13 JEC1s84 PR1CEEDINGSITB vot. I 7,No. 2. t 984
,&+,&.l g Fi,,,
S3:y-: '4..
:
TURUNAN BARU BENZOPIRANNON-4DENGAN AKTIVITAS ANALGESIR/4TA'IL:
DAN ANTI TNFLA}IASI Dh.*, Darmanaden R.**, CastclJ.**, LttubatiartJ.++* Oleh'.Hary^anto
SARI Tiga puluh lima turunan benziliden-3benzopirannon4 telah disintesisdan diuji cktivitas anti inflamasi dan analgesiknyadenganmenggunakanAcetosal, Fenilbutazon,Ketoprofen, serta Hasilpercobaanmenunjukkanentpatscnyawa(HD34, HD4t, Glafeninsebagaipernbanding. lebih linggi dari pada HDoo, dan HDor) mernpunyaiaktivitasanti inflamasidan analgesik pembanding. obal anti inflamasidan analSesik Senyawatersebutmempunyaiharapansebagai yang yang baik meski pun mempunyai struktur agak berbedadengananti int'lanlasinon-steroid, dan masihmernerlukanpenelitianlebih lanjut.
ABSIRACT Thfuty five derivativesof benzylidene-3benzopyranone4 havebeensynthetizedand its anti inflamation and analgesicactivities exanined using Acetosal, Phenylbutazon,Ketoprofen, and Glafeninas reference substances. The results show that four derivativesposess higher anti inflalnation and analgesicactivities comparedto the reference.Thesefour substancesare promising anti inflamalory and analgesicdrugshaving different structure than the existingnon steroidalanti inflanratory drugs, which shouldbe [unher investisated
* Dosen pada JurusanFarmasi,FakultasMatematikadan llnu Pengetahuan AIam, Instilut Teknologi Bandung,il. Caneshal0 Bandung,lndonesia. r* LaboEtoire Chimie Thenpeulique, Facultade Pharmacie,Universitdde Montpcuier I, Jvlonlpellier, Flan@. *** INSERM, Montpellier,Francs.
PROCEEDINCSITB VoL 17, No. 2. 1984
I Pendahuluan Turunan heterosiklik oksigensepertitunlnan benzofurandan benzopirantelah banyak dipelajari,dan banyak didapatkanpadadunia tumbuh-tumbuhan.Penelitian tentang sintesismattpun aktivitas biologinya telah banyak dilakukan. Aktivitas biologi yang telah diteliti adalahaktivitasanti bakteri (l), hipotensif (2), anti allergi (3), serta anti inflamasi dan analgesik(4, 5) Khusus untuk turunan benziliden-2benzofurannon-3telah dilakukan penelitianaktivitasanti inflanrasidar anti pengendapanplaket (6). Oleh karena itu telah disintesis senyawa analog benzopirannon4, khususnya turunan karboksilatnya.untuk diteliti aktivitasbiologhya sesuaiarahanpustaka.
2 Sintesis Cam sintesis Benzopirannon-4 didapatkan dengan cara siklodehidratasi asam fenoksipropionat setelah hidrolisis fenoksi propionitril yang bersangkutan (alur reaksi l). Senyawa karboksilat hontolog disiklisasikan dengan cara yang sama dimana turunan metil fenoksipropionatnya dioksidasi terlebih dahulu denganKMnOn dalam suasanabasa(alur reaksiII). Dalam siklisasi asam m-karboksi fenoksipropionat telah diisolasi isomer 5 dan 7 karboksi benzopirannon4(7), berlainandengankonotasi Lichtenberger dan G e y e r( 8 ) . Kondensasi turunan benzopirannon-4 denganberbagaibenzaldehidamenghasilkan turunan benziliden-3benzopirannon4(alur reaksiIII). Donnelly (9) menemukan bahwa kecenderungan hasil reaksi adalah isomer trans yang telah dibuktikan denganspektrumRMI-nya. Percobaan - Umum Semua senyawayang dihasilkan ditentukan tetapan fisiko-kimianya, yaitu: + titik lebur, ditentukan dengan alat Differentitl Scanning Calorimeter (DSC) Perkin Elnrer. * spektrum inframerah, ditentukan dengan spektrofotometer IR Perkin Elmer 457 dalam kepingKBr. * spektrum resonansi magnetik inti, ditentukan dengan spektrometer Varian HA I 00 ( 100 MHz) dan EM-390(90 MHz). * Analisis unsur untuk menentukan kebenaran rumus molekul senyawa yang diternukan.perbedaansecatateori dan yang ditemukan tidak lebih dari 0,3%.
