRH-1-dependent glucose sensing determines intermediary metabolism in liver. The Journal of clinical investigation, in press. 2. Oosterveer MH, Grefhorst A, Van Dijk TH, Havinga R, Staels B, Kuipers F, Groen AK, et al.

dief varicesbloeding waren. Zestien dagen na deze gastroscopie kwam patiënt werderom op de eerste hulp wegens 2 punten: Hb daling en melena. Bij gastroscopie werden op dat moment geen aanwijzingen voor acute dan wel recente bloeding gezien. Gezien de hoge verdenking op recidief varicesbloeding werd besloten twee fundusvarices te behandelen met respectievelijk 2 en 1 cc Histoacryl®. Echter bij het inspuiten van de 1 cc ontstond een bloeding waarna besloten werd opnieuw 2 cc Histoacryl® te injecteren in de desbetreffende varix, waarna de bloeding stond. Enkele uren na de behandeling werd patiënt dyspnoeisch met koorts tot 39 graden. Bij onderzoek van pulmones bleken geen afwijkingen, echter de X-thorax liet multipele afwijkingen zien passende bij lipiodol deposities in het pulmonale vaatsysteem. Het beeld van multipele longembolieen ten gevolge van Histoacryl® translokatie werd bevestigd bij CT thorax. In overleg met het universitaire ziekenhuis werd besloten patiënt aldaar op korte termijn te presenteren voor het evalueren van een TIPS-plaatsing. Bij een controle X-thorax 3 weken later werd een duidelijk beeld van lipiodol / Histoacryl® deposities gezien, wat correleerde met de kliniek van patiënt; er trad na enkele dagen reeds een herstel van haar dyspneu op, wat verder verbeterde in de daaropvolgende weken.

Fenofibrate simultaneously induces hepatic fatty acid oxidation, synthesis and elongation in mice. J.Biol.Chem. 2009. 3. Oosterveer MH, Grefhorst A, Groen AK, Kuipers F. The liver X receptor: Control of cellular lipid homeostasis and beyond Implications for drug design. Prog Lipid Res 2010:49(44):343-352. 4. Oosterveer MH, van Dijk TH, Grefhorst A, Bloks VW, Havinga R, Kuipers F, Reijngoud DJ. Lxralpha deficiency hampers the hepatic adaptive response to fasting in mice. J Biol Chem 2008;283:25437-25445. 5. Oosterveer MH, Van Dijk TH, Tietge UJF, Boer T, Havinga R, Stellaard F, Groen AK, et al. High fat feeding induces hepatic fatty acid elongation in mice. PLoS.One. 2009;4:e6066.

(1.8 cc). Het is onduidelijk of dit bij onze patiënt een rol heeft gespeeld, omdat in retrospectie bleek dat patiënt reeds dyspneu klachten kreeg na haar eerste sessie sclerotherapie. Gezien de relatie met het volume van de toegediende vloeistof zou gepleit kunnen worden voor de toediening van een zo laag mogelijk volume, door middel van een laag verdunningsratio, en door het naspoelen met gedistilleerd water te beperken. De kliniek van longembolisatie na sclerotherapie varieert van ernstige dyspneu met langdurige opname tot geringe dyspneu met snel herstel1-3. Follow-up van patiënten laat in de meeste gevallen een snel herstel zien met verlies van pulmonale Histoacryllipiodol lokalisaties bij radiologisch onderzoek. Alternatieve therapieën bij recidief bloedingen van fundusvarices, zoals TIPS, zijn aanbevolen om complicaties van sclerotherapie te voorkomen5. Dr. Maureen Guichelaar, MDL-arts Medisch Spectrum Twente 1. Hwang SS, Kim HH, Park SH, et al. N-butyl-2-cyanoacrylate pulmonary embolism after endoscopic injection sclerotherapy for gastric variceal bleeding. J Comput Assist Tomogr 2001;25:16-22. 2. Turler A, Wolff M, Dorlars D, Hirner A. Embolic and septic complications after sclerotherapy of fundic varices with cyanocrylate.

Bespreking Systemische embolisatie vanuit het portale systeem als gevolg van sclerotherapie van fundusvarices is een zeldzame complicatie, en wordt gerapporteerd in < 5%1. De longen zijn de meest voorkomende lokatie van embolisatie, echter ook andere lokaties zijn beschreven zoals de cerebrale en coronaire vasculatuur2-4. Mogelijke risicofactoren voor de systemische embolisatie zijn de grootte van de varices, snelheid van injectie, en volume van toegediende vloeistof. Hwang et al1 beschreven dat de patiënten met longembolieën (n=6) een groter volume vloeistof kregen toegediend (4.2 cc) in vergelijking met patiënten (n=134) die geen longembolieën kregen

Gastrointestinal Endoscopy 2001;53:228-230. 3. Fry CL, Neumann H, Olano C, Malfertheiner P, Monkemuller K. Efficacy, complications and clinical outcomes of endoscopic sclerotherapy with N-Butyl-2-Cyanoacrylate for bleeding gastric varices. Dig Dis 2008;26:300-303. 4. Seewald S, Ang TL, Imazu H, et al. A standardized injection technique and regiment ensures success and safety of N-butyl-2-cyanoacrylaat injection for the treatment of gastric fundal varices. Gastrointest Endosc 2008;68:447-54. 5. Garcia-Tsao G et al. AASLD Practice guidelines. Prevention and Management of Gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology 2007;46:922-938.

casus

casus

Dyspneu na sclerotherapie

O

LEVER

p de eerste hulp van een algemeen ziekenhuis presenteerde een 23-jarige vrouw zich in verband met hematemesis. Ze was bekend wegens levercirrose op basis van autoimmuun hepatitis, met grote fundusvarices en onderging in 2006 rubberbandligatie van oesofagusvarices in verband met een varicesbloeding. Patiënt was intolerant voor propanolol en in overleg met een universitair ziekenhuis, waar patiënte ook werd gecontroleerd, werd een expectatief beleid afgesproken met endoscopische controles. Na de presentatie wegens hematemesis werd na toedienen van antibioticum en octreotide een gastroscopie verricht. Hierbij

10

waren er geen aanwijzingen voor oesofagusvarices, echter wel een focus van opwellend bloed bij haar bekende grote fundusvarices. Door de aanwezigheid van stolsels en bij slecht zicht bleek het niet mogelijk de fundusvarix te behandelen en werd besloten om na erythromycine een tweede gastroscopie te verrichten. Bij deze inspectie werd een cherry red spot gezien op een van de fundusvarices, wat overeen kwam met de lokatie van de eerder geziene bloeding. Vervolgens werden twee varices behandeld met Histoacryl® (N-butyl-2-cyanoacrylaat) verdund met lipiodol (verdunning 1:3, injecties 2 x 1 cc) waarna er tijdens de resterende opname geen aanwijzingen voor reci-

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2012

Thoraxfoto enkele uren na sclerotherapie met zichtbare histoacryl/lipiodol embolisaties (links) en 3 weken later (rechts).

11

richtlijnen

Pegasys • Effectiviteit1-6 • Gemak • Ervaring7,8 Pegasys, juist ook in triple therapie9,10

D

e NVMDL heeft in september 2010 een commissie hepatologie ingesteld, die heeft zich ten doel gesteld heeft een verdere professionalisering van de behandeling van leverziekten te bevorderen. Een van de eerste taken was het organiseren van de zorg rondom patiënten met leveraandoeningen, specifiek waar het de behandeling van patiënten met chronische hepatitis B en C betreft. Om de kwaliteit van de zorg voor deze patiënten te bewaken heeft de NVMDL samen met de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) besloten tot het instellen van hepatitis behandelcentra. Aan deze centra zijn MDL-artsen en soms infectiologen verbonden die veel ervaring hebben met de behandeling van deze groep patiënten. Deze stap was noodzakelijk omdat met de komst van de nieuwere middelen tegen hepatitis C andere behandelschema’s ontstaan. Deze nieuwe direct acting antivirals (DAA’s) telaprevir en boceprevir zijn per 1 april 2012 geregistreerd voor de behandeling van chronische hepatitis C genotype 1 bovenop de combinatie met peg-interferon α en ribavirine. De belangrijkste fase 3 onderzoeken zijn afgesloten en hebben aangetoond dat telaprevir en boceprevir bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 1 de genezingskans sterk doet toenemen. Echter deze middelen zijn niet voor alle patiënten geschikt, er kunnen bijwerkingen optreden en ernstige interacties met andere middelen zijn mogelijk.

