ISSN: 0169-6882
Vol. 29 | nr. 11 | november 2013
PS bulletin
P har m a
FUSie Wat is de kans op besmetting door een tekenbeet in Nederland wanneer de teek binnen 24 uur is verwijderd? Welke bewijzen zijn er voor de interactie tussen clopidogrel en pantoprazol? Geven SU-derivaten een vermindering van het risico op cardiovasculaire aandoeningen? En wat is de evidence voor soja en rode klaver bij overgangsklachten? Zomaar een willekeurige greep uit de vragen waar u als apotheker in het kader van een medicatiebeoordeling, voor het voorbereiden van een FTO of voor een patiënt een antwoord op moet weten te vinden. Iedereen met een wetenschappelijke opleiding is uiteraard bekend met de wijze waarop wetenschappelijke literatuur gezocht en op zijn merites beoordeeld moet worden. Ook het bijhouden van de relevante nationale en internationale vakliteratuur en richtlijnen behoort tot de standaardwerkzaamheden van de – zich geneesmiddeldeskundige bij uitstek noemende – apotheker. In de dagelijkse praktijk ontbreekt het echter vaak aan tijd om dit op een wijze te doen, zoals u wellicht zou willen. Gelukkig zijn er referatendatabanken waar collega’s voor u artikelen lezen, deze samenvatten en via trefwoorden gemakkelijk toegankelijk maken. Vanwege onze overeenkomende ideologie hebben de twee belangrijkste Nederlandstalige farmaceutische databanken van dit moment, Pharma Selecta (PS)-on Disk en Farmaceutische Uittreksel Service (FUS), besloten de handen ineen te slaan. Wij bieden u vanaf 2014 één gezamenlijke referatendatabank aan. Voor een paar tientjes per jaar bespaart u zichzelf hiermee veel zoek- en leeswerk en verhoogt u de kwaliteit van uw adviezen. Het tijdschrift Pharma Selecta blijft daarnaast onveranderd bestaan om u objectief en onafhankelijk te informeren. Wilt u weten hoe uw huidige abonnement op PS-on Disk wordt omgezet, of wilt u zich juist aanmelden? Door verderop in dit nummer alle informatie hierover te lezen, beantwoorden we alvast een van uw vragen. Jos Lüers, hoofdredacteur
S e l e c t a
Inhoud Mirabegron overactieve blaas de baas
71
Trastuzumab emtansine antibody-drug-conjugates (ADC’s): het paard van Troje?
74
Belangrijk nieuws over PS-on Disk Istradefylline Tofacitinib bij reuma
70 70 70
Pharma Selecta Bulletin
[email protected] Redactie - Sijtze Blaauw, Ralph Bruggeman, Mariëlle Cramer, Marjolein Geleedst-de Vooght, F roukje Harkes-Idzinga, Arnout Janse, Jan Gerard Maring, Leo Stolk, Mariëtte van der Velde, Liesbeth van de Ven, Joop van der Wal, apothekers Hoofdredacteur - Jos Lüers, apotheker Eindredactie - Hans Lakerveld Advertentieverkoop - Bureau van Vliet - 023- 571 4745 www.bureauvanvliet.com
PS-on Disk
[email protected] Referenten - Aart van Assen, Marlies Geurts, Kirsten Lubbers, Dirk Mangnus, Marieke Meijs, Berendina van Solkema, Leo Stolk, Bob Ulmann, Andrea Warman, Linda Wijma-Vos, apothekers; Jacob Jan Hamstra, arts, apotheker Systeembeheer en coördinatie - Linda Wijma-Vos, apotheker
PS-online
[email protected] Redactie - Erik Ludden, apotheker Realisatie en vormgeving - RN Webdesign, Bedum www.pharmaselecta.nl
Pharma Selecta 2013 69 PS
BELANGRIJK NIEUWS OVER PS-ON DISK Samenwerking PS-on Disk en FUS Op dit moment bestaan er twee aanbieders van referaten over farmacotherapeutische artikelen uit nationale en internationale vakbladen: FUS (Farmaceutische Uittreksel Service) en PS-on Disk van Pharma Selecta. Om van beide databestanden gebruik te kunnen maken, moeten abonnees momenteel bij beide aanbieders een abonnement afsluiten. Om de krachten te bundelen hebben de besturen van Pharma Selecta en van FUS besloten om te gaan samenwerken. Dit heeft als gevolg dat abonnees binnenkort door middel van één abonnement via internet toegang kunnen krijgen tot de uitgebreide en actuele database van zowel PS-on Disk als FUS. Bovendien kunnen zij iedere twee weken een e-mail met een overzicht van de meest recente toevoegingen ontvangen. Wat betekent dit voor abonnees van PS-on Disk? Als u al een abonnement heeft op PS-on Disk, dan wordt dit per 1 januari 2014 omgezet naar het complete PS/ FUS-abonnement. U hoeft hiervoor niets te doen. Zo spoedig mogelijk ontvangt u van ons de benodigde inloggegevens. U kunt de gezamenlijke database vanaf
1 januari 2014 raadplegen via www.fus.nl en dus niet meer via de KNMP Kennisbank. Voor 2014 betaalt u slechts 85 euro voor toegang tot deze database – dus tien euro per jaar minder voor veel meer informatie! Op www.fus.nl kunt u alle informatie over FUS en de literatuurdatabank vinden en een aantal artikelen inzien. De database van Pharma Selecta zal in deze website geïntegreerd worden. We gaan ervan uit dat u instemt met deze overgang. Mocht dat niet het geval zijn dan kunt u dit doorgeven via
[email protected]. Wij zullen uw abonnement dan per 31 december 2013 beëindigen. Mocht u naar aanleiding hiervan nog vragen hebben, dan kunt u ons eveneens via dit e-mailadres bereiken. Nog geen abonnement op PS-on Disk of op FUS? Hebt u op dit moment nog geen abonnement op PS-on Disk of op FUS, maar u zou wel toegang willen hebben tot de gecombineerde database met referaten? Dat kan uiteraard. U kunt zich aanmelden voor een nieuw abonnement door een e-mail te sturen naar psondisk@ pharmaselecta.nl.
