Academiejaar 2011 - 2012
EVIDENCE-BASED BEHANDELING VAN HYPERTROFISCHE LITTEKENS EN KELOÏDEN
Charlotte VAN DER EECKEN
Promotor: Prof. Dr. K. ONGENAE Co-promotor: Dr. E. VERHAEGHE
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
ii
Academiejaar 2011 - 2012
EVIDENCE-BASED BEHANDELING VAN HYPERTROFISCHE LITTEKENS EN KELOÏDEN
Charlotte VAN DER EECKEN
Promotor: Prof. Dr. K. ONGENAE Co-promotor: Dr. E. VERHAEGHE
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE iii
iv
Voorwoord Mijn sterrenbeeld is Tweelingen en ik ben dus een eeuwige twijfelaar maar toen ik het onderwerp van mijn masterproef moest kiezen, was er van twijfel geen sprake. In de zomer voor het derde bachelorjaar heb ik 2 weken gewerkt in het brandwondencentrum van Neder-Over-Heembeek. Mijn interesse voor littekens is ontstaan door deze werkervaring. Mijn eerste dankwoord gaat bijgevolg uit naar Prof. Dr. K. Ongenae voor het aanreiken van het onderwerp. Mijn co-promotor, Dr. E. Verhaeghe, wil ik bedanken voor de begeleiding van deze masterproef. Ik kon steeds bij haar terecht met al mijn vragen. Zij gaf mij de kans om zelfstandig te werken en stuurde me bij waar nodig. Haar kritische evaluatie had dan ook een positieve invloed op het eindresultaat. Een speciaal dankwoord gaat uit naar mijn ouders. Zij werken hard om mij te kunnen laten studeren. Ik wil hen bedanken voor de kansen die ik krijg en voor hun geduld. Ook voor de bemoedigende woorden en hun geloof in mij. Als allerlaatste wil ik mijn broer en mijn vriend bedanken voor het nalezen van mijn masterproef en voor de hulp bij de lay-out.
v
1. 2. 3. 4.
Abstract ................................................................................................................. - 1 Inleiding................................................................................................................ - 3 Materialen en methoden ........................................................................................ - 5 Resultaten.............................................................................................................. - 7 1
Preventie ...................................................................................................................... - 7 1.1
2
Siliconen........................................................................................................................................ - 7 -
Behandelingsmethoden ...............................................................................................- 10 2.1 Siliconen...................................................................................................................................... - 10 2.2 Druk............................................................................................................................................. - 17 2.3 Laser ............................................................................................................................................ - 21 2.4 Intralesionale corticosteroïden ................................................................................................... - 27 2.5 Chirurgie ...................................................................................................................................... - 31 2.6 Alternatieve behandelingsmethoden.......................................................................................... - 34 2.6.1 Vitamine E ............................................................................................................................... - 34 2.6.2 Tamoxifen ............................................................................................................................... - 35 2.6.3 Interferon................................................................................................................................ - 35 2.6.4 Bleomycine ............................................................................................................................. - 36 -
5. 6.
Discussie en Conclusie......................................................................................... - 39 Referenties........................................................................................................... - 48 -
vi
1. Abstract Achtergrond: Hypertrofische littekens en keloïden vormen voor de patiënten vaak een esthetisch en functioneel probleem. Voor de behandeling van deze littekens is er nog geen algemeen behandelingsplan. De belangrijkste reden hiervoor is dat geen enkele behandeling 100% effectief is. Het is belangrijk om een onderscheid te maken tussen hypertrofische littekens en keloïden, omdat de behandeling niet helemaal dezelfde is. Doelstelling: In deze masterproef werd onderzoek verricht naar de evidentie voor de verschillende behandelingen van abnormale littekens. Materialen en methoden: Informatie voor deze literatuurstudie werd opgezocht in de databanken: Pubmed, Web of Science en Cochrane library. Als zoektermen werden gebruikt: “comparison”, “chirurgy”, “randomised”, “lasertherapy”, “pressure”, “intralesional corticosteroids”, “silicone”, “adjuvant” in combinatie met de zoektermen “keloïd” en/of “hypertrophic scar”. Er werd enkel gebruik gemaakt van CCT’s en RCT’s, die gepubliceerd werden tussen 1990 en 2012. Resultaten: Er werden drie RCT’s gevonden waarin het effect van siliconen in de preventie van hypertrofische littekens en keloïden werd onderzocht. In de 2 RCT’s waarin siliconengels bestudeerd werden, werd het gebruik van siliconen aanbevolen. De auteurs van de derde RCT, waarin het effect van SGS (siliconen gel sheetings) bestudeerd werd, waren niet overtuigd van de plaats van siliconen bij de preventie. Wel besloten ze dat men bij recurrerende littekens chirurgie kan overwegen, waarna siliconen kunnen worden aangebracht als preventiemethode. Er werden 6 RCT’s en 1 CCT besproken die de plaats van SGS in de behandeling van hypertrofische littekens en keloïden onderzochten. In de 4 RCT’s waarin SGS vergeleken werd met een controlegroep, werd een significant verschil gevonden. In 1 RCT en 1 CCT werd het effect van SGS vergeleken met het effect van een 585 nm pulsed dye laser. In beide studies werd geen significant verschil gevonden. Het effect van SGS op keloïden werd in de laatste RCT vergeleken met het effect van Kenalog-injecties. De patiënten verkozen SGS boven Kenalog-injecties. Voor de evaluatie van het effect van druktherapie werden 4 RCT’s geïncludeerd. In de eerste studie werd geen verschil in maturatietijd gezien tussen littekens behandeld met druk en littekens uit de controlegroep. In 2 RCT’s werd een significant verschil vastgesteld tussen littekens behandeld met normale druk vergeleken met littekens behandeld met lage druk. In de laatste RCT werd geen significant verschil gevonden tussen het effect van druk gecombineerd met siliconen en druk alleen. In de groep van de lasertherapie werden 5 RCT’s en 1 CCT besproken. In 3 RCT’s werd lasertherapie vergeleken met een controlegroep. In 2 van deze studies vond men een significant verschil, in de andere niet. In de CCT kwamen de auteurs tot de vaststelling dat dankzij het koelingsapparaat hogere fluenties konden gebruikt worden zonder dat er complicaties optraden. In een vierde RCT vond men
-1-
dat het toevoegen van TAC aan laser geen beter effect gaf. In de RCT waarin een vergelijking gemaakt werd tussen TAC, 5-FU, de combinatie van TAC en 5-FU en een controlegroep, vond men geen significant verschil tussen de behandelingen onderling maar wel tussen de behandelingen en de controlegroep. Bij het onderdeel corticosteroïden werden 3 RCT’s en 1 CCT besproken. In de eerste RCT werd een significant beter resultaat gezien na behandeling van keloïden met 5-FU in vergelijking met corticosteroïden. In de 2 andere RCT’s werd bij de behandeling van hypertrofische littekens en keloïden een beter effect gezien wanneer corticosteroïden gecombineerd werden met 5-FU en/of laser. In de CCT waren de resultaten na behandeling met de combinatie van TAC en cryotherapie significant beter dan na behandeling met enkel corticosteroïden of cryotherapie. Er werden 1 RCT en 1 CTT besproken onder de topic chirurgie. In de CCT zag men een significant beter effect na excisie gecombineerd met locale radiotherapie dan na cryotherapie in combinatie met TAC. In de RCT ondervond men dat vroeg-postoperatieve bestraling na chirurgische excisie van keloïden significant betere resultaten gaf dan laat-postoperatieve bestraling. Ook kwamen de auteurs tot de conclusie dat het effect van TAC op keloïden significant groter was dan het effect van bestraling. Bij hypertrofische littekens vonden ze geen significant verschil. In de groep van alternatieven werden vijf RCT’s besproken die handelen over “hot topics” in de behandeling van hypertrofische littekens en keloïden. 5-FU is alleszins veelbelovend, net als bleomycine en Tamoxifen als adjuvante therapie. INF- α2b is een behandeling die verder moet onderzocht worden. Vitamine E en zijn derivaten lijken geen effect te hebben. Conclusie: Er kan aangenomen worden dat er een plaats is voor siliconen in de preventie van abnormale littekens. Siliconen kunnen ook gebruikt worden in de behandeling van hypertrofische littekens en als adjuvante therapie na chirurgische littekenrevisie. Druktherapie is een gepaste behandeling voor hypertrofische littekens na brandwonden en naar alle waarschijnlijkheid kan dit zelfs geëxtrapoleerd worden naar littekens na niet-brandwonden. Het ziet er naar uit dat er een plaats is voor laserbehandeling in de behandeling van hypertrofische littekens en misschien ook in de behandeling van keloïden. Studies tonen aan dat de combinatie van corticosteroïden, 5-FU en laser minder bijwerkingen en betere resultaten geeft dan corticosteroïden alleen. Aangezien er met de behandelingen, die reeds langer gebruikt worden, geen totaal bevredigend resultaat wordt bekomen, is het interessant om therapieën te combineren en om blijvend op zoek te gaan naar nieuwe behandelingen. Het is belangrijk om verder onderzoek te doen naar de moleculaire basis en de pathogenese van abnormale littekens. Zo kunnen behandelingen ontwikkeld worden die hier op ingrijpen. Het is daarenboven zeker relevant om de reeds gebruikte behandelingen ook te onderzoeken in RCT’s met een voldoende grote en goed afgebakende populatie. Ook is het belangrijk dat studies gelijkaardig opgebouwd zijn en dat ze dezelfde gestandaardiseerde evaluatiemethoden gebruiken zodat onderling vergelijken mogelijk wordt. -2-
2. Inleiding Hypertrofische littekens en keloïden bezorgen dermatologen en plastische chirurgen heel wat kopzorgen. Ze vormen voor de patiënten niet alleen een esthetisch maar ook vaak een functioneel probleem.(1) Voor de behandeling van deze littekens is er nog geen algemeen behandelingsplan. De belangrijkste reden hiervoor is dat geen enkele behandeling 100% soelaas brengt. Het merendeel van de onderzoeken die verricht werden, zijn niet krachtig en dit om diverse redenen: te kleine steekproeven, de studieopzet, retrospectieve studies in plaats van prospectieve studies, ontbrekende info over follow-up en aard van het litteken, veel variatie in de studiepopulatie, enzovoort. Hypertrofische littekens en keloïden ontstaan wanneer er iets in de normale wondgenezing misloopt. Het is belangrijk om een onderscheid te maken tussen een hypertrofisch litteken en een keloïd, omdat de behandeling van deze twee soorten littekens niet helemaal dezelfde is. Onderscheid kan gemaakt worden op basis van heel specifieke kenmerken.(2) Hypertrofische littekens zijn verdikt, rood en soms jeukend. Het hypertrofische litteken gaat niet buiten de wondgrenzen en verbetert op termijn. Het vormt zich gemakkelijk wanneer een litteken zich ter hoogte van de extensorzijde van een gewricht bevindt en dit omdat er op deze plaats een gestegen wondtensie is. Het komt ook vaak voor na gecompliceerde wonden, chirurgie of brandwonden.(3) Keloïden daarentegen infiltreren wel in omliggend weefsel, evolueren in de tijd en tonen geen verbetering als er niet ingegrepen wordt. De voorkeursplaatsen voor keloïdvorming zijn de oorlel, de huid ter hoogte van het sternum, de schouders, de bovenarmen en de wangen.(3) Keloïden zijn veel zeldzamer dan hypertrofische littekens en komen vaker voor bij mensen met een donkere huidskleur.(2,4) Er is een zekere genetische predispositie en ook leeftijd en endocriene factoren spelen een rol.(2) Ze ontstaan, in tegenstelling tot hypertrofische littekens, vaak na triviale verwondingen zoals oorpiercing, insectenbeten en vaccinatie.(5)
De normale wondgenezing bestaat uit drie fasen. De eerste fase is de inflammatoire fase, die direct start na de verwonding. De proliferatiefase, die hierop volgt, begint na 48 à 72 uur en duurt ongeveer drie tot zes weken. De laatste fase is de remodelleringsfase. Deze kan enkele maanden duren.(3,4) De normale wondgenezing hangt af van fibroblastactiviteit, vorming van nieuwe bloedvaten, fibrine depositie en productie van weefselcomponenten zoals fibronectine en collageen. Er is een goeie balans nodig tussen opbouw en afbraak. Wanneer er een wanverhouding ontstaat van matrixdegradatie en collageen biosynthese resulteert dit in een overmatige opstapeling van collageen in de wonde. Het ontstaansmechanisme van abnormale littekens is nog steeds niet volledig opgehelderd. Wel is geweten dat de fibroblasten, die instaan voor de opbouw van nieuwe extracellulaire matrixcomponenten en
-3-
voor de start van de collageensynthese, in hypertrofische littekens en keloïden een hoger aantal collageen per cel produceren dan de normale fibroblasten. Ook is er een gestegen vasculariteit terug te vinden in zowel hypertrofische littekens als in keloïden. (6) In deze masterproef wordt een overzicht gegeven van vijf courant gebruikte behandelingsmethoden voor hypertrofische littekens en keloïden en een groep alternatieve behandelingsmethoden. De “levels of evidence” en het mogelijk werkingsmechanisme van deze behandelingsmethoden worden besproken.
-4-
3. Materialen en methoden De zoektocht naar informatie startte met het zoeken naar reviews. Er werd ondermeer gebruik gemaakt van “Management”, “treatment”, “hypertrophic scars” en “keloid” als zoektermen. Er werd ook specifiek gezocht naar Cochrane reviews, omdat deze van zeer goede kwaliteit zijn. In de Cochrane library werd een artikel over “silicone gel sheeting” gevonden. Na het lezen van de verschillende reviews werden 5 behandelingsmethoden gekozen om te bespreken. Achtereenvolgens zullen siliconen, druktherapie, intralesionale corticosteroïden, lasertherapie en chirurgie behandeld worden. Over deze behandelingen werden nog meer artikels gezocht. Als zoektermen werden gebruikt: “comparison”, “chirurgy”, “randomised”, “lasertherapy”, “pressure”, “intralesional corticosteroids”, “silicone”, “adjuvant” in combinatie met de zoektermen “keloïd” en/of “hypertrophic scar”. De voornaamste bron was de elektronische databank Pubmed. Ook werd gebruik gemaakt van Web of Science en Cochrane library. In deze laatste databank werd een selectie gemaakt van artikels die handelen over Randomized Controlled Trial (RCT) of Controlled Clinical trial (CCT) studies. Het was niet mogelijk om via deze bron de full text artikels te vinden. Met behulp van een VPN-verbinding konden de meeste artikels als full text verkregen worden via Pubmed. Er werd gebruik gemaakt van de sneeuwbaltechniek waarbij de referenties van de gevonden artikels doorgenomen werden om nieuwe informatie en bronnen te vergaren. Er werden artikels gebruikt, die gepubliceerd zijn tussen 1990 en 2012. Aangezien deze masterproef handelt over evidence-based behandeling is het belangrijk te kijken naar de “levels of evidence”. Het is dus van belang om artikels te zoeken die van goede kwaliteit zijn. De eerste keuze artikels zijn artikels die gerandomiseerd zijn en een goede controlegroep hebben. De studies zijn bij voorkeur placebogecontroleerd en dubbelblind. Ook de follow-up periode moet lang genoeg zijn. In deze masterproef werden enkel RCT’s en CCT’s geïncludeerd omdat er bij andere studietypes een hoger risico is op bias.(5) Er werden Engelstalige artikels gelezen. Studies van single case reports, brieven, studies op dieren of in vitro studies, alsook studies met minder dan 10 patiënten en artikels waarvan geen full text beschikbaar was, werden uitgesloten. Retrospectieve studies werden uitgesloten. Om de zoekopdracht te beperken werden studies waar enkel kinderen werden geïncludeerd, uitgesloten. Voor de evaluatie van het effect van druktherapie werden wel artikels geïncludeerd waarin enkel de behandeling van littekens na brandwonden wordt besproken. Er waren immers geen artikels te vinden die handelen over druktherapie bij niet-brandwonden.
-5-
Tabel: “Levels of evidence” (overgenomen van Oxford Centrum van evidence-based geneeskunde) (7) LOE 1 LOE 2 LOE 3 LOE 4
LOE 5
Systematische review (SR) van RCT’s Hoge kwaliteit RCT Lage kwaliteit RCT SR van cohorte studies/ niet-gerandomiseerde gecontroleerde studies SR van case control studies Case control studie Case series Cohorte studie van lage kwaliteit Niet gerandomiseerde gecontroleerde studie Case control studie van lage kwaliteit Casus rapportering Opinie van een expert
-6-
4. Resultaten 1
Preventie
Het is veel efficiënter om aan preventie te doen dan te behandelen. Onder littekenpreventie verstaat men het toepassen van een bepaalde therapie om abnormale littekenvorming te voorkomen. In het kader van preventie van hypertrofische littekens en keloïden is het heel belangrijk dat wonden goed verzorgd worden zodat er een adequate en tijdige wondgenezing kan plaatsvinden. Wondinfecties moeten zo veel mogelijk vermeden worden.(1)
1.1 Siliconen Siliconen werden voor het eerst gebruikt in 1981 in een Australisch kinderziekenhuis als preventieve maatregel tegen hypertrofische littekens en in de behandeling ervan.(8) Er bestaan siliconen gels, crèmes, sheets,… Zoals te zien in tabel 1: Siliconen (pagina 14-15) werden er drie RCT’s gevonden die handelen over siliconen in de preventie van hypertrofische littekens of keloïden.
