ÈASOPIS PRO MODERNÍ PSYCHIATRII

SUPPLEMENTUM 3, 2001

PSYCHIATRIE

ÈASOPIS PRO MODERNÍ PSYCHIATRII

MINIKONFERENCE CENTRA NEUROPSYCHIATRICKÝCH STUDIÍ 20. 6. 2001 PØEHLEDNÁ SDÌLENÍ

ROÈNÍK 5

www.tigis.cz/PSYCHIAT/Index.htm www.pcp.lf3.cuni.cz/psychiatrie www.casopis-psychiatrie.cz/PSYCHIAT/Index.htm ISSN 1211-7579 EXCERPOVÁNO V BIBLIOGRAPHIA MEDICA ÈECHOSLOVACA INDEXOVÁNO V EMBASE - EXCERPTA MEDICA

Editorial

CENTRUM NEUROPSYCHIATRICKÝCH STUDIÍ - MILNÍK ÈESKÉHO LÉKAØSKÉHO VÝZKUMU Výrazem pohybu, ke kterému došlo koncem 20. století v oblasti neurovìd, a také toho, že i v Èeské republice se podaøilo soustøedit síly, které svìtový vývoj sledují a formují, jakési centrum excelence kolem neurofyziologických, neurochemických a psychiatrických studií, je významná státní podpora, jaké se èeským badatelùm dostalo v podobì projektu Ministerstva školství, mládeže a tìlovýchovy LN00B122 s názvem „Centrum neuropsychiatrických studií“ (CNS). Centrum je pøíslibem integrovaného výzkumného proudu v oblasti neuropsychiatrických studií, jenž by mohl vyústit v aktualizovanou podobu nìkdejší vìdecko-výzkumné základny rezortu zdravotnictví, totiž ve svébytnou neurovìdní instituci odpovídající souèasnému trendu aplikace neurovìdního výzkumu v neuropsychiatrických klinických disciplínách. Pøidìlení projektu právì Psychiatrickému centru Praha a jeho spolupracujícím institucím je souèasnì významným úspìchem tìch, kdo vytvoøili dostateèné podmínky pro realizaci tak nároèného úkolu, zejména odborníkùm, kteøí v daných oblastech pracují a obstáli v silné domácí konkurenci.

Cíle projektu

PSYCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Cílem projektu je studium neurobiologické podstaty nejzávažnìjších duševních onemocnìní – schizofrenie a afektivních poruch. Výzkumná témata jsou øešena simultánnì pomocí modelù základního výzkumu, modelù neurokognitivních, funkèních zobrazení mozku, neuroendokrinologických a elektrofyziologických modelù, s klinickým ovìøením a aplikacemi. Tím navrhovaná koncepce naplòuje ideovou pøedstavu vznikajících výzkumných center: integraci víceoborového základního a klinického výzkumu s klinickými aplikacemi. Došlo tak k soustøedìní a tìsné spolupráci špièkových odborníkù z rùzných oblastí, kteøí øeší jedno téma. Odvozeným cílem je posílení výzkumného potenciálu èeské vìdy v oblasti neuropsychiatrie a její participace na svìtovém výzkumu. V oblasti základního výzkumu projekt pøináší pùvodní data o souvislosti glutamátergního systému a schizofrenie. Na molekulární, bunìèné i systémové úrovni studujeme modulaci NMDA typu glutamátových receptorù neurosteroidy i dalšími látkami. Na animálních modelech studujeme koncepci schizofrenie jako dùsledku neurovývojového poškození. Tato koncepce bude dále rozvíjena testováním základních biochemických a patofyziologických hypotéz schizofrenního onemocnìní, a to i z hlediska neurokognitivních funkcí. Mìøitelným dùsledkem neurokognitivního deficitu jsou odlišnosti ve výsledcích kognitivních testù, které obrážejí neurofyziologický substrát pro vìtšinu schizofrenních a afektivních pøíznakù. V pøípadì schizofrenních onemocnìní je navíc ovlivnìní kognitivního deficitu považováno za dùležitý terapeutický cíl. V etiopatogenezi neurokognitivního deficitu je nejèastìji zmiòována role jednotlivých neurotransmiterových systémù (glutamát, GABA, serotonin, dopamin) a dysfunkce (dyskonekce) rùzných oblastí mozku (fronto-striato-talamo-kortikálních okruhù). Výzkum Centra neuropsychiatrických studií se podílí na integraci studia informaèního zpracování s psychopatologií  a etiologickými faktory. Tento výzkum je metodologicky zajištìn spojením testování kognitivních funkcí s neuroendokrinologickými testy (kvantifikace neurotransmise) a s funkèním zobrazením regionální aktivity mozku (PET, SPECT, fMR). Výsledky integrovaného pøístupu budou dále ovìøovány jak základním výzkumem, tak klinickou aplikací. Oddìlení základního výzkumu Centra neuropsychiatrických studií vypracuje animální modely chování, které jsou obdobou humánního kognitivního processingu. V tìchto modelech bude testována role neurotransmise i vliv zmìny modulárního uspoøádání mozku (napø. léze frontálních nebo hipokampálních oblastí). Klinická složka Centra neuropsychiatrických studií bude testovat výsledky výzkumu v diagnostickém rozhodovacím procesu, v terapii, v predikci a vyústìní duševních chorob. Cílem výzkumu Centra neuropsychiatrických studií v oblasti neuroendokrinních regulací je nalézt odpovìï na otázku, zda abnormální neuroendokrinní regulace je pøímou souèástí patofyziologických mechanismù a možnou pøíèinou onemocnìní, nebo zda je odrazem narušené funkce centrálního nervového systému. V neuroendokrinním modelu testujeme pøedevším serotoninový receptorový systém. Role serotoninu (5-HT) v etiopatogenezi schizofrenie a afektivních poruch je stále v centru pozornosti. Stimulaèní èi inhibièní neuroendokrinní testy sledují odezvu hladin hormonù, jejichž sekrece je kontrolována serotoninem (napø. kortizol, prolaktin). Tato odezva odráží funkèní senzitivitu 5-HT receptorù. Metodou, kterou jsme si osvojili, sledujeme aktivitu serotoninu u nemocných se schizofrenií, depresí i u zdravých dobrovolníkù po podání agonistù 5-HT receptorù (fenfluraminový test). Dosavadní výsledky našeho výzkumu o vztahu mezi reaktivitou serotoninových receptorù a terapeutickou odpovìdí u schizofrenie byly publikovány v domácích i mezinárodních impaktovaných èasopisech. V dalším výzkumu sledujeme vztah mezi experimentálnì sníženou aktivitou serotoninu a zmìnami psychopatologie a kognitivních funkcí u schizofrenie.

1

Editorial

V souèasné dobì má nᚠtým unikátní možnost pracovat se všemi zobrazovacími metodami. Od roku 1995 spolupracovalo Psychiatrické centrum Praha se SPECT laboratoøí Ústavu nukleární medicíny VFN. Bìhem této doby jsme získali zkušenosti s vyšetøením pacientù s diagnózou schizofrenie, afektivních poruch a OCD pomocí radiofarmaka 99mTcHMPAO (exametazin). Od roku 1999 spolupracujeme s oddìlením Magnetické rezonance IKEM, kde vyšetøujeme pomocí funkèní magnetické rezonance (fMR) a magnetické rezonanèní spektroskopie (MRS) pacienty s diagnózou schizofrenie. V roce 1999 jsme rovnìž navázali spolupráci s PET centrem v nemocnici Na Homolce, kde zaèala probíhat spoleèná pilotní studie u pacientù s diagnózou schizofrenie. Tím byl vytvoøen základ širšího multidisciplinárního týmu schopného integrovat dostupné funkèní zobrazovací metody a zasadit je do širšího kontextu ostatních výzkumných neuropsychiatrických metod. Centrum ovìøuje hypotézy o strukturních a funkèních korelátech kognitivních zmìn, neurobiochemických zmìn a klinických pøíznakù u schizofrenie a afektivních poruch. K tìmto korelátùm patøí jak zmìny regionálního krevního prùtoku mozkem v souvislosti s funkèní zátìží a psychopatologií, tak PET mapy receptorových populací s využitím znaèených ligandù èi koncentrace biologicky aktivních látek a indikátorù zjišovaných magnetickou rezonanèní spektroskopií (N-acetylaspartát aj.). K pochopení neurobiologického základu duševních poruch významnì pøispívá studium fyziologie a patologie spánku, nebo témìø všechna neuropsychiatrická onemocnìní se buï pøímo projevují poruchou spánku a bdìní, anebo jsou tìmito poruchami doprovázena. Pøitom poruchy vigility pøedstavují jeden z mála psychických projevù, které lze pomìøovat objektivními vyšetøovacími metodami. Dostupnost spánkové laboratoøe, která funguje v Psychiatrickém centru Praha, a stoupající úroveò jejího technického vybavení je dalším významným faktorem pro budoucí výzkum. Pøes své psychiatrické zamìøení je spánkový výzkum mezioborový a jeho kvalita do znaèné míry vyžaduje rozsáhlou spolupráci v široké oblasti neurovìd. Vyšetøení za standardních podmínek v denní dobì má za úkol sledovat spontánní kolísání bdìlosti. Podle pracovní hypotézy pokles, vzestup a kolísání vigility souvisejí s psychickým stavem vyšetøované osoby. Pøedpokládá se, že bude možno objektivizovat zmìny dané vlivem úzkosti èi psychomotorického útlumu. V první fázi výzkumu pùjde o nalezení vhodných neurofyziologických indikátorù, v další fázi o zjištìní jejich korelace s psychickými pøíznaky a s výsledky léèby. Podle pracovní hypotézy jsou nìkterá onemocnìní mozku provázena zmìnou vigility, která zhoršuje jejich pøíznaky. Pøedpokládá se, že nemocní s neuropsychiatrickými poruchami jeví známky snížené bdìlosti v denní dobì, pøípadnì v souvislosti s poruchou noèního spánku. Snížená bdìlost snižuje schopnost využívat zbývající intelektuální kapacitu. Cílem vyšetøení je zjistit, do jaké míry tato insuficience ovlivòuje nemocné s rùznými diagnózami psychotických poruch pokud jde o intenzitu pøíznakù a prùbìh èi prognózu.

PSYCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Témata výzkumu

2

Hlavním tématem oddìlení patofyziologie mozku je testování glutamátergní hypotézy schizofrenie. Hypotéza: Je glutamátergní deficit èi zmìny citlivosti NMDA receptorù na pozadí rozvoje pøíznakù, které slouží jako zvíøecí model schizofrenního onemocnìní? V návaznosti na tuto hypotézu studují pracovníci FgÚ AVÈR modulaci NMDA typu glutamátových receptorù. Hlavním tématem oddìlení zobrazovacích metod je hledání funkèních a strukturálních korelátù psychopatologie z hlediska informaèního zpracování. Hypotéza: Souvisí dosud nacházené zmìny regionální perfuze mozku s definovanými zmìnami (kognitivními defekty) a pøíznaky u hlavních psychiatrických poruch? Hlavním tématem oddìlení klinické neurofyziologie je studium architektury spánku a zmìn vigility v korelaci jak s psychotickými poruchami (schizofrenie), afektivními poruchami (deprese), organickými poruchami (demence), tak v korelaci s pøíslušnými léèebnými modalitami (zmìny architektury spánku a zmìny vigility pøi léèbì neuroleptiky, atypickými antipsychotiky a antidepresivy). Hypotéza 1: Narušenou architekturu spánku lze specificky ovlivòovat psychofarmaky. Hypotéza 2: Kolísání vigility je diagnostickým a prognostickým markerem duševních poruch. Hlavním tématem oddìlení aplikovaného výzkumu je ovìøení serotoninové hypotézy psychotických poruch, nalezení neurokognitivních korelátù psychotických a afektivních poruch, nalezení prediktorù terapeutické odpovìdi na podskupiny antipsychotik, ovìøení prediktorù vyústìní chorobného procesu a integrace všech uvedených modelù v klinických aplikacích. Hypotéza 1: Serotoninová a glutamátergní hypotéza schizofrenie pøedstavují integrovaný model, který vysvìtluje jak kognitivní poruchy u tohoto onemocnìní, tak výskyt hlavních pøíznakù. Hypotéza 2: Neuroendokrinními testy (FF-test) lze odlišit dobré reaktory na klasická, resp. atypická antipsychotika. Hypotéza 3: Strukturní a funkèní zmìny mozku korelují s kognitivními poruchami a klinickými pøíznaky. Lze je interpretovat z hlediska serotoninové a glutamátergní hypotézy rozvoje schizofrenního onemocnìní.

Hlavní pøínos projektu

Hlavním pøínosem projektu je integrace neurofyziologických, neurochemických, strukturálních, kognitivních, neuroendokrinologických a klinických modelù hlavních duševních poruch s využitím u nás ojedinìlé výzkumné základny v oblasti psychiatrie a neurovìd. Hlavním výstupem budou jak publikace v mezinárodních impaktovaných èasopisech, tak klinické aplikace v: a) diagnostickém rozhodovacím procesu, b) studiu prediktorù klinické odpovìdi na terapii,

Editorial

c) prognóze a vyústìní neuropsychiatrických onemocnìní, d) prevenci a urèení rizikových faktorù neuropsychiatrických onemocnìní. Bez vzniku Centra by nebylo možno organizaènì a ekonomicky zajistit a úzce integrovat špièkové odborníky z rùzných oblastí (AVÈR, 3. LFUK, PCP, PET centra Na Homolce a IKEM) kolem jednoho tématu z oblasti neuropsychiatrie.

Harmonogram projektu

Projekt je realizován paralelnì a koordinovanì ve 4 oddìleních (viz schéma): patofyziologie mozku (teoretický výzkum), zobrazovacích metod (fMR, MRS, SPECT, PET a neuropsychologické a kognitivní testy), klinické neurofyziologie (EEG a spánková laboratoø) a aplikovaného výzkumu (neuroendokrinní testy, vztah serotoninového a glycidového metabolizmu, klinické studie beztryptofanové diety, studie terapeutické úèinnosti antipsychotických a antidepresivních modalit, predikce terapeutické odpovìdi a vyústìní choroby, psychometrika).

Centrum neuropsychiatrických studií Organizaèní schéma Höschl øeditel PCP Šastný základní výzkum Rokyta 3. LFUK

Mareš Vyklický FgÚ AVÈR

Horáèek zobrazovací metody Bìlohlávek PET Homolka

Matoušek klin. neurofyz.

Mohr klinický výzkum

Tintìra IKEM

Stav k 1. 5. 2001 celkem 35 pracovníkù Koordinátor projektu: RNDr. Daniela Øípová, CSc.

Podíl Centra na studijních programech

Centrum je vybudováno pøedevším na studijních programech lékaøského doktorandského (PGS) studia. Jak Psychiatrické centrum Praha (PCP), tak FgÚ AVÈR a 3. LFUK jsou školicími pracovišti PGS. CNS je nyní základnou PGS, jejichž poèet se pohybuje mezi 10–20. Centrum se tak stalo významným školicím místem v oblasti neuropsychiatrie. Minikonference CNS Supplementum PSYCHIATRIE, které držíte v ruce, pøináší pod redakèním vedením doc. MUDr. F. Šastného, CSc. první výsledky èinnosti Centra tak, jak zaznìly na plenární Minikonferenci 20. 6. 2001. Vìøím, že poskytnou dostateèný pøehled o práci celého týmu. Zároveò jsou pøíslibem výsledkù, které budou in extenso zasílány do renomovaných mezinárodních èasopisù.

prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., MRCPsych. vedoucí Centra neuropsychiatrických studií

PSYCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Bìhem prvního roku se podaøilo dobudovat laboratorní zázemí (akreditace zvíøetníku), shromáždit literární rešerše k jednotlivým projektùm a provést pilotní studie, jejichž výsledky pøináší toto supplementum. Ve druhém roce se vyhodnotí celková strategie výzkumu na základì pilotních a validizaèních studií a bude dokonèen plán integrace výzkumu jednotlivých složek Centra. Ve 3.–5. roce se nasbírají data v uvedených projektech a zaène vyhodnocování a prezentace výsledkù. V 6. roce se dokonèí vyhodnocování a interpretace výsledkù. Na základì výsledkù bude vytyèena strategie výzkumu na dalších minimálnì 5 let. Za priority bude považováno jak testování novì vzniklých hypotéz, tak klinické využití výsledkù v léèbì (rozšíøení diagnostiky o psychometrická kritéria z oblasti kognitivních funkcí, specifikace vzorcù strukturních a funkèních zmìn u duševních poruch, využití predikce terapeutické odpovìdi k zavedení racionální terapie s ohledem na patogenezu onemocnìní, zlepšení prognostické role lékaøe aj.).

3

Roèník 5, 2001, Supplementum 3

EDITORIAL ............................................................................................................... 1

Èasopis pro moderní psychiatrii

OBSAH ........................................................................................................................ 4

Redakèní rada: Šéfredaktor Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., MRCPsych 3. LF UK a Psychiatrické centrum Praha Zástupce šéfredaktora Prof. MUDr. Jan Libiger, CSc. Psychiatrická klinika LF UK, Hradec Králové

Zástupce vydavatele Ing. Veronika Sedláèková s.r.o.

PØEHLEDNÉ ÈLÁNKY M. Dorda, K. Vlèek, H. Chodounská, L. Vyklický Jr.: Neurosteroidy - mechanizmus pùsobení a možnosti užití v klinické praxi .................. 5 F. Šastný, L. Pliss, V. Bubeníková: Úloha N-acetyl-aspartyl-glutamátu v modelu schizofrenie ..................................................................................... 10 P. Mareš: Vývojové zmìny citlivosti mozku na excitaèní aminokyseliny ............................................................................ 15 A. Yamamotová, M. Pometlová, R. Rokyta: Spoleèné mechanizmy bolesti a stresu .................................................................................................... 18 M. Kopeèek: Zobrazovací metody v psychiatrii .......................................... 23 PÙVODNÍ PRÁCE K. Èervená, L. Linhartová, M. Matoušek: Ukazatelé vigility u deprese a úzkosti ........................................................................................... 29 J. Horáèek, M. Kopeèek, L. Linhartová, O. Bìlohlávek, D. Janeba, F. Španiel, T. Hájek: Regionální metabolizmus mozku a pøíznaky schizofrenie. Studie pozitronové emisní tomografie (PET) .......................................... 32 L. Motlová, F. Španiel, I. Vaòurová, J. Klaschka: Rodinná psychoedukace u pacientù s první atakou schizofrenie ....................... 37 INFORMACE .......................................................................................................... 40

CONTENTS EDITORIAL ............................................................................................................... 1 CONTENTS ............................................................................................................... 4 REVIEWS M. Dorda, K. Vlèek, H. Chodounská, L. Vyklický Jr.: Neurosteroids - Mechanism of Action and Potential Therapeutic Use ......................... 5 F. Šastný, L. Pliss, V. Bubeníková: Role of N-Acetyl-Aspartyl-Glutamate in Schizophrenia Model .......................................................... 10 P. Mareš: Developmental Changes in the Sensitivity to Excitatory Amino Acids ............................................................................. 15 A. Yamamotová, M. Pometlová, R. Rokyta: Common Mechanisms of Pain and Stress .............................................................................................. 18 M. Kopeèek: Neuroimaging in Psychiatry ................................................... 23 ORIGINAL PAPERS K. Èervená, L. Linhartová, M. Matoušek: Sleep Indicators in Depression and Anxiety ............................................................................. 29 J. Horáèek, M. Kopeèek, L. Linhartová, O. Bìlohlávek, D. Janeba, F. Španiel, T. Hájek: Regional Brain Metabolism and Symptoms of Schizophrenia. Positron Emission Tomography (PET) Study ...... 32 L. Motlová, F. Španiel, I. Vaòurová, J. Klaschka: Family Psychoeducation Following First Epizode Schizophrenia .................................................... 37

PSYCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Èlenové Martin Alda, MD, FRCP(C) Associate Professor, Department of Psychiatry Dalhousie University, Halifax Richard Balon, MD, FAPA Professor of Psychiatry Wayne State University University Psychiatric Center, Detroit Matthias Dose, MD Bezirkskrankenhaus Taufkirchen, Taufkirchen Paul Grof, MD, PhD, FRCP(C) Professor of Psychiatry University of Ottawa, Ottawa Prim. MUDr. Ladislava Janoušková Nemocnice Na Homolce, Praha Prof. Dr. med. Siegfried Kasper Klinische Abteilung für Allgemeine Psychiatrie, Wien MUDr. Filip Španiel Psychiatrické centrum Praha Doc. PhDr. Jiøí Kožený, CSc. Psychiatrické centrum a 3. LF UK Praha PhDr. Alena Palèová Psychiatrické centrum Praha MUDr. Ján Pavlov Praško Psychiatrické centrum Praha Prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK Praha Norman Sartorius, MD, PhD, FRCPsych Professor of Psychiatry Hôpitaux Universitaires de Genève a 3. LF UK Praha Prim. MUDr. RNDr. Jan Sikora, CSc. Psychiatrická léèebna Praha 8 - Bohnice Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF MU Brno Prim. MUDr. Ivan Tùma, CSc. Psychiatrická klinika LF UK Hradec Králové Jan Volavka, MD, PhD Professor of Psychiatry Nathan Kline Institute, Orangeburg New York

