Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten 3.2.b, 3.2.c, 3.2.d, 3.2.g en

Vastgesteld d.d. 3 mei 2012

Openbaar verslag van de 754e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 7 maart 2012 te Utrecht

DATUM

AANPASSING

20-06-2012 26-11-2012

11-04-2014

Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten 3.2.b, 3.2.c, 3.2.d, 3.2.g en 3.2.i. Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.a, 3.2.e en 3.3.a. Helemaal aangepast

1.1 1.1.a

Opening Conflicts of Interest

1.2

Vaststellen agenda

1.3

Collegeverslagen en actiepunten

1.4

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten

2

Bezwaarschriftencommissie

3 3.1 3.1.a

Producten Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) Biostate factor VIII, humaan, & von Willebrand factor Hematologie

3.2 3.2.a

Producten Europees (overigen) ProQuad gecombineerd levend verzwakt virus; mazelen,bof, rubellaen varicella virus Vaccin Viread tenofovir disoproxil Hepatitis B Revestive teduglutide Short Bowel Syndroom Exjade deferasirox IIzerstapeling Izinova kaliumsulfaat, magnesiumsulfaat, natriumsulfaat Gastro-intestinaal Medabon misoprostol, mifepriston Abortus

3.2.b 3.2.c 3.2.d 3.2.e 3.2.f

VERSIE 1 2

definitief

754e Collegevergadering | 7 maart 2012 - pagina 1

3.2.g 3.2.h 3.2.i

Trimetazidine trimetazidine Cardiovasculair, oculair, zenuwstelsel Exelon rivastigmine Neurologie Veregen groene theebladeren, droog extract met water Virale aandoeningen

3.3 3.3.a

Producten Nationaal Kira forte Hypericum perforatum L., (Sint Janskruid) droog extract (DER 3-6:1) extractiemiddel: 80% methanol (v/v)) Zenuwstelsel

4 4.1 4.1.a

Geneesmiddelenbewaking Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking PhVWP-agenda maart 2012

4.2

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking

5

Agenda’s voor intern gebruik

6 6.1

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Wetenschappelijke Adviezen

6.2

Note for Guidances (draft) besprekingen

6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken

6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden)

7

Rondvraag

8

Sluiting

9

Ter kennisneming


Agendapunt 1.1

Opening De voorzitter opent de 754e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom.

Agendapunt 1.1.a

Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest.

Agendapunt 1.2

Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunt 3.2.d wordt na 3.1.a behandeld. Vervolgens 3.2.a en dan 3.2.i. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.2.b, 3.2.c, 3.2.e en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 1.3

Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd.

Agendapunt 1.4

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Bijeenkomst toekomst toxicologie Nederland Door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) is een bijeenkomst georganiseerd over de toekomst van toxicologie in Nederland. Doel van deze bijeenkomst is het waarborgen van toxicologische kennis in Nederland. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI’s) en geboorteafwijkingen In de media is hierover een discussie gaande. Het College bereidt in samenwerking met het Lareb een reactie voor. Eerste pipeline bijeenkomst met firma Een aantal jaren geleden was het gebruikelijk dat firma’s het College in brede zin informeerden over wat er in hun pijplijn zit. Vanuit het College werd het aantal bijeenkomsten de afgelopen jaren wat minder. Het College wil deze bijeenkomsten nu weer oppakken en de eerste bijeenkomst heeft op 5 maart 2012 plaatsgevonden. Voor de bijeenkomst werd een nieuw format gehanteerd. Het College vindt het belangrijk dat farmaceutische bedrijven periodiek het College en zijn medewerkers informeren en in dialoog treden over wat er in de pijplijn zit aan nieuwe ontwikkelingen en wat dat (mogelijk) kan betekenen voor het beoordelingswerk. Het College organiseert in 2012 vier pipeline bijeenkomsten. Na deze bijeenkomsten zal het College dit evalueren. Opening pand Graadt van Roggenweg Op 29 maart 2012 zal het nieuwe pand aan de Graadt van Roggenweg officieel worden geopend.