In de gerandomiseerde en gecontroleerde studie van Gold et al. werd onderzocht of topische siliconen gel sheets (SGS) konden gebruikt worden om vorming van hypertrofische littekens en keloïden na chirurgie te voorkomen.(9) SGS zijn zacht en semi-occlusief.(3) Zelfklevende SGS kunnen van pas komen bij patiënten bij wie tape, gebruikt om niet-zelfklevende SGS op zijn plaats te houden, irritatie veroorzaakt of oncomfortabel is.(13) De onderzoekspopulatie bestond uit 96 deelnemers. Er was een laag- en hoogrisicogroep met respectievelijk 50 en 46 deelnemers. De deelnemers van de hoogrisico groep hadden allemaal een significante geschiedenis van abnormale littekens. De patiënten uit de laag- en hoogrisicogroep werden willekeurig toegewezen aan een behandelings- of controlegroep. In de controlegroep kregen de patiënten enkel de routine postoperatieve zorg, bestaande uit het aanbrengen van een antibacteriële zalf bedekt met een tape. In de behandelingsgroep kregen de patiënten gedurende de eerste 48 uren de routine postoperatieve zorg, direct gevolgd door het aanbrengen van SGS die minimaal 12 uur per dag – maar liefst zo lang mogelijk – gedragen moesten worden. Er was een follow-up van 6 maanden. De beoordeling van de littekens gebeurde aan de hand van observatie, de mening van de patiënt en fotografische analyse. Men evalueerde de kleur, de hoogte, de textuur en de functie op een vierpuntenschaal. In de laagrisico groep kreeg 1 patiënt, die enkel de postoperatieve zorg gekregen had, een hypertrofisch litteken. In de hoogrisico groep kregen 5 van de 17 patiënten, die behandeld werden met -7-
SGS, hypertrofische littekens. In de groep die enkel routine postoperatieve zorg kreeg waren er 8 patiënten die hypertrofische littekens kregen, 3 die keloïden kregen en 7 die gevrijwaard bleven van abnormale littekens. Na statistische analyse bleek dat er slechts een marginale evidentie was dat SGS zorgt voor minder abnormale littekens. In de hoogrisico groep ondergingen 27 patiënten littekenrevisie. Deze patiënten kregen opnieuw willekeurig SGS of routine postoperatieve zorg. Hier was de bevinding dat de SGS wel een significant beter resultaat gaf dan enkel de normale postoperatieve zorg.(9)
de Giorgi et al. volgden in hun gerandomiseerde en gecontroleerde studie 110 patiënten vanaf de dag van hun operatie. Patiënten waarbij melanocytische huidletsels, niet-melanocytische neoplastische huidletsels of goedaardige huidletsels waren weggesneden, werden geïncludeerd in deze studie. De populatie werd verdeeld over twee groepen. De deelnemers van de eerste groep moesten vanaf de dag dat hun hechtingen verwijderd waren, twee maal per dag siliconengel smeren en dit 60 dagen lang. De controlegroep smeerde zink oxide crème. De siliconen gel bevatte ook zink oxide crème zodat enkel de siliconen component kon bestudeerd worden. De auteurs suggereren dat het werkingsmechanisme van siliconengel vergelijkbaar is met het werkingsmechanisme van SGS. Er was een follow-up van 8 maanden vanaf de dag van de operatie. Er werd gebruik gemaakt van fotografische documentatie voor de evaluatie van de littekens. Om vascularisatie op te sporen werd gebruik gemaakt van een digitale video capillaroscoop. De aanwezigheid van pruritus (jeuk) en/of allodynie (het ervaren van een niet-pijnlijke prikkel als pijnlijk), uitgelokt met een fijne borstel, werd geëvalueerd aan de hand van een test die in de neurologie ook gebruikt wordt. In deze studie werd het effect van de verstorende factoren zoals geslacht, leeftijd, fototype en plaats van het litteken geminimaliseerd door letsels met gelijkaardige variabelen te vergelijken. Hieronder een overzicht van de resultaten: Pathologische littekens - keloïden - hypertrofische littekens Erytheem Teleangiëctasieën Pigmentatieveranderingen in aan zon blootgestelde huid Pijn Pruritus Paresthesieën
Behandelingsgroep 27% geen 9% 15% 12% Neen 9% 20% 18%
Controlegroep 55% 11% 22% 30% 47% Ja 35% 47% 58%
De resultaten in de behandelingsgroep zijn opvallend beter. Bovendien was er volgens de klinische data een reductie van de dikte van de littekens en werden deze zachter, gladder en vlakker door het gebruik van siliconengel. De auteurs concluderen bijgevolg dat de siliconengel de littekenschade beperkt tot een minimum en dat het esthetisch effect ongetwijfeld verbetert.(10) -8-
Chan et al. vergeleken in hun gerandomiseerde en dubbelblinde studie siliconengel met een placebogel. Er werden 50 Aziatische patiënten geïncludeerd met littekens na coronaire bypass of hartklep chirurgie. De exclusiecriteria waren de aanwezigheid van een ernstige wondinfectie of allergie aan siliconengel. De littekens ter hoogte van het sternum van de patiënten werden in twee verdeeld. Elk deel werd willekeurig behandeld met siliconen- of placebogel, bestaande uit water, glycerine, propyleen glycol en hydroxyethyl cellulose. De gelapplicatie startte vanaf de tweede week en eindigde 3 maand na de ingreep. De evaluatie van de littekens gebeurde aan de hand van foto’s, waarbij de arts de littekens beoordeelde aan de hand van de Vancouver Scar Scale (VSS: pigmentatie, hoogte, plooibaarheid en vasculariteit). Van de 50 patiënten hadden 37 patiënten een goede therapietrouw, 12 een matige en 1 patiënt een slechte therapietrouw omdat hij meestel vergat de gels aan te brengen omdat hij geen litteken had. Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd. In de controlegroep was er een graduele toename in de littekenscore te zien bij alle parameters. In de siliconengroep was er een afname in de gemiddelde score van pigmentatie, pijn en jeuk. De scores van vasculariteit, plooibaarheid en hoogte waren lichtjes gestegen, maar waren nog steeds aanzienlijk lager dan deze in de controlegroep. Op de laatste followup visite was er een significant verschil te zien tussen de behandelde en de controlegroep. Ook vonden de auteurs van deze studie siliconengels beter dan SGS omdat er geen sprake is van bijwerkingen zoals pruritus, uitslag, maceratie of stank.(11)
-9-
2
Behandelingsmethoden
Er worden vijf behandelingen uitvoerig besproken: siliconen, druktherapie, laser, intralesionale corticosteroïden en chirurgie. In de groep alternatieve behandelingsmethoden worden een aantal recente behandelingsmethoden besproken.
2.1 Siliconen Het gebruik van siliconen in de behandeling van hypertrofische littekens en keloïden werd besproken in 6 RCT’s en 1 CCT. Dit is terug te vinden in tabel 1: Siliconen op pagina 15-16. De Oliveira et al. zeggen dat siliconen het littekenweefsel zachter maken waardoor het achteraf gemakkelijker kan behandeld en gecontroleerd worden met behulp van andere methoden zoals druk of intralesionale corticosteroïden. (12)
Mogelijke werkingsmechanismen van siliconen (1) Mechanisme Hydratatie
Temperatuur Polarisatie
Hypothese Hydratatie kan het gevolg zijn van occlusie van de onderliggende huid. Het verhoogt de activiteit in de haarvaten en de collageenproductie, door inhibitie van de proliferatie van fibroblasten Een temperatuurstijging verhoogt de collagenase-activiteit meer afbraak collageen De negatieve lading binnen siliconen veroorzaakt polarisatie van het littekenweefsel degeneratie van het litteken
Siliconen olie
PRO: Er zijn siliconen aanwezig in het stratum corneum na behandeling met siliconen CON: andere producten zonder siliconen leveren ook goede resultaten op Zuurstoftensie PRO: na siliconenbehandeling is het gehydrateerde stratum corneum meer doorlaatbaar voor zuurstof stijging zuurstof tensie in het epidermis Verhoogde zuurstof tensie zorgt voor het verdwijnen van hypoxie, dat een stimulus is voor angiogenese en weefselgroei in wondgenezing stop nieuwe weefselgroei CON: het tegenovergestelde is ook beschreven Mast cellen PRO: Een verhoogd aantal mast cellen is gevonden in keloïden en hypertrofische littekens die behandeld werden met siliconen en men suggereerde dat siliconen resulteerden in een verhoging van het aantal mast cellen in de cellulaire matrix van het littekenweefsel met eropvolgende versnelde wijziging van het weefsel. CON: er is ook beschreven dat er geen verschil is tussen het aantal mast cellen bij hypertrofische littekens en bij normale littekens In de gerandomiseerde en open studie van Colom Majan werd zelfklevende siliconen dressing (23u/dag) in de therapie van hypertrofische littekens geëvalueerd. De deelnemers, die ouder moesten zijn dan 18 jaar, mochten geen overgevoeligheid vertonen voor siliconen of geen ziekte hebben die de behandeling kon beïnvloeden, zoals bijvoorbeeld kanker. Uiteindelijk werden 11 vrouwen geïncludeerd. De evaluatie gebeurde aan de hand van de VSS, foto’s van voor en 12 maanden na de - 10 -
behandeling, de mening van de patiënten bij elk follow-up moment en een totale evaluatie na 12 maanden door de waarnemers en de patiënten zelf. De behandeling startte 2 weken tot 2 maand na de chirurgie. Alle littekens verbeterden volgens de VSS, maar in de behandelde groep was wel een grotere verbetering waarneembaar. De grootste verbetering in pigmentatie, hoogte, plooibaarheid en vasculariteit vond plaats in de eerste 6 maanden, de verdere verbetering tot de 12 maand follow-up was gelijkaardig in de beide groepen. In elke groep waren er drie patiënten die hun littekens hard vonden bij het begin van de studie. Alle drie de patiënten in de behandelde groep waren van mening dat hun litteken zachter en gladder werd en twee van de drie patiënten in de controlegroep vonden dat hun litteken hard bleef. De auteur van deze studie concludeerde dat zachte siliconen gel dressing zou moeten gebruikt worden als preventie tegen hypertrofische littekens en dit zo snel mogelijk na het afronden van de chirurgie.(13)
Wittenberg et al. vergeleken SGS en 585-nm flashlamp-pumped dye laser (FDPLD) in een gerandomiseerde en enkelblinde studie. Er waren 20 deelnemers, ouder dan 18 jaar, met een hypertrofisch litteken na chirurgie. De exclusiecriteria waren: littekens kleiner dan 8 centimeter, keloïdvorming of een voorgeschiedenis van littekenbehandeling binnen de twee maand voor de start van de studie. Personen met een donkere huidskleur werden niet uitgesloten, wat wel vaak in andere studies gebeurt. De evaluatie van de littekens gebeurde aan de hand van het meten van de bloedflow met een dopplertoestel, het meten van de elasticiteit met een elastometer en tenslotte het meten van het volume. Dit laatste gebeurde door het maken van negatieve impressies van het litteken. Deze werden gevuld met een mengsel en zo ontstonden er positieve impressies. De positieve impressies werden op hun beurt gewogen en zo kon met het volume bepalen. Ook subjectieve klachten zoals pijn, branderigheid en pruritus werden geëvalueerd. Er werd ook een histologische evaluatie uitgevoerd, na biopsies van het litteken. Elk litteken werd in drie verdeeld en elk deel kreeg willekeurig, met behulp van een computerprogramma, SGS, FDPLD of controle toebedeeld. Zowel in de 2 behandelingsgroepen als in de controlegroep was er geen significante verbetering van de pijn. Wel was het zo dat over het verloop van 40 weken de bloedflow en pruritus significant verbeterden en dit ongeveer gelijk in de drie verschillende groepen. Wat de branderigheid en het volume betreft, was er enkel in de controlegroep een significante verbetering te zien. Bij FLPDL werd in de tweede helft van de studie zelfs een toename in het volume waargenomen. Elasticiteit werd niet verder onderzocht omdat er te weinig startgegevens waren. Ook over histologie konden geen betrouwbare uitspraken gedaan worden aangezien er maar bij 5 van de 20 mensen een biopsie werd uitgevoerd.
