FEHÉRJE VAKCINÁK BIOTECHNOLÓGIAI ELŐÁLLÍTÁSA III

„Az élettudományi-klinikai felsőoktatás gyakorlatorientált és hallgatóbarát korszerűsítése a vidéki képzőhelyek nemzetközi versenyképességének erősítésére” TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

FEHÉRJE VAKCINÁK BIOTECHNOLÓGIAI ELŐÁLLÍTÁSA III. 19. előadás PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR GYÓGYSZERÉSZI BIOTECHNOLÓGIA TANSZÉK

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

TUMOR VAKCINÁK

 Az immunrendszer képes tumor ellenes immunválaszra  A tumor vakcinák elméleti alapja: áttörni a tumorral szemben kialakult toleranciát

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

TUMOR VAKCINÁK FEJLESZTÉSI NEHÉZSÉGEI

 Hatékony celluláris immunválasz indukálása szükséges  A klinikailag manifesztálódott tumorokkal szemben toleráns az immunrendszer  A tumoros beteg immunszupprimált (tumorindukálta és terápia-indukálta immunszuppresszió)

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

JELENLEGI TUMOR VAKCINA KONCEPCIÓK

 Passzív vakcináció antitestekkel  Passzív vakcináció T-sejtekkel (adoptív transzfer)  Vakcináció tumor-asszociált antigénekkel  Vakcináció tumor-specifikus antigénekkel (anti-idiotípus vakcinák)  Tumorsejtekkel történő vakcináció  DC alapú tumor vakcinák

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

TUMOR VAKCINÁK: PASSZÍV VAKCINÁCIÓ  Az antitestek tumorellenes effektor mechanizmusokat indítanak (ADCC, lízis)  A régebben használt rágcsáló antitesteknek súlyos mellékhatásai voltak (anaphylaxis, szérum-betegség)  Kiméra és humanizált antitestek csökkentették a mellékhatásokat – Rituximab (Mabthera®, kiméra anti-humán CD20; Non-Hodgkin Lymphoma kezelése) – Trastuzumab (Herceptin®, humanizált anti-huHER2; HER2 pozitív emlőrák kezelése)

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

TUMOR VAKCINÁK: TUMOR-SPECIFIKUS T-SEJT TRANSZFER

 Beteg-eredetű T-sejtek és tumorsejtek ex vivo együtt-tenyésztése IL-2 jelenlétében  Tumor-Infiltráló Lymphocyták (TIL) ex vivo felszaporítása és visszaadása  GM T-sejtek tumor-secifikus T-sejt receptorokkal  Ellentmondásos humán klinikai adatok  A rutinszerű, széleskörű klinikai alkalmazás rövidtávon nem valószínű

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

TUMOR-SPECIFIKUS GMO T-SEJT TRANSZFER

 Genetikailag módosított T-sejtek in vitro felszaporítása  Genetikailag módosíott T-sejtek ellenanyag alapján tervezett kiméra T sejt receptorokat hordoznak  Tumor antigének nem különböznek drasztikusan az egészséges sejtekétől  Súlyos mellékhatások, ha nem személyre szabott a kezelés

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

TUMOR VAKCINÁK: TUMOR-ASSZOCIÁLT ANTIGÉNEK (TAA)

 Számos TAA ismert  TAA-k alkalmazása: diagnosztikában és a „staging”-ben  Fázis I vakcináció rekombináns TAA-kal (pl. CEA, PSA)  Hátrány: egyetlen antigénnel való vakcináció: ezért magas a „tumour escape” veszélye  Hosszútávú hatékonyság nem ismert

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

TUMOR VAKCINÁK: ANTI-IDIOTÍPUS VAKCINÁK

 Limfómákban és mielómákban alkalmazzák  Valóban tumor specifikus  Terápia a tumor által expresszált epitópra specifikus  Vakcinálás: – Idiotipikus (Id) immunoglobulinnal (Ig) – Id Ig amit hordozó proteinhez (pl KLH) vagy liposzómához kapcsolnak – Id Ig és GMCSF adjuvánssal – Dendritikus sejttel és Id Ig

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

TUMOR VAKCINÁK: ANTI-IDIOTÍPUS VAKCINÁK Malignus klón izolálása

Fúziós partner

A beteg anti-idiotípus immunválaszt alakít ki Malignus klón Idiotípus determináns Malignus klón által termelt ellenanyag

Heterohibridóma

Klón specifikus ellenanyag izolálása és tisztítása

Limfómás beteg

Visszajuttatás a betegbe (Immunizálás)

Hordozó fehérjéhez kötve

Anti-Idiotípus ellenanyag

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

TUMOR VAKCINÁK: GENETIKAILAG MÓDOSÍTOTT TUMOR SEJTEKKEL

 Allogén vagy autológ tumor sejtek  Ex vivo GM-CSF transzfekció  Irradiált tumor sejtek beadása a betegnek  GVAX® vakcina (Fázis III): – GM-CSF expresszáló allogén humán prosztatarák sejtek – 2 sejtvonal: • PC-3 (nem-metasztatikus) • LNCaP (metasztatikus)

TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001

TUMOR VAKCINÁK: DENDRITIKUS SEJT

In vitro kultúrák Monciták izolálása

Th sejt aktiválás, antigén specifikus immunválasz kiváltása

Éretlen dendritikus Sejt (DC)

Monocita Citokin koktél, dendritikus sejt differenciálódást segítő

Antigén

Visszajuttatás a betegbe Citokinek

DC a regionális nyirokcsomóba vándorol

Érett DC: Antigén prezentáció HLA molekulákon keresztül

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET

JELEN MUNKA AZ EURÓPAI UNIÓ TÁMOGATÁSÁVAL, AZ EURÓPAI SZOCIÁLIS ALAP TÁRSFINANSZÍROZÁSÁVAL VALÓSUL MEG, „AZ ÉLETTUDOMÁNYI-KLINIKAI FELSŐOKTATÁS GYAKORLATORIENTÁLT ÉS HALLGATÓBARÁT KORSZERŰSÍTÉSE A VIDÉKI KÉPZŐHELYEK NEMZETKÖZI VERSENYKÉPESSÉGÉNEK ERŐSÍTÉSÉRE” CÍMŰ, TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001 AZONOSÍTÓSZÁMÚ PROJEKT KERETÉBEN.