Obsah

P SYCHIATRIE

OBSAH

INFORMATION .................................................................................................... 40

Na titulní stranì: Logo Centra neuropsychiatrických studií Frontpage: Logo of the Centre of Neuropsychiatric Studies

4

MECHANIZMUS PÙSOBENÍ A MOŽNOSTI UŽITÍ V KLINICKÉ PRAXI

NEUROSTEROIDS - MECHANISM OF ACTION AND POTENTIAL THERAPEUTIC USE MILOSLAV DORDA1, KAMIL VLÈEK1, HANA CHODOUNSKÁ2, LADISLAV VYKLICKÝ JR.1

Pøehledné èlánky

NEUROSTEROIDY –

Fyziologický ústav AV ÈR Ústav organické chemie a biochemie 1

2

SOUHRN Neurosteroidy jsou pøirozenì se vyskytující látky, které ovlivòují nìkteré funkce centrální nervové soustavy. Cílem tohoto èlánku je podat pøehled o molekulárních mechanizmech, kterými neurosteroidy ovlivòují excitabilitu neuronù pùsobením na receptorech pro neuropøenašeèe, a dále ukázat na možnosti využití tìchto látek pøi léèbì nìkterých duševních a nervových chorob. Klíèová slova: glutamátové receptory, GABA receptory, iontové kanály, neurosteroidy

SUMMARY Neurosteroids, naturally occurring compounds, affect the function of the central nervous system. The aims of the present paper are to review the molecular mechanisms by which neurosteroids affect neuronal excitability by interacting with neurotransmitter receptors, and to show the potential therapeutic use of neurosteroids in some psychiatric and neurological disorders. Key words: glutamate receptor, GABA receptor, ion channels, neurosteroids

Úvod

Pøehled nejèastìjších neurosteroidù a jejich metabolizmus Mezi neurosteroidy, které mají specifický úèinek na iontové kanály nervových bunìk, patøí pøedevším pregnenolon a dehydroepiandrosteron. Pregnenolon se vyskytuje v mozku nejen jako nekonjugovaný steroid, ale také jako ester kyseliny sírové (pregnenolon sulfát) a ester vyšších mastných kyselin (Robel et al., 1987). U samcù dospìlých potkanù dosahuje koncentrace pregnenolonu øádovì 100 pmol v gramu mozkové tkánì. Vyšší hladiny byly zjištìny v hypotalamu, nižší hladina v mozkové kùøe (Hu et al., 1987). Analýza pokusù s adrenalektomií a kastrací ukazuje, že syntéza pregnenolonu probíhá v centrálním nervovém systému nezávisle na jeho periferních zdrojích (Baulieu, 1998). Enzym, který štìpí boèní øetìzec cholesterolu za vzniku pregnenolonu (P-450scc), je lokalizován v mitochondriích a u dospìlých laboratorních potkanù se nachází pøedevším v myelinizovaných èástech mozku (Le Goascogne et al., 1987). Tvorba pregnenolonu i dalších neurosteroidù z cholesterolu byla prokázána u oligodendrocytù a astrocytù (Kabbadj et al., 1993). V oligodendrocytech je pregnenolon metabolizován na dehydroepiandrosteron, pro-

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Neurosteroidy jsou látky, které vznikají v nervové tkáni a pùsobí na membránových receptorech pro neuropøenašeèe (primární struktura nìkterých pøirozenì se vyskytujících neurosteroidù je znázornìna na obr. 1). V literatuøe se setkáme též s termínem neuroaktivní steroidy, který je používán pro látky, které mají podobné úèinky, ale nevznikají v nervové tkáni, jako napø. testosteron nebo alphaxalon. Neurosteroidy pùsobí v centrálním nervovém systému rychle, zpravidla bìhem milisekund až sekund. Na rozdíl od pùsobení neurosteroidù je klasická aktivita steroidních hormonù zprostøedkována vazbou steroidu na nitrobunìèné receptory, které po translokaci komplexu steroidní hormonreceptor do jádra ovlivòují genovou transkripci. Jedním z charakteristických rysù tohoto pùsobení je dlouhá doba (hodiny až dny), která je nezbytná k vyvolání úèinku (McEwen, 1991; Lambert et al., 1995; Baulieu, 1997; McKenna et al., 1999; Hatina a Reischig, 2000). Rychlé pùsobení steroidù je známé od 40. let, kdy objev anestetického vlivu steroidních hormonù (Selye, 1941) vedl k pozdìjšímu vývoji anestetika alphaxalonu. Vliv neurosteroidù na receptory pro neuropøenašeèe byl objeven v 70. letech pøi hledání mechanizmu pùsobení alphaxalonu (Smaje, 1976). Následné studie ukázaly, že alphaxalon potencuje odpovìdi GABAA receptorù a že øada steroidních látek ovlivòuje excitabilitu neuronù nejen modulací inhibièních GABAA receptorù, ale i dalších ionotropních receptorù pro neuropøenašeèe. Inter-

akce neurosteroidù s ionotropními receptory je pravdìpodobnì molekulárním podkladem jejich vlivu na chování a úèinku v experimentálních modelech lidských onemocnìní.

5

Pøehledné èlánky

O CH3

O CH3 CH3

H HO

CH3

H

CH3

H

CH3 H

H

O CH3

H HO

allopregnanolon

CH3 H

pregnanolon

H H

HO

H

OH

H

H

5α-tetrahydrodeoxykortikosteron

Obrázek 1: Struktura nìkterých neurosteroidù

gesteron a 21-OH-pregnenolon, které mohou být dále konjugovány. Výsledky øady studií dokládají, že syntéza neurosteroidù probíhá de novo také v neuronech. To bylo prokázáno u Purkyòových bunìk mozeèku, pyramidových a granulárních bunìk hipokampu, u senzorických neuronù dorzálních míšních ganglií a u motoneuronù (Usui et al., 1995; Compagnone a Mellon, 1998; Tsutsui a Ukena, 1999). V nervové tkáni jsou pøítomny enzymové systémy, které se podílejí nejen na tvorbì, ale i na rychlé degradaci biologicky aktivních neurosteroidù. Mezi hlavní degradaèní enzymy patøí neuronální sulfatáza (Iwamori et al., 1976). Tento enzym konvertuje sulfatované neurosteroidy na jejich nesulfatové analogy, které mají jinou biologickou úèinnost (Park-Chung et al., 1994).

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Molekulární mechanizmy pùsobení neurosteroidù

$

Vliv neurosteroidù na inhibièní receptory aktivované GABA a glycinem Kyselina γ-aminomáselná (GABA) je hlavním inhibièním neuropøenašeèem v centrálním nervovém systému, aktivujícím iontové kanály propustné pro chloridové ionty (Moss a Smart, 2001). Ionotropní GABA receptory se èlení na základì jejich farmakologických vlastností a podjednotkového složení do dvou základních skupin: GABAA a GABAC receptory (Bormann, 2000). Ionotropní GABA receptory jsou pentamery tvoøené kombinací podjednotek osmi známých tøíd: α (šest izoforem), β (tøi izoformy), γ (tøi izoformy), δ, ε, θ, π a ρ (po jediné izoformì). Funkèní vlastnosti GABA receptorù, jejich syntéza, stabilizace v membránì a internalizace jsou prùbìžnì regulovány víceúrovòovými bunìènými systémy (Moss a Smart, 2001). Do dynamické modulace funkce GABAA receptorù jsou zapojeny nìkteré neurosteroidy. Pregnenolon sulfát snižuje odpovìdi GABAA receptorù (Gee et al., 1988; Majewska, 1992). Pøi studiu rekombinantních receptorù tvoøených podjednotkami α, β a γ bylo zjištìno, že pregnenolon sulfát vyvolává napìovì nezávislou blokádu GABAA receptorù se stejnì rychlým nástupem pøi otevøených i zavøených kanálech, pøièemž nedochází ke zmìnì afinity receptoru pro agonistu (Akk et al., 2001). Další práce ukázala, že v hipokampálních neuronech potkanù pregnenolon sulfát snižuje maximální odpovìdi vzniklé aktivací GABA receptorù, urychluje jejich deaktivaci a desenzitizaci (Shen et al., 2000). Jiné neurosteroidy, jako napøíklad allopregnanolon a tetrahydrodeoxykortikosteron naopak úèinnì potencují odpovìdi vzniklé aktivací GABAA receptorù a zvyšují úèinnost inhibièního synaptického pøenosu v rùzných oblas-

tech mozku (Lambert et al., 1995). Efekt allopregnanolonu na GABA receptory je odlišný v rùzných èástech nervového systému (Gee a Lan, 1991), což je pravdìpodobnì zpùsobeno odlišným podjednotkovým složením tìchto receptorù (Belelli et al., 1996). Pøekvapivým zjištìním je protichùdný úèinek nízkých a vysokých koncentrací exogennì aplikovaného agonisty (GABA) na kultivovované hypofyzárních buòky pøi souèasném pùsobení allopregnanolonu nebo jeho 5β-stereoizomeru pregnanolonu. Pøi nízkých koncentracích agonisty mají neurosteroidy potenciaèní vliv na odpovìdi, kdežto pøi vysokých koncentracích je tlumí (Le Foll et al., 1997; Poisbeau et al., 1997). Inhibice vyvolaná pregnenolon sulfátem nebo jinými inhibièními steroidy je nezávislá na souèasné aplikaci potencujících neurosteroidù, což svìdèí o tom, že na GABA receptorech existují dvì odlišná vazebná místa pro neurosteroidy (Park-Chung et al., 1999). Allopregnanolon ovlivòuje nejen postsynapticky lokalizované GABA receptory, ale pravdìpodobnì i presynapticky uložené receptory, které øídí uvolòování váèkù s GABA bìhem synaptického pøenosu. Tomu nasvìdèují výsledky pokusù, v nichž byla provedena analýza miniaturních inhibièních postsynaptických proudù, které vznikají spontánním uvolòováním GABA ze synaptických zakonèení. Allopregnanolon, v souladu s jeho postsynaptickým úèinkem, ovlivòoval èasový prùbìh miniaturních inhibièních postsynaptických proudù, ale také zvyšoval jejich frekvenci, což nasvìdèuje též jeho presynaptickému pùsobení (Haage a Johansson, 1999). Progesteron je prvním neurosteroidem, jehož úèinek byl studován na glycinovém receptoru. Na kultivovaných míšních neuronech tento neurosteroid vyvolává èásteènou inhibici glycinových receptorù s polovièní úèinnou koncentrací 16 µM. Progesteron se váže na receptor do vazebného místa odlišného od místa pro glycin. Podobný inhibièní úèinek na glycinový receptor má i nìkolik dalších steroidù, jako jsou deoxykortikosteron, kortikosteron, 17α-OH-progesteron a pregnenolon sulfát, narozdíl od 3β-allopregnanolon sulfátu a allopregnanolon sulfátu, které jsou neúèinné (Wu et al., 1990; Wu et al., 1997; Belelli et al., 1999). Vliv neurosteroidù na excitaèní receptory aktivované glutamátem Excitaèní pùsobení glutamátu na neurony centrální nervové soustavy obratlovcù se uskuteèòuje aktivací tøí odlišných typù ionotropních glutamátových receptorù. Ty jsou selektivnì aktivovány α-amino-3-hydroxy5-metyl-4-izoxazolpropionátem (AMPA receptory), kainátem (kainátové receptory) a N-metyl-D-aspartátem

synaptických proudù vzniklých aktivací tìchto receptorù na motoneuronech potkana (Abdrachmanova et al., 2001). Pøekvapivým zjištìním bylo, že ve stejných pokusech pregnenolon sulfát a pregnanolon sulfát neovlivòovaly amplitudu excitaèních postsynaptických proudù zprostøedkovanou AMPA receptory. Pøestože pregnanolon sulfát znaènì inhiboval izolované NMDA receptory, nemìl vliv na amplitudu ani dobu trvání proudù vzniklých aktivací synaptických NMDA receptorù. Dùvody pro tyto rozdíly nejsou jasné, dá se však spekulovat o tom, že glutamátové receptory uložené v synaptické a mimosynaptické oblasti jsou rùznì citlivé k modulaènímu vlivu neurosteroidù. Vliv neurosteroidù v centrální nervové soustavì není omezen pouze na iontové kanály aktivované neuropøenašeèi. Pregnenolon, pregnenolon sulfát, pregnanolon, allotetrahydrokortikosteron a dehydroepiandrosteron sulfát inhibují napìovì závislé vápníkové kanály, a to již ve velmi nízkých koncentracích (Ffrench-Mullen a Spence, 1991). Dá se proto pøedpokládat, že se neurosteroidy tímto mechanizmem uplatòují i pøi presynaptické kontrole uvolòování neuropøenašeèe.

Pøehledné èlánky

Potenciální využití neurosteroidù k léèbì neurologických a psychiatrických onemocnìní Na zvíøecích modelech epilepsie bylo prokázáno, že nìkteré neurosteroidy vykazují antikonvulzivní úèinky, které se do znaèné míry pøekrývají s úèinky klasických antiepileptik (pro pøehled viz Rogawski a Porter, 1990; Gasior et al., 1999). Neurosteroidy mají vliv jak na jednotlivé záchvaty, tak na léèbu status epilepticus, a to jak samy, tak v kombinaci s klasickými antiepileptiky. Neurosteroidy jsou vysoce úèinné v pøedcházení epileptických záchvatù vyvolaných kokainem (Gasior et al., 1997). Pøedbìžné výsledky naznaèují, že tolerance organizmu k antikonvulzivnímu úèinku neurosteroidù nevzniká ani po dlouhodobém podávání. Díky slibným výsledkùm v animálních modelech epilepsie jsou nìkteré preparáty neurosteroidù již ve stadiu klinických zkoušek (Monaghan et al., 1997). Výsledky pokusù na zvíøatech i preklinických testù naznaèují, že neurosteroidy by mohly být úèinnou alternativou souèasných anxiolytik. Úzkost snižují nejen nìkteré pøirozenì se vyskytující metabolity progesteronu, jako jsou pregnanolon a allopregnanolon, ale i syntetické analogy, jako je napø. ganaxolon, který je úèinnìjší než diazepam (Beekman et al., 1998). U neurosteroidù nebyly v preklinických pokusech pozorovány poruchy pamìti, které pùsobí problémy bìhem podávání anxiolytik ze skupiny benzodiazepinù a nìkterých antiepileptik (Vivian et al., 1997). Behaviorální studie ukázaly snížení agresivity myších samcù po podání fluorovaného analogu allopregnanolonu podobnì jako po aplikaci benzodiazepinù (Slavikova et al., 2001). Neurosteroidy by mohly být využity i k léèbì nespavosti. Pøirozený steroid progesteron a jeho derivát allopregnanolon zkracují dobu potøebnou k navození spánku a prodlužují dobu non-REM fáze spánku (Lancel et al., 1996). Obì látky takto pùsobí ve velmi nízkých koncentracích, takže je možné, že hrají roli i v pøirozené regulaci spánku (Barbaccia et al., 1997). Neurosteroidy zvyšují délku úsekù nepøerušovaného non-REM spánku, která je považována u lidí za ukazatel kvality spánku, a navíc nezpùsobují kompenzaèní snížení délky non-REM spánku po odeznìní farmakologicky navozeného prodloužení non-REM spánku (Edgar et al., 1997). Nìkteré výsledky dokládají možnost využití neurosteroidù v léèbì drogové závislosti. Ve zvíøecích modelech

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

(NMDA receptory), pøehled viz (Turecek a Vyklicky, 1997; Abdrachmanova, 1999; Dingledine et al., 1999). Sulfatované neurosteroidy selektivnì modulují aktivitu ionotropních glutamátových receptorù. Neurosteroidy mohou modulovat NMDA receptory jak pozitivnì, tak negativnì (Wu et al., 1991; Park-Chung et al., 1997), v pøípadì AMPA/kainátových receptorù byla nalezena pouze negativní modulace (Yaghoubi et al., 1998). Klonováním genù a následnou expresí bylo zjištìno, že AMPA receptory jsou pravdìpodobnì tetramery tvoøené kombinací podjednotek oznaèovaných GluR1 – GluR4, a že kainátové receptory jsou tvoøené podjednotkami GluR5–GluR7, KA1 a KA2 (Hollmann a Heinemann, 1994). Wu et al. (1991) ukázali, že pregnenolon sulfát inhibuje odpovìdi vyvolané aktivací AMPA receptorù. Farmakologické studie, v nichž byl zkoumán vliv pregnenolon sulfátu na rekombinantní AMPA/kainatové receptory tvoøené GluR1, GluR3 nebo GluR6 podjednotkami, naznaèily, že pregnenolon sulfát snižuje maximální odpovìdi indukované agonistou, aniž by ovlivnil EC50, což je v souladu s pøedstavou nekompetitivního mechanizmu jeho inhibice (Yaghoubi et al., 1998). Ve stejné práci autoøi ukázali, že maximální míra inhibice vyvolaná pregnenolon sulfátem je stejná pro receptory tvoøené podjednotkami GluR1 nebo GluR3, které jsou silnì inhibovány, na rozdíl od receptorù tvoøených GluR6, které jsou ovlivnìny pregnenolon sulfátem jen málo. Tyto výsledky ukazují, že existují teoretické pøedpoklady pro nalezení látek, které by specificky pùsobily na AMPA/kainatových receptorech rùzného podjednotkového složení. Na NMDA receptorech je negativní a pozitivní alosterický vliv neurosteroidù zprostøedkován specifickými vazebními místy, která jsou odlišná jak mezi sebou, tak od modulaèních míst pro spermin, redox, glycin, Mg2+, MK801 a arachidonovou kyselinu (Park-Chung et al., 1997). Nativní NMDA receptory jsou heteromultimerní proteinové komplexy, jejichž funkèní a farmakologické vlastnosti jsou ovlivnìny podjednotkovým složením receptoru, který vzniká kombinací podjednotek NR1, NR2A-D a NR3A (Turecek a Vyklicky, 1997; Dingledine et al., 1999). Jednou z mála látek, která má podjednotkovì vázané pùsobení na NMDA receptorech, je ifenprodil, který inhibuje pouze receptory obsahující podjednotku NR2B (Williams, 1993). Vzhledem ke zcela zásadní úloze NMDA receptorù pro èinnost centrální nervové soustavy lze oèekávat, že i nové látky s farmakologickým úèinkem na tìchto receptorech budou podjednotkovì specifické. Tomu nasvìdèují nìkteré výsledky, které dokazují, že pregnenolon sulfát by mohl být prototypem látek, které mají podjednotkovì vázané pùsobení na NMDA receptorech. Tyto domnìnky se opírají o následující zjištìní: (a) odlišná míra potenciace vyvolaná pregnenolon sulfátem u rùzných neuronálních typù (od 80 % do 281 %) (Wu et al., 1991; Bowlby, 1993; Yaghoubi et al., 1998; Abdrachmanova et al., 2001), (b) pokusy na rekombinantních receptorech (Yaghoubi et al., 1998; Ceccon et al., 2001) a (c) nález selektivní potenciace pouze u receptorù urèitých funkèních vlastností (Abdrachmanova et al., 2001). Podjednotkovì vázané pùsobení inhibièních neurosteroidù na NMDA receptorech, jako jsou napø. pregnanolon sulfát, allopreganolon sulfát a další, nebylo zatím prokázáno (Wu et al., 1991; Park-Chung et al., 1997). Studium vlivu neurosteroidù na úèinnost excitaèního synaptického pøenosu naznaèuje, že pregnenolon sulfát, v souladu s jeho vlivem na izolované NMDA receptory, zvyšuje amplitudu a prodlužuje dobu trvání excitaèních post-

7

Pøehledné èlánky

alkoholické závislosti allopregnanolon snižuje riziko epileptických záchvatù (Devaud et al., 1995). Ganaxolon, látka snižující úzkost, by mohl být použit ke snížení intenzity abstinenèních pøíznakù místo dosud používaných benzodiazepinù (Beekman et al., 1998). Pøes slibné výsledky dosavadních pokusù, jsou další testy nezbytné k tomu, aby plnì objasnily spektrum možností využití neurosteroidù v klinické praxi, vèetnì jejich použitelnosti pøi léèbì dalších onemocnìní, jako jsou poruchy pamìti (Vallee et al., 1997) a neurodegenerace (Weaver et al., 1997).

Abdrachmanova G, V. Vlachova, K. Vlèek, L. Vyklický. Glutamátem aktivované iontové kanály a excitaèní synaptický pøenos. Psychiatrie 1999;2:33–40.