- 11 -
In deze studie kwam men tot de conclusie dat er geen verschil is in de reductie van bloedflow, pruritus en volume tussen de littekens uit de controle groep en de littekens die met SGS of FLPDL behandeld waren.(14)
De Oliveira et al. vergeleken SGS en gel sheetings zonder siliconen met elkaar en met een controlegroep om na te gaan of de siliconen of enkel de occlusie van de sheetings voor een beter resultaat zorgen. De duur van de behandeling bedroeg 4,5 maanden. Er werden 26 patiënten met 41 hypertrofische littekens of keloïden geïncludeerd. Patiënten die in de 12 maanden voor de start van de studie radiotherapie of corticosteroïden hadden gekregen of patiënten die lesies hadden die ouder waren dan 3 maanden, werden uit de studie geweerd. De evaluatie gebeurde aan de hand van hardheid, lengte en breedte, kleur en intracicatriciële druk (de druk die nodig is om 0,5 ml triamcinolone oplossing te injecteren in het littekenweefsel). De kleur werd ’s morgen gemeten aan de hand van een 1000-kleurenpalet gebruikt voor huisdecoratie. Bij al deze criteria bestond er geen significant verschil tussen de 2 behandelingsgroepen onderling maar wel met de controlegroep. Bij pruritus en pijn was er geen significant verschil tussen behandelde en nietbehandelde patiënten en dit waarschijnlijk door het kleine aantal patiënten. De auteurs concludeerden dat gel sheetings zonder siliconen en SGS een vergelijkbaar effect hebben en dat ze beide effectieve methoden zijn om hypertrofische littekens en keloïden te behandelen voor minstens drie maand. (12)
Sproat et al. vergeleken SGS met Kenalog-injecties. Deze injecties bevatten steroïden en een anestheticum. Er werden 14 patiënten met symptomatische littekens na sternotomie gerandomiseerd. Onder symptomatisch verstond men het hebben van pruritus, branderigheid of dysesthesie. De ene helft van het litteken werd behandeld met SGS (12 uur aan 1 stuk per dag, op zijn plaats gehouden met tape), de andere helft met Kenalog-injecties. De patiënten werden 12 weken lang wekelijks gevolgd. De evaluatie gebeurde door 5 onafhankelijke waarnemers aan de hand van foto’s van het litteken voor en na de behandeling. De lengte, breedte en hoogte van het litteken werden beoordeeld door een waarnemer, die niet wist welke delen van de littekens met SGS en welke delen met Kenalog-injecties werden behandeld. Het primaire eindpunt van deze studie was de voorkeur van de patiënt. Tien van de veertien patiënten vonden de Kenalog-injecties zeer pijnlijk (> 5/10 op de pijnschaal). Er traden ook complicaties op zoals huidatrofie, witte “beadlike” afzettingen op de huid en veranderingen in pigmentatie. Het duurde significant minder lang bij de siliconen vooraleer er symptomatische verbetering optrad. De voorkeur van de patiënten ging dus uit naar SGS, deze zijn immers pijnloos en makkelijk zelf aan te brengen wat de therapietrouw verhoogt. Let wel, deze SGS kleven heel moeilijk op een onregelmatige oppervlaktes hetgeen toch een praktisch nadeel vormt. - 12 -
Het verbeterde esthetische uitzicht van de hypertrofische littekens na het aanbrengen van SGS was opmerkelijk. Ondanks dat de Kenalog-injecties pijnlijk en niet zonder complicaties zijn, bevelen de auteurs toch aan om ze te blijven gebruiken voor hypertrofische littekens, die symptomatisch blijven na SGS.(15)
Elf patiënten met huidfototypes II tot IV (Fitzpatrick schaal) en met postoperatieve of posttraumatische keloïden werden in de studie van Paquet et al. behandeld met de 585 nm pulsed dye laser. Deze patiënten hadden voor de laserbehandeling nog geen andere behandeling ondergaan. Een andere groep van negen patiënten met keloïden bedekt met SGS werd gebruikt als controlegroep. De 585 nm flashlamp-pumped pulsed dye laser (PDL) zou de textuur, de grootte en de kleur van erythemateuze en hypertrofische littekens verbeteren. Het actiemechanisme van deze 585 nm PDL is selectieve fotothermolyse van kleine cutaneuze bloedvaten. De grootte van de littekens werd bepaald aan de hand van een liniaal. Men gebruikte een ‘narrowband’ spectrometer voor het meten van zowel het erytheem als de melanine index van de littekens. Deze metingen werden op vaste tijdstippen en op precies dezelfde plaats uitgevoerd. Om de efficiëntie van de behandelingen klinisch te beoordelen, vergeleek men foto’s. Er werden geen significante verbeteringen vastgesteld wat betreft de roodheid na 1 tot 3 behandelingen. Het globale effect van de 585 nm pulsed dye laser PDL op keloïden leek niet beter te zijn dan het effect van SGS. Hyperpigmentatie is een algemeen neveneffect van de behandeling met PDL, gerelateerd aan de thermische verwonding van het epidermis door melanine-absorptie. Het gebruik van de 585 nm PDL als eerstelijnsbehandeling wordt door de auteurs afgeraden vanwege het te hoge kostenplaatje. Ze benadrukken dat patiënten, die verwachten dat hun keloïden zullen verdwenen zijn na de laserbehandeling, zeer goed geïnformeerd moeten worden over de beperkingen van deze therapie.(16)
In de gerandomiseerde studie van Li-Tsang et al. uit 2006 werden 45 patiënten geïncludeerd, die willekeurig toegewezen werden aan de SGS groep of aan de controlegroep. De patiënten van de controlegroep moesten 2 maal per dag een 15 minuten durende diepe lanoline massage ondergaan. De patiënten van de SGS groep ondergingen net als deze uit de controlegroep 2 maal per dag eenzelfde massage en moesten daarenboven 24 uur per dag met tape vastgemaakt SGS dragen. De patiënten werden 6 maanden behandeld. Voor de evaluatie werd gebruik gemaakt van de VSS en van de Visual Analog Scale (VAS). Deze laatste is een schaal voor de evaluatie van pijn en pruritus. De littekendikte werd geëvalueerd met het “Tissue ultrasound Palpation System” (TUPS ). Na zes maanden was er een opmerkelijk verschil in littekendikte tussen de twee groepen. In de SGS groep was er bovendien een hoger veranderingspercentage betreffende de lichtheid en de roodheid van de littekens in vergelijking met de controlegroep. De littekens van de mensen in de SGS groep waren bleker en minder rood. De littekens neigden ook meer naar de gele kleur te gaan, wat overeenkomt - 13 -
met de huidpigmentatie van de Chinese bevolking. Desalniettemin waren de veranderingen in pigmentatie en vascularisatie statistisch gezien niet significant. Alle personen in de SGS groep waren gevrijwaard van pijn terwijl sommige mensen in de controlegroep nog steeds meldden dat ze nu en dan nog eens pijn ondervonden. Gezien de hoge kostprijs van het SGS-materiaal raden de auteurs aan om de duur van het gebruik te beperken tot 2 à 6 maanden, afhankelijk van de reactie op de behandeling.(17)
In de studie van Li-Tsang et al. uit 2010, die gerandomiseerd en dubbelblind was, werden 104 patiënten willekeurig toegewezen aan 4 groepen. De patiënten uit de eerste groep kregen druktherapie met behulp van op maat gemaakte drukkledingstukken. In de tweede groep droegen de patiënten 24 uur per dag SGS. Een derde groep patiënten kreeg een combinatie van druktherapie en SGS en een vierde groep diende als controle. Alle patiënten kregen dagelijks een 15 minuten durende massage met lanoline. De patiënten werden zes maanden behandeld. Men evalueerde de behandelingen met een spectrocolorimeter voor de kleurparameters (lichtheid, roodheid, geelheid), TUPS voor de littekendikte, de VSS voor de plooibaarheid, de VAS voor pijn en pruritus en uiteindelijk een interview na de afloop van de interventie. Vooral in de controlegroep waren er veel deelnemers die niet aanwezig waren op de follow-ups. Vermoedelijk bood de lanoline massage geen voldoende motivatie en bovendien waren er veel personen in de controlegroep die ver van het ziekenhuis woonden. In Nanjing is het in de zomer heel warm (tot 40°) waardoor sommigen het zeer oncomfortabel vonden om drukkledij te dragen. De auteurs suggereren dat verbeteren van drukkledij hier in de toekomst een oplossing kan bieden. In vergelijking met de controlegroep hadden de verschillende behandelingen over het algemeen een duidelijk positief effect op de littekens. De littekendikte veranderde na verloop van tijd in alle groepen. Er was geen significant verschil in littekendikte tussen de drie behandelde groepen onderling. Zowel bij de groep die SGS gecombineerd met druktherapie kreeg als bij de groep die enkel druktherapie kreeg was er een significant verschil in littekendikte ten opzichte van de controlegroep. Bij de groep, die enkel SGS kreeg, was er geen significant verschil ten opzichte van de controlegroep. Wat betreft de littekenpigmentatie werd in alle vier de groepen een gelijkaardig effect gezien. Een significante verbetering in de lichtheid en de geelheid van de littekens werd vastgesteld. De littekens in de groep waar druktherapie en SGS werden gecombineerd waren significant geler dan de littekens in de controlegroep na 4 maanden behandeling. De auteurs bevelen aan om druktherapie en SGS te combineren in de behandeling van hypertrofische littekens om de positieve behandelingseffecten te verbeteren en de duur van de behandeling te verkorten.(18)
- 14 -
Tabel 1: siliconen AUTEUR Jaartal Gold 2001
Levels of Evidence LOE 2
Methode
Deelnemers
Evaluatie
Interventie
° RCT
° 96 patiënten met hypertrofische littekens of keloïden, verdeeld in een laag- en hoogrisico groep
- mening patiënt - observatie - fotografische analyse
° 50 patiënten met wonden na coronaire bypass of hartklep chirurgie ° exclusie: ernstige wondinfectie of allergie aan siliconen ° 110 patiënten met weggesneden melanocytische, niet-melanocytische neoplastische en goedaardige huidletsels
- VSS - fotografische documentatie
SGS vs routine postoperatieve zorg heelkundige revisie + SGS vs controle Siliconengel vs placebogel
Chan 2005
LOE 2
° RCT
de Giorgi 2008
LOE2
° RCT
Colom Majan 2006
LOE 2
° RCT
Li-Tsang 2006
LOE 2
° RCT
Li-Tsang 2010
LOE 2
° RCT
De Oliveira 2001
LOE 2
° RCT
° 11 patiënten > 18 jaar met postoperatieve littekens ° exclusie: keloïden, overgevoeligheid, kanker ° 45 Chinese patiënten < 50 jaar met hypertrofische littekens ° exclusie: litteken > 20 cm² of < 3 mm dik ° 104 patiënten met hypertrofische littekens
° 26 patiënten met 41 littekens: keloïden of hypertrofische littekens ° exclusie: radiatie of corticosteroiden in de voorbije 12 maanden, lesies > 3maanden oud
Outcome + +
- fotografische documentatie - digitale video capillaroscoop - VSS - fotografie - mening patiënt/waarnemers - VSS en VAS - TUPS
Siliconen gel vs zink oxide crème
+
SGS 23uur/dag vs controle
+
SGS vs controle
+
- spectrocolorimeter - TUPS - VSS en VAS - interview - symptomen (pruritus, pijn, kleur, hardheid, lengte, breedte) - intracicatriciële druk
SGS + druk vs druk vs SGS
-
Behandeling vs controle
+
SGS vs gel sheetings zonder siliconen SGS vs controle Gel sheetings zonder siliconen vs controle
+ +
Wittenberg 1999
LOE 2
° RCT
Sproat 1992
LOE 2
° RCT
Paquet 2001
LOE 4
° CCT
° 20 patiënten met uniforme, lineaire hypertrofische littekens na chirurgie ° exclusie: behandeling in de 2 maand voorafgaande aan de werving, keloïden en littekens kleiner dan 8 cm ° 14 patiënten met symptomatische, sternale hypertrofische littekens na hartchirurgie
- mening patiënt - elastometer - dopplertoestel - volumemeting - histologische evaluatie
SGS vs 585 nm pulsed dye laser vs controle
-
- fotografische analyse - lengte, breedte, hoogte - mening patiënt
SGS vs Kenalog-injecties
+
° 20 patiënten, huidfototype II-IV, met postoperatieve of post-traumatische keloïden ° exclusie: een voorafgaande littekenbehandeling
- ‘narrow-band’ SGS vs 585 nm pulsed dye laser spectrometer - fotografische analyse - meten grootte met lineaal
-
- 16 -
2.2 Druk De oudste behandeling van hypertrofische littekens is de mechanische compressie door drukkledij. Deze methode werd reeds beschreven in 1860 en is sinds de jaren 1960 de standaard preventie- en behandelingsvorm voor keloïden en hypertrofische littekens in verschillende brandwondencentra.(1,3) Voor de evaluatie van het effect van druktherapie werden 4 RCT’s (zie tabel 2 : Druk, p.20) geïncludeerd waarin enkel de behandeling van littekens na brandwonden werd besproken. Full text artikels die handelen over druktherapie bij niet-brandwonden waren immers niet beschikbaar.
Mogelijke werkingsmechanismen bij druktherapie (1) Mechanisme Hydratatie
Bloedflow
Prostaglandine E2 loslating
Hypothese PRO: verlaagde littekenhydratatie mastcellen stabilisatie verlaging neovascularisatie en extracellulaire matrix productie CON: deze hypothese staat in contrast met een actiemechanisme van siliconen waarbij verhoging van de mastcellen littekenmaturatie veroorzaakt 1. verlaging bloedflow verlaging alfa2-macroglobuline verhoging collagenase afhankelijke collageen afbraak (normaal geïnhibeerd door alfa2macroglobuline) 2. verlaging bloeddoorstroming buitensporige hypoxie fibroblasten degeneratie en verlaagde chondroitin-4-sulfaat niveaus verhoging van collageen degradatie. Hypoxie zou ook de collageenfibrillen van het huidoppervlak losmaken. Inductie van prostaglandine E2 loslating, hetgeen de fibroblasten proliferatie en de collageenproductie kan blokkeren
In de gerandomiseerde studie van Chang et al. werden 122 patiënten met littekens na brandwonden geïncludeerd. Deze wonden hadden ofwel meer dan 14 dagen nodig om te genezen of er was een ent nodig om de wonden te sluiten. De druktherapie werd bij 64 patiënten toegepast en 58 patiënten kregen de standaard follow-up zorg. Littekens ten gevolge van brandwonden in het aangezicht of aan de handen werden uitgesloten, omdat deze plaatsen cruciaal zijn op esthetisch en functioneel gebied. Men beschouwde wonden als matuur als er minder dan 10% van de volledige wonde littekenhypertrofie of hyperemie vertoonde.(19) De evaluatie van maturatie gebeurde door 2 geblindeerde individuen en dit aan de hand van de Vancouver Burn Scar Scale (VBSS: de VSS toegepast op littekens na brandwonden)(20). De conclusie na de data-analyse was dat er geen significant verschil was in maturatietijd tussen de groep behandeld met druktherapie en de groep behandeld met standaard follow-up zorg.(19)
L.H. Engrav et al. includeerden 67 patiënten met voorarmbrandwonden van 4 cm of meer in diameter, die ofwel geënt waren of langer dan drie weken tijd nodig hadden om te genezen. Brandwonden die
een fasciëctomie nodig hadden, werden uitgesloten. Ook patiënten die niet regelmatig naar het brandwondencentrum konden terugkeren werden niet toegelaten. Er werd informatie verzameld van 54 patiënten, waarvan 6 personen brandwonden hadden op beide voorarmen. Bij deze 6 werden de gegevens van beide armen geïncludeerd als 1 waarde. De deelnemers kregen op maat gemaakte drukkledij, zo gefabriceerd dat er op 1 helft van de brandwonde een normale druk werd gegeven en op de andere helft een lage druk. Deze drukkledij moest 23 uur per dag gedragen worden en mocht enkel afgedaan worden om zich te wassen. De druk was aanzienlijk hoger in de normale druk zone en was ook hoger wanneer aangebracht op het litteken. Er gebeurde een evaluatie van hardheid, kleur, dikte en klinisch uitzicht. Ook de therapietrouw werd geëvalueerd met behulp van een in te vullen compliantieformulier. De hardheid, gemeten met een durometer, was statistisch lager in de normale compressiezone. Bij 10 van de 19 patiënten werd een verschil gevonden van 5 durometer units. Bij 5 van de 19 patiënten werd een verschil gemeten van 10 durometers units, wat een duidelijk palpeerbaar verschil is. Littekens waren significant harder bij niet blanken. Bij de evaluatie van de kleur van de littekens (tint, saturatie en lichtheid) ontdekten de auteurs dat littekens roder waren bij niet-blanken. De littekens werden bij de deelnemers lichter en geler maar dit gebeurde onafhankelijk van de hoeveelheid druk. Met behulp van hoge resolutie echografie werd gemeten dat de littekens in de normale drukzone significant dunner waren. Het klinisch uitzicht werd geëvalueerd aan de hand van digitale beelden beoordeeld door 10 personen uit de brandwondenzorg. Bij 3 van de 41 patiënten waren de experts het eens dat de normale drukzone de beste resultaten gaf. Aan de hand van een berekening kwamen de auteurs aan een NNT (Number Needed to Treat) van 14.(21)
In de studie van Van den Kerckhove et al. werden 60 patiënten, met 76 littekens op voorarm of kuit na spontaan genezen tweedegraadsbrandwonden, geïncludeerd. Littekens die het gevolg waren van een geïnfecteerde wonde werden uitgesloten. De patiënten waren afkomstig uit twee verschillende brandwondencentra maar werden geselecteerd door dezelfde chirurg. In beide centra werd de druktherapie gestart 2 weken na reëpithelialisatie. De brandwondencentra gebruikten niet dezelfde soort drukkledij. De patiënten werden willekeurig toebedeeld aan de groep met drukkledij met normale druk, die rond de 20 mmHg schommelde, of aan de groep met drukkledij met lage druk, die rond de 12 mmHg bleef. Drukkledingstukken met normale druk verloren meer druk gedurende de eerste maand dan de deze uit de lage druk groep. De littekenkleur werd geëvalueerd met een colorimeter. Vanaf het eerste testmoment veranderde het erytheem in de twee groepen progressief en volgens eenzelfde patroon. Met behulp van hoge frequentie echografie werd gemeten dat de littekendikte in de hoge druk groep significant meer afnam dan in de lage druk groep. In beide groepen werden de littekens wel progressief vlakker. De onderzoekers vonden een sterk significante associatie tussen erytheem en littekendikte.(22)
- 18 -
In de gerandomiseerde, enkelblinde studie van Steinstraesser et al. werd een intra-individuele vergelijking gemaakt bij 43 patiënten, met 2 vergelijkbare littekens na débridement en enting. 38 patiënten hebben de studie afgewerkt. De patiënten werden 12 maanden behandeld, er was een follow-up van 18 maanden en de deelnemers werden verdeeld in 2 groepen. In de 1ste groep werd het effect van siliconenspray gecombineerd met druk vergeleken met het effect van druk alleen en in de 2de groep werd het effect van SGS in combinatie met druk vergeleken met het effect van druk alleen. De evaluatie van plooibaarheid, hoogte, vascularisatie en pigmentatie gebeurde met behulp van de VSS. Er was voor plooibaarheid, hoogte en vascularisatie een significante verbetering zowel bij druk gecombineerd met siliconenspray of met SGS als bij druk alleen. Enkel in de groep waar siliconenspray gecombineerd werd met druk was er een significante verbetering van de pigmentatie. Er was geen significant verschil tussen de siliconenspray en SGS. Verder was er een evaluatie van kleur (chromometrie), profilometriewaarden en pijn en jeuk. De a*waarden (littekenroodheid) van kleur verbeterden significant bij alle behandelingen, alleen was er geen statistisch verschil tussen de groep met druk alleen en druk gecombineerd met SGS of siliconenspray. De profilometriewaarden verbeterden significant in de groep waar zowel de siliconenspray als druk werden toegepast. Jeuk een pijn waren significant verbeterd na de 18 maanden follow-up. Locale bijwerkingen, zoals huidmaceratie en contactdermatitis, werden vastgesteld bij 31.5% van de patiënten met SGS en druk. In de groep behandeld met siliconenspray en druk werden geen bijwerkingen gerapporteerd. Siliconenspray is makkelijker aan te brengen op oneffen en grote gebieden met littekens zonder de wonde aan te raken.(23)
