Evidence Based behandeling bij patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2011

Evidence Based behandeling bij patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom

Michiel VANDE KERCKHOVE

Promotor: Pof. Dr. G. Vanderstraeten Co-promotor: Dr. S. Rimbaut Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2011

Evidence Based behandeling bij patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom

Michiel VANDE KERCKHOVE

Promotor: Pof. Dr. G. Vanderstraeten Co-promotor: Dr. S. Rimbaut Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”

Datum: 6 mei 2011

Vande Kerckhove Michiel

Prof. Dr. G. Vanderstraeten

Inhoudstafel ABSTRACT..............................................................................................................................1   INLEIDING..............................................................................................................................2   I.  Vermoeidheid ..................................................................................................................... 2   A.  Definitie en omschrijving ............................................................................................................ 2   B.  Meting.......................................................................................................................................... 2   C.  Differentiaal diagnose.................................................................................................................. 2  

II.  Chronisch vermoeidheidssyndroom ............................................................................... 3   A.  Algemeen..................................................................................................................................... 3   B.  Criteria ......................................................................................................................................... 4   C.  Symptomen .................................................................................................................................. 4   D.  Waarneming van de resultaten .................................................................................................... 5   E.  Epidemiologie .............................................................................................................................. 6   F.  Etiologie ....................................................................................................................................... 6   G.  Therapie..................................................................................................................................... 10  

METHODOLOGIE............................................................................................................... 15   RESULTATEN ..................................................................................................................... 16   I.  Cognitieve gedragstherapie............................................................................................. 16   II.  Oefentherapie ................................................................................................................. 21   A.  Pacing/ graded exposure therapy............................................................................................... 21   B.  Graded exercise therapy ............................................................................................................ 24  

III.  Medicatie ....................................................................................................................... 26   A.  Antidepressiva ........................................................................................................................... 26   B.  Corticosteroïden......................................................................................................................... 27   C.  Galantamine hydrobromide ....................................................................................................... 29   D.  Orale nicotinamide adenine dinucleotide (NADH)................................................................... 30  

IV.  Andere behandelingen.................................................................................................. 34   A.  Voedingssupplementen ............................................................................................................. 34  

B.  Probiotica................................................................................................................................... 34   C.  Homeopathie.............................................................................................................................. 35  

DISCUSSIE ........................................................................................................................... 38   I.  Cognitieve gedragstherapie (CGT) ................................................................................ 38   II.  Oefentherapie ................................................................................................................. 39   A.  Pacing/ graded exposure therapy............................................................................................... 39   B.  Graded exercise therapy (GET) ................................................................................................. 39  

III.  Medicatie ....................................................................................................................... 40   IV.  Andere behandelingen.................................................................................................. 41  

REFERENTIELIJST ............................................................................................................ 42  

Abstract Chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) is een invaliderende aandoening van lange duur. Personen met CVS presenteren zich met een persisterende en terugkerende onverklaarde vermoeidheid die reeds tenminste zes maanden duurt. CVS komt voor bij 0,006 tot 3 percent van de populatie, afhankelijk van de gebruikte criteria. De etiologie van CVS is heel divers en wordt verklaard door een combinatie van een biomedisch en een biopsychosociaal verklaringsmodel. In dit werk wordt een neerslag gegeven van de resultaten van studies betreffende de behandeling van CVS, die gepubliceerd werden gedurende de voorbije 10 jaar. Heden is er enkel voor cognitieve gedragstherapie (CGT) en graded exercise therapy (GET) consistent significant bewijs van het klinisch effect bij de behandeling van personen met CVS. De medicatie en andere behandelingen die beschreven worden in dit werk zijn: antidepressiva, corticosteroïden, galantamine hydrobromide, orale nicotinamide adenine dinucleotide (NADH), voedingssupplementen, probiotica en homeopathie. Voor deze medicatie en andere behandelingen worden ofwel niet-significante resultaten bekomen, ofwel tegenstrijdige resultaten, ofwel resultaten met slechts beperkte evidentie. Voor deze medicatie en andere behandelingen kan dus tot op heden nog geen aanbeveling gegeven worden voor het gebruik ervan in de behandeling van personen met CVS.

1

Inleiding I. Vermoeidheid A. Definitie en omschrijving Vermoeidheid wordt algemeen gedefinieerd als een vorm van persisterende moeheid of uitputting die veelal verontrustend is voor het individu.1 Deze definitie geeft het grotendeels subjectieve karakter van vermoeidheid aan, wat voor problemen zorgt bij het meten ervan. De moeilijkheid voor het meten van vermoeidheid komt anderzijds ook voort uit de multidimensionele aard van vermoeidheid die tegelijkertijd neuropsychologische en neurofysiologische onderdelen bezit, wat zich uit in respectievelijk mentale en fysieke vermoeidheid, of een combinatie van beide.2

B. Meting Een probleem bij het meten van vermoeidheid is dat de aanwezigheid van vermoeidheid weinig specifieke diagnostische informatie geeft en dat er weinig congruentie is tussen de bekomen objectieve waarnemingen en de subjectieve gewaarwording van vermoeidheid.2 Voor het meten van vermoeidheid zijn verschillende methodes ontwikkeld, met als belangrijkste de Chalder Fatigue Scale, de Fatigue Severity Scale, de Profile of Fatigue Related Symptoms, de Revised Piper Fatigue Scale en de Multidimensional Fatigue Inventory.1,2 Van deze lijsten is de Chalder Fatigue Scale een goed hulpmiddel om een onderscheid te maken tussen fysieke en mentale vermoeidheid, wat een betrouwbaar onderscheid maakt tussen klinische en niet-klinische aandoeningen.3 De keuze van welke methode gebruikt wordt, hangt sterk af van verschillende factoren waarop in dit werk niet verder zal worden ingegaan. De conclusie voor vermoeidheid is dat het voor een aanzienlijk deel subjectief bepaald is en dus best geregistreerd wordt door zelf-rapportage.1

C. Differentiaal diagnose Bij de aanmelding van een persoon met als klacht vermoeidheid moet als eerste nagegaan worden als het om een fysiologische of een pathologische vermoeidheid gaat. Bij een fysiologische vermoeidheid is er een aanwijsbare relatie met belastende omstandigheden die passen bij het gewone leven en is er een goede reactie op rust en slaap. Bij een pathologische vermoeidheid daarentegen is er een somatische, psychische of sociale oorzaak die niet past bij de belastende omstandigheden van het gewone leven en is er geen goede reactie op rust en slaap.4,5 2

Somatische oorzaken van vermoeidheid zijn onder andere infectieziekten, cardiovasculaire aandoeningen,

gastro-intestinale

aandoeningen,

aandoeningen

hematologische aandoeningen en hormonale stoornissen.

van

het

bewegingsapparaat,

4,6,7,8

Psychische en/of sociale oorzaken van vermoeidheid zijn onder andere angststoornissen, depressie, surmenage, werkproblemen, relatie- of gezinsproblemen en stressreacties.4 Bij het onderzoeken van de klacht van aanhoudende vermoeidheid is het belangrijk een grondige anamnese door te voeren, waarbij het nagaan van kenmerken van een mogelijke depressie een vast aandachtspunt is bij de diagnostiek. Daarna moet een goed klinisch onderzoek gedaan worden en indien deze nog niet tot een diagnose leidt, kan een bloedafname gedaan worden. Bij de bloedafname is het belangrijk volgende elementen na te kijken: natrium, kalium, chloride, bicarbonaat, ijzer, BUN (blood urea nitrogen), creatinine, glucose en de schildklierhormonen. Onder

bepaalde

voorwaarden

kan

bij

onverklaarde

vermoeidheid

van

het

chronisch

vermoeidheidssyndroom gesproken worden.

II. Chronisch vermoeidheidssyndroom A. Algemeen Doorheen de geschiedenis kreeg dit syndroom verschillende benamingen, waaronder epidemische neuromyasthenie, idiopatische chronische vermoeidheid, myalgie-syndroom, benigne myalgische encephalomyelitis, chronische infectieuze mononucleosis, chronisch Epstein-Barr virus syndroom, Royal Free disease en postviraal vermoeidheidssyndroom. Uiteindelijk werd in 1988 na het opstellen van de eerste CDC-criteria gekozen voor de term chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS), omdat deze in tegenstelling tot voorgaande namen vrij is van onbewezen etiologische implicaties en vooral beschrijvend is.9 Deze criteria zijn vernoemd naar de organisatie Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Personen met CVS presenteren zich met een persisterende en terugkerende onverklaarde vermoeidheid met nieuwe en definitieve aanzet die al minstens zes maanden duurt. Hierbij moet duidelijk zijn dat de diagnose gesteld wordt op basis van een combinatie van verschillende symptomen en een uitsluiting van andere oorzaken van chronische vermoeidheid.3 Men kan hier uit afleiden dat er een brede waaier aan potentiële etiologieën zal zijn die allen leiden tot een welbepaalde combinatie van symptomen. Er wordt gewerkt aan een classificatie met subgroepen die meer gespecifieerde onderzoeken zou moeten toelaten.2 De vermoeidheid bij CVS wordt gekarakteriseerd door het niet-secundair zijn aan excessieve activiteit, met geen verbetering na rust, verergering bij stress en direct resulterend in persistent fysisch en mentaal onvermogen.10 3

B. Criteria Vanaf 1988 is men begonnen met het opstellen van operationele concepten voor CVS. Deze hebben vooral hun toepassing in de onderzoeksomstandigheden. Ze zorgen voor meer uniformiteit in de resultaten van onderzoeken betreffende CVS, wat ervoor zorgt dat verschillende onderzoeken onderling beter vergelijkbaar zijn.

1. CDC-criteria In 1988 kwamen voor het eerst onderzoekers samen uit verschillende domeinen van de geneeskunde om een operationeel concept te ontwikkelen voor deze problematiek. De doelstelling was om criteria op te stellen die gebruikt zouden kunnen worden voor onderzoeksdoeleinden. Dit leidde tot de eerste versie van de CDC-criteria. Hierbij ging men er direct vanuit dat CVS niet beschouwd mag worden als één ziekte, maar als een syndroom die verschillende oorzaken kan hebben. Dit geeft dan ook het probleem aan bij het onderzoek aangaande de therapie van CVS, aangezien het onderzoek niet op één etiologie kan toegespitst worden.11,12 Deze eerste versie van de CDC-criteria had het nadeel dat CVS niet op een effectieve manier onderscheiden kon worden van andere vormen van onverklaarde vermoeidheid. Dit zorgde in 1994 voor de ontwikkeling van een nieuwe versie van de CDC-criteria, ook wel bekend als de Fukudacriteria.11

2. Oxford-criteria In 1991 werden de Oxford-criteria opgesteld. Bij deze criteria wordt een duidelijk onderscheid gemaakt tussen CVS en post-infectieus vermoeidheidssyndroom. De belangrijke verschillen met de CDC-criteria van 1988 zijn het feit dat mentale vermoeidheid noodzakelijk is en dat sommige aanwezige symptomen die een psychiatrische afwijking suggereren niet per se tot exclusie leiden.9,12

3. Canada-criteria In 2003 werden de Canada-criteria opgesteld. Een belangrijke eigenschap van deze criteria is dat ze patiënten met symptomen van mentale aandoeningen uitsluit.13

4

C. Symptomen Naargelang de gebruikte criteria zijn er lichte variaties in de symptomen die men rekent bij CVS. Het hoofdsymptoom, onverklaarde vermoeidheid die langer duurt dan zes maanden, is bij alle criteria een absolute vereiste. Aan de ene kant zijn er inclusiecriteria, dit zijn symptomen die door hun aanwezigheid de diagnose van CVS kunnen bekrachtigen: belangrijke vermindering van het kortetermijngeheugen of de concentratie, keelpijn, pijnlijke lymfeklieren in de hals of oksels, spierpijn, gewrichtspijn zonder zwelling of roodheid, hoofdpijn van een nieuw type, patroon of hevigheid, niet-herstellende slaap, post-inspanningsmalaise die meer dan vierentwintig uur duurt, wisselende stemmingen, verstoorde slaap en cognitieve verschijnselen.9,11,12,13 Aan de andere kant zijn er exclusiecriteria, dit zijn ziektes of syndromen die moeten uitgesloten worden alvorens men tot het stellen van de diagnose CVS kan overgaan. Deze ziektes kunnen gelokaliseerde

orgaan

disfuncties

betreffen,

gegeneraliseerde

psychologisch, psychiatrisch, medicamenteus of intoxicaties.

aandoeningen,

neurologisch,

9,11,12,13

D. Waarneming van de resultaten De doelstellingen van de meeste onderzoeken bij CVS zijn het meten van de ernst van de symptomen en hun effect op de fysieke functie en de quality of life van de patiënt.14 Er zijn verschillende manieren om deze doelstellingen om te zetten in waarden die onderling vergeleken kunnen worden, waarvan de belangrijkste zijn: -

the medical outcomes survey short form general health survey (SF-36): deze schaal meet de quality of life, inclusief de beperking van fysieke activiteit veroorzaakt door de aandoening, de pijnniveaus, de energieniveaus en de gemoedstoestand.15

-

the Beck depression inventory: een checklist voor het quantificeren van depressieve symptomen.16

-

the hospital anxiety and depression test: hiermee wordt onderzocht wat voor invloed pijn op de psyche heeft.17

-

the sickness impact profile: een meting van de invloed van de symptomen op het sociaal en fysiek functioneren.18

-

the Chalder fatigue scale: een schaal die de subjectieve vermoeidheid meet.19

-

the multidimensional fatigue inventory: heeft vijf subschalen, namelijk de algemene vermoeidheid, fysieke vermoeidheid, mentale vermoeidheid, verlaagde activiteit en verlaagde motivatie.20

5

-

ten laatste wordt ook de zelfgerapporteerde ernst van de symptomen en van de graad van activiteit nagevraagd.