Závìr

Baulieu EE. Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system. Recent Prog Horm Res 1997;52:1–32.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Pochopení molekulárních mechanizmù funkce centrální nervové soustavy je jedním z krokù, které mohou pøispìt k poznání komplexních pochodù, vedoucích ke vzniku nervových a duševních chorob. Pøirozenì se vyskytující neurosteroidy pøedstavují perspektivní skupinu látek, která se vyznaèuje výrazným modulaèním vlivem na receptorech pro neuropøenašeèe v centrální nervové soustavì. Tyto úèinky na organizmus je pøedurèují jako možná anxiolytika, antiepileptika, analgetika, anestetika, látky zlepšující pamì a zabraòující excitotoxicitì. Doufejme, že se neurosteroidy a jejich syntetické analogy uplatní v brzké dobì též v klinické praxi pøi léèbì závažných neurologických a duševních chorob. Triviální názvy, zkratky a systematické chemické názvy užívané pro neurosteroidy Allopregnanolon: (3α5αTHP); 3α,5α−tetrahydroprogesteron; 3α-hydroxy-5α-pregnan-20-on Allopregnanolon sulfát: (3α5αS); 20-oxo-5α-pregnan3α-yl sulfát Allotetrahydrokortikosteron: (THCC); 3α,11β,21-trihydroxy-5α -pregnan-20-on Dehydroepiandrosteron: (DHEA); 3β-hydroxyandrost-5-en-17-on Dehydroepiandrosteron sulfát: (DHEAS); 17-oxoandrost-5-en-3β-yl sulfát Pregnanolon: (3α5βTHP); 3α,5β-tetrahydroprogesteron; 3α-hydroxy-5β-pregnan-20-on Pregnanolon sulfát: (3α5βS); 20-oxo-5β-pregnan-3α-yl sulfát Pregnenolon: 3β-hydroxypregn-5-en-20-on Pregnenolon sulfát: (PS); 20-oxopregn-5-en-3β-yl sulfát Tetrahydrodeoxykortikosteron: (THDOC); 3α,21-dihydroxy-5α-pregnan-20-on Podìkování Práce byla podporována Grantovou agenturou Èeské republiky (grant è. 309/00/1654, 203/01/0084) a Grantem Ministerstva kultury, mládeže a vzdìlávání (LN00B122). MUDr. Ladislav Vyklický Jr., DrSc. Fyziologický ústav AV ÈR Vídeòská 1083 142 20 Praha 4 LITERATURA

8

Abdrachmanova G, Chodounska H, Vyklicky L. Effects of steroids on NMDA receptors and excitatory synaptic transmission in neonatal motoneurons in rat spinal cord slices. Europ Neurosci 2001; In press.

Akk G, Bracamontes J, Steinbach JH. Pregnenolone sulfate block of GABAA receptors: mechanism and involvement of a residue in the M2 region of the. J Physiol 2001;532:673–684. Barbaccia ML, Roscetti G, Trabucchi M, Purdy RH, Mostallino MC, Concas A, Biggio G. The effects of inhibitors of GABAergic transmission and stress on brain and plasma allopregnanolone concentrations. Brit Pharmacol 1997;120:1582–1588. Baulieu EE. Neurosteroids: a novel function of the brain. Psychoneuroendocrinology 1998;23:963–987.

Beekman M, Ungard JT, Gasior M, Carter RB, Dijkstra D, Goldberg SR, Witkin JM. Reversal of behavioral effects of pentylenetetrazol by the neuroactive steroid ganaxolone. Pharmacol Exp Ther 1998;284:868–877. Belelli D, Lambert JJ, Peters JA, Gee KW, Lan NC. Modulation of human recombinant GABAA receptors by pregnanediols. Neuropharmacology 1996;35:1223–1231. Belelli D, Pistis M, Peters JA, Lambert JJ. The interaction of general anaesthetics and neurosteroids with GABA(A) and glycine receptors. Neurochem Int 1999;34:447–452. Bormann J. The ‚ABC‘ of GABA receptors. Trends Pharmacol Sci 2000;21:16–19. Bowlby MR. Pregnenolone sulfate potentiation of N-methyl-Daspartate receptor channels in hippocampal neurons. Mol Pharmacol 1993;43:813–819. Ceccon M, Rumbaugh G, Vicini S. Distinct effect of pregnenolone sulfate on NMDA receptor subtypes. Neuropharmacology 2001; 40:491–500. Compagnone NA, Mellon SH. Dehydroepiandrosterone: a potential signalling molecule for neocortical organization during development. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:4678–4683. Devaud LL, Purdy RH, Morrow AL. The neurosteroid, 3 alphahydroxy-5 alpha-pregnan-20-one, protects against bicucullineinduced seizures during ethanol withdrawal in rats. Alcohol, Clin Exp Res 1995;19:350–355. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. The glutamate receptor ion channels. Pharmacol Rev 1999;51:7–61. Edgar DM, Seidel WF, Gee KW, Lan NC, Field G, Xia H, Hawkinson JE, Wieland S, Carter RB, Wood PL. CCD-3693: an orally bioavailable analog of the endogenous neuroactive steroid, pregnanolone, demonstrates potent sedative hypnotic actions in the rat. Pharmacol Exp Ther 1997;282:420–429. Ffrench-Mullen JM, Spence KT. Neurosteroids block Ca2+ channel current in freshly isolated hippocampal CA1 neurons. Eur J Pharmacol 1991;202:269–272. Gasior M, Carter RB, Goldberg SR, Witkin JM. Anticonvulsant and behavioral effects of neuroactive steroids alone and in conjunction with diazepam. J Pharmacol Exp Ther 1997;282:543–553. Gasior M, Carter RB, Witkin JM. Neuroactive steroids: potential therapeutic use in neurological and psychiatric disorders. Trends Pharmacol Sci 1999;20:107–112. Gee KW, Bolger MB, Brinton RE, Coirini H, McEwen BS. Steroid modulation of the chloride ionophore in rat brain: structure-activity requirements, regional dependence and mechanism of action. J Pharmacol Exp Ther 1988;246:803–812. Gee KW, Lan NC. Gamma-aminobutyric acidA receptor complexes in rat frontal cortex and spinal cord show differential responses to steroid modulation. Mol Pharmacol 1991;40:995–999. Haage D, Johansson S. Neurosteroid modulation of synaptic and GABA-evoked currents in neurons from the rat medial preoptic nucleus. J Neurophysiol 1999;82:143–151.

Hollmann M, Heinemann S. Cloned glutamate receptors. Annu Rev Neurosci 1994;17:31–108. Hu ZY, Bourreau E, Jung-Testas I, Robel P, Baulieu EE. Neurosteroids: oligodendrocyte mitochondria convert cholesterol to pregnenolone. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84:8215–8219. Iwamori M, Moser HW, Kishimoto Y. Steroid sulfatase in brain: comparison of sulfohydrolase activities for various steroid sulfates in normal and pathological brains, including the various forms of metachromatic leukodystrophy. J Neurochem 1976;27:1389–1395. Kabbadj K, el-Etr M, Baulieu EE, Robel P. Pregnenolone metabolism in rodent embryonic neurons and astrocytes. Glia 1993;7:170–175. Lambert JJ, Belelli D, Hill-Venning C, Peters JA. Neurosteroids and GABAA receptor function. Trends Pharmacol Sci 1995;16:295– 303. Lancel M, Faulhaber J, Holsboer F, Rupprecht R. Progesterone induces changes in sleep comparable to those of agonistic GABAA receptor modulators. Amer J Physiol 1996;271: E763–772. Le Foll F, Castel H, Louiset E, Vaudry H, Cazin L. Multiple modulatory effects of the neuroactive steroid pregnanolone on GABAA receptor in frog pituitary melanotrophs. J Physiol 1997;504:387–400. Le Goascogne C, Robel P, Gouezou M, Sananes N, Baulieu EE, Waterman M. Neurosteroids: cytochrome P-450scc in rat brain. Science 1987;237:1212–1215. Majewska MD. Neurosteroids: endogenous bimodal modulators of the GABAA receptor. Mechanism of action and physiological significance. Prog Neurobiol 1992;38:379–395. McEwen BS. Non-genomic and genomic effects of steroids on neural activity. Trends Pharmacol Sci 1991;12:141–147. McKenna NJ, Lanz RB, O’Malley BW. Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology. Endocr Rev 1999;20:321–344. Monaghan EP, Navalta LA, Shum L, Ashbrook DW, Lee DA. Initial human experience with ganaxolone, a neuroactive steroid with antiepileptic activity. Epilepsia 1997;38:1026–1031. Moss SJ, Smart TG. Constructing inhibitory synapses. Nat Rev Neurosci 2001;2:240–250.

Rogawski MA, Porter RJ. Antiepileptic drugs: pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. Pharmacol Rev 1990;42:223–286. Selye H. Anesthetic Effect of Steroid Hormones. Proc Soc Exp Biol Med 1941;46:116–121. Shen W, Mennerick S, Covey DF, Zorumski CF. Pregnenolone sulfate modulates inhibitory synaptic transmission by enhancing GABA(A) receptor desensitization. J Neurosci 2000;20:3571–3579. Slavikova B, Kasal A, Uhlirova L, Krsiak M, Chodounska H, Kohout L. Suppressing aggressive behavior with analogs of allopregnanolone (epalon). Steroids 2001;66:99–105. Smaje JC. General anaesthetics and the acetylcholine-sensitivity of cortical neurons. Br J Pharmacol 1976;58:359–366. Tsutsui K, Ukena K. Neurosteroids in the cerebellar Purkinje neuron and their actions (review). Int J Mol Med 1999;4:49–56. Turecek R, Vyklicky L, Jr. NMDA podtyp glutamátového receptoru. Èesk Fysiol 1997;46:122–133. Usui M, Yamazaki T, Kominami S, Tsutsui K. Avian neurosteroids. II. Localization of a cytochrome P450scc-like substance in the quail brain. Brain Res 1995;678:10–20. Vallee M, Mayo W, Darnaudery M, Corpechot C, Young J, Koehl M, Le Moal M, Baulieu EE, Robel P, Simon H. Neurosteroids: deficient cognitive performance in aged rats depends on low pregnenolone sulfate levels in the hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:14865–14870. Vivian JA, Barros HM, Manitiu A, Miczek KA. Ultrasonic vocalizations in rat pups: modulation at the gamma-aminobutyric acidA receptor complex and the neurosteroid recognition site. Pharmacol Exp Ther 1997;282:318–325. Weaver CE, Jr., Marek P, Park-Chung M, Tam SW, Farb DH. Neuroprotective activity of a new class of steroidal inhibitors of the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:10450–10454. Williams K. Ifenprodil discriminates subtypes of the N-methyl-Daspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors. Mol Pharmacol 1993;44:851–859. Wu FS, Gibbs TT, Farb DH. Inverse modulation of gammaaminobutyric acid- and glycine-induced currents by progesterone. Mol Pharmacol 1990;37:597–602.

Park-Chung M, Wu FS, Farb DH. 3 alpha-Hydroxy-5 beta-pregnan20-one sulfate: a negative modulator of the NMDA-induced current in cultured neurons. Mol Pharmacol 1994;46:146–150.

Wu FS, Gibbs TT, Farb DH. Pregnenolone sulfate: a positive   allosteric modulator at the N-methyl-D- aspartate receptor. Mol Pharmacol 1991;40:333–336.

Park-Chung M, Wu FS, Purdy RH, Malayev AA, Gibbs TT, Farb DH. Distinct sites for inverse modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by sulfated steroids. Mol Pharmacol 1997;52:1113–1123.

Wu FS, Chen SC, Tsai JJ. Competitive inhibition of the glycineinduced current by pregnenolone sulfate in cultured chick spinal cord neurons. Brain Res 1997;750:318–320.

Poisbeau P, Feltz P, Schlichter R. Modulation of GABAA receptormediated IPSCs by neuroactive steroids in a rat hypothalamohypophyseal coculture model. J Physiol (Lond) 1997;500:475–485.

Yaghoubi N, Malayev A, Russek SJ, Gibbs TT, Farb DH. Neurosteroid modulation of recombinant ionotropic glutamate receptors. Brain Res 1998;803:153–160.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Park-Chung M, Malayev A, Purdy RH, Gibbs TT, Farb DH. Sulfated and unsulfated steroids modulate gamma-aminobutyric acidA receptor function through distinct sites. Brain Res 1999;830:72– 87.

Robel P, Bourreau E, Corpechot C, Dang DC, Halberg F, Clarke C, Haug M, Schlegel ML, Synguelakis M, Vourch C, et al. Neurosteroids: 3 beta-hydroxy-delta 5-derivatives in rat and monkey brain. J Steroid Biochem 1987;27:649–655.

Pøehledné èlánky

Hatina J, Reischig J. Hormonální regulace transkripce - specificita a regulace hormonální odpovìdi a dùsledky jejího porušení. Èesk Fysiol 2000;49:99–115.

9

Pøehledné èlánky

ÚLOHA N-ACETYL-ASPARTYL-GLUTAMÁTU V MODELU SCHIZOFRENIE

ROLE OF N-ACETYL-ASPARTYL-GLUTAMATE IN SCHIZOPHRENIA MODEL FRANTIŠEK ŠASTNÝ1, 2, LIOUDMILA PLISS2, VÌRA BUBENÍKOVÁ1, 2 Psychiatrické centrum Praha a  3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy, Praha Fyziologický ústav Akademie vìd Èeské republiky, Praha



SOUHRN Dysfunkce glutamátergní neurotransmise je jedením z hlavních etiopatogenetických aspektù neurovývojové hypotézy schizofrenie. Nálezy snížených hladin glutamátu a abnormální exprese NMDA typu glutamátového receptoru v nìkterých oblastech mozku schizofrenikù jsou v souladu s touto hypotézou. Naopak mnohem ménì vyjádøené zmìny v expresi jednotlivých podtypù metabotropního glutamátového receptoru kontrastují se zvýšenými hladinami N-acetyl-aspartyl-glutamátu (agonista podtypu 2/3) v prefrontální kùøe a v hipokampu pacientù se schizofrenií. Tato diskrepance je pøedmìtem diskuze a dalšího ovìøování na animálním modelu schizofrenie. Klíèová slova: neurovývojová hypotéza schizofrenie, glutamátergní dysfunkce, N-acetyl-aspartyl-glutamát

SUMMARY Dysfunction of glutamatergic neurotransmission belongs to main etiopathogenic features of neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. Previous findings of lowered levels of glutamate and abnormal expression of NMDA-type of glutamate receptors in schizophrenic brain are in agreement with this hypothesis. However, minimal or no changes in the expression of metabotropic glutamate receptors disagree with elevated levels of N-acetyl-aspartyl-glutamate (agonist of subtype 2/3) in the prefrontal cortex and hippocampus of patients with schizophrenia. This discrepancy is discussed and further verified in animal model of schizophrenia. Key words: neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia, glutamatergic dysfunction, N-acetyl-aspartyl-glutamate

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Neurovývojová hypotéza schizofrenie a dysfunkce glutamátergního systému mozku

10

Je nepochybné, že v patogenezi schizofrenie hrají významnou úlohu kromì genetických faktorù i faktory epigenetické (Brzustowicz et al., 2000). V prenatálním období reprezentují rizikové faktory prostøedí pøedevším hypoxie plodu nebo pøenos infekce, v perinatálním období je to pøedevším asfyxie novorozence a v postnatálním období také podvýživa a èasný sociální stres (Ellenbroek and Cools, 1998; Tsuang, 2000). Dùsledkem pùsobení jednoho nebo více tìchto faktorù je vznik drobného mozkového poškození, na jehož podkladì se postupnì rozvíjí øada zmìn, vèetnì èasné dysfunkce glutamátergního systému mozku (Coyle, 1996). První podporou pro tuto hypotézu byl nález významnì snížených hladin glutamátu v mozkomíšní tekutinì schizofrenikù v porovnání se zdravými jedinci (Kim et al., 1980). Pøestože tento nález nebyl pozdìji jednoznaènì potvrzen (Perry, 1982), již døíve známá skuteènost, že nekompetitivní antagonisté N-metyl-Daspartátového (NMDA) typu ionotropního glutamátového receptoru (iGluR) zpùsobují u zdravých jedincù krátkodobé zmìny chování a u stabilizovaných schizofrenikù vedou k akutní manifestaci pøíznakù nemoci, udržela tuto hypotézu v popøedí zájmu i v následujícím desetiletí (Lodge et al., 1982; Javitt a Zukin, 1991). Oprávnìnost této hypotézy dále potvrdila existence vztahu mezi hypofunkcí glutamátergního systému

a  epizodickou hyper- a hypoaktivitou dopaminergní neurotransmise v prefrontální kùøe v souvislosti s dysfunkcí mezokortikálního dopaminového vstupu (Carlsson a Carlsson, 1990). Zvýšená dopaminergní aktivita a souèasná dysfunkce glutamátergních neuronù v prefrontální mozkové kùøe jsou dávány do souvislosti s poruchami pracovní pamìti (Romanides et al., 1999). Na úrovni neuronální membrány je vzájemný vztah obou neurotransmiterových systémù doložen pøímou inhibicí NMDA receptoru dopaminem (Castro et al., 1999) a inhibièním vlivem glutamátu na uvolòování dopaminu (Wu et al., 2000). Vzhledem k tomuto existujícímu vztahu proto nepøekvapuje, že nìkteré látky ze skupiny klasických neuroleptic a antipsychotik II. generace, kromì inhibice nìkterého z dopaminových receptorù podskupiny D2, souèasnì interagují i s NMDA receptorem (Banerjee et al., 1995; Shim et al., 1999). V pøípadì haloperidolu je tato interakce dokonce vysoce selektivní pro NR1/NR2B podjednotkové složení NMDA receptoru (Gallagher et al., 1998). Pøitom není bez zajímavosti, že právì tyto dvì podjednotky jsou rozdílnì exprimovány v nìkterých oblastech mozku schizofrenikù (Gao et al., 2000). V animálním modelu pak snížení exprese NR1 podjednotky na 5% kontrolní hodnoty je provázeno zmìnami chování tìchto zvíøat (hyperlokomoce, stereotypie a sociální deficit), které mohou být pøíznivì ovlivnìny haloperidolem a clozapinem (Mohn et al., 1999).

povrchová bunìèná membrána

zbobtnalá

nespecifické zmìny

svraštìlá

externalisace fosfatidylserinu

cytoplazma

nespecifické zmìny

aktivace destrukèních enzymù

mírná kondenzace

aktivace kaspázového systému

uvolnìní cytochromu C; rychlý pokles membránového potenciálu

nespecifické zmìny

Receptory pro glutamát a jejich exprese v mozku schizofrenikù

  Glutamátové receptory pøítomné v membránách nervových bunìk lze rozdìlit do dvou velkých podskupin podle toho, zda jsou vázány na receptorovì øízené iontové kanály v povrchojádro nespecifické nespecifické heterokondenspecifické vých membránách nervozmìny štìpení DNA zace; štìpení DNA vých bunìk a podílejí se tak marginalizace; mezi nucleosegmentace zómy do úsekù na transmembránových jádra 180–185 bp pøesunech iontù (viz pøehled Abdrachmanová et al., rozpad buòky tvorba silná zánìtlivá tvorba slabá zánìtlivá 1999) nebo jsou spøaženy bunìèné drti odpovìï apoptotických odpovìï s G-proteiny a následnì tìlísek ovlivòují metabolickou aktivitu nervové buòky (viz apoptotický zánik neuronù provázen významnìjší akti- pøehled Varney a Suto, 2000). V souvislosti s tìmito vací mikroglie a astrocytù. To souvisí se skuteèností, že funkèními zmìnami hovoøíme proto v prvním pøípadì neurony zanikající mechanizmem apoptózy se rozpadají o ionotropních (iGluR) a ve druhém pak o metabotropdo vìtšího poètu apoptotických tìlísek, jejichž fagocytó- ních glutamátových receptorech (mGluR). za aktivovanými makrofágy potlaèuje v tìchto buòkách Nedávná pozorování ukázala, že zmìny v hustotì sekreci prozánìtlivých faktorù. obou uvedených typù glutamátových receptorù jsou Z vývojového hlediska inhibice NMDA receptoru fen- v mozku schizofrenikù malé nebo zcela chybí v porovcyklidinem, MK-801 nebo ketaminem významnì zvyšu- nání s vhodnými kontrolami (Weinberger, 1999; Gao et je regionální zánik neuronù mechanizmem apoptózy, al., 2000; Goff, 2000; Meador-Woodruff a Healy, 2000). s perinatálním maximem ve frontální a cingulární moz- V pøípadì iGluR to platí pøedevším o NMDA senzitivkové kùøe (Ikonomidou et al., 1999). V mozeèku je ob- ní vazbì [3H]glutamátu, zatímco pro nonNMDA recepdobného maxima dosaženo až v èasném postnatálním tor AMPA nebo kainátového (KA) typu byl prokázán období (Monti a Contestabile, 2000). V souèasnosti však vzestup vazby v prefrontální kùøe a její pokles v hipozùstává nezodpovìzenou otázkou, zda inhibicí NMDA kampu, a to pøedevším v CA2 oblasti (Gao et al., 2000; receptoru podmínìný úbytek neuronù v uvedených ob- Goff, 2000). lastech vyvíjejícího se mozku je zpùsoben snížením cyZmìny ve vazbì glutamátu jsou alespoò èásteènì toplazmatické hladiny volného Ca2+ a následným sníže- podmínìny zvýšenou nebo sníženou expresí nìkterých ním jejich migraèní a cytodiferenciaèní aktivity (Hirai podjednotek v uvedených typech iGluR. V pøípadì et al., 1999), nebo sekundární „up-regulací“ NMDA re- AMPA receptoru byla prokázána významnì zvýšená exceptoru, která je provázena zmìnou jeho podjednotko- prese podjednotky GluR1 ve frontální kùøe a snížení vého složení a následnì i zvýšenou citlivostí tìchto neu- exprese GluR2 v neuronech oblasti CA3/4 hipokampu ronù vùèi excitotoxickému poškození (Williams et al., u pacientù se schizofrenií. Je známo, že pøítomnost mitochondrie

zbobtnalé

Pøehledné èlánky

1992; Wilson et al., l998). Souèasnì se zmìnìnou expresí NMDA receptoru byla prokázána i zvýšená exprese podtypu 5 metabotropního glutamátového receptoru (mGluR), který dále potencuje odpovìdi zprostøedkované NMDA receptorem (Bandrowski et al., 2001). Není bez zajímavosti, že obdobné zvýšení exprese tohoto podtypu mGluR bylo prokázáno v prefrontální kùøe pacientù se schizofrenií (Meador-Woodruff a Healy, 2000). Neuropatologické zmìny zpùsobené inhibicí NMDA receptoru doprovázejí zmìny v chování jedince charakterizované poruchou senzorimotorického vstupu. Existenci této poruchy dokládájí zmìny v prepulzní inhibici úlekové reakce na akustický podnìt, pozorované v animálním modelu schizofrenie od 3. postnatálního týdne vývoje potkana (Martinez et al., 2000). Avšak u dospìlých jedincù nikoliv jednorázové, ale teprve opakované podání MK-801 zpùsobilo významnou prepulzní inhibici této úlekové reakce (Schulz et al., 2001). Uvedený animální model mùže být srovnáván s obdobným Tabulka 1: Zmìny provázející nekrotický nebo apoptotický typ bunìèné smrti deficitem v prepulzní inhibici této reakce, který byl ponekróza apoptóza zorován u pacientù se schimorfologie metabolizmus morfologie metabolizmus zofrenií.  

