UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN CHRONISCH HARTFALEN BIJ DE HOND door Freya VANDEVOORT
Promotoren: dierenarts Anneleen Watteyn Prof.dr. Patrick De Backer
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
© 2013 Freya Vandevoort
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
SAMENVATTING………………………………………………………………………………………….. p.1
INLEIDING…………………………………………………………………………………………………. p.2
LITERATUURSTUDIE…………………………………………………………………………………….. p.3 1. Hartfalen bij de hond…………………………………………………………………………………… p.3 1.1 Oorzaken van hartfalen…………………………………………………………………………. p.3 1.1.1 Congenitale oorzaken van hartfalen…………………………………………………….. p.3 1.1.2 Verworven oorzaken van hartfalen……………………………………………………… p.3 1.1.2.1 Afwijkingen van de kleppen………………………………………………..p.3 1.1.2.2 Afwijkingen van de hartspier……………………………………………… p.4 1.2 Prevalentie van hartfalen……………………………………………………………………….. p.4 1.3 Klinische tekenen van hartfalen………………………………………………………………...p.5 1.4 Behandeling van hartfalen…………………………………………………………………..
p.6
2. Gebruikte geneesmiddelen……………………………………………………………………………. p.8 2.1 Diuretica………………………………………………………………………………………….. p.8 2.1.1 Furosemide………………………………………………………………………………… p.8 2.1.2 Spironolactone…………………………………………………………………………….. p.8 2.1.3 Thiazide diuretica………………………………………………………………………….. p.9 2.2 Positieve inotropica……………………………………………………………………………… p.9 2.2.1 Pimobendan………………………………………………………………………………... p.9 2.2.1.1 Effect van pimobendan……………………………………………………………… p.9 2.2.1.2 Eigenschappen van pimobendan………………………………………………….. p.10 2.2.2 Digoxine…………………………………………………………………………………….. p.10 2.3 ACE- inhibitoren…………………………………………………………………………………. p.11 2.3.1 Rol van renine-(aldosteron)-angiotensinesysteem (RAAS) in congestief hartfalen. p.11 2.3.2 Rol van bradykinine in congestief hartfalen…………………………………………….. p.12 2.3.3 Effect van de ACE- inhibitoren…………………………………………………………… p.13 2.3.4 Eigenschappen van ACE- inhibitoren…………………………………………………… p.13 2.3.4.1 Captopril……………………………………………………………………………… p.13 2.3.4.2 Benazepril……………………………………………………………………………. p.14 2.3.4.3 Enalapril………………………………………………………………………………. p.15 3. Combinatietherapiëen………………………………………………………………………………….. p.16
BESPREKING……………………………………………………………………………………………… p.18
REFERENTIELIJST……………………………………………………………………………………….. p.20
SAMENVATTING
Congestief hartfalen is een veel voorkomende aandoening bij de hond. Er zijn twee groepen van oorzaken, namelijk de congenitale en de verworven afwijkingen. Congenitale afwijkingen zijn de meest voorkomende oorzaak van cardiovasculaire ziekten bij honden jonger dan 1 jaar, terwijl verworven afwijkingen vooral bij honden van middelbare en oude leeftijd worden gediagnosticeerd. Er zou een zekere rasdispositie bestaan voor de verschillende hartziekten die hartfalen veroorzaken. Hartfalen is een chronisch proces dat progressief verergert waardoor de therapie verschillend is per graad van ergheid. Er bestaan verschillende classificatiesystemen, zoals deze opgesteld door het American College of Veterinary Internal Medicine, die honden op basis van het klinische tekenen onderverdelen in categorieën. Elke categorie heeft een andere therapeutische aanpak. Daarnaast is er ook nog een verschil tussen acuut en chronisch optreden van hartfalen De geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van hartfalen behoren tot de klasse van de diuretica, positief inotrope farmaca en angiotensin-converting-enzyme (ACE)–inhibitoren. Therapie met diuretica is aangewezen om cardiogeen longoedeem en effusie te behandelen. Furosemide wordt het meest gebruikt,
maar
langdurige
therapie
veroorzaakt
deactivatie
van
het
renine-(aldosteron)-
angiotensinesyteem. Dit effect kan worden tegengewerkt door gelijktijdig toedienen van ACEinhibitoren. Pimobendan is een inodilatator of een farmacon met zowel positief inotrope als perifere vasodilatorische eigenschappen. Het gebruik van pimobendan verbetert de cardiale pompfunctie wat resulteert in verbetering van klinische symptomen en verhoogde levensverwachting. Digoxine, een digitalis glycoside, heeft zowel positief inotrope als supraventriculaire antiaritmische effecten. Wegens zijn toxiciteit wordt digoxine tegenwoordig enkel nog aangeraden bij de aanwezigheid van atriale fibrillatie. ACE–inhibitoren zoals captopril, benazepril en enalapril hebben een vasodilatorisch effect. Captopril is de eerste orale ACE-inhibitor die klinisch werd gebruikt. Het blijkt echter minder effectief te zijn dan vele andere ACE–inhibitoren in de reductie van de ACE-activiteit in normale honden. Benazepril en enalapril zijn langwerkende ACE–inhibitoren en worden het meest gebruikt. De typische therapie voor het behandelen van chronisch congestief hartfalen is de combinatie van furosemide, pimobendan, ACE–inhibitoren (meestal enalapril en benazepril) en spironolactone.