Agendapunt 2

Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd.


Agendapunt 3

Producten

Agendapunt 3.1

Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS)

Agendapunt 3.1.a

Biostate Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Biostate factor VIII, humaan & von Willebrand factor poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of infusie; 250 IU / 600 IU; 500 IU / 1200 IU; 1000 IU / 2400 IU Hematologie B02BD06 Centrale procedure Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk 111027, 111028, 111029 245181, 245182, 245183

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de volgende indicaties: “Von Willebrand disease (VWD): Prevention and treatment of haemorrhage or surgical bleeding in patients with VWD, when desmopressin (DDAVP) treatment alone is ineffective or contraindicated. Biostate x IU/y IU is indicated in adults and in adolescents from 12-18 years. Haemophilia A (congenital FVIII deficiency): Prophylaxis and treatment of bleeding in patients with haemophilia A. Biostate x IU/y IU is indicated in adults and adolescents from 12-18 years”. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn een aantal other concerns geformuleerd, waaronder de volgende:  De validatie van von Willebrand factor is niet geheel volgens de Europese farmacopee. Voor potency wordt een limiet gehanteerd die te ruim is. Daarnaast is onvoldoende informatie gegeven over de activiteit/antigen ratio voor von Willebrand factor.  De voorgestelde bewaarcondities zijn niet acceptabel, want deze zijn alleen gebaseerd op parameter potency. De bewaarcondities moeten op meerdere parameters worden gebaseerd.  Het is niet duidelijk of het geneesmiddel zoals gebruikt in de klinische studies gelijk is aan het geneesmiddel dat in de patiëntenzorg wordt gebruikt. Het is onduidelijk of dit ook leidt tot een klinische verschil en daarom wordt hierover een major objection geformuleerd. Daarnaast is deze combinatie volgens de firma een new active substance. Deze claim wordt niet ondersteund door het College. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Het betreft een endogeen complex die in fysiologische concentraties wordt toegediend. De rationale voor deze combinatie ligt in het feit dat factor VIII en von Willebrand factor al covalent aan elkaar gebonden zijn bij zuivering uit het bloedplasma. Module 5, klinisch – farmacologisch Er zijn twee pivotal studies ingediend waarmee werkzaamheid is aangetoond. De verhouding factor VIII / von Willebrand factor in dit geneesmiddel wijkt af van die in andere factor VIII bevattende bloedproducten. Dit heeft geen klinische implicaties, want patiënten worden gedoseerd op basis van hoeveelheid von Willebrand factor. Verder zijn de data in kinderen beperkt. Deze kunnen conform besluit van de Paediatric Committe (PDCO) na goedkeuring worden ingediend. Ten slotte dient de leeftijdscategorie in de VWD indicatie te worden vereenvoudigd. Op het gebied van farmacokinetiek resteren de volgende other concerns:  Er is onduidelijkheid over de toegepaste analytische methoden. 754e Collegevergadering | 7 maart 2012 - pagina 4





In de studie met von Willebrand factor zijn een aantal onduidelijkheden (patiënten die buiten inclusiecriteria vallen, predose monsters waarin het werkzaam bestanddeel is aangetroffen). Hierdoor is de kinetiek van von Willebrand factor niet goed te bepalen en daarom wordt een inspectie van deze studie voorgesteld. Het gehalte multimeer voor von Willebrand factor is onduidelijk. Deze kwestie is verwerkt in de eerdergenoemde major objection.

Geneesmiddelenbewaking Door de firma is een justification ingediend voor het niet uitvoeren van een Post Approval Safety Studie (PASS). Het College gaat hiermee niet akkoord en besluit een major objection te formuleren. Er kan pas akkoord worden gegaan als is aangetoond dat het geneesmiddel uit de klinische studies vergelijkbaar is met het geneesmiddel dan in de patiëntenzorg wordt gebruikt. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Werkzaamheid is aangetoond maar het is niet duidelijk of het geneesmiddel zoals gebruikt in de klinische studies gelijk is aan het geneesmiddel dat in de patiëntenzorg wordt gebruikt. De mogelijke klinische gevolgen hiervan zijn onbekend en hierover is een major objection geformuleerd. Daarnaast heeft de firma aangegeven geen PASS uit te voeren. De hiervoor aangeleverde justification is niet toereikend en hierover is een major objection geformuleerd.