- 19 -
Tabel 2: druk AUTEUR Jaartal Chang 1995
Levels of Evidence LOE 2
Methode
Deelnemers
Evaluatie
Interventie
Outcome
° RCT
- VBSS
druktherapie vs standaard follow-up zorg
-
Van den Kerckhove 2005
LOE 2
° RCT
- colorimeter - hoge frequentie echografie
Normale druk vs lage druk
+
L.H. Engrav 2010
LOE 2
° RCT
- durometer - colorimeter - hoge resolutie echo - fotografische documentatie - compliantieformulier
Normale druk vs lage druk
+
Steinstraesser 2011
LOE 2
° RCT
° 122 patiënten met littekens na brandwonden, die langer dan 14 dagen nodig hadden om te genezen of waar enting nodig was ° exclusie: brandwonden in het aangezicht of aan de handen ° 60 patiënten met 76 littekens op voorarm of kuit, na spontaan genezen 2de graadsbrandwonden ° exclusie: littekens na wondinfectie ° 67 patiënten met een voorarmbrandwonde van ≥ 4 cm diameter, dat ofwel geënt was of langer dan drie weken nodig had om te genezen ° exclusie: Brandwonden dat een fasciale excisie vereisten, patiënten die niet regelmatig naar brandwondencentrum konden terugkeren. ° 43 volwassen patiënten, met elk 2 gelijkaardige littekens na debridement/greffe
- VSS - chromometrie - profilometrie - fotografische documentatie
siliconenspray + druk vs druk SGS + druk vs druk
-
2.3 Laser Mogelijk werkingsmechanisme van laser (1) Hypothese Lichtenergie die vanuit het merendeel van de lasers wordt uitgestraald wordt geabsorbeerd door hemoglobine, genereert hitte en leidt op die manier tot schade aan de microvascularisatie. Dat resulteert in hypoxie, hetgeen op zijn beurt leidt tot collageen vezelopwarming en vervolgens het loskomen ervan en tot histamine vrijlating hetgeen de fibroblasten activiteit beïnvloedt, waarschijnlijk als gevolg van de mast cellen activatie. Ook werd gerapporteerd dat een 585-nm PD laser de fibroblasten proliferatie kan verminderen en collageen type III neerslag kan verminderen Zoals te zien in tabel 3: Laser (p.26), worden er 3 RCT’s besproken waarin laser vergeleken werd met een controlegroep en 2 RCT’s waarin laser vergeleken werd men andere behandelingen. In de enige CCT die gebruikt werd, werd laser in combinatie met een koelingsapparaat vergeleken met een controlegroep. Nouri et al. includeerden in hun gerandomiseerde studie 20 volwassen patiënten met postoperatieve lineaire littekens. De littekens werden in drie gelijke stukken verdeeld. Eén deel diende als controle en de andere 2 stukken werden allebei behandeld met 585-nm PDL, het ene stuk met een pulsduur van 450µm en het andere met een pulsduur van 1.5 ms. Deze behandeling startte onmiddellijk na het verwijderen van de draadjes en bestond uit drie sessies, met telkens een maand tijd ertussen. De evaluatie gebeurde aan de hand van VSS en beoordeling van het cosmetisch uitzicht. Er was een statistisch significant verschil te zien tussen de controlegroep en de behandelde groep maar er werd geen verschil opgemerkt tussen de korte en lange pulstherapie. De auteurs geloven in het feit dat jonge littekens beter reageren op laser en dus beter te behandelen zijn. (24) In de gerandomiseerde studie van Lin et al. werden 20 patiënten met hypertrofische littekens ouder dan 6 maand geïncludeerd. De deelnemers van de studie werden willekeurig verdeeld in twee groepen. De littekens werden in twee verdeeld en kregen willekeurig therapie of controle toegewezen. In de ene groep werd fractionele fotothermolyse met hoge densiteit (HDTA: high-density treatment arm) vergeleken met het controlesegment en in de andere groep werd fractionele fotothermolyse met lage densiteit (LDTA: low-density treatment arm) vergeleken met het controlesegment. Pigmentatie, erytheem, textuur en algemeen uitzicht werden beoordeeld door twee geblindeerde observatoren aan de hand van foto’s. De behandelde zijde scoorde gemiddeld hoger dan de niet behandelde. Deze verbetering viel op te merken na 1 maand en nog veel meer na 3 maanden en was significant bij de littekens behandeld met fractionele fotothermolyse met lage densiteit. Bij de littekens
behandeld met fractionele fotothermolyse met hoge densiteit was er enkel een significant verschil na 1 maand ten opzichte van de controlegroep. Het verschil in erytheem, pigmentatie en textuur tussen de behandelde en controlegroep was niet significant. Na drie maanden gaven de observatoren bij drie patiënten de controlekant een betere score dan de met fractionele fotothermolyse met hoge densiteit behandelde kant. Dit suggereert dat deze kant geen significant beter uitzicht had in vergelijking met de controlekant en er misschien zelfs slechter uitzag. De meerderheid van alle deelnemers vond dat hun litteken verbeterd was na drie maand maar significant meer personen uit de LDTA kwamen tot die bevinding. Dit reflecteert opnieuw het feit dat drie patiënten behandeld met fractionele fotothermolyse met hoge densiteit vonden dat hun litteken er minder goed uitzag na behandeling. Het volume van de littekens werd bepaald door
het maken van een afgietsel met Alginot, dat ook gebruikt wordt in de
tandartsenpraktijk. Er werd een vorm gemaakt tijdens elke visite en het verschil in volume werd uitgerekend met behulp van OFDI (Optical Frequency Domain Imaging). In de HDTA was er een volumereductie van 13%, in de LDTA was dit zelfs 28.6%. Personen uit de HDTA ervoeren significant meer bijwerkingen (erytheem, verkleuring, afschilfering, pijn en zwelling) dan de mensen uit de LDTA. Na 3 maanden waren de voordelen van fractionele fotothermolyse met lage densiteit nog meer zichtbaar dan na 1 maand. Het verschil in verbetering was niet heel erg uitgesproken maar dit is mogelijks te wijten aan het gebruik van een controlegroep. Het is eveneens mogelijk dat er globale veranderingen worden geïnduceerd door de laser en er dus effecten zijn op afstand. Dit heet het ‘bystander effect’.(25)
Chan et al. bestudeerden in hun studie de rol van lasertherapie in preventie en behandeling van hypertrofische littekens. In de preventiegroep werden 29 patiënten met samen 36 littekens, minder dan 6 maanden oud, gerekruteerd. De behandeling van 1 helft van het litteken startte 1 maand na de reëpithelialisatie van het litteken. 27 patiënten met 36 lineair hypertrofische littekens, ouder dan 6 maanden, werden aangeworven in de behandelingsgroep. In deze groep werd ook 1 helft van het litteken behandeld en diende de andere helft als controle. Patiënten werden geëxludeerd indien ze in de 6 maand voorafgaand aan de studie behandelingen zoals corticosteroïdinjecties, SGS of lasertherapie hadden ondergaan. Op die manier probeerde men overblijvende langetermijneffecten te elimineren. De laserbehandeling werd toegepast met een interval van 8 weken en met een maximumduur van 12 maanden. Wanneer patiënten tevreden waren met het resultaat of verdere behandeling weigerden, werd de behandeling stopgezet. Om de “interobserver variatie” te vermijden werden alle metingen uitgevoerd door een getrainde verpleegster. De metingen gebeurden voor elke behandelingssessie om zo eventuele “observer bias” te vermijden. Bij 6% van de patiënten kwamen blaren voor. Bij hen werd bij de volgende behandeling een lagere fluentie gebruikt. De littekendikte werd geëvalueerd met echografie. In de preventiegroep werden zowel de behandelde als onbehandelde delen dikker in vergelijking met de baseline maar dit verschil - 22 -
was niet statistisch significant. In de behandelde groep werden beide delen minder dik ten opzichte van de baseline, maar het onderlinge verschil tussen beide delen was ook hier niet significant. De evaluatie van visco-elasticiteit gebeurde met een cutometer. Zowel in de preventie- als in de behandelingsgroep was er een toename van visco-elasticiteit, maar in geen van beide groepen was er een significant verschil ten opzichte van de baseline. Alle patiënten werden voor elke behandeling met lasertherapie ondervraagd door de onderzoeksverpleegkundige. Daaruit bleek dat er in de beide groepen na behandeling een significante verbetering van pruritus was. Enkel in de behandelingsgroep was er ook verbetering in pijn, hypersensitiviteit en verandering in de grootte van de littekens. In de behandelingsgroep beschouwden 66% van de patiënten hun littekens beter of zelfs veel beter na behandeling met laser. In de preventiegroep kwam 54% van de patiënten tot die vaststelling. Na de initiële studie gingen 15 patiënten met 15 littekens uit de preventiegroep en 23 patiënten met 34 littekens uit de behandelingsgroep akkoord om terug te keren voor een evaluatie van kleurveranderingen van het litteken met behulp van een spectrofotometer. Hiervoor werd het L*a*b* systeem gebruikt, waarbij de L* waarde staat voor helderheid (de balans tussen wit en zwart), de a*waarde voor de balans tussen rood en groen en de b*waarde ten slotte voor de balans tussen geel en blauw. In de behandelingsgroep was er een significante stijging van de helderheid. Het huidtype kan deze evaluatie beïnvloeden. De vermindering van roodheid was niet significant. Dit kan het gevolg zijn van het aanwezige epidermale melanine, dat in hogere concentraties aanwezig is bij Chinezen. Hoewel er symptomatische verbetering was, was er geen sprake van objectieve verbetering op het gebied van visco-elasticiteit en dikte vergeleken met de controlegroep. Chinezen hebben meer melanine in hun dermis, dat kan ageren als concurrerend doel chromofoor voor hemoglobine. Daarom kunnen hogere fluenties nodig zijn om het gewenste klinische resultaat te behalen. Chan et al. vinden dat laser niet als standaard therapie moet overwogen worden, zeker niet op de borstkas van Aziaten.(26)
Wanneer hoge fluenties van PDL gebruikt worden bij patiënten met een donkere huid is er eerder sprake van een niet-specifieke thermale wonde aan de huid, dan van een specifieke thermale wonde. Kono et al. hebben daarom een studie opgezet waarin littekens bij mensen met een donkere huidskleur, behandeld met een 585-nm PDL (pulsed dye laser) uitgerust met een CSC (cryogeen-spray cooling) apparaat, vergeleken werden met littekens uit een controlegroep. In totaal werden 15 Aziatische patiënten met 22 hypertrofische littekens geïncludeerd. De littekens waren allen reeds behandeld met conservatieve therapie zoals druktherapie en/of intralesionale corticosteroïden, maar zonder resultaat. Bij 5 patiënten die hadden toegezegd voor een halfzijdige test, werd het litteken in twee verdeeld. De macroscopische veranderingen werden gedocumenteerd aan de hand van foto’s van voor de studie en van 1 maand na de laatste laserbehandeling en aan de hand van visuele inspectie. Ook gebruikte men een gewijzigde Vancouver General Hospital Burn Scar Assessment Scale – andere benaming voor gewijzigde VSS(20) – waarbij pigmentatie, vascularisatie, plooibaarheid en hoogte - 23 -
beoordeeld werden op een schaal van 0 tot 13. De verbetering van de littekens na behandeling ten opzichte van de baseline was significant, ook in de groep waar er sprake was van intra-individuele vergelijking tussen behandeling en geen behandeling was er een significant verschil. Complicaties zoals verandering in textuur en kleur en de tevredenheid van de patiënt werden eveneens nagegaan. De littekenhoogte werd geëvalueerd met behulp van een “dial caliper” die de maximale verticale elevatie van het litteken boven de normale huid meet. Bij alle patiënten was de littekenhoogte significant verminderd na PDL behandeling in vergelijking met de baseline. Het erytheem, gemeten met een Dermaspectrometer (erytheem reflectie spectrometrie), was ook significant verminderd bij de behandelde groep ten opzichte van de baseline. Er werden biopsieën uitgevoerd voor en 1 maand na de laserbehandeling. Na de behandeling werd een vermindering van het aantal fibroblasten gezien en collageenvezels leken losser en op een willekeurige manier geordend, vooral in de bovenste dermis. Vergeleken met de baseline was er geen significant verschil in het aantal mastcellen in het weefsel. De auteurs bevestigen dat het gebruik van CSC de klinische werkzaamheid verhoogt en dat hogere fluenties kunnen gebruikt worden zonder dat complicaties, zoals permanente littekenvorming of verandering in pigment, optreden.(27)
Er werden 22 vrouwen met bilaterale symmetrische inframammaire hypertrofische littekens na borstverkleining toegelaten in de studie van Tina Alster. Patiënten werden geëxcludeerd als hun littekens in een periode van 6 maanden voor de start van de studie behandeld waren. Bij elke vrouw werd willekeurig 1 litteken behandeld met 585-nm PDL en het andere litteken met 585-nm PDL gecombineerd met triamcinolone acetonide (TAC), een corticosteroïd. Beide littekens werden 2 keer behandeld met een interval van zes weken. De evaluatie gebeurde voor de eerste behandeling en 6 weken na de tweede behandeling. Dat gebeurde door twee onafhankelijke personen met behulp van fotografische documentatie. De klinische evaluatie gebeurde aan de hand van een schaal van verbetering, plooibaarheidscores en symptoomscores (jeuk/branderigheid). Bij 4 vrouwen gebeurde er voor en na de behandeling een littekenbiopsie die beoordeeld werd door een geblindeerde dermatopatholoog. Bij alle littekens was er een significante en bevredigende verbetering te zien. Maar het bijkomende effect van intralesionale corticosteroïden op de klinische uitkomst was niet significant. Wel was er significante vermindering van jeuk bij erg symptomatische littekens. (28)
In de gerandomiseerde en gecontroleerde studie van Manuskiatti en Fitzpatrick werden 10 patiënten geïncludeerd. Ze hadden, 6 maanden na chirurgie, vooraf onbehandelde keloïdale of hypertrofische midsternale littekens die ze zelf problematisch vonden. Er werden 5 gelijke segmenten willekeurig behandeld met vier verschillende therapieën: 1. Laser radiatie met 585-nm PDL 6 keer om de vier weken, 2. Intralesionaal TAC 6 keer om de vier weken, 3. Intralesionaal 5-FU 10 keer, de eerste 8 keer om de twee weken en de volgende 2 keer om de vier - 24 -
weken, 4. Intralesionaal TAC gemengd met 5-FU. Eén segment van elk litteken diende als controle. Tussen de behandelde zones werd telkens een centimeter tussen gelaten om te vermijden dat er een grensoverschrijdend effect zou zijn. Evaluatie van littekenhoogte gebeurde met een “dial caliper” meettoestel. Men stelde hierbij vast dat alle behandelde hypertrofische littekens significant vlakker werden in vergelijking met de baseline en in vergelijking met de controlegroep. Wel werd geen significant verschil gezien tussen de behandelde segmenten op de follow-up visite na 32 weken. Wel werd waargenomen dat de intralesionale formules een grotere verbetering te weeg brachten. Men kon met de colorimeter meten dat de graad van erytheem significant verminderd was ten opzichte van de baseline in de segmenten behandeld met laserstralen , 5-FU, TAC + 5-FU en in het controlesegment. Tussen deze vier groepen was er onderling geen significant verschil. In de groep waar enkel behandeld werd met TAC was er geen significant verschil tussen de baseline en de follow-up waarden. Dit kan te maken hebben met het feit dat enkel de rode toon gemeten wordt en dat er bij 2 van de 10 patiënten sprake was van hypopigmentatie. De plooibaarheid van het litteken werd beoordeeld aan de hand van een standaardschaal, gebruikt om functionele mobiliteit van het litteken afhankelijk van contracturen en elastische textuur, te evalueren. Bij alle patiënten werd in de segmenten die intralesionaal behandeld werden een significant zachter litteken waargenomen ten opzichte van de baseline. Dit werd noch in het met laser behandelde segment, noch in het controlesegment vastgesteld. Na het beëindigen van de studie, 32 weken na de start, moesten de patiënten zelf de algemene littekenverbetering beoordelen. Alle patiënten waren van oordeel dat er een verbetering van 50% of meer op te merken was in het segment behandeld met TAC of 5-FU. In het segment behandeld met zowel TAC en 5-FU vond maar 90% van de patiënten dit. In het met laser behandelde segment was er volgens 80% van de patiënten een verbetering van meer dan 50% waarneembaar. Enkel de met laser bestraalde segmenten werd er een verbetering waargenomen in de textuur van de huid. In de controlesegmenten zag 40% van de patiënten een verbetering van meer dan 50%. Bij 2 van de 10 patiënten werd een biopsie uitgevoerd, waarbij een belangrijk verschil gezien werd tussen het controlesegment, waar er dikke gecondenseerde collageenbundels te zien waren, en de behandelde segmenten, waar men fijnere en lossere vezels zag. Alle patiënten ervoeren pijn tijdens de injectie van de verschillende formules. Na het injecteren van 5-FU, ondervonden de patiënten een brandend gevoel dat een half uur tot uren kon aanhouden. Bij de behandeling met laser ondervond 90% van de patiënten ongemak en na elke laserbehandeling was er een paarse verkleuring te zien. Zo’n verkleuring was ook te zien bij 20% van de segmenten behandeld met 5-FU en 30% van de segmenten behandeld met TAC + 5-FU. Bij 50% van de segmenten behandeld met de TAC injecties was er sprake van persisterende bijwerkingen zoals hypopigmentatie, teleangiëctasieën en huidatrofie. De auteurs concluderen dat alle eindresultaten van de behandelde segmenten vergelijkbaar zijn. Bij het gebruik van intralesionale formules zag men sneller verbetering, maar intralesionale corticosteroïden veroorzaken vaker bijwerkingen. Het gebruik van 5-FU is daarom een goed alternatief. (29) - 25 -
Tabel 3: laser AUTEUR Jaartal Nouri 2009
Levels of Evidence LOE 2
Methode
Deelnemers
Evaluatie
Interventie
° RCT
° 20 volwassenen met postoperatieve lineaire littekens
585-nm PDL vs controle Vergelijking ≠ pulsduur
+ -
Lin 2011
LOE 2
° RCT
° 20 patiënten, met hypertrofische littekens ouder dan 6 maand ° exclusie: littekens op gezicht, handen of voeten en vroegere behandelde littekens
- VSS - evaluatie klinisch uitzicht - fotografische documentatie - mening patiënt - volume mbv vorm en OFDI - echografie - cutometer - spectrofotometer - interview
fractionele fotothermolyse met hoge densiteit vs controle fractionele fotothermolyse met lage densiteit vs controle
+
Chan 2004
LOE 2
° RCT
Kono 2005
LOE 4
° CCT
Alster 2003
LOE 2
° RCT
Manuskiatti 2002
LOE 2
° RCT
° 29 patiënten met 36 littekens < 6 maanden [preventie] ° 27 patiënten met 36 lineair hypertrofische littekens > 6 maanden ° exclusie: 6 maand voorafgaand aan de studie SGS, corticosteroïdinjecties of lasertherapie ondergaan ° 15 Aziatische patiënten, met 22 hypertrofische littekens, die reeds behandeld waren met conservatieve therapie ° Bij 5 patiënten werd het litteken in 2 verdeeld en diende 1 helft als controle ° 22 vrouwen met bilaterale symmetrische inframammaire hypertrofische littekens na borstverkleining ° exclusie: 6 maand voorafgaand aan de studie therapie voor littekens ondergaan ° 10 patiënten met onbehandelde keloïdale of hypertrofische midsternale littekens 6 maand na chirurgie
Intra-individuele vergelijking van laser vs controle
Outcome
+ (lage beter dan hoge) - in beide groepen
- fotografie - gewijzigde VSS - “dial caliper” - Dermaspectrometer
585-nm PDL + CSC (cryogeen-spray cooling) apparaat vs controlegroep.