Sleutelwoorden: hartfalen, hond, diuretica, pimobendan, ACE-inhibitor
1
INLEIDING
Congestief hartfalen is een veel voorkomende aandoening bij de hond (vnl. oude honden). Ongeveer 10% van de onderzochte honden in de praktijk worden gediagnosticeerd met hartzieken (Boyle en Leech, 2012). Hiervan zijn de meest voorkomende aandoeningen mitralisklependocardiose en ideologische dilatoire cardiomyopathie (DCM) (Herrtage, 2003; Ware, 2007b). Er bestaat hierin enige predispositie, namelijk endocardiose komt frequenter voor bij kleine hondenrassen terwijl DCM vaker wordt gezien bij grote hondenrassen (Ware, 2007b; Borgarelli en Buchanan, 2012). Er zijn doorheen de jaren al vele onderzoeken gedaan naar de ontwikkeling van hartfalen en hoe er kan ingegrepen worden. Hoewel er geen genezing mogelijk is, kan de levenskwaliteit en -duur wel verbeterd worden aan de hand van verschillende therapieën (Herrtage, 2003; Atkins en Häggström, 2012). Het ontwikkelen van congestief hartfalen verslechtert de prognose, maar een goede behandeling kan de symptomen wel verbeteren. Zo kan de hond toch nog een waardevol leven leiden voor (in sommige gevallen) enkele jaren (Herrtage, 2003). De belangrijkste geneesmiddelen in het management van congestief hartfalen zijn furosemide, angiotensin-converting-enzyme (ACE)-inhibitoren en pimobendan (Atkins et al., 2009). Furosemide, een diureticum, behoort tot de standaardtherapie van zowel acuut als chronisch hartfalen. Zijn doel is het verlichten van de symptomen van longoedeem zoals dyspnee en hoesten (Ware, 2009). Dit wordt aangevuld met pimobendan, een inodilatator, die de hartpompwerking verbetert met als gevolg verbetering van de voorbelasting. Vroeger werd digoxine gebruikt voor zijn positief inotroop effect, maar wegens zijn vele negatieve effecten is het sinds het gebruik van pimobendan uit de standaardtherapie verdwenen en wordt nu nog voornamelijk gebruikt voor de behandeling van aritmieeën (Ware, 2007a; Ware, 2009). Omdat therapie met furosemide op lange termijn een activatie veroorzaakt van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS), worden ACE-inhibitoren toegevoegd aan de standaardtherapie om dit negatief effect op te vangen (Kvart et al., 2002; Amberger et al., 2004; Ware, 2007a; Ware, 2009). In deze literatuurstudie wordt een overzicht gegeven van de verschillende geneesmiddelen die kunnen gebruikt worden voor de therapie van hartfalen en hoe ze samen kunnen worden aangewend. Eerst zal er kort worden ingegaan op de belangrijkste oorzaken en hoe acuut en chronisch hartfalen kan worden aangepakt. Daarna worden de verschillende geneesmiddelen besproken. Bij furosemide, de ACE-inhibitoren en pimobendan wordt er dieper ingegaan op hun werkingsmechanisme, effect, farmacokinetiek en -dynamiek. Daarnaast zijn er nog andere geneesmiddelen zoals spironolactone, thiazide diuretica en digoxine die in sommige gevallen geïndiceerd zijn en hier kort zullen worden besproken. In het laatste deel komt aan bod hoe deze geneesmiddelen worden gebruikt in de therapie van chronisch hartfalen.
2
LITERATUURSTUDIE
1. HARTFALEN BIJ DE HOND
1.1 OORZAKEN VAN HARTFALEN
1.1.1 Congenitale oorzaken van hartfalen
Volgens Bonagura (2008) zijn aangeboren afwijkingen van het hart en grote bloedvaten de meest voorkomende oorzaak van cardiovasculaire ziekten bij honden jonger dan 1 jaar. Als congenitale oorzaken van hartfalen kan men twee afwijkingen beschrijven. Enerzijds deze van de kleppen die klepinsufficiëntie, stenose of beide kan veroorzaken en anderzijds de abnormale verbindingen tussen de grote en de kleine circulatie die congenitaal ontstaan (Herrtage, 2003; Ware, 2007b).
1.1.2 Verworven oorzaken van hartfalen
1.1.2.1 Afwijkingen van de kleppen
Volgens de literatuur is de meest voorkomende oorzaak van hartfalen chronische degeneratieve atrioventriculaire klepinsufficiëntie of –stenose, ook wel endocardiose genoemd. Het betreft voornamelijk de mitralisklep, maar zowel de mitralis– als de tricuspidalisklep kan aangetast zijn. Bij oudere dieren worden ook verdikkingen van aorta– en pulmonalisklep gezien, maar de hierdoor veroorzaakte insufficiëntie blijkt mild te zijn (Herrtage, 2003; Ware, 2007b). Klepinsufficiëntie wordt veroorzaakt door degeneratie of herschikkingprocessen ter hoogte van de kleppen waardoor deze dikker worden en minder goed sluiten. Deze veroorzaakt regurgitatie met een verminderd slagvolume en een verhoogd eind diastolisch volume tot gevolg. Deze stijging in volume verhoogt de druk op de hartspierwand. Dit resulteert in excentrische hypertrofie. Endocarditis echter komt minder frequent voor en tast vooral de mitralis– en/of aortakleppen aan (Herrtage, 2003; Ware, 2007b). Volgens Herrtage (2003) bestaan er 2 vormen van endocarditis: enerzijds de infectieuze vorm, veroorzaakt door een bacteriële trombus of een trauma met scherp voorwerp en anderzijds de steriele vorm, welke geassocieerd wordt met neoplasie. De klinische tekenen van beide vormen zijn identiek en worden later besproken.
3
1.1.2.2 Afwijkingen van de hartspier
Primaire of ideologische DCM is een belangrijke oorzaak van hartfalen bij grote hondenrassen (Herrtage, 2003; Ware, 2007b). Zo zou de dobermann gepredisponeerd zijn (Herrtage, 2003). Bij DCM ontstaat er wegens een nog onbekende oorzaak een verdunning van de hartspierwand (Fig. 1) met als gevolg een verminderde contractiliteit. Hierdoor daalt het slagvolume en overvult het linker ventrikel zich waardoor het dilateert. Er ontstaat ook klepinsufficiëntie wegens het uitrekken van de annulus fibrosus van de kleppen. Dit leidt tot toename van het eind diastolisch volume. Door deze volumeoverbelasting compenseert het hart de verhoogde druk op de wand via excentrische hypertrofie (Bavegems, 2012).
A
B
Figuur 1: Een normaal hart (A) versus een hart met dilatoire cardiomyopathie (B) (naar Bavegems, 2012) Secundaire cardiomyopathie en myocarditis zijn minder bekend bij de hond. Hypertrofe cardiomyopathie is zeldzaam bij honden (Ware, 2007b).
1.2 PREVALENTIE VAN HARTFALEN
In de praktijk hebben 10% van de honden die worden onderzocht hartziekten (Boyle en Leech, 2012). Hartfalen treedt ook meer op bij honden van middelbare en oude leeftijd dan jonge honden (Ware, 2007b; Borgarelli en Buchanan, 2012). Verschillende studies in verschillende landen, waaronder het Verenigd Koninkrijk, de Verenigde Staten van Amerika en Zweden, tonen aan dat er een zekere rasdispositie bestaat voor de verschillende hartziekten die hartfalen veroorzaken. Kleine hondenrassen zouden een hogere prevalentie hebben voor endocardiose, terwijl grote hondenrassen gevoeliger zijn voor primaire dilatoire cardiomyopathie. Erfelijkheid zou een rol spelen in deze variatie van gevoeligheid (Ware, 2007b; Borgarelli en Buchanan, 2012). De gevoelige rassen voor zowel congenitale afwijkingen, endocardiose en DCM worden weergegeven in onderstaande tabel (Tabel 1).