Agendapunt 3.2

Producten Europees (overigen)

Agendapunt 3.2.a

ProQuad Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

ProQuad Gecombineerd levend verzwakt virus: mazelen, bof, rubella en varicella virus poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie Vaccin J07BD54 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Italië 72698 254171

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met: “Healthy children from 9 months to 12 months of age under special circumstances, e.g. to conform with national vaccination schedules, day-care, in outbreak situations, or travel to a region with high measles prevalence”. De huidige goedgekeurde indicatie is: “Simultaneous vaccination against measles, mumps, rubella and varicella in individuals from 12 months of age”. Module 5, klinisch – farmacologisch De immuunrespons is goed, behalve voor de mazelen. Dit wordt ook gezien in soortgelijke vaccins zoals Priorix. Er zijn legitieme redenen voor het aanpassen van de leeftijd naar negen tot twaalf maanden, alleen gelden deze niet voor situaties waarin een kind in de dagopvang zit. De term “daycare” dient uit de indicatie te worden verwijderd. De productinformatie voor Priorix geeft de beperking in werkzaamheid bij kinderen tussen negen en twaalf maanden goed weer. De productinformatie voor Priorix is recent door de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) aangepast. De firma wordt gevraagd de productinformatie van ProQuad te harmoniseren met de productinformatie van Priorix. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de productinformatie voor wat betreft de situaties waarin vaccinatie in kinderen jonger dan 12 maanden wordt aanbevolen, wordt geharmoniseerd met die voor Priorix.


Agendapunt 3.2.b

Viread Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Viread tenofovir disoproxil filmomhulde tabletten, 245 mg Hepatitis B J05AF07 Centrale procedure Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Spanje 71427, 110943, 110941, 110940, 110942 242283

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met: “Treatment of adolescents aged 12 to <18 years old with chronic hepatitis B”. De huidige goedgekeurde indicatie is: “In combination with other antiretroviral medicinal products for the treatment of HIV-1 infected adults aged 18 years and over”. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch De noodzaak voor behandeling van Hepatitis B in kinderen is laag en wordt zo lang mogelijk uitgesteld omdat in deze groep veelal seroconversie wordt gezien. Uitzondering hierop is de groep kinderen met acute leverontsteking. Een dergelijke ontsteking kan op de korte termijn ernstige leverschade veroorzaken en dat maakt behandeling noodzakelijk. In volwassenen met acute leverontsteking is aangetoond dat tenofovir werkzaam is. Tenofovir kan werkzaam zijn in kinderen op voorwaarde dat acute leverontsteking is vastgesteld en gebruik van tenofovir in deze specifieke groep geen tot weinig risico’s met zich meebrengt. Extrapolatie van data uit volwassenen is niet mogelijk en daarom is een pivotal studie ingediend waarin de werkzaamheid van tenofovir in adolescenten van twaalf tot zeventien jaar is onderzocht. De geïncludeerde patiënten voldoen echter niet aan de eerdergenoemde criteria. Er is niet vastgesteld of er sprake is van acute leverontsteking. Tevens is er een risico op bottoxiciteit met onbekende oorzaak. Werkzaamheid van tenofovir is daarmee in deze patiëntgroep niet aangetoond. De patiëntgroep die in deze studie benefit van tenofovir ondervond is onvoldoende gespecificeerd. Het is onbekend of het uitstellen van behandeling tot een leeftijd van achttien jaar gevolgen heeft voor het risico op leverkanker op latere leeftijd. Evenzo is het onduidelijk of een afname in virale load die behandeling met tenofovir bewerkstelligt zich ook vertaalt naar afname in risico op leverkanker. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Er is een noodzaak voor behandeling van kinderen met Hepatitis B met acute leverontsteking. Het is echter niet duidelijk of er voldoende van deze patiënten in de studie zijn geïncludeerd, omdat bij aanvang van de studie niet is vastgesteld of zij een acute leverontsteking hadden. Daarnaast is er een risico op bottoxiciteit bij gebruik van dit geneesmiddel in kinderen en adolescenten.