+
- fotografische documentatie - klinische evaluatie adhv scores - littekenbiopsie
585-nm PDL vs 585-nm PDL + TAC
-
Tenzij bij erge symptomen
+
- “dial caliper” - colorimeter - standaardschaal plooibaarheid - beoordeling patiënt
585-nm PDL vs TAC vs 5-FU vs TAC + 5-FU Behandeling vs controle
- (5-FU beter) +
2.4 Intralesionale corticosteroïden Mogelijke werkingsmechanismen bij corticosteroïden (1) Hypothese 1 Verlaging van fibroblasten proliferatie verlaging collageensynthese 2 vasoconstrictie reductie van zuurstof- en voedingsstoffentoevoer naar de wonde 3 activatie van endogene collagenase onderdrukking van inflammatie mediatoren zoals TGF-beta en de remming van de 4 migratie van leucocyten en monocyten en inhibitie van fagocytose Zoals te zien in tabel 4: Intralesionale corticosteroïden op p. 30 worden 3 RCT’s en 1 CCT, over intralesionale corticosteroïden in de behandeling van hypertrofische littekens en keloïden, besproken.
In de gerandomiseerde en enkelblinde studie van Asilian et al. werden 69 patiënten met keloïden of hypertrofische littekens van minimum 10 millimeter geïncludeerd. Patiënten die in de zes maanden voor de studie behandeld waren, zwangere vrouwen of vrouwen die van plan waren om zwanger te worden, werden uitgesloten. Ook lacterende vrouwen, patiënten met chronisch nierfalen en diegenen met een afwijkende leverfunctietest of een afwijkende bloedtelling, werden geëxcludeerd. De deelnemers werden verdeeld in drie groepen. In de eerste groep werden de abnormale littekens, wekelijks gedurende 8 weken, behandeld met TAC. TAC werd in de tweede groep gecombineerd met 5-FU en werd ook acht weken lang wekelijks geïnjecteerd.(30) 5-Fluorouracil (5-FU) is een pyrimidine-analoog dat werkzaam is als een antimetaboliet en dat in weefselculturen de fibroblastenproliferatie inhibeert. (31) In de derde en laatste groep werden dezelfde injecties gegeven als in groep 2 maar hierbovenop werden alle patiënten 3 keer bestraald met een 585-nm laser zonder afkoeling en dit de eerste, de vierde en de achtste week. (30) Alle patiënten ondergingen, zowel voor als na de behandeling, een volledige bloedtelling, nier- en leverfunctietests. Systemisch 5-FU kan anemie, leucopenie en thrombocytopenie veroorzaken. Omdat dit ernstige bijwerkingen zijn, is het belangrijk om de bloedwaarden en de levertest na te kijken zelfs wanneer behandeld wordt met topisch 5-FU. (31) De evaluatie van de lengte, breedte en hoogte werd geëvalueerd met een “dial caliper”. Deze waarden namen significant meer af in de tweede en derde groep in vergelijking met de 1ste groep. Het erytheem werd geëvalueerd met behulp van een vijfpuntenschaal en was op het einde van de studie significant lager in de 3de groep dan in de eerste en tweede groep. Ook de plooibaarheid en pruritus werd geëvalueerd aan de hand van een vijfpuntenschaal. Hier werd geen significant verschil opgemerkt in plooibaarheid tussen de drie behandelingsgroepen. In de derde groep was de pruritus op het einde van de studie significant meer verminderd dan in de eerste groep.
De patiënten evalueerden zelf hun littekens en diegenen die behandeld werden met de combinatie van TAC, 5-FU en PDL waren significant meer tevreden dan de patiënten die enkel behandeld werden met TAC. De observator vergeleek de littekens aan de hand van gestandaardiseerde foto’s en vond ook dat de littekens uit groep 3 significant meer verbeterd waren dan de littekens uit groep 1. Bij de patiënten behandeld met TAC, rapporteerde 37% enige graad van littekenatrofie en telangiëctasieën. In de groep die behandeld werd met TAC, 5-FU en PDL en in de groep behandeld met de combinatie van TAC en 5-FU werden geen veranderingen in textuur of pigmentatie opgemerkt, evenmin was er sprake van ulceraties of erosies.(30)
In de gerandomiseerde en dubbelblinde studie van Darougheh et al. werden 40 patiënten met hypertrofische littekens of keloïden van meer dan 10 millimeter gedurende 12 weken gevolgd. De exclusiecriteria die gebruikt werden, waren dezelfde als in de studie van Asilian et al., ook hier werden alle patiënten voor de start van de behandeling en op het einde van de studie onderworpen aan een bloedonderzoek en levertest. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in twee groepen. In de ene groep werden de littekens enkel behandeld met intralesionale corticosteroïden, in de andere groep werden ze behandeld met een combinatie van corticosteroïden en 5-FU. Alle patiënten kregen wekelijks een injectie en dit 8 keer in totaal. Bijna alle injecties werden als pijnlijk ervaren. De lengte, breedte en hoogte van de littekens werden geëvalueerd met behulp van een “dial caliper”. In beide groepen was er een significante vermindering in de drie parameters. Deze vermindering was significant groter in de groep die behandeld werd met TAC gecombineerd met 5-FU. De observator vond dat de littekens uit beide groepen significant lichter en zachter werden. Ook hier was er een significant verschil tussen de twee groepen en scoorde de combinatie van TAC met 5-FU beter. De patiënten uit beide groepen vonden dat hun littekens significant minder jeukten na behandeling. Hier was echter geen significant verschil tussen de beide groepen. Op het einde van de studie, was de algemene evaluatie door de patiënten wel significant beter in de groep met de combinatie van therapieën. De observatoren vonden de twee groepen niet significant verschillend na algemene evaluatie. Alle laboratoriumresultaten waren normaal na het einde van de studie. In de groep met littekens, behandeld met TAC werd er bij één op drie patiënten enige graad van atrofie en telangiëctasieën gezien. In de groep waar de therapieën gecombineerd werden, werden geen bijwerkingen gemeld.(31)
Sadeghinia et al. includeerden 40 patiënten met keloïden in hun 44-weken durende, dubbelblinde en gerandomiseerde studie. De exclusiecriteria waren dezelfde als deze in de studies van Darougheh et al. en Asilian et al. Bij alle patiënten werden de levertesten en de bloedwaarden voor het starten van de behandeling en in de twintigste week nagekeken. De patiënten werden willekeurig verdeeld over twee groepen, waar de littekens ofwel met 5-FU tattooing ofwel met intralesionaal TAC werden behandeld en dit om de 4 weken, gedurende 12 - 28 -
weken.(32) Bij de tattooing techniek wordt het agent op het litteken gedruppeld waarna er gaatjes gemaakt worden in deze littekens zodat een kleine hoeveel van het agent de littekens kan binnendringen.(33) De hoogte, breedte en lengte van de littekens, gemeten met een “dial caliper”, namen significant meer af in de groep behandeld met 5-FU dan in de groep behandeld met TAC. Erytheem en hardheid werden door een observator geëvalueerd met behulp van een vijfpuntenschaal. De littekens, behandeld met 5-FU waren significant vlakker. Ook was er tot week 28 sprake van significant minder erytheem in de groep behandeld met 5-FU maar het erytheem steeg wel terug gedurende de volgende follow-up visites. Pruritus werd geëvalueerd door de patiënten. De verbetering in pruritus was significant groter in de groep behandeld met 5-FU. In de groep behandeld met TAC was er zelfs toename in pruritusscore. In de beide groepen werden geen bijwerkingen of afwijkingen vastgesteld, wat volgens de auteurs te danken is aan de tattooing techniek en het grote interval tussen de behandelingen. De
globale
evaluatie was
significant
beter voor
de
groep
behandeld
met
5-FU.(32)
Yosipovitch et al. includeerden 14 patiënten in hun studie met minstens 2 keloïden die langer dan een jaar bestonden. Slechts 10 patiënten met samen 28 keloïden werkten de studie volledig af. De patiënten kregen ofwel intralesionale injecties van corticosteroïden, al dan niet gecombineerd met cryotherapie ofwel enkel cryotherapie voor minstens drie sessies met een interval van 4 weken. De vervlakking van de lesies, gebaseerd op de diepte van de lesies, werd geëvalueerd met een huidplooi caliper. De aanwezigheid van pijn en jeuk werd geëvalueerd aan de hand van de VAS en er werden gestandaardiseerde foto’s genomen. De littekendikte nam significant meer af bij de keloïden, die behandeld werden met een combinatie van corticosteroïden en cryotherapie, dan bij de keloïden die uitsluitend met corticosteroïden of cryotherapie behandeld werden. De pijn was in alle groepen vergelijkbaar, maar pruritus was wel significant beter in de keloïden met de gecombineerde behandeling. Fotografische evaluatie gebeurde in slechts 6 gevallen. De geblindeerde observator gaf 4 keer de beste score aan keloïden behandeld met de combinatie en 2 keer aan de keloïden behandeld met triamcinolone. Slechts bij 1 patiënt, behandeld met uitsluitend cryotherapie, werd hyperpigmentatie gezien. Voor de rest werden geen bijwerkingen waargenomen. Geen enkele patiënt behandeld met cryotherapie zag beterschap. Bijgevolg mochten de patiënten een andere behandelingsmethode kiezen en prefereerden allen de combinatietherapie.(34)
- 29 -
Tabel 4: corticosteroïden AUTEUR Jaartal
Levels of Evidence
Methode
Deelnemers
Evaluatie
Interventie
Asilian 2006
LOE 2
° RCT
° 69 patiënten met keloïden of hypertrofische littekens van minimum 10 millimeter ° exclusie: littekenbehandeling in de afgelopen 6 maanden, chronisch nierfalen, abnormale levertesten, afwijkend labo, (geplande) zwangerschap, borstvoeding
- “dial caliper” - erytheem, pruritus, plooibaarheid op vijfpuntenschaal - fotografische documentatie - mening patiënt
TAC + 5-FU + PDL vs TAC TAC + 5-FU vs TAC
+ +
Darougheh 2007
LOE 2
° RCT
- “dial caliper” - erytheem, hardheid op vijfpuntenschaal - patient: jeuk - algemene verbetering
TAC + 5-FU vs TAC
+
Sadeghinia 2011
LOE 2
° RCT
+
LOE 4
° CCT
- “dial caliper” - erytheem, hardheid op vijfpuntenschaal - patiënt: jeuk - algemene verbetering - huidplooi caliper - VAS - fotografische documentatie
5-FU (tattooing) vs TAC
Yosipovitch 2001
° 40 patiënten met hypertrofische littekens of keloïden > 10 mm ° exclusie: littekenbehandeling in de afgelopen 6 maanden, chronisch nierfalen, abnormale levertesten, afwijkend labo, (geplande) zwangerschap, borstvoeding ° 40 patiënten met keloïden ° exclusie: littekenbehandeling in de afgelopen 6 maanden, chronisch nierfalen, abnormale levertesten, afwijkend labo, (geplande) zwangerschap, borstvoeding ° 10 patiënten met 28 keloïden, die langer dan een jaar bestonden
TAC + cryotherapie vs cryotherapie vs TAC
Outcome
Combinatie: is beter cryotherapie: geen effect
2.5 Chirurgie Chirugie wordt gebruikt voor littekens die niet reageren op andere behandelingen. Het valt dus onder de noemer tweedelijnstherapie.(3) Als een litteken wordt weggesneden is de kans dat het terugkeert tussen de 40 en 100% Dit heeft er toe geleid om adjuvante therapeutische modaliteiten te onderzoeken.(35)
Darzi et al. includeerden in hun studie 65 patiënten met 100 abnormale littekens, waarvan 58 keloïden en 42 hypertrofische littekens. De patiënten met keloïden werden willekeurig verdeeld over vier groepen. In groep 1 werd enkel bètastraling toegepast, 400 cGy 2 keer per week tot een totale dosis van 16Gy. In de tweede groep werd chirurgie gecombineerd met pre- en postoperatieve bètastraling. In de derde groep werd chirurgie gevolgd door bètastraling. In tweede en derde groep werd een verschil gemaakt tussen vroeg-postoperatieve (binnen de 48 uur na de operatie) en laat-postoperatieve bètastraling. Bij de laat-postoperatieve bètastraling werd de bètastraling uitgesteld tot na het verwijderen van de draadjes en het genezen van de wonde. In de vierde en laatste groep werden de patiënten behandeld met intralesionaal TAC. De dosis van TAC was afhankelijk van de grootte van de lesies en werd verdeeld over vier injecties met een interval van 1 à 2 weken. Hypertrofische littekens werden enkel verdeeld over de eerste en de vierde groep. De patiënten werden regelmatig opgevolgd gedurende een periode van bijna tien jaar. De evaluatie in groep 1 en 4 gebeurde aan de hand van verminderen van littekendikte en symptomatische verbetering. In groep 2 en 3 werd gekeken of er recurrentie was van de keloïden. Wanneer de lesies uit de groep 1 en 4 vergeleken werden op gebied van littekenreductie, viel op te merken dat er geen significant verschil was tussen de hypertrofische littekens. Wel bestond er een significant verschil tussen de keloïden uit de twee groepen. In de 4de groep was 71% van de keloïden volledig vlak geworden ten opzichte van geen enkele volledige vervlakking in de 1ste groep, waar
bij 73% weinig of geen verandering werd opgemerkt. De
symptomatische verbetering in groep 4 was uitgesproken. De patiënten met grote abnormale littekens stonden weigerachtig tegenover corticosteroïdinjecties omdat er verschillende injecties per sessie moeten gegeven worden en dit werd als zeer pijnlijk ervaren. In totaal werden in groep 2 en 3 samen 30 keloïdectomieën uitgevoerd. Bij 20 van de 30 was er geen sprake van recurrentie, bij 9 van de 30 keloïden wel en 1 persoon was lost to follow-up. De resultaten in de twee groepen waren zeer vergelijkbaar, wat zou willen zeggen dat pre-operatieve bestraling geen meerwaarde biedt. Van de 9 recurrenties werden er 6 opgemerkt binnen de eerste 6 maanden, 2 tussen de zesde en twaalfde maand en 1 gedurende het tweede jaar van de follow-up. Bij de vergelijking van vroeg- en laat-postoperatieve bestraling, vond men betere resultaten bij de littekens die snel na de operatie bestraald werden. Het verschil tussen deze groepen was echter niet significant.(36)
In de niet-gerandomiseerde studie van Emad et al. werden 27 patiënten met 76 keloïden geïncludeerd. Patiënten werden geëxcludeerd indien ze in de 2 maanden voor de start van de studie een behandeling hadden ondergaan of als ze afwijkingen hadden in hun hemostase. De patiënten werden in 2 groepen verdeeld. In de eerste groep ondergingen 19 patiënten chirurgische excisie en na 48 uur postchirurgische bestraling, verdeeld over drie sessies met een totale dosis van 18 Gy. Patiënten, die jonger waren dan 18 jaar of die keloïden hadden in hun nek of op het bovenste deel van hun borstkas, werden niet toegelaten tot deze groep. In de tweede groep ondergingen 20 patiënten cryotherapie, met vloeibaar stikstof op een wattenstaafje. In deze groep werd ook om de twintig dagen een injectie met TAC gegeven in het keloïd tot er sprake was van complete vervlakking. Als er na drie sessies nog geen resultaat geboekt was, werd de behandeling gestopt. Het eerste jaar werden de patiënten driemaandelijks gezien en het tweede jaar om de 6 maanden. De gemiddelde follow-up duurde 19 maanden. De evaluatie gebeurde aan de hand van het meten van de diepte van het keloïd en de verandering in de symptomen van de patiënten. In de eerste groep vertoonden 31 keloïden complete remissie, 5 een partiële remissie en bij 8 keloïden had de therapie gefaald. Van de patiënten in groep 1 was 89,5% geheel en 10,5% slechts deels tevreden. In de tweede groep vertoonde 22 keloïden complete remissie, 1 partiële remissie en bij 9 keloïden had de therapie gefaald. In de tweede groep bleven slechts 9 (van de 20) patiënten over waarvan er 6 volledig, 2 deels en 1 totaal niet tevreden waren. Beste resultaat in de tweede groep was waarneembaar bij de keloïden kleiner dan 2cm en zonder voorgeschiedenis van falende therapie. De auteurs concluderen dat een combinatie van chirurgie met onmiddellijke radiotherapie veiliger en effectiever is dan cryotherapie gecombineerd met injecties van corticosteroïden.(37)
- 32 -
Tabel 5: chirurgie AUTEUR Jaartal
Levels of Evidence
Methode
Deelnemers
Evaluatie
Interventie
Emad 2009
LOE 4
° CCT
- patiënt evaluatie - diepte van het litteken
Chirurgische excisie + locale radiotherapie vs intralesionaal TAC + cryochirurgie
+
Darzi 1992
LOE 2
° RCT
° 27 patiënten met 76 keloïden in totaal ° exclusie: behandeling in de 2 maanden voor de start van de studie, afwijkingen in de hemostase, loss to follow-up ° exclusie voor chirurgie + radiotherapie: < 18 jaar, keloïden in nek of bovenste deel van de borstkas ° 65 patiënten met 100 abnormale littekens, waarvan 58 keloïden en 42 hypertrofische littekens
- kijken of er recurrentie is
chirurgie + pre- en postoperatieve bètastraling vs chirurgie + postoperatieve bètastraling TAC vs bètastraling
-
- littekendikte - symptomen
Outcome
- HT + keloiden
2.6 Alternatieve behandelingsmethoden Aangezien er met de behandelingen, die reeds langer gebruikt worden, geen totaal bevredigend resultaat wordt bekomen gaat men nog steeds op zoek naar nieuwe behandelingen. In de groep van alternatieve behandelingsmethoden worden 4 RCT’s en 1 CCT besproken. In tabel 6: Alternatieve behandelingsmethoden op pagina 38 is te zien dat het effect van vitamine E, interferon, tamoxifen of bleomycine werd onderzocht in voorvermelde studies.