4
Tabel 1: Overzicht van rassen die het meest gevoelig zijn voor congenitale hartaandoeningen, endocardiose en ideologische dilatoire cardiomyopathie (naar Ware, 2007) Defect AS PS
PDA
VSD ASD MD TD T van F PRAA EC DCM
Ras Newfoundlander, golden retriever, rottweiler, boxer, Duitse herder, Engelse bulldog, Deense dog, Duitse kortharige pointer, Vlaamse bouvier, samoyeed Engelse bulldog (reu>teef), mastiff, samoyeed, miniatuur schnauzer, West Highland white terriër, cocker spaniël, beagle, Airedale terriër, Boykin spaniël, chihuahua, Schotse terriër, boxer, fox terriër(?) Malteser, pomeranian, Shetlandsheepdog, Engelse springer spaniël, keeshond, bichonfrise, toy- en miniatuurpoedels, Yorkshire terriër, collie, cocker spaniël, Duitse herder, chihuahua, kerry blue terriër, labrador retriever, Newfoundlander; teef>reu Engelse bulldog, Engelse springer spaniël, keeshond; kat samoyeed, dobberman pinscher, boxer bull terriër, Duitse herder, Deense dog, golden retriever, Newfoundlander, mastiff, rottweiler(?); kat (kater>kattin) labrador retriever, Duitse herder, boxer, weimaraner, Deense dog, old English sheepdog, golden retriever; andere grote hondenrassen; (reu>teef) keeshond, Engelse bulldog Duitse herder, Deense dog, Ierse setter Cavalier King Charles Spaniël, poedels, minischnauzer, chihuahua, pomeranian, fox terrier, cocker spaniël, pekinees, Boston terrier, mini pinscher, whippet Dobermann pinscher, Deense dog, Sint Bernard, Scottish deer hound, Ierse wolfshond, boxer, Afgaanse windhond, dalmatiër, cocker spaniël, Engelse bulldog
AS= Aortastenose, PS= Pulmonalisstenose, PDA= Persisterende ductus arteriosus van Botalli, VSD= Ventrikel septum defect , ASD= Atriaal septum defect, MD= Mitralisklepdysplasie, TD= Tricuspidalisklepdysplasie, T van F= Tetralogie van Fallot, PRAA= Persisterende rechter aortaboog, EC= Endocardiose, DCM= Ideologische dilatoire cardiomyopathie
Bij mannelijke honden verloopt de progressie van hartfalen sneller dan bij vrouwelijke honden. De klinische tekenen zijn vaak ook erger en congestief hartfalen wordt frequenter gezien (Ware, 2007b).
1.3 KLINISCHE TEKENEN VAN HARTFALEN
Volgens Ware (2007b) zijn de voornaamste klinische tekenen van hartfalen ten gevolge van linker hartinsufficiëntie inspanningstolerantie, dyspnee, tachypnee en hoesten wegens longoedeem. Syncope kan ook optreden als gevolg van aritmieën, hoesten of ruptuur van het linker atrium. Plotse dood is mogelijk wanneer het hartfalen wordt veroorzaakt door primaire dilatoire cardiomyopathie.
Op klinisch onderzoek zijn de ademhalings– en hartfrequentie gestegen, de pols is zwak en snel met eventueel polsdeficit dat wordt veroorzaakt door tachyaritmieën en soms is het hart moeilijk te ausculteren door demping in de borstholte wegens oedeem. Ten gevolge van linker hartfalen kan ook rechter hartfalen ontstaan, deze wordt gekenmerkt door ascites, pleurale effusie, opzetting van de v. jugularis en perifeer oedeem. Er kan op klinisch onderzoek hepatomegalie worden vastgesteld (Ware, 2007b).
5
1.4 BEHANDELING VAN HARTFALEN Hartfalen is een chronisch proces dat progressief verergert waardoor de therapie verschillend is per graad van ergheid (Ware, 2007a). Er zijn verschillende classificatiesystemen die honden met hartfalen op basis van hun klinische tekenen onderverdelen in categorieën. Elke categorie heeft een andere therapeutische aanpak. Eén van deze classificatiesystemen, opgesteld door het American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM), wordt getoond in figuur 2 (Atkins en Häggström, 2012; Bavegems, 2012). Volgens dit systeem behoren honden die geen klinische symptomen en afwijkingen aan het hart hebben en bijgeruis vertonen, maar die gepredisponeerd zijn wegens ras en/of leeftijd tot categorie A. Honden die een bijgeruis vertonen, maar geen klinische tekenen hebben van congestief hartfalen krijgen een status B. Zowel A als B worden niet behandeld aangezien er nog geen geneesmiddel bestaat die de pathologische processen ter hoogte van het hart kan stoppen. Vanaf categorie C heeft de patiënt tekenen van congestief hartfalen die acuut (C1 of C2) of chronisch (C2 en D2) kunnen zijn (Atkins en Häggström, 2012). Honden die lijden aan acuut hartfalen zijn spoedgevallen en dienen als dusdanig benaderd te worden (zie hieronder). Op het moment dat de patiënt stabiel is en/of chronisch hartfalen vertoond, kan thuis verder behandeld worden (zie hieronder) (Ware, 2009). Het verschil tussen categorie C en D is recidivering. Wanneer er herval optreedt, acuut of chronisch, krijgt de patiënt een status D. Honden met deze status krijgen dezelfde therapie als deze met status C, maar dan veel agressiever (Atkins en Häggström, 2012).
Figuur 2: Een schematische voorstelling van het ACVIM classificatiesysteem voor hartziekten (naar Atkins en Häggström, 2012)
6
De acute fase van hartfalen wordt gekenmerkt door ernstig longoedeem, met eventueel pleurale en/of abdominale effusie en sterk verminderd bloedvolume. De therapie bestaat hier initieel uit intraveneuze toediening van een diureticum (bijvoorbeeld furosemide) om het longoedeem te verminderen en zuurstoftoediening via een masker, nasale katheder, endotracheale tube of een zuurstofkooi. De patiënt krijgt hokrust om verder zuurstofverbruik te vermijden en dient ook rustig te worden gehouden. Indien er pleurale effusie aanwezig is, wordt er een thoracocenthesis uitgevoerd om het vocht uit de borstholte te draineren. Verder worden er positieve inotropica zoals pimobendan gegeven om de hartpompwerking te verbeteren en ook vasodilatoren zoals ACE–inhibitoren om het longoedeem te helpen reduceren (Ware, 2009; Atkins en Häggström, 2012)). Vanaf dat de patiënt gestabiliseerd is, kan deze thuis verder behandeld worden met furosemide, ACE–inhibitoren en pimobendan. Zware arbeid wordt best vermeden wegens het risico op aritmieën, maar fysieke training kan de cardiopulmonaire functie en levenskwaliteit wel verbeteren (Ware, 2009).
7
2. GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN BIJ HARTFALEN
2.1 DIURETICA
2.1.1 Furosemide
Furosemide (Fig. 3), behorend tot de klasse van de lisdiuretica (Watson, 2011), is het meest gebruikte diureticum in de behandeling van congestief hartfalen bij de hond en de kat (Ware, 2009). Dit diureticum vermindert de absorptie van de elektrolyten natrium, kalium en chloor via binding en +
+
-
inhibitie van de Na -K -2Cl cotransporter ter hoogte van de ascenderende baan van de lis van Henle. Door het verlies van deze elektrolyten ontstaat er een verschuiving van vrij water naar de tubuli van de nier waardoor het volume van de urine toeneemt (Francey, 2009; Ware, 2009; Watson, 2011).