Gelezen Tofacitinib bij reuma
Istradefylline Onlangs is istradefylline 20 mg per os eenmaal daags, een analogon van coffeïne, in Japan goedgekeurd voor aanvullende therapie bij de ziekte van Parkinson. Istradefylline is een selectieve adenosine A2a-receptorantagonist. Deze receptoren zijn aanwezig in de basale ganglia van de hersenen. Istradefylline werkt volgens een ander mechanisme dan de bestaande antiparkinsonmiddelen zoals dopamineagonisten, waarvan de effectiviteit bij langer gebruik afneemt en steeds hogere doses nodig zijn. In een recente meta-analyse van vijf gerandomiseerde klinische onderzoeken, bleek istradefylline in combinatie met L-dopa effectief bij Parkinson. Er was geen verschil in bijwerkingen met placebo. Het is niet duidelijk wanneer registratie in andere landen plaatsvindt. Bronnen: Dungo R et al. Drugs 2013;73:875-882. Chen W et al. J Neurol Sci 2013;324:21-28.
Biologicals (zoals TNF-alfa-remmers en interleukine IL-6-antagonisten) hebben de resultaten van antireumatherapie sterk verbeterd, maar nog altijd reageert eenderde van de patiënten inadequaat op farmacotherapie. Daarom is er behoefte aan nieuwe middelen. Tofacitinib is als eerste middel van de groep Janus kinase remmers (JAK’s) in 2012 door de FDA geregistreerd. Tocafitinib (Xeljanz®) per os tweemaal daags 5 mg is geïndiceerd voor de behandeling van reuma met onvoldoende respons op methotrexaat en andere DMARD’s. In een aantal goed opgezette fase 3-onderzoeken (ORAL) met meer dan drieduizend patiënten, bleek tofacitinib effectief bij volwassenen die onvoldoende reageerden op DMARD’s, waaronder TNF-alfa-remmers. Bijwerkingen lijken mild, maar er is wel een verhoogd risico op maligniteiten en opportunistische infecties. Echter, in het bijzonder om deze laatstgenoemde bijwerkingen en wegens twijfels over de consistente werking, heeft de European Medicines Agency in april 2013 registratie afgewezen. Bron: Scott LJ. Drugs 2013;73:857-874.
Pharma Selecta 2013 70
PS
PS
Mirabegron overactieve blaas de baas M. van der Velde, S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Abstract
Mirabegron (Betmiga®) is een selectieve en krachtige bèta-3adrenoceptoragonist geregistreerd voor de symptomatische behandeling van aandrang, verhoogde mictiefrequentie en/of urge-incontinentie zoals deze kunnen voorkomen bij volwassen patiënten met het overactieve blaassyndroom. In tegenstelling tot andere geneesmiddelen voor deze indicatie werkt mirabegron niet anticholinerg en heeft dus ook geen anticholinerge bijwerkingen. Klinische studies tonen een bescheiden gunstig effect en de veiligheid en bijwerkingen zijn vergelijkbaar met de andere middelen die worden gebruikt voor het overactieve blaassyndroom. Een potentieel nadeel is dat mirabegron ook farmacologische effecten op het hart heeft en dat er geen direct vergelijkend onderzoek met bijvoorbeeld oxybutynine of tolterodine is uitgevoerd. Bovendien zijn de langetermijnrisico’s nog onbekend. Mirabegron zou wellicht voor patiënten zonder cardiale klachten een mogelijkheid kunnen zijn, maar voorlopig lijkt dit geneesmiddel een laatste alternatief.
Mirabegron (Betmiga®) is a selective and potent beta-3adrenoceptor agonist approved for the treatment of symp toms of overactive bladder in adults, such as urgency, in creased micturition frequency, and/or urge incontinence. Unlike other drugs approved for this indication, mirabegron is not an anticholingergic agent and therefore does not have anticholingergic side effects. Clinical studies have shown mirabegron to have a modest favourable effect and its safety and side effect profiles are similar to those of other drugs used for overactive bladder syndrome. A potential disadvantage is that mirabegron affects the heart and that there have been no head-to-head comparisons with, for example, oxybutynin or tolterodine. In addition, its long-term safety is not known. While mirabegron might be a potential treatment for patients without cardiac problems, for the moment it would be the last option.