Neurovývojová hypotéza schizofrenie a dysfunkce NMDA receptoru úzce souvisejí s otázkou omezené neurodegenerace v prenatálním, perinatálním nebo i v èasnì postnatálním období vývoje (Lieberman, 1999). Pøehledné práce Harrisona (1999) a Powerse (1999) pak odkazují na øadu nálezù svìdèících pro diskrétní zmìnu v hustotì neuronù v nìkterých oblastech mozku, jejich zmenšenou velikost, èásteènou disorganizaci a omezenou dendrifikaci v hipokampu a ve fronto-entorino-parahipokampálních oblastech mozkové kùry schizofrenikù. Studium histopatologických ukazatelù neurodegenerace však neprokázalo pøetrvávající astrogliózu, aktivaci mikroglie nebo axonální poškození (Arnold et al., 1998). To však nevyluèuje úèast programované (apoptotické) smrti neuronù na tomto procesu (Yuan a Yankner, 2000), a to vzhledem k jeho odlišné morfologické a metabolické charakteristice v porovnání se zánikem neuronù mechanizmem bunìèné nekrózy (tab. 1). V porovnání s nekrózou není

pomalý pokles membránového potenciálu

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

11

Pøehledné èlánky PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

12

GluR2 v tetra- nebo pentamerech AMPA receptoru sni- úrovni jejich exprese (Richardson-Burns et al., 2000). Výžuje propustnost tohoto receptorovì øízeného iontové- jimku èiní jen zvýšená exprese podtypu 5 ze skupiny ho kanálu pro Ca2+. Snížená exprese této podjednotky I mGluR v nìkterých podoblastech orbitofrontální kùry proto vede ke zvýšenému vstupu Ca2+ a podmiòuje tak u pacientù se schizofrenií (Meador-Woodruff a Nealy, zvýšení vulnerability tìchto neuronù vùèi excitotoxic- 2000), která mùže být ve vztahu k potenciaci odpovìdí kým podnìtùm (Goff, 2000). Funkèní význam prováze- zprostøedkovaných iGluR (Bandrowki et al., 2001). jícího snížení exprese KA1 podjednotky v neuronech frontální kùry není v souèasné dobì jasný. N-acetyl-aspartyl-glutamát a jeho úloha Navzdory témìø nezmìnìné hustotì NMDA recepv glutamátergní dysfunkci torových míst v prefrontální kùøe a v hipokampu schizofrenikù, podjednotkové složení tohoto receptoru vyN-acetyl-aspartyl-glutamát (NAAG) je kyselý neurokazuje významné rozdíly v porovnání s vhodnými peptid, jehož submilimolární až milimolární koncentkontrolami. Je to pøedevším zvýšené zastoupení NR2D race byly nalezeny v mozku savcù a èlovìka (Pouwels podjednotky v extrasynapticky se nacházejících NR1/ a Frahm, 1997; Neale et al., 2000). Je lokalizován pøedeNR2D oligoheteromerech NMDA receptoru (Akbarian vším v populacích korových a podkorových neuronù, et al., 1996), které podmiòuje jejich malou citlivost vùèi které používají glutamát, noradrenalin, dopamin blokádì iontového kanálu Mg2+. S tím souvisí jejich snazší a GABA jako pøenašeèe nervového vzruchu (Coyle, 1997). aktivovatelnost glutamátem, pøi jejich nízké vodivosti Je pøítomen v neuronech tvoøících nìkterá spojení ve a pomalé deaktivaci (Cull-Candy et al., 2001). Zvýšená zrakové a nigrostriatální dráze, stejnì jako v aferentním exprese této podjednotky, stejnì jako zvýšená exprese vstupu do mozeèku a do páteøní míchy. V tìchto neuropodjednotky NR2B v nìkterých oblastech hipokampu nech je syntézován, transportován do jejich nervových schizofrenikù (Gao et al., 2000), podmiòující zvýšenou zakonèení a akumulován v synaptických váècích, kde je citlivost NR1/NR2B receptorù vùèi polyaminùm, svìd- èasto pøítomen spoleènì s glutamátem. Elektrický podèí pro kompenzaèní vzestup citlivosti tohoto typu re- nìt vede k výlevu NAAG ze synaptických váèkù do syceptoru vùèi nìkterým ligandùm, pøedevším pak vùèi naptické štìrbiny, a to Ca2+-dependentním mechanizglutamátu. Tento vzestup citlivosti je nutný i vzhledem mem. NAAG potom interaguje s mGluR skupiny II ke snížené expresi NR1 podjednotky, která je ubikvit- (podtyp 2/3) v pre-, postsynaptické nebo gliální memnì zastoupena v NMDA receptoru (Gao et al. 2000; Goff, bránì. V nízkých milimolárních koncentracích se váže 2000). NR1 podjednotka odpovídá za vytváøení správ- i do NMDA receptoru, a to s výraznou preferencí pro ných oligoheteromerù NMDA receptoru s NR2 pod- oligoheteromery NR1/NR2D typu (Neale et al., 2000). jednotkami a za jejich stabilitu v povrchové membránì Ze synaptické štìrbiny je ale rychle odstraòován, a to (García-Gallo et al., 2001). Na rozdíl od NR2 podjedno- (1) transportem protonù spøaženým pøenašeèem, nebo tek, které obsahují vazebné místo pro glutamát, NR1 je (2) hydrolyzován glutamátkarboxypeptidázou II podjednotka tvoøí glycinové vazebné místo, které je (NAALADasa) na glutamát a N-acetyl-aspartát (obráv mozku schizofrenikù sníženì exprimováno (Gao et zek 1). Obì aminokyseliny jsou pak odpovídajícími pøeal., 2000; Goff, 2000). Dùsledkem je snížená afinita re- našeèi transportovány zpìt do nervových bunìk. Zatímkognièního místa pro glutamát, kterou lze èásteènì zvý- co glutamát se tak dostává do jejich neurotransmiterového šit podáváním glycinu a jeho analogù (D-serin, D-cyklo- nebo metabolického poolu, NAA mùže být dále hydrolyserin) pacientùm se schizofrenií (Faber et al., 1999). Tímto zován nebo je využit pøi tvorbì myelinu. mechanizmem glycin také snižuje výdej dopaminu v podkorových oblastech mozku, který je zvýšen v dùsledku hypofunkce NMDA receptoru (Javitt et al., 1999). Podobný vliv na hypofunkci NMDA receptoru vykazuje i aktivace podtypu 2/3 mGluR (Moghaddam a Adams, 1998). V jakém vztahu k tomuto nálezu jsou zvýšené hladiny Nacetyl-aspartyl-glutamátu (NAAG), agonisty obou uvedených podtypù skupiny II mGluR, které byly zjištìny v prefrontální kùøe a v hipokampu schizofrenikù (Tsai et al., 1995), není nejasné. Dùsledkem aktivace obou podtypù mGluR je inhibice aktivity adenylcyklázy a tím i snížení úrovnì fosforylací v buòce. Ve vztahu ke schizofrenii se pøedpokládá úèast tìchto podtypù mGluR v patofyziologii této psychózy, nikoliv však na Obrázek 1: Úloha NAAG jako pøenašeèe/modulátoru vzruchové aktivity v CNS

Uvedené nálezy potvrzují, že NAAG je endogenním ligandem pro NMDA typ iGluR s exprimovanou NR2D podjednotkou a agonistou pro podtypy 2/3 mGluRII. Souèasná pozorování provedená na animálním modelu svìdèí pro úèast tohoto neuropeptidu v morfogenetických a funkèních aktivitách vyvíjejícího se mozku. Zùstává však pøedmìtem dalšího studia, øešeného v rámci projektu CNS, prokázat kauzální vztah mezi døíve popsaným zvýšením hladin NAAG v frontotemporální kùøe a v hipokampu schizofrenikù a námi pozorovaným zánikem neuronù a následnými zmìnami chování jedince v prùbìhu jeho postnatálního vývoje.

doc. MUDr. František Šastný, CSc. Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 – Bohnice E-mail: [email protected]

LITERATURA Abdrachmanová G, Vlachová V, Vlèek K, Vyklický L,Jr. Glutamátem aktivované iontové kanály. Psychiatrie 1999;3(Suppl 2):33–40. Akbarian S, Sucher NJ, Bradley D, Tafazzoli A, Trinh D, Hetrick WP, Potkin SG, Sandman CA, Bunney WE,Jr, Jones EG. Selective alterations in gene expression for NMDA receptor subunits in prefrontal cortex of schizophrenics. J Neurosci 16;1996:19–30. Arnold SE, Trojanowski JQ, Gur RE, Blackwell P, Han L-Y, Choi C. Absence of neurodegeneration and neuronal injury in the cerebral cortex in a sample of elderly patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1998;55:225–232. Bandrowski AE, Aramakis VB, Moore SL, Ashe JH. Metabotropic glutamate receptors modify ionotropic glutamate responses in neocortical pyramidal cells and interneurons. Exp Brain Res 2001;136:25–40. Banerjee SP, Zuck LG, Yablonsky-Alter E, Lidsky TI. Glutamate agonist activity: implications for antipsychotic drug action and schizophrenia. NeuroReport 1995;6:2500–2504. Brzustowicz LM, Hodgkinson KA, Chow EWC, Honer WG, Bassett AS. Location of a major susceptibility locus for familial schizophrenia on chromosome 1q21-q22. Science 2000;288:678–682. Carlsson M, Carlsson A. Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia – implications for schizophrenia and Parkinson´s disease. TINS 1990;13:272-276. Castro NG, de Mello MCF, de Mello GG, Aracava Y. Direct inhibition of the N-methyl-D-aspartate receptor channel by dopamine and (+)-SKF38393. Br J Pharmacol 1999;126:1847–1855. Coyle JT. The glutamatergic dysfunction hypothesis for schizophrenia. Harvard Rev Psychiatry 1996;3:241–253. Coyle JT. The nagging question of the function of Nacetylaspartylglutamate. Neurobiol Disease 1997;4:231–238. Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M. NMDA receptor subunits: diversity, development and disease. Curr Opinion Neurobiol 2001;11:327–335. Ellenbroek BA, Cools AR. The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia: clinical evidence and animal models. Neurosci Res Comm 1998;22:127–136. Faber NB, Newcomer JW, Olney JW. Glycine agonists. What can they teach us about schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1999;56:13–17. Gallagher MJ, Huang H, Lynch DR. Modulation of the N-methylD-aspartate receptor by haloperidol: NR2B-specific interactions. J Neurochem 1998;70:2120–2128. García-Gallo M, Renart J, Díaz-Guerra M. The NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor can be efficiently expressed alone in the cell surface of mammalian cells and is required for the transport of the NR2 subunit. Biochem J 2001;356:539–547.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Závìr

Tato práce byla podpoøena projektem MŠMT LN00B122.

Pøehledné èlánky

V synaptické štìrbinì z NAAG uvolnìný glutamát mùže dále fungovat jako neurotransmiter, a proto se také o tomto neuropeptidu uvažuje jako o jeho zásobní formì. Do souvislosti s tím je dávána i NAAG nepøímo podmínìná neurotoxicita (Thomas et al., 2000). Prokázali jsme však, že i NAAG sám mùže pùsobit degeneraci nìkterých populací neuronù ve vybraných podoblastech hipokampu (Pliss et al., 2000). Poškození hipokampálních neuronù vede k jejich neapoptotickému zániku a mùže být potlaèeno souèasným podáním kompetitivních i nekompetitivních antagonistù NMDA receptoru. Pøitom jsme prokázali, že neurodegeneraci pùsobí NAAG sám a nikoliv produkty jeho hydrolýzy (Pliss et al., 2001). NAAG podmínìná neurodegenerace, kterou jsme pozorovali po intracerebroventrikulární infuzi nízkých milimolárních množství tohoto neuropeptidu, postihuje více než 10 % neuronù v gyrus dentatus a v presubiculu. Tato regionální preference souvisí s pøítomností NR2D podjednotky v NMDA oligoheteromeru v povrhové membránì zde pøítomných interneuronù (Goebel a  Poosch, 1999). To vysvìtluje, proè NMDA receptor na tìchto GABAergních interneuronech je 10× citlivìjší na pùsobení NAAG než na pyramidálních buòkách hipokampu (Coyle, 1997). Poškození a zánik tìchto interneuronù souvisí s tím, že iontové kanály øízené tímto typem NMDA receptoru nejsou blokovány Mg2+, vykazují velmi pomalou deaktivaèní kinetiku a nižší inhibici nekompetitivními antagonisty. To vede k protrahovanému vzestupu volného Ca2+ v cytoplazmì, k následné dysfunkci mitochondrií a k poklesu metabolické aktivity buòky, jehož výše rozhodne o tom, zda buòka vstoupí do programované smrti, nebo zanikne nekrózou (Nicholls a Ward, 2000). Na rozdíl od mozku dospìlého jedince je NMDA receptor s NR2D podjednotkou mnohem více zastoupen v nìkterých podkorových oblastech a v mozkovém kmeni v prùbìhu perinatálního a èasnì postnatálního období (Wenzel et al., 1996). Jeho pøechodnì zvýšená exprese je soubìžná s pøechodnì vyššími tkáòovými koncentracemi NAAG a pravdìpodobnì souvisí s rychlou morfologickou a funkèní diferenciací neuronù v tìchto oblastech mozku. Nelze však vylouèit, že právì v èasném postnatálním období vysoké koncentrace NAAG v intersticiální tekutinì mozku, a zvláštì po jeho exogenním podání, mohou být pøíèinou zvýšeného zániku neuronù mechanizmem neurodegenerace, jak jsme to pozorovali u dospìlých experimentálních zvíøat (Pliss et al., 2000). Pro tento pøedpoklad by svìdèily i zmìny v chování mladých potkanù po infuzi NAAG 12. postnatální den pozorované pøed a po dosažení pohlavní dospìlosti (Bubeníková, nepublikovaná pozorování).

Gao X-M, Sakai K, Roberts RC, Conley RR, Dean B, Tamminga CA. Ionotropic glutamate receptors and expression of N-methylD-aspartate receptor subunits in subregions of human hippocampus: effect of schizophrenia. Am J Psychiatry 2000;157:1141–1149. Goebel DJ, Poosch MS. NMDA receptor subunit gene expression in the rat brain: a quantitative analysis of endogenous mRNA levels

13

Pøehledné èlánky

of NR1Com NR2A, NR2B, NR2C, NR2D and NR3A. Mol Brain Res 1999;69:164–170. Goff DC. Glutamate receptors in schizophrenia and antipsychotic drugs. In: Lidow MS, ed. Neurotransmitter receptors in actions of antipsychotic medications. Boca Raton: CRC Press, 2000;121–136. Harrison PJ. The neuropathology of schizophrenia. A critical review of the data and their interpretation. Brain 1999;122:593–624. Hirai K, Yoshioka H, Kihara M, Hasegawa K, Sakamoto T, Sawada T, Fushiki S. Inhibiting neuronal migration by blocking NMDA receptors in the embryonic rat cerebral cortex: a tissue culture study. Dev Brain Res 1999;114:63–67.

Pouwels PJW, Frahm J. Differential distribution of NAA and NAAG in human brain as determined by quantitative localized proton MRS. NMR in Biomedicine 1997;10:73–78. Powers RE. The neuropathology of schizophrenia. J Neuropath exp Neurol 1999;58:679–690. Richardson-Burns SM, Haroutunian V, Davis KL, Watson SJ, Meador-Woodruff H. Metabotropic glutamate receptor mRNA expression in the schizophrenic thalamus. Biol Psychiatry 2000;47:22–28.

Javitt DC, Balla A, Sehrsen H, Lajtha A. Reversal of phencyclidineinduced effects by glycine and glycine transport inhibitors. Biol Psychiatry 1999;45:668–679.

Romanides AJ, Duffy P, Kalivas PW. Glutamatergic and dopaminergic afferents to the prefrontal cortex regulate spatial working memory in rats. Neuroscience 1999;92:97–106.

Javitt DC, Zukin SR. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry 1991;148:1301–1308.

Shim SS, Grant ER, Singh S, Gallagher MJ, Lynch DR. Actions of butyrophenones and other antipsychotic agents at NMDA receptors: relationship with clinical effects and structural considerations. Neurochem Int 1999;14:167–175.

Lieberman JA. Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? A clinical and neurobiological perspective. Biol Psychiatry 1999;46:729–739. Lodge D, Anis NA. Effects of phencyclidine on excitatory amino acid activation of spinal interneurons in the cat. Eur J Pharmacol 1982;77:203–204. Martinez ZA, Halim ND, Oostwegel JL, Geyer MA, Swerdlow NR. Ontogeny of phencyclidine and apomorphine-induced startle gating deficits in rats. Pharmacol Biochem Behav 2000;65:449–457. Meador-Woodruff JH, Healy DJ. Glutamate receptor expression in schizophrenic brain. Brain Res Rev 2000;31:288–294. Moghaddam B, Adams BW. Reversal of phencyclidine effects by a group II metabotropic receptor agonist in rats. Science 1998;281:1349– 01352.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Pliss L, Bubeníková V, Šastný F. Characterization of hippocampal neurodegeneration after intracerebroventricular administration of N-acetyl-aspartyl-glutamate. Psychiatrie 2001;5 (Suppl 2):102–104.

Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M, Bittigau P, Vöckler J, Dikranian K, Tenkova TI, Stefovska V, Turski L, Olney JW. Blockade of NMDA receptors and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Science 1999;283:70–74.

Kim JS, Kornhuber HH,Schmid-Burgk W, Holzmuller B. Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis of schizophrenia. Neurosci Lett 1980;20:379–382.

14

Pliss L, FitzGibbon T, Balcar VJ, Šastný F. Neurotoxicity of NAAG in vivo is sensitive to NMDA antagonists and mGluR II ligands. NeuroReport 2000;11:3651–3654.

Mohn AR, Gainetdinov RR, Caron MG, Koller BH. Mice with reduced NMDA receptor expression display behaviors related to schizophrenia. Cell 1999;98:427–436. Monti B, Contestabile A. Blockade of the NMDA receptor increases developmental apoptotic elimination of granule neurons and activates caspases in the rat cerebellum. Eur J Neurosci 2000;12:3117– 3123. Neale JH, Bzdega T, Wroblewska B. N-Acetylaspartylglutamate: the most abundant peptide neurotransmitter in the mammalian central nervous system. J Neurochem 2000;75:443–452. Nicholls DG, Ward MW. Mitochondrial membrane potential and neuronal glutamate excitotoxicity: mortality and millivolts. TINS 2000;23:166–174. Perry TL. Normal cerebrospinal fluid and brain glutamate levels in schizophrenia patients and a new hypothesis of glutamatergic neuronal dysfunction. Neurosci Lett 1982;28:81–85.

Schulz B, Fendt M, Pedersen V, Koch M. Sensitization of prepulse inhibition deficits by repeated administration of dizocilpine. Neuropharmacology 2001;40:1240–1248. Tsai G, Passani LA, Slusher BS, Carter R, Baer L, Kleinman JE, Coyle JT. Abnormal excitatory neurotransmitter metabolism in schizophrenic brains. Arch Gen Psychiatry 1995;52:829–836. Thomas AG, Vornov JJ, Olkowski JL, Merion AT, Slusher BS. NAcetylated α-linked acidic dipeptidase converts Nacetylaspartylglutamate from a neuroprotectant to a neurotoxin. Clin Pharmacol Exp Ther 2000;295:16–22. Tsuang M. Schizophrenia: genes and environment. Biol Psychiatry 2000;47:210–220. Varney MA, Suto CM. Discovery of subtype-selective metabotropic glutamate receptor ligands using functional HTS assays. Drug Discovery Today 2000;1:20–26. Weinberger DR. Cell biology of the hippocampal formation in schizophrenia. Biol Psychiatry 1999;45:395–402. Wenzel A, Villa M, Mohler H, Benke D. Developmental and regional expression of NMDA receptor subtypes containing the NR2D subunit in rat brain J Neurochem 1996;66:1240–1248. Williams K, Dichter MA, Molinoff PB. Up-regulation of N-methylD-aspartate receptors on cultured cortical neurons after exposure to antagonists. Mol Pharmacol 1992;42:147–151. Wilson MA, Kinsman SL, Johnston MV. Expression of NMDA receptor subunit mRNA after MK-801 treatment in neonatal rats. Dev Brain Res 1998;109:211–220. Wu Y, Pearl SM, Zigmond MJ, Michael AC. Inhibitory glutamatergic regulation of evoked dopamine release in striatum. Neuroscience 2000;96:65–72. Yuan J, Yankner BA. Apoptosis in the nervous system. Nature 2000;407:802-809.