Figuur 3: Structuurformule van furosemide
Furosemide kan oraal en intraveneus (IV) worden toegediend en wordt goed geabsorbeerd ter hoogte van de darm (Ware, 2009; Watson, 2011). Na absorptie treedt er snel een diuretisch effect op, één tot twee uur na orale toediening. Het effect bij IV toediening is al merkbaar na vijf minuten. De werkzaamheid is echter van korte duur (drie tot vier uur en vijf tot zes uur na respectievelijk IV en orale opname) (Watson, 2011). Dit lisdiureticum vertoont ook een hoge plasma-eiwitbinding en wordt zowel in de lever als de nier gemetaboliseerd (Ware, 2009; Watson, 2011). Volgens Ware (2009) wordt ongeveer 80% niet gemetaboliseerd en snel actief geëlimineerd via de tubuli van de nier. De rest wordt onder de vorm van een glucuronide uitgescheiden.
2.1.2 Spironolactone
Spironolactone is een antagonist van aldosteron door binding aan zijn receptor ter hoogte van de distale tubulus en de verzamelbuis in de nier. Deze veroorzaakt retentie van kalium en verhoogde excretie van natrium, calcium en water. Zijn anti–aldosteron werking zou ook positieve effecten hebben op de herstructureringsprocessen van het myocard en cardiale fibrose verminderen (Francey, 2009; Ware, 2009). Dit diureticum wordt oraal aangewend en vertoont een traag effect (Ware, 2009).
8
2.1.3 Thiazide diuretica +
-
Thiazide diuretica werken in op de distale tubulus van de nier en remmen daar de Na -Cl
cotransporter (Francey, 2009). Dit heeft een verminderde absorptie van natrium en chloor en een verhoogde absorptie van calcium tot gevolg. Het resultaat is een matige diurese met excretie van natrium, kalium, chloor en magnesium (Ware, 2009). Er bestaan twee vormen die gebruikt worden in het management van chronisch hartfalen, namelijk chlorothiazide en hydrochlorothiazide. Beiden worden oraal gebruikt en vertonen een lange werkingsduur (van zes tot twaalf uur) (Ware, 2009).
2.2 POSITIEF INOTROPE FARMACA
2.2.1 Pimobendan
2.2.1.1 Effect van pimobendan
Pimobendan, een benzimidazole-pyridazinone derivaat, is een inodilatator of een farmacon met zowel positief inotrope als perifere vasodilatorische eigenschappen. Verschillende bronnen in de literatuur klasseren pimobendan onder de niet-sympaticomimetische, niet-glycoside, inotrope farmaca omdat het niet afhankelijk is van endogene catecholamines en niet ontgonnen is uit Digitalis spp. (Fujino et al, 198; Boyle en Leech., 2012).
Het positief inotroop effect wordt veroorzaakt door een verhoogde calciumgevoeligheid en inhibitie van het fosfodiësterase III ter hoogte van het hart. De verhoogde calciumgevoeligheid is het gevolg van een stijging in affiniteit van het cardiogene troponine C voor calcium (Fujino et al., 1988; Pouleur et al., 1988; Endoh et al. 1991; Hata et al., 1992; Satoh et al., 1993; Takahashi en Endoh, 2001; Takahashi et al., 2001; Lombard et al., 2006; Boyle en Leech, 2012). Dit resulteert in een verhoogde contractiliteit zonder verhoogde zuurstof- of energieconsumptie van het myocard (Hata et al., 1992; Takahashi en Endoh, 2001; Lombard et al., 2006). Pimobendan induceert ook vasodilatatie van zowel de arteriën als de venen via relaxatie van de vasculaire gladde spiercellen door inhibitie van het fosfodiësterase. (Fujino et al., 1988; Endoh et al. 1991; Satoh et al., 1993; Boyle en Leech, 2012).
9
2.2.1.2 Eigenschappen van pimobendan
Pimobendan wordt na orale toediening goed geabsorbeerd (60%), maar wordt best niet samen met voeding gegeven omdat dit de absorptie verlaagd (Ware, 2009). Studies tonen aan dat pimobendan de contractiliteit verbetert op een dosisafhankelijke manier tot 0,5 mg/kg lichaamsgewicht. Na de absorptie wordt het geneesmiddel in de lever gemetaboliseerd via demethylatie tot zijn actieve metaboliet UD-CG212Cl (Fig. 4). Beiden vertonen 90% plasma-eiwitbinding.
A
B
Figuur 4: Structuurformule van pimobendan (A) en zijn actieve metaboliet UD-CG212Cl (B)
De actieve metaboliet is meer dan 500 keer potenter dan pimobendan, maar veel minder efficiënt. Na conjugatie met sulfaat of gluconaat in de lever wordt UD-CG212Cl uitgescheiden via de gal en de feces (Pouleur et al., 1987; Fujino et al., 1988; Endoh et al. 1991; Hata et al., 1992; Satoh et al., 1993; Takahashi en Endoh, 2001; Takahashi et al., 2001; Boyle en Leech, 2012).
2.2.2 Digoxine
Digoxine, een digitalis glycoside, heeft zowel positief inotrope als supraventriculaire antiaritmische effecten. Zijn positief inotroop effect wordt bereikt door stijging van intracellulair vrij calcium in de +
+
hartspiercel door binding en inhibitie van de Na -K -ATPase pomp. Hierdoor verhoogt het natrium in de cel, waardoor via uitwisseling ook de calciumconcentratie verhoogt. Het antiaritmisch effect ontstaat door verhoogde tonus van de parasympaticus ter hoogte van de sinus, de atrioventriculaire knoop en de atria (Ware, 2009).
Na orale toediening wordt digoxine goed geabsorbeerd (60%), hoewel antacida, voeding en malabsorptie de absorptie verlagen. Ongeveer 27% zal gebonden zijn aan eiwitten en de serumconcentraties worden naast de dosis ook beïnvloed door andere factoren zoals binding aan skeletspieren. Dit is vooral belangrijk voor het gebruik bij dieren met een kleine spiermassa en cachexie. Digoxine is ook laag vetoplosbaar wat dan weer problemen kan geven bij obese dieren. De metabolisatie door de lever is laag en de uitscheiding gebeurt via de urine met een halfwaardetijd van ongeveer drieëntwintig tot negenendertig uur (Ware, 2009).
10
2.3 ACE-INHIBITOREN
2.2.1 Rol van renine-(aldosteron)-angiotensine systeem in congestief hartfalen
Het ontwikkelen van congestief hartfalen is een complex gebeuren dat enerzijds uit myocardiale dysfunctie en anderzijds uit positieve en negatieve feedbackmechanismen bestaat. Wanneer ondanks compensatiemechanismen (zoals dilatatie, hypertrofie en verhoogde contractiliteit van het myocard) het hartslag- en aldus het bloedvolume toch daalt, ontstaat er vasoconstrictie als respons om perifere perfusiedruk te behouden. Hier zijn drie mechanismen bij betrokken, namelijk de schismaticus, het RAAS (zie Fig. 5) en eventueel vasopressine (Riegger et al., 1984). De rol van RAAS is veruit de meest belangrijke in het behouden van de bloeddruk in de ontwikkeling van congestief hartfalen (Freeman et al., 1975; Watkins et al., 1976; Riegger et al, 1984; Mochel et al., 2012).