Inleiding Urge-incontinentie is het onwillekeurig urineverlies dat samengaat met, of direct voorafgaat aan een plotselinge onhoudbare mictiedrang. Soms liggen hier aandoeningen van de blaas aan ten grondslag, zoals een cystitis, obstructieve uropathie, hysterectomie of aandoeningen van het zenuwstelsel. Het stijgen van de leeftijd zorgt hierbij voor een toename van het risico. Bij vrouwen maakt urge-incontinentie meestal deel uit van het overactieve blaassyndroom. Bij mannen kan het horen bij aspecifieke mictieklachten of het overactieve blaassyndroom. Het overactieve blaassyndroom kenmerkt zich door een plotselinge mictiedrang (met of zonder incontinentie), vaak in combinatie met een toegenomen mictiefrequentie en nycturie.1 De eerste stap in de behandeling van urge-incontinentie is blaastraining, ondanks dat de werkzaamheid op korte termijn hiervan beperkt onderbouwd is en de effectiviteit op lange termijn niet bekend is. Bij blaastraining wordt langzaam het tijdsinterval tussen twee micties vergroot met behulp van een schema en begeleiding, totdat incontinentie kan worden voorkomen. In speciale gevallen wordt bij urgeincontinentie overgegaan tot een chirurgische ingreep.2 3 Voor de symptomatische behandeling van urge-incontinen-
Pharm Sel 2012;29:71-73.
PS
tie, verhoogde mictiefrequentie en verhoogde aandrang, zoals kan voorkomen bij patiënten met het overactieve blaassyndroom, zijn de urologische spasmolytica geïndiceerd. Tot deze groep behoren darifenacine, fesoterodine, oxybutynine, solifenacine en tolterodine. Alle stoffen in deze groep hebben een anticholinerge (parasympathicolytische) werking en verminderen zowel de willekeurige als onwillekeurige contracties van de musculus detrusor, waardoor de blaas ontspant en de capaciteit van de blaas toeneemt.1 Zij grijpen alle, in meer of mindere mate, aan op de M3-receptor – dit is het belangrijkste type muscarinereceptor dat contracties van de blaas controleert. Darifenacine, fesoterodine, solifenacine en tolterodine blokkeren selectief deze M3-receptor. Oxybutynine en vooral de actieve metaboliet Ndesethyloxybutynine zijn minder selectief voor de M3-receptor en blokkeren ook de M1-receptor die onder andere de oorspeekselklier controleert. De anticholinerge bijwerkingen – in het bijzonder droge mond – zijn hierdoor dan ook iets sterker dan bij de selectievere urologische spasmolytica.4 Toediening van oxybutynine door middel van een pleister met gereguleerde afgifte lijkt minder vaak anticholinerge
Pharma Selecta 2013 71
PS
bijwerkingen te geven. Dit kan worden verklaard doordat er een constantere concentratie oxybutynine in het bloed aanwezig is en mogelijk minder omzetting naar N-desethyloxybutynine in de maag en de dunne darm plaatsvindt. Wel komen bij de pleister vaak reacties op de plaats van toediening voor. Flavoxaat relaxeert het gladde spierweefsel van het urogenitale systeem en werkt in mindere mate anticholinerg, maar dit middel wordt voor urge-incontinentie niet meer aanbevolen vanwege onvoldoende aangetoonde werkzaamheid. Deze middelen worden toegepast wanneer blaastraining onvoldoende resultaat geeft. Bij mannen met aspecifieke mictieklachten worden de urologische spasmolytica niet aanbevolen – dan zijn alfa-blokkers eerste keus.4 In het algemeen is de effectiviteit van de urologische spasmolytica bij urge-incontinentie bij vrouwen en mannen matig. De behandeling moet regelmatig worden geëvalueerd, waarbij de balans tussen de effectiviteit en de bijwerkingen goed in het oog moeten worden gehouden. Er is tevens nog onvoldoende onderzoek gedaan naar de effectiviteit op de langere termijn. Er lijkt daarom nog ruimte te zijn voor een geneesmiddel met een ander aangrijpingspunt dan de M3-receptor. Met mirabegron denkt Astellas dit middel in handen te hebben.1 2 De European Medicines Agency (EMA) keurde op 18 oktober 2012 mirabegron (Betmiga®) goed voor de behandeling van de symptomen van overactieve blaas, waaronder aandrangincontinentie. In dit artikel geven we een plaatsbepaling van mirabegron.5 6
Farmacologie Dynamiek Mirabegron is een selectieve en krachtige bèta-3-adrenoceptoragonist. Mirabegron werkt niet anticholinerg, maar zorgt voor relaxatie van het gladde spierweefsel en verhoogt de concentratie cAMP in het blaasweefsel. Er wordt aangenomen dat dit leidt tot een toename van de capaciteit van de blaas en ook tot veranderingen in de manier waarop de blaasspieren samentrekken. Hierdoor zal de blaas minder vaak samentrekken en heeft de patiënt dus minder vaak onbedoeld urineverlies. Stimulatie van bèta-3-receptoren werkt niet verstorend op de blaaslediging, want bij het ledigen van de blaas zorgt de activering van de M2-receptor ook voor remming van de door bèta-3-receptoren geïnduceerde toename van cAMP.4 5 6 Kinetiek Na orale inname van mirabegron wordt een maximale plasmaconcentratie bereikt na 3 - 4 uur. Bij vrouwen is deze 40 - 50% hoger dan bij mannen. Mirabegron wordt gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten door dealkylering, oxidering, (directe) glucuronidering en amide-hydrolyse. Mirabegron wordt voor ongeveer 50% uitgescheiden via de urine en voor ongeveer 34% via de feces. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 50 uur.4 5 6