ZMÌNY CITLIVOSTI MOZKU NA EXCITAÈNÍ AMINOKYSELINY

DEVELOPMENTAL CHANGES IN THE SENSITIVITY TO EXCITATORY AMINO ACIDS PAVEL MAREŠ

Pøehledné èlánky

VÝVOJOVÉ

Fyziologický ústav Akademie vìd Èeské republiky, Praha SOUHRN Vyšší citlivost nezralého mozku byla pùvodnì prokázána pro neurotoxické úèinky excitaèních aminokyselin (kyseliny glutamové, asparagové a jejich agonistù). Jako další ukazatel je možno použít vývoj epileptogenních úèinkù tìchto aminokyselin. Silnìjší køeèové pùsobení v nezralém mozku než v mozku dospìlém bylo opakovanì prokázáno pro kyselinu kainovou. Rozdíl v citlivosti mezi nezralým a zralým mozkem je daleko výraznìjší pøi podání N-metyl-D-asparagové kyseliny (NMDA). Padesátiprocentní køeèová dávka NMDA je u 7denních mláïat o dva øády nižší než u dospìlých potkanù. Podobné zmìny citlivosti lze prokázat i pøi studiu antikonvulzivních úèinkù antagonistù excitaèních aminokyselin, speciálnì tìch, které pùsobí na NMDA typ receptorù, jak jsme prokázali na modelu generalizovaných tonicko-klonických záchvatù vyvolaných pentylentetrazolem. Vývoj úèinku antagonistù na jiný model – epileptické následné výboje vyvolané elektrickým dráždìním mozkové kùry – není tak jednoznaèný. To mùže být dáno pozdìjším vyzráváním talamokortikálního systému, který tento typ záchvatu generuje. Klíèová slova: excitaèní aminokyseliny, ontogeneze, epileptický záchvat, antikonvulzivní pùsobení, NMDA receptory

SUMMARY Immature brain exhibits a high sensitivity to excitatory amino acids (glutamic acid, aspartic acid and their agonists) as was shown using neurotoxic effects as a measure. Epileptogenic action may be also used to quantify the efficacy of these amino acids. Stronger convulsant effects in the developing brain (in comparison with mature brain) were repeatedly demonstrated for kainic acid and especially for N-methyl-D-aspartate (NMDA). A 50%-convulsant dose of NMDA in 7-day-old rat pups was shown to be two orders lower than in adult animals. An anticonvulsant action of excitatory amino acid antagonists namely those acting on NMDA type of receptors exhibit similar changes in sensitivity using generalized tonic-clonic seizures induced by pentylenetetrazol as a model. An action of the antagonists against epileptic afterdischarges elicited by stimulation of the cerebral cortex is not so equivocal; this difference might be due to a relatively late development of thalamocortical system generating this type of epileptic seizures. Key words: excitatory amino acids, ontogenesis, epileptic seizures, anticonvulsant action, NMDA receptors

rotoxický úèinek tìchto tøí látek je rùzný. Zatímco kainát nevyvolá akutní neuronální poškození v prvních tøech postnatálních týdnech života laboratorních potkanù, jak bylo prokázáno pro striatum (Capochiaro a Coyle, 1978) a hipokampus (Ben-Ari a spol., 1981; Sperber a spol. 1992), excitotoxický úèinek NMDA, AMPA a quisqualátu (agonisty AMPA receptorù a souèasnì agonisty I. typu metabotropních glutamátových receptorù) je zøetelný již v prvním týdnu po narození a citlivost mláïat je vyšší než citlivost dospìlých zvíøat (Guiramand a spol. 1989; Ikonomidou a spol., 1989b; Hattori a spol., 1990; McDonald a Johnston, 1990; Young a spol., 1990; Johnston, 1995). Nejvìtší citlivost se projevuje kolem 10. dne po narození, s nevelkým rozdílem mezi NMDA a AMPA (McDonald a spol., 1988,1992). Je zøejmé, že efekt excitaèních aminokyselin pøedstavuje patogenetický mechanizmus poškození nezralého centrálního nervového systému rùznými noxami (hypoxií-ischemií Puka-Sundwall a spol., 1996; epileptickým statem – Wasterlain a Sankar, 1993; aminooxyoctovou kyselinou – McDonald a Schoepp, 1993; malonátem – Greene a Greenamyre, 1995). Rozvoj poškození je velmi rychlý, nukleární magnetickou rezonancí byl prokázán již za 15 min po injekci NMDA do mozkových komor (Verheul a spol., 1993).

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Neurotoxické úèinky glutamátu jsou známé již dlouhou dobu (Olney, EHEH1971; Choi, 1988). Témìø stejnì dlouho je známa také jeho mediátorová funkce a spoleènì s aspartátem je považován za hlavní excitaèní mediátor v savèím mozku. Pùsobí na 3 typy ionotropních receptorù (N-metyl-D-aspartátové = NMDA, AMPA a kainátové) a na 3 typy receptorù metabotropních. Na základì znalostí úèinkù tìchto mediátorù byla formulována excitotoxická hypotéza: “accumulation of the excitatory amino acid transmitters, glutamate and aspartate, in the extracellular space, as the result of increased synaptic release and reduced cellular uptake, produces excitotoxic injury through excessive activation of excitatory amino acid receptors” (McDonald a spol., 1992). Tento excitotoxický mechanizmus se uplatòuje v patologických stavech jako je hypoxie-ischemie (Beneviste a spol., 1984) a dlouhotrvající epileptické záchvaty (Sloviter, 1983). To bylo prokázáno nejenom v dospìlém, ale i ve vyvíjejícím se mozku (Ikonomidou a spol., 1989a). Agonisté všech tøí typù ionotropních receptorù (NMDA, AMPA a kainát) vyvolávají poškození centrálního nervového systému. Nejdøíve to bylo prokázáno pro kainát (Shinozaki a spol., 1970; Olney a spol., 1974; Nadler a spol., 1978), pozdìji pro NMDA (Stewart a spol., 1986) a AMPA (Morgan, 1987). Vývoj citlivosti mozku na neu-

15

Pøehledné èlánky PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

16

Agonisté všech typù ionotropních receptorù pro excitaèní aminokyseliny mají silné epileptogenní úèinky. Kainát vyvolává epileptické záchvaty již u 7denních potkanních mláïat (Cherubini a spol., 1983; Albala a  spol. 1984; Ben-Ari a spol., 1984; Velíšková a spol., 1988), pøièemž citlivost pomalu klesá s vìkem (Velíšková a spol., 1988). N-metyl-D-aspartát je vysoce úèinný na raných stadiích postnatálního vývoje (10denní – Schoepp a spol., 1990, nebo 7denní mláïata – Mareš a Velíšek, 1992) a jeho epileptogenní efekt prudce klesá s vìkem – 50 % køeèová dávka pro dospìlé potkany je o dva øády vyšší než pro 7denní mláïata (Mareš a Velíšek, 1992). D,L-Homocysteová kyselina, jejímž hlavním, ale ne jediným mechanizmem úèinku je agonistické pùsobení na NMDA receptory (Turski, 1989), vyvolává epileptické záchvaty po systémovém podání také již u 7denních mláïat a její úèinnost klesá s vìkem, i když ne tak dramaticky jako v pøípadì NMDA (Mareš a spol., 1997). Homocystein je také schopen vyvolat záchvaty již u 7denních potkanù, ale nejvyšší úèinnost jsme pozorovali ve 3. týdnu života (Kubová a spol., 1995). To je pravdìpodobnì dáno vývojovým posunem úèinnosti od NMDA k nonNMDA receptorùm (Folbergrová, 1997). To potvrzují i naše dosud nepublikovaná data s ovlivnìním korových následných výbojù homocysteinem a NMDA, kde efekt obou látek je shodný u 12denních, ale ne u 25denních mláïat potkanù. Vyšší citlivost nezralého mozku lze prokázat i pøi sledování antikonvulzivního úèinku antagonistù excitaèních aminokyselin. Na modelu záchvatù generalizovaných tonicko-klonických køeèí vyvolaných podkožním podáním pentylentetrazolu jsme prokázali vyšší úèinnost NMDA antagonistù u mladších vìkových skupin ve srovnání s dospìlými potkany (kompetitivní antagonisté, 2-amino-7-fosfonoheptanová kyselina (Velíšek a spol. 1990) a CGP 40116 (Haugvicová a Mareš, 1998), nekompetitivní antagonista dizocilpin (MK-801, Velíšek a spol., 1991)). Proto jsme již v rámci výzkumného programu Centra neuropsychiatrických studií studovali úèinek tøí uvedených antagonistù v jiném modelu epileptických záchvatù – epileptických následných výbojù, vyvolaných elektrickým dráždìním mozkové kùry u volnì pohyblivých mláïat laboratorního potkana s implantovanými elektrodami. I zde jsme nalezli vyšší citlivost mladších vìkových skupin, výsledky ale nebyly tak jednoznaèné jako u modelu pentylentetrazolového (pøipravováno do tisku). Tento rozdíl by mohl být zpùsoben pozdìjším vyzráváním talamokortikálního systému, který je generátorem tohoto typu experimentálního epileptického záchvatu. Antagonisté NMDA receptoru nevykazují vyšší úèinnost jenom ve svém pozitivním pùsobení, ale i pøi nežádoucích úèincích, jak jsme prokázali pøi sledování efektù dizocilpinu a CGP 40116 na motoriku mláïat (Mikulecká a Mareš – nabídnuto do tisku). Všechny uvedené výsledky jednoznaènì svìdèí pro vyšší citlivost nezralého centrálního nervového systému na agonisty i antagonisty receptorù pro excitaèní aminokyseliny, zejména NMDA typu. Otevøenou otázkou zùstávají dlouhodobé dùsledky tìchto látek na vyvíjející se mozek. Program, který budeme realizovat v rámci Centra neuropsychiatrických studií, je zamìøen na vývoj citlivosti mozkové kùry na antagonisty excitaèních aminokyselin. V souèasnosti studujeme vliv NMDA antagonisty dizocilpinu na korové interhemisferické evokované potenciály a jejich potenciaci párovými podnìty a potenciaci frekvenèní.

Tento rukopis vznikl za podpory Centra neuropsychiatrických studií, project LN00B122.

prof. MUDr. Pavel Mareš, DrSc. Fyziologický ústav AV ÈR Vídeòská 1083 142 20 Praha 4 E-mail: [email protected]

LITERATURA Albala BJ, Moshé SL, Okada R. Kainic acid-induced seizures: A developmental study. Dev Brain Res 1984;13:139–148. Ben-Ari Y, Tremblay E, Riche D, Ghilini G, Naquet R. Electrographic, clinical and pathological alterations following systemic administration of kainic acid, bicuculline or pentylenetetrazole: Metabolic mapping using the deoxyglucose method with special reference to pathophysiology of epilepsy. Neuroscience 1981;6:1361–1391. Ben-Ari Y, Tremblay E, Berger M, Nitecka L. Kainic acid seizure syndrome and binding sites in developing rats. Dev Brain Res 1984;14:284–288. Beneviste H, Drejer J, Schousboe A, Diemer NH. Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by cerebral microdialysis. J Neurochem 1984;43:1369–1374. Capochiaro P, Coyle JT. Ontogenetic development of kainate neurotoxicity: correlates with glutamatergic innervation. Proc Natl Acad Sci USA 1978;75:2025–2029. Cherubini E, De Feo MR, Mecarelli O, Ricci GF. Behavioral and electrographic patterns induced by systemic administration of kainic acid in developing rats. Dev Brain Res 1983;9:69–77. Choi DW. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron 1988;1:623–634. Folbergrová J. Anticonvulsant action of both NMDA and nonNMDA receptor antagonists against seizures induced by homocysteine in immature rats. Exp Neurol 1997;145:442–450. Greene JG, Greenamyre JT. Characterization of the excitotoxic potential of the reversible succinate dehydrogenase inhibitor malonate. J Neurochem 1995;64:430–436. Guiramand J, Sassetti I, Recasens M. Developmental changes in the chemosensitivity of rat brain synaptosomes to excitatory amino acids, estimated by inositol phosphate formation. Int J Dev Neurosci 1989;7:257–266. Hattori H, Wasterlain CG. Excitatory amino acids in the developing brain: ontogeny, plasticity, and excitotoxicity. Pediat Neurol 1990;6:219–228. Haugvicová R, Mareš P. Anticonvulsant action of a NMDA receptor antagonist CGP 40116 varies only quantitatively during ontogeny in rats. Fundam clin Pharmacol 1998;12:521–525. Ikonomidou C, Price MT, Mosinger JL, Frierdich G, Labruyere J, Shahid Salles K, Olney JW. Hypobaric-ischemic conditions produce glutamate-like cytopathology in infant rat brain. J Neurosci 1989a;9:1693–1700. Ikonomidou C, Mosinger JL, Salles KS, Labruyere J, Olney JW. Sensitivity of the developing rat brain to hypobaric/ischemic damage parallels sensitivity to N-methyl-D-aspartate neurotoxicity. J Neurosci 1989b;9:2809–2818. Johnston MV. Neurotransmitters and vulnerability of the developing brain. Brain Dev 1995;17:301–306. Kubová H, Folbergrová J, Mareš P. Seizures induced by homocysteine in rats during ontogenesis. Epilepsia 1995;36:750–756.

Shinozaki H, Konishi S. Action of several anthelmintics and insecticides on rat cortical neurons. Brain Res 1970;24: 368–371.

Mareš P, Folbergrová J, Langmeier J, Haugvicová R, Kubová H. Convulsant action of D,L-homocysteic acid and its stereoisomers in immature rats. Epilepsia 1997;38:767–776.

Sloviter RS. “Epileptic” brain damage in rats induced by sustained electrical stimulation of perforant path. I. Acute electrophysiological and light microscopic studies. Brain Res Bull 1983;10:675–697.

McDonald JF, Silverstein FS, Johnston MV, Neurotoxicity of N-methyl-D-aspartate is markedly enhanced in developing rat central nervous system. Brain Res 1988;459:200–203.

Sperber EF, Stanton PK, Haas K, Ackermann RF, Moshé SL. Developmental differences in the neurobiology of epileptic brain damage. Epilepsy Res 1992;Suppl.9:67–81.

McDonald JF, Johnston MV. Physiological and pathophysiological roles of excitatory amino acids during central nervous system development. Brain Res Rev 1990;15:41–70.

Stewart GR, Price MT, Olney JW, Hartman BK, Cozzari C. Nmethylaspartate: An effective tool for lesioning basal forebrain cholinergic neurons of the rat. Brain Res 1986;369:377–382.

McDonald JF, Trescher WH, Johnston MV. Susceptibility of brain to AMPA induced excitotoxicity transiently peaks during early postnatal development. Brain Res 1992;583:54–70.

Turski WA. Homocysteic acid: Convulsant actions of stereoisomers in mice. Brain Res 1989;479:371–373.

McDonald JF, Schoepp DD. Aminooxyacetic acid produces excitotoxic brain injury in neonatal rats. Brain Res 1993;624:239–244. Morgan IG. AMPA is a powerful neurotoxin in the chicken retina. Neurosci Lett 1987;79:267–271. Nadler JV, Perry BW, Cotman CW. Intraventriculr kainic acid preferentially destroys hippocampal pyramidal cells. Nature 1978;271:676–677. Olney JW. Glutamate-induced neuronal necrosis in the infant mouse hypothalamus: An electron microscopic study. J Neuropathol Exp Neurol 1971;30:75–90. Olney JW, Rhee V, Ho OL. Kainic acid: A powerful neurotoxic analogue of glutamate. Brain Res 1974; 77:507–512. Puka-Sundvall M, Gilland E, Bona E, Lehmann A, Sandberg M, Hagberg H. Development of brain damage after neonatal hypoxiaischemia: excitatory amino acids and cysteine. Metab Brain Dis 1996;11:109–123. Schoepp DD, Gamble AY, Salhoff CR, Johnson BG, Ornstein PL. Excitatory amino acid-induced convulsions in neonatal rats mediated by distinct receptor subtypes. Eur J Pharmacol 1990;182:421–427.

Pøehledné èlánky

Mareš P, Velíšek L. N-Methyl-D-aspartate (NMDA)-induced seizures in developing rats. Dev Brain Res 1992;65:185–189.

Velíšek L, Kusá R, Kulovaná M, Mareš P. Excitatory amino acid antagonists and pentylenetetrazol-induced seizures during ontogenesis: I. The effects of 2-amino-7-phosphonoheptanoate. Life Sci 1990;46:1349–1357. Velíšek L, Verešová S, Pobišová H, Mareš P. Excitatory amino-acid antagonists and pentylenetetrazol-induced seizures during ontogenesis: II. The effects of MK-801. Psychopharmacology 1991;104:510–514. Velíšková J, Velíšek L, Mareš P. Epileptic phenomena produced by kainic acid in laboratory rats during ontogenesis. Physiol Bohemoslov 1988;37:395–405. Verheul HB, Palazs R, Berkelbach van der Srenkel JW, Tulleken CAF, Nicolay K, van Lookeren Campagne M. Temporal evolution of NMDA-induced excitotoxicity in the neonate rat brain measured with 1 H nuclear magnetic resonance imaging. Brain Res 1993;618:203–212. Wasterlain CG, Sankar R, Excitotoxicity and the developing brain. In: Avanzini G, Fariello R, Heinemann U, Mutani R, eds. Epileptogenic and Excitotoxic Mechanisms. London: John Libbey Co, 1993;135–151. Young RSK, Petroff OAC, Novotny EJ, Jr, Wong M. Neonatal excitotoxic brain injury. Dev Neurosci 1990;12:210–220.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

17

Pøehledné èlánky

SPOLEÈNÉ

MECHANIZMY BOLESTI A STRESU

COMMON MECHANISMS OF PAIN AND STRESS ANNA YAMAMOTOVÁ, MARIE POMETLOVÁ, RICHARD ROKYTA 3. LF UK, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha

SOUHRN Bolest je považována za specifický stresor, který aktivuje stejné mozkové struktury jako i jiné nebolestivé stresory. Souèástí stresové reakce je i aktivace descendentního antinocicepèního systému, který v závislosti na intenzitì stresu tlumí bolest cestou opioidní nebo neopioidní analgezie. Endogenní okruhy modulující bolest mohou pùsobit synergicky nebo se mohou vzájemnì potencovat. Složitost dynamických vztahù mezi pøenosem bolesti a jejím tlumením vyplývá také z toho, že vedle descendentního inhibièního systému existuje i descendentní facilitaèní systém. Výsledný efekt modulace bolesti vždy závisí na vzájemném pomìru inhibièních a facilitaèních vlivù. Pro ovlivnìní stresu a bolesti je testována látka TH-1212. Klíèová slova: antinocicepce, bolest, stres

SUMMARY Pain can be considered a specific stressor activating the same brain structures as other non-nociceptive stressors. On the other hand, stress has been found to be a powerful activator of descending antinociceptive system, which is mediated by opioid or non-opioid mechanisms in dependency on the stressor intensity. These pain-modulating networks can cooperate synergically or potentiate themselves. Nevertheless, endogenous pain-modulating circuitry is not fixed; besides an inhibitory control there exists a descending facilitatory system. The final effect of pain modulation depends on a balance between inhibitory and facilitatory inputs. We performed a pilot study testing the modulation of stress and pain by new substance TH-1212. Key words: antinociception, pain, stress

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Mechanizmy stresu

18

Funkènost a integrita organizmu je zajišována homeostatickými mechanizmy, které neustále kontrolují stav vnitøního prostøedí, aby nevyboèil z fyziologicky pøijatelných mezí. Je-li organizmus vystaven extrémní situaci, musí existovat takový regulaèní systém, který je schopen i v pozmìnìných podmínkách zabezpeèit vzájemnou integritu dùležitých funkcí. Spouštìcím centrem stresové odpovìdi je aktivace paraventrikulárních a supraoptických jader hypotalamu produkujících kortikotropin releasing hormon (CRH), vazopresin a oxytocin. Zatímco aferentace supraoptických oxytocinových neuronù je relativnì chudá, zahrnuje pøedevším nebolestivou somatosenzorickou a viscerální aferentaci a descendentní aferentaci ze struktur limbického systému, pro spouštìní CRH obsahuje tato aferentace všechny senzorické modality vèetnì transmise bolesti (Sawchenko et al., 1996). Zpracováním stresového podnìtu je zahájena kaskáda dìjù, spoèívající v postupné aktivaci hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové osy. Ve své podstatì se jedná o koaktivaci dvou rozdílných, vzájemnì se ovlivòujících systémù: hypotalamo-hypofyzárního-kortizolového systému a sympato-adreno-medulárního systému. Aktivace sympatického nervového systému je dùsledkem aktivace noradrenergních neuronù v locus coeruleus mozkového kmene a v posteromediálním hypotalamu, který je nadøazeným centrem sympatického nervového systému. Hlav-

ním mediátorem stresové odpovìdi je noradrenalin. Mezi paraventrikulárním jádrem uvolòujícím CRH a noradrenergním locus coeruleus existuje vzájemná pozitivní zpìtná vazba, CRH stimuluje tvorbu noradrenalinu a noradrenalin podnìcuje tvorbu CRH, oba však zároveò tlumí svou vlastní produkci (Stanford, 1995). Na uvolòování CRH se podílejí rovnìž acetylcholin a serotonin, naopak GABA a opioidy jeho sekreci inhibují. V adenohypofýze CRH stimuluje tvorbu proopiomelanokortinu (POMC), jenž je spoleèným prekurzorem adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a β-endorfinu. ACTH v kùøe nadledvin podnìcuje tvorbu kortikosteroidních hormonù, pøedevším kortizolu. Intenzita stresové odpovìdi je do znaèné míry závislá na zpìtnovazebných regulaèních mechanizmech. Klasická glukokortikoidová (kortizolová) zpìtná vazba spoèívá v inhibici tvorby ACTH a CRH. Novìji bylo zjištìno, že kortizol mùže inhibovat i noradrenergní neurony, a tak oslabit jejich stimulaèní vliv na produkci CRH (Pacák et al., 1995). U nìkterých typù stresu je stresová odpovìï potencována arginin-vazopresinem, který podobnì jako CRH stimuluje tvorbu ACTH. Zpìtnovazebná inhibice je zajišována vedle glukokortikoidové cesty také cestou neglukokortikoidovou. Podílejí se na ní pøedevším atriový natriuretický faktor (ANF), který pøímo mùže inhibovat CRH neurony a adrenomedulin. Adrenomedulin je peptid produkovaný døení nadledvin a cévním endotelem, snižuje cévní odpor a pøispívá ke snižování krevního tlaku. Pøi stresu adrenomedulin inhibuje tvorbu jak kortizolu tak i ACTH (Khan et al., 1999).