PROCEEDINGSITB l/ol. 17. No. 2. 1981
- Sintesisturunan benzoPirannon4 Turunan fenol 0,1 mol yang dipilih direaksikandenganakrilonitril 60 ml melalui suatu refluks selama24 jam, dengantriton B I ,5 ml sebagaikatalisator. Nitril yang didapatkan diref'luksselama5 jam dengan 100 ml campuranHCI pekat dan asamasetatglasial( I : I ). Turunan asam fenoksipropionat hasil hidrolisis disiklisasikan menjadi turunan benzopirannon4 denganmenggunakanPrO. pada temperatur75'C selama75 menlt. - Sintesisturunan asamkarboksi benzopirannon-4 Dilakukan sintesis turunan asam metil fenoksipropionat dengan cara di atas, kemudian 0,1 mol tunrnan metil tersebut dilarutkan dalam I 00 ml larutan NaOH 0,1 N, dioksidasidengan KMnOo sejumlah I ,5 sampai I ,7 kali jumlah yang diperlukansecarateoretispadatemperatur50-55"C. Asam dikarboksilatyang ditemukan setelahdiasamkan,disiklisasikandalam keadaankering denganmenggurakanPrO, pada temperatur90"C selama3 jam. - Sintesisturunan benziliden-3 benzopirannon4 * Untuk benzopirannon4, reaksi denganturunan benzaldehidadilakukan dalam etanol/metanol secukupnyadengan dibarbotasi menggunakangas HCI selama2 4jam pada temperatur0oC. * Untuk turunan karboksi benzopirannon-4,reaksi denganbenzaldehida dilakukan dalam asamasetatglasialdan HCI pekat denganrefluks 3-5 jam. Hasil percobaan (lihat tabel I )
3 Aktivitas biologi Penentuan akt ivitas b io logi Terhadapketiga puluh lima tunlnan benziliden-3benzopirannon-4hasil sintesis di atasdilakukan percobaanaktivitasbiologi anti inflamasidan analgesik. Anti inflamasidilaksanakirndengancaraoedem karageninpada mencit ( Winfel, 1962) dan dengan menrpergunakantes inflamasi algik (Randall dan Selitto, 1957), sedangkanaktivitas analgesikdilaksanakandengan tes geliat ( contorsioli,/denganasamasetatpadatikus (Koster, 1939). Semua senyawadimasukkanke dalam saluranpencernaantikus/mencit dalam bentnk suspensidengangom arab,3Oo/tdengandosisumum 50 mg/kg dan dosis khusus untuk senyawavang sangataktif 12,5 mglkg. Untuk setiapdosistelah digunakantujuh tikus. Dua puluh enrpatjam setelah pemberianternyatatidak ada tikus yang mati. sebagaipembanding(tabel 3).
PROCEEDINGSITB Vol. 17, No. 2, 1984
4
- Untuk tes oedem oleh karagenin: * Fenilbutazon 50 mglkg * Ketoprofene 50 mg/kg * Asetosal 100 me/kg - Untuk tes Randalldan Selitto:
* Glafenin
50 mg/kg
- Untuk tes geliat denganasamasetat: * Asetosal 50 mg/kg * Glafenin 50 mg/kg
Hasilpercobaan(lihat tabel2, tabel3, dan tabel4).