Pharma Selecta 2013 72
PS
Klinisch onderzoek In een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek (Europa en Australië) is mirabegron vergeleken met placebo en tolterodine. Er werden 1978 patiënten geïncludeerd, bestaande uit mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder met symptomen van het overactieve blaassyndroom gedurende ≥ drie maanden. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar vier behandelgroepen (placebo, mirabegron 50 mg, mirabegron 100 mg, tolterodine 4 mg mva) in de verhouding 1:1:1:1. Na een twee weken durende run-in periode met een placebo werden de patiënten twaalf weken behandeld. Het doel van de studie was om de effectiviteit en verdraagbaarheid te beoordelen van mirabegron 50 mg en 100 mg eenmaal per dag. De primaire vergelijking was tussen mirabegron en placebo, de secundaire vergelijking vond plaats tussen tolterodine en placebo. Er werden geen statistische vergelijkingen uitgevoerd tussen mirabegron en tolterodine. Het primaire eindpunt voor de effectiviteit toonde voor 50 en 100 mg mirabegron een statistisch significante reductie aan van het gemiddelde aantal incontinentie-episodes per 24 uur van 1,57 en 1,46 voor respectievelijk mirabegron 50 en 100 mg in vergelijking met 1,17 voor placebo (p<0,05 voor beide vergelijkingen). De incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen was vergelijkbaar met 43,3, 42,8, 40,1 en 46,7% voor respectievelijk de placebogroep, mirabegron 50 mg, mirabegron 100 mg en tolterodine 4 mg mva. Opvallend is dat de incidentie van droge mond als bijwerking vergelijkbaar was met de placebo: (2,8% voor mirabegron 50 mg, 2,8% bij 100 mg en 2,6% voor placebo), maar voor tolterodine was dit meer dan driemaal zo hoog (10,1%).7 In een andere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werden 1328 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar drie behandelgroepen (placebo, mirabegron 50 en mirabegron 100 mg) in de verhouding 1:1:1. Na een twee weken durende run-in periode met een placebo werden deze patiënten twaalf weken behandeld met een eenmaal daagse dosering. Het resultaat van deze studie was dat in vergelijking met de placebogroep, de 50 en 100 mg miragebrongroepen een statistisch significante grotere gemiddelde afname van de basislijn van incontinentie-episodes lieten zien, namelijk -1,13 (95% BI -1,35, -0,91), -1,47 (95% BI -1,69, -1,25) en -1,63 (95% BI 1,86, -1,40) (p<0,05). De incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen was gelijk in mirabegron- en placebogroepen. De bijwerking droge mond werd bij 1,5% (placebo), 0,5% (mirabegron 50 mg) en 2,1% (mirabegron 100 mg) van de patiënten gemeld.8 De veiligheid en effectiviteit van de langdurige toediening van mirabegron 50 en 100 mg en tolterodine 4 mg mva werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek. De patiënten in deze studie werden gerando-
miseerd naar drie behandelgroepen, waarbij 812 patiënten mirabegron 50 mg kregen, 820 patiënten mirabegron 100 mg en 812 patiënten tolterodine 4 mg mva gedurende twaalf maanden. Bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling werden door respectievelijk 59,7, 61,3 en 62,6% van de patiënten gemeld. Droge mond kwam voor bij respectievelijk 2,8, 2,3 en 8,6%. In het onderzoek is geen placebogroep opgenomen.9
Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen (1-10%) zijn tachycardie en urineweginfecties. Daarnaast werden bij minder dan 1% van de patiënten vaginale infecties, hartkloppingen, atriumfibrilleren, dyspepsie, gastritis, urticaria, huiduitslag, jeuk, gewrichtszellingen, hypertensie en stijging van leverwaarden waargenomen.4 5 6
Interacties Een verlaging van de dosering wordt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A4-remmer waarbij ook sprake is van een lichte tot matige nierfunctiestoornis of een lichte leverfunctiestoornis. Mirabegron verhoogt de Cmax en AUC van metoprolol en digoxine, waarbij ook voor digoxine een dosistitratie wordt aanbevolen. Bij CYP2D6substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals flecaïnide, propafenon en TCA’s, is voorzichtigheid gebo den.4 5 6
Contra-indicaties Mirabegron is gecontraïndiceerd bij mensen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) in combinatie met een sterke CYP3A4-remmer, bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) en bij ernstige, ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥180 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥110 mmHg). Bij mensen met een verminderde nier- of leverfunctie moet aanpassing van de dosering plaatsvinden.4 5 6
Zwangerschap en lactatie Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend over gebruik tijdens de zwangerschap. In dierproeven is mirabegron schadelijk gebleken (reproductietoxiciteit). Overgang naar de moedermelk is onbekend, maar is wel aangetoond in dierproeven. Tijdens zwangerschap en borst voeding wordt het gebruik van mirabegron niet aangeraden.4 5 6
Voorlichting aan de patiënt Er zijn geen speciale gebruiks- of waarschuwingsadviezen.