2.6.1 Vitamine E Vitamine E kent een groeiende populariteit bij littekenpreventie en –behandeling. Tocotriënolen, een subfamilie
van
vitamine
E,
hebben
een
gekende
sterke
neuro-protectieve,
anti-kanker,
cholesterolverlagende en antioxidante werking.(38)
In de gerandomiseerde en dubbelblinde studie van Khoo et al. werden 122 patiënten, met recent (minder dan 2 weken) genezen wonden na een algemene of gynaecologische operatie, verdeeld over 2 groepen. Patiënten met littekens op plaatsen waar gemakkelijk littekens optreden (borstkas, schouders, scapulaire regio of oorlel), werden geëxcludeerd. In de ene groep werden de deelnemers behandeld met een behandelingscrème met 5% tocotriënolen, 71.7% gedesioniseerd water en nog enkele andere ingrediënten. In de placebocrème werden de tocotriënolen vervangen door andere producten die zorgden voor eenzelfde kleur zodat de crèmes niet van elkaar te onderscheiden waren. De patiënten uit beide groepen moesten 2 maal per dag de crème opsmeren en dit gedurende 6 weken. De evaluatie gebeurde met behulp van de Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS), fotografische documentatie en laser doppler beeldvorming,. De patiënten beoordeelden de littekens op kleur, plooibaarheid, dikte, reliëf, jeuk en pijn. De observator evalueerde de vascularisatie, de pigmentatie, de plooibaarheid, de dikte en het reliëf. Aan alle karakteristieken werden een score gegeven op een schaal één van tien, waar tien het slechts mogelijke resultaat was. In beide groepen was er een verbetering merkbaar ten opzichte van de baseline, doch tussen beide groepen onderling was er geen significant verschil waarneembaar. Digitale foto’s werden door 2 onafhankelijke chirurgen beoordeeld aan de hand van de VAS. Daarbij werd geen significant verschil gezien tussen de twee groepen. Met de laser doppler beeldvorming is het mogelijk om op een accurate manier de cutane bloedperfusie te meten. Ook hier was er geen verschil tussen beide groepen. Tot slot werd bij geen enkele patiënt een ernstige bijwerking gemeld.(38)
2.6.2 Tamoxifen Tamoxifen is een niet-steroïdaal agent dat oestrogeenreceptoren competitief inhibeert.(39)
In de dubbelblinde en gerandomiseerde studie van Mousavi et al. werden 300 patiënten met een geschiedenis van hypertrofische littekens, die chirurgisch werden weggesneden, verdeeld over twee groepen. Eén maand na de operatie kregen de patiënten uit de behandelingsgroep Tamoxifen, dat ze 2 maal per dag moesten innemen gedurende 2 maanden. In de controlegroep kregen de patiënten een placebo. Er werd gekeken of er vorming van hypertrofische littekens was voor, de tweede week van en na de behandeling. Van de personen die Tamoxifen hadden gekregen, ontwikkelden 52% hypertrofische littekens. In de controlegroep kreeg maar liefst 92% van de patiënten hypertrofische littekens. Dit is een significant verschil.(39)
2.6.3 Interferon In de studie van Lee et al. werden 19 patiënten met in totaal 40 keloïden geïncludeerd. Patiënten mochten deelnemen aan de studie als ze meer dan 1 keloïd hadden dat niet behandeld was in de 6 weken voor de start van de studie. Bovendien mochten de keloïden nooit behandeld geweest zijn met interferon-α2b (INF-α2b).
Interferon is een antiviraal en immunologisch relevant cytokine, dat
eveneens een antiproliferatief en antifibrotisch effect heeft. De deelnemers moesten een normale nier- en leverfunctie en normale hematologische parameters hebben. De exclusiecriteria waren de volgende: ernstige comorbiditeit of intercurrente infectie, een familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van auto-immuunaandoeningen of immuundeficiënties, ernstige cardiale aandoeningen of ziekten van het centrale zenuwstelsel, zwangerschap of lactatie en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. In de behandelingsgroep werden 20 keloïden behandeld met INF-α2b gecombineerd met triamcinolone acetonide intralesionale injectie (TAIL). In de controlegroep werden 20 lesies behandeld met TAIL. De 19 patiënten werden om de twee weken behandeld met TAIL en de patiënten uit de behandelingsgroep kregen 2 maal per week een injectie met INF-α2b. De evaluatie van lengte, breedte en diepte gebeurde met behulp van een metrische liniaal. De omtrek werd bepaald met draad en lijm. Het volume tenslotte werd bepaald door – met behulp van Alginoplast® – vormen te maken waarna het volume gemeten werd door saline in deze vorm te brengen. Er werden bij de follow-up-visites foto’s genomen. Zowel voor de start van de studie als na week één, vier en vierentwintig werd een routine hematologisch onderzoek gedaan en werd de leveren nierfunctie gecontroleerd. De diepte en volumeveranderingen waren significant in de groep waar TAIL gecombineerd werd met INF-α2b. Bij deze patiënten was de verbetering na 8 weken behandeling waar te nemen wat bij de patiënten uit de andere groep niet het geval was.
- 35 -
In de groep waar de keloïden enkel behandeld werden met TAIL waren de veranderingen niet significant. Bij 73,3% van de patiënten die behandeld werden met INF-α2b, traden er enkele uren na de eerste injectie griepachtige symptomen op, maar deze bijwerkingen werden steeds minder tot er na 12 weken geen bijwerkingen meer waren. Alle patiënten kloegen wel over pijn ter hoogte van de injectieplaats.(40)
Davison et al. includeerden in hun studie 34 volwassen patiënten met 39 keloïden. Zwangere of lacterende vrouwen, patiënten die theophylline of zidovudine innamen, patiënten met ernstige cardiale problemen of problemen met hun lever en diabeten werden geëxcludeerd. Na complete chirurgische resectie werden de patiënten onmiddellijk gerandomiseerd om nog tijdens de operatie ofwel interferon-α2b ofwel triamcinolone geïnjecteerd te krijgen in de incisie. Een week na de operatie werd nogmaals INF-α2b of TAC geïnjecteerd. In totaal werden 13 keloïden behandeld met intralesionaal INF-α2b en 26 met intralesionaal TAC. Bij 7 van de 13 keloïden behandeld met postoperatief INF- α2b werd reccurentie binnen de 2 jaar follow-up vastgesteld. In de groep behandeld met postoperatief TAC keerden slechts 4 van de 26 keloïden terug. De recurrentie trad bij postoperatief INF- α2b gemiddeld op na tien maanden en bij postoperatief TAC gemiddeld na vier maanden.(41)
2.6.4 Bleomycine Bleomycine is een polypeptide antibioticum dat anti-tumorale, anti-bacteriële en anti-virale activiteit bezit. Het is niet immunosuppressief en de toxiciteit ervan blijft beperkt tot de huid en de longen.(33)
In de gerandomiseerde studie van Naeini et al. werden 45 patiënten met hypertrofische littekens of keloïden geïncludeerd. De patiënten werden willekeurig toebedeeld aan 2 groepen. De eerste groep bestaande uit 23 personen werd behandeld met bleomycine en 22 personen uit de tweede groep werden behandeld met een combinatie van 1 cyclus van cryotherapie en 1 injectie met corticosteroïden. De bleomycine werd op de keloïden en hypertrofische littekens gedruppeld waarna er gaatjes gemaakt werden in deze littekens zodat een kleine hoeveel bleomycine kon binnendringen. Er werden vier klinische aspecten geëvalueerd: de grootte van het litteken, de kleur, de dikte en de symptomen (pijn, gevoeligheid en/of pruritus). Op het einde van de studie werd de therapeutische respons uitgedrukt als vermindering van de littekendikte. Bij de abnormale littekens die behandeld werden met bleomycine was de gemiddelde therapeutische respons 88,3 ± 14% en voor de littekens behandeld met cryotherapie en intralesionaal TAC was dit 67,3 ± 22,5%. De therapeutische respons was dus significant beter bij de littekens behandeld met bleomycine doch enkel bij de patiënten die jonger waren dan 30 jaar. In de bleomycine groep had de grootte van het litteken geen effect op de therapeutische respons. Dit was wel het geval
- 36 -
in de andere groep, waar de littekens die kleiner waren dan 100 mm² een even goede therapeutische respons vertoonde als deze in de bleomycinegroep. De grotere littekens daarentegen reageerden significant beter op de bleomycine als op de combinatie van cryotherapie en intralesionaal TAC. Bij 75% van de patiënten die behandeld werden met bleomycine werd er hyperpigmentatie gezien. Dit kan te maken hebben met het feit dat de meeste patiënten huidtype III hadden. In de andere groep daarentegen werd geen hyperpigmentatie opgemerkt, maar daar werden wel bij 20% van de patiënten telangiëctasieën gezien en bij 18% hypopigmentatie. Deze twee bijwerkingen zijn, in tegenstelling tot hyperpigmentatie, permanent.(33)
- 37 -
Tabel 6: alternatieve behandelingsmethoden AUTEUR Jaartal Khoo 2010
Levels of Evidence LOE 1
Methode
Deelnemers
Evaluatie
Interventie
Outcome
° RCT
° 122 patiënten met recent genezen (< 2weken) chirurgische littekens ° exclusie: littekens op borstkas, schouders, scapulaire regio, oorlel
5% topisch tocotrienol crème vs placebocrème
-
Mousavi 2010
LOE 1
° RCT
Tamoxifen vs placebo
+
Lee 2008
LOE 4
° CCT
- metrische liniaal - volume mbv vorm - omtrek mbv draad en lijm - fotografische documentatie
INF- α2b + TAIL vs TAIL
+
Davison 2005
LOE 2
° RCT
- kijken of er recurrentie is
resectie + INF- α2b vs resectie + TAC
-
Naeini 2006
LOE 2
° RCT
° 300 patiënten met een geschiedenis van hypertrofische littekens, die chirurgisch werden weggesneden ° 19 patiënten met 40 keloïden, met een normale nier- en leverfunctie en normale hematologische parameters ° exclusie: ernstige comorbiditeit of intercurrente infectie, familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van autoimmuunaandoeningen of immuundeficiënties, ernstige cardiale aandoeningen of ziekten van het centrale zenuwstelsel, zwangerschap of lactatie en onbetrouwbare anticonceptie ° 34 patiënten met 39 keloïden. ° exclusie: zwangere of lacterende vrouwen, < 18 jaar, inname van theophylline of zidovudine, ernstige cardiale of lever problemen en diabetes ° 45 patiënten met hypertrofische of keloïden
- POSAS - fotografische analyse - VAS - laser doppler beeldvorming - kijken of er recurrentie is
- grootte - kleur - dikte - pijn, gevoeligheid en jeuk
Bleomycine (tattooing) cryotherapie + TAC
vs
+
5. Discussie en Conclusie In deze literatuurstudie wordt onderzoek verricht naar de evidentie voor de verschillende behandelingen van abnormale littekens. Een belangrijk probleem is het brede spectrum van soorten littekens, die niet altijd even gemakkelijk van elkaar te onderscheiden zijn. Soms heeft één litteken kenmerken van verschillende subgroepen. Bovendien is er binnen de subgroepen ook een grote variatie aan littekens. Er werden studies gezocht over behandeling van hypertrofische littekens en keloïden. Bij hypertrofische littekens is er een tendens dat ze spontaan verbeteren na verloop van tijd.(13) Om een bepaalde behandeling voor hypertrofische littekens zonder over- of onderschatting te evalueren, wordt deze dus best vergeleken met een controlegroep. Vandaar dat er in deze masterproef enkel RCT’s en CCT’s besproken werden, naar het voorbeeld van de Cochrane review van O’brien en Pandit.(5) Artikels zonder controlegroep werden uitgesloten. Deze artikels kunnen wel waardevolle informatie bevatten over effectiviteit van behandelingen, die in deze masterproef verloren zijn gegaan.
Er werden drie RCT’s gevonden waarin het effect van siliconen in de preventie van hypertrofische littekens en keloïden werd onderzocht. Chan et al. en de Giorgi et al. bestudeerden siliconengels en Gold et al. bestudeerde SGS. In de studies van Chan et al. en de Giorgi et al. werd het gebruik van siliconen in de preventie van abnormale littekens sterk toegejuicht. De sterktes van de RCT van de Giorgi et al. zijn de relatief grote studiepopulatie en de placebogecontroleerde studieopzet. Ook de follow-up heeft een aanvaardbare lengte. Een belangrijk nadeel is het gebrek aan blindering, wat een risico op bias met zich meebrengt.(10) De studie van Chan et al. was wel dubbelblind en er werd gebruik gemaakt van een intra-individuele vergelijking, een goede manier om te vergelijken daar elk individu een eigen ontvankelijkheid heeft voor het krijgen van abnormale littekens.(11) In beide studies werd de randomisatiemethode vernoemd. Wanneer men spreekt over dubbelblind is het van belang om te weten wat de auteurs juist bedoelen. Bedoelen ze de patiënt en de behandelde arts of de patiënt en de persoon die de behandeling evalueert? Gold et al. zijn er niet van overtuigd dat siliconen bij primaire preventie zeer effectief zijn, zeker niet wanneer de patiënten een laag risico hebben om abnormale littekens te vormen. Ze zijn van mening dat na recurrerende littekens chirurgie kan overwogen worden, waarna siliconen kunnen worden aangebracht als preventiemethode. In deze studie werden redelijk veel personen geïncludeerd en de idee om de patiënten te verdelen in een laag- en hoog risicogroep is een meerwaarde, omdat op deze manier een belangrijke nuance gemaakt wordt. Een belangrijk minpunt is wel dat men geen gebruik maakt van objectieve evaluatiemethoden.(9) Eén van de evaluatiemethoden is de mening van de
patiënt, maar wegens een gebrek aan blindering kan er sprake zijn van bias. De patiënten kunnen bijvoorbeeld meer therapietrouw zijn wanneer ze weten dat ze niet in de controlegroep zitten. Zoals in de studie van Chan et al. gezegd wordt, is het heel moeilijk om therapietrouw te zijn wanneer men
een
preventieve
maatregel
toepast
omdat
er
nog
geen
sprake
is
van
een
gezondheidsprobleem.(11) Hierin kan patiënteneducatie een belangrijke rol spelen. Het is bewezen in de studie van So et al. dat het wel degelijk een verschil uitmaakt of patiënten grondig onderricht zijn of niet.(42) In het onderzoek naar de rol van siliconen in preventie biedt de studie van de Giorgi et al., die gepubliceerd is nadat de Cochrane review geschreven is, wel een meewaarde. Algemeen kan op basis van deze literatuurstudie aangenomen worden dat siliconen kunnen gebruikt worden in de preventie van abnormale littekenvorming bij individuen die een hoog risico hebben. Ook kan het gebruikt worden als adjuvante therapie na chirurgische littekenrevisie. Het is echter ook van groot belang om te weten hoe de patiënt staat ten opzichte van een abnormaal litteken. Indien bij de patiënt angst te bespeuren valt voor het ontwikkelen van keloïden of hypertrofische littekens, dan zou het ook een mogelijkheid kunnen zijn om siliconen te gebruiken (deze zijn immers veilig en pijnloos).