Als gevolg van een verminderd bloedvolume ter hoogte van de atria ontstaat, door het atriale volume receptorreflex, een verhoogde productie van renine door de nier (Stephenson, 2007). Renine zet angiotensinogeen om tot angiotensine (AT) I. Deze laatste wordt vervolgens enzymatisch via het angiotensine converterend enzyme (ACE) omgezet naar AT II. Dit laatste is een hormoon dat renale en systemische vasoconstrictie veroorzaakt waardoor de bloeddruk stijgt. Het stimuleert ook de aldosteronvorming met als gevolg natrium- en ook waterretentie (Stephenson, 2007; Mochel et al., 2012). Dit in combinatie met een verhoogd dorstgevoel, dat ook wordt veroorzaakt door de atriale volume receptorreflex en bijgevolg een verhoogde wateropname induceert, verhoogt het plasmavolume (Stephenson, 2007). Op lange termijn wordt het hart overbelast door een sterk verhoogd diastolisch bloedvolume (Mochel et al., 2012). Daarnaast vermindert AT II de diastolische functie van het linker ventrikel door inductie van fibrose ter hoogte van de linker ventrikelwand (Fujii et al., 2002). Dit en het verhoogd diastolisch bloedvolume leiden uiteindelijk tot de verdere progressie van congestief hartfalen (Mochel et al., 2012).
11
Figuur 5: Schematische voorstelling van het renine-aldosteron-angiotensine systeem
2.2.2 Rol van bradykinine in congestief hartfalen
Bradykinine is een endogene vasodilatator die wordt geproduceerd door het hart. Dit wordt veroorzaakt door de concentratie van NO te verhogen ter hoogte van de bloedvaten. Daarnaast heeft bradykinine ook inotrope, chronotrope en antiproliferatieve eigenschappen. Via NO ontstaat er ook diastolische relaxatie wat de diastolische functie verhoogt (Fujii et al., 2002). Volgens Murakami et al. (1995) speelt ACE niet enkel een rol in de vorming van AT II, maar ook in de katabolisatie van bradykinine in inactieve metabolieten.
2.2.3 Effect van de ACE –inhibitoren
ACE–inhibitoren zoals captopril, benazepril en enalapril zijn vasodilatoren. Ze veroorzaken dilatatie van venen en arteriolen door inhibitie van de vorming van AT II (Ware, 2009; Mochel et al., 2012). Dit resulteert in een verminderde nabelasting (Ogilvie en Zborowska-Sluis, 1993). ACE–inhibitoren verminderen ook de ventriculaire en eind diastolische druk met als gevolg daling van de voorbelasting (Ogilvie en Zborowska-Sluis, 1993). Een ander secundair gevolg van inhibitie van ACE is de verminderde vrijstelling van aldosteron met als gevolg verminderde natriumretentie (Ware, 2009). Daarnaast verhinderen ACE-inhibitoren de afbraak van bradykinine wat een positief effect heeft op de vasodilatatie en de hartwerking (Fujii et al., 2002; Nikolaidis et al., 2002).
12
2.2.4 Eigenschappen van de ACE –inhibitoren
2.2.4.1 Captopril
Captopril is de eerste orale ACE-inhibitor die klinisch werd gebruikt (Fig. 6). In tegenstelling met enalapril en benazepril (zie 3.3.2 en 3.3.3) bevat captopril een vrije sulfhydride groep en is geen prodrug (Midgalof et al. 1984; Ware, 2009). Het blijkt echter minder effectief te zijn dan vele andere ACE–inhibitoren in de reductie van de ACE activiteit in normale honden (Ware, 2009).
Figuur 6: Structuurformule van captopril Captopril wordt goed geabsorbeerd na orale toediening met een biologische beschikbaarheid van 75% (Ware, 2009) tot 77 % (Midgalof et al., 1984). Maar voedsel vermindert de absorptiecapaciteit met 30% tot 60%. De hemodynamische effecten treden op binnen het uur na absorptie, met een piek van 1 tot 2 h en duren minder dan vier uur (Ware, 2009). Captopril heeft een korte halfwaardetijd van 2.8 h bij honden en wordt dus snel gemetaboliseerd in het bloed tot disulfide metabolieten (Midgalof et al., 1984; Ware, 2009). Volgens Midgalof et al. (1984) zijn de biotransformatieproducten naast disulfide dimeren en gemengde disulfides, endogene sulfhydride componenten zoals L–cysteïne, glutathion en proteïnen. Dit toont aan dat de covalente binding tussen captopril en plasma-eiwitten een rol speelt in de biotransformatie. Verder blijkt in vitro deze metabolisatie omkeerbaar te zijn, wat suggereert dat zowel in vitro als in vivo captopril en zijn metabolieten continue worden omgezet. Na biotransformatie worden zowel captopril als zijn disulfide dimeren uitgescheiden via de urine (Midgalof et al, 1984; Ware, 2009).
13
2.2.4.2 Benazepril
Benazepril of benazepril hydrochloride is een langwerkende ACE–inhibitor (Fig. 7) (Kitagawa et al., 2003; King et al.,1997). Het wordt in de lever via het enzym carboxyesterase gehydrolyseerd tot zijn actieve metaboliet benazeprilaat (King et al., 1997; Toutain et al., 2000). Deze heeft echter een slechte absorptiecapaciteit wat er toe geleid heeft de prodrug benazepril te ontwikkelen (Toutain et al., 2000). A
B
Figuur 7: Structuurformule van benazepril (A) en zijn actieve metaboliet benazeprilaat (B) Benazepril wordt na orale toediening snel en relatief goed gastro–intestinaal geabsorbeerd zonder invloed van voeding (King et al., 1997; Toutain et al., 2000 en Ware, 2009). Een half uur na absorptie treedt er een maximale plasmapiek op, gevolgd door een snelle eliminatie van 4 tot 5 h, voornamelijk wegens de omzetting naar benazeprilaat. Deze bereikt een maximale piek 2 h na absorptie (King et al., 1997). De ACE inhibitie treedt op vanaf de maximale piek van de actieve metaboliet en duurt 24 h (King et al., 1997; Ware, 2009). De halfwaardetijd van een tot twaalf uur verloopt in een snelle en een trage fase. De trage eliminatiefase is te verklaren door de hoge affiniteit van benazeprilaat voor ACE waardoor deze traag wordt afgegeven. Hierdoor heeft benazepril een langdurige werking (King et al., 1997). Na afgifte in de bloedbaan wordt benazeprilaat zowel via de urine als via de gal uitgescheiden (Toutain et al, 2000; Ware, 2009). Benazepril wordt goed verdragen door nierpatiënten en zijn gebruik is dan ook in geval van nierinsufficiëntie aangewezen (Ware, 2009).