aanbevolen dosering is eenmaal per dag 50 mg. De AIP is op het moment van schrijven nog niet bekend.5
Conclusie en plaatsbepaling Mirabegron is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van aandrang, verhoogde mictiefrequentie en/of urge-incontinentie, zoals deze kunnen voorkomen bij volwassen patiënten met het overactieve blaassyndroom.6 In tegenstelling tot de andere geneesmiddelen voor deze indicatie, is mirabegron een bèta-3-adrenoceptoragonist. Het werkt niet anticholinerg en heeft dus ook geen anticholinerge bijwerkingen. Vooral voor gebruikers in de hogere leeftijdscategorie is dit positief. Uit onderzoeken is gebleken dat mirabegron een bescheiden gunstig effect heeft en dat de veiligheid en bijwerkingen vergelijkbaar zijn met de andere middelen die worden gebruikt voor het overactieve blaassyndroom. Een potentieel nadeel is dat mirabegron ook farmacologische effecten op het hart heeft. Voor de ouderen, waaruit de doelgroep van dit middel voor het merendeel bestaat, zijn deze effecten verre van wenselijk. Er is dus wel voorzichtigheid geboden bij gebruik van dit middel. Daarnaast ontbreekt er direct vergelijkend onderzoek met bijvoorbeeld oxybutynine of tolterdodine en zijn langetermijneffecten niet bekend. Ons oordeel is dat het middel voorlopig genoegen moet nemen met een plaatsje achterin de rij. Het vrijwel niet voorkomen van de droge mond als bijwerking, weegt nog niet op tegen de andere mogelijke, en voor de lange termijn nog onbekende risico’s. Voor patiënten zonder cardiaal belaste anamnese kan mirabegron gunstiger uitpakken dan een middel uit het bestaande anticholinerge arsenaal. PS
Literatuur 1 Urologische spasmolytica http://kennisbank.knmp.nl//index. asp#IMG2014 2 Middelen bij urine-incontinentie. http://fk.cvz.nl/inleidendeteksten /i/inl%20middelen% 20bij%20urine%20incontinentie.asp 3 Samenvattingskaart M46 Incontinentie voor urine. Via http://www. nhg.org/standaarden/samenvatting/incontinentie-voor-urine 4 Mirabegron. Via http://kennisbank.knmp.nl//index.asp#IMS5130 5 Betmiga®, Summary of product characteristics. 6 Betmiga®, EPAR; EMA/20032/2013. 7 Khullar V, Amarenco G, Angulo JC et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a bèta-3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised european–australian phase 3 trial. Eur Urol 2013;63:283-295. 8 Nitti VW, Auerbach S et al. Results of a randomized phase iii trial of mirabegron in patients with overactive bladder. J Urology 2013;189:1388-1395. 9 Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D et al. Randomized Doubleblind, Active-controlled Phase 3 Study to Assess 12-Month Safety and Efficacy of Mirabegron, a bèta-3-Adrenoceptor Agonist, in Overactive Bladder. Eur Urol 2013;63:296-305.
Handelspreparaat, dosering en prijs Mirabegron is door Astellas op de markt gebracht onder de naam Betmiga® en verkrijgbaar als filmomhulde tabletten met verlengende afgifte in de sterktes van 25 en 50 mg. De
Pharma Selecta 2013 73
PS
Trastuzumab emtansine antibody-drug-conjugates (ADC’s): het paard van Troje? S. Croes*, L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Abstract
Trastuzumab emtansine, T-DM1, (Kadcyla®) is een van de eerste antibody-drug-conjugates (ADC’s) die klinisch hun intrede doen. ADC’s vormen een nieuwe klasse van oncolytica, waarbij een klassiek cytostaticum, gekoppeld via een ‘linker’ aan een antilichaam, doelgericht naar de tumor(en) wordt getransporteerd. Gemeten met de gangbare uitkomstmaten als mediane progressie vrije overleving of totale mediane overleving, is de effectiviteit van T-DM1 op basis van de eerste gegevens, beter dan de gebruikelijke behandeling. Mede gezien het relatief milde bijwerkingenprofiel van T-DM1 lijkt dit oncolyticum een meerwaarde te hebben.
Trastuzumab emtansine, T-DM1 (Kadcyla®), is one of the first antibody-drug conjugates (ADCs) to be in clinical use. ADCs are a new class of anticancer drugs by which a cytostatic agent is linked by a ‘linker’ to an antibody, to enable its targeted delivery to tumour cells. Preliminary data show that T-DM1 is more effective than usual treatments in terms of median overall survival or median progression-free survival. Given its relatively mild side effect profile, T-DM1 would seem to be a very promising cytostatic agent.