E. Epidemiologie CVS komt voor bij 0,006 tot 3 percent van de populatie, afhankelijk van de gebruikte 14

criteria. De moeilijkheden met het opstellen van een definitie voor CVS hebben een sterke invloed gehad op de resultaten van epidemiologische studies, waardoor de prevalentiecijfers sterk variëren. In de studie van Carruthers et al. van 2003 wordt gerefereerd naar prevalentiecijfers van CVS bij de vrouw van 522/100.000. Wanneer dit in vergelijking gesteld wordt met enkele andere ziekten zoals AIDS (12/100.000), borstkanker (26/100.000), longkanker (33/100.000) en diabetes (900/100.000), wordt duidelijk dat CVS een relatief frequente aandoening is waarvoor verder wetenschappelijk onderzoek zeker op zijn plaats is.13 Uit onderzoeken die uitgevoerd werden, die de CDC-criteria van 1994 gebruikten, bleek de prevalentie van CVS hoger te zijn bij vrouwen, mensen uit minderheden en personen met een lagere opleidingsgraad en lagere socio-economische status.21,22,23,24 CVS heeft een hogere prevalentie bij ethnische minderheden, waar vaak ook ernstigere symptomen voorkomen en waar men meer de neiging heeft om religie en ontkenning te gebruiken om met hun aandoening om te gaan.23,25 In contrast hiermee is het percentage van niet-blanke patiënten die gezien worden in tertiaire zorg relatief laag. Deze contradictorische bevindingen doen vragen oprijzen over hoe mensen met CVS uit verschillende ethnische groepen omgaan met het ziekenzorgsysteem en zo niet opgemerkt of doorverwezen worden naar gespecialiseerde centra.26 CVS treft meestal jongvolwassenen tussen 20 en 40 jaar, alhoewel het ook voorkomt bij kinderen, adolescenten en ouderen.10 De studie van Reynolds et al. van 2004 bestudeerde de economische impact van CVS in de VSA. In deze studie werd een jaarlijkse kost voor de gemeenschap per persoon met CVS berekend, dewelke 20.000 amerikaanse dollar bedroeg.27 De studie van McCrone et al. van 2003 bestudeerde de economische impact van CVS in GrootBrittannië. In deze studie werd een kost voor de gemeenschap per persoon met CVS berekend over een periode van 3 maanden, dewelke 3.515 pond bedroeg, wat een jaarlijkse kost oplevert van 14.060 pond. Deze studie vond dat ongeveer 90 percent van deze kosten werd ingenomen door de zorg die aangeboden werd door vrienden en familie en verloren werkcapaciteit.28

6

F. Etiologie De etiologie van CVS wordt verklaard door een combinatie van twee fysiopathologische verklaringsmodellen, namelijk het biomedische en het biopsychosociale verklaringsmodel. Zoals eerder aangehaald, is CVS een syndroom met een heterogene etiologie. Dit wordt duidelijk geïllustreerd in de literatuur waarin een hele waaier aan potentiële etiologieën wordt aangegeven, de een meer aanleunend bij het biomedische verklaringsmodel en de ander meer bij het biopsychosociale verklaringsmodel. Het biomedische verklaringsmodel onderscheidt volgende etiologieën die in respectievelijke volgorde besproken zullen worden: infectieus, immunologisch, autonoom en centraal zenuwstelsel, musculair, allergisch en slaapstoornis: - Infectieus: Alvorens de benaming CVS werd ingevoerd, werd er lange tijd naar deze symptomatologie gerefereerd als het chronisch Epstein Barr virus syndroom. Dit geeft aan dat vroeger gedacht werd dat het syndroom door een virus veroorzaakt werd of een infectie in het algemeen. Verschillende virussen werden geassocieerd met CVS, zoals het Epstein Barr virus, candida albicans, borrelia burgdorferi, enterovirus, cytomegalovirus, humaan herpesvirus, espumavirus, retrovirus, borna virus, coxsackie B virus en hepatitis C.10,29 Van geen enkele van deze infectieuze etiologieën kon een consistente causale relatie aangetoond worden.10,30 Anderzijds hebben antivirale agentia nog geen beterschap gebracht in de behandeling van CVS.22 - Immunologisch: Er wordt wetenschappelijk erkend dat het immuunsysteem een cruciale rol speelt in de pathogenese van CVS, maar de precieze rol die het immuunsysteem hierin speelt, moet nog opgehelderd worden.14,31,32,33,34 Opmerkelijk hierbij is dat veel van de symptomen die gezien worden bij personen met CVS, zoals uitschakelende vermoeidheid, spierpijn en verminderde cognitieve prestaties, ook voorkomen bij het toedienen van hoge doseringen van cytokines, zoals interleukine-2 en alfa-interferon.35 - Autonoom en centraal zenuwstelsel: Personen met CVS hebben meestal cognitieve tekortkomingen in concentratie, aandacht en kortetermijngeheugen. Daarnaast komt neurologisch gemedieerde hypotensie ook geregeld voor. MRI heeft de aanwezigheid van cerebrale lesies in de witte stof van de hersenen aangetoond, vooral in de frontale lobi.30,36 Andere studies die SPECTscans gebruikten, toonden aan dat personen met CVS lagere niveaus hebben van regionale cerebrale bloeddoorstroming, in vergelijking met gezonde controles.37,38,39,40 Daarnaast zijn bij personen met CVS ook abnormaliteiten geïdentificeerd in de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en de serotonine-pathways. Dit suggereert een veranderd fysiologisch antwoord op stress.41 - Musculair: Een studie die de musculaire functie onderzocht bij personen met CVS meldde een verminderde werkcapaciteit in vergelijking met gezonde personen.42 Ook hadden personen met CVS verminderde cognitieve prestaties na fysieke activiteit, in vergelijking met gezonde personen.43,44 7

- Allergisch: De meeste studies geven aan dat personen met CVS meer vatbaar zijn voor atopie. Exacerbaties van allergieën zoals rhinitis kunnen de cytokine-niveaus en de natural killer celfunctie aanpassen, waardoor abnormale immunologische en endocriene profielen worden geproduceerd zoals gezien bij personen met CVS.30 - Slaapstoornis: Resultaten van de polysomnograaf geven aan dat de mate van slaapstoornis niet correleert met de ernst van de moeheid. Personen met CVS hebben meer problemen om in slaap te vallen, meer verstoorde slaap en slapen meer overdag dan gezonde controles en chronisch zieke controles.45 Bij het biopsychosociale verklaringsmodel is vooral de psychiatrische etiologie van belang: - Psychiatrisch: Aangezien bij CVS per definitie geen organische oorzaak kan aangetoond worden, wordt het door veel wetenschappers als een psychosomatische aandoening beschouwd. Deze overtuiging wordt aangesterkt door onderzoeken die aangeven dat personen met CVS meer neiging hebben tot het ontwikkelen van depressie in vergelijking met gezonde personen.30,46 Andere wetenschappers beschouwen CVS als een somatisatiestoornis, wat neerkomt op het onbewust nabootsen van lichamelijke symptomen terwijl die eigenlijk niet aanwezig zijn. Dit wordt aangesterkt dooor onderzoeken die aangeven dat angststoornissen en somatoforme afwijkingen meer voorkomen bij personen met CVS in vergelijking met de algemene bevolking.22 The diagnostic interview schedule, een heel gestructureerd interview die ontwikkeld werd om toegepast te worden door speciale interviewers, is een middel dat veel gebruikt wordt om psychopathologie bij personen met CVS aan te tonen.22 Het biomedische en het biopsychosociale verklaringsmodel spitsen zich vooral toe op de uitlokkende en voorbeschikkende factoren, maar een even belangrijk onderdeel van de etiologie zijn de onderhoudende factoren, zoals weergegeven in afbeelding 1:

8

Afbeelding  1:  Etiologisch  model  van  CVS

9

Veel personen met CVS klagen dat zelfs geringe inspanningen leiden tot significante verergering van vermoeidheid en andere symptomen.22 Daarnaast vond een studie die objectieve actigrafische monitoring van fysieke activiteitspatronen gebruikte, dat personen met CVS over het algemeen minder actief waren dan controles en langere rustperiodes namen na een activiteitspiek, maar slechts een vierde was volledig inactief.52,53 Dus subjectief en mogelijks objectief hebben personen met CVS hun fysieke activiteiten verminderd. Dit kan de vermoeidheid voortzetten of verergeren.22 Een aantal studies hebben evidentie aangetoond voor een model waarin fysieke deconditionering helpt in het onderhouden van de slechte fysieke prestaties.54 Deze studies demonstreerden een stijging in lactaat als reactie op inspanning55, een reductie in de capaciteit van het zuurstoftransport, een reductie in het aantal mitochondria in de spieren56 en een reductie in fysieke activiteit en inspanningscapaciteit.57,58 Deze resultaten konden echter niet consistent aangetoond worden in andere onderzoeken.59,60,61 Het is belangrijk te beseffen dat de etiologie van CVS een complexe samenwerking is van voorbeschikkende, uitlokkende en onderhoudende factoren, waarbij een combinatie van factoren uit de verschillende categorieën vereist is voor het ontwikkelen van CVS.47

G. Therapie Aangezien de etiologie van CVS heel divers is, kan men veronderstellen dat er niet één therapie zal bestaan die alle personen met CVS geneest. Momenteel is de behandeling van CVS symptomatisch en bestaat uit farmacologische therapie, gedragstherapie en oefentherapie. Ze hebben tot doel het verlichten van de symptomen, het verbeteren van de functionele mogelijkheden en het verbeteren van de quality of life.22 Cognitieve gedragstherapie (CGT) en graded exercise therapy (GET) zijn de enige behandelingen waarvoor aangetoond is dat ze voor een significante verbetering zorgen.14,47

Daarnaast

worden

in

onderzoek

heel

wat

medicamenteuze

therapieën,

voedingssupplementen en alternatieve therapieën toegepast, waarvoor nog geen consistent significante resultaten bekomen zijn.2,14 Niet alle personen met CVS halen hun voordeel uit CGT en GET. Predictieve waarden voor een slechte uitkomst van behandeling zijn: lidmaatschap van een zelfhulpgroep, het ontvangen van een financieel ziektevoordeel, een laag gevoel van controle, een sterke focus op de symptomen en een persistent passief activiteitenpatroon.47 Zoals eerder aangehaald in het deel over de etiologie van CVS, is het belangrijk te beseffen dat persisterende rust als manier om om te gaan met de symptomen meer problemen veroorzaakt dan het oplost.54 Daaruit is het idee voortgekomen dat rust, activiteit, slaap en inspanning op een geordende wijze moeten gepland worden en niet louter afhankelijk van de symptomen aangepast worden.2,22

10

Hierna volgt een overzicht van de verschillende therapieën. De verschillende therapieën worden beschreven en de onderbouwing en de toepassing bij CVS worden toegelicht. De resultaten die gevonden werden voor de verschillende therapieën worden verder in dit werk besproken bij het onderdeel ‘Resultaten’.

1. Cognitieve gedragstherapie a. Beschrijving Cognitieve gedragstherapie (CGT) is een vorm van gedragstherapie waarbij stilgestaan wordt bij de cognities van de persoon, hiermee wordt bedoeld het waardeoordeel die een persoon aan een welbepaalde gebeurtenis geeft.62 Bij de toepassing van CGT wordt een empirische cyclus gevolgd die bestaat uit de probleemformulering (het aanmeldingsprobleem en gedragsobservaties), een theorievorming over de problematiek (taxatiefase), toetsing hiervan middels het uitvoeren van een behandelplan en vervolgens evaluatie van de resultaten. Zo nodig worden vervolgens theorievorming en behandelplan bijgesteld en vindt opnieuw evaluatie plaats.62 CGT gaat uit van de visie dat er bij alle psychische problemen sprake is van vervormde of disfunctionele denkgewoonten die de stemming en het gedrag negatief beïnvloeden. Cognitieve interventies richten zich daarom primair op veranderingen in denkpatronen.62

b. Onderbouwing Het gebruik van CGT bij de behandeling van personen met CVS is gebaseerd op het eerste biopsychosociaal model van CVS die opgesteld werd in 1991: hierin beschouwt men een initiële infectieuze trigger die een cyclus kan beginnen waarin zowel attributie- als cognitiefactoren ontwijkend gedrag stimuleren. Vermoeidheid en gewrichtspijn zijn de initiële symptomen en zorgen voor een toestand van aangeleerde hopeloosheid. Continue attributie van alle symptomen aan een persisterend onbehandelbaar “virus” zorgt voor een steeds meer toenemend gevoel van hulpeloosheid, maar bewaart het zelfvertrouwen. Ontwijkend gedrag zorgt voor het onderhouden van de symptomen, door het verlagen van de activiteitstolerantie en het verhogen van de sensitiviteit voor elke vorm van stimulatie. Een nieuwe blootstelling aan activiteit zorgt op die manier weer voor meer symptomen en meer angst. Het resultaat is een vicieuze cirkel van symptomen, ontwijking, vermoeidheid, demoralisatie en neerslachtigheid. Dit model toont dus een samenwerking aan tussen het biologische en het psychosociale, waarbij een biologisch agens de beginsymptomen geeft die vervolgens onderhouden worden door psychosociale attributies.63