14
2.2.4.3 Enalapril
Enalapril (Fig. 8) is net als benazepril een langwerkende ACE–inhibitor (Kitagawa et al.,1997). A
B
Figuur 8: Structuurformule van enalapril (A) en zijn actieve metaboliet enalaprilaat(B) Het wordt goed geabsorbeerd na orale toediening. Ook hier speelt voeding geen rol in de absorptiecapaciteit (Ware, 2009). Na absorptie wordt enalapril snel via plasma esterasen en de lever omgezet tot zijn meest actieve vorm enalaprilaat (Fig.9) (Robert en Nakayama, 1998; Ware, 2009). Leverfalen interfereert sterk met de omzetting tot de actieve metaboliet. Bij deze patiënten wordt het dan ook aangeraden captopril als alternatief te gebruiken (zie later). De ACE–inhibitie piek treedt op vanaf 4 tot 6 h na toediening en is proportioneel aan de enalaprilaat plasmapiek. De duur van actie is 12 tot 14 h en na 24 h is er geen werking meer aantoonbaar. Enalapril wordt één maal per dag aangewend hoewel sommige honden beter reageren met een toediening twee keer per dag (Ware, 2009). Na zijn activiteit wordt enalaprilaat via de nier uitgescheiden (Toutain et al., 2000; Ware, 2009). Het is dan ook tegenaangewezen om enalapril te gebruiken bij patiënten met nierfalen wegens een verlengde halfwaardetijd (Ware, 2009).
15
3. COMBINATIETHERAPIEËN
De typische therapie voor het behandelen van chronisch congestief hartfalen is de combinatie van furosemide, pimobendan, ACE–inhibitoren (meestal enalapril en benazepril) en spironolactone (Atkins et al., 2009). Het doel van deze therapie is om de progressieve myocardiale dysfunctie te vertragen en de symptomen van congestief hartfalen te verlichten (Ware, 2007a). Therapie met diuretica is aangewezen om cardiogeen longoedeem en effusie te behandelen. Ze blijven dan ook fundamenteel in de behandeling van congestief hartfalen wegens hun eigenschap om veneuze stuwing en vochtopstapeling in de longen te verminderen (Ware, 2009). Furosemide wordt het meest gebruikt voor de controle van congestief hartfalen. In de chronische therapie wordt het aan de laagste effectieve dosis gegeven met constante tijdsintervallen (Ware, 2007a; Ware, 2009). Deze dosis is afhankelijk van de klinische situatie en varieert van twee keer 1-2 mg/kg tot drie keer 4-6 mg/kg per dag (Ware, 2009; Bonagura et al., 2012). De dosis moet enerzijds voldoende zijn zodat de patiënt zich comfortabel voelt, maar anderzijds moet er ook aandacht zijn voor de renale functie en de elektrolytenbalans (Bonagura et al., 2012) Monotherapie met furosemide en andere diuretica zijn tegenaangewezen wegens het risico op het verergeren van NH-activatie en onderdrukking van de renale functie (Ware, 2007a; Ware, 2009). Daarnaast verhoogt langdurige therapie met furosemide deactivatie van het RAAS, maar dit effect kan worden tegengewerkt door gelijktijdig toedienen van ACE–inhibitoren (Ware, 2007a). De combinatietherapie van furosemide aan lage dosis, een ACE–inhibitor en pimobendan is zeer effectief voor patiënten met mild congestief hartfalen. Maar voor patiënten met renale insufficiëntie en laag hartslagvolume zijn hogere dosissen nodig om voldoende effect te hebben op de renale tubuli (Bonagura et al., 2012). De dosis van furosemide kan verhoogd worden tot 3 keer 6 mg/kg per dag. Maar deze dosis is voldoende om volledige inhibitie van chloor- en natriumabsorptie te veroorzaken met als gevolg geen verdere diurese ondanks verder verhogen van de dosis (Bonagura et al., 2012). In dit geval is het aangewezen om spironolactone te gebruiken met een startdosis van 2 mg/kg per dag (Ware, 2007a; Ware, 2009). De combinatie van de drie diuretica furosemide, spironolactone en thiazide diuretica hebben het voordeel dat er op verschillende delen van de nefron wordt ingewerkt en is dus aan te raden voor patiënten met progressieve ascites of pleurale effusie. Maar thiazide diuretica hebben het nadeel hyponatriëmie te veroorzaken en zijn daarom tegenaangewezen bij hyponatriëmie en –kaliëmie. Indien thiazide diuretica zoals hydrochlorothiazide worden gebruikt, is dit best aan een startdosis van 2 mg/kg per dag en is het belangrijk om na een week de renale functie en elektrolytenbalans te controleren vooraleer de dosis wordt aangepast (Bonagura et al., 2012). Het gebruik van ACE–inhibitoren is aangewezen voor de meeste oorzaken van hartfalen, maar voornamelijk voor DCM en mitralisklepinsufficiëntie. Het is bewezen dat, wanneer ze worden toegevoegd aan de standaardtherapie (diuretica en digoxine), ze klinische verbetering en verlaagde mortaliteit veroorzaken (Kvart et al., 2002; Amberger et al., 2004; Ware, 2007a; Ware, 2009). De meest gebruikte ACE-inhibitoren bij chronisch hartfalen zijn benazepril en enalapril aan een dosis van 0.25-0.50 mg/kg twee keer per dag (Bonagura et al., 2012).
16
Therapie met een positief inotroop farmacon is geïndiceerd voor patiënten met DCM of andere oorzaken van myocardfalen zoals vergevorderde mitralisklepinsufficiëntie. Pimobendan en digoxine zijn de inotrope farmaca beschikbaar voor chronisch oraal gebruik (Ware, 2007a; Ware, 2009). Het gebruik van pimobendan (0.25-0.3 mg/kg, 2x per dag) verbetert de cardiale pompfunctie wat resulteert in verbetering van klinische symptomen en verhoogde levensverwachting bij honden met DCM of chronische endocardiose van de mitralisklep (Bonagura et al., 2012; Lombard et al., 2006; Ware, 2007a; Ware, 2009). Het gebruik van digoxine wordt tegenwoordig enkel nog aangeraden bij de aanwezigheid van atriale fibrillatie. Wegens zijn toxiciteit wordt het aan lage dosis gebruikt (0.003 tot 0.008 mg/kg 2x per dag) en wordt geregeld de serumconcentraties gecontroleerd (Ware, 2009).