Inleiding Ondanks veel intensief onderzoek is een gunstige prognose voor kankerpatiënten over het algemeen nog matig.1 De klassieke cytotoxische antikankermiddelen zijn gericht op het ontregelen van stappen in de celcyclus of van routes die de normale celgroei en maligne transformatie sturen.2 Deze oncolytica maken geen expliciet onderscheid tussen kankercellen en normale cellen. Dit gebrek aan specificiteit is de reden voor de toxiciteit van deze middelen – ze kunnen daarom vaak slechts in suboptimale doses gebruikt worden. Onderzoek werd daarom gericht op meer specifiek aangrijpende middelen. Sinds de negentiger jaren zijn monoklonale antilichamen als eerste vorm van doelgerichte (targeted) therapie verschenen. Deze middelen hebben als voordeel dat zij specifiek binden aan het target antigeen. Nadelen van de antilichamen zijn echter de slechte penetratie in de tumor, resistentieontwikkeling en de geringe cytotoxiciteit. Door antilichaam gemedieerde therapie doodt kankercellen niet direct, maar door middel van een indirect mechanisme. De binding met antigeen leidt tot herkenning van de kankercel door het immuunsysteem, maar kan ook eiwitten op de celmembraam van kankercellen uitschakelen die de groei stimuleren, met cytotoxiciteit tot gevolg of het in gang zetten van apoptose. De combinatie van cytotoxische middelen met antilichamen lijkt daarom zeer interessant: antibody-drug-conjugates.1 3 * Dr. Sander Croes is verbonden als ziekenhuisapotheker aan de apotheek van het Maastricht Universitair Medisch Centrum met als aandachtsgebied oncologie.
Pharma Selecta 2013 74
PS
Pharm Sel 2012;29:75-77.
PS
Het concept is het selectief transporteren van zeer cytotoxische middelen naar de kankercel, zodat het therapeutisch venster veel groter wordt. Er worden zeer sterke cytotoxinen toegepast die op de microtubulus of op DNA aangrijpen. Deze worden gebonden aan specifieke antilichamen (meestal IgG1) via een ‘linker’. Van belang is dat de link tussen cytotoxische middel en antilichaam stevig genoeg is om het vrijkomen tijdens transport in het lichaam te verhinderen, maar wel loslaat in de kankercel en daar de cytotoxische stof afgeeft. Er zijn verschillende soorten linkers, zoals de hydrazon, disulfide, peptide en de thioether linker. De laatste jaren is met dit concept grote vooruitgang geboekt, vooral doordat de koppeling tussen antilichaam en cytostaticum aanzienlijk is verbeterd. Onlangs is een nieuw oncolyticum, dat op dit uitgangspunt is gebaseerd, na een versnelde registratieprocedure door de FDA geregistreerd.4 De registratieaanvraag bij de EMA is in behandeling. Het gaat om het trastuzumab emtansine (T-DM1) onder de merknaam Kadcyla® van de fabrikanten Genentech en Hofmann-LaRoche. T-DM1 is een conjugaat van een HER2-antilichaam en een microtubulusremmer. De indicatie is de behandeling van HER2-positief gemetastaseerd borstkanker bij patiënten die eerder alleen of in combinatie met trastuzumab en een taxaan behandeld zijn. De patiënten moeten eerder therapie hebben gehad voor gemetastaseerde borstkanker of een recidief van de ziekte hebben gedurende of binnen zes maanden na voltooien van de adjuvante therapie. HER2-eiwitoverexpressie of amplificatie van het HER2-gen is aanwezig bij vijftien tot twintig procent van de invasieve mammacarcinomen.
In dit artikel wordt de farmacologie en de plaats van trastuzumab emtansine besproken.
Farmacologie Dynamiek Trastuzumab emtansine is een conjugaat van een HER2-antilichaam en een cytotoxine. Het antilichaam is gehumaniseerd anti-HER2-IgG1, trastuzumab. Het cytotoxine, mertansine (DM1) genaamd, is een klein molecuul dat fungeert als een microtubulusremmer. In combinatie met de linker noemt men het emtansine. Na binding aan het subdomeinIV van de HER2-receptor, wordt trastuzumab emtansine geïnternaliseerd en ondergaat vervolgens lysosomale degradatie, hetgeen resulteert in intracellulaire afgifte van DM1 bevattende cytotoxische katabolieten. Binding van DM1 aan tubuline maakt het tubulinenetwerk van de cel kapot, wat leidt tot het tot stilstand komen van de celcyclus en apoptotische celdood.5
studie voor effectiviteit bij de tweede tussentijdse analyse: 30,9 versus 25,1 maanden. Hazard ratio voor overlijden was 0,68 (95% CI 0,55-0,85; p<0,001). Ernstige bijwerkingen werden gezien bij 88 patiënten (18%) van de lapatinib + capecitabinegroep en bij 76 patiënten van de T-DM1groep. De incidentie van bijwerkingen van graad 3 of hoger waren in de lapatinib + capecitabinegroep hoger dan in de TDM1-groep: 57 tegen 40,8%.2 Hierbij moet wel de volgende kanttekening worden gemaakt. Vanwege het bijwerkingenprofiel wordt de combinatie van lapatinib plus capecitabine in Nederland nauwelijks toegepast. De hier gebruikte schema’s worden geassocieerd met minder bijwerkingen. Tevens bevatten ze continue HER-2-blokkade met trastuzumab, waardoor de vergeleken effectiviteit van T-DM1 in deze studie mogelijk een te rooskleurig beeld geeft.