Agendapunt 3.2.c

Revestive Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Revestive teduglutide poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 5 mg Short Bowel Syndroom A16AX08 Centrale procedure Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Duitsland 109611 206217

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor indicatie: “Treatment of adult patients with Short Bowel Syndrome”. De 1e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 737e Collegevergadering (d.d. 30 juni 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn twijfels over werkzaamheid en veiligheid. Belangrijke bezwaren zijn de klinische relevantie van de onderzochte eindpunten, de dosis-effect relatie en de ernstige bijwerkingen”. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Een studie in ratten laat een verhoogd risico op tumoren zien bij de laagste dosering. Humane receptoren zijn gevoeliger dan de receptoren in ratten. Een nog lagere concentratie teduglutide kan daarom eenzelfde tumor-promoting effect teweegbrengen in mensen. Gelet op de marginale werkzaamheid van dit geneesmiddel is dit niet acceptabel. Module 5, klinisch – farmacologisch De firma heeft een nieuwe studie ingediend. De mate van werkzaamheid die deze studie laat zien is vergelijkbaar met die van de eerste studie. Daarmee blijft de klinische relevantie van het waargenomen effect onduidelijk. Ook op het gebied van bijwerkingen wordt hetzelfde beeld gezien in beide studies. Het primaire eindpunt is de mate van afhankelijkheid van parenterale voeding. Dit eindpunt is moeilijk te vertalen naar een klinisch relevant effect. Daarnaast is de waargenomen afname in afhankelijkheid van parenterale voeding marginaal. Meer geschikte eindpunten zijn lichaamsgewicht en Quality off Life (QoL). Tenslotte is een effect op de mate van absorptie van nutriënten niet aangetoond. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De nieuwe studie leidt niet tot nieuwe inzichten. Het marginale effect, waarvan de klinische relevantie niet is aangetoond, weegt niet op tegen de bijwerkingen en het risico op tumoren. De benefit/risk balans is negatief.


Agendapunt 3.2.d

Exjade Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Exjade deferasirox dispergeerbare tabletten 125 mg / 250 mg / 500 mg; IJzerstapeling V03AC Centrale procedure Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Italië 72917, 72918, 72919 253352, 253357

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met: “Treatment of chronic iron overload requiring chelation therapy in patients with non-transfusion-dependent thalassaemia syndromes aged 10 years and older”. De huidige goedgekeurde indicaties: “Treatment of chronic iron overload due to frequent blood transfusions (≥ 7 ml/kg/month of packed red blood cells) in patients with beta thalassaemia major aged 6 years and older. Treatment of chronic iron overload due to blood transfusions when deferoxamine therapy is contraindicated or inadequate in the following patient groups: - in patients with beta thalassaemia major with iron overload due to frequent blood transfusions (≥ 7 ml/kg/month of packed red blood cells) aged 2 to 5 years, - in patients with beta thalassaemia major with iron overload due to infrequent blood transfusions (<7 ml/kg/month of packed red blood cells) aged 2 years and older, - in patients with other anaemias aged 2 years and older”. Daarnaast wil de firma uit de goedgekeurde indicaties de term “frequent” verwijderen. Module 5, klinisch – farmacologisch Gelet op het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel is het aannemelijk dat de werkzaamheid niet afhankelijk is van de oorzaak van de ijzerstapeling. Wel is het onduidelijk welke dosering moet worden gebruikt bij patiënten met congenitale ijzerstapeling. Daarnaast is weinig bekend over de veiligheid van dit geneesmiddel bij gebruik in kinderen met congenitale ijzerstapeling. Verder ontbreekt een vergelijking met actieve comparator deforoxamine en is de klinische relevantie van dit geneesmiddel voor patiënten met een gering mate van ijzerstapeling discutabel. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze uitbreiding en aanpassing van de indicaties voor dit geneesmiddel. Uitgaande van het mechanisme is het aannemelijk dat dit geneesmiddel ook werkt in patiënten met congenitale ijzerstapeling. Het principe van deze aanpak wordt ondersteund, maar er resteren major objections over de dosering en veiligheid bij gebruik in kinderen met congenitale ijzerstapeling.