17
BESPREKING
Uit de literatuur blijkt dat de meest gebruikte therapie voor chronisch hartfalen een combinatie is van furosemide, ACE–inhibitoren en pimobendan (Atkins et al., 2009). Furosemide, een diureticum, wordt gebruikt om longoedeem te verminderen wegens zijn diuretisch effect (Francey, 2009; Ware, 2009; Watson, 2011). Maar uit Sayer et al. (2009) blijkt dat chronisch gebruik van furosemide een verhoging van het RAAS veroorzaakt met als gevolg een verhoogde nabelasting. Daarom wordt er aangeraden om in combinatie ACE–inhibitoren te gebruiken. Vele studies tonen dan ook aan dat wanneer ACE– inhibitoren worden toegevoegd de levenskwaliteit en –duur verbetert. Maar dit geldt alleen voor patiënten met symptomatisch hartfalen. In de asymptomatische fase blijken ACE–inhibitoren geen voordeel te hebben, want volgens Kvart et al. (2002) wordt het progressief ontstaan van congestief hartfalen niet vermeden met het gebruik van enalapril. Langdurige therapie in congestief hartfalen is dan weer wel effectief en ook goed te verdragen door de patiënten. Meer nog, vroegtijdig gebruik van enalapril verhindert progressieve regurgitatie ter hoogte van de mitralisklep. Dit wordt veroorzaakt door preventie of vermindering van de ventriculaire herschikkingprocessen of beiden en niet door de inhibitie van RAAS (Shimoyama et al., 1995). Om de contractiliteit van het hart te verhogen, worden positieve inotropica gebruikt in de therapie. De meest gebruikte zijn pimobendan en digoxine (Ware, 2007; Ware, 2009). Pimobendan wordt aangewend wegens zijn positief inotroop en vasodilatorisch effect waadoor zowel de voor- als de nabelasting verminderd (Lombard et al., 2006). Het voordeel van pimobendan ten aanzien van digoxine is dat de verhoogde contractiliteit bekomen wordt zonder energie- en zuurstofverlies aan de myocyt (Hata et al., 1992; Takahashi en Endoh, 2001; Lombard et al., 2006). Dit is het gevolg van de verhoogde affiniteit van calcium voor troponine C door pimobendan (Fujino et al., 1988; Pouleur et al., 1988; Endoh et al. 1991; Hata et al., 1992; Satoh et al., 1993; Takahashi en Endoh, 2001; Takahashi et al., 2001; Lombard et al. 2006; Boyle en Leech, 2012), terwijl digoxine het intracellulair calcium +
+
verhoogt wat resulteert in verhoogd verbruik van ATP via inhibitie van Na -K -ATPase pomp (Ware 2007; Ware, 2009). Daarenboven zou pimobendan ook nog een hogere contractiliteit veroorzaken ten opzichte van andere positieve inotropica die de calciumgevoeligheid niet verhogen (Hata et al., 1992). Een ander bijkomend voordeel voor pimobendan in tegenstelling tot digoxine is het vasodilatorisch effect waardoor ook de nabelasting verminderd (Fujino et al., 1988; Endoh et al. 1991; Satoh et al., 1993; Boyle en Leech, 2012). Uit deze gegevens blijkt dat pimobendan de voorkeur heeft boven digoxine in de therapie voor chronisch hartfalen. Het is dan ook aangetoond dat pimobendan de levenskwaliteit
en
-duur
verbeterd. Daarom
wordt het
ook
samen
aangewend met de
standaardtherapie van furosemide en ACE–inhibitoren (Lombard et al., 2006; Ware, 2007; Ware, 2009; Bonagura et al., 2012). Betreffende de farmacokinetiek en -dynamiek is er nog weinig geweten bij honden ten aanzien van de mens, verder onderzoek is hier dus aangewezen. Volgens Häggström et al. (2008) en Lombard et al. (2006) geeft gebruik van pimobendan, al dan niet met furosemide, betere resultaten dan gebruik van benazepril al dan niet met furosemide bij kleine honden met congestief hartfalen veroorzaakt door endocardiose.
18
Maar of het gecombineerd gebruik van ACE–inhibitoren met pimobendan meer voordeel biedt dan monotherapie van beiden, is nog niet aangetoond. Ook hier zou verder onderzoek in de toekomst nodig zijn.
19
REFERENTIELIJST Amberger C., Chetboul V., Bomassi E., Rougier S., Woehrlé F., Thoulon F. (2004). Comparison of the effects of imidapril and enalapril in a prospective, multicentric randomized trial in dogs with naturally acquired heart failure. Journal of Veterinary Cardiology 6, p. 9-16 Atkins C., Bonagura J., Ettinger S., Fox P., Gordon S., Häggström J., Hamlin R., Keene B., Luis-Fuentes V., Stepien R. (2009). Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. Journal of Veterinary Internal Medicine 23, p. 1142-1150 Atkins C.E, Häggström J. (2012). Pharmacologic management of myxomatous mitral valve disease in dogs, Journal of Veterinary Cardiology 14, p. 165-179 Bavegems V. (2012). Algemene geneeskundige ziekteleer partim: cardiorespiratoir stelsel. p.25-27 Bonagura J.D. (2008). Congenitalheartdisease. In Morgan R.V. (auteur) Handbook of small animalpractice, 5th edition, Saunderselsevier, St. Louis, p. 82-101 Bonagura J.D., Lehmkuhl L.B., Autran de Morais H. (2012). Fluid and diuretic therapy in heart failure. In: DiBartola S.P. (auteur) Fluid, electrolyte and acid-base disorders, fourth edition, Saunders elsevier, St. Louis, p. 528-532 Borgarelli
M.,
Buchanan
J.W.
(2012).