Er wordt ook onderzoek gedaan naar de eerstelijnsbehandeling, waarvoor T-DM1 (nog) niet is geregistreerd. Voor deze behandeling van gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom heeft een directe vergelijking plaatsgevonden door Kinetiek Hurvitz et al. tussen de gangbare keuze van doceMaximumconcentraties aan het einde van de infusie van taxel + trastuzumab versus T-DM1.7 In deze studie toonde T-DM1 en DM1 waren respectievelijk 83,4 en 4,61 ng/ml. men een verbetering aan in de mediane progressievrije Het centraal distributievolume was 3,13 L, de halfwaardetijd overleving: respectievelijk 9,2 versus 14,2 maanden; hazard ongeveer vier dagen. DM1 wordt gemetaboliseerd door CYP ratio 0,59 (95% CI 0,36-0,97). Na 23 maanden onderzoek 3A4 en -5. De farmacokinetiek wordt niet beïnvloed door viel de mediane overleving nog niet lichte tot matige vermindering van vast te stellen. Het percentage overde nierfunctie (CLcr >30 ml/min). Bijzondere voorzorgen leden patiënten was in beide groeLeeftijd en ras beïnvloeden de kinepen ongeveer 20%. Ernstige bijwerDe prescribing information geeft een aantal bijtiek niet.5 kingen kwamen substantieel minder zondere voorzorgen aan en tevens specifieke voor in de T-DM1-groep: graad 3 en 4 regels voor dosisaanpassing en het stoppen Klinische studies bijwerkingen kwamen bij respectievan de medicatie.5 Er is één groot gerandomiseerd fase velijk 46,4 en 5,8% van de patiënten Leverbeschadiging – Aangeraden wordt serum 3 open-label multicenter onderzoek met T-DM1 voor en respectievelijk transaminases en bilirubine voor behandeling (EMILIA) gepubliceerd.6 Geïnclubij 90,9 en 57,6% van de behandelen voor iedere nieuwe dosering te controleren. deerd werden 991 patiënten met den met docetaxel plus trastuzumab. Linker ventrikel dysfunctie – Controleer voor starHER2-positieve, inoperabele, gevorTrombocytopenie en verhoogde leveten en iedere drie maanden tijdens de behandederde of gemetastaseerde borstkanrenzymwaarden waren de enige bijling de linker ventrikel ejectiefractie. ker die eerder behandeld waren met werkingen die vaker voor kwamen Toxiciteit ten aanzien foetus – Er wordt gewaartrastuzumab en een taxaan. Patiënbij T-DM1, echter deze waren beschuwd voor toxiciteit. ten kregen (1:1) of T-DM1 of lapatiheersbaar en niet (zeer) ernstig van Pulmonaire toxiciteit – Advies voor waakzaamnib plus capecitabine als tweedeaard. heid bij symptomen van pulmonaire toxiciteit. lijnsbehandeling. Primaire eindpunInfusie gerelateerde reacties – Waakzaamheid bij Momenteel loopt er wereldwijd nog ten waren progressievrije overleving, symptomen van infusie gerelateerde overgevoeeen andere eerstelijnsstudie bij vrouoverleving en veiligheid. Demografiligheidsreacties. wen met HER2-positief gemetastasche eigenschappen en ziektekenTrombocytopenie – Aangeraden wordt voor de seerd mammacarcinoom, de MARImerken van de groepen kwamen start van de therapie en voor iedere volgende ANNE-studie, waarin T-DM1 plus overeen. De behandeling met T-DM1 dosis trombocyten in bloed te tellen. pertuzumab vergeleken wordt met verbeterde significant de mediane Neurotoxiciteit – Advies voor waakzaamheid bij trastuzumab plus een taxaan.8 9 progressievrije overleving in vergelijsymptomen van neurotoxiciteit. king met lapatinid + capecitabine: HER2-testen – Voor de start van de therapie. respectievelijk 9,6 tegen 6,4 maanBijwerkingen Extravasatie – Het beloop is over het algemeen den. Hazard ratio 0,65 (95% CI 0,55Bijwerkingen zijn beschreven in de mild. Er is geen specifieke behandeling; het ad0,77; p<0,001). De mediane overleEMILIA-studie.6 vies is observatie. ving bereikte de stopgrens van de Neutropenie (6,7%), anemie (14,3%)
Pharma Selecta 2013 75
PS
en trombocytopenie (31,2%); linker ventrikel dysfunctie 1,8%; oogklachten (3,3-4,5%); maagklachten (9,2-39,8%); vermoeidheid 36,3%; infusie gerelateerde reactie 1,4% en blaasontsteking 9,4%; stijging leverenzymen (28,8%); hypokaliemie 10,2%; spierpijn (14,1-36,1%); duizeligheid en hoofdpijn (8-28,2%); dyspneu en hoesten (tot 22,5%); jeuk en uitslag (tot 11,6%).5
Interacties Er zijn geen interactiestudies gedaan. In vitro onderzoeken wijzen op metabolisme van DM1 door CYP3A. Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers wordt daarom afgeraden.5
deze middelen voor diverse oncologische aandoeningen in de pijplijn.3
Conclusies T-DM1 is een veelbelovend middel voor patiënten met gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom. De effectiviteit lijkt op basis van de eerste gegevens beter te zijn dan bij van de gangbare behandeling. Mede gezien het milde bijwerkingenprofiel van T-DM1, ziet het ernaar uit dat dit oncolyticum een meerwaarde oplevert, òf het is op zijn minst een goed alternatief voor de gangbare therapie. PS
Literatuur Contra-indicaties 5
Er worden geen contra-indicaties aangegeven. Vanzelfsprekend geldt een contra-indicatie voor overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de injectie.