Agendapunt 3.2.e

Izinova Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Izinova kaliumsulfaat, magnesiumsulfaat, natriumsulfaat drank, 24 gram per flacon Gastro-intestinaal A06AD10 Decentrale procedure; RMS = Frankrijk 110863 240885

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor indicatie: “Osmotic laxative indicated in adults for bowel cleansing prior to any procedure requiring a clean bowel (e.g. bowel endoscopy, bowel visualization or radiology and surgical procedure)”. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Werkzaamheid is aangetoond. De firma dient nog wel een Per Protocol (PP) analyse uit te voeren. Het veiligheidsprofiel van dit geneesmiddel wijkt af van de volume enhancers die bij deze indicatie meestal worden toegepast. Dit is acceptabel. De hoog risico populatie is in de studies niet geïncludeerd. Hierover worden een aantal vragen gesteld die het College ondersteunt. Niet alle voorstellen over maatregelen ter preventie van elektrolytenstoornis worden ondersteund. Een waarschuwing in de productinformatievolstaat hiervoor. Daarnaast kan splitsing van de dosering in twee innames een verstoring van de elektrolytenbalans voorkomen. Geneesmiddelenbewaking Er resteren een aantal deficiënties in het farmacovigilantie systeem (PVS). Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de resultaten van de nog uit te voeren PP analyse de werkzaamheid bevestigen. Verder resteren er een aantal deficiënties ten aanzien van het PVS die de firma dient op te lossen.


Agendapunt 3.2.f

Medabon Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Medabon misoprostol mifepriston mifepriston: tablet, 200 mg misoprostol: vaginale tablet, 0.2 mg Abortus G03XB01/G02AD06 Decentrale procedure; RMS = Zweden 106099 116642

Het betreft een aanvraag via de decentrale procedure die voor arbitrage is doorverwezen naar de Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (CMDh). Een arbitrageprocedure wordt gestart indien één of meerdere Concerned Member States (CMS) de beoordeling van de Reference Member State (RMS) niet kan/kunnen erkennen. Het dossier wordt vervolgens besproken in de CMDh. De 2e ronde van de aanvraag is besproken in de 742e Collegevergadering (d.d. 14 september 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De firma moet de veiligheid van de hogere blootstelling misoprostol onderbouwen ”. Module 5, klinisch – farmacologisch In de 2e ronde van de DCP heeft de firma voor de veiligheidsdata verwezen naar een gepubliceerde studie van Warriner et al (de ‘Nepal studie’, Lancet 2011). Toen zijn de gepubliceerde gegevens van deze studie als onvoldoende beoordeeld voor een correcte evaluatie. De firma heeft nu het volledige studie rapport van deze studie ingediend samen met een gedetailleerd studie protocol van een voorgestelde postmarketing studie naar de werkzaamheid en veiligheid. Hiermee is de veiligheid van de hogere blootstelling misoprostol voldoende onderbouwd. Het is opmerkelijk dat Nepalese vrouwen minder gevoelig lijken te zijn voor minder ernstige bijwerkingen dan Europese vrouwen. Dit terwijl de Cmax in deze patiëntpopulatie hoger is, op basis waarvan men meer bijwerkingen zou verwachten. Dit heeft geen gevolgen voor de externe validiteit van de ‘Nepal studie’. Geneesmiddelenbewaking Het is van belang de werkzaamheid en veiligheid van dit geneesmiddel over langere termijn te volgen middels Post Approval Safety Study (PASS). De firma stelt dat de duur van deze studie afhangt van de mate waarin patiënten geïncludeerd kunnen worden. Om een tijdige beschikbaarheid van de studieresultaten te waarborgen wordt de firma verzocht meer studiecentra op te zetten dan de oorspronkelijk voorgestelde drie centra. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Werkzaamheid is aangetoond en de veiligheid van de hoge blootstelling misoprostol is nu voldoende onderbouwd. Werkzaamheid en veiligheid dienen over de lange termijn te worden gevolgd middels een PASS studie.