Mechanizmy stresové analgezie

Mozková kùra MOZKOVÁ KÙRA T Hthalamus ALAM US AM YG D ALA amygdala H YP O TH ALAM U S hy pothalamus

PPAG AG

B Obolest LEST stres S TR ES

buï opioidní nebo neopioidní mechanizmy. Experimenty na zvíøatech ukazují, že stresy o  menší intenzitì vyvolávají opioidní analgezii (napø. plavání v teplé vodì, pøerušované plavání, elektrická stimulace zadních konèetin), zatímco silné nebo chronické stresy (plavání ve studené vodì, nepøerušované plavání, stimulace pøedních konèetin) aktivují neopioidní analgezii, pøi níž zøejmì hrají dùležitou roli excitaèní aminokyseliny a NMDA receptory (Mogil et al., 1993; Terman et al., 1984). V tabulce 1 jsou uvedeny nìkteré metody (nebo stavy) vyvolávající opioidní nebo neopioidní analgezii u zvíøat a u èlovìka. Opioidní analgezii lze oslabovat antagonistou opioidních receptorù naloxonem, vzniká na ni tolerance, podobnì jako na opakovanou aplikaci morfia, se kterým také vykazuje zkøíženou toleranci (Akil et al., 1976; Mayer a Hayes, 1975). Naproti tomu neopioidní analgezie je vùèi naloxonu necitlivá, avšak mùže být oslabena antagonistou NMDA receptorù MK 801. Výskyt opioidních neuronù v mozku lze rozdìlit do tøí funkèních okruhù, nigrostriátového a mezolimbického dopaminergního systému, hypotalamo-hypofyzární osy a descendentního antinocicepèního systému (Mansour et al., 1995). Pøi stresu se aktivují všechny tøi oblasti, po-

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Obrázek 1: Schéma pøedstavuje propojení nejdùležitìjších mozkových struktur „spoleèné cesty“ stresu, bolesti a antinocicepce. Silnými èarami na levé stranì jsou vyjádøeny paralelní aferentní vstupy do oblastí iniciujících stresovou odpovìï (hormonální, vegetativní, afektivní, mo  torickou). Spoje z hypotalamu do periaqueduktální šedi (PAG) aktivují descendentní antinocicepèní systém, který na míšní úrovni tlumí pøenos bolesti a zároveò oslabuje stresovou reakci (vyznaèeno teèkovanì).

Pøehledné èlánky

Experimentálnì vyvolaná bolest se používá jako specifický model stresu (napø. u zvíøat „footshock“ – elektrická stimulace pøedních nebo zadních konèetin bez možnosti uniknout, u lidí èasto používaný chladový stres „cold pressor test“, který zároveò slouží modelem bolesti i stresu). Bolest je tedy silným stresorem a stres je zároveò velmi úèinným aktivátorem antinocicepèního systému mozku (obr. 1). V závislosti na jeho intenzitì jsou ovlivòovány

slední zmínìná však hraje významnou roli pøedevším v modulaci bolesti. Spoleèná koneèná cesta obou systémù tlumících bolest je descendentní systém antinocicepce, který zahrnuje støední mozek, prodlouženou míchu a míchu. Hierarchicky nejvyšším centrem je periaqueduktální šeï v mezencefalu (PAG). Pøi elektrické stimulaci, aplikaci morfinu nebo mikroinjekci glutamátu do této oblasti (pøedevším do její ventrální èásti) lze vyvolat velmi silnou analgezii. Z periaqueduktální šedi vedou neurony do rapheálních jader v mozkovém kmeni (ncl. raphe magnus, ncl. reticularis magnocelularis, ncl. reticularis gigantocelularis), která jsou hlavním zdrojem mozkového serotoninu. Descendentní projekèní vlákna serotoninových neuronù vytváøejí synapse na neuronech v zadních rozích míšních, kde konèí axony senzitivních neuronù vedoucích bolest. V míše mùže serotonin buï inhibovat uvolòování excitaèních mediátorù glutamátu nebo substance P, nebo excitovat velmi èetné enkefalinové neurony. Enkefaliny utlumí mechanizmem presynaptické inhibice uvolòování glutamátu nebo substance P ze senzorického nervového zakonèení. Protože serotoninová jádra dostávají aferentaci i prostøednictvím kolaterál ze spino-retikulo-talamické dráhy vedoucí bolest, existuje zde potenciální možnost, že by se mohla bolest podílet na své vlastní inhibici (Price, 1988). Složitost systému zpracovávajícího a modulujícího bolest spoèívá i v tom, že vedle inhibièního descendentního systému existuje i descendentní facilitaèní systém, jehož aktivace pøispívá ke vzniku sekundární hyperalgezie. Primární hyperalgezie vzniká v místì poranìní, sekundární hyperalgezie souvisí s poranìnou tkání, ale vzniká v nepoškozené oblasti pøilehlé k poranìní. Projevuje se nárùstem excitability spinálních neuronù, která je dùsledkem centrální senzitizace. Existují dùkazy, že na této senzitizaci se podílejí descendentní vlivy ze supraspinálních oblastí. Inhibièní a facilitaèní vlivy mohou být produkovány ze stejných míst mozkového kmene, pøedevším z rostrální ventromediální prodloužené míchy (RVM) (Ren et al., 2000). Obecnì elektrická stimulace o nízké intenzitì nebo nízká koncentrace glutamátu a neurotenzinu facilituje spinální nocicepci, zatímco elektrická stimulace o vysoké intenzitì a vysoká koncentrace tìchto látek na tìchže místech inhibuje spinální nocicepci (Sandkühler, 1996; Urban a Gebhart, 1999). Tento duální vliv zøejmì zahrnuje anatomicky odlišné spinální dráhy. Vysokointenzitní stimulace nebo vysoké koncentrace glutamátu aplikované do RVM inhibují spinální nocicepèní transmisi pøes descendentní projekèní dráhy dorzolaterálního svazku a aktivují pøedevším míšní cholinergní a monoaminergní receptory. Naproti tomu facilitaèní vlivy z RVM, vyvolané stejnými podnìty, se projekují pøes ventrolaterální svazek a jsou zprostøedkovány spinálními serotoninovými a CCK receptory (Zhuo a Gebhart, 1991). Elektrická stimulace PAG vyvolává analgezii v pøípadì, že je stimulována její ventrální èást. Tato stimulací navozená analgezie je zprostøedkována uvolnìním endogenních opiátù. Jestliže se stimuluje dorzální nebo laterální èást PAG, analgetický efekt je zprostøedkován neopioidními látkami – kanabinoidy (Walker et al., 1999). Kanabinoidy vyvolávají analgezii snížením nebo utlumením spinálních a talamických odpovìdí na bolestivou stimulaci. Rovnìž i mikroinjekce kanabinoidù do PAG produkuje analgezii. Tyto nálezy vedou k úvaze, že endogenní kanabinoidy v zadních a laterálních èástech PAG mohou být dùležitou komponentou neopioidní analgezie. Stimulace stejných èástí PAG vyvolává uvolòování anandamidu, tj. endogenního kanabinoidu (Devane et al., 1992). Pøi intradermální aplikaci

19

Pøehledné èlánky

Tabulka 1: Tabulka znázoròuje schematické dìlení typù stresové analgezie podle pøevládajících øídících mechanizmù a modely stresù, kterými lze analgezii experimentálnì vyvolat. Èlenìní analgezie na nervovou a hormonální pøedstavuje podíl, který je pøipisován endokrinní ose na jejím øízení. Hormonální analgezie slábne po hypofyzektomii, adrenalektomii nebo po meduloektomii. TYP ANALGEZIE

kritéria 1. lze blokovat naloxonem 2. vznik tolerance 3. zkøížená tolerance s morfiem NERVOVÁ

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

HORMONÁLNÍ

20

OPIOIDNÍ

zvíøata

elektrická stimulace pøedních konèetin

èlovìk

elektroakupunktura stimulace o vysoké intenzitì a nízké frekvencia

zvíøata

plavání v teplé vodì rotaèní stres (krátkodobý) pøerušované plavání

èlovìk

fyzické cvièení (euforie) slabé stresy

formalinu, rovnìž se zvyšuje hladina anandamidu v dorzální a laterální PAG což svìdèí o tom, že bolest sama slouží spouštìcím mechanizmem pro uvolòování endokanabinoidù. Opiátový a kanabinoidový mechanizmus se èásteènì anatomicky pøekrývá, oba jsou v PAG, RVM, amygdale a zadních míšních rozích. Rozdíl mezi opiátovým a kanabinoidovým systémem je ve stupni, ve kterém jsou tonicky aktivní. Endogenní opiátový systém je aktivován intenzivními podnìty jako je stres, vysokoprahová elektrická stimulace a intenzivní dlouhodobá bolest. Bazální hladina anandamidu je ukazatelem tonického antinocicepèního vlivu, tj. kanabinoidy se zøejmì úèastní permanentního udržování antinocicepce. Jak kanabinoidový tak opioidní systém se aktivují pøi bolesti. Další látka, která moduluje jak opioidní tak i neopioidní analgezii je substance P. Substance P, podobnì jako excitaèní aminokyseliny, hraje v pøenosu bolesti dvojí roli. Uplatòuje se jako neurotransmiter bolesti, ale zároveò pøítomnost jejích receptorù je podmínkou pro normální funkènost neopioidní analgezie. Jako transmiter bolesti se nachází pøedevším v senzitivních neuronech nemyelinizovaných C vláken, kde se podílí se na kódování intenzity bolestivé stimulace, nebo myši bez NK1 receptorù nemají graduovanou odpovìï na stoupající intenzitu bolestivé stimulace, stejnì reagují na slabé i silné podnìty (De Felipe et al., 1998). Substance P spolu s NMDA se podílí na fenoménu „wind-up“. Myši bez NK1 receptorù mají oslabenou jak morfinem vyvolanou analgezii tak pøedevším neopioidní analgezii zprostøedkovanou NMDA, pøestože NMDA systém je u nich zcela intaktní a citlivì reaguje na podání nekompetitivního antagonisty NMDA receptorù MK-801. Defektní myši se liší i chováním, jsou ménì agresivní. Z toho vyplývá, že substance P je dùležitá pro adaptaèní stresové mechanizmy a že bez NK1 receptorù je stresová odpovìï oslabená. Nejen opioidy, NMDA, kanabinoidy a substance P jsou dùležitými mediátory antinocicepce, ale jak další studie naznaèují, témìø všechny známé mediátory hrají svou specifickou roli. Analgezie vyvolaná buï elektrickou stimulací laterálního hypotalamu, nebo aplikací morfinu do této oblasti byla potlaèena po intraperitoneální aplikaci antagonistù nìkterých neurotransmiterù. Kromì naloxonu,

analgezii nejvíce inhiboval metylsergid (antagonista serotonergních receptorù), atropin (antagonista choliNEOPIOIDNÍ nergních muskarinových receptorù) a fenoxybenzamin mediátory (antagonista noradrenerEAA – NMDA gních receptorù), zatímco serotonin, noradrenalin antagonisté dopaminersubstance P, histamin gních a cholinergních nikokanabinoidy, estrogeny tinových receptorù byly bez elektrická stimulace úèinku (Franco a Prado, zadních konèetin   1996). Naproti tomu agonista histaminového H2 reelektroakupunktura ceptoru zesiloval neopioidstimulace o nízké intenzitì ní analgezii vyvolanou vysoké frekvenci imobilizaèním stresem TENS, HYPNÓZA (Wong, 1999). Obrázek 2 plavání ve studené vodì schematicky shrnuje medirotaèní stres (dlouhodobý) átorové systémy pøenosu nepøerušované plavání bolesti a antinocicepce. Z uvedeného struèného afekt, strach, (úzkost?) pøehledu vyplývá, že analgesilné stresy zie není zajišována jediným mediátorovým systémem, ale že se vždy jedná o spolupráci nìkolika z nich a je dost pravdìpodobné (a nìkteré studie tomu nasvìdèují) (Sandkühler, 1996; Sandkühler et al., 2000), že výsledný efekt bude záviset na vzájemných dynamických vazbách a stupni jejich aktivace, podobnì jako zmìna stimulaèních parametrù glutamátových NMDA receptorù mùže vyvolat tak protichùdné jevy, jako LTP a LTD, tak i pøi pøenosu a zpracování bolesti mùže pøevládat bolest nebo její potlaèení.

histamin (H2) glutamát (NMDA) substance P (NK1) opioidy (µ,δ,κ) kanabinoidy (CB1) GABA (GABAA,B) noradrenalin (α2) serotonin (5-HT3)

BEZ STRESU

MÍRNÝ STRES

SILNÝ STRES

„pøirozený” antinocicepèní tonus

opioidní analgézie

neopioidní analgézie

Obrázek 2: Pøenos a tlumení bolesti je zajišován souèasnou aktivací nìkolika mediátorových systémù. Pøirozený antinocicepèní tonus mùže v závislosti na intenzitì stresu sílit a postupnì se mohou zapojovat další antinocicepèní okruhy. Z tìchto dùvodù je mechanické dìlení stresové analgezie na opioidní a neopioidní urèitým zjednodušením, nebo nìkteré okruhy se mohou vzájemnì pøekrývat a doplòovat. Zvýraznìné šipky u opioidù a glutamátu oznaèují hlavní mediátory podílející se na stresové analgezii.

Alkohol, TH-1212 a analgezie

Alkohol a stresová analgezie Vliv alkoholu na opioidní a neoipioidní analgezii byl studován u myší. Bell a kol. (1998) aplikovali etanol v dávce 2,5 g/kg i.p. ve dvou dnech po sobì, tøetí den byl bez alkoholu a ve ètvrtém dnu testovali tepelný práh bolesti metodou hot-plate po plavání ve vodì teplé 32° C (opioidní analgezie) a 20°C (neopioidní analgezie). Po alkoholu se snížila stresem navozená analgezie ale pouze neopioidního typu. I v tomto pøípadì se potvrdilo, že pøedpokládaným mechanizmem neopioidní analgezie je aktivace glutamátových NMDA receptorù, které lze v souladu s prací Mellera, alkoholem antagonizovat. V tomto pokusu se však úèinek alkoholu projevil pouze po jeho intraperitoneální aplikaci. Ani 15 denní pití alkoholu podávaného souèasnì s vodou (10 %) neovlivnilo žádný typ stresové analgezie. Výsledky pilotní studie V této èásti jsme si kladli za cíl ovìøit rozpustnost, dávku (jak aktivní látky, tak i rozpouštìdla), aplikovatel-

Chování Látka rozpuštìná v 1 ml etanolu mìla v porovnání se samotným etanolem slabé excitaèní úèinky, projevující se pøedevším èastìjším exploraèním a orientaèním chováním. Dávka 100 mg/kg se nelišila od kontrol s rozpouštìdlem. Chování zvíøat s aplikovanou látkou 10 mg/kg rozpuštìnou v 0,2 ml etanolu se od kontrol rovnìž nelišilo. Pøedbìžnì lze shrnout, že excitaèní úèinky na chování se projevují v kombinaci nižší dávky TH-1212 s vyšší koncentrací rozpouštìdla. Percepce bolesti V obou sériích pokusu mìla studovaná látka excitaèní úèinek na bolest, pøedevším v nižších koncentracích, nezávisle na koncentraci rozpouštìdla. Závìr V souvislosti s uvedeným analgetickými a NMDA antagonistickými úèinky etanolu se jako jedno z možných vysvìtlení nabízí, že testovaná látka TH-1212 mùže mít úèinky právì opaèné. Další smìr výzkumu bude zamìøen na možné ovlivòování bolesti po slabém a silném stresu, pøed a po podání látky TH-1212. Jestliže má látka excitaèní úèinky, vèetnì snižování prahu bolesti, mùže pùsobit buï jako antagonista opioidních receptorù, nebo agonista NMDA receptorù. Porovnání výsledkù s úèinkem naloxonu a MK-801 ve stejných situacích by mohlo pøispìt k specifikaci úèinku TH-1212 v rámci systému antinocicepce. Tato práce byla podpoøena CNS LN 00B122. RNDr. Anna Yamamotová, CSc. 3. LF UK, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie Ke Karlovu 4 120 00 Praha LITERATURA Akil H, Mayer DJ, Liebeskind JC. Antagonism of stimulationproduced analgesia by naloxone, a narcotic antagonist. Science1976;191:961–962.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Ovlivnìní prahu bolesti etanolem Analgetické úèinky alkoholu byly prokázány jak u zvíøat, tak u lidí. Saddler a kol. (1985) porovnávali úèinek etanolu (0,75 ml/kg) a morfinu (0,2 mg/kg) na práh bolesti u lidí. Obì látky zvyšovaly práh shodnì, avšak po naloxonu (0,015 mg/kg) se práh bolesti u morfinové skupiny snížil, kdežto u etanolové zùstal i nadále zvýšený. Alkohol v porovnání s morfinem více zhoršoval motorické funkce (reakèní èas a motorické dovednosti), které se však po podání naloxonu spolu s ostatními testy (krátkodobá pamì) zlepšily, a to v obou zkoumaných skupinách. V jiné studii Woodrow a Eltherington (1988) ukázali, že orální podávání alkoholu pokusným osobám v dávce 1 mg/kg hmotnosti zvyšuje toleranci bolesti na mechanickou tlakovou stimulaci Achillovy šlachy, avšak neovlivòuje práh bolesti. V tomto pøípadì alkohol nepùsobil na senzorickou složku bolesti, ale na afektivní nebo kognitivní komponentu, na nichž závisí tolerance bolesti. Vliv alkoholu na toleranci byl stejný, jako u morfinu podávaného v dávce 0,17 mg/kg. Mechanizmus úèinku alkoholu mùže být dán jeho pùsobením na glutamátové NMDA receptory. U potkanù lze alkoholem snížit termální hyperalgezii vyvolanou intratekální aplikací NMDA. Etanol tedy mùže pùsobit jako selektivní antagonista NMDA receptorù (Meller et al., 1993). Tento jeho úèinek byl prokázán i v pokusech se stresovou analgezií.

Pøehledné èlánky

Poznat a pochopit široké spektrum mechanizmù bolesti umožòuje vyvíjet nové látky s analgetickými úèinky. Proto se i v moderní dobì farmaceutické firmy inspirují pøírodními fytoterapeutickými látkami. Jednou z rostlin, používaných jako adaptogen je parcha saflorová Leuzea carthamoides (Opletal et al., 1997). Její extrakt je používán pro prevenci kardiovaskulárních a gastrointestinálních onemocnìní, ale také jako prevence proti stresu. Z této rostliny se podaøilo izolovat látku TH-1212, která má strukturní podobnost s melatoninem. Protože její úèinky nebyly doposud studovány, v pilotní studii jsme se zamìøili na její vliv na chování a práh bolesti laboratorních potkanù. Vzhledem k rozpustnosti TH-1212 v etanolu je nutné zvažovat jak efekt samotného etanolu na percepci bolesti, tak i v kombinaci s testovanou látkou.

nost a dobu úèinku preparátu. Vzhledem k omezenému poètu zvíøat výsledky jsou jen rámcové. Sledovali jsme chování zvíøat v open field testu po dobu 25 minut po aplikaci, zaznamenávali množství lokomoèní a orientaèní aktivity, komfortního chování a klidu. Po skonèení testu, zvíøata byla podrobena testování prahu bolesti v plantar testu. Provedli jsme dvì ovìøovací série pokusù. V první jsme použili dávkování látky 10 mg/kg, 50 mg/kg a 100 mg/kg hmotnosti rozpuštìné v 1 ml etanolu (množství potøebné pro rozpuštìní, nejvyšší zkoumané dávky), kontrolu tvoøila zvíøata s rozpouštìdlem, látka byla aplikovaná intraperitoneálnì. Ve druhé sérii jsme pracovali s nižší dávkou 10 mg/kg rozpuštìnou v 0,2 ml etanolu, výsledky jsem porovnávali s dávkou 10 mg/kg v 1 ml etanolu.