11

c. Toepassing Componenten van CGT die centraal staan bij de behandeling van CVS zijn een uitleg van het etiologisch model, motivatie voor CGT, uitdagen en veranderen van vermoeidheidsgerelateerde denkpatronen, het doen en onderhouden van een basishoeveelheid van fysieke activiteit, graduele verhoging van de fysieke activiteit en plannen van werkrehabilitatie of rehabilitatie voor andere persoonlijke activiteiten.47

2. Oefentherapie a. Pacing/ graded exposure therapy i.

Beschrijving

Pacing/graded exposure therapy is een lichtere vorm van graded exercise therapy. Het is de bedoeling om de persoon weer te laten omgaan met beweging. Hierbij legt men niet de nadruk op het stijgen op gebied van aerobe capaciteit zoals gedaan wordt bij graded exercise therapy. Er kan heel rustig en afhankelijk van de persoon begonnen worden met actief stretchen, waarna actieve mobilisatie kan toegepast worden die rustig stijgt over een verloop van tijd. Er wordt een graduele stijging nagestreefd in het uitvoeren van activiteiten van het dagelijks leven en later ook in werk- en ontspanningsactiviteiten.47 Bij pacing/graded exposure therapy is het belangrijk dat er geluisterd wordt naar het lichaam. Het lichaam zal signalen geven wanneer er te veel inspanning geleverd wordt, onder andere door misselijk te worden en verminderde spierkracht.47 Het is essentieel dat de persoon deze signalen correct leert te interpreteren, maar aangezien de persoon volgens het etiopathogenetisch verklaringsmodel voor CVS een verloren controle over eigen lichaam heeft met centrale sensitisatie, is het belangrijk om ook af te gaan op objectieve parameters.64

ii. Onderbouwing Het grote verschil met graded exercise therapy is dat er bij deze vorm van oefentherapie in mindere mate met vooraf bepaalde quota van oefeningen gewerkt wordt. Men gaat daarentegen eerder af op objectieve fysieke parameters zoals de hartslag en subjectieve paramaters zoals hoe de persoon zich voelt op een gegeven moment tijdens de oefening. Daarnaast mag de inspanning slechts zo intensief zijn zodat de persoon niet langer dan vierentwintig uur fysieke last heeft van de geleverde inspanning.47

12

iii. Toepassing Een voorbeeld van een pacing-programma wordt gegeven in de studie van Nijs et al. van 2009. Om pacing toe te passen voor dagelijkse activiteiten is het belangrijk dat personen met CVS leren hun huidige fysieke capaciteiten in te schatten alvorens te beginnen met een oefening. Hierbij is het belangrijk de geregelde fluctuaties van de symptomen in rekening te brengen. Dagelijkse activiteiten werden in deze studie gedefinieerd als strijken, huiswerk, tuinieren, etc. Elke activiteit werd opgevolgd door een pauze die even lang is als de duur van de activiteit zelf. Deze pauzes zijn relatieve rustperiodes, waarbij de persoon ontspant of een lichte activiteit uitvoert, zoals bijvoorbeeld een boek lezen. Eenmaal de dagelijkse activiteiten goed uitgevoerd kunnen worden, zal men kunnen overgaan tot een progressieve stijging van de activiteiten.65

b. Graded exercise therapy i. Beschrijving Graded exercise therapy (GET) is een therapie waarbij men streeft naar een progressieve toename van de aerobe capaciteit van de patiënt. Hierbij wordt gestructureerd en onder begeleiding gewerkt binnen aerobische omstandigheden.47 Bij gezonde personen wordt daarvoor uitgegaan van een hartslagwaarde van 70% van de maximale hartslag berekend voor hun leeftijd, maar bij personen met CVS daarentegen wordt 55% van die hartslag gerekend. Hierbij moet echter vermeld worden dat deze streefwaarde slechts zelden bereikt wordt bij deze patiënten.

ii. Onderbouwing GET is gebaseerd op het fysiopathologisch model van deconditionering en heeft dus geen intentie om expliciet de denkpatronen van de persoon aan te pakken zoals bij CGT.47 Er wordt geprobeerd om de vicieuze cirkel, zoals beschreven hierboven, te doorbreken waardoor de fitheid van de persoon toeneemt, zodat de symptomen afnemen die een gedeconditioneerd persoon met CVS ervaart.

iii. Toepassing Bij CVS zijn er twee verschillende groepen die in aanmerking komen voor GET. Aan de ene kant zijn er die personen die door hun ervaringen een link gelegd hebben tussen vermoeidheid en exacerbatie van de symptomen, wat geleid heeft tot het vermijden van elke vorm van activiteit. Aan de andere kant zijn er die personen die zichzelf telkens weer te ver drijven, waardoor ze te lang moeten recupereren na een geleverde inspanning zodat opbouw van het fysieke vermogen niet mogelijk is. 13

Deze beide groepen hebben een goed begeleide opbouw van het activiteitenpatroon nodig onder de vorm van GET.

3. Medicatie Bij CVS zijn al heel wat onderzoeken gedaan naar het effect van medicamenteuze therapieën. Er kon echter nog voor geen enkele vorm van medicatie een consistent significante verbetering aangetoond worden.14 De medicamenteuze behandelingen die besproken worden bij de resultaten zijn antidepressiva, corticosteroïden, galantamine hydrobromide en orale nicotinamide adenine dinucleotide (NADH).

4. Andere behandelingen Bij CVS zijn al heel wat onderzoeken gedaan naar het effect van aanvullende behandelingen en alternatieve geneeskunde. Er kon echter nog voor geen enkele van deze behandelingen een consistent significante verbetering aangetoond worden.14 De behandelingen die besproken worden bij de resultaten zijn voedingssupplementen, probiotica en homeopathie.

14

Methodologie Alle artikels die gebruikt werden voor dit werk werden opgezocht via de website van Pubmed. Enkel die artikels die bereikbaar waren via de account van de Universiteit Gent werden gebruikt. De zoekstrategie voor het verkrijgen van de artikels werd systematisch aangepast naargelang het onderdeel van dit werk. Als eerste werden de originele artikels opgezocht waarin de verschillende onderzoekscriteria voor CVS gepubliceerd werden. Dit zorgde voor het scheppen van een algemeen beeld van CVS. Daarna werden artikels opgezocht voor het opstellen van de inleiding. Hierbij werden geen limiteringen toegepast. Er werden artikels opgezocht met als zoektermen telkens “CFS” met een combinatie van “aetiology”, “therapy” of “epidemiology”. Op basis van de abstracts werden die artikels geselecteerd die relevant geacht werden voor het schrijven van de inleiding van dit werk. Voor het opstellen van de resultaten werden telkens limiteringen toegepast, namelijk “humans”, “english”, “dutch”, “published in the last 10 years”. Er werden artikels opgezocht met als zoektermen telkens “CFS” met een combinatie van “cognitive behavior therapy”, “graded exercise therapy”, “nijs”, “pacing”, “dietary supplements”, “galantamine”, “NAD”, “antiviral”, “antidepressant”, “magnesium” of “hormone”. Op basis van de abstracts werden die artikels geselecteerd die relevant geacht werden voor het schrijven van de resultaten. Bij het opstellen van de resultaten wordt telkens een beeld gegeven van welk soort studie het is, hoeveel personen deelnamen, wat de interventie en de eventuele controle inhield, met welke meetmethoden de resultaten bepaald werden en wat het resultaat van de studie was. Reviews werden bewust weggelaten uit de resultaten, omdat deze aan de ene kant voor overlapping zouden kunnen zorgen met de zelf gevonden studies en aan de andere kant studies bevatten die verder teruggaan dan de afgelopen tien jaar. Dit zou de opzet van dit artikel ondermijnen. Wel werd één review in dit artikel verwerkt, namelijk de studie van Reid et al. van 2008, waarvan aangenomen wordt dat het zeer krachtig is en een mogelijkheid biedt tot vergelijking met vroegere resultaten betreffende de behandeling van personen met CVS.

15

Resultaten Per behandelingsvorm worden telkens de studies die daaromtrent gepubliceerd werden in de afgelopen tien jaar, kort samengevat. Indien van toepassing worden ook telkens de resultaten van de review van Reid et al. van 2008 toegevoegd, wat kan beschouwd worden als een vergelijking.

I. Cognitieve gedragstherapie De studie van Knoop et al. van 2008 bevatte 171 personen die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS. Het is een RCT waarbij 85 personen werden toegewezen aan de interventiegroep en 86 personen aan de wachtlijst, om na de studie ook de mogelijkheid te krijgen voor de interventie. De studie ging het effect na van een lichte vorm van CGT op de symptomen die personen met CVS ervaren. De interventie betrof een zelf-instructie boek die informatie bevat over CVS en wekelijkse opdrachten, wat dus een lichte vorm van CGT is. De personen moesten om de twee weken mailen om hun progressie te melden. De resultaten werden gemeten met de Checklist Individual Strength sub-scale ‘fatigue severity’, de Sickness Impact Profile en de Short Form Health Survey sub-scale ‘physical functioning’. Deze studie gaf als resultaat een significante daling in vermoeidheid en functionele beperkingen bij de interventiegroep. Het niveau van functionele beperking bij het begin van de behandeling was negatief gecorreleerd met de behandelingsuitkomst. Men kwam tot de conclusie dat gegidste zelfinstructies een effectieve behandeling zijn voor personen met een relatief minder erge vorm van CVS.66 Een andere studie van Knoop et al. van 2008 bevatte 69 adolescenten die voldeden aan de CDCcriteria voor CVS. Het is een RCT waarbij 35 personen werden toegewezen aan de interventiegroep en 34 personen aan de wachtlijst, om na de studie ook de mogelijkheid te krijgen voor de interventie. De studie ging het effect na van CGT bij adolescenten met CVS op lange termijn. De interventie betrof een algemene vorm van CGT. De resultaten werden gemeten met de Checklist Individual Strength sub-scale ‘fatigue severity’, de Short Form Health Survey sub-scale ‘physical functioning’ en de school- of werkaanwezigheid. Deze studie gaf als resultaat een significante daling in de graad van vermoeidheid en een significante stijging in het fysiek functioneren bij de interventiegroep. School- en werkaanwezigheid veranderde niet significant, maar was al hoog vanaf het begin. Tussen de interventiegroep en de wachtlijstgroep werden op lange termijn follow-up geen significante verschillen gevonden, aangezien de wachtlijstgroep na de studie ook de mogelijkheid kreeg tot CGT.67

16

Een vroegere studie van Knoop et al. van 2007 bestudeerde de effecten van CGT bij volwassenen en adolescenten. Het deel over de adolescenten werd in voorgaande alinea besproken. Hier zal enkel het deel over de volwassenen besproken worden. Deze RCT bevatte 233 personen, waarvan er 78 CGT ondergingen, 79 personen werden aan een support group toegewezen en 76 personen kregen geen interventie. Er wordt niet vermeld aan welke criteria van CVS de deelnemers moesten voldoen. De studie ging het effect na van CGT op zelfgerapporteerde cognitieve tekorten en neuropsychologische test-prestaties, bij personen met CVS. Aan de ene kant werden de resultaten van de zelfgerapporteerde cognitieve tekorten gemeten via de Checklist Individual Strength, de Sickness Impact Profile-Alertness Behaviour en de Self-Observation of Cognitive Impairment. Aan de andere kant werden de resultaten bekeken via neuropsychologische testen via de Reaction Time Task en de Symbol Digit Modalities Task. Deze studie gaf als resultaat een significant effect van CGT op zelfgerapporteerde cognitieve tekorten. Het effect op de CIS en SOCI was significant groter in de CGT-groep. Op de neuropsychologische testen werd er geen significant effect gezien.68 De studie van O’Dowd et al. van 2006 bevatte 153 personen die door hun huisarts gerefereerd werden met de diagnose van CVS. Het is een RCT waarbij 52 personen CGT toegewezen kregen, 50 personen werden toegewezen aan de educatie en ondersteuningsgroep en 51 personen aan de standard medical care. De studie ging het effect na van CGT op de algemene toestand van personen met CVS. De resultaten werden hoofdzakelijk gemeten met de Short Form Health Survey, daarnaast ook met de Chalder Fatigue Scale, Hospital Anxiety and Depression Scale en de General Health Questionnaire. Deze studie gaf als resultaat voor de CGT-groep, een significante verhoging van de mentale gezondheidsscores, een significante vermindering van de vermoeidheid en een significante verhoging van de stapsnelheid.69 De studie van Prins et al. van 2006 bevatte 264 personen. Deze studie bestudeerde het effect van psychiatrische stoornissen op de resultaten van CGT voor CVS. Alle deelnemers moesten gediagnosticeerd zijn met CVS en moesten een huidige psychiatrische stoornis of een voorgeschiedenis daarvan hebben, gediagnosticeerd met de DSM-III-R-criteria. De resultaten werden gemeten met de Dutch Checklist Individual Strength, het Sickness Impact Profile, de Symptom Checklist en de Beck Depression Inventory. Deze studie gaf als resultaat dat er geen effect gevonden werd van een huidige psychiatrische stoornis of een voorgeschiedenis daarvan, op het effect van CGT. Deelnemers met een huidige psychiatrische diagnose hadden resultaten bijna identiek aan deze zonder.70 De studie van Ridsdale et al. van 2004 bevatte 123 personen die reeds meer dan 3 maanden last hebben van onverklaarde vermoeidheid, 27% hiervan voldeden aan de CDC-criteria van CVS. Het is 17