Agendapunt 3.2.g

Trimetazidine Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Trimetazidine trimetazidine tabletten: 20 mg en 35 mg oplossing: 20 mg/ml Cardiovasculair, oculair, zenuwstelsel C01EB15 Centrale procedure Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Italië --215077

Het betreft de 2e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 31 via de centrale procedure. Een artikel 31 arbitrageprocedure wordt gestart wanneer de belangen van de Gemeenschap in het geding zijn (Community Interest) door problemen met de veiligheid of werkzaamheid van een geneesmiddel of een klasse geneesmiddelen. De 1e ronde van deze arbitrageprocedure is eerder besproken in de 744e Collegevergadering (d.d. 12 oktober 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel”. Het gaat om de volgende indicaties: “- As add-on therapy for the symptomatic treatment of patients with stable angina pectoris who are inadequately controlled by or intolerant to first-line antianginal therapies. - Adjuvant symptomatic treatment of vertigo and tinnitus. - Adjuvant treatment of the decline in visual acuity and visual field disturbances presumably of vascular origin.” Module 5, klinisch – farmacologisch Dit geneesmiddel is niet geregistreerd in Nederland. De procedure is door een lidstaat verwezen na het vellen van een negatief oordeel over de benefit/risk balans. Dit oordeel was gebaseerd op morbiditeit en andere nadelige effecten en twijfels over de effectiviteit. Deze ronde laat de firma de oogheelkundige indicatie vallen en stelt voor de angina indicatie te wijzigen in: “As add-on therapy for the symptomatic treatment of patients with stable angina pectoris who are inadequately controlled by or intolerant to first-line antianginal therapies”. De Rapporteurs hebben een verschillende opinie over de angina indicatie. De Rapporteur is negatief, ook over de voorgestelde nieuwe indicatie. De Co-Rapporteur kan akkoord gaan met de beperktere short-term angina indicatie. Er zijn zorgen zijn over de lange termijn veiligheid en werkzaamheid. Beide rapporteurs zijn negatief over de overige indicaties. Het College steunt het negatieve standpunt van de Rapporteur. De marginale werkzaamheid weegt niet op tegen het risicoprofiel. De Co-Rapporteur vraagt om een retrospectieve cohort studie in patiënten met angina pectoris om het risico op Extra Piramidal Syndrome (EPS) te kunnen beoordelen. Dit verzoek wordt niet ondersteund door het College. Een dergelijke studie is geen vereiste voor een adequate benefit/risk balans. De benefit/risk balans dient te worden opgemaakt aan de hand van de data die nu beschikbaar zijn. Deze data maken de benefit/risk balans negatief. Conclusie Het College is nog steeds niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans voor dit geneesmiddel. De werkzaamheid is marginaal en weegt niet op tegen het risicoprofiel.


Agendapunt 3.2.h

Exelon Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Exelon rivastigmine transdermale pleisters, 4,6 mg/24h, 9,5mg/24h Neurologie N06DA03 Centrale procedure Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Zweden 70206 210524