Ten einde deze middelen in de praktijk doelmatig en juist in te zetten heeft de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie het initiatief genomen om een update van de in 20081 gepubliceerde richtlijn Hepatitis C op te stellen. De commissie die deze taak op zich heeft genomen bestaat uit de volgende leden, drs. M.H. Lamers (UMC St. Radboud), drs. M.M.T.J. Broekman (UMC St. Radboud), prof. dr. B. van Hoek (LUMC), dr. R.J. de Knegt (EMC), dr. H.W. Reesink (AMC), dr. J.T. Brouwer (Reinier de Graafziekenhuis Delft), prof. dr. H.L. Zaaijer (AMC) en prof. dr. A.I. Hoepelman (UMCU) onder voorzitterschap van prof. dr. J.P.H. Drenth. (UMC St. Radboud). Het is de bedoeling dat deze richtlijn is gebaseerd op de meest recente literatuur, waarbij er met name aandacht zal zijn voor de grote fase 3 onderzoeken.2 Voorts zal gezocht worden naar het onderliggend bewijs voor verbeteringen bij de zorg voor deze patiënten. Na de zomer zal de richtlijn ter goedkeuring worden voorgelegd aan de NVH en de commissie Hepatologie binnen de NVMDL, waarna deze uiteindelijk zal worden gepubliceerd op de website en tevens worden aangeboden aan een peer reviewed tijdschrift. Het gebruik van deze richtlijn is belangrijk, omdat we graag willen dat hepatitis C patiënten op een uniforme wijze, de principes van evidence based medicine volgend, worden behandeld. Het is buitengewoon belangrijk om de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C zeer accuraat te registeren. De nieuw geregistreerde DAA’s zijn namelijk

PEG1205002 Voor meer productinformatie zie elders in dit blad.

LEVER

Tijd voor de volgende stap

Nieuwe Hepatitis C richtlijn in de maak

D E S TA B I E L E F A C T O R

duur en in de toekomst zal zeker gevraagd worden wat de effectiviteit van deze middelen in de huidige praktijk is. Deze nieuwe fase in de behandeling van hepatitis C biedt een unieke mogelijkheid voor prospectieve registratie van de patiënten in een database, met als doel om de vergelijking van gegevens mogelijk te maken. Daarom is het erg belangrijk dat wij nauwkeurig gaan vastleggen hoe we onze patiënten behandelen en wat het resultaat van behandeling is. We hopen dat de nieuwe richtlijn zal bijdragen tot nog meer succes van de behandeling van de patiënt met hepatitis C. Mark Broekman, Mieke Lamers UMC St. Radboud, Nijmegen

Referenties: 1. de Bruijne J et al.Treatment of chronic hepatitis C virus infection - Dutch national guidelines. Netherlands Association of Gastroenterologists and Hepatologists. Neth J Med. 2008 Jul-Aug;66(7):311-22. 2. Aronson SJ, de Bruijne J, Schinkel J, Weegink CJ, Van der Valk M, Reesink HW. Nieuwe klasse medicijnen voor chronische hepatitis C Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A3840

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys ® Samenstelling: Pegasys ® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasysbehandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011) Referenties 1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346-355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438-450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972-982. 5. Flamm S, et al. High sustained virological response (SVR) among genotype 1 previous non-responders and relapsers to peginterferon alfa-2a/ribavirin. J Hepatol 2011;54(suppl 1):S541-S542. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. Data on file Roche. 9. SPC Victrelis, April 2012. 10. SPC Incivo, October 2011.

Roche Nederland B.V. Postbus 44, 3440 AA Woerden Tel. 0348-438171, www.roche.nl

13

VAN EIGEN BODEM

van eigen bodem Juni, juli en augustus: Komkommertijd? Welnee, een kleine 10 miljoen aan subsidies toegekend aan de Nederlandse Lever weten-

review-artikel beschrijven wij de moleculaire processen betrokken bij infectie en replicatie van hepatitis C virus en bediscussiëren hoe de verschillende immuunsuppressieve medicatie die gebruikt wordt na levertransplantatie op deze processen kunnen aangrijpen Ook de effecten van immuunsuppressie op het interferon-systeem hebben wij hierbij onderzocht.

ciated with cytokine secretion as well as phagocytic function. Our findings show in healthy liver, that Kupffer cells mainly act as phagocytic cells, with a only a weak ability to produce pro-inflammatory cytokines. Furthermore, we show that this characteristic is related to the presence of negative regulators downstream of the Toll-like Receptors.

Total intermittent Pringle maneuver during liver resection can induce intestinal epithelial cell damage and endotoxemia. Dello SA, Reisinger KW, van Dam RM, Bemelmans MH, van Kuppevelt TH, van den Broek MA, Olde Damink SW, Poeze M, Buurman WA, Dejong CH. PLoS One. 2012;7(1):e30539. PMID: 22291982 De Pringle manoeuvre wordt frequent toegepast om bloedverlies tijdens lever chirurgie te beperken. Het is echter niet bekend of de Pringle manoeuvre darmschade veroorzaakt door het blokkeren van de veneuze afvloed. In deze studie werden plasmawaarden onderzocht van intestinal fatty acid binding protein (I-FABP, een accurate maat voor intestinale epitheliale celschade) in patiënten die een leveroperatie met of zonder Pringle manoeuvre ondergingen. Pringle patiënten lieten een significante I-FABP stijging zien. Daarnaast werd een verhoogde endotoxinemie waargenomen na toepassen van de Pringle manoeuvre. Mogelijk verhoogt de Pringle manoeuvre het risico op postoperatieve complicaties, ondanks een mogelijke reductie van het peroperatieve bloedverlies.

HBSAG Decline and Clearance during Long-Term Tenofovir Therapy in Patients Co-Infected with Hepatitis B and Human Immunodeficiency Virus. Zoutendijk R, Zaaijer HL, de Vries-Sluijs TE, Reijnders JG, Mulder JW, Kroon FP, Richter C, van der Eijk AA, Sonneveld MJ, Hansen BE, de Man RA, van der Ende ME, Janssen HL. J Infect Dis. 2012 Jul 10. PMID: 22782950 HBsAg klaring zou de prognose van patiënten met een HIV/ HBV co-infectie aanzienlijk verbeteren. Bij 104 patiënten werd het effect van tenofovir (als onderdeel van HAART) op kwantitatief HBsAg onderzocht. Na 57 maanden therapie was de HBsAg daling sterker in HBeAg+ patiënten dan in HBeAg- patiënten. HBsAg daling in het eerste jaar bij HBeAg+ patiënten was bovendien gecorreleerd met het CD 4 getal. De meeste patiënten met HBsAg klaring bereikten dit eindpunt tijdens het eerste jaar, een sterke HBsAg daling na 6 maanden bleek hiervoor voorspellend te zijn. Deze bevindingen onderstrepen het belang van immuun herstel om het HBV te kunnen klaren.

schap! Hieronder ziet u dat een aantal NVH-leden goed geboerd hebben het afgelopen seizoen met één gigantische Europese subsidie, drie ZonMW VIDI’s en een NWO-RUBICON! Allereerst willen wij daarom Ruurdtje Hoekstra & Rob Chamuleau, Ronit Shiri-Sverdlov, Andrea Woltman, Hans Jonkers en Veerle Bieghs van harte feliciteren met dit grote succes! Hieronder vindt u korte beschrijvingen over hun onderzoeksvoorstellen. Ook zijn er weer een heel aantal hepatologisch georiënteerde artikelen met een impact factor >4 door leden gepubliceerd (eerste dan wel

LEVER

laatste auteur). Kortom, NVH-leden zitten niet stil tijdens de zomermaanden! Saskia van Mil

Artikelen van eigen bodem Preventive versus “on-demand” nutritional support during antiviral treatment for hepatitis C: a randomized controlled trial. Ellen J. Huisman, Bart van Hoek, Hanneke van Soest, Karin M. van Nieuwkerk, Joop E. Arends, Peter D. Siersema, Karel J. van Erpecum. J Hepatol. 2012 Jun 30. [Epub ahead of print] PMID: 22760010 Behandeling van hepatitis C is tegenwoordig zeer effectief. Bijwerkingen komen echter vaak voor, waaronder gastrointestinale klachten, gewichtsverlies en verminderde kwaliteit van leven. In deze gerandomiseerde gecontroleerde studie kregen 26 patiënten tijdens peginterferon α-2b en ribavirine “on demand” voedingsondersteuning (bij >5% gewichtsverlies) en 27 patiënten preventieve voedingsondersteuning (diëtaire begeleiding en Nutridrink protein®). In de “on demand” groep was het gewichtsverlies na 24 weken 5.4 kg (6.9%) met verminderde spierkracht en kwaliteit van leven. In de “preventive” groep bleven gewicht en spierkracht constant en ging de kwaliteit van leven veel minder achteruit. Preventieve voedingondersteuning dient daarom bij antivirale therapie overwogen te worden. Liver Progenitor Cell Line HepaRG Differentiated in a Bioartificial Liver Effectively Supplies Liver Support to Rats with Acute Liver Failure. Nibourg GA, Chamuleau RA, van der Hoeven TV, Maas MA, Ruiter AF, Lamers WH, Oude Elferink RP, van Gulik TM, Hoekstra R. PLoS One. 2012;7(6):e38778. PMID: 22719943 Kunstlevers zijn gebaseerd op bioreactoren gevuld met levercellen die patiënten met leverfalen tijdelijk kunnen ondersteunen. De grootste horde naar klinische toepassing is het vinden van een juiste biocomponent van menselijke oorsprong. We hebben een kweekprocedure voor de humane lever stamcel lijn HepaRG in de AMC-kunstlever ontwikkeld, waardoor deze verder uitrijpt ten opzichte van normale een-laags