een RCT waarbij 63 personen werden toegewezen aan de interventiegroep, 60 aan de controleinterventiegroep. Deze studie ging het verschil in effect na tussen CGT en GET, bij personen met vermoeidheid. De interventie betrof 6 sessies CGT en de controle-interventie betrof 6 sessies GET. Daaropvolgend werd een prospectieve cohort studie gedaan waarbij deze totale groep vergeleken werd met 47 personen die een boek toegewezen kregen. De resultaten werden gemeten met de Self-Rated Fatigue Score, de Hospital Anxiety and Depression Scale en de Physical Step-Test Performance. Deze studie gaf als resultaat een daling van de gemiddelde Self-Rated Fatigue Score van 10 punten in beide groepen, zonder een significant verschil tussen de twee groepen onderling. Op het einde van de studie had de helft van de patiënten nog klinisch belangrijke vermoeidheid in beide gerandomiseerde groepen, maar patiënten in de groep die CGT kregen, waren minder angstig. De subgroep van patiënten die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS betrof 27% van de patiënten. Herstel werd gemeten aan de hand van de Chalder et al. (1993) case criteria voor vermoeidheid. In de CVSsubgroep herstelde slechts 25%, in vergelijking met 60% van de subgroep die niet voldeed aan de CDC-criteria voor CVS. Men kwam tot de conclusie dat gezien de lage verbetering in de CVSsubgroep, een korte behandeling met CGT of GET tekortschiet voor deze subgroep.71 De studie van Deale et al. van 2001 bevatte 53 personen die voldeden aan de Oxford-criteria voor CVS. De RCT betreft een vergelijking tussen het effect van CGT en relaxatietherapie, waarbij 25 personen aan de CGT-groep toegewezen werden en 28 personen aan de relaxatietherapiegroep. De studie gaat het effect na van CGT bij personen met CVS, na een follow-up van vijf jaar. De resultaten werden gemeten met de Medical Outcomes Study Short-Form General Health Survey, de Fatigue Questionnaire en de General Health Questionnaire. Deze studie gaf als resultaat dat, na zes maanden follow-up, de personen die CGT gekregen hadden significant beter scoorden dan personen die relaxatietherapie gekregen hadden, in metingen van globale vooruitgang, functionele tekorten en vermoeidheid, maar niet in stemmingsstoornissen. Bij de CGT-groep werd een significant hoger aantal personen vastgesteld die niet meer voldeden aan de Oxford-criteria voor CVS, in vergelijking met de relaxatie therapiegroep.72 De review van Reid et al. van 2008 kwam tot de conclusie dat er matige evidentie is voor het voordeel van CGT bij CVS. De effectiviteit van CGT voor CVS buiten de specialistische setting wordt daarentegen wel in twijfel getrokken. Wel vonden ze een multi-center RCT die suggereerde dat CGT effectief zou kunnen zijn wanneer toegepast door minder ervaren therapeuten, indien deze therapeuten voorzien zijn van adequate begeleiding.14

18

Naam Studie

Auteurs

Design

Interventie

Resultaat

Guided self-

Knoop H, van

RCT: 171 pers.:

Zelfinstructieboek

Significante daling

instructions for

der Meer JWM,

85 interventie,

die informatie

in vermoeidheid en

people with

Bleijenberg G

86 wachtlijst

bevat over CVS

disabiliteit bij

chronic fatigue

en wekelijkse

interventiegroep

syndrome:

opdrachten (16w)

randomised controlled trial.

Level 2 of 66

evidence

Efficacy of

Knoop H,

RCT: 69 pers.:

CGT: 10 sessies

Significante daling

cognitive

Stuelemeijer M,

35 interventie,

over een periode

in graad van

behavioral therapy

de Jong LW,

34 wachtlijst

van 5 maanden

vermoeidheid en

for adolescents

Fiselier TJ,

stijging in fysiek

with chronic

Bleijenberg G

functioneren;

fatigue syndrome:

Level 2 of

schoolaanwezigheid

long-term follow-

evidence

veranderde niet

up of a

significant, maar

randomized, controlled trial.

was al hoog van bij 67

het begin

The effect of

Knoop H, Prins

RCT: 233 pers.:

CGT of

Significant effect

cognitive

JB, Stulemeijer

78 interventie,

steungroep

van CGT op zelf-

behaviour therapy

M, van der Meer

76 geen

gerapporteerde

for chronic fatigue

JW, Bleijenberg

interventie, 69

cognitieve tekorten;

syndrome on self-

G

support group

op de

reported cognitive

neuropsychologische

impairments and

testen werden geen

neuropsychological test performance.

68

Level 2 of

significante effecten

evidence

vastgesteld

19

CGT

Effect of

Prins J,

RCT: 7340

psychiatric

Bleijenberg G,

pers.: 264

invloed op het effect

disorders on

Rouweler EK,

interventie, 7076

van CGT gevonden

outcome of

van der Meer J

algemene

door een huidige

bevolking

psychiatrische

cognitive-

Er werd geen

behavioural

diagnose;

therapy for chronic

deelnemers met een

fatigue

Level 2 of

huidige

syndrome.70

evidence

psychiatrische diagnose hadden resultaten bijna identisch als deze zonder

Is graded exercise

Ridsdale L,

RCT: 123 pers.:

6 sessies GET of

Een significante

better than

Darbishire L,

60 GET, 63

CGT; in de

daling van de

cognitive

Seed PT

CGT

prospectieve

vermoeidheid in de

behaviour therapy

cohort kreeg de

interventiegroep,

for fatigue? A UK

controlegroep een

met geen significant

Level 2 of

boek over zelf-

verschil onderling;

evidence

management van

in de CVS-subgroep

vermoeidheid,

herstelde slechts

gevolgd door

25% in vergelijking

+ Prospectieve

usual medical

met 60% bij de

cohort studie:

care

andere groep die niet

randomized trial in primary care.

71

170 pers.: 47

voldeed aan de

boek + gewone

criteria voor CVS

behandeling

level 4 of evidence

20

Long-term

Deale A, Husain

RCT: 53 pers.:

CGT of

Een significant

outcome of

K, Chalder T,

25 CGT; 28

relaxatietherapie

hoger aantal

cognitive behavior

Wessely S

relaxatietherapie

personen behandeld

therapy versus

met CGT dan

relaxation therapy

personen behandeld

for chronic fatigue

Level 2 of

met relaxatie

syndrome: a 5-year

evidence

therapie voldeden

follow-up study.72

niet langer meer aan de Oxford-criteria voor CVS

II. Oefentherapie A. Pacing/ graded exposure therapy De studie van Nijs et al. van 2009 bevatte 7 volwassen vrouwen die voldeden aan de CDCcriteria voor CVS. Deze studie betreft case reports, allen kregen ze dus de interventie. De studie ging de mogelijkheid na van pacing om het fysiek gedrag en de ernst van de symptomen te verbeteren bij personen met CVS. De interventie betrof het toepassen van pacing voor dagelijkse activiteiten gedurende drie weken. Volgens het protocol van de studie werd elke activiteit gevolgd door een pauze die even lang is als de duur van de activiteit zelf. Deze pauzes zijn relatieve rustperiodes, waarbij de persoon ontspant of een lichte activiteit uitvoert, zoals bijvoorbeeld een boek lezen. De resultaten werden gemeten met de Chronic Fatigue Syndrome - Activities and Participation Questionnaire, de Chronic Fatigue Syndrome Symptom List, de Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey en de Checklist Individual Strength. Deze studie gaf als resultaat een significante verbetering van de ernst van de symptomen en de mogelijkheid voor activiteiten van het dagelijks leven. Men kwam echter wel tot de conclusie dat de kracht van deze studie niet groot is, aangezien het een case report serie is. Een grote gerandomiseerde gecontroleerde trial zal nodig zijn om deze observaties te bevestigen.65 De studie van Nijs et al. van 2008 bevatte 24 personen die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS. Het is een ongecontroleerde klinische trial met semi-experimenteel design. De studie ging de mogelijkheid na van pacing om post-inspanningsmalaise te voorkomen bij CVS. 21

De interventie werd geleid door twee parameters, een persoonsspecifieke hartslag en een persoonsspecifieke duur. Elke deelnemer liep aan een intensiteit waarbij de maximum hartslag bepaald werd door de hartslag die overeenkomt met een respiratoire uitwisselingsratio gelijk aan 1.0, berekend aan de hand van een vorige submaximale inspanningstest. Ook liep men slechts een bepaalde duur, berekend door hoelang de persoon voelde dat hij mogelijks kon lopen. De resultaten werden gemeten met de Short Form 36 Health Survey, de Chronic Fatigue Syndrome Symptom List en de Chronic Fatigue Syndrome - Activities and Participation Questionnaire, ingevuld net voor, net na en 24 uur na inspanning. Deze studie gaf als resultaat dat de stijging van de vermoeidheid onmiddellijk post-inspanning terugkeerde naar pre-inspanningsniveaus 24 uur post-inspanning. De stijging in pijn onmiddellijk post-inspanning daarentegen werd aangehouden 24 uur post-inspanning. Er werd geen verandering gezien in beperking van activiteiten. Men kwam tot de conclusie dat het gebruik van inspanningslimiteringen, zowel de intensiteit als de duur van de inspanning, voor een preventie zorgt van belangrijke veranderingen in de gezondheidsstatus volgend op een wandeloefening bij personen met CVS, maar niet in staat waren om kortetermijnstijgingen van symptomen te voorkomen.73 De studie van Wallman et al. van 2004 bevatte 61 personen die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS. Deze studie betreft een RCT waarbij 32 personen werden toegewezen aan de interventiegroep en 29 personen aan de controle-interventiegroep. De studie ging het effect na van opbouwende oefentherapie bij personen met CVS. De interventie betrof opbouwende oefentherapie met pacing. Dit wordt vergeleken met een controleinterventiegroep die relaxatie- en flexibiliteitstherapie kreeg toegewezen. De veranderingen in fysiologische, psychologische en cognitieve variabelen werden gebruikt als vergelijkende parameters. Deze studie gaf als resultaat bij de interventiegroep een significante verbetering van de systolische bloeddruk in rust, werkcapaciteit, lactaatproductie in het bloed, depressie en prestaties op een gemodifieerde Stroop Colour Word test. Ook de waarde van de score van ervaren uitputting geassocieerd met een inspanningstest, was lager na opbouwende oefentherapie met pacing. Men kwam tot de conclusie dat GET met pacing geassocieerd is met verbeteringen in fysieke, psychologische en cognitieve variabelen. Deze verbeteringen kunnen geassocieerd worden met het uitlaten van ontwijkingsgedrag. Het zorgt niet voor de genezing van CVS, maar opbouwende oefentherapie met pacing verbetert wel de functionele mogelijkheden en minimaliseert deconditionering, wat anders zou kunnen resulteren in meer symptomen.74

22

Naam Studie

Auteurs

Design

Interventie

Resultaat

Can pacing self-

Nijs J, van

Case report

5 wekelijkse

Er werd een

management

Eupen I,

series: 7 pers.

bijeenkomsten

verbetering van de

alter physical

Vandecauter J,

waarbij uitleg en

ernst van symptomen

behavior and

Augustinus E,

feedback wordt

en de activiteiten van

symptom

Bleyen G,

Level 5 of

gegeven omtrent

het dagelijks leven

severity in

Moorkens G,

evidence

pacing

gezien

chronic fatigue

Meeus M

syndrome? A case series.65 Can exercise

Nijs J, Almond

Uncontrolled

Een wandeltest met

De stijging van de

limits prevent

F, De Becker P,

clinical trial:

limitering op duur

vermoeidheid

post-exertional

Truijen S, Paul

semi-

en inspanning

onmiddellijk

malaise in

L

experimenteel

postinspanning keerde

chronic fatigue

design: 24 pers.:

terug naar

syndrome? An

24 interventie

preinspanningsniveaus 24 uur postinspanning

uncontrolled clinical trial.73 Level 3 of evidence Randomised

Wallman KE,

RCT: 62 pers.:

Interventie:

Enkel bij de

controlled trial

Morton AR,

32 interventie,

Opbouwende

interventiegroep zag

of graded

Goodman C,

29 controle-

oefentherapie;

men significante

exercise in

Grove R,

interventie

controle-

verbeteringen in de

chronic fatigue

Guilfoyle A

interventie:

systolische bloeddruk

relaxatie-

in rust, de

flexibiliteitstherapie

werkcapaciteit, de

syndrome.