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met: “Symptomatic treatment of mild to moderately severe dementia in patients with idiopathic Parkinson’s disease”. De huidige goedgekeurde indicatie is: “Symptomatic treatment of mild to moderately severe Alzheimer’s dementia”. De 1e ronde van deze variatie is eerder besproken in de 738e Collegevergadering (d.d. 13 juli 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is positief ten aanzien van deze indicatie”. Module 5, klinisch – farmacologisch Voor de tablet en de pleisters is de blootstelling gelijk, maar de Cmax is lager bij gebruik van de pleisters. Het klinische effect van dit verschil in Cmax is onduidelijk. Alzheimer en Parkinson zijn verschillende aandoeningen , en volgens de CoRapporteur zou dat kunnen leiden tot een verschuiving van de dosis-respons curve en derhalve zou Cmax een rol kunnen spelen. De Rapporteur is van mening dat er in de data geen farmacokinetische verschillen waarneembaar zijn tussen Alzheimer- en Parkinson patiënten en dat er geen bewijs is dat de AUC en de Cmax een rol spelen in de werkzaamheid van rivastigmine. Dit laatste kan echter niet worden uitgesloten. Het College ondersteunt het positieve oordeel van de Rapporteur. Daarnaast maakt de pseudo-irreversibele binding van rivastigmine met cholinesterase de vermeende acetylcholine verhogende eigenschappen van rivastigmine aannemelijk. Remming van acetylcholine afbraak zou leiden tot een verbeterde cholinerge neurotransmissie en daarmee vermindering van dementie symptomen in patiënten met Alzheimer en Parkinson tot gevolg hebben. Conclusie Het College blijft positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Er is geen reden om aan te nemen dat de lagere Cmax bij gebruik van de pleister gevolgen heeft voor de werkzaamheid in idiopathische Parkinsonpatiënten met dementie.


Agendapunt 3.2.i

Veregen Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Veregen groene theebladeren, droog extract met water zalf, 10% Virale aandoeningen D06BB12 Wederzijdse erkenningsprocedure; RMS = Duitsland, NL = Concerned 110904 241786

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de wederzijdse erkenningsprocedure voor de volgende indicatie: “Cutaneous treatment of external genital and perianal warts (condylomata acuminata) in immunocompetent patients from the age of 18 years”. De 1e ronde van deze aanvraag is besproken in de 751e Collegevergadering (d.d. 26 januari 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien dit geneesmiddel. Er is aangetoond dat het werkzame bestanddeel in combinatie met het vehiculum een betere werkzaamheid heeft dan alleen het vehiculum. Dit verschil is statistisch significant. De toename in werkzaamheid weegt echter niet op tegen de toename in ernstige bijwerkingen die toevoeging van het werkzame bestanddeel met zich meebrengt”. Module 5, klinisch – farmacologisch Een scala aan alternatieve behandelingen is beschikbaar die gelijksoortige vervelende maar acceptabele bijwerkingen geven. Het blijft opmerkelijk dat de additieve werkzaamheid van het actieve bestanddeel ten opzichte van het vehiculum relatief klein is, terwijl wel een grote toename in bijwerkingen wordt waargenomen. Het virus dat de wratten veroorzaakt verdwijnt niet bij behandeling met Veregen, het risico op kanker blijft daarom bestaan. Dit is echter ook het geval voor de alternatieve behandelingen. Benadrukt wordt dat voor het beoordelen van de veiligheid van dit geneesmiddel geen vergelijking met een echte placebo (alleen vehiculum) nodig is. In tegenstelling tot de vergelijking met placebo die nodig is om de additieve werkzaamheid van het actieve bestanddeel ten opzichte van het vehiculum te bepalen, heeft een dergelijke vergelijking geen nut voor het bepalen van de veiligheid. De bijwerkingen van het vehiculum zijn inherent aan die van het complete geneesmiddel. Data over lokale opname ontbreken. In het verleden is de firma verzocht data over bio-beschikbaarheid in te dienen omdat er meldingen zijn van leverschade met onbekende oorzaak. De firma wordt verzocht deze data alsnog aan te leveren. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de eerder toegezegde klinische data over hepatotoxiciteit worden ingediend en deze geen aanleiding geven tot zorgen over toxiciteit voor de lever. De lokale bijwerkingen voor Veregen zalf zijn vergelijkbaar met die van alternatieve behandelingen.