14

kweken, resulterend in een hoge en all-round lever functionaliteit. Proof of principle is gegeven in ratten met lever falen; behandeling met HepaRG-AMC-kunstlevers verbeterde niet alleen hun levensduur substantieel, maar vertraagde ook de ontwikkeling van coma en nierfalen. Secreted Factors of Human Liver-Derived Mesenchymal Stem Cells Promote Liver Regeneration Early After Partial Hepatectomy. Fouraschen SM, Pan Q, de Ruiter PE, Farid WR, Kazemier G, Kwekkeboom J, Ijzermans JN, Metselaar HJ, Tilanus HW, de Jonge J, van der Laan LJ. Stem Cells Dev. 2012 May 15. PMID: 22455365 Leverregeneratie is een belangrijk proces dat optreed na chirurgische resectie en in de context van levende-donor lever transplantatie. Snelle regeneratie is noodzakelijk om goede leverfunctie te behouden, maar is onder verschillende omstandigheden vaak beperkt. Er zijn aanwijzingen dat mesenchymale stamcellen kunnen bijdragen aan verschillende regeneratieve processen. In deze studie hebben wij onderzocht of kweekmedium van mesenchymale stamcellen kunnen bijdragen aan versnelde leverregeneratie na leverresectie in muizen. We hebben gevonden dat trophische factoren uitgescheiden door mesencymale stamcellen hepatocyte proliferatie stimuleren en daarmee ook de regeneratie van de lever. Virus-drug interactions--molecular insight into immunosuppression and HCV. Pan Q, Tilanus HW, Metselaar HJ, Janssen HL, van der Laan LJ. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr 17;9(6):355-62. PMID: 22508161 Levertransplantatie is een effectieve behandeling voor eindstadium leverfalen, maar lange termijn succes is vaak nog gecompromitteerd door terugkeer van de onderliggende ziekte. Zo ook voor hepatitis C. Verschillende factoren zijn van invloed op de ernst van HCV her-infectie na levertransplantatie. In dit

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2012

Type I and III interferons enhance IL-10R expression on human monocytes and macrophages, resulting in IL-10mediated suppression of TLR-induced IL-12. Liu BS, Janssen HL, Boonstra A. Eur J Immunol. 2012 Jun 11. doi: 10.1002/eji.201142360. PMID: 22685028 IFNα-based antiviral therapy is not effective in all chronic HCV patients. Previously, we showed that IL-10, a potent immune suppressive factor, is elevated in chronic HCV patients, and that IFNα therapy could increase serum IL-10 levels in patients. In the study, we studied the regulation by IFNα of the activity of IL-10 in human monocytes and macrophages. We show that IFNα, as well as IFNβ and IFNλ, (IL28/29) can up-regulate IL-10 receptor expression and signaling, which results in more suppressive activity of IL10 in these cells thereby inhibiting immunity. Kupffer cells express a unique combination of phenotypic and functional characteristics compared with splenic and peritoneal macrophages. Movita D, Kreefft K, Biesta P, van Oudenaren A, Leenen PJ, Janssen HL, Boonstra A. J Leukoc Biol. 2012 Jun 8. PMID: 22685319 The course of viral hepatitis involves a specific immune regulation in the liver, which is delivered by various immune cells in the liver. This paper focuses on the phenotype and function of Kupffer cells in mice. Previously, Kupffer cells were asso-

Preventive versus “on-demand” nutritional support during antiviral treatment for hepatitis C: a randomized controlled trial. Huisman EJ, van Hoek B, van Soest H, van Nieuwkerk KM, Arends JE, Siersema PD, van Erpecum KJ. J Hepatol. 2012 Jun 30. PMID: 22760010 Behandeling van hepatitis C is tegenwoordig zeer effectief. Bijwerkingen komen echter vaak voor, waaronder gastrointestinale klachten, gewichtsverlies en verminderde kwaliteit van leven. In deze gerandomiseerde gecontroleerde studie kregen 26 patiënten tijdens peginterferon α-2b en ribavirine “on demand” voedingsondersteuning (bij >5% gewichtsverlies) en 27 patiënten preventieve voedingsondersteuning (diëtaire begeleiding en Nutridrink protein®). In de “on demand” groep was het gewichtsverlies na 24 weken 5.4 kg (6.9%) met verminderde spierkracht en kwaliteit van leven. In de “preventive” groep bleven gewicht en spierkracht constant en ging de kwaliteit van leven veel minder achteruit. Preventieve voedingondersteuning dient daarom bij antivirale therapie overwogen te worden. Serum autotaxin is increased in pruritus of cholestasis, but not of other origin and responds to therapeutic interventions. Kremer AE, Dijk RV, Leckie P, Schaap FG, Kuiper EM, Mettang T, Reiners KS, Raap U, Buuren HR, Erpecum KJ, Davies NA, Rust C, Engert A, Jalan R, Elferink RP, Beuers U. Lees verder op pagina 16.

15

Subsidies van eigen bodem Grant: FP7 Health-2012-Innovation-2 Toegekend aan: Dr. Rob Chamuleau en Dr. Ruurdtje Hoekstra Afdeling: Experimentele Chirurgie & Tytgat Instituut voor lever en darm onderzoek, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Titel: BALANCE: Development of a bioartificial liver therapy in acute liver failure. Abstract: Tezamen met 3 industriële partners en de Universiteit van Edinburgh zal het AMC het huidige laboratorium model van de HepaRG-AMC-kunstlever opschalen en uitvoerig testen in vitro op functionaliteit, stabiliteit en veiligheid. Vervolgens zal de veiligheid en effectiviteit van de kunstlever getest worden in een groot diermodel van leverfalen. Het 3-jarig project wordt afgerond met een klinische studie op 10 leverfalen patiënten om haalbaarheid en veiligheid van de behandeling aan te tonen. Grant: ZonMW VIDI Toegekend aan: Dr. Ronit Shiri-Sverdlov Afdeling: Maastricht University Medical Centre, NUTRIM, department of Molecular of genetics. Titel: Novel insights for cholesterol trafficking: detection and inhibition of hepatic inflammation Abstract: Non–alcoholic steatohepatitis (NASH) is the hepatic event of the metabolic syndrome and is characterized by steatosis and inflammation. Whereas steatosis is harmless, the inflammatory component can lead to irreversible liver damage. However, the mechanisms by which inflammation is triggered are unknown. Consequently, therapeutic options are poor, non-invasive markers to detect NASH do not exist and the long-term burden to society is constantly increasing. The group of Ronit Shiri-Sverdlov aims to investigate the mechanisms by which Inflammation develops, to establish

16

Grant: ZonMW VIDI Toegekend aan: Dr. Andrea M. Woltman Afdeling: Maag- Darm- Leverziekten, Erasmus MC Universitair Medisch Centrum Rotterdam Titel: Afweer LEVERt strijd met Hepatitis B Virus Abstract: Het Hepatitis B Virus (HBV) verschuilt zich vaak voor het afweersysteem. Hierdoor blijft het aanwezig in de lever en veroorzaakt het uiteindelijk leverfalen. Virus-specifieke cytotoxische T-cellen geïnduceerd door dendritische cellen (DC) spelen een belangrijke rol in anti-virale afweer. Patiënten met chronische hepatitis B hebben zeer zwakke HBV-specifieke T-celresponsen door onbekende oorzaak. Woltman’s onderzoeksteam wil achterhalen hoe HBV het afweersysteem omzeilt en hoe dit proces te keren is, en richt zich daarbij vooral op de functie van DC en inductie van HBV-specifieke T-cellen. Uiteindelijk willen de onderzoekers een therapeutisch vaccin, gericht op DC, ontwikkelen voor de behandeling van chronische hepatitis B. Grant: ZonMW VIDI Toegekend aan: Dr. Hans Jonker Titel project: FGF1: a novel regulator of metabolic homeostasis and insulin sensitivity. Afdeling: Center for Liver, Digestive and Metabolic Diseases, Department of Pediatrics Abstract: Het hormoon FGF1 blijkt cruciaal te zijn voor het reguleren van de aanpassingen van het vetweefsel in tijden van meer of minder aanbod van voedsel, heeft Jonker vastgesteld (Jonker et al., Nature 2012). Muizen die geen FGF1 hebben, blijken snel type 2 diabetes te ontwikkelen als zij op een vetrijk dieet worden gezet, omdat ze niet goed in staat zijn om vetten op te slaan en te gebruiken. Bij de mens is de aanwezigheid van buikvet een belangrijke risicofactor voor het ontstaan van diabetes en FGF1 lijkt daarbij een cruciale rol te spelen. In zijn onderzoek gaat Jonker de waarde van FGF1 als aangrijpingspunt voor de behandeling van type 2 diabetes in kaart brengen.