Bell RL, Soignier RD, Olson RD, Vaccarino AL. Reduction of stressinduced analgesia following ethanol exposure in mice. Life Sci 1998;63:731–736. De Felipe C. Herrero JF, O´Brien JA, Palmer JA, Doyle CA, Smith AJH, Laird JMA, Belmonte C, Cer vero F, Hunt SP. Altered nociception, analgesia and aggression in mice lacking the receptor for substance P. Nature 1998;392:394–397.

21

Pøehledné èlánky

Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258:1946–1949. Franco AC, Prado WA. Antinociceptive effects of stimulation of discrete sites in the rat hypothalamus: evidence for the participation of the lateral hypothalamus area in descending pain suppression mechanisms. Braz J Med Biod Res 1996;29:1531–1541. Khan S, Michaud D, Moody TW, Anisman H, Merali Z. Effects of acute restraint stress on endogenous adrenomedullin levels. NeurReport 1999;10:2829–2833. Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Opioid-receptor mRNA expression in the rat CNS: anatomical and functional implications. TINS 1995;18:22–29. Mayer DJ, Hayes R. Stimulation-produced analgesia: development of tolerance and cross-tolerance to morphine. Science 1975;188:941– 943. Meller ST, Dykstra C, Pechman PS, Maves TJ, Gebhart GF. Ethanol dose-dependently attenuates NMDA-mediated thermal hyperalgesia in the rat. Neurosci Lett 1993;154:137–140. Mogil JS, Sternberg WF, Liebeskind JC. Studies of pain, stress, and immunity. In: Current and Emerging Issues in Cancer Pain: Research and Practice. Eds. CR Chapman, KM Foley. NY: Raven Press, 1993; 31–47. Opletal L, Sovová M, Dittrich M, Solich P, Dvoøák J, Krátký F, Èeøovský J, Hofbauer J. Fytoterapeutické aspekty onemocnìní obìhového systému. 6. Leuzea carthamoides (Willd.) DC.: stav výzkumu a možnosti využití taxonu. Èeská a slovenská farmacie 1997;46:247–255. Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stress-induced norepinephrine release in the hypothalamic paraventricular nucleus and pitiutary-adrenocortical and sympatoadrenal acrtivity: in vivo microdialysis studies. Front Neuroendocrinol 1995;16:89–150. Price DD. Psychological and neural mechanisms of pain. New York: Raven Press, 1988;181–211.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Ren K, Zhuo M, Willis WD. Multiplicity and plasticity of descending modulation of nociception: implications for persistent

22

pain. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z, eds. Progress in Pain Research and Management. Seattle: IASP Press, 2000;16:387–400. Saddler JM, James MF, Harington APOD. Naloxone does not reverse ethanol analgesia in man. Clin Exp Pharmacol Physiol 1985;12:359– 364. Sandkühler J. The organization and function of endogenous antinociceptive systems. Prog Neurobiol 1996;50:49–81. Sandkühler J. Long-lasting analgesia following TENS and acupuncture: spinal mechanisms beyond gate control. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z, eds. Progress in Pain Research and Management. Seattle: IASP Press, 2000;16: 359– 369. Sawchenko PE, Brown ER, Chan RKW, Ericsson A, Li H-Y, Roland BL, Kovács KJ. The paraventricular nucleus of the hypothalamus and the functional neuroanatomy of visceromotor responses to stress. Prog Brain Res 1996;107:201–222. Stanford SC. Central noradrenergic neurones and stress. Pharmac Ther 1995;68:297–342. Terman GW, Shavit Y, Lewis JW, Cannon JT, Liebeskind JC. Intrinsic mechanism of pain inhibition: activation by stress. Science 1984;226:1270–1277. Urban MO, Gebhart GF. Supraspinal contributions to hyperalgesia. Proc Natl Acad Sci 1999; 96:7687–7692. Walker JM, Huang SM, Strangman NM, Tsou K, Sanudo-Pena MC. Pain modulation by release of the endogenous cannabinoid anandamide. Proc Natl Acad Sci 1999;96:12198–12203. Wong JC. Further study of the effects of histamine H2 receptor agonist and antagonists on restraint-induced antinociception in mice. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999;21:403–407. Woodrow KM, Eltherington LG. Feeling no pain: alcohol as an analgesic. Pain 1988;32:159–163. Zhuo M, Gebhart GF. Spinal serotonin receptors mediate descendning facilitation of a nociceptive reflex from the nuclei reticularis gigantocellularis and gigantocellularis pars alpha in the rat. Brain Res 1991;550-35–48.

METODY V PSYCHIATRII

NEUROIMAGING IN PSYCHIATRY MILOSLAV KOPEÈEK 3. LF UK, Centrum neuropsychiatrických studií, Psychiatrické centrum Praha

Pøehledné èlánky

ZOBRAZOVACÍ

SOUHRN Strukturální zobrazovací metody (MR, CT) jsou v klinické praxi používány k vylouèení organické etiologie psychických obtíží. Funkèní zobrazovací metody (PET, SPECT, fMR, MRS) lépe detekují abnormity u pacientù s duševním onemocnìním a podávají nám tak kvalitnìjší informace o možné patogenezi duševních poruch. Funkèní zobrazovací metody, které nás informují o mozkové aktivitì (metabolizmu a perfuzi), nám podávají informaci o lokalizaci mozkové odchylky. Receptorové a neurotransmiterové studie nám zase mohou poskytnout informaci, jaké neurotransmiterové systémy se skrývají za touto odchylkou. Pro klinickou praxi jsou v souèasnosti nejvíce pøínosné výsledky receptorových studií, které umožní psychiatrùm racionální dávkování antipsychotik. Klíèová slova: PET, SPECT, MR, CT, psychiatrie

SUMMARY Structural neuroimaging methods (MR, CT) are used in clinical practice to exclude organic etiology of mental disturbances. Functional neuroimaging methods (PET, SPECT, fMR, MRS) are better than structural ones in detecting brain abnormality in patients with mental disorder and in providing us with valuable information about possible patogenesis of mental disorder. Functional neuroimaging methods by revealing the changes in brain metabolism and perfusion can pinpoint the region of brain abnormality. Receptor and neurotransmitter neuroimaging studies can tell us which neurotransmitter system underlies this abnormality. The most useful clinical application of neuroimaging methods are the receptors occupancy studies, which enable rational dosing strategy of antipsychotics. Key words: PET, SPECT, MR, CT, psychiatry

Úvod

Principy zobrazovacích metod Principy strukturálních metod (MR, CT) jsou v obecném povìdomí lékaøù. Principy MRS (Hájek a  Špa-

Strukturální zobrazovací metody (MR, CT) Strukturální metody nám podávají informaci o rozmìrech, tvaru a charakteristice mozkové tkánì. Nativní RTG pøináší pro psychiatry málo dùležitých informací. Lze ho využít v pøípadì nedostupnosti CT èi MR, napø. pøi podezøení na procesy v okolí hypofýzy, kdy dochází k rozšíøení sella turcica. Zobrazení anatomických kontur živého mozku pomocí pneumoencephalografie (využití vzduchu jako kontrastní látky) má již jen historickou hodnotu. Intravenózní aplikace jodových kontrastních látek mùže potvrdit aneuryzma, AV malformaci èi obliteraci mozkových cév. CT èi MR nás informuje o pomìrech jednotlivých mozkových oblastí a pøináší nám též informace o umístìní a charakteru možných patologických ložisek (nádor, atrofie, zánìtlivé zmìny, ischemie, krvácení, otok atd.), které mohou být pøíèinou psychické poruchy. V psychiatrii využíváme strukturální zobrazovací metody nejèastìji k vylouèení organické etiologie alterace psychického stavu. Indikace užití tìchto metod v psychiatrii pøináší tabulka 2. Výhodou magnetické rezonance proti CT jsou nejen vyšší rozlišovací schopnost, dobré zobrazení mozkových oblastí uložených v zadní jámì lební, ale i rozli-

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Metody zobrazující mozek nám relativnì neinvazivní cestou podávají vizuální informace o vlastnostech mozkové tkánì živého subjektu. Podle charakteru získaných informací mùžeme rozdìlit zobrazovací metody do 3 skupin. 1) Poèítaèová tomografie (CT) a nukleární magnetická resonance (MR) nás informují o morfologii a struktuøe mozkové hmoty. 2) Pozitronová emisní tomografie (PET), jednofotonová emisní výpoèetní tomografie (SPECT) a magnetická rezonanèní spektroskopie (MRS) nám objasòují biochemické vlastnosti mozkových bunìk a procesy spojené s neurotransmisí. 3) Fyziologické dìje, které nás informují o krevním prùtoku, mozkovém využití kyslíku a glukózy, nám umožòují sledovat funkèní magnetická rezonance (fMR), pozitronová emisní tomografie (PET), jednofotonová emisní výpoèetní tomografie (SPECT) a dynamická poèítaèová tomografie (dCT). CT a MR se oznaèují jako strukturální zobrazovací metody, metody jmenované ve skupinách 2 a 3 se oznaèují jako funkèní zobrazovací metody. Jednotlivé metody se mezi sebou liší zdrojem informací, èasoprostorovým rozlišením, finanèní nákladností, dostupností v ÈR atd. (viz tabulku 1).

niel, 2000), fMR (Jech et al., 1999), PET, SPECT a dCT (Libiger et al., 1997, Kopeèek, 2001b) byly vysvìtleny v minulých èíslech èasopisu Psychiatrie i jinde (Èešková, 1997).

23

Pøehledné èlánky

Tabulka 1: Srovnání zobrazovacích metod (upraveno podle Volkow et al., 1997; Kopeèek, 2001b) PET prostorová

od 5 mm

SPECT

f-MR

5–20 mm

MR

od 1–1,5 mm

MRS

dCT

CT

2–3 cm3

5 mm

1–3 mm

rozlišovací schopnost èasová

od 45 s

minuty

10-12 mol

10-12 mol

3–5 s

hodiny

cca 20 min

rozlišovací schopnost senzitivita

10-3 mol

detekce chem. látky zdroj

emise

emise

informace

pozitronù

fotonù

excitace atomových jader

transmise

výhody

zobrazení receptorù,

není expozice záøení,

enzymatické aktivity,

nejsou nezbytné i.v. vstupy.

gama záøení cena, rychlost vyšetøení, (dostupnost

neurotransmise,

jen pro CT)

kinetiky a dynamiky receptorových ligandù (psychofarmak) nevýhody

záøení, nutnost

nemožnost

klaustrofobie,

i.v. vstupù

absolutní

velká hluènost

záøení

záøení

Funkèní zobrazovací metody (PET, SPECT, fMR, MRS, dCT) Funkèní zobrazovací metody jsou zatím pøedevším doménou neuropsychiatrického výzkumu. Lze je rozdìlit na studie neurofyziologické (zkoumají regionální mozkový metabolizmus glukózy, regionální mozkové prokrvení a okyslièení) a neurochemické (dovolující mìøit denzitu receptorù, receptorovou obsazenost po farmakologickém zásahu, aktivitu endogenních neurotransmiterù, enzymatickou aktivitu èi množství ur èitých látek v mozku).

kvantifikace cena

min. cca

min. cca

vyšetøení

30000 Kè

5000 Kè*

cca 7500 Kè 4500 Kè** 5500 Kè**

cca

množství

1

40

3

16***

pøístrojù

cca 1

?

cca 1000 Kè**

1****

94***

Fyziologické podklady metabolických a perfuzních studií

Zmìna neuronální aktivity vede k lokálním zmìPozn: * závisí na užitém radiofarmaku. ** Seznam zdravotních výkonù s bodovými hodnotami nám prokrvení, okyslièení a 2000. Èeská lékaøská komora ve spolupráci s Ministerstvem zdravotnictví ÈR. Moraviapress. Bøeclav metabolizmu (Sokoloff et *** Ústav zdravotnických informací a statistiky Èeské republiky. Zdravotnictví Èeské republiky 1999 ve statistických údajích. Praha, èervenec 2000. **** Nejedná se o dCT založené na aplikaci xenonu. al., 1977; Greenberg et al., 1981; Raichle et al., 1976). Aktivní neurony spotøebošení šedé a bílé hmoty mozkové. Lze tak napø. upøesnit vávají nejvìtší èást energie v oblasti synapsí a tam také podezøení na možnost výskytu roztroušené sklerózy (RS) dochází ke zvýšení metabolického obratu a spotøebì gluu pacienta, který pøichází s pøíznaky deprese. Na sním- kózy (Schwartz et al., 1979). Spolu se zvyšujícím se metacích z MR lze také lépe zachytit pozánìtlivé zmìny moz- bolizmem roste prokrvení, které tak odpovídá na zvyšukové tkánì. Ve srovnání s MR je CT výraznì lepší jící se energetické požadavky (Fox et al., 1988). v detekování akutních mozkových krvácení (Gibby, Metabolický obrat glukózy nás tak informuje pøímo, per2000). fuzní parametry pak nepøímo o intenzitì pøenosu neuVýzkumnì zajímavé informace o objemových moz- rotransmiterù. Zobrazení metabolických zmìn èi perfukových pomìrech u rùzných duševních poruch pøináše- ze je tedy indikátorem aktivity aferentních synapsí ve jí v posledních letech tzv. „volumetrické studie“ prová- sledované oblasti. dìné pomocí MR, které potvrzují abnormity urèitých oblastí mozku u pacientù se schizofrenií, depresí, postRadiofarmaka metabolických traumatickou stresovou poruchou, ale i u pacientù a perfuzních studií s poruchami osobnosti. Tyto nálezy potvrzují postižení mozkové tkánì u pacientù s duševními poruchami, neMetabolický obrat energetického mozkového substrájsou však diagnosticky specifické. tu (glukózy) je zjišován pomocí glukózového analogu

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

v ÈR

Tabulka 2: Indikace pro vyšetøení CT a MR v psychiatrické praxi (podle Weinberger, 1984) 1) demence a jiné klinicky významné a nevysvìtlitelné kognitivní deteriorace 2) poruchy hybnosti neznámé etiologie 3) první episody psychotického onemocnìní po vylouèení intoxikace 4) první episody poruch nálady po 40. roku života 5) anorexia nervosa 6) každý psychiatrický syndrom spojený s neobjasnìným neurologickým deficitem

24

7) každý pacient s afektivním èi psychotickým onemocnìním s atypickou odpovìdí èi s rezistencí ke standardní farmakoterapii.

(deoxyglukózy) znaèeného pozitronovým záøièem 18F èi 11C. Fluorovaná deoxyglukóza (18FDG) vstupuje do buòky, je fosforylována na 18FDG-6-fosfát a dále zùstává deponována v buòce, nebo nejde o glykolytický substrát. Je však zdrojem záøení, které je detekováno pomocí scintilaèních sond. K mìøení regionálního krevního mozkového prùtoku se používá v pøípadì PET 15O podaný i.v. ve formì vody. U SPECT se používá i.v. podané 99m Tc- HMPAO (hexa-metyl-propyl-aminooxim), 99mTcECD (etyl cysteinate dimer) , I-123 IMP (N-isopropyl-piodiamfetamin) pro klidové studie a inhalovaný 133Xe èi 127 Xe pro aktivaèní SPECT vyšetøení. Klidové vyšetøení perfuze a metabolizmu Neurofyziologické metody se dìlí na tzv. klidové a aktivaèní. Jako klidové jsou oznaèovány studie, kdy je pacient vyšetøován v klidu pøi zavøených oèích vleže na

Pøehledné èlánky PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

zádech. Oznaèení klidové Tabulka 3: Èasté PET a SPECT nálezy perfuze èi klidového metaporucha èastý nález bolizmu tak odpovídá zeAlzheimerova demence temporoparietální hypoperfuze (Kupka et al., 2000; Talbot et al, vním podmínkám pøi vyšet1998) a hypometabolizmus, snížená perfuze alespoò jednoho øení, ne však mentálním hipokampu (Kupka et al., 2000) procesùm a aktivitì mozku, nebo ta je v úplném klidu jen vaskulární demence mnohoèetné difuzní výpady perfuze (Talbot et al., 1998) po smrti mozku. Snížená deprese hypoaktivita frontální kùry (Soares a Mann, 1997) akumulace radiofarmak srovnání ontraleterární mistéschizofrenie hypoaktivita frontální kùry u pacientù s neg. pøíznaky, abnormity rou èi referenèní oblasti je temporálních oblastí u pacientù s pozitivními pøíznaky (Ebmeier hodnocena jako hypofunkce et al., 1993; Liddle et al., 1992) (hypometabolizmus, hypoOCD zvýšená perfuze i metabolizmus orbitofrontální kùry a bazálních perfuze) dané oblasti. Ta ganglií (Baxter, 1999) mùže být zpùsobena sníženým prokrvení a tím nižším vychytáváním radiofarmaka v dané oblasti èi nižší aktivitou neuronù, které tak spotøe- øit zmìnu výkonu vlivem psychofarmaka a detekovat tak bovávají ménì energie a jsou také ménì prokrvovány. Zvý- mozkové oblasti s touto zmìnou spojené. Aktivaèních stušená aktivita je hodnocena jako hyperfunkce (hypermeta- dií se také využívá jako modelù neuronálních korelátù bolizmus, hyperperfuze) dané oblasti. Výsledky klidových duševních stavù, kdy jsou probandi vystaveni pøíjemným vyšetøení by nám tak mohly ukázat oblasti se zvýšenou èi èi nepøíjemným pocitùm, vybavují si veselé èi smutné sníženou funkcí pøi tom kterém onemocnìní. Problémem události nebo jsou jim aplikovány experimentální látky však je, že souèasná diagnostika v psychiatrii je založena na (amfetamin, ketamin, laktát) navozující psychopatologicpsychopatologii, tedy fenotypu, ke kterému mùže vést ké stavy napodobující psychopatologii duševních nemopostižení rùzných oblastí mozku. Navíc vìtšina pacientù cí. Aktivaèní metody jsou zajímavé nejen z pohledu klije vyšetøována v dobì, kdy užívá psychofarmaka, která mìní nického, ale též z pohledu neurofyziologického, protože metabolizmus i perfuzi mozku. Psychofarmaka jedné sku- jsou dobrým nástrojem k poznání neuronálních korelátù piny se mezi sebou èasto odlišují ve svém pùsobení na re- jednotlivých funkcí mozku. ceptorové systémy a tak také mìní odlišnì egsonální metabolizmus i perfuzi mozku (Bartlett et al., 1991; Buchsbaum Neurochemické a receptorové studie et al., 1992a; Miller et al., 1997). Další metodická úskalí, která mohou být pøíèinou nekonzistentních nálezù u paPøedpokládaná porucha neurotransmise u neuropsycientù s duševním onemocnìním, byla analyzována v tomto chiatrických onemocnìní vyvolala zájem o studie maèasopise v minulosti (Kopeèek, 2001b). A tak dosavadní vý- pující metabolizmus neurotransmiterù, receptorových sledky klidových funkèních zobrazovacích studií, tak jak je a pøenašeèových systémù. K zobrazení receptorù mùže ukazuje tabulka 3, jsou pomìrnì hubené. Ze syndromolo- být využita PET i SPECT technologie. Nejèastìji se pougického zajetí psychiatrických poruch nás mohou vysvo- žívají radiofarmaka znaèená 18F, 11C (u PET) èi 123I bodit výsledky metodicky dobøe provedených studií, které (v pøípadì SPECT). V souèasnosti mùžeme sledovat mehledají odlišné vzory mozkové aktivity u jednoho syndro- tabolizmus široké plejády neurotransmiterù a jejich remu (schizofrenie, deprese) a zjišují jejich dopad na di- ceptorù (Kopeèek, 2001b). Dìje spojené s neurotransmisí menzi poruchy (Bench et al., 1993; Liddle et al., 1992), od- mohou být sledovány na jejich rùzných úrovních jako povìï na léèbu (Buchsbaum et al., 1992b) a celkovou jsou presynaptické vychytávání prekurzoru, aktivita degraprognózu pacienta. Tímto zpùsoben je možné z jednoho dujících a syntetizujících enzymù neurotransmiteru, hussyndromu (fenotypu) získat nìkolik patogeneticky odliš- tota transportérù pro zpìtné synaptické vychytávání, inných podtypù (biotypù), stejnì jako se to dìlá v bìžné kli- tenzita uvolòování neurotransmiteru, distribuce a hustota nické praxi pøi fenotypu žloutenky a pomocí anamnézy neurotransmiterových receptorù. a pomocných vyšetøení se icterus diferencuje na prehepaA tak jsou stejnì jako pøi perfuzních a metabolických tální, hepatální èi posthepatální. studiích hledány odchylky mezi zdravými a duševnì nemocnými v jednotlivých receptorových systémech. U pacientù se schizofrenií tak byla napø. zjištìna zvýšeAktivaèní vyšetøení metabolizmu a perfuze ná presynaptická i postsynaptická dopaminergní aktiviZ dùvodù mentální kontroly provádìjí nìkteøí autoøi ta (Soares a Innis, 1999). Opakovanì u nich bylo zjištìno snímání mozkové aktivity pøi srovnatelných zátìžových vyšší uvolnìní dopaminu po amfetaminu (Abi-Dargham podmínkách za pomoci aktivaèních úloh. Kromì stan- et al., 1998; Breier et al., 1997). Zajímavým zjištìním je, dardizace mluví pro aktivaèní úlohy možné zvýšení senzi- že k tomu docházelo pouze bìhem exacerbace psychózy tivity vyšetøení proti klidovým podmínkám, tedy jakási (Laruelle a Abi-Dargham, 1999). obdoba zátìžového EKG provádìná u pacientù Nìkteré receptorové studie provedené u pacientù s podezøením na srdeèní onemocnìní. Aktivaèní úlohy s depresivní poruchou ukazují sníženou vazbu radioliganmohou být motorické (napø. pohyb palce), senzorické du k serotoninovým 5HT2 i 5HT-1A receptorùm (Biver (napø. vizuální, sluchové), kognitivní (napø. Test setrvalé et al., 1997; Drevets et al., 1999; Sargent et al., 2000; Yapozornosti – CPT, Wiskonsinský test tøídìní karet–WCST, tham et al., 2000), zatímco u pacientù s panickou poruStroopùv test, Londýnská vìž). Zvláštním typem aktivaè- chou jsou nalézány abnormity ve vychytávání radioliganních metod jsou metody psychofarmakologické, které sle- du vázajícího se k benzodiazepinovým receptorùm dují zmìnu mozkového metabolizmu a prokrvení po v oblasti frontální a temporální kùry (Kaschka et al., 1995; aplikaci psychoaktivních látek. Spojením kognitivních Kuikka et al., 1995; Malizia et al., 1998). Obdobnì jako a farmakologických aktivaèních studií pak mùžeme mì- jsou provádìny aktivaèní metabolické a perfuzní studie,