74

Level 2 of evidence

lactaatproductie in het bloed en depressie; de scores van waargenomen uitputting waren ook lager bij de interventiegroep

23

B. Graded exercise therapy De studie van Ridsdale et al. van 2004 werd reeds beschreven bij het onderdeel ‘cognitieve gedragstherapie’. Het betrof een studie die het verschil in effect onderzoekt tussen CGT en GET. De resultaten van de RCT gaven een daling van de gemiddelde Self-Rated Fatigue Score van 10 punten in beide groepen, zonder een significant verschil tussen de twee groepen onderling. Op het einde van de studie had de helft van de patiënten nog klinisch belangrijke vermoeidheid in beide gerandomiseerde groepen, maar patiënten in de groep die CGT kregen, waren minder angstig. De subgroep van patiënten die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS betrof 27% van de patiënten. Herstel werd gemeten aan de hand van de Chalder et al. (1993) case criteria voor vermoeidheid. In de CVS-subgroep herstelde slechts 25%, in vergelijking met 60% van de subgroep die niet voldeed aan de CDC-criteria voor CVS. Men kwam tot de conclusie dat gezien de beperkte verbetering in de CVS-subgroep, een korte behandeling tekortschiet voor deze subgroep.71 De studie van Powell et al. van 2004 bevatte 148 personen die voldeden aan de Oxford-criteria voor CVS en een score behaalden van minder dan 25 op de Physical Functioning Sub-Scale of the 36 Item Short Form Health Survey. Het betrof een studie over de 2 jaar-follow-up van een originele RCT waarbij 111 patiënten een interventie ondergingen en 37 patiënten tot de controlegroep behoorden. Deze studie ging het effect na van patiënteneducatie om opbouwende oefentherapie aan te moedigen bij personen met CVS, na een follow-up van twee jaar. De interventie van de originele RCT betrof een medisch onderzoek gevolgd door evidence-based fysiologische uitleg van de symptomen, waarbij men zich focuste op fysieke deconditionering en slaapabnormaliteiten. Een thuisgebaseerd GET-programma werd ontwikkeld in samenwerking met elke patiënt en geïndividualiseerd om rekening te houden met de functionele mogelijkheden. Binnen deze interventiegroep werden nog eens 3 verschillende groepen opgedeeld: de eerste groep is de minimale interventiegroep die twee persoonlijke sessies kreeg en gemonitorde mogelijkheid tot het contacteren van een telefonische hulplijn; de tweede groep is de telefoon interventiegroep die de minimale interventie kreeg plus zeven geplande follow-up telefoongesprekken; de derde groep is de maximale interventiegroep die de minimale interventie kreeg plus zeven persoonlijke sessies. De controlegroep daarentegen kreeg een medisch onderzoek en een klein informatieboek die verhoogde activiteit en positief denken aanmoedigt zonder uitleg te geven over de symptomen. Na een jaar kreeg deze controlegroep de mogelijkheid tot een zelfde interventie als de interventiegroep. De resultaten werden gemeten met zelf-rapportage gevalideerde outcome-metingen. Deze studie gaf als resultaat dat na twee jaar follow-up 55% van de behandelde patiënten niet langer voldeed aan de criteria voor CVS, vergeleken met 56% na een jaar follow-up. Van de 37 patiënten uit de controlegroep kozen 30 patiënten ervoor om na hun jaar als controle ook de interventie te krijgen, 24

dit wordt de crossover-groep genoemd. 47% hiervan hadden een goed resultaat na een jaar en 23% voldeed niet langer aan de criteria voor CVS. Wanneer de resultaten voor de behandelingen van verschillende intensiteit apart vergeleken met de crossover-groep bekwam men geen significant verschil in scores van fysiek functioneren. Wel vond men een significant verschil tussen de scores van vermoeidheid, die significant beter waren in de minimale en maximale interventiegroep vergeleken met de crossover-groep. Er werd ook een significant verschil gevonden tussen het aantal patiënten die niet langer voldeden aan de criteria voor CVS, maar er werd geen significant verschil gevonden tussen de proportie van patiënten die een klinisch significante uitslag bekwamen. Men kwam tot de conclusie dat de voordelen van de behandeling werden onderhouden na twee jaar. Het uitstellen van de behandeling daarentegen was geassocieerd met een gereduceerde effectiviteit en vereist dus meer intensieve therapie.75 De review van Reid et al. van 2008 kwam tot de conclusie dat er goede evidentie is van het voordeel van GET in de behandeling van CVS. Wel moet rekening gehouden worden met het feit dat ervaring al aangetoond heeft dat CVS-symptomen verergerd kunnen worden door te extreme of te langdurige inspanningen.14

Naam Studie

Auteurs

Design

Interventie

Resultaat

Is graded exercise

Ridsdale L,

RCT: 123 pers.:

6 sessies GET of

Een significante

better than

Darbishire L,

60 GET, 63 CGT

CGT; in de

daling van de

cognitive

Seed PT

prospectieve

vermoeidheid in

cohort kreeg de

de interventie-

behaviour therapy for fatigue? A UK

Level 2 of

controlegroep een

groep, met geen

randomized trial

evidence

boek over zelf-

significant

management van

verschil

vermoeidheid,

onderling; in de

+Prospectieve

gevolgd door

CVS-subgroep

cohort studie: 170

usual medical

herstelde slechts

pers.

care

25% in

in primary care.71

vergelijking met 60% bij de andere level 4 of

groep die niet

evidence

voldeed aan de criteria voor CVS.

25

Patient education

Powell P, Bental

2 jaar follow-up

Medisch

De voordelen van

to encourage

RP, Nye FJ,

na RCT: 148

onderzoek

de behandeling

graded exercise in

Edwards RH

pers.: 111

gevolgd door

werden

chronic fatigue

interventie, 37

evidence-based

onderhouden na 2

syndrome. 2-year

controlegroep

fysiologische

jaar; het uitstellen

follow-up of

uitleg van de

van de

randomised

CVS-symptomen,

behandeling was

level 2 of

waarna

geassocieerd met

evidence

geïndividualiseerd een gereduceerde

controlled trial.75

GET-programma

effectiviteit en

werd opgesteld;

vereist dus meer

na 1 jaar kreeg de

intensieve

controlegroep ook

therapie

de mogelijkheid tot interventie

III. Medicatie A. Antidepressiva De studie van Thomas et al. van 2006 bevatte 275 personen die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS. 49 personen werden toegewezen aan de interventiegroep en 226 aan de controlegroep. De studie ging de voordelen op lange termijn na van antidepressiva in het herstel van personen met CVS. De interventie betrof SSRI’s of TCA’s gedurende 3 jaar. De controlegroep kreeg geen medicatie toegediend. De resultaten werden gemeten aan de hand van de 28-item Symptom Checklist, de Beck Depression Inventory, de Spielberger Trait Anxiety Inventory, de ‘fatigue sub-scale’ van de Profile of Fatigue Related Symptoms Questionnaire. Herstel werd gemeten aan de hand van de Current State of Health Variable, dit is een zelfgerateerde schaal. Deze metingen werden gedaan bij het begin, na 6 maanden en na 3 jaar. Deze studie gaf als resultaat dat de patiënten in de antidepressivagroep sneller herstelden in vergelijking met de groep die geen behandeling kreeg. Daarnaast werden de effecten van antidepressiva ook behouden na 3 jaar follow-up. Vooral het effect van SSRI’s komt naar voor. De verbeteringen betroffen een reductie in de niveaus van vermoeidheid vastgesteld door de patiënt zelf. Deze bevindingen werden nog niet aangetoond in eerdere studies over het effect van antidepressiva bij 26

CVS en de onderzoekers suggereren dat dit kan te wijten zijn aan de kortere tijdsperiodes die bestudeerd werden in eerder onderzoek.76 De review van Reid et al. van 2008 kwam tot de conclusie dat er nog geen significante bewijzen zijn die aangeven dat antidepressiva een voordeel zouden geven bij de behandeling van CVS. Het gebruik ervan moet wel overwogen worden bij mensen die tegelijkertijd aan een depressieve stoornis lijden. Daarnaast wordt ook vermeld dat tricyclische antidepressiva analgetische eigenschappen hebben en een voordeel kunnen hebben bij mensen die klagen van insomnie.14

B. Corticosteroïden De studie van Kakumanu et al. van 2003 bevatte 31 personen die voldeden aan de CDCcriteria voor CVS. De studie ging het effect na van topische nasale corticosteroïden bij personen met CVS en rhinitis. De interventie betrof telkens twee periodes van 4 weken, met een week tussen, waarin ofwel topische nasale corticosteroïden werden gegeven, ofwel placebo. Er waren vier groepen: periode medicatie – periode medicatie; periode medicatie – periode placebo; periode placebo – periode medicatie; periode placebo – periode placebo. De resultaten werden gemeten met de Rhinitis Severity Score, de Epworth Sleepiness Scale, de University of Pennsylvania Functional Outcomes of Sleep Quality of Life Survey en een dagboek waarin symptomen met hun context genoteerd werden. Deze studie gaf als resultaat dat slaperigheid overdag significant gereduceerd was wanneer personen met rhinitis en CVS behandeld werden met topische nasale corticosteroïden. De capaciteit tot het uitvoeren van activiteiten van het dagelijks leven en de ernst van de geassocieerde CVS-symptomen waren niet significant verbeterd in de behandelde groep. Men kwam tot de conclusie dat aangezien de belangrijkste symptomen van CVS niet veranderden door deze behandeling, het onwaarschijnlijk is dat agressieve behandelingen met topische nasale corticosteroïden een significante verbetering zullen brengen bij patiënten met CVS die geen allergische rhinitis hebben.77 De studie van Blockmans et al. van 2003 bevatte 100 personen die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS. Het is een RCT met crossover, waarbij 80 personen de studie afgewerkt hebben. De studie ging het effect na van combinatietherapie van hydrocortisone en fludrocortisone op de symptomen van CVS. De interventie betrof een combinatietherapie van hydrocortisone en fludrocortisone De resultaten werden gemeten met de Visual Analog Scales, de Abbreviated Fatigue Questionnaire, de Hospital Anxiety and Depression Scale en de 36-Item Short Form Health Survey. 27

Deze studie gaf als resultaat dat er geen significant verschil gezien werd tussen behandeling en placebo in patiëntgerapporteerde vermoeidheid of welzijn. Er werden ook geen significante verschillen gezien in de vermoeidheid gemeten met de Abbreviated Fatigue Questionnaire, de Short Form-36 Mental or Physical Factor scores of de Hospital Anxiety and Depression Scale. Men kwam tot de conclusie dat lage dosis combinatietherapie van hydrocortisone en fludrocortisone niet effectief is bij patiënten met CVS.78 De studie van Cleare et al. van 2001 bevatte 65 personen. Het is een RCT met crossover waarbij 37 personen voldeden aan de CDC-criteria voor CVS en 28 gezonde controles. De studie ging het effect na van lage dosis hydrocortisone-therapie, gebaseerd op vroegere vaststellingen van hypothalamohypofysaire-bijnieras-dysfuncties. Alvorens de interventie door te voeren, werden eerst de ACTH- en cortisolrespons op humaan CRH gemeten en een insuline stress-test, een D-fenfluramine-test en 24u urinair vrij cortisol doorgevoerd. Hierbij waren de basis cortisolconcentraties significant verhoogd in de CVS-groep enkel voor de humaan CRH-test. ACTH-concentraties verschilden niet significant bij het begin van de studie. Daarna werd de interventie doorgevoerd, betreffende een lage dosis hydrocortisone in crossover met 28 dagen van elke fase. De resultaten werden gemeten met herhaalde 24u urinair vrij cortisol-metingen, en door telkens een humaan CRH-test en een insuline stress-test te doen na beide periodes van 28 dagen. Deze studie gaf als resultaat dat bij alle personen de 24u urinair vrij cortisol hoger was na actieve behandeling in vergelijking met placebo. Ochtend cortisolniveaus, ACTH- en cortisolrespons op humaan CRH en de insuline stress-test daarentegen verschilden niet significant. Wel kon een verschillend effect gezien worden in de groep van de personen die reageerden op actieve behandeling, waarbij men met reageren bedoelt een reductie in vermoeidheidsscore tot het mediane populatieniveau of minder. In deze specifieke groep was er een significante stijging in de cortisolrespons op humaan CRH, wat dus de voordien vastgestelde beperkte respons omkeert. Men komt tot de conclusie dat verbetering in vermoeidheid bij sommige patiënten met CVS gedurende hydrocortisone-therapie vergezeld is door een omkering van de beperkte cortisolrespons op humaan CRH.79 Een andere studie van Cleare et al. van 2001 bevatte 64 personen. Het is een RCT met crossover waarbij 32 personen voldeden aan de CDC-criteria voor CVS en 32 gezonde controles. De studie ging het effect na van lage dosis hydrocortisone op de leptine secretie bij personen met CVS. De interventie betrof als eerste een vergelijking van de ochtend leptine-concentratie in personen met CVS en gezonde controles, waarna de effecten van hydrocortisone (5 of 10 mg) op de leptine niveaus werden gemeten. Dit door eerst 28 dagen hydrocortisone te geven, waarna 28 dagen placebo, dan wel omgekeerd. De resultaten werden gemeten met de basale ochtend plasma leptine niveaus. 28

Deze studie gaf als resultaat dat er bij het begin geen significante verschillen waren in de leptine niveaus. Hydrocortisone behandeling, voor beide dosissen samengerekend, zorgde voor een significante stijging van de leptine niveaus, vergeleken met placebo. Bij het apart analyseren van de twee dosissen hydrocortisone stelde men enkel voor de 10 mg dosis een significant effect op de leptine niveaus vast. Ook werd in de groep die 10 mg hydrocortisone kreeg, vastgesteld dat degenen die een klinische verbetering hadden, een significant grotere hydrocortisone-geïnduceerde stijging van leptine hadden. Men kwam tot de conclusie dat stijgingen in plasma leptine niveaus volgend op een lage dosis hydrocortisone therapie, een merker kunnen zijn van personen met CVS met een mogelijke respons op therapie.80 De review van Reid et al. van 2008 kwam tot de conclusie dat er zwakke evidentie is voor het voordeel van lage-dosis hydrocortisone in de behandeling van CVS. Daarbij werd ook opgemerkt dat het voordeel slechts kort duurt en dat hogere dosissen corticosteroïden geassocieerd zijn met neveneffecten.14

C. Galantamine hydrobromide De studie van Blacker et al. van 2004 bevatte 434 personen die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS. Het is een RCT waarbij 352 personen werden toegewezen aan de interventiegroep en 82 aan de placebogroep. De studie ging de werking na van galantamine hydrobromide bij personen met CVS. Galantamine hydrobromide is een cholinesterase inhibitor met als officiële indicatie de behandeling van milde tot matige dementie van het type Alzheimer. De interventie betrof voor 89 personen 2,5 mg galantamine hydrobromide, voor 86 personen 5,0 mg, voor 91 personen 7,5 mg en voor 86 personen 10 mg. De resultaten werden gemeten aan de hand van de globale verandering op de Clinician Global Impression Scale na 4, 8, 12 en 16 weken. Ook werden de resultaten gemeten met de Chalder Fatigue Rating Scale, de Fibromyalgia Impact Questionnaire, de Pittsburgh Sleep Quality Index, de Nottingham Health Profile en cognitieve testen op computer. Deze studie gaf als resultaat na 16 weken geen enkel significant verschil in klinische toestand op de Clinician Global Impression Scale, of eender welke andere meetmethode die gebruikt werd, tussen de verschillende interventiegroepen en de placebogroep. Men kwam tot de conclusie dat deze studie geen enkel voordeel van galantamine hydrobromide aantoont ten opzichte van placebo, in de behandeling van personen met CVS.81 De review van Reid et al. van 2008 kwam tot de conclusie dat er geen evidentie is voor het gebruik van galantamine bij de behandeling van CVS.14 29