4 Pembahasan Tes Koster menunjukkanbahwaduapuluhtiga di antaraketiga puluh lima senyawa yang dicoba mempunyaiaktivitasyang kuranglebih samadengan glaHD-33,HD-39,HD4l, HD44, danHD49 menunjukfenin(tabel2). Senyawa : yang tertinggi. kanaktivitas Untuk percobaandengancara oedemkaragenin,dipakai enambelassenyawa yang menunjukkanaktivitas6Vo padapercobaansebelumnya,danjuga senyadan HD-21yangmenunjukkanaktivitas0 padates Koster. wa non-substitusi Hasil percobaanmenunjukkantujuh senyawamempunyai aktivitas kumng lebih samadenganketoprofeneyangdipakaisebagipembanding(tabel3)' Dari kedua hasil di atasdapatdilihat bahwasejumlahmolekul yang memiliki efek analgesikkuat temyata mempunyaiaktivitasanti inflamasirendah,atau samasekalitidakmemberiefek Senyawadalamseri 7-karboksimempunyaiaktivitasgandadan oleh karenanya senyawatersebutdicoba dengantes Randalldan Selitto yangdapatmenunjukkan aktivitasanalgesikdan aktivitasanti inflamasi. Sebagaihasilpercobaantersebut(tabel4) ternyataadaempatsenyawayangaktivitasnyalebihtinggidaripadaglafenin,yaitu: HD.39 R=6COOH HD414449 R=7COOH Ditinjau dari hubunganstruktur dan aktivitasbiologi,secarakualitatif dapatditunjukkan bahwa penambahanguguskarboksilat dalam cincin berzo pada kerangka benzopiranmeningkatkanaktivitas, khususnyapenambahanpada posisi6 dan 7. Denganpenambahangugusmetil pada posisi 3 dalamkerangkabenzaldehida diperolehpeningkatanaktivitasyang cukuP tinggi; hal ini dapat dijelaskan tersebut. denganadanyakenailanlipofilitassenyawa Turunanasamariiiden-3benzopirannon4karboksilatmempunyaiaktivitasanti
PROCEEDINGSITB VoL I7,No. 2, 1984
inflamasilebih tinggi daripadaserihomolog benzofuranon.
5 Kesimpulan Dari data yang didapat tampak bahwa duapuluh tiga di antara keligc puluh lima senyawayang dicoba mempunyaiaktivitasyang sebandingtienganglallnin pada tes kejangperut pada tikus yang distimulasidenganasatnasettt. Penelitianlebih lanjut denganmenggunakantes oedem karagenintlan tcs Rlndall dan Selitto menunjukkanbahwa empat senyawamempunyaiaktivitas lebih tinggi dari padaglafenin,yaitu: HD-39, HD-41, HD44, dan llD-49. Senyawa tersebut terbukti mempunyai aktivitas biologi eksperinrentalyang baik sekalimeski pun struktumya agakberbedadenganstruktur obat anti iuf'lamasi non-steroidklasikumumnya.Penelitian biokimia dan larmakologi rnasilr perlu ditemskan untuk mengetahuisecarapasti mekanismckcrja dln nilai uras ad e p a n n y a .
6 Pustaka I K e a n e ,D . O . , J . O r g C . h e m . ,3 5 , n o . 1 , 2 2 8 6 , 1 9 7 0 . 2 J o u l l i e ,M . , G e n . O f f e n . , 2 6 0 61. 6 5 , l 9 ' 7 6 3 D o r i a ,G . , E m . J .M e d . C h e m . , 7 J n, o . 1 , 3 ,1 9 7 8 . 4 Anand, K.K., Indian J.Exp. Biol., I 6. no. 11, 1216, 1978. 5 Jongebreur.G., Intem. Pharmocod),n.,90, 384, 1952. 6 Darn:anaden,P., Th6seDoctorat Etat Pharmacie,Montpcllier, I977. 7
Danutirto. H., ThSe 3 6nre Cycle Spcr-ialit6Chimie Therapeutitlrc. Montp e l l i e r ,l 9 8 l .