In deze masterproef werden 6 RCT’s en 1 CCT besproken die de plaats van SGS in de behandeling van hypertrofische littekens en keloïden onderzochten. Artikels die het effect van andere vormen van siliconen in de behandeling van abnormale littekenvorming onderzochten, werden niet gevonden. In 4 RCT’s werden SGS vergeleken met een controlegroep. In allemaal werd een significant beter resultaat gezien na SGS in vergelijking met de controlegroep. De sterktes van de studie van Colom Majan zijn de 1 jaar durende follow-up en de beschrijving van de randomisatieprocedure. Maar deze studie heeft ook zijn beperkingen, namelijk het open design en de zeer kleine studiepopulatie.(13) Net als bij Gold et al. en De Oliveira et al. is de mening van de patiënten 1 van de evaluatiemethoden, wat voor bias kan zorgen. Ook beoordeelaars zijn niet geblindeerd, wat opnieuw voor bias kan zorgen. In de studie van De Oliveira et al. werden SGS vergeleken met sheets zonder siliconen en hier werd geen significant verschil gevonden tussen de twee behandelingen. Wel werd voor beide een significant - 40 -
verschil gevonden ten opzichte van de controlegroep. Enkel in deze RCT werden zowel keloïden als hypertrofische littekens geïncludeerd.(12) In de 3 andere RCT’s, waarin SGS vergeleken werd met een controlegroep, werden enkel hypertrofische littekens bestudeerd. In de studie van Li-Tsjang 2010 werden druk, SGS en de combinatie van deze twee onderling vergeleken alsook met een controlegroep. Tussen de behandelingen onderling was er geen significant verschil behalve op vlak van kleur waar de combinatie van druk en SGS een beter resultaat gaf. In vergelijking met de controlegroep was er een significant verschil voor de drie behandelingsgroepen. De drop-out ratio was bijna 20%, wat toch zeer hoog is, maar de auteurs hebben dit wel proberen opvangen door gebruik te maken van bepaalde statistische testen.(18) Van de 4 RCT’s die handelen over SGS gebruiken Li-Tsjang et al. de meest objectieve evaluatiemethoden.(17,18) Een belangrijke bedenking bij de studie die Li-Tsjang et al. uitvoerden in 2010, is het gebruik van lanoline massage in de controlegroep. De meeste drop-outs in voorvermelde studie kwamen uit de controlegroep. Dit kan het gevolg zijn van een gebrek aan motivatie om deze therapie toe te passen en op die wijze kan direct het placebo-effect in vraag gesteld worden. Wanneer patiënten niet overtuigd zijn van de effectiviteit van de therapie die ze toepassen, is het ook moeilijker om therapietrouw te zijn. Kan men hier dan effectief spreken van dubbelblind?(18) Bij 2 RCT’s en 1 CCT werd de effectiviteit van SGS bij de behandeling van hypertrofische littekens en keloïden vergeleken werd met de effectiviteit van een andere type behandeling. In de studie van Wittenberg et al. en in deze van Paquet et al. werd het effect van SGS vergeleken met het effect van een 585 nm pulsed dye laser.(14,16) Het is echter niet mogelijk om deze twee studies te vergelijken aangezien de eerste het effect op hypertrofische littekens en de tweede het effect op keloïden onderzocht. In de enkelblinde studie van Wittenberg et al. werden hypertrofische littekens in drie stukken verdeeld en vervolgens kreeg elk deel willekeurig FDPLD, SGS of geen behandeling. Er was geen significant verschil tussen de drie groepen na 40 weken. De auteurs suggereren
dat de verbetering in de
controlegroep kan te wijten zijn aan het algemeen effect van een behandeling of dat 1 van de behandelingen met de controleplek overlapte door het onnauwkeurig aanbrengen van de SGS of FDPDL.(14) Paquet et al. bestudeerden het effect van SGS en PDL op keloïden en vonden geen verschil tussen deze twee behandelingen. Ze raden bijgevolg af om PDL te gebruiken als eerstelijnsbehandeling omdat het een dure behandelingsmethode is en er geen betere effecten gezien werden dan na behandeling met SGS.(16) Het effect van SGS op keloïden werd in de RCT van Sproat et al. vergeleken met het effect van Kenalog-injecties. Er gebeurde een intra-individuele vergelijking . De auteurs merkten dat patiënten een voorkeur hadden voor SGS en de mening van de patiënten was het primaire eindpunt van deze studie. De auteurs suggereren dat corticosteroïden pas gebruikt mogen worden als SGS niet effectief
- 41 -
zijn in de behandeling van keloïden of hypertrofische littekens.(15) Dit sluit naadloos aan bij de mening van De Oliveira et al. die ook voorstellen om in eerste lijn gebruik te maken van SGS.(12) O’brien en Pandit schreven in hun Cochrane review dat de evidentie van het effect van SGS overschaduwd wordt door de slechte kwaliteit van de studies.(5) Het is echter niet omdat er geen staalharde evidentie is van de effectiviteit, dat siliconen niet effectief zijn. Er kan besloten worden dat, hoewel de studies niet krachtig zijn, ze wel allemaal een gelijkaardige uitkomst hebben. Siliconen kunnen gebruikt worden in de eerstelijnsbehandeling van hypertrofische littekens. Over het gebruik van siliconen in de behandeling van keloïden kan geen uitspraak gedaan worden. In de toekomst moet zeker verder onderzoek gebeuren naar het effect van SGS in de behandeling van keloïden. Bovendien is het interessant om onderzoek te doen naar het effect van andere vormen van siliconen in de behandeling van keloïden en van hypertrofische littekens, omdat deze misschien superieur kunnen zijn ten opzichte van SGS, waar bijwerkingen zoals pruritus, uitslag, maceratie of stank wel gezien worden.(10)
Voor de evaluatie van het effect van druktherapie werden 4 RCT’s geïncludeerd waarin de behandeling van littekens na brandwonden werd besproken. In de studie van Chang et al. die zo’n 17 jaar geleden werd gepubliceerd, werden 122 patiënten verdeeld over 2 groepen. In de ene groep kregen ze de toenmalige standaard follow-up zorg en in de andere groep kregen ze druktherapie. De auteurs vonden geen significant verschil in maturatietijd tussen de littekens uit beide groepen. Dit is de enige studie die druk vergelijkt met een controlegroep. Chang et al. zeggen dat druktherapie een geaccepteerde standaardvorm van therapie is in de zorg van brandwonden en dat het daarom – rekening houdende met de voorkeur van de patiënten – moeilijk en misschien zelfs onethisch is om deze therapie niet aan te bieden.(19) In de studies van Engrav et al. en Van den Kerckhove et al. werd normale druk vergeleken met lage druk. Met de commentaar van Chang et al. indachtig, is het gebruik van een controlegroep waar lage druk gebruikt wordt een goede oplossing. Beide auteurs kwamen tot de conclusie dat littekens uit de normale druk groep significant minder dik waren dan littekens uit de lage druk groep. Dit werd gemeten met hoge resolutie-echografie.(21,22) In de studie van Engrav et al. waren de 10 specialisten, die de littekens beoordeelden, het slechts in 3 van de 41 gevallen eens dat de normale druk voor een beter resultaat zorgde. Vroeger was de therapie van brandwonden niet goed waardoor er erge hypertrofische littekens ontstonden. Wanneer een litteken dik is, is een verbetering van 50% veel beter te zien dan bij een dun litteken.(21) Daarom is het goed dat zowel in de studie van Engrav et al. als in deze van Van den Kerckhove et al. gebruik werd gemaakt van objectieve meetmethoden. In de studie van Engrav et al. is er een follow-up van 12 jaar. Dit zorgt ervoor dat we zicht krijgen op de langetermijneffecten van druktherapie. Maar zo’n lange follow-up brengt ook enkele problemen met zich mee, onder andere de verandering van personeel en drukkledij.(21) - 42 -
In de studie van Steinstraesser et al. werd onderzocht of de combinatie van SGS of siliconenspray met druk een beter effect geeft dan druk alleen. Er werd, net als in de studie van Li-Tsjang et al., een verschil opgemerkt, maar dit verschil was niet statistisch significant. Dit kan te maken hebben met de relatief kleine studiepopulatie. De auteurs geven wel, indien ze SGS en siliconenspray vergelijken, de voorkeur aan de siliconenspray omdat deze makkelijker aan te brengen is op oneffen en grote gebieden en omdat er bij SGS gecombineerd met druk bijwerkingen gezien werden zoals huidmaceratie en contactdermatitis.(23) Druktherapie is dus zeker en vast een gepaste behandeling voor hypertrofische littekens na brandwonden. Naar alle waarschijnlijkheid kan dit zelfs geëxtrapoleerd worden naar littekens na nietbrandwonden. Al moet hiernaar verder onderzoek gebeuren om dit te bevestigen. Daarnaast moet in de toekomst eveneens verder onderzoek gedaan worden naar de rol van druktherapie in de behandeling van keloïden. Er moet eveneens nagegaan worden of het combineren van siliconen met druk een beter resultaat geeft dan de druk alleen.
In de groep van de lasertherapie werden 5 RCT’s en 1 CCT besproken. Het nadeel bij elk van deze studies is dat ze handelen over een kleine patiëntenpopulatie. Bij lasertherapie is het moeilijk om patiënten te blinderen en dit kan leiden tot bias in subject-gerapporteerde verbetering. In 3 van de 6 studies die het effect van laser op abnormale littekens onderzochten werd het effect van de behandeling geëvalueerd aan de hand van de mening van de patiënten.(25,26,29) In 3 RCT’s werd lasertherapie vergeleken met een controlegroep. Nouri et al. en Lin et al. toonden aan dat er bij de hypertrofische littekens behandeld met lasertherapie een significant beter resultaat was in vergelijking met de controlegroep.(24,25) Chan et al. vonden geen significant verschil terug tussen het deel van het hypertrofische litteken dat behandeld werd met laser en het deel dat diende als controle. Zelf geven ze aan dat lasertherapie een algemeen effect kan hebben omdat er een intra-individuele vergelijking werd gemaakt waarbij het litteken in twee werd verdeeld en de twee te vergelijken delen dus vlak naast elkaar lagen.(26) Er vallen enkele belangrijke opmerkingen te maken. Vooreerst bestuderen Nouri et al. en Lin et al. een andere patiëntenpopulatie. De patiënten uit de studies van Nouri et al. en Lin et al. vertoonden een lichtere huidskleur dan deze die Chan et al. bestudeerden.(24-26) Personen met een lichtere huidskleur zijn betere kandidaten voor een behandeling met de laser omdat hun huid minder epidermaal melanine, dat de laserstralen kan absorberen, bevat. Wanneer laser gebruikt wordt bij personen met een donkere huidskleur moeten de fluenties lager zijn om bijwerkingen te voorkomen.(43) Dit kan een eerste oorzaak zijn waarom deze studies een ander uitkomst hebben. Ook het verschil in evaluatiemethoden, het verschil in lasersetting en de plaats van het litteken kunnen hier voor iets tussenzitten. In de CCT van Kono et al. werden ook Aziatische patiënten geïncludeerd. In deze studie werd het effect van laser gecombineerd met een CSC vergeleken met een controlegroep. Ze kwamen tot de - 43 -
vaststelling dat dankzij het koelingsapparaat hogere fluenties konden gebruikt worden zonder dat complicaties, zoals veranderingen in de pigmentatie, optraden.(27) Het gaat echter slechts over een studie met een kleine patiëntenpopulatie. Het zou daarom interessant kunnen zijn om na te gaan of het resultaat even veelbelovend is op grote schaal bij een populatie met een donkere huidskleur. In de studie van Alster T. werd lasertherapie in combinatie met TAC vergeleken met lasertherapie op zichzelf. De auteur merkte een opmerkelijke verbetering van de beide groepen ten opzichte van de baseline.(28) Deze verbetering kan niet volledig toegeschreven worden aan de behandeling aangezien hypertrofische littekens de neiging hebben om spontaan te verbeteren na verloop van tijd(13). Daarom werden in deze masterproef enkel gecontroleerde studies gebruikt. In de studie van Alster T. is er wel een controlegroep, maar hieruit kunnen enkel conclusies getrokken worden over het effect wanneer TAC toegevoegd wordt aan lasertherapie en niet over lasertherapie an sich. De auteur merkte geen verschil tussen de twee behandelingsgroepen en besloot dat lasertherapie even effectief is als lasertherapie gecombineerd met TAC. TAC bood dus geen meerwaarde tenzij de abnormale littekens heel erge symptomen met zich meebrachten. In dat geval verzachtte TAC de symptomen. Het gebrek aan een significant verschil kan echter te wijten zijn aan de lage concentratie TAC die gebruikt werd. Het gebruik van hoge concentraties brengt echter het gevaar op complicaties met zich mee.(28) In de laatste RCT van Manuskiatti en Fitzpatrick werd laser vergeleken met TAC, 5-FU, de combinatie van TAC en 5-FU en een controlegroep. Elk litteken werd in vijf gelijke stukken verdeeld en kreeg dan willekeurig een behandeling of controle toegewezen. Tussen de behandelde zones werd telkens een centimeter tussengelaten om het “bystander” effect te minimaliseren. In deze studie werd gebruik gemaakt van objectieve evaluatiemethoden. De auteurs vonden geen significante verschillen tussen de vier behandelingsgroepen, maar merkten wel op dat behandeling met TAC bijwerkingen met zich meebracht. Ze besloten dat 5-FU een waardig alternatief was. Deze studie is over het algemeen goed opgebouwd, maar is wel de enige studie waarin geen gebruik gemaakt werd van blindering, wat een bias kan veroorzaken, zeker omdat de studie is uitgevoerd door een privé laser faciliteit. De follow-up periode is 32 weken, hetgeen langer is dan in de meeste andere studies. Toch dient opgemerkt te worden dat de ideale follow-up nog langer duurt.(29) Deze studie herhalen in een grote patiëntenpopulatie met een follow-up van 18 maanden en met blindering van zowel patiënten als beoordeelaars, zou een goed idee zijn. Lin et al. excludeerden alle reeds behandelde littekens en zowel Chan et al. als Alster T. sloten littekens uit, die in de zes maanden voor de start voor de studie behandeld waren met SGS, corticosteroïdinjecties,… Het is interessant om dit te doen omdat op die manier langetermijneffecten van deze behandelingen niet kunnen interfereren met de resultaten van de studie. Anderzijds kan dit ook een bias vormen in verband met de ingesloten littekens(resistente versus niet-resistente littekens).(25,26,28) Het is onmogelijk om de resultaten verder te vergelijken aangezien de verschillende studies zeer heterogeen zijn. - 44 -
Het ziet er naar uit dat er een plaats is voor laserbehandeling in de behandeling van hypertrofische littekens en misschien ook in de behandeling van keloïden. Wel is het wederom belangrijk dat er studies uitgevoerd worden in een grotere patiëntenpopulatie om deze bevinding te bevestigen.
Bij het onderdeel corticosteroïden werden 3 RCT’s en 1 CCT besproken. In de gerandomiseerde studie van Asilian et al. werd het effect van TAC vergeleken met het effect van de combinatie van TAC, 5-FU en laser en met het effect van de combinatie van TAC en 5-FU op zowel hypertrofische littekens als op keloïden. De auteurs vonden dat de beide combinaties betere resultaten gaven dan TAC alleen.