Zwangerschap en lactatie T-DM1 valt onder zwangerschapscategorie D (FDA: onveilig, maar de voordelen van gebruik kunnen opwegen tegen de risisco’s). Het is onbekend of T-DM1 wordt uitgescheiden in de moedermelk maar van IgG is uitscheiding in de moedermelk bekend.5 Borstvoeding wordt niet aangeraden bij gelijktijdig gebruik van T-DM1.
Handelspreparaat, dosering en prijs Kadcyla® wordt geproduceerd door Genentech en Hoffmann-LaRoche in injectieflacons met 100 of 160 mg als een gevriesdroogd poeder voor injecties. De dosering is maximaal 3,6 mg/kg per intraveneus infuus eenmaal per drie weken. De eerste infusie moet in 90 minuten worden toegediend. De patiënten moeten tijdens de infusie en 90 minuten daarna worden geobserveerd in verband met infusie gerelateerde reacties. Volgende infusies kunnen in 30 minuten worden toegediend gevolgd door 30 minuten observatie. In het geval van een infusie gerelateerde reactie moet de infusie worden gestopt. Schema’s voor dosisreductie ingeval van bijwerkingen worden aangegeven in de prescribing information.5 T-DM1 moet met aseptisch toedieningsgereed worden gemaakt door middel van reconstitutie met water voor injecties tot een basisoplossing van 20 mg/ml. De benodigde hoeveelheid basisoplossing wordt toegevoegd aan een infusiezak van 250 ml NaCl 0,9%. Geen glucose 5% gebruiken! De oplossing kan uiterlijk vier uur in de koelkast bewaard worden. Toediening moet plaatsvinden via een 0,2 µm polyethersulfonfilter dat geen eiwit absorbeert.5 Wat de prijs wordt is nog niet bekend.
Andere middelen in ontwikkeling De tot dusver eerste positieve resultaten, geboekt met T-DM1, hebben aanleiding gegeven tot verdere ontwikkeling van nieuwe ADC’s. Momenteel zitten er ongeveer 25 van
Pharma Selecta 2013 76
PS
1 Iyer U, Kadambi V. Antibody drug conjugates - Trojan horses in the war on cancer. J Pharmacol Toxicol Methods 2011;64:207-212. 2 www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas. 3 Lambert J. Drug-conjugated antibodies for the treatment of cancer. Br J Clin Pharmacol 2012;76:248-262. 4 Ballantyne A, Dhillon S. Trastuzumab emtansine: first global approvement. Drugs 2013;73:755-765. 5 Kadcyla® full prescribing information. Genentech. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/125427lbl.pdf. Benaderd 11-08-2013. 6 Verma S, Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab emtansine for Her2positive avanced breast cancer. New Engl J Med 2012;367:1783-1791. 7 Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, Bianchi GV, Lu J, Vinholes J, Guardino E, Song C, Tong B, Ng V, Chu YW, Perez EA. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2013;31:1157-1163. 8 A Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Plus Pertuzumab/Pertuzumab Placebo Versus Trastuzumab [Herceptin] Plus a Taxane in Patients With Metastatic Breast Cancer (MARIANNE). http://clinicaltrials.gov/show/NCT01120184. 9 Hurvitz SA, Kakkar R. The potential for trastuzumab emtansine in human epidermal growth factor receptor 2 positive metastatic breast cancer: latest evidence and ongoing studies. Ther Adv Med Oncol 2012;4(5):235-245.
Pharma Selecta Bulletin Pharma Selecta is een bulletin voor de apotheker. Het verschijnt maandelijks en wordt toegezonden aan alle praktiserende apothekers. Pharma Selecta geeft snelle en onpartijdige informatie over geneesmiddelen en nieuws op farmacotherapeutisch gebied. Bij het samenstellen van de inhoud is de uiterste zorgvuldigheid betracht. Mochten er onverhoopt toch onjuistheden voorkomen, dan kunnen uitgever en redactie hiervoor geen verantwoordelijkheid dragen. Copyright - Stichting Pharma Selecta Overname van (delen van) artikelen uit dit bulletin kan alleen plaatsvinden na schriftelijke toestemming van de uitgever. Redactiesecretariaat -
[email protected] Adreswijzigingen - Alleen per e-mail naar <
[email protected] >. Grafische realisatie - Drukkerij Volharding, Groningen. Losse nummers zijn te verkrijgen via de website www.pharmaselecta.nl Pharma Selecta wordt gratis toegezonden aan praktiserende openbare en ziekenhuisapothekers. Voor overige belangstellenden kost een jaarabonnement E 95,-. Opgave schriftelijk bij het redactiesecretariaat. De prijzen in deze uitgave zijn inclusief 6% btw en afkomstig uit de GZmtaxe van november 2013, tenzij anders vermeld. PS Bulletin wordt gedrukt op 60% gerecycled / 40% FSC-papier.