D. Orale nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) De studie van Santaella et al. van 2004 bevatte 31 personen die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS. Het is een RCT waarbij 12 personen werden toegewezen aan de interventiegroep en 19 personen aan de controlegroep. De studie ging het verschil in effect na tussen NADH en conventionele therapie voor CVS. De interventie betrof NADH gedurende 24 maanden. Als conventionele therapie voor CVS gaf deze studie nutritionele supplementen en psychologische therapie gedurende 24 maanden. De resultaten werden gemeten door elk trimester een grondige anamnese door te voeren, een lichamelijk onderzoek te doen en het laten invullen van vragenlijsten over de ernst van vermoeidheid en andere symptomen. Deze studie gaf als resultaat voor alle patiënten die NADH kregen een significante dramatische daling van de gemiddelde symptoomscores na het eerste trimester, maar de symptoomscores in de daaropvolgende trimesters waren gelijk in beide behandelingsgroepen. Men komt tot de conclusie dat grootschaligere onderzoeken nodig zijn.82 De review van Reid et al. van 2008 kwam tot de conclusie dat er geen evidentie is voor het gebruik van NADH bij de behandeling van CVS, in vergelijking met placebo.14

Antidepressiva Naam Studie

Auteurs

Design

Interventie

Resultaat

An investigation

Thomas MA,

RCT: 275

SSRI of TCA

Een significant

of the long-term

Smith AP

pers.: 49

gedurende 3 jaar; de

sneller herstel in de

benefits of

interventie,

controlegroep kreeg

interventie-groep in

antidepressant

226 controle

geen medicatie

vergelijking met de

toegediend

controlegroep;

medication in the recovery of

effecten bleven

patients with

Level 2 of

behouden na 3 jaar

chronic fatigue

evidence

follow-up

syndrome.76

30

Corticosteroïden Naam Studie

Auteurs

Design

Interventie

Resultaat

Effect of topical

Kakumanu SS,

RCT: 31 pers.

Topische nasale

Significante reductie

nasal

Mende CN,

corticosteroiden

van slaperigheid

corticosteroids

Lehman EB,

(TNC) + placebo of

overdag bij personen

on patients with

Hughes K,

Level 2 of

TNC + TNC of

met CVS en rhinitis;

chronic fatigue

Craig TJ

evidence

placebo + placebo

bij andere

syndrome and

(telkens in periodes

symptomen werden

rhinitis.77

van 4 weken)

geen significante veranderingen gezien

Combination

Blockmans D,

therapy with

RCT: 100 pers.

Combinatietherapie

Er werd geen

Persoons P,

van hydrocortisone en

significante verschil

hydrocortisone

Van

fludrocortisone

gezien in

and

Houdenhove B,

Level 2 of

patiëntgerapporteerde

fludrocortisone

Lejeune M,

evidence

vermoeidheid en

does not

Bobbaers H

welzijn tussen

improve

interventie en

symptoms in

placebo

chronic fatigue syndrome: a randomized, placebocontrolled, double-blind, crossover study.78

31

Hypothalamo-

Cleare AJ,

pituitary-adrenal

RCT: 65 pers.

Lage dosis

Er werd vastgesteld

Miell J, Heap

hydrocortisone in

dat een effect van

axis dysfunction

E, Sookdeo S,

crossover met 28

deze therapie bij

in chronic

Young L,

Level 2 of

dagen van elke fase

sommige patiënten

fatigue

Malhi GS,

evidence

syndrome, and

O’Keane V

vergezeld wordt door een omkering van de

the effects of

beperkte

low-dose

cortisolrespons op

hydrocortisone

humaan CRH; dit

therapy.

79

kan volgens deze studie gebruikt worden voor toekomstig onderzoek

Plasma leptin in

Cleare AJ,

chronic fatigue syndrome and a

RCT: 64 pers.

5 of 10mg

Er werd vastgesteld

O’Keane V,

Hydrocortisone in

dat een effect van

Miell J

crossover met 28

deze therapie bij

dagen van elke fase

sommige patiënten

placebo-

Level 2 of

controlled study

evidence

vergezeld is door een

of the effects of

grotere

low-dose

hydrocortisone-

hydrocortisone

geïnduceerde stijging

on leptin

van leptine; dit kan

secretion.

80

volgens deze studie gebruikt worden als merker voor toekomstig onderzoek

32

Galantamine hydrobromide Naam Studie

Auteurs

Design

Interventie

Resultaat

Effect of

Blacker CV,

RCT: 434

89 pers. 2,5mg

Er werden geen

galantamine

Greenwood

pers.: 352

galantamine

significante

hydrobromide in

DT, Wesnes

interventie en

hydrobromide; 86

verschillen gezien

chronic fatigue

KA, Wilson R,

82 controle

pers. 5,0mg

tussen de

syndrome: a

Woodward C,

galantamine

interventiegroepen en

randomized

Howe I, Ali T

hydrobromide; 91

de controlegroep

controlled trial.81

Level 2 of

pers. 7,5mg

evidence

galantamine hydrobromide; 86 pers. 10,0mg galantamine hydrobromide

Orale nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) Naam Studie

Auteurs

Design

Interventie

Resultaat

Comparison of

Santaella ML,

RCT: 31 pers.:

NADH gedurende 24

In het eerste semester

oral nictinamide

Font I, Disdier

12 interventie

maanden; de

van de therapie

adenine

OM

en 19 controle

controlegroep kreeg

werden significant

dinucleotide

voedingssupplementen

betere

(NADH) versus

en psychologische

symptoomscores

conventional

Level 2 of

therapie gedurende 24

gehaald in de

therapy for

evidence

maanden

interventiegroep,

chronic fatigue

maar bij de

syndrome.82

daaropvolgende metingen waren de symptoomscores gelijk in beide groepen

33

IV. Andere behandelingen A. Voedingssupplementen De studie van Brouwers et al. van 2002 bevatte 53 personen die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS. Daarnaast werd als inclusiecriteria gerekend dat ze een CIS hoger dan 40 moesten halen een en SIP-8 hoger dan 750. Het is een RCT waarbij 27 personen werden toegewezen aan de interventiegroep en 26 aan de placebogroep. De studie ging het effect na van uitgebreide voedingssupplementen op vermoeidheid en fysieke activiteit bij personen met CVS. De interventie betrof een uitgebreid voedingssupplement dat vitaminen, mineralen en (co)enzymes bevat. Dit werd tweemaal daags gegeven, gedurende tien weken. De resultaten werden gemeten met de Checklist Individual Strength fatigue score, het aantal CDCsymptomen en de Sickness Impact Profile. Deze studie gaf als resultaat dat er geen significante verschillen gevonden werden tussen de placebogroep en de behandelde groep, op geen enkele van de verschillende meetmethoden. Geen enkele patiënt kwam tot volledige genezing. Belangrijk te vermelden is dat van de 53 personen die deelnamen aan de studie er 5 uitgevallen zijn, waarvan 4 in de interventiegroep en slechts 1 in de placebogroep. Dit suggereert een moeilijkere compliance voor de interventie. Men kwam tot de conclusie dat deze bevindingen het gebruik van uitgebreide voedingssupplementen in de behandeling van personen met CVS niet ondersteunen.83 De review van Reid et al. van 2008 kwam tot de conclusie dat er geen voldoende evidentie is voor het gebruik van voedingssupplementen bij de behandeling van CVS.14

B. Probiotica De studie van Sullivan et al. van 2009 bevatte 15 personen die voldeden aan de CDC-criteria voor CVS. Het is een niet-gecontroleerde studie waarbij dus alle 15 personen de interventie ondergingen. De studie ging het effect op vermoeidheid en fysieke activiteit na van probiotica bij de behandeling van personen met CVS. Meer specifiek werd het effect van supplementen met lactaatproducerende bacteriën nagegaan. De interventie betrof vooreerst 2 weken observatie, gevolgd door 4 weken inname van probiotica, gevolgd door 4 weken van follow-up. De resultaten werden gemeten met de Visual Analogue Scales en de SF-12 Health Survey. Daarnaast werden fecale stalen afgenomen voor analyse van de normale microflora. Deze studie gaf als resultaat dat er geen significante verschillen gezien werden in de scores van vermoeidheid en fysieke activiteit. Er werden daarnaast ook geen veranderingen in microflora gezien. 34

Wel werden er significante verbeteringen in de neurocognitieve functie gezien. Met kwam tot de conclusie dat deze significante verbetering in neurocognitieve functie aanmoedigt om verdere studies te doen naar het effect van probiotica bij CVS.84

C. Homeopathie De studie van Weatherley-Jones et al. van 2004 bevatte 103 personen die voldeden aan de Oxford-criteria voor CVS. Het is een RCT waarbij 53 personen werden toegewezen aan de interventiegroep en 50 personen aan de placebogroep. De studie ging de werking na van homeopathie bij de behandeling van personen met CVS. De interventie betrof maandelijkse consultaties bij een professionele homeopaat, dit gedurende 6 maanden. De resultaten werden gemeten met de subscales van de Multidimensional Fatigue Inventory, de Fatigue Impact Scale en de Functional Limitations Profile. Deze studie gaf als resultaat voor de interventiegroep een significante verbetering van de ‘general fatigue subscale’ van de Multidimensional Fatigue Inventory en de ‘physical subscale’ van de Functional Limitations Profile, maar niet op andere subschalen. Meer patiënten in de interventiegroep toonden klinisch significante verbetering. Men kwam tot de conclusie dat deze studie een zwak maar eenduidig bewijs geeft dat homeopathie superieur is aan placebo bij de behandeling van personen met CVS. Verdere studies zijn nodig om dit te bekrachtigen.85 De review van Reid et al. van 2008 kwam tot de conclusie dat er geen voldoende evidentie is om homeopathie aan te raden bij de behandeling van CVS.14

35

Voedingssupplementen Naam Studie

Auteurs

The effect of a

Brouwers

polynutrient

Van Der Werf S, interventie,

supplement fatigue

on

FM, RCT: 53 pers.: 27 26

G, controle

Interventie

Resultaat

Een

Er werden geen

uitgebreid

voedingssupplement

significante

dat

verschillen

vitaminen,

Van Der Zee L,

minderalen

physical activity

Van

(co)enzymes bevat:

de

of patients with

JW

2 maal daags, 10

groep

weken

controlegroep; Er

chronic

and

Bleijenberg

Design

Der

Meer

fatigue

syndrome:

Level

2

of

evidence

en

a

gevonden tussen interventieen

werden

de meer

double-blind

drop-outs

randomized

gevonden in de

controlled trial.83

interventiegroep, wat kan wijzen op een

moeilijkere

compliance voor de interventie

Probiotica Naam Studie Effect

of

supplement with lactic-acid

Auteurs

Design

Interventie

Resultaat

Sullivan A, Nord

Niet-

2 weken observatie,

Er werden geen

CD, Evengard B

gecontroleerde

4

significante

studie: 15 pers.

van probiotica en 4

verbeteringen

weken follow-up

gezien

producing bacteria

on

fatigue

and

physical activity

weken

inname

in

vermoeidheid en Level evidence

3

of

fysieke activiteit; deze studie vond

in patients with

wel

chronic

verbeteringen

fatigue

syndrome.84

significante in

neurocognitieve functie

36

Homeopathie Naam Studie

Auteurs

Design

Interventie

Resultaat

A

Weatherly-Jones

RCT: 103 pers.:

Maandelijkse

Op de ‘general

consultaties bij een

fatigue subscale’

professionele

van de MFI en de ‘physical

randomised,

controlled, triple-

E,

blind trial of the

Thomas KJ, Parry

efficacy

GJ, McKendrick

homeopaat,

MW, Green ST,

gedurende

of

homeopathic treatment chronic

for fatigue

syndrome.85

Nicholl

JP, 53 interventie en 50 controle

Stanley PJ, Lynch

Level

SP

evidence

2

of

maanden

6

subscale’ van de FLP

werden

significant betere resultaten gevonden bij de interventiegroep in

vergelijking

met

de

controlegroep

37

Discussie De resultaten van de studies die opgenomen zijn in dit werk, komen in grote lijn overeen met de resultaten van de review van Reid et al. van 2008. Daarin werd al vastgesteld dat er enkel voor CGT en GET klinische evidentie is voor het toepassen ervan in de behandeling van CVS. In mijn werk heb ik als extra ten opzichte van de review van Reid et al. van 2008 nog een afsplitsing gemaakt van GET, namelijk pacing/ graded exposure therapy. Dit is iets waarvoor, naar mijn opinie, ruimte zal moeten gelaten worden voor verder wetenschappelijk onderzoek, aangezien het een goede onderbouw heeft en veelbelovende resultaten presenteert. De andere behandelingswijzen die in dit werk opgenomen zijn, toonden noch in de review van Reid et al. van 2008, noch in mijn werk significante resultaten aan. Wel werden sommige subgroepen vastgesteld die een potentieel effect zouden kunnen hebben van sommige behandelingswijzen. De therapie met hydrocortisone in de studie van Cleare et al. van 2001 is daar een voorbeeld van: in deze studie werd een subgroep gezien die wel een klinische verbetering onderging, dewelke kon voorspeld worden aan de hand van een significant grotere hydrocortisone-geïnduceerde stijging van leptine. Deze vaststellingen en de multifactoriële etiologie van CVS geven de nood aan van een nog uitgebreidere subtypering van CVS-patiënten, zodat een adequate therapie kan aangewend worden.