PROEFSCHRIFT

Hepatology. 2012 Apr 2. doi: 10.1002/hep.25748. PMID: 22473838 Onlangs werd het enzyme autotaxine en zijn product lysophosphatidaat als potentiële pruritogenen in bloed van cholestatische patiënten met jeuk ontdekt. In deze studie konden we laten zien, dat de activiteit van autotaxine specifiek verhoogd was in het serum van patiënten met cholestase, maar niet met andere vormen van systemische jeuk zoals nierfalen, lymfoom of atopische dermatitis. Verder correleerde de autotaxine activiteit met de effectiviteit van verschillende therapieën bij cholestase. Het goede responderen van cholestatische jeuk op rifampicine behandeling zou gedeeltelijk kunnen worden verklaard door de PXR-afhankelijke transcriptionele inhibitie van de ATX expressie. Antagonisten van autotaxine en lysophosphatidaat-receptoren zouden derhalve als jeuktherapie gebruikt kunnen worden.

non-invasive markers for hepatic Inflammation and identify novel treatment options for NASH.

LEVER

Vervolg van pagina 15.

proefschriften

Samenvatting proefschrift Anke Laskewitz

‘Getting grip on glucocorticoid-induced metabolic derangements’ Promotiedatum: 8 februari 2012 Rijksuniversiteit Groningen Promotores: Prof. dr. F. Kuipers Prof. dr. A.K. Groen

Synthetic glucocorticoids such as prednisolone have potent anti-inflammatory actions and are widely prescribed for treatment of chronic inflammatory diseases. Unfortunately, these drugs can elicit severe adverse effects, many of which resemble features of the metabolic syndrome such as hyperglycemia, insulin resistance and dyslipidemia. The work described in this thesis focused on the metabolic adverse effects of prednisolone treatment in mice and aimed to unravel (molecular) mechanism that underlie these adverse effects in appropriate mouse models using stable isotope methodologies. A series of novel stable isotope methods to

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2012

metabolism and on insulin sensitivity in mice and contribute to an improved understanding of glucocorticoid-induced side effects. The studies described in this thesis provide an important step forward in the recognition of the value of mouse models to evaluate glucocorticoid-related adverse effects.

Samenvatting proefschrift Qiuwei Pan

‘Novel Anti-viral Strategies for Hepatitis C’ Promotiedatum: 22 februari 2012 Erasmus Universiteit Rotterdam Promotors: Prof. dr. H.L.A. Janssen

Grant: NWO Rubicon Toegekend aan: Dr. Veerle Bieghs Titel project: Chronische leverziekten: de celspecifieke aanpak Gaat werken aan: RWTH University Hospital of Aachen (DE), 24 maanden Chronische leverziekten zijn een belangrijke doodsoorzaak in de Westerse maatschappij. De aandoening wordt meestal pas in een zeer laat stadium opgemerkt, waardoor behandeling heel erg moeilijk is. De lokale interacties tussen cellulaire componenten van het aangeboren immuun systeem en de residente lever cellen spelen een belangrijke rol in het moduleren van chronische leverontsteking. De onderzoekers zullen celspecifiek te werk gaan om deze lokale interacties beter in kaart te brengen en om nieuwe moleculaire aangrijpingspunten te verkrijgen voor de behandeling van chronische leverziekten.

evaluate glucose metabolism in a fasted state have been developed and applied in conventional chow-fed C57BL/6J mice, in C57BLK/6J mice fed a high fat diet to compromise insulin sensitivity and in DBA mice with collagen induced arthritis, all treated with vehicle or with prednisolone. Surprisingly, in neither model a ‘classical insulin resistance’ could be detected, although these mice did display distinct metabolic derangements upon prednisolone treatment. In addition, a novel nonsteroidal glucocorticoid receptor agonist was evaluated in these mouse models and found to show less side effects. Finally, the origin of prednisolone-induced dyslipidemia was examined in mice with a dimerizationdefective glucocorticoid receptor. The in vivo studies described in this thesis provide in-depth analysis of the effects of glucocorticoids on glucose and lipid

Prof. dr. H.W. Tilanus Copromotor: Dr. L.J.W. van der Laan

Hepatitis C virus (HCV) infection affects approximately 170 million people, 3% of the world population. Chronic hepatitis C is a slowly progressive disease causing no or few symptoms in the initial phase, but 10 to 20% of the patients develop liver cirrhosis over a period of 10 to 30 years. Patients with liver cirrhosis, have an annual risk of 1 to 5% to develop liver cancer, particular hepatocellular carcinoma (HCC). Unfortunately, there is still no effective vaccine or antibodies available for the

prevention of infection. The clinical application of interferonalpha has led to the landmark for the treatment of chronic HCV, but only part of the patients respond to the treatment. Liver transplantation is the only option for end-stage liver diseases caused by HCV infection. However, the more aggravated course of HCV infection after transplantation and relative resistance to interferon therapy have been attributed to several host and viral factors, in particular specific immunosuppressive medication.

response, (2) to develop RNA interference-based novel antiviral approaches and (3) to explore the anti-HCV potential of mesenchymal stem cells.

The general aims of this thesis are: (1) to investigate the effects and mechanisms of different immunosuppressants on HCV infection and antiviral interferon

17

Samenvatting proefschrift Golnar Karimian

‘Signal transduction pathways in hepatocyte cell death: New targets for therapy’ Promotiedatum: 7 mei 2012 Rijksuniversiteit Groningen Promotors: Prof. dr. A.J. Moshage Prof. dr. K.N. Faber

IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.

©Janssen-Cilag B.V. – februari 2012 - 8312

A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1

Cholestatic and steatotic liver diseases comprise a significant share of the total burden of chronic liver diseases. Both cholestatic and steatotic liver diseases are associated with a high morbidity and mortality. Existing therapeutic agents are either not very effective or are associated with severe difficulties. One of the reasons for the lack of effective treatment for cholestatic and steatotic liver diseases is the lack of detailed knowledge about the pathogenetic mechanisms of these diseases. Both groups of diseases are characterized by a gradual and progressive loss of viable hepatocytes leading to liver inflammation, fibrogenesis and end-stage

liver disease. Hepatocyte cell death can occur via either apoptosis or necrosis (or intermediate forms). Knowledge about the cellular mechanisms regulating death and survival of liver cells is of clinical and scientific interest for developing new therapeutic strategies. The aim of this thesis is to elucidate the mechanisms of cell death in hepatocytes, in order to develop strategies to protect hepatocytes and prevent liver injury. Three models of hepatocyte cell death were studied: glycochenodeoxycholic acid (GCDCA)-induced cell death as a model for bile acid toxicity, tumor necrosis factor α (TNFα)/ actinomycin D (ActD, an inhibitor of transcription) as a model for cytokine-induced toxicity and menadione-induced cell death (menadione is a superoxide anion donor) as a model for oxidative stress-induced toxicity. These models are clinically re-

levant as these toxic stimuli are present at increased levels in most liver diseases. This thesis describes that hepatocyte death and survival are regulated at the cross-roads of intracellular organelles (e.g., mitochondria and endoplasmic reticulum), membrane-bound receptors (such as GPCRs and EGFR) and cell survival signaling pathways (such as ERK, PI3K and PKC).

Samenvatting proefschrift Paula de Sousa Montenegro Miranda

‘Gene Therapy with Adeno-Associated Viral Vectors for Inherited Hyperbilirubinemia: Towards a Clinical Trial for Crigler-Najjar Syndrome’ Promotiedatum: 9 mei 2012 Universiteit van Amsterdam Promotor: Prof. dr. R.P.J. Oude Elferink Co-promotor: Dr. P.J. Bosma

A NEW INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1* 1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

Janssen-Cilag B.V.