Agendapunt 3.3

Producten Nationaal

Agendapunt 3.3.a

Kira Forte Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Kira forte Hypericum perforatum L., (Sint Janskruid) droog extract (DER 3-6:1) Extractiemiddel: 80% methanol (v/v)) omhulde tablet, 300 mg Zenuwstelsel --Nationale procedure 110395 223053

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de nationale procedure voor de volgende indicatie: “Kruidengeneesmiddel voor de behandeling van milde tot matige depressieve periodes (volgens ICD-10).” Deze aanvraag heeft als wettelijke basis 10.a (well established use); de firma dient geen eigen studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn een aantal other concerns. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn een aantal other concerns. Module 5, klinisch – farmacologisch Dit is de derde aanvraag voor een Hypericum perforatum (St.-janskruid). Dit extract is gelijk aan het eerste Hypericum extract geregistreerd in Nederland. Voor de eerste twee registraties in Nederland is huidige goedgekeurde indicatie: “Bij milde tot matige depressieve klachten”. Voor de huidige aanvraag refereert de firma aan de monografie voor Hypericum. De indicatie in deze monografie (en daarmee de indicatie aangevraagd voor Kira Forte) wijkt af van de indicatie voor de eerste twee geregistreerde Hyperica in Nederland. In de 747e Collegevergadering (d.d. 24 november 2011) is ten aanzien van HMPC kruidenmonografieën het volgende besloten: “Daarnaast besluit het College dat een Herbal Medicinal Products Committee (HMPC) kruidenmonografie als uitgangspunt kan dienen voor beoordeling van kruidengeneesmiddelen. Wel kan er van de monografie worden afgeweken als het College zich niet kan vinden in bepaalde aspecten in de omschrijving van de monografie”. Aangezien het College het niet eens is met de voorgestelde indicatie uit de kruidenmonografie beroept het College zich op dit besluit. Kira forte komt alleen in aanmerking voor de indicatie zoals geregistreerd voor de eerste twee Hyperica, te weten: “Bij milde tot matige depressieve klachten”. Daarnaast is het niet toegestaan om “forte” in de productnaam op te nemen. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de indicatie wordt aangepast aan de twee geregistreerde Hyperica. Daarmee besluit het College af te wijken van de HMPC kruidenmonografie. Verder dient de term “forte” uit de productnaam te worden verwijderd.


Agendapunt 4

Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1

Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1.a

PhVWP-agenda 12-14 maart 2012 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Deze bespreking blijft voorlopig vertrouwelijk. Het betreft informatie, waarvan openbaarmaking de internationale betrekkingen van Nederland schaadt en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Insulines en kanker De eerste van drie studies naar het risico op kanker is beoordeeld. Besloten wordt deze drie studies na afronding te bespreken in de Collegevergadering.

Agendapunt 4.2

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd.

Agendapunt 5

Agenda’s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken

Agendapunt 6.1

Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijk adviezen geagendeerd.

Agendapunt 6.2

Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd.

Agendapunt 6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.

Agendapunt 6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd.

Agendapunt 7

Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag.

Agendapunt 8

Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.

Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering.


Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. G.J. Mulder

Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot

Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Drs. A.H.P. van Gompel

Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. ir. H. Stevenson

Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink M.A. Ketwaru

Dr. M. van Teijlingen

Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Mw. dr. A.N. El-Gazayerly Prof. dr. P.A. de Graeff

P. Mol P. Vrijlandt

Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. ten Bosch Dr. M. Maliepaard Dr. A.H.G.J. Schrijvers

Mw. I.B.B. Walsh Drs. W.H. Woldring

Farmacotherapeutische groep IV Mw. N.S. Breekveldt Mw. Y.Y.T. Calmes-Jansen Mw. C.W.T. Gopie Mw. drs. C.J. Jonker

Dr. J.P.T. Span A. Vollaard Drs. J. Welink

Geneesmiddelenbewaking Mw. drs. H.J.M.J. Crijns Dr. M.E. van der Elst Mw. S. Khosrovani

Dr. M.S.G. Kwa Mw. S. Suoth

Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Drs. E. van Galen CFB Mw. drs. O.A. Lake

J.M. van der Nat FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. M. van de Bovenkamp Dr. R.M. van der Plas

Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteurs verslag Drs. Ing. A. Bergsma

Mw. drs. A.G. Kruger-Peters


Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten 3.2.b, 3.2.c, 3.2.d, 3.2.g en

Recommend Documents