I. Cognitieve gedragstherapie (CGT) Bij alle onderzoeken die opgenomen zijn in dit werk konden dalingen in vermoeidheid vastgesteld worden die significant verschilden met de controles. De consistentie van deze resultaten geeft aan dat CGT een therapie is die zeker een plaats moet hebben in de behandeling van CVS. Deze vaststelling bevestigt ook de resultaten die eerder al in de literatuur gepubliceerd zijn, zoals in de review van Reid et al. van 2008. Enkele opmerkelijke vaststellingen: -

De studie van Knoop et al. van 2008 stelde vast dat ook zeer beperkte CGT-interventies al effect kunnen hebben bij lichtere vormen van CVS.

-

De studie van Prins et al. van 2006 bestudeerde personen met tegelijkertijd een diagnose van CVS en een huidige psychiatrische stoornis of een voorgeschiedenis daarvan. Hierin werd vastgesteld dat een huidige psychiatrische stoornis of een voorgeschiedenis daarvan geen invloed had op het effect van CGT bij de behandeling van personen met CVS.

-

De studie van Ridsdale et al. van 2004 vergelijkt CGT met GET. Hierbij werden geen significante verschillen gevonden tussen de uiteindelijke verbetering in CVS-symptomen. Wel werd vastgesteld dat patiënten die behandeld werden met CGT minder angstig waren. Dit zou een belangrijk pro-argument kunnen zijn voor CGT bij bepaalde subgroepen van patiënten. 38

-

De studie van Deale et al. van 2001 geeft aan dat het effect van CGT ook op lange termijn aanhoudt, in dit geval na een follow-up van 5 jaar. Dit is een heel belangrijk punt, aangezien CVS per definitie een chronische aandoening is.

II. Oefentherapie A. Pacing/ graded exposure therapy Pacing is een concept dat nog niet zo heel lang toegepast wordt. Dit uit zich ook in de beperktere hoeveelheid aan onderzoeken die er al naar gedaan zijn. De onderzoeken die al gedaan zijn, zijn nog niet heel krachtig, maar de gevonden resultaten moedigen wel aan tot het opstarten van krachtigere en grootschaligere onderzoeken. Deze resultaten kunnen niet vergeleken worden met de review van Reid et al. van 2008, aangezien deze nog geen opsplitsing maakte voor pacing/ graded exposure therapy. Enkele opmerkelijke vaststellingen: -

De studie van Wallman et al. van 2004 stelde verbeteringen vast in fysieke, psychologische en cognitieve variabelen. Ze besluiten dat pacing niet voor de genezing van CVS zorgt, maar wel voor een verbetering van de functionele mogelijkheden en een minimalisatie van de deconditionering, wat anders zou kunnen resulteren in meer symptomen.

-

De twee studies van Nijs et al. in 2008 en 2009 stelden beiden positieve vooruitgangen vast, maar telkens pleiten ze voor grootschaligere en langdurigere onderzoeken om deze resultaten te bevestigen.

B. Graded exercise therapy (GET) Bij alle onderzoeken die opgenomen zijn in dit werk konden dalingen in vermoeidheid vastgesteld worden die significant verschilden met de controles. De consistentie van deze resultaten geeft aan dat GET een therapie is die zeker een plaats moet hebben in de behandeling van CVS. Deze vaststelling bevestigt ook de resultaten die eerder al in de literatuur gepubliceerd zijn, zoals in de review van Reid et al. van 2008. Enkele opmerkelijke vaststellingen: -

De studie van Ridsdale et al. van 2004 vergelijkt CGT met GET. Hierbij werden geen significante verschillen gevonden tussen de uiteindelijke verbetering in CVS-symptomen. Wel werd vastgesteld dat patiënten die behandeld werden met CGT minder angstig waren.

39

-

De studie van Powell et al. van 2004 geeft aan dat het effect van GET ook op lange termijn aanhoudt, in dit geval na een follow-up van 2 jaar. Dit is een heel belangrijk punt, aangezien CVS per definitie een chronische aandoening is.

-

De review van Reid et al. van 2008 benadrukt dat CVS-symptomen verergerd kunnen worden door te extreme of te langdurige inspanningen. Dit is een belangrijk punt, aangezien het voor falen van de therapie kan zorgen. Patiënten die onder GET dit probleem ervaren, hebben dan mogelijks ook meer baat aan pacing/ graded exposure therapy.

III. Medicatie Voor het gebruik van medicatie in de behandeling van CVS gaf de review van Reid et al. van 2008 aan dat geen enkele vorm van medicatie in staat was om consistent significante verbeteringen te veroorzaken. Bijgevolg wordt medicatie niet aangeraden bij de behandeling van CVS. Wel werd vermeld dat tricyclische antidepressiva analgetische eigenschappen hebben die een voordeel zouden kunnen bieden bij mensen die klagen van insomnie. Daarnaast werd ook opgemerkt dat er een zwakke evidentie is voor het voordeel van lage-dosis hydrocortisone in de behandeling van CVS. Hierbij wordt wel toegevoegd dat het voordeel slechts kort duurt en dat hogere dosissen corticosteroïden geassocieerd zijn met neveneffecten. In dit werk werden positievere vaststellingen bekomen betreffende het gebruik van medicatie in de behandeling van CVS: -

De studie van Thomas et al. van 2006 geeft aan dat antidepressiva een langetermijnvoordeel kunnen bieden. Deze studie gaf significante reducties aan van vermoeidheid vastgesteld door de patiënt zelf, na het gebruik van SSRI’s of TCA’s gedurende een termijn van 3 jaaar. Deze studie onderscheidt zich van voorafgaande studies betreffende antidepressiva, door de lange tijdsperiode waarover de studie rijkt. Dit resultaat is dus een interessante vaststelling en geeft de nood aan van verdere onderzoeken om dit te toetsen.

-

De studie van Cleare et al. van 2001 geeft aan dat er specifieke personen zijn die een klinisch goede respons hebben op therapie met lage dosis hydrocortisone. Deze personen kunnen geselecteerd worden op basis van hun significante stijgingen in plasma leptine niveaus volgend op een lage dosis hydrocortisone therapie. Dit is een potentiële merker die naar de toekomst toe een interessant onderzoekspunt zou kunnen zijn.

-

De studie van Blacker et al. van 2004 kwam tot de conclusie dat er geen evidentie is voor het gebruik van galantamine hydrobromide in de behandeling van CVS.

-

De studie van Santaella et al. van 2004 geeft de opmerkelijke vaststelling aan van een significant dramatische daling van de gemiddelde symptoomscores na het eerste trimester van behandeling met NADH, maar de symptoomscores in de daaropvolgende trimesters waren 40

gelijk in de behandelings- en de controlegroep. Dit is een vaststelling waarvan de klinische waarde nog niet bepaald kan worden en dus grootschaligere onderzoeken nodig zijn.

IV. Andere behandelingen Voor het gebruik van andere behandelingen in de behandeling van CVS gaf de review van Reid et al. van 2008 aan dat geen enkele vorm van andere behandelingen in staat was om consistent significante verbeteringen te veroorzaken. Bijgevolg worden alternatieve behandelingen niet aangeraden bij de behandeling van CVS. In dit werk werden grotendeels gelijke resultaten bekomen: -

de studie van Brouwers et al. van 2002 geeft geen significante verschillen aan voor het gebruik van voedingssupplementen versus placebo. In tegendeel, er werden zelfs meer afvallers gevonden in de interventiegroep, wat kan wijzen op een moeilijkere compliance en dus een moeilijkere implementatie van deze therapie.

-

De studie van Sullivan et al. van 2009 bestudeerde het effect van probiotica bij de behandeling van personen met CVS. Hierbij werden geen significante verbeteringen gezien van de hoofdsymptomen van CVS, wel werden echter significante verbeteringen in de neurocognitieve functie gezien. Hierbij is het echter belangrijk te vermelden dat slechts 15 personen deelnamen aan de studie, wat dus een heel geringe kracht heeft. Verdere onderzoeken zijn nodig om deze twijfelachtige vaststelling verder te bekrachtigen of te ontkrachten.

-

De studie van Weatherly-Jones et al. van 2004 geeft een significante verbetering aan van de ‘general fatigue subscale’ van de Multidimensional Fatigue Inventory en de ‘physical subscale’ van de Functional Limitations Profile, maar niet op andere subschalen. Dit is een zwak maar eenduidig bewijs dat homeopathie superieur is aan placebo. Verdere onderzoeken zijn nodig om deze vaststelling verder te bekrachtigen of te ontkrachten.

41

Referentielijst 1. Donovan KA, Jacobsen PB. The Fatigue Symptom Inventory: a systematic review of its psychometric properties. Support Care Cancer. 2010 Feb;19(2):169-85 2. Wessely S. Chronic fatigue: symptom and syndrome. Ann Intern Med. 2001 May 1;134(9 Pt 2):838-483. 3. Cella M, Chalder T. Measuring fatigue in clinical and community settings. J Psychosom Res. 2010 Jul;69(1):17-22. 4. de Jongh TOH, de Vries H, Grundmeijer HGLM. Diagnostiek van alledaagse klachten. 2005:85-86. 5. Solberg LI. Lassitude. A primary care evaluation. JAMA 1984; 251: 3273-3276. 6. Kirk J, Douglas R, Nelson E, et al. Chief complaint of fatigue: a prospective study. J Fam Pract 1990;30:33-41. 7. Knottnerus JA, Starmans R, Vissers A. Diagnostische conclusies van de huisarts naar aanleiding van onverklaarde moeheid. Huisarts Wet 1987;30:9-12. 8. Kenter EGH, Okkes IM. Prevalentie en behandeling van vermoeide patiënten in de huisartspraktijk; gegevens uit het Transitieproject. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143:796801. 9. Sharpe MC, Archard LC, Banatvala JE, Borysiewicz LK, Clare AW, David A, Edwards RH, Hawton KE, Lambert HP, Lane RJ, et al. A report--chronic fatigue syndrome: guidelines for research. J R Soc Med. 1991 Feb;84(2):118-21. 10. Avellaneda Fernández A, Pérez Martín A, Izquierdo Martínez M, Arruti Bustillo M, Barbado Hernández FJ, de la Cruz Labrado J, Díaz-Delgado Peñas R, Gutiérrez Rivas E, Palacín Delgado C, Rivera Redondo J, Ramón Giménez JR. Chronic fatigue syndrome: aetiology, diagnosis and treatment. BMC Psychiatry. 2009 Oct 23;9 Suppl 1:S1. 11. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, Komaroff A. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. International Chronic Fatigue Syndrome Study Group. Ann Intern Med. 1994 Dec 15;121(12):953-959. 12. Holmes GP, Kaplan JE, Gantz NM, Komaroff AL, Schonberger LB, Straus SE, Jones JF, Dubois RE, Cunningham-Rundles C, Pahwa S, et al. Chronic fatigue syndrome: a working case definition. Ann Intern Med. 1988 Mar;108(3):387-389. 13. Carruthers BM, Jain AK, De Meirleir KL, Peterson DL, Klimas NG, Lerner AM, Bested AC, Flor-Henry P, Joshi P, Powles Acp, Sherkey JA, van de Sande MI. Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Clinical Working Case Definition, Diagnostic and Treatment Protocols. Jounal of Chronic Fatigue Syndrome 2003;11:7-36. 14. Reid SF, Chalder T, Cleare A, Hotopf M, Wessely S. Chronic Fatigue Syndrome. Clin Evid (Online). 2008 Aug 28;08:1101-1118. 42

15. Stewart AL, Hays RD, Ware JE Jr. The MOS short-form general health survey. Reliability and validity in a patient population. Med Care. 1988 Jul;26(7):724-735. 16. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry. 1961 Jun;4:561-571. 17. Zigmond AS, Snaith RP: The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983 , 67:361-370. 18. Bergner M, Bobbitt RA, Carter WB, Gilson BS. The Sickness Impact Profile: development and final revision of a health status measure. Med Care. 1981 Aug;19(8):787-805. 19. Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, Watts L, Wessely S, Wright D, Wallace EP. Development of a fatigue scale. J Psychosom Res. 1993;37(2):147-153. 20. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J Psychosom Res. 1995 Apr;39(3):315-325. 21. Wessely S, Chalder T, Hirsch S, Wallace P, Wright D. The prevalence and morbidity of chronic fatigue and chronic fatigue syndrome: a prospective primary care study. Am J Public Health. 1997 Sep;87(9):1449-1455. 22. Afari N, Buchwald D. Chronic fatigue syndrome: a review. Am J Psychiatry. 2003 Feb;160(2):221-236. 23. Jason LA, Richman JA, Rademaker AW, Jordan KM, Plioplys AV, Taylor RR, McCready W, Huang CF, Plioplys S. A community-based study of chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med. 1999 Oct 11;159(18):2129-2137. 24. Reyes M, Nisenbaum R, Hoaglin DC, Unger ER, Emmons C, Randall B, Stewart JA, Abbey S, Jones JF, Gantz N, Minden S, Reeves WC. Prevalence and incidence of chronic fatigue syndrome in Wichita, Kansas. Arch Intern Med. 2003 Jul 14;163(13):1530-1536. 25. Dinos S, Khoshaba B, Ashby D, White PD, Nazroo J, Wessely S, Bhui KS. A systematic review of chronic fatigue, its syndromes and ethnicity: prevalence, severity, co-morbidity and coping. Int J Epidemiol. 2009 Dec;38(6):1554-1570. 26. Luthra A, Wessely S. Unloading the trunk: neurasthenia, CFS and race. Soc Sci Med. 2004 Jun;58(11):2363-2369. 27. Reynolds KJ, Vernon SD, Bouchery E, Reeves WC. The economic impact of chronic fatigue syndrome. Cost Eff Resour Alloc. 2004 Jun 21;2(1):4-13. 28. McCrone P, Darbishire L, Ridsdale L, Seed P. The economic cost of chronic fatigue and chronic fatigue syndrome in UK primary care. Psychol Med. 2003 Feb;33(2):253-261. 29. White PD, Thomas JM, Kangro HO, Bruce-Jones WD, Amess J, Crawford DH, Grover SA, Clare AW. Predictions and associations of fatigue syndromes and mood disorders that occur after infectious mononucleosis. Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1946-1954. 43