Crigler-Najjar (CN) syndrome is a recessive inherited metabolic liver disorder caused by deficiency of uridine diphosphoglucuronosyl transferase 1A1. This hepatic enzyme catalyzes the glucuronidation of bilirubin, an essential step in the excretion into bile of this neurotoxic compound. As a result, CN patients suffer from severe unconjugated hyperbilirubinemia and are at risk of bilirubin encephalopathy. The only curative treatment for these patients is a liver transplantation. In view of the shortage of donors and the adverse effects of lifelong immune suppression an effective liver directed gene therapy seems preferable. The study presented in this thesis describes the development of

a safe and effective adeno-associated viral (AAV) vector for liver-directed gene therapy. In the relevant animal model for CN, the Gunn rat we show that gender influences ssAAV-mediated liver transduction. We were able to overcome the poor liver transduction in females by developing a novel double-stranded or self-complementary (scAAV) vector, an important step since CN syndrome is an autosomal disorder. In addition we show that MMF can be used to reduce the immune responses towards this novel vector. Next we evaluated scAAV vector persistence and possible host integration, revealing that integration of these vectors increases in time. Subsequently we tested the liver transduction efficiency of several AAV serotypes showing that serotype 8 is the best candidate and that AAV5 doesn’t efficiently transduce rat liver. Since the adjuvant phototherapy applied in CN patients

interferes with the pre-clinical monitoring of the pathophysiology we evaluated the use of exogenous compounds as serum markers for hepatic UGT1A1 activity restored upon gene therapy, and show that the cholesterol lowering drug ezetimibe seems suitable. All pre-clinical work described in this thesis has paved the road towards a phase 1/ 2 clinical trial for CNI syndrome.

19

NU BESCHIKBAAR, VOLLEDIG VERGOED

Recente proefschriften

WINST MET VICTRELIS

*

20 juni 2012, G. Bezemer: ‘Neuropsychiatric and other side effects of Peginterferon-based therapy of chronic hepatitis C’. 9 mei 2012, P. de Sousa Montenegro Miranda: ‘Gene Therapy with Adeno-Associated Viral Vectors for Inherited Hyperbilirubinemia: Towards a Clinical Trial for Crigler-Najjar Syndrome’ 7 mei 2012, G. Karimian: ‘Signal transduction pathways in hepatocyte cell death: New targets for therapy’ 23 februari 2012, R.A. Falix: ‘DLK1 en de notch signaalroute in de lever’

22 februari 2012, Q. Pan: ‘Novel Anti-viral Strategies for Hepatitis C’

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

Recente proefschriften

Volgt?

Proefschriftenservice

Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

NVH Young Hepatologist Awards 2012 - Roeland Zoutendijk Sinds juli 2009 ben ik werkzaam als arts-onderzoeker op de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten van het Erasmus MC onder supervisie van Harry Janssen. Mijn bezigheden bestaan vooral uit het onderzoeken van de lange termijn effectiviteit van de orale antivirale behandeling met entecavir en tenofovir voor patiënten met chronische hepatitis B.

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt: • Aanzienlijke verhoging van de SVR3 • Manageable bijwerkingenprofiel1,2 • Flexibiliteit1,2 *VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

0113VIC12NL2010J0112

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

M Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl

boceprevir, vir MSD vir,

Sinds een aantal jaren werkt onze onderzoeksgroep samen met andere tertiaire Europese centra binnen het VIRGIL consortium om gezamenlijk de resultaten van onze behandelde HBV patiënten te analyseren. Mijn voorganger Jurriën Reijnders heeft hier ook al aan gewerkt en is als eerste begonnen met het verzamelen van de entecavir data in 2008. Zijn publicatie focuste voornamelijk op de gevolgen van eerdere lamivudine resistentie voor de behandeling met entecavir. Dit was toen de eerste grote cohort studie die liet zien dat lamivudine resistentie geassocieerd is met een lagere kans op een virologische respons. In 2010 ben ik deze database gaan bijwerken middels het bezoeken van de diverse centra in Europa. Naast dat het natuurlijk erg waardevol was om deze database aan te vullen en uit te breiden, heb ik op deze manier ook de gelegenheid gekregen om in de keuken te kijken van diverse hoog aangeschreven levercentra in Europa. In het artikel waar ik deze prijs voor ontving hebben wij binnen dit cohort gekeken naar de gevolgen van het hebben van een partiële virologische respons (PVR; >1log HBV DNA daling, maar geen virologische respons op week 48) tijdens entecavir behandeling. De

Europese chronische hepatitis B richtlijn van de EASL uit 2009 adviseerde aanpassing van therapie te overwegen bij een PVR. In deze internationale multicenter studie is onderzocht wat het gevolg is van het continueren van entecavir na PVR in ons cohort van 333 patiënten. PVR werd vastgesteld in 36 patiënten die niet waren voorbehandeld met andere antivirale middelen. 95% van de patiënten met een HBV DNA <1000 IU/ml en 57% van de patiënten met een HBV DNA ≥1000 IU/ ml op week 48 haalden uiteindelijk alsnog een virologische respons, zonder ontwikkeling van genotypische resistentie onder voortdurende entecavir behandeling. Het lijkt dus niet nodig om de behandeling aan te passen bij patiënten die niet binnen 1 jaar een virologische respons behalen onder entecavir therapie. Aangezien persisterende virale replicatie onder antivirale therapie uiteindelijk zal resulteren in resistentie is het voorstelbaar dat aanpassing op een later tijdstip wellicht wel noodzakelijk is. Inmiddels zijn de Europese richtlijnen herzien en wordt er geadviseerd het HBV DNA op week 48 en de kinetiek in ogenschouw te nemen bij deze patiënten, om zodoende bij een dalend HBV DNA de behandeling ook na het eerste jaar te continueren. Inmiddels is mijn tijd als promovendus bijna ten einde en ben ik per 1 juli begonnen als AIOS Maag-Darm- en Leverziekten met mijn vooropleiding Interne Geneeskunde in het Ikazia Ziekenhuis te Rotterdam. Helaas was ik in verband met vakantie niet aanwezig bij de voorjaarsvergadering in Veldhoven. Daarom wil ik alsnog de NVH hartelijk bedanken voor het toekennen van deze prijs.