8 L i c l r t e n b e r g eTr ,. , G e y e rR . , B u l l S o c .C h i m .F r a n c e ,1 7 5 . 1 9 6 3 . 9 Donnelly, J .A., Chem,Ind , 1402. 1967.
6
PROCEEDINGSITB VoL I7. No. 2. 1984
7 Lampiran
--o
o--cH,-cH2 cN
OH
---------------CHr=CH-CN triton -B
2a,".o..
R-+
)l
y=/
R HCI pekat/AcoH glasial
/^\.o-cH,-cH2
l+-R,+
cooH
li
P,o,
\Y/
o Alur reakri I
a^\. o-cHr-cH2-cooH H'c\2 KMnOa/lar.NaOH 55oc Hcl enc€r
/A\-O HOOC-Ft ) |
C H 2 - C H-,C O o H
Alur rcskti ll
/i\-\ / \ ^19V *o./9^'lili'i11,,,., o"*",
^fr\ \y/..._./*arAV,ra,, o Alur rikti lll
PROCEEDINGSITB VoL 17. No. 2. 1984
Tabel 1
.,A.,..o., R-K)t I \1'/r II
/^..
te1-'
zV
CH
o F
c HD-010
2
3
H
a'gr
HD 022
HD-013
4'cl
H
C r 6 H rr A r 0 2
t'tto,
234 a8
cH:r cHr 5
4, CH
HD-023
to5
cH3 3 NHr
HD-016
I
I
r0 11
12
HO 031
BD-032
HO O33
H D-O34
HD 035
HO-036
245
5 COOH
6 COOH
6 COOH
6 COOfI
6-COOH
317
4'oH
3'cl
3'oH
15
HO O3a
6-COOH
3 OCHI
18
HO-O41
HO,042
292
c r ? H rl c ! 4
c l ? H r2 0 3
211
243
cr?Hr?04
4Cl
281
240
3 'C H :
7 COOtI
7 COOH
290
4'cH3
6-COOB
17
251
4'OCHr
HD 037
6 COOH
tt4
80
6-COOH
14
HO-039
cr 6Hl rNO2
2'cH3
HO-015
70,94
4,09
I1,a2
13,09(Cr)
Ir
70,83
3,91 12,10
1 3 , 1 6{ C r )
Ca
60,94
3,52
10,15
25,35 {Br)
Tr.
61,02
3,49 I0,37
25.12lBtl
Ca|.
68.33 64,26
3.94 22,16 4,O5 ?2,95
4,97(Nl
Jt,
cH3 l'-oc coorrcx,
HO 021
175
crrHrlC4
224
316
o
Cal.
Cal
12,12 6,05 21,83
rt.
72,rO
6,20 21,1O
Car. 8l,l7
6,a1
12,02
Tr
8l,46
6,50
12,O4
cat.
16,48
5,22
12,13
5,57 (N)
rt
16,2t
5.43 12,91
5,45 (N)
Cal
81,5a
5,64
12,78
T.
41,54
5,46
13,00
Cat
12,45
4.31 22,a3
rt
12,85
4,31 22.64
Car
64.aa
3,52
20,34
ft
64.10
3,87
2O,2A
Cal.
68,92
4,08 27,00
It
64,63
4,t1
21,26
Cat.
69,61
4,55
25,18
Tr.
69.55
4,58
25,a7
4,8O 2t,14
r 1 , 2 6{ C r } 1 t , 1 5( C r )
C.t.
13,46
It
13,42 4,65
21,93
cal.
64,44
3,52
20,34
1 1 , 2 6{ C t )
rt.