De combinatie van de drie behandelingen gaf het beste
resultaat.(30) Manuskiatti en Fitzpatrick vonden geen verschil tussen TAC en de combinatie van TAC en 5-FU.(29) Het verschil tussen de studie van Asilian et al. en Manuskiatti en Fitzpatrick is de populatiegrootte. In de studie van Asilian et al. werden 69 mensen geïncludeerd, dit was meer dan in de studie van Manuskiatti en Fitzpatrick, waar de patiëntenpopulatie slechts uit 10 bestond. Wel zijn Manuskiatti en Fitzpatrick het er mee eens dat 5-FU minder bijwerkingen geeft dan TAC en dat het dus een waardig alternatief zou kunnen zijn.(29) In de RCT van Sadeghinia et al. werd het effect van 5-FU op keloïden vergeleken met het effect van TAC. De auteurs kwamen tot de conclusie dat 5-FU betere resultaten geeft dan TAC. Er werden hier geen bijwerkingen gezien en dit was volgend de auteurs te danken aan het grote interval tussen de verschillende behandelingen en het feit dat de tattooing techniek werd gebruikt.(32) Darougheh et al. bestudeerden, net als Manuskiatti en Fitzpatrick en Asilian et al., of de combinatie van TAC en 5-FU een beter effect heeft op hypertrofische littekens en keloiden dan TAC alleen. Net als Asilian et al. merkten ze een significant beter resultaat op in de groep waar de twee therapieën gecombineerd werden en bovendien merkten ze weinig of geen bijwerkingen bij de combinatietherapie. Zij geloven dat door deze twee te combineren een synergisch effect ontstaat en raden dus aan om de combinatie van 5-FU en TAC te gebruiken. Een belangrijk nadeel van de studie van Darougheh et al. is de korte follow-up van 12 weken.(31) De opzet van deze studie is zeer gelijkend aan de opzet van de studie van Sadeghinia et al.. Zo waren er evenveel patiënten, werden dezelfde exclusiecriteria gehanteerd en werd er gebruik gemaakt van dezelfde evaluatiemethoden. De twee verschillen zijn de duur van follow-up die in de studie van Sadeghinia et al. 40 weken en in deze van Darougheh et al. 12 bedroeg en de soorten littekens die geïncludeerd werden. De laatste studie die besproken werd bij de corticosteroïden is de CCT van Yosipovitch et al. waarin het effect van TAC op keloïden en dat van cryotherapie vergeleken werd met elkaar en met de combinatie van beide. De auteurs vonden dat de combinatie van TAC en cryotherapie significant betere resultaten gaf dan enkel TAC en zeker dan cryotherapie alleen. De patiënten die behandeld werden met cryotherapie vonden dat er geen beterschap te zien was bij hun littekens en mochten bijgevolg na de studie een andere therapie kiezen. Allen kozen ze voor de combinatietherapie.(34)
- 45 -
Er kan geconcludeerd worden op basis van deze literatuurstudie dat de combinatie van corticosteroïden met 5-FU en laser of met cryotherapie een algemeen beter effect lijkt te hebben. Het is interessant om een verandering van standaardtherapie te overwegen. De studies tonen immers aan dat corticosteroïden gecombineerd met 5-FU en laser minder bijwerkingen en betere resultaten geven. Ook ziet het er naar uit dat 5-FU op zich eveneens betere resultaten geeft dan corticosteroïden, maar om dit met zekerheid te kunnen stellen, dringt verder onderzoek zich op.
Als een keloïd of hypertrofisch litteken wordt uitgesneden zonder verdere behandeling, zorgt dit voor een hoge recurrentiegraad. Dit heeft onderzoekers er toe aangezet om adjuvante therapieën te zoeken. Deze adjuvante therapieën kunnen reeds gekende behandelingen zijn zoals SGS(9) of het kunnen nieuwe behandelingen zijn, zoals tamoxifen(33). Emad et al. bestudeerden in hun studie het effect van excisie gecombineerd met locale radiotherapie en dat van cryotherapie in combinatie met TAC. Bijna 90% van de patiënten wiens keloïden behandeld werden met excisie en locale radiotherapie waren compleet tevreden over de uitkomst. De andere 10% waren deels tevreden. De patiënten die behandeld werden met een combinatie van cryotherapie en TAC waren minder tevreden, vooral diegenen met grote, abnormale littekens. Van de 9 overgebleven patiënten waren 6 patiënten volledig tevreden, 2 patiënten deels tevreden en 1 patiënt totaal niet tevreden. De patiënten, behandeld met excisie en locale radiotherapie, waren vermoedelijk meer tevreden omdat er een kortere behandelingsperiode was, ze minder pijn ervoeren en het keloïd al verdwenen was op de eerste dag. De auteurs raadden aan om cryotherapie gecombineerd met TAC enkel te gebruiken bij kleine, nieuwgevormde keloïden. Er zijn twee grote nadelen aan deze studie. Eerst en vooral de ongelijke verdeling van de twee studiearmen en ten tweede het gebrek aan randomisatie, wat kan zorgen voor een selectiebias. Het zou dus interessant zijn om deze studie te herhalen met gelijke verdeling van de twee behandelingsarmen, een goede randomisatieprocedure en een voldoende lange follow-up. Dit is ook het voorstel van de auteurs zelf.(37) Darzi et al. onderzochten of de recurrentie van keloïden na chirurgische excisie kleiner was als er niet enkel postoperatieve maar ook preoperatieve bestraling werd gegeven. Ze kwamen tot de conclusie dat preoperatieve bestraling geen meerwaarde bood. Wel ondervonden ze dat vroeg-postoperatieve bestraling significant betere resultaten gaf dan laat-postoperatieve bestraling. Ze vergeleken ook TAC met bestraling bij zowel hypertrofische littekens als bij keloïden. Ze vonden geen significant verschil bij de behandeling van hypertrofische littekens maar wel bij de behandeling van keloïden. Het effect van TAC op keloïden was significant groter dan het effect van bestraling.(36) Dit is een mooie illustratie van het verschil in effect van eenzelfde behandeling op verschillende soorten littekens.
- 46 -
Aangezien er met de behandelingen, die reeds langer gebruikt worden, geen totaal bevredigend resultaat wordt bekomen, is het interessant om therapieën te combineren en om blijven op zoek te gaan naar nieuwe behandelingen. Het is belangrijk om verder onderzoek te doen naar de moleculaire basis en de pathogenese van keloiden en hypertrofische littekens. Zo kunnen behandelingen ontwikkeld worden die hier op ingrijpen.(41) Volgens Davinson et al. zou dit een zeer veelbelovende aanpak zijn en ik ga hier volledig mee akkoord. In de groep van alternatieven werden vijf RCT’s besproken die handelen over “hot topics” in de behandeling van hypertrofische littekens en keloïden.(33,38-41) 5-FU is alleszins veelbelovend, net als bleomycine en Tamoxifen als adjuvante therapie. Het is dus zeker interessant om hierover verder onderzoek te doen. INF- α2b is ook een behandeling die verder moet onderzocht worden. Vitamine E en zijn derivaten lijken geen effect te hebben en moeten volgens Juckett en HartmanAdams ontraden worden omdat er bijwerkingen kunnen optreden. Zo kan bijvoorbeeld contactdermatitis ontstaan, hetgeen de genezing kan vertragen.(2) Het is daarenboven zeker relevant om de reeds gebruikte behandelingen ook te onderzoeken in studies met een goede opzet. Dit wil zeggen: RCT’s met een voldoende grote en goed afgebakende populatie, het combineren van objectieve met subjectieve evaluatiemethoden, een follow-up van ongeveer 18 maanden,… Ook is het belangrijk dat studies gelijkaardig opgebouwd zijn en dat ze dezelfde gestandaardiseerde evaluatiemethoden gebruiken zodat onderling vergelijken mogelijk wordt. Als het voorgaande in acht genomen wordt, moet men tenslotte in het achterhoofd houden dat ook niet-evidence based behandelingen effectief kunnen zijn, of zoals Carl Sagan zei: “Absence of evidence is not evidence of absence”.
- 47 -
6. Referenties 1.
Bloemen MC, van der Veer WM, Ulrich MM, van Zuijlen PP, Niessen FB, Middelkoop E. Prevention and curative management of hypertrophic scar formation. Burns: journal of the International Society for Burn Injuries. 2009;35(4):463-75.
2.
Juckett G, Hartman-Adams H. Management of keloids and hypertrophic scars. American family physician. 2009;80(3):253-60.
3.
Urioste SS, Arndt KA, Dover JS. Keloids and hypertrophic scars: review and treatment strategies. Seminars in cutaneous medicine and surgery. 1999;18(2):159-71.
4.
Wolfram D, Tzankov A, Pulzl P, Piza-Katzer H. Hypertrophic scars and keloids--a review of their pathophysiology, risk factors, and therapeutic management. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2009;35(2):171-81.
5.
O'Brien L, Pandit A. Silicon gel sheeting for preventing and treating hypertrophic and keloid scars. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2006(1):CD003826.
6.
Tuan TL, Nichter LS. The molecular basis of keloid and hypertrophic scar formation. Molecular medicine today. 1998;4(1):19-24.
7.
Durani P, Bayat A. Levels of evidence for the treatment of keloid disease. Journal of plastic, reconstructive & aesthetic surgery : JPRAS. 2008;61(1):4-17.
8.
McCarty M. An evaluation of evidence regarding application of silicone gel sheeting for the management of hypertrophic scars and keloids. The Journal of clinical and aesthetic dermatology. 2010;3(11):39-43.
9.
Gold MH, Foster TD, Adair MA, Burlison K, Lewis T. Prevention of hypertrophic scars and keloids by the prophylactic use of topical silicone gel sheets following a surgical procedure in an office setting. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2001;27(7):641-4.
10.
de Giorgi V, Sestini S, Mannone F, Papi F, Alfaioli B, Gori A, et al. The use of silicone gel in the treatment of fresh surgical scars: a randomized study. Clinical and experimental dermatology. 2009;34(6):688-93.
11.
Chan KY, Lau CL, Adeeb SM, Somasundaram S, Nasir-Zahari M. A randomized, placebocontrolled, double-blind, prospective clinical trial of silicone gel in prevention of hypertrophic scar development in median sternotomy wound. Plastic and reconstructive surgery. 2005;116(4):1013-20; discussion 21-2.
12.
de Oliveira GV, Nunes TA, Magna LA, Cintra ML, Kitten GT, Zarpellon S, et al. Silicone versus nonsilicone gel dressings: a controlled trial. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2001;27(8):721-6.
- 48 -
13.
Majan JI. Evaluation of a self-adherent soft silicone dressing for the treatment of hypertrophic postoperative scars. Journal of wound care. 2006;15(5):193-6.
14.
Wittenberg GP, Fabian BG, Bogomilsky JL, Schultz LR, Rudner EJ, Chaffins ML, et al. Prospective, single-blind, randomized, controlled study to assess the efficacy of the 585-nm flashlamp-pumped pulsed-dye laser and silicone gel sheeting in hypertrophic scar treatment. Archives of dermatology. 1999;135(9):1049-55.
15.
Sproat JE, Dalcin A, Weitauer N, Roberts RS. Hypertrophic sternal scars: silicone gel sheet versus Kenalog injection treatment. Plastic and reconstructive surgery. 1992;90(6):988-92.
16.
Paquet P, Hermanns JF, Pierard GE. Effect of the 585 nm flashlamp-pumped pulsed dye laser for the treatment of keloids. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2001;27(2):171-4.
17.
Li-Tsang CW, Lau JC, Choi J, Chan CC, Jianan L. A prospective randomized clinical trial to investigate the effect of silicone gel sheeting (Cica-Care) on post-traumatic hypertrophic scar among the Chinese population. Burns : journal of the International Society for Burn Injuries. 2006;32(6):678-83.
18.
Li-Tsang CW, Zheng YP, Lau JC. A randomized clinical trial to study the effect of silicone gel dressing and pressure therapy on posttraumatic hypertrophic scars. Journal of burn care & research : official publication of the American Burn Association. 2010;31(3):448-57.
19.
Chang P, Laubenthal KN, Lewis RW, 2nd, Rosenquist MD, Lindley-Smith P, Kealey GP. Prospective, randomized study of the efficacy of pressure garment therapy in patients with burns. The Journal of burn care & rehabilitation. 1995;16(5):473-5.
20.
Tyack Z, Simons M, Spinks A, Wasiak J. A systematic review of the quality of burn scar rating scales for clinical and research use. Burns : journal of the International Society for Burn Injuries. 2012;38(1):6-18.
21.
Engrav LH, Heimbach DM, Rivara FP, Moore ML, Wang J, Carrougher GJ, et al. 12-Year within-wound study of the effectiveness of custom pressure garment therapy. Burns : journal of the International Society for Burn Injuries. 2010;36(7):975-83.
22.
Van den Kerckhove E, Stappaerts K, Fieuws S, Laperre J, Massage P, Flour M, et al. The assessment of erythema and thickness on burn related scars during pressure garment therapy as a preventive measure for hypertrophic scarring. Burns : journal of the International Society for Burn Injuries. 2005;31(6):696-702.
23.
Steinstraesser L, Flak E, Witte B, Ring A, Tilkorn D, Hauser J, et al. Pressure garment therapy alone and in combination with silicone for the prevention of hypertrophic scarring: randomized controlled trial with intraindividual comparison. Plastic and reconstructive surgery. 2011;128(4):306e-13e.
- 49 -
24.
Nouri K, Elsaie ML, Vejjabhinanta V, Stevens M, Patel SS, Caperton C, et al. Comparison of the effects of short- and long-pulse durations when using a 585-nm pulsed dye laser in the treatment of new surgical scars. Lasers in medical science. 2010;25(1):121-6.
25.
Lin JY, Warger WC, Izikson L, Anderson RR, Tannous Z. A prospective, randomized controlled trial on the efficacy of fractional photothermolysis on scar remodeling. Lasers in surgery and medicine. 2011;43(4):265-72.
26.
Chan HH, Wong DS, Ho WS, Lam LK, Wei W. The use of pulsed dye laser for the prevention and treatment of hypertrophic scars in chinese persons. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2004;30(7):987-94
27.
Kono T, Ercocen AR, Nakazawa H, Nozaki M. Treatment of hypertrophic scars using a longpulsed dye laser with cryogen-spray cooling. Annals of plastic surgery. 2005;54(5):487-93.
28.
Alster T. Laser scar revision: comparison study of 585-nm pulsed dye laser with and without intralesional corticosteroids. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2003;29(1):25-9.
29.
Manuskiatti W, Fitzpatrick RE. Treatment response of keloidal and hypertrophic sternotomy scars: comparison among intralesional corticosteroid, 5-fluorouracil, and 585-nm flashlamppumped pulsed-dye laser treatments. Archives of dermatology. 2002;138(9):1149-55.
30.
Asilian A, Darougheh A, Shariati F. New combination of triamcinolone, 5-Fluorouracil, and pulsed-dye laser for treatment of keloid and hypertrophic scars. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2006;32(7):907-15.
31.
Darougheh A, Asilian A, Shariati F. Intralesional triamcinolone alone or in combination with 5-fluorouracil for the treatment of keloid and hypertrophic scars. Clinical and experimental dermatology. 2009;34(2):219-23.
32.
Sadeghinia A, Sadeghinia S. Comparison of the efficacy of intralesional triamcinolone acetonide and 5-fluorouracil tattooing for the treatment of keloids. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2012;38(1):104-9.
33.
Naeini FF, Najafian J, Ahmadpour K. Bleomycin tattooing as a promising therapeutic modality in large keloids and hypertrophic scars. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2006;32(8):1023-9; discussion 9-30.
34.
Yosipovitch G, Widijanti Sugeng M, Goon A, Chan YH, Goh CL. A comparison of the combined effect of cryotherapy and corticosteroid injections versus corticosteroids and cryotherapy alone on keloids: a controlled study. The Journal of dermatological treatment. 2001;12(2):87-90.
35.
Berman B, Bieley HC. Keloids. Journal of the American Academy of Dermatology. 1995;33(1):117-23.
- 50 -
36.
Darzi MA, Chowdri NA, Kaul SK, Khan M. Evaluation of various methods of treating keloids and hypertrophic scars: a 10-year follow-up study. British journal of plastic surgery. 1992;45(5):374-9.
37.
Emad M, Omidvari S, Dastgheib L, Mortazavi A, Ghaem H. Surgical excision and immediate postoperative radiotherapy versus cryotherapy and intralesional steroids in the management of keloids: a prospective clinical trial. Medical principles and practice : international journal of the Kuwait University, Health Science Centre. 2010;19(5):402-5.
38.
Khoo TL, Halim AS, Zakaria Z, Mat Saad AZ, Wu LY, Lau HY. A prospective, randomised, double-blinded trial to study the efficacy of topical tocotrienol in the prevention of hypertrophic scars. Journal of plastic, reconstructive & aesthetic surgery : JPRAS. 2011;64(6):e137-45.
39.
Mousavi SR, Raaiszadeh M, Aminseresht M, Behjoo S. Evaluating tamoxifen effect in the prevention of hypertrophic scars following surgical incisions. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2010;36(5):665-9.
40.
Lee JH, Kim SE, Lee AY. Effects of interferon-alpha2b on keloid treatment with triamcinolone acetonide intralesional injection. International journal of dermatology. 2008;47(2):183-6.
41.
Davison SP, Mess S, Kauffman LC, Al-Attar A. Ineffective treatment of keloids with interferon
42.
alpha-2b.
Plastic
and
reconstructive
surgery.
2006;117(1):247-52.
So K, Umraw N, Scott J, Campbell K, Musgrave M, Cartotto R. Effects of enhanced patient education on compliance with silicone gel sheeting and burn scar outcome: a randomized prospective study. The Journal of burn care & rehabilitation. 2003;24(6):411-7.
43.
Alster TS, Handrick C. Laser treatment of hypertrophic scars, keloids, and striae. Seminars in cutaneous medicine and surgery. 2000;19(4):287-92.
- 51 -