Historical
review,
epidemiologyandnaturalhistory
of
degenerativemitralvalvedisease. Journal of Veterinary Cardiology 14, p. 93-98 Boyle K.L., Leech E. (2012). A review of the parmacologyandclinicaluses of pimobendan. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care, 22, p. 398-406 Endoh M., Shibasaki T., Satoh H., Norota I., Ishihata A. (1991). Different mechanisms involved in the positive inotropic effects of benzimidazole derivative UD-CG 115 BS (pimobendan) and its demethylated metabolite UD-CG 212 Cl in canine ventricular myocardium. Journal of Cardiovascular Pharmacology 17, p. 365-374 Francey T. (2009). Diuretics. In: Silverstein D. en Hopper K. (auteurs) Small animal critical care medicine, Saunders elsevier, St. Louis, p. 770-774 Freeman R.H., Davis J.O., Spielman W.S., Lohmeier T.E. (1975). High-output heart failure in the dog: systemic and intrarenal role of angiotensin II. American Journal of Physiology 229, p. 474-478 Fujii M., Wada A., Tsutamoto T., Ohnishi M., Isono T., Kinoshito M. (2002). Bradykinin improves left ventricular diastolic function under long-term angiotensin-convertingenzyme inhibition in heart failure. Hypertension 39, p. 952-956
20
Fujino K., Sperelakis N., Solaro R.J. (1988). Sensitization of dog and guinea pig heart myofilament sto 2+
Ca activation and the inotropic effect of pimobendan: comparison with milrinone. Circulation research 63, p. 911-921 Häggström J., Boswood A., O’Grady M., Jöns O., Smith S., Swift S., Borgarelli M., Gavaghan B., Kresken J.-G., Patteson M., Ablad B., Bussadori C.M., Glaus T., Kovacevic A., Rapp M., Santilli R.A., Tidholm A., Eriksson A., Belanger M.C., Deinert M., Little C.J.L., Kvart C., French A., RonnLandbo M., Wess G., Eggertsdottir A.V., O’Sullivan M.L., Schneider M., Lombard C.W., DukesMcEwan J., Willis R., Louvet A., DiFruscia R. (2008). Effect of pimobendan or benazepril hydrochloride on survival times in dogs with congestive heart failure caused by naturally occuring myxomatous mitral valve disease: the QUEST study. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, p. 1124-1135 Hata K., Goto Y., Futaki S., Ohgoshi Y., Yaku H., Kawaguchi O, Takasago T., Saeki A., Taylor T.W. Nishioka T., Suga H. (1992). Mechanoenergetic effects of pimobendan in canine left ventricles: comparison with dobutamine. Circulation 86, p. 1291-1300 Herrtage M.E. (2003). Cardiovascular disorders. In: Schaer M. (auteur) Clinicalmedicine of the dog andcat, Manson publishing Ltd., Londen, p. 121-151 King J.N., Maurer M., Morrison C.A., Mauron C., Kaisers G. (1997). Pharmacokinetics of the angiotensinconvering-enzyme inhibitor, benazepril, and itsactive metabolite, benazeprilaat, in dog. Xenobiotica 27, p.819-828 Kitagawa H., Ohba Y., Kuwahara Y., Ohne R., Kondo M., Nakano M., Sasaki Y., Kitoh K. (2003). An angiotensin converting enzyme inhibitor, benazepril can be transformed to an active metabolite, benazeprilaat, by the liver of dogs with ascitic pulmonary heart worm disease. Journal of Veterinary Medicineand Science 65, p. 701-705 Kvart C., Häggström J., Pedersen H.D., Hansson K., Eriksson A., Järvinen A-K., Tidholm A., Bsenko K., Ahlgren E., Ilves M., Ablad B., Falk T., Bjerkas E., Gundler S., Lord P., Wegeland G., Adolfsson E., Corfitzen J. (2002). Efficacy of enalapril for prevention of congestive heart failure in dogs with myxomatous valve disease and asymptomatic mitral reguritation. Journal of Veterinary Internal medicine 16, p. 81-88 Lombard C.W., Jöns O., Bussadori C.M. (2006). Clinical efficacy of pimobendan versus benazepril for the treatment of acquired atrioventricular valvular disease in dogs. Journal of American Animal Hospital Association 42, p. 249-261 Midgalof B.H., Antonaccio M.J., Mc DN., Singhvi S.M., Lan S., Egli P., Kripalani K.J. (1984). Captopril: Pharmacology, metabolism and disposition. Drug metabolism reviews, 15, p.842-866
21
Mochel J.P., Peyrou M., Fink M., Stehlau G., Mohamed R., Giroaudel J.M., Ploeger B. Danhof M. (2012). Capturing the dynamics of systemic renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) peptides heightens the understanding of the effect of benazepril in dogs. Journal of Veterinary Pharmacologic Therapy 10, p. 1-6 Murakami M., Suzuki H., Naitoh M., Matsumoto A., Kageyama Y., Tsujimoto G., Saruta T. (1995). Blockade of the renin-angiotensin system in heart failure in conscious dogs. Journal of Hypertension 13, p. 1405-1410 Nikolaidis L.A., Doverspike A., Huerbin R., Hentosz T., Shannon R.P. (2002). Angiotensin-converting enzyme inhibitors improve coronary flow reserve in dilated cardiomyopathy by an bradykininmediated, nitric oxide-dependent mechanism. Circulation 105, p. 2785-2789 Ogilvie R.I., Zborowska-Sluis D. (1993). Captopril attenuates pacing-induced acute heart failure by increasing total vascular capacitance. Journal of Cardiovascular Pharmacology 22, p. 153-158 Pouleur H., Gurné O., Hanet C., Balasim H., Van Mechelen H., Charlier A.A. (1988). Effects of Pimobendan (UD-CG 115) on the contractile function of the normal and “postischemic” canine myocardium. Journal of Cardiovascular Pharmacology 106, p.100-105 Riegger G.A.J., Liebau G., Holzschuh M., Witkowski D., Steilner H., Kochsiek K. (1984). Role of ReninAngiotensin System in the Development of Congestive Heart Failure in the Dog as Assessed by Chronic Convering-Enzyme Blockade. The American Journal of Cardiology 53, p. 614-617 Robert L.H., Nakayama T. (1998). Comparison of some pharmacokinetic of 5 angiotensin-converting enzyme inhibitors in normal beagles. Journal of Veterinary Intern Medicine 12, p. 93-95 Satoh K., Satoh Y., Imagawa J., Taira N. (1993). Improvement of cardiac performance by pimobendan, a new cardiotonic drug, in the experimental failing dog heart. JpnHeart 34, p. 213-218 Sayer M.B., Atkins C.E., Fujii Y., Adams A.K., DeFrancesco T.C., Keene B.W. (2009). Acute effect of pimobendan and furosemide on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system in healthy dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 23, p. 1003-1006 Shimoyama H., Sabbah H.N., Rosman H., Kono T., Alam M., Goldstein S. (1995). Effects of long-term therapy with enalapril on severity of function mitral reguritation in dogs with moderate heart failure. Journal of American College of Cardiology 25, p. 768-772 Stephenson R.B. (2007). Neural and hormonal control of blood pressure and blood volume. In: Cunningham J.G. en Klein B.G. (auteurs) Textbook of veterinary physiology, fourth edition, Saunders elsevier, St. Louis, p. 282-283
22
2+
Takahashi R., Endoh M. (2001). Increase in myofibrillar Ca sensitivity induced by UD-CG 212 Cl, an active metabolite of pimobendan, in canine ventricular myocardium. Journal of Cardiovascular Pharmacology 37, p. 209-216 Takahashi R., Shimazaki Y., Endoh M. (2001). Decrease in Ca
2+
-sensitizing effect of UD-CG 212 Cl, a
metabolite of pimobendan, under acidotic condition in canine ventricular myocardium. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 298, p. 1060-1065 Toutain P.L., Lefebvre H.P., King J.N. (2000). Benazeprilat disposition and effect in dogs revisited with a Pharmacokinetics/Pharmacodynamic modeling approach. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 292, p. 1087-1093 Ware A.W. (2007a). Clinical manifestations and management of cardiovascular problems. In: Cardiovascular disease in small animal medicine, Manson publishing, Londen, p. 176-182 Ware A.W. (2007b). Cardiovascular disease. In: Cardiovascular disease in small animal medicine, Manson publishing, Londen, p. 228-280 Ware W.A. (2009). Management of heart failure. In: Nelson R.W. en Couto C.G. (auteurs) Small animal internal medicine, fourth edition, Mosby elsevier, St. Louis, p. 62-65 Watkins L.Jr., Burton J.A., Haber E., Cant J.R., Smith F.W., Barger A.C., McNeil S.E., Sherril M. (1976). The renin-angiotensin-aldosterone system in congestive failure in consciousdogs. The Journal of ClinicalInvestigation57, p. 1606-1616 Watson M. (2011). Furosemide. Journal of Exotic Pet Medicine 20, p. 60-63
23