64,91
3,14 20,17
r 1 . 1 8t c t )
Cal.
68.92
4,o8
Tr.
68,92
4.11 26,9?
Cal.
69,67
4,55 25.78
Tr
69,45
4,50
27,00
26,05
Cat.
73,46
4.9
21,J4
Tr.
73,20
4,6
21,94
Cat.
12,0s
4,31 22,93
rt.
12,85
4,42
23,06
C.l.
64,8a
3,52
20,14
Tr.
64,78
3,63
20,46
8
PROCEEDINGSITB VoL 17, No. 2, 1984
TabelI (Lanjutan)
R
Rr
Foc H
o
l9
HO-043
7-COOH
40H
c r ? H rl 0 5
269
C a l . 6 8 , 9 2 4,OA 27,OO 68,39 4,41 27,10 Tr
20
HD-044
7-COOH
4'ocH3
clsHr4os
3r0
C a | . 6 9 , 6 7 4,55
25.14
6 9 , 5 5 4,43
26,02
Tr. 21
HO 045
7 COOH
4'cH3
C16H14Oa
304 C a t . 7 3 . 4 6 4,80 21.74 Tr.
HD 046
7 COOH
3'cl
cr?Hrrcr04
256
C a l . 6 4 , 8 8 3,52 20,34 Tr.
23
HD 047
7-COOH
3'oH
C17H1205
245
HO-048
7 COOH
3 ' o c H 3c
clsHl4os
223
HD 049
7 COOH
26
HD 03]
a-cooH
3'cH3
ctsH1404
207
c t ? Hl 2 0 4
202
28
HD 053
8 COOH
8 COOH
4'cl
4'oH
cr rHr Icr04
cr ?Hr2os
260
241
O 09.
8 COOH
4'OCH3
C 1 6H 1 4 0 5
206
30
HD 055
8 COOH
4 CH3
cIsHr404
403
8 COOH
3'cl
cr?Hrrcto4
HO 057
8 COOH
3'OH
C 1 1 H1 2 0 5
8- COOH
3'ocH3
HD-059
I
3,CH3
C 1 6H 1 a 0 5
COOH
C l s H1 4 O 4
6 8 , 5 4 4 , 1 4 2 1. 3 2
Cal- 69,67 4,55 25,14 69,44
4.51
26,05
Cal. 73,46 4,80 21,14 1 3 , 1 1 5,O1 21,76
222 C a l . 6 4 , 8 4 s.52 20,34
235
64,80
3,59 20,40
C a I . 6 8 , 9 2 4,O8 27,OO 68,65 4,O4 21.31
1 7 4 C a l - 6 9 , 6 7 4,55 25,18 T..
34
64,67 3,72 20,O5
C a 1 . 6 8 , 9 2 4,OA 27,OO
Tr. HO-058
4,31 22,43
12,61 4,42 22,91 11 , 2 6( C r )
Tr. 32
13,51 5,06 2r,43
1 1, 4 6 { C r )
rt. HD 056
25,48
Ir.
Tr.
3l
26,52
C a l . 6 4 , 8 8 3,52 20,34
Tr.
29
4.50
6 9 , 7 6 4,16
Cat- 72,85 r(.
HD-O52
68,98
c a 1 . 7 3 , 4 6 4,80 21,74 rt.
21
1 r , 2 6( C r ) 10,99{Cr}
C a l . 6 9 , 6 7 4,54 25,78 Tr.
25
6 5 , 1 0 3,82 20,09
C a l . 6 8 , 9 2 4,O8 27,OO Tr.