25

Pøehledné èlánky PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

26

které ukazují mozkové ob- Tabulka 4: In vivo receptorová obsazenost antipsychotik v závislosti na dávce lasti spojené s vykonáváním antipsychotikum obsazenost obsazenost radioligand autor urèité úlohy èi efektem psyv denní dávce D25HT2 choaktivní látky, lze prováreceptorù receptorù dìt aktivaèní studie, které 11 hodnotí intenzitu vylévání haloperidol 2 mg 53–74 % C-raclop. (Kapur et al., 1996) neurotransmiteru (Aamodt, 11 haloperidol 4 mg 84 % C-raclop. (Farde et al., 1988) 1998; Abi-Dargham et al., 11 C-raclop. (Kapur et al., 1995) risperidon 2 mg 66 % 1998; Breier et al., 1997). Receptorové studie prová11 risperidon 4 mg 73 % C-raclop. (Kapur et al., 1995) dìné pomocí PET a SPECT 123 79 % * I-IBZM* (Lavalaye et al., 1999)* nám také poskytují informa11 C-raclop. (Nyberg et al., 1999) risperidon 6 mg 82 % 95 % * ce o aktivitì psychofarmak na 11 C-NMS * receptorech v lidském mozku a umožòují nám pøímo 11 olanzapin 5 mg 55 % >90 %** C-raclop. (Kapur et al., 1998) 123 kvantifikovat receptorovou 59,8 %* I-IBZM* (Raedler et al., 1999)* 18 obsazenost pøi rùzných dávF-setop.** kách psychofarmak (Kapur et 11 olanzapin 10 mg 73 % C-raclop. (Kapur et al., 1998) al., 1996) (viz tabulku 4). Vy11 užití tìchto metod vedlo ke olanzapin 15mg 75 % C-raclop. (Kapur et al., 1998) 123 zjištìní, že antipsychotický 62 %* I –IBZM* (Lavalaye et al., 1999) úèinek nastává pøi podávání 11 olanzapin 20mg 80 % C-raclop. (Kapur et al., 1998) vìtšiny antipsychotik, která 123 82,8 %* I-IBZM * (Raedler et al., 1999) * vedou k blokádì striatálních 11 quetiapin 450 mg 30 % 57 % * C-raclop. (Gefvert et al., 2001) dopaminových receptorù 11 C-NMS * (SDR) nad 65 %–70 % (Kapur et al., 2000; Nyberg et al., 11 quetiapin 750 mg 41 % 74 % * C-raclop. (Gefvert et al., 2001) 1995). Tato pomyslná hrani11 C-NMS * ce je nazývána jako tzv. anti11 C-NMS (Nordstrom et al., 1995) clozapin 84–94 % psychotický práh. Pøi bloká125–400 mg dì SDR haloperidolem nad 11 72 % se objevuje hyperprolakclozapine <66 % C- raclop. (Kapur et al., 1999) tinemie (Kapur et al., 2000), 75–900 mg pøi blokádì SDR antipsycho76 amisulprid 70-80 % Br(Martinot et al., 1996) tiky nad 80 % pak pøíznaky 630–910 mg bromolisurid Parkinsonského syndromu 76 Br(Martinot et al., 1996) amisulprid 85 % (Farde et al., 1992). Díky tìm1100 mg bromolisurid to metodám mùžeme také zjišovat dobu, po kterou rePoznámky: 11C-raclop. – 11C-racloprid, 11C-NMS - 11C-N-methyl-spiperone, 123I-IBZM..... 123I-iodobenceptoroví antagonisté blokuzamid, 123I-IQNB - 3-quinuclidinyl-4-123I-iodobenzilat, 18F-setop. - 18F-setoperon. jí receptor. Tento parametr by pak mohl být pøesnìjším ukazatelem pro optimální frekvenci podávání antagonis- lépe pøístupné kauzálnímu øešení. Je si však tøeba uvìtù neurotransmiterových receptorù proti plazmatickému domit, že mozek je složitá, vysoce organizovaná sí vyluèovacímu poloèasu (Kopeèek, 2001a). neuronù a jednotlivé subtypy nemusí mít jasný topografický nález, jako má napø. Brocova afázie. Spíše mùže jít o vzor mozkového metabolizmu èi prokrveZávìr ní, který by vyjadøoval dysfunkci neuronálních okruZobrazovací metody dovolují psychiatrùm nahléd- hù. Pro klinickou praxi jsou v souèasnosti nejvíce pøínout do dìjù mozku, které se navenek projevují psy- nosné výsledky receptorových studií, které umožní chickými abnormitami. Tím se psychiatrická disciplí- psychiatrùm racionální dávkování antipsychotik. na pøibližuje ostatním lékaøským oborùm. Strukturální zobrazovací metody pomáhají odhalit Tento èlánek byl podpoøen projektem CNS LN00B122 hrubé postižení mozku. S rozvojem programových nástrojù na zpracování obrazu lze i strukturálních me- MŠMT ÈR. tod využít k hledání objemových odchylek urèitých mozkových oblastí u  duševních poruch. Funkèní zobZa kritické ètení a pøipomínky dìkuji panu doc. MUDr. K. razovací metody, které nás informují o mozkové akti- Kupkovi, CSc. vitì (metabolizmu a perfuzi) nám podávají informaci, kde se dìje abnormální proces. Receptorové a neurotransmiterové studie nám zase mohou poskytnout informaci, jaké neurotransmiterové systémy se MUDr. Miloslav Kopeèek skrývají za touto abnormitou. Systematickým vyšetøoPsychiatrické centrum Praha Ústavní 91 váním dostateèného poètu osob s jedním fenotypem 181 03 Praha 8 – Bohnice lze zjistit jaké všechny oblasti a které neurotransmiteE-mail: [email protected] rové systémy jsou spojené s výskytem tohoto fenotypu. Zjištìné subtypy jednoho fenotypu by pak byly http://www.webpark.cz/kopecek/index.html

LITERATURA

Abi-Dargham A, Gil R, Krystal J, Baldwin RM, Seibyl JP, Bowers M, van Dyck CH, Charney DS, Innis RB, Laruelle M. Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia: confirmation in a second cohort. Am J Psychiatry 1998;155:761–767. Bartlett EJ, Wolkin A, Brodie JD, Laska EM, Wolf AP, Sanfilipo M. Importance of pharmacologic control in PET studies: effects of thiothixene and haloperidol on cerebral glucose utilization in chronic schizophrenia. Psychiatry Res 1991;40:115–124. Baxter RL Jr. Functional imaging of brain systems mediating obsessive-compulsive disorder. In Charley DS, Nestler EJ, Bunney BS. Neurobiology of mental illness. Oxford University Press, 1999. Bench CJ, Friston KJ, Brown RG, Frackowiak RS, Dolan RJ. Regional cerebral blood flow in depression measured by positron emission tomography: the relationship with clinical dimensions. Psychol Med 1993;23:579–590. Biver F, Wikler D, Lotstra F, Damhaut P, Goldman S, Mendlewicz J. Serotonin 5-HT2 receptor imaging in major depression: focal changes in orbito-insular cortex. Br J Psychiatry 1997;171:444–448. Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D. Schizophrenia is associated with elevated amphetamine-induced synaptic dopamine concentrations: evidence from a novel positron emission tomography method. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:2569–2574. Buchsbaum MS, Potkin SG, Marshall JF, Lottenberg S, Teng C, Heh CW, Tafalla R, Reynolds C, Abel L, Plon L. Effects of clozapine and thiothixene on glucose metabolic rate in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1992a;6:155–163. Buchsbaum MS, Potkin SG, Siegel BV, Jr., Lohr J, Katz M, Gottschalk LA, Gulasekaram B, Marshall JF, Lottenberg S, Teng CY. Striatal metabolic rate and clinical response to neuroleptics in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1992b;49:966–974. Èeská lékaøská komora ve spolupráci s Ministerstvem zdravotnictví ÈR. Seznam zdravotních výkonù s bodovými hodnotami 2000. Bøeclav: Moraviapress, 2000. Èešková E. Nové mozek zobrazující techniky, v psychiatrii. Èeská a slovenská psychiatrie. 1997; 93(8): 447–455.

Ebmeier KP, Blackwood DH, Murray C, Souza V, Walker M, Dougall N, Moffoot AP, O’Carroll RE, Goodwin GM. Single-photon emission computed tomography with 99mTc-exametazime in unmedicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1993;33:487–495. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992;49:538–544. Farde L, Wiesel FA, Halldin C, Sedvall G. Central D2-dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatry 1988;45:71–76. Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Dence C. Nonoxidative glucose consumption during focal physiologic neural activity. Science 1988;241:462–464. Gefvert O, Lundberg T, Wieselgren I, Bergstrom M, Langstrom B, Wiesel F, Lindstrom L. D(2) and 5HT(2A) receptor occupancy of different doses of quetiapine in schizophrenia: a PET study. Eur Neuropsychopharmacol 2001;11:105–110. Gibby WA. Hemnorrhage. In Zimmerman RA, Gibby WA, Carmody RF. Neuroimagining Clinical and Physical Principles. New York: Springer-Verlag, 2000; 365–411. Greenberg JH, Reivich M, Alavi A, Hand P, Rosenquist A, Rintelmann W, Stein A, Tusa R, Dann R, Christman D, Fowler J, MacGregor B,

Hájek T, Španiel F. Magnetická rezonanèní spektroskopie v psychiatrii. Psychiatrie 2000;2:116–119. Jech R, Rùžièka E, Nebuželský A, Krásenský J, Obenberger J, Seidl Z. Funkèní magnetická rezonance a evokované potenciály – základní principy a aplikace. Psychiatrie 1999;4:228–236. Kapur S, Remington G, Jones C, Wilson A, DaSilva J, Houle S, Zipursky R. High levels of dopamine D2 receptor occupancy with low-dose haloperidol treatment: a PET study. Am J Psychiatry 1996;153:948–950. Kapur S, Remington G, Zipursky RB, Wilson AA, Houle S. The D2 dopamine receptor occupancy of risperidone and its relationship to extrapyramidal symptoms: a PET study. Life Sci 1995;57:L103–L107. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S. Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 2000;157:514–520. Kapur S, Zipursky RB, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999;156:286–293. Kapur S, Zipursky RB, Remington G, Jones C, DaSilva J, Wilson AA, Houle S. 5-HT2 and D2 receptor occupancy of olanzapine in schizophrenia: a PET investigation. Am J Psychiatry 1998;155:921– 928. Kaschka W, Feistel H, Ebert D. Reduced benzodiazepine receptor binding in panic disorders measured by iomazenil SPECT. J Psychiatr Res 1995;29:427–434. Kopeèek M. Jak èasto podávat antipsychotika? Psychiatrie 2001 a);5 (Suppl. 2):53–55. Kopeèek M. Funkèní zobrazovací metody v neuropsychiatrii: metody, možnosti a omezení. Psychiatrie 2001 b);52:87–94. Kuikka JT, Pitkanen A, Lepola U, Partanen K, Vainio P, Bergstrom KA, Wieler HJ, Kaiser KP, Mittelbach L, Koponen H. Abnormal regional benzodiazepine receptor uptake in the prefrontal cortex in patients with panic disorder. Nucl Med Commun 1995;16:273–280. Kupka K, Urbánek J, Jirák J, Obenberger J, Zvára K. (2000) Alzheimerova choroba v nálezech funkèních zobrazovacích metod. Vyšetøení regionálního prùtoku krve mozkem pomocí 99mTcHMPAO SPECT. Psychiatrie 2000;4(3):161–167. Laruelle M a Abi-Dargham A. Dopamine as the wind of the psychotic fire:   new evidence from brain imaging studies. J Psychopharmacol 1999;13:358–371. Lavalaye J, Linszen DH, Booij J, Reneman L, Gersons BP, van Royen EA. Dopamine D2 receptor occupancy by olanzapine or risperidone in young patients with schizophrenia. Psychiatry Res 1999;92:33–44. Libiger J., Kupka K., Masopust J. Vyšetøení regionální mozkové perfuze pomocí jednofotonové emisní tomografie (SPECT v psychiatrii. Psychiatrie 1997;1;3–9. Liddle PF, Friston KJ, Frith CD, Hirsch SR, Jones T, Frackowiak RS. Patterns of cerebral blood flow in schizophrenia. Br J Psychiatry 1992;160:179–186. Malizia AL, Cunningham VJ, Bell CJ, Liddle PF, Jones T, Nutt DJ. Decreased brain GABA(A)-benzodiazepine receptor binding in panic disorder: preliminary results from a quantitative PET study. Arch Gen Psychiatry 1998;55:715–720.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Drevets WC, Frank E, Price JC, Kupfer DJ, Holt D, Greer PJ, Huang Y, Gautier C, Mathis C. PET imaging of serotonin 1A receptor binding in depression. Biol Psychiatry 1999;46:1375–1387.

Wolf A. Metabolic mapping of functional activity in human subjects with the [18F]fluorodeoxyglucose technique. Science 1981; 212(4495):678–80.

Pøehledné èlánky

Aamodt S. Playing with dopamine release. Nat Med 1998;4:660– 662.

Martinot JL, Paillere-Martinot ML, Poirier MF, Dao-Castellana MH, Loc’h C, Maziere B. In vivo characteristics of dopamine D2 receptor occupancy by amisulpride in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:154–158. Miller DD, Rezai K, Alliger R, Andreasen NC. The effect of antipsychotic medication on relative cerebral blood perfusion in schizophrenia: assessment with technetium-99m hexamethyl-

27

Pøehledné èlánky

propyleneamine oxime single photon emission computed tomography. Biol Psychiatry 1997;41:550–559.

the hypothalamo-neurohypophysial system of the rat. Science 1979;205:723–725.

Nordstrom AL, Farde L, Nyberg S, Karlsson P, Halldin C, Sedvall G. D1, D2, and 5-HT2 receptor occupancy in relation to clozapine serum concentration: a PET study of schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995;152:1444–1449.

Soares JC a Innis RB. Neurochemical brain imaging investigations of schizophrenia. Biol Psychiatry 1999;46:600–615.

Nyberg S, Eriksson B, Oxenstierna G, Halldin C, Farde L. Suggested minimal effective dose of risperidone based on PET-measured D2 and 5-HT2A receptor occupancy in schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1999;156:869–875. Nyberg S, Nordstrom AL, Halldin C, Farde L. Positron emission tomography studies on D2 dopamine receptor occupancy and plasma antipsychotic drug levels in man. Int Clin Psychopharmacol 1995;10 Suppl 3:81–85. Raedler TJ, Knable MB, Lafargue T, Urbina RA, Egan MF, Pickar D, Weinberger DR. In vivo determination of striatal dopamine D2 receptor occupancy in patients treated with olanzapine. Psychiatry Res 1999;90:81–90. Raichle ME, Grubb RL Jr, Gado MH, Eichling JO, Ter-Pogossian MM.Correlation between regional cerebral blood flow and oxidative metabolism. In vivo studies in man. Arch Neurol 1976 Aug;33(8):523–6. Sargent PA, Kjaer KH, Bench CJ, Rabiner EA, Messa C, Meyer J, Gunn RN, Grasby PM, Cowen PJ. Brain serotonin1A receptor binding measured by positron emission tomography with [11C]WAY-100635: effects of depression and antidepressant treatment. Arch Gen Psychiatry 2000;57:174–180.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Schwartz WJ, Smith CB, Davidsen L, Savaki H, Sokoloff L, Mata M, Fink DJ, Gainer H. Metabolic mapping of functional activity in

28

Soares JC, Mann JJ. The functional neuroanatomy of mood disorders. J Psychiatr Res 1997;31(4):393–432. Sokoloff L, Reivich M, Kennedy C, Des Rosiers MH, Patlak CS, Pettigrew KD, Sakurada O, Shinohara M. The [14C] deoxyglucose method for the measurement of local cerebral glucose utilization: theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetized albino rat. J Neurochem 1977;28(5):897–916. Talbot PR, Lloyd JJ, Snowden JS, Neary D, Testa HJ. A clinical role for 99mTc-HMPAO SPECT in the investigation of dementia? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64(3):306–13. Ústav zdravotnických informací a statistiky Èeské republiky. Zdravotnictví Èeské republiky 1999 ve statistických údajích. Praha, 2000. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Imaging the living human brain: Magnetic resonance imaging and positron emission tomography PNAS 1997;94: 2787–2788. Weinberger DR: Brain disease and psychiatric illness: when should a psychiatrist order a CAT scan?. Am J Psychiatry 1984;141:1521– 1527. Yatham LN, Liddle PF, Shiah IS, Scarrow G, Lam RW, Adam MJ, Zis AP, Ruth TJ. Brain serotonin2 receptors in major depression: a positron emission tomography study. Arch Gen Psychiatry 2000;57:850–858.

VIGILITY U DEPRESE A ÚZKOSTI

SLEEP INDICATORS IN DEPRESSION AND ANXIETY KATEØINA ÈERVENÁ, LUCIE LINHARTOVÁ, MILOŠ MATOUŠEK

Pùvodní práce

UKAZATELÉ

Spánková laboratoø Psychiatrického centra Praha

SOUHRN Údaje získané klinickým vyšetøením byly srovnány s výsledky noèní polygrafie u 28 nemocných s primární èi sekundární nespavostí. Výsledky studie naznaèují, že - konvenèní posuzovací škály a konvenèní spánkové ukazatele nemusí být dostateènì informativní u pacientù s nespavostí, - dlouhodobá terapie antidepresivy neruší podstatným zpùsobem spánkové vyšetøení, - insomnie u tohoto typu pacientù souvisí pøedevším s úzkostí, a teprve ve druhé øadì s depresivním syndromem, - prožitky oznaèované za sny, pøípadnì dìsivé sny, mají jiný ráz než sny pøi REM spánku; jde spíše o úzkostné prožitky pøi probouzení z povrchního spánku, - na rozdíl od nevyspalosti v ranní dobì, pocit ospalosti v prùbìhu dne nelze beze zbytku vysvìtlit poruchou noèního spánku. Výsledky studie budou použity pøi vypracování optimálních vyšetøovacích postupù a též pro upøesnìní pracovních hypotéz pro další výzkum. Klíèová slova: polysomnografie, spánkové ukazatele, deprese, úzkost

SUMMARY

Témìø všechna psychiatrická onemocnìní jsou provázena poruchou spánku a bdìní. Na rozdíl od jiných pøíznakù, obvyklých u psychiatrických pacientù, hladinu bdìlosti a stupeò spánku lze objektivnì zjišovat polygrafickým vyšetøením. Zatímco v neurologii patøí spánková polysomnografie k rutinním metodám (pøehled mùže být nalezen napø. v publikaci Nevšímalové et al., 1997), v psychiatrii je vìnována neurofyziologickým ukazatelùm spánku neúmìrnì malá pozornost. S tím kontrastuje obecná zkušenost, že kupøíkladu deprese je èasto provázena poruchou takového stupnì, že polygrafické záznamy pøipomínají nálezy u narkolepsie (Kupfer et al., 1972). A naopak, u více než poloviny osob trpících vážnìjší formou nespavosti lze prokázat psychickou poruchu, jako je deprese, úzkostná porucha anebo sekundární alkoholizmus (Costa e Silva et al. 1996). Pøedložená studie vychází z toho, že dosavadní zkušenosti se spánkovým vyšetøením u psychiatrických nemocných jsou omezené a jejich potøeba bude v budoucnu vzrùstat. Jako první èást systematického výzkumu spánku a bdìní byla provedena studie, která mìla zodpovìdìt následující otázky:

1. Které ze spánkových indikátorù, rutinnì užívaných ve spánkových laboratoøích, jsou vhodné pøi vyšetøování psychiatrických pacientù? 2