21

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir.Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer New behorende bij 20 mm lang, waarop aan één kant alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling ® ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferonProductinformatie van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder advertentie elders in ditbehandeld blad werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie INCIVO, 750 mg INCIVO® (twee filmomhulde vanElke 375tablet mg) bevat dient iedere uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totaletablet dagelijkse dosis is 6 Samenstelling: filmomhuldetabletten tabletten. 375 mg8 telaprevir.Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige van ongeveer tabletten (2.250 mg)).aan INCIVO moet worden combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2ais geïndiceerd ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat 20 mm lang, waarop één kant ‘T375’ staat.toegediend Indicaties: in INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, voor de behandeling van genotype chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met>gecompenseerde leverziekte (1) diestoppen. nooit eerder behandeld patiënten met 1ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) 1.000 IE/ml in week 4 of week(waaronder 12 met decirrose) behandeling Behandelduur: werden (therapienaïef ), of (2) moet die eerder behandeld met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) of in combinatie De behandeling met INCIVO worden gestart inwerden combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurendeals12monotherapie weken worden aangehouden. met ribavirine, waaronder met zijn eenofrecidief, partiële responders en patiënten zonderenrespons (null responders). Dosering wijze Patiënten zonder cirrose diepatiënten therapienaïef een recidief hadden op een eerdere behandeling, bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is inenweek 4 envan 12, toediening: Behandeling INCIVO dient teworden wordenmet gestart gevolgd dooralfa eenenarts met ervaring in totale de behandeling van chronische hepatitis C. moeten additioneel nog 12met weken behandeld alleenenpeginterferon ribavirine, voor een behandelingsduur van 24 weken. Voor INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosistotale is 6 alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat behandelingsduur van 48 weken. voor hetinwerkzame voor één van destoppen. hulpstoffen. Gelijktijdige patiënten met ribonucleïnezuur vanContra-indicaties: het hepatitis C virusOvergevoeligheid (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml week 4 ofbestanddeel week 12 metofde behandeling Behandelduur: toediening met werkzame voor gestart hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A plasmaconcentraties geassocieerd zijn De behandeling met INCIVOstoffen moet die worden in combinatie met peginterferon alfa en en waarvan ribavirineverhoogde en gedurende 12 weken worden aangehouden. met ernstige en/of levensbedreigende Dit hadden zijn onder andere de werkzame stoffen amiodaron, bepridil, kinidine, Patiënten zonder cirrose die therapienaïefgebeurtenissen. zijn of een recidief op een eerdere behandeling, en bijalfuzosine, wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in weekastemizol, 4 en 12, terfenadine, cisapride, ergonovine, ergotamine, lovastatine, moeten additioneel nogpimozide, 12 wekenmoederkoornalkaloïden behandeld worden met (dihydro-ergotamine, alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een methylergonovine), totale behandelingsduur van 24 simvastatine, weken. Voor atorvastatine, sildenafilwordt of tadalafil (alleen indien gebruikt voor devan behandeling van alleen pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend alle andere patiënten een additionele behandelingsperiode 36 weken met peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor midazolam een totale behandelingsduur van 48toediening weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voortoediening één van devan hulpstoffen. of triazolam. Gelijktijdige met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige INCIVO metGelijktijdige werkzame toediening werkzame stoffen die bijvoorbeeld voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van(Hypericum CYP3A en perforatum), waarvan verhoogde plasmaconcentraties stoffen diemet CYP3A sterk induceren, rifampicine, sint-janskruid carbamazepine, fenytoïne engeassocieerd fenobarbitalzijn en met en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Ditwerkzaamheid zijn onder andere werkzame stoffen amiodaron, bepridil, astemizol, dus ernstige kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van van de INCIVO. Raadpleeg dealfuzosine, SPC van peginterferon alfa en kinidine, van ribavirine voor terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame eczemateus, met jeuk en die meer danbijvoorbeeld 50% van het rifampicine, lichaamsoppervlak beslaat) (Hypericum gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVOstoffen die CYP3A sterk induceren, sint-janskruid perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en combinatiebehandeling tegenover 0,4% vanendegenen die werkzaamheid behandeld werden met peginterferon en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling verlies van van INCIVO. Raadpleeg alfa de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor fase-3-studies hadcontra-indicaties 0,4% van de patiënten vermoedelijk Rash with Eosinophilia and Systemic (DRESS). klinischegebruikt praktijk met INCIVO had een lijst met de van deze producten,Drug aangezien INCIVO in combinatie met Symptoms peginterferon alfa Inenderibavirine moet worden. minder dan 0,1%waarschuwingen van de patiënten stevens-johnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting de behandeling. dienen ervoor Belangrijkste en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en van fase-3-studies werd Voorschrijvers ernstige rash (voornamelijk te zorgen datmet de jeuk patiënten geïnformeerd over het risico opbeslaat) ernstigegemeld rash enbijdat ze hun voorschrijvend onmiddellijk moeten raadplegen eczemateus, en dievolledig meer dan 50% van hetzijn lichaamsoppervlak 4,8% van de patiënten diearts behandeld werden met de INCIVOcombinatiebehandeling vanbestaande degenen die werden met peginterferon alfaregelmatig en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en zodra ze een nieuwe rashtegenover krijgen of0,4% als een rashbehandeld verergert. Alle gevallen van rash moeten gecontroleerd worden op progressie tot fase-3-studies had 0,4%Anemie: van de patiënten vermoedelijk Drugfase-2Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijktoe met had de rash is verdwenen. In placebogecontroleerde en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie bijINCIVO de INCIVOminder dan 0,1% van de patiënten stevens-johnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dientervoor men te datribavirine de patiënten volledig geïnformeerd zijn over op ernstigeAls rash dat ze hun met voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen dezorgen SPC van te raadplegen voor de richtlijnen overhetderisico dosisverlaging. deen behandeling ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling zodra ze een moet nieuweook rash of als een rash verergert. gevallenAlsvan moeten regelmatig worden progressie tot van anemie, dekrijgen behandeling metbestaande INCIVO definitief wordenAlle stopgezet. derash behandeling met INCIVOgecontroleerd wordt stopgezet vooropanemie, kunnen de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVOpatiënten verdergaan metin de behandeling ribavirine. Hemoglobine dient voor enVoor tijdens INCIVO-combinatiebehandeling op combinatiebehandeling vergelijking metmet eenpeginterferon behandeling alfa metenalleen peginterferon alfa en ribavirine. dede behandeling van anemie dient men regelmatige tijdstippen te worden. De dosis mag nietAls worden verlaagd enmet de behandeling metstopgezet INCIVO mag nietdeworden hervat de SPC van ribavirine te gecontroleerd raadplegen voor de richtlijnen overvan deINCIVO dosisverlaging. de behandeling ribavirine wordt voor behandeling indien stopgezet. en anticonceptie mannenworden en vrouwen: INCIVO niet aanbevolen voor gebruik tijdens devoor zwangerschap en bij van anemie, moet Zwangerschap ook de behandeling met INCIVObij definitief stopgezet. Als wordt de behandeling met INCIVO wordt stopgezet anemie, kunnen vrouwen die zwangermet kunnen worden en met geenpeginterferon anticonceptiealfa toepassen. Zowel vrouwelijke dient patiënten dietijdens zwanger worden en hun mannelijke patiënten verdergaan de behandeling en ribavirine. Hemoglobine voor en de kunnen INCIVO-combinatiebehandeling op partners, als tijdstippen mannelijkegecontroleerd patiënten en hun vrouwelijke partners moetenmag tijdens na de behandeling met INCIVO tweemet effectieve anticonceptiemethoden regelmatige te worden. De dosis van INCIVO nietenworden verlaagd en de behandeling INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en in anticonceptie bij mannenHormonale en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik de zwangerschap en bij gebruiken, zoals wordt aanbevolen de SPC van ribavirine. anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maartijdens zijn wellicht niet betrouwbaar vrouwen die zwanger kunnenenworden en geen anticonceptie toepassen. vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen en hun mannelijke tijdens gebruik van INCIVO gedurende maximaal twee maanden na Zowel het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruikworden van INCIVO moet worden partners, en hun vrouwelijke partners tijdensvoorgeschiedenis en na de behandeling met INCIVOQT-verlenging twee effectieveofanticonceptiemethoden vermedenalsbijmannelijke patiëntenpatiënten met congenitale QT-verlenging, of metmoeten een familiale van congenitale plotse dood. Algemeen: gebruiken, aanbevolen worden in de SPCtoegediend van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen in worden voortgezet, maarpeginterferon zijn wellicht niet INCIVO magzoals nietwordt als monotherapie en mag alleen worden voorgeschreven combinatie met zowel alfabetrouwbaar als ribavirine. tijdens gebruik van INCIVOalfa en en gedurende maximaal twee maanden na geraadpleegd het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden De SPC van peginterferon van ribavirine moeten daarom worden voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: Gelijktijdige van INCIVOworden en geneesmiddelen diemag CYP3A en/of P-gp induceren, kan deinplasmaconcentraties vanpeginterferon telaprevir verlagen. INCIVO mag toediening niet als monotherapie toegediend en alleen worden voorgeschreven combinatie met zowel alfa alsGelijktijdige ribavirine. toediening van INCIVO enalfageneesmiddelen CYP3Adaarom en/of worden P-gp remmen, kan devoordat plasmaconcentraties verhogen. Toediening van De SPC van peginterferon en van ribavirinedie moeten geraadpleegd de behandelingvan mettelaprevir INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO kan toediening de systemische blootstelling aan geneesmiddelen dieen/of substraat zijn van CYP3A P-gp, verhogen. Dit van kan telaprevir het therapeutisch en de Gelijktijdige van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A P-gp induceren, kan deofplasmaconcentraties verlagen. effect Gelijktijdige bijwerkingenvan vanINCIVO die middelen versterken of verlengen. basis van resultatenkan vande klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole toediening en geneesmiddelen die CYP3AOpen/of P-gpderemmen, plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van enzymen telaprevir nietblootstelling worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen geneesmiddelen, INCIVO kandoor de systemische aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Ditmet kanandere het therapeutisch effectzieenSPC. de bijwerkingen vanop dieINCIVO middelen versterkeninofcombinatie verlengen. Op van de resultaten klinischeZEER geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole Bijwerkingen: (ingenomen metbasis peginterferon alfa envan ribavirine): VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, enzymen door telaprevir niet worden Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, SPC. braken, hemorroïden, proctalgie. VAAKuitgesloten. (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus,zierectale Bijwerkingen: op fissuur, INCIVO eczeem, (ingenomen in combinatie peginterferon en candidiasis, ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, hemorragie, anale gezwollen gezicht, met exfoliatieve uitslag,alfa orale hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer braken, tottot <1/10): trombocytopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale oedeem,hemorroïden, productsmaakproctalgie. abnormaal.VAAK SOMS(≥1/100 (≥1/1000 <1/100): jicht, retinopathie,lymfopenie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen hemorragie, anale creatinine fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, categorie: hyperbilirubinemie, perifeer (DRESS), urticaria, in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000):uitslag, stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische Direct werkende oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen antiviraleurticaria, middelen. Afleverstatus: Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 categorie: Beerse, België. Uitgebreide (DRESS), creatinine in bloed UR. verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische Direct werkende productinformatie: zie voor volledige www.janssennederland.nl. 19/03/2012NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide antivirale middelen. Afleverstatus: UR.SPC Registratiehouder: Janssen Datum: Cilag International

op locatie

®

Verkorte productinformatie Baraclude® Samenstelling: Baraclude® filmomhulde tabletten bevatten 0,5 mg of 1,0 entecavir (als monohydraat). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers ATC-code: J05AF10. Indicaties: Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met: • gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose • gedecompenseerde leverziekte. Dosering: Oraal. Gecompenseerde leverziekte Nucleoside-naïeve patiënten: 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refractaire patiënten: 1 mg eenmaal daags op een lege maag (≥ 2 uur vóór of ≥ 2 uur na een maaltijd). Gedecompenseerde leverziekte: 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag. Kinderen: Niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar. Ouderen: Aanpassing van de dosis gebaseerd op nierfunctie. Nierfunctiestoonissen: Aanpassing van de dosis bij creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: • Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen. • Tijdens en na het staken van de behandeling dient men bedacht te zijn op mogelijk ernstige exacerbaties van hepatitis. Het verdient aanbeveling om de leverfunctie tijdens de behandeling zorgvuldig te controleren. • Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij diegenen met Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (ongeacht causaliteit) dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie. Ook patiënten met gedecompenseerde leverziekte hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose en op specifieke nierbijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinische en laboratoriumparameters nauwkeurig gecontroleerd te worden bij deze patiëntenpopulatie. • Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen. • Met name bij lamivudine-refractaire patiënten dient de virologische response in verband met resistentie gecontroleerd te worden. Reeds bestaande lamivudineresistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico voor opvolgende entecavirresistentie ongeacht de graad van leverziekte. Bij patiënten met zowel gedecompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV dient het gebruik van entecavir in combinatie met een tweede antiviraal middel overwogen te worden. • Entecavir dient niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen. Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarvoor afgeraden. • De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd. • Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Bijwerkingen: vaak: slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, verhoogde transaminasen en vermoeidheid. Soms: uitslag, en alopecia. Zelden: anafylactoïde reactie. Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld, vaak samengaand met hepatische decompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, augustus 2011.

productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/03/2012

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its affiliates. ©2011 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.

Janssen-Cilag B.V. B.V. Janssen-Cilag

Date of preparation: September 2011 686HQ11PM001 NLBC-A0038

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de

JAN 0499 bijsluiter NED_A6_DEF.indd 1 Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende 16/04/12 11:48

JAN 0499 bijsluiter NED_A6_DEF.indd 1 SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL:

VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg 16/04/12 11:48 Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN 1 WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES:NLBCA0038_v1.indd 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside5/4/12 en Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, ergotaminederivaten. BIJZONDERE aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEGIFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofielen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEGIFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een bij patiënten, het serumfosfaatgehalte <  1,5  mg/dl (0,48  mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij herkwalificatie plaatsvond op basis van virologische respons in van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantificeren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: De veiligheid van Viread bij vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie zwangerschap werd nog niet vastgesteld. Het mogelijke voordeel moet worden afgewogen tegen het met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde verlengende middelen). BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥  1/1.000, <  1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥  1/10.000, <  1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met gastro-oesofageale refluxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, flatulentie, tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal 779, 1077 XX Amsterdam. gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences. hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in Referenties 1. VIREAD, Summary of Product Characteristics. July 2010. 2. Marcellin et al. AASLD 2010, bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale Poster 476. 3. Heathcote et al. AASLD 2010, Poster 477. 4. Heathcote et al. Three- Year Efficacy and Safety bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2010 (in press). huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, 5. Marcellin et al. New England Journal of Medicine 2008; 359(23): 2442–2455. amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, nietacute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsufficiëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, medicalinfo. [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: April 2012.

2284x118 April'12.indd 1 VIC SPC

13-04-12 12:18

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2012

De Lever in Amsterdam Even voorstellen:

LEVER

New

11:10 AM

Het Amsterdam Lever Centrum De hepatologie binnen het Academisch Medisch Centrum (AMC) van de Universiteit van Amsterdam is een internationaal gerenommeerd centrum met een sterk translationeel karakter door een combinatie van top klinische zorg (hoofd: prof. dr. U. Beuers) en vooraanstaand wetenschappelijk onderzoek dat plaats vindt in het Tytgat instituut voor lever en darm onderzoek (hoofd: prof. dr. R. Oude Elferink). De focusgebieden in het Amsterdam Lever Centrum (ALC) zijn onder andere de cholestatische, metabole en auto-immuun leverziekten, de virale hepatitis (door de doorlopende inspanningen van dr. H. Reesink) en de behandeling van levertumoren en hepatobiliaire ziekten mogelijk gemaakt door een intensieve multidisciplinaire samenwerking binnen het AMC.

supervisie van de stafleden. De klinische afdeling beschikt over 8 bedden voor patiënten met hepatobiliaire aandoeningen. Er werken arts-assistenten in opleiding tot MDL-arts onder supervisie van prof. dr. U. Beuers en dr. D. Sprengers. Zowel klinische als poliklinische patiënten worden tijdens wekelijks hepatologisch en multidisciplinair overleg uitgebreid besproken. Prospectieve, gerandomiseerde therapeutische studies met nieuwe geneesmiddelen, vaak in samenwerking met Nederlandse, Europese en/of Amerikaanse centra, worden momenteel (augustus 2012) voor de volgende ziekten aangeboden (of zijn in voorbereiding): chronische hepatitis B, chronische hepatitis C, hepatocellulair carcinoom, non-alcoholische steatose en steatohepatitis (NASH), primair biliaire cirrhose (PBC) en primair scleroserende cholangitis (PSC). De basale en translationele onderzoeksactiviteiten richten zich voornamelijk op

de moleculaire pathogenese van fibroserende/scleroserende cholangitiden en de erfelijke cholestatische leverziekten, de ontrafeling van de moleculaire pathogenese van cholestase-geassocieerde jeuk en de ontwikkeling van nieuwe (gen-) therapeutische benaderingen voor cholestatische, metabole- en auto-immuun aandoeningen (Beuers, Bosma, Oude Elferink, Paulusma). Op het gebied van virale hepatitis richt het onderzoek zich op de effecten van nieuwe combinaties van anti-virale en immuun modulatoire medicijnen en het vinden van moleculair-virologische en immunologische biomarkers, die de respons op therapie kunnen voorspellen (Reesink, Van der Valk, Willemse). De klinische toepassing (testing) van de AMC bioartificiële lever staat te verwachten (Chamuleau, Hoekstra). In nieuwe onderzoeksinitiatieven zal worden gestreefd naar innovatieve immunotherapeutische benaderingen van het hepatocellulair carcinoom (Sprengers).

P

oliklinische en klinische patiëntenzorg op de afdeling leverziekten vindt plaats als onderdeel van de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten (MDL; hoofd: prof. dr. P. Fockens). Intensieve samenwerking met andere afdelingen zoals heelkunde, radiologie, interne geneeskunde-oncologie, pathologie, virologie en immunologie biedt voor leverpatiënten een breed spectrum aan diagnostische en therapeutische opties. Op de polikliniek leverziekten worden spreekuren aangeboden door de MDL-artsen prof. dr. U. Beuers, dr. D. Sprengers, drs. ­ S. Willemse, de internist-infectiologen dr. H. Reesink en dr. M. van der Valk en assistenten in opleiding tot MDLarts en internist-infectieziekten onder

Leden van de levergroep in het AMC: Achterste rij (vlnr): Jurgen Seppen, Erik Hendriks, Rudi de Waart. Vijfde rij: Rob Chamuleau, Ronald Oude Elferink, Ulrich Beuers, Serge Zweers, Mark van der Valk, Dave Sprengers. Vierde rij: Louis Jansen, Martine Peters, Lucas Maillette de Buy Wenniger, Cindy Kunne, Remco van Dijk, Luca Maroni, Ruurdtje Hoekstra. Derde rij: Jing Zhao, Hadassa Heidsieck, Ruth Culbard, Dagmar Tolenaars, Liesbeth ten Bloemendaal, Vincent van der Mark, Sophie Willemse. Tweede rij: Annikki de Niet, Jeltje Helder, Monique Smits van Oyen, Satish Peri, Jung-Chin Chang, Ruth Bolier, Sophie Duijst. Eerste rij: Karina Utsonomiya, Ebtisam el Filali, Kam Ho-Mok. (Niet op de foto o.a.: Henk Reesink, Piter Bosma, Coen Paulusma).

23

S T A R T

S T R O N G.

S T A R T

S T A Y

S T R O N G.

S T A Y

S T R O N G

S T R O N G.

C

COMMITTED T High genetic barrier to Generally favourable genetic barrier to A Generally S T R T S T R O N G S TG 5T 4O TS S A S A R High A TRSA R T S T R T S T S R T S O R R T O N O R N G O N . G N G . S . G T S . S A T T Y S A A T Y S Y A T S Y S R T T S O R.G R T N.favourable O RN GO N . A.GY S S T A RT TT T R O N G . S T A Y S T R O N resistance 5 4.GN resistance S T A R T S T R O N G . S T A Y.

1

1

3

3

COMMITTED COMMITTED TO COMM VIR TO COMMITTED TO COMMITTED VIROLOGY 1

1

1 High 1 genetic 1 genetic barrier togenetic High High genetic barrier to to High High genetic barrier barrier to to barrier 5 resistance 5 5 5 5 resistance resistance resistance resistance 1

1

T A R T

S T R O N G.

3

3

3Generally 3 Generally 3favourable Generally favourable favourable Generally Generally favourable favourable 4 4 4 4 4

High genetic barrier to 5 resistance High genetic barrier to resistance5

S T A Y

S T R O N G.

Summary of Product Characteristics, May 2011.

on SK et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive patology. 2010;51:422−430. ng-Term Monitoring Shows Hepatitis B Virus : Resistance to Entecavir in Nucleoside-Naïve h 5 Years of Therapy. HEPATOLOGY 2009;49:1503-1514

1

High genetic barrier to

t in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;52:886−893. 5 resistance S, Chang TT et al. Long-term safety and tolerability of entecavir in patients with chronic hepatitis patients with chronic hepatitis B ETV-901. Expert Opin Drug Saf. 2012 Jan 11. nini S, Zoulim F. Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance. Lancet [Epub ahead of print]. uct Characteristics, May 2011. aracteristics, May 2011. de Summary cavir) of®Product (entecavir) Summary ofCharacteristics, Product Summary of Product Characteristics, ofCharacteristics, May Product 2011. Characteristics, May 2011. May 2011. May 2011. ase treatment consult theforprescribing information Baraclude®. avir up to 5 years in patientsforwith hepatitis B e antigen-positive :422−430.for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive atment al. CL, on g TT, Entecavir SK Yoon Lai et CL, al. SKEntecavir treatment et Yoon al. Entecavir SK treatment et foral.up Entecavir treatment to 5 foryears uptreatment for toin5up patients years to for 5 in years with up patients toin hepatitis 5patients years with in B hepatitis with epatients antigen-positive hepatitis B with e antigen-positive B hepatitis e antigen-positive B e antigen-positive g Shows Hepatitis B Virus : Resistance to Entecavir in Nucleoside-Naïve 30. patology. 2010;51:422−430. B. hepatitis Hepatology. B. 2010;51:422−430. Hepatology. 2010;51:422−430. 2010;51:422−430. py. HEPATOLOGY 2009;49:1503-1514 ey al. g-Term onitoring DJ, Long-Term etMonitoring al.Shows Long-Term Monitoring Hepatitis Shows Monitoring Shows Hepatitis B VirusHepatitis : Shows Resistance B Virus BEntecavir :Virus Resistance to Entecavir : Resistance B Virus Entecavir in : Resistance Nucleoside-Naïve to Entecavir in Nucleoside-Naïve to Entecavir in Nucleoside-Naïve in Nucleoside-Naïve ws Hepatitis B Virus : Resistance toHepatitis intoNucleoside-Naïve hof hrough Is5Therapy. Rare Years 5Through of Years HEPATOLOGY Therapy. of Years HEPATOLOGY of 2009;49:1503-1514 HEPATOLOGY Therapy. 2009;49:1503-1514 HEPATOLOGY 2009;49:1503-1514 2009;49:1503-1514 hronic hepatitis B.5Therapy. Hepatology. 2010;52:886−893. PATOLOGY 2009;49:1503-1514

3 3

A LW AY S A S T in chronic hepatitis

COMMITTED TO VIROLOGYA L 3

Generally favourable 4

A LW AY S A S T E P A H E A D inAcE LWAY LW SAB LA AW YS ATL YAE W S PSAATY 1-4 in chronicA hepatitis therapy in chronic in chronic in hepatitis chronic in hepatitis chronic Bhepa ther

Long-term safety and tolerability of entecavir in patients with chronic hepatitis ement ic tsinimprovement with patients in chronic patients with hepatitis in chronic with patients chronic B. hepatitis Hepatology. with hepatitis chronic B.Drug Hepatology. 2010;52:886−893. B. hepatitis Hepatology. 2010;52:886−893. Hepatology. 2010;52:886−893. 2010;52:886−893. nic hepatitis B ETV-901. Expert Opin Saf. 2012B. Jan 11. hepatitis B. Hepatology. 2010;52:886−893. arca S, TT s MP, Chang etUS, al. Akarca Chang Long-term TTchronic etUS, al. TTChang Long-term etsafety al. Long-term TTand al. tolerability Long-term safety and tolerability of and entecavir safety tolerability and of to entecavir intolerability patients of entecavir inwith patients of entecavir in chronic patients withhepatitis in chronic with patients chronic hepatitis withhepatitis chronic hepatitis election of hepatitis Betsafety therapy with high barrier resistance. Lancet tudy rollover atients th chronic patients with study hepatitis chronic with patients chronic B hepatitis ETV-901. withhepatitis chronic B ETV-901. Expert ETV-901. Opin Expert Drug B ETV-901. Expert Opin Drug Opin 2012 Expert Saf. Drug Janwith Opin 2012 11. Saf.chronic Drug Jan 2012 11. Saf. Janhepatitis 2012 11. Jan 11. erm safety and tolerability ofBhepatitis entecavir inSaf. patients rint]. ulim nini R, Locarnini Jia S, F.JD, Zoulim Selection Locarnini S, Zoulim F. Selection of chronic S, F.Expert Zoulim Selection ofhepatitis chronic F.Opin Selection of chronic B hepatitis therapy ofhepatitis chronic Bwith therapy high B hepatitis therapy with barrier B11. with therapy to barrier resistance. high with barrier to resistance. high Lancet tobarrier resistance. Lancet to resistance. Lancet Lancet atitis B ETV-901. Drug Saf. 2012 Janhigh ead eb Epub s. 2012 8. of [Epub ahead print]. Feb ahead 8. of [Epub print]. offor ahead print]. of print]. escribing information Baraclude®.

n of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance. Lancet

prescribing, ase g, t the please consult prescribing consult the please prescribing the information consult prescribing information for prescribing Baraclude®. information for information Baraclude®. for Baraclude®. for Baraclude®. ®the

Baraclude

(entecavir) Summary of Product Characteristics, May 2011.

g information for Baraclude®. ® Baraclude Summary ofEntecavir Product Characteristics, May M010 86NL12PM010 1. Chang TT,(entecavir) Lai CL, Yoon SK et al. treatment for up to 52011. years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51:422−430. 1. Chang TT, Lai CL, Yoon SK et al. Entecavir treatment for up to 5 in patients with hepatitis B e antigen-positive 2. Tenney DJ, et al. Long-Term Monitoring Shows Hepatitis B Virusyears : Resistance to Entecavir in Nucleoside-Naïve chronic B. Hepatology. Patientshepatitis Is Rare Through 5 Years 2010;51:422−430. of Therapy. HEPATOLOGY 2009;49:1503-1514 2. Tenney DJ, et al. Long-Term Monitoring Shows Hepatitis B Virus : Resistance to Entecavir in Nucleoside-Naïve Patients Is improvement Rare Throughin 5 patients Years of Therapy. HEPATOLOGY histologic with chronic hepatitis B. 2009;49:1503-1514 Hepatology. 2010;52:886−893. 4. Manns MP, Akarca US, Chang TT et al. Long-term safety and tolerability of entecavir in patients with chronic hepatitis histologic improvement in patients chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;52:886−893. B in the rollover study patients withwith chronic hepatitis B ETV-901. Expert Opin Drug Saf. 2012 Jan 11. 4. Akarca US, Chang TT etF.al. Long-term safety and tolerability of entecavir in barrier patients chronicLancet hepatitis 5. Manns Gish R, MP, Jia JD, Locarnini S, Zoulim Selection of chronic hepatitis B therapy with high towith resistance. B in the rollover study with chronic hepatitis B ETV-901. Expert Opin Drug Saf. 2012 Jan 11. Infect Dis. 2012 Feb 8.patients [Epub ahead of print]. 5. Gish R, Jia JD, Locarnini S, Zoulim F. Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance. Lancet Infect Dis. 2012 Febplease 8. [Epub ahead ofprescribing print]. Before prescribing, consult the information for Baraclude®. Before prescribing, please consult the prescribing information for Baraclude®. 07/12 686NL12PM010 07/12 686NL12PM010

A LW AY S A S T E P A H E A D in chronic hepatitis B therapy1-4