24
73,36 4,71 21,47
69,43 4.46 26,11
204 C € 1 . 7 3 , 4 6 4 . N rt.
21,14
7 1 , 3 8 4,AO 21.42
1 r , 2 6{ C r ) 11.21tctl
PROCEEDINGS ITB Vol.17,No. 2, 1981 Tabel2 Tes (dosis50 mg/kg) jumlahkejangpadamencit pengurangan Prosentase
'q),@o
CH
flD oo1
30
HD 1O
30
o
Flo 13
50
86,42
o
HO 13
2'cH3
50
36,46
HO 16
3'CH2
50
60,44
HO 21
H
HO 22
cH c{oHr)r-corc, l'a,
HD 23
Hr
50 50
HD 3I
6 C O 2H
H
HD 32
6 COlH
a'c
HO 33
6 CO2rl 6 C O ,H
HO 35
6 C O IH
f1D 36
6 COzH
HO 37
6 CO?H
HO 38
6 COzF1
HO 39
6 COlrl
o
50 o
50
26,13
50
65,9r
50
l'octr, :'ct 3'ocx, 3'OCllr 3'CFll
50
45_39
50
63,06
50
0 32,16
50 50
92,42
HD 41
50
HO 42
50
69,38
F]D 43
50
91,19
50
81,69
50
22,94
HD 45 7 CO2H
3'c
HO 48
7 COrH
HO 49
? corrl
HO 51
I COrrl
3'OCHr 3'cr, tl
HD 46 ltD 47
BD 52
8 C O IH
HD 53
8 COrH
HD 54
a co2 H
HD 55
a co2 H
HD 56
8 C O 2H
g'c
HO 57
I C O 2H
HO 58
I COzH
HD 59
a co2 H
HD 33
6 COOH
HTJ 39
6 COOH
HO 4l
7 COOH
3'ON 3'ocn, :'cn. 4'OH :'ox,, 3H
HD 44
7 COOH
HO 49
7 COOH
50 50
52,65
50
7t . 9
50
7r , 5 9
50
30,55
5o
a'ox
50 52,65
3'CH I
50
4r,24
50
64,2)
3r , a l 50 12,5
2A 52
12.5
33
50 50
11,25
l0
PROCEEDINGS ITB t ol. | 7, Yo. 2, la84
(dosis Tabel3 Testoedemkaragenin 50 mg/kg) KERANGKA Dosis { ms/kg I
a
Kode
B H DO O I
R
H
HO 13
.io,
HD 16
l'N tt,
21
4 ' - O - C l C H 3) 2- C O 2C 2H r
H
%
50
19
50
0
50
5
50
20
HD 32
6 COOH
4'Cl
50
0
HD 33
6 COOH
4'oH
50
0
HD 35
6 COOH
4 CH3
50
5
HD 39
6 COOH
3'cx,
50
33
HD 41
7 COOH
HD 42
7 COOH
l'ct
50
48
HD 43
7 COOH
50
7 COOH
HD 46
7 COOH
a'oa n'oct, :'cr
50
HO 44
50
20
HD 48
7 COOH
3'OCH3
50
13
HD 49
7 COOH
3'cH3
50
30
HD 52
I COOH
4Cl
50
0
HD 56
I COOH
:'cr
50
53
HD 58
8 COOH
3 OCH3
50
23
50
50
50 Ketoprofen Asamasetilsalisilat
50
30 't2
100
Tab€l4 Tes Randalldan Selitto(dosis50 mg/kg) Poningkatsn puncak dalem mg/kg
KERANGKA Kod.
R
B R 3 CH3
HD39
6 COOH
H D4 1
7 COOH
H D4 2
7 COOH
H
HD 43
7 COOH
4'Cl 4'oH
HD 44
7 COOH
4'OCH3
HD49
7 COOH
HO 56
8 COOH
Glat€nin
hh
th
41
58
51
20 12 B r9
4l
42
3'cl 9
3 1
% Peningkalan puncak
v2h ' |1 , 1 6
lh
2h
24
24,6
27,6
27
t8 0,5
I
35
35
21
21
56
26
20,1
22
6
2,3
32 12,5
14,6 3.4
34
14
5
19,3
8