30. Craig T, Kakumanu S. Chronic fatigue syndrome: evaluation and treatment. Am Fam Physician. 2002 Mar 15;65(6):1083-1090. 31. Van Houdenhove B, Heijnen CJ. Chronischevermoeidheidssyndroom: een psychoneuroimmunologisch perspectief. Tijdschr Psychiatr. 2009;51(8):603-610. 32. Devanur LD, Kerr JR. Chronic fatigue syndrome. J Clin Virol. 2006 Nov;37(3):139-50. 33. Klimas NG, Salvato FR, Morgan R, Fletcher MA. Immunologic abnormalities in chronic fatigue syndrome. J Clin Microbiol. 1990 Jun;28(6):1403-1410. 34. Whiteside TL, Friberg D. Natural killer cells and natural killer cell activity in chronic fatigue syndrome. Am J Med. 1998 Sep 28;105(3A):27S-34S. 35. See DM, Tilles JG. Alpha-Interferon treatment of patients with chronic fatigue syndrome. Immunol Invest. 1996 Jan-Mar;25(1-2):153-164. 36. DeLuca J, Johnson SK, Beldowicz D, Natelson BH. Neuropsychological impairments in chronic fatigue syndrome, multiple sclerosis, and depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 Jan;58(1):38-43. 37. Schwartz RB, Komaroff AL, Garada BM, Gleit M, Doolittle TH, Bates DW, Vasile RG, Holman BL. SPECT imaging of the brain: comparison of findings in patients with chronic fatigue syndrome, AIDS dementia complex, and major unipolar depression. AJR Am J Roentgenol. 1994 Apr;162(4):943-951. 38. Schwartz RB, Garada BM, Komaroff AL, Tice HM, Gleit M, Jolesz FA, Holman BL. Detection of intracranial abnormalities in patients with chronic fatigue syndrome: comparison of MR imaging and SPECT. AJR Am J Roentgenol. 1994 Apr;162(4):935941. 39. Ichise M, Salit IE, Abbey SE, Chung DG, Gray B, Kirsh JC, Freedman M. Assessment of regional cerebral perfusion by 99Tcm-HMPAO SPECT in chronic fatigue syndrome. Nucl Med Commun. 1992 Oct;13(10):767-772. 40. Cope H, Pernet A, Kendall B, David A. Cognitive functioning and magnetic resonance imaging in chronic fatigue. Br J Psychiatry. 1995 Jul;167(1):86-94. 41. Scott LV, Svec F, Dinan T. A preliminary study of dehydroepiandrosterone response to low-dose ACTH in chronic fatigue syndrome and in healthy subjects. Psychiatry Res. 2000 Dec 4;97(1):21-28. 42. Riley MS, O'Brien CJ, McCluskey DR, Bell NP, Nicholls DP. Aerobic work capacity in patients with chronic fatigue syndrome. BMJ. 1990 Oct 27;301(6758):953-956. 43. LaManca JJ, Sisto SA, DeLuca J, Johnson SK, Lange G, Pareja J, Cook S, Natelson BH. Influence of exhaustive treadmill exercise on cognitive functioning in chronic fatigue syndrome. Am J Med. 1998 Sep 28;105(3A):59S-65S.

44

44. Blackwood SK, MacHale SM, Power MJ, Goodwin GM, Lawrie SM. Effects of exercise on cognitive and motor function in chronic fatigue syndrome and depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998 Oct;65(4):541-546. 45. Morriss R, Sharpe M, Sharpley AL, Cowen PJ, Hawton K, Morris J. Abnormalities of sleep in patients with the chronic fatigue syndrome. BMJ. 1993 May 1;306(6886):11611164. 46. Wearden AJ, Appleby L. Research on cognitive complaints and cognitive functioning in patients with chronic fatigue syndrome (CFS): What conclusions can we draw? J Psychosom Res. 1996 Sep;41(3):197-211. 47. Prins JB, van der Meer JW, Bleijenberg G. Chronic fatigue syndrome. Lancet. 2006 Jan 28;367(9507):346-355. 48. Viner R, Hotopf M. Childhood predictors of self reported chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis in adults: national birth cohort study. BMJ. 2004 Oct 23;329(7472):941-945. 49. Salit IE. Precipitating factors for the chronic fatigue syndrome. J Psychiatr Res. 1997 JanFeb;31(1):59-65. 50. Joyce J, Hotopf M, Wessely S. The prognosis of chronic fatigue and chronic fatigue syndrome: a systematic review. QJM. 1997 Mar;90(3):223-233. 51. Schmaling KB, Smith WR, Buchwald DS. Significant other responses are associated with fatigue and functional status among patients with chronic fatigue syndrome. Psychosom Med. 2000 May-Jun;62(3):444-450. 52. Vercoulen JH, Swanink CM, Galama JM, Fennis JF, Jongen PJ, Hommes OR, van der Meer JW, Bleijenberg G. The persistence of fatigue in chronic fatigue syndrome and multiple sclerosis: development of a model. J Psychosom Res. 1998 Dec;45(6):507-517. 53. van der Werf SP, Prins JB, Vercoulen JH, van der Meer JW, Bleijenberg G. Identifying physical activity patterns in chronic fatigue syndrome using actigraphic assessment. J Psychosom Res. 2000 Nov;49(5):373-379. 54. White PD. The role of physical inactivity in the chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res. 2000 Nov;49(5):283-284. 55. Lane RJ, Barrett MC, Woodrow D, Moss J, Fletcher R, Archard LC. Muscle fibre characteristics and lactate responses to exercise in chronic fatigue syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998 Mar;64(3):362-367. 56. McCully KK, Natelson BH. Impaired oxygen delivery to muscle in chronic fatigue syndrome. Clin Sci (Lond). 1999 Nov;97(5):603-608. 57. Fischler B, Dendale P, Michiels V, Cluydts R, Kaufman L, De Meirleir K. Physical fatigability and exercise capacity in chronic fatigue syndrome: association with disability, somatization and psychopathology. J Psychosom Res. 1997 Apr;42(4):369-378. 45

58. Fulcher KY, White PD. Strength and physiological response to exercise in patients with chronic fatigue syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 Sep;69(3):302-307. 59. Sisto SA, LaManca J, Cordero DL, Bergen MT, Ellis SP, Drastal S, Boda WL, Tapp WN, Natelson BH. Metabolic and cardiovascular effects of a progressive exercise test in patients with chronic fatigue syndrome. Am J Med. 1996 Jun;100(6):634-640. 60. Riley MS, O'Brien CJ, McCluskey DR, Bell NP, Nicholls DP. Aerobic work capacity in patients with chronic fatigue syndrome. BMJ. 1990 Oct 27;301(6758):953-956. 61. Fry AM, Martin M. Fatigue in the chronic fatigue syndrome: a cognitive phenomenon? J Psychosom Res. 1996 Nov;41(5):415-426. 62. Hengeveld mw, van Balkom AJLM, van Heeringen C, Sabbe BGC. Leerboek Psychiatrie. De tijdstroom uitgeverij, 2009:191-196. 63. Butler S, Chalder T, Ron M, Wessely S. Cognitive behaviour therapy in chronic fatigue syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991 Feb;54(2):153-158. 64. Meeus M, Nijs J. Central sensitization: a biopsychosocial explanation for chronic widespread pain in patients with fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Clin Rheumatol. 2007 Apr;26(4):465-473. 65. Nijs J, van Eupen I, Vandecauter J, Augustinus E, Bleyen G, Moorkens G, Meeus M. Can pacing self-management alter physical behavior and symptom severity in chronic fatigue syndrome? A case series. J Rehabil Res Dev. 2009;46(7):985-996. 66. Knoop H, van der Meer JW, Bleijenberg G. Guided self-instructions for people with chronic fatigue syndrome: randomised controlled trial. Br J Psychiatry. 2008 Oct;193(4):340-341. 67. Knoop H, Stulemeijer M, de Jong LW, Fiselier TJ, Bleijenberg G. Efficacy of cognitive behavioral therapy for adolescents with chronic fatigue syndrome: long-term follow-up of a randomized, controlled trial. Pediatrics. 2008 Mar;121(3):619-625. 68. Knoop H, Prins JB, Stulemeijer M, van der Meer JW, Bleijenberg G. The effect of cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome on self-reported cognitive impairments and neuropsychological test performance. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Apr;78(4):434-436. 69. O'Dowd H, Gladwell P, Rogers CA, Hollinghurst S, Gregory A. Cognitive behavioural therapy in chronic fatigue syndrome: a randomised controlled trial of an outpatient group programme. Health Technol Assess. 2006 Oct;10(37):iii-iv, ix-x, 1-121. 70. Prins J, Bleijenberg G, Rouweler EK, van der Meer J. Effect of psychiatric disorders on outcome of cognitive-behavioural therapy for chronic fatigue syndrome. Br J Psychiatry. 2005 Aug;187:184-185.

46

71. Ridsdale L, Darbishire L, Seed PT. Is graded exercise better than cognitive behaviour therapy for fatigue? A UK randomized trial in primary care. Psychol Med. 2004 Jan;34(1):37-49. 72. Deale A, Husain K, Chalder T, Wessely S. Long-term outcome of cognitive behavior therapy versus relaxation therapy for chronic fatigue syndrome: a 5-year follow-up study. Am J Psychiatry. 2001 Dec;158(12):2038-2042. 73. Nijs J, Almond F, De Becker P, Truijen S, Paul L. Can exercise limits prevent postexertional malaise in chronic fatigue syndrome? An uncontrolled clinical trial. Clin Rehabil. 2008 May;22(5):426-435. 74. Wallman KE, Morton AR, Goodman C, Grove R, Guilfoyle AM. Randomised controlled trial of graded exercise in chronic fatigue syndrome. Med J Aust. 2004 May 3;180(9):444448. 75. Powell P, Bentall RP, Nye FJ, Edwards RH. Patient education to encourage graded exercise in chronic fatigue syndrome. 2-year follow-up of randomised controlled trial. Br J Psychiatry. 2004 Feb;184:142-146. 76. Thomas MA, Smith AP. An investigation of the long-term benefits of antidepressant medication in the recovery of patients with chronic fatigue syndrome. Hum Psychopharmacol. 2006 Dec;21(8):503-509. 77. Kakumanu SS, Mende CN, Lehman EB, Hughes K, Craig TJ. Effect of topical nasal corticosteroids on patients with chronic fatigue syndrome and rhinitis. J Am Osteopath Assoc. 2003 Sep;103(9):423-427. 78. Blockmans D, Persoons P, Van Houdenhove B, Lejeune M, Bobbaers H. Combination therapy with hydrocortisone and fludrocortisone does not improve symptoms in chronic fatigue syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. Am J Med. 2003 Jun 15;114(9):736-741. 79. Cleare AJ, Miell J, Heap E, Sookdeo S, Young L, Malhi GS, O'Keane V. Hypothalamopituitary-adrenal axis dysfunction in chronic fatigue syndrome, and the effects of lowdose hydrocortisone therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Aug;86(8):3545-3554. 80. Cleare AJ, O'Keane V, Miell J. Plasma leptin in chronic fatigue syndrome and a placebocontrolled study of the effects of low-dose hydrocortisone on leptin secretion. Clin Endocrinol (Oxf). 2001 Jul;55(1):113-119. 81. Blacker CV, Greenwood DT, Wesnes KA, Wilson R, Woodward C, Howe I, Ali T. Effect of galantamine hydrobromide in chronic fatigue syndrome: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Sep 8;292(10):1195-1204. 82. Santaella ML, Font I, Disdier OM. Comparison of oral nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) versus conventional therapy for chronic fatigue syndrome. P R Health Sci J. 2004 Jun;23(2):89-93. 47

83. Brouwers FM, Van Der Werf S, Bleijenberg G, Van Der Zee L, Van Der Meer JW. The effect of a polynutrient supplement on fatigue and physical activity of patients with chronic fatigue syndrome: a double-blind randomized controlled trial. QJM. 2002 Oct;95(10):677-683. 84. Sullivan A, Nord CE, Evengård B. Effect of supplement with lactic-acid producing bacteria on fatigue and physical activity in patients with chronic fatigue syndrome. Nutr J. 2009 Jan 26;8:4. 85. Weatherley-Jones E, Nicholl JP, Thomas KJ, Parry GJ, McKendrick MW, Green ST, Stanley PJ, Lynch SP. A randomised, controlled, triple-blind trial of the efficacy of homeopathic treatment for chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res. 2004 Feb;56(2):189-197.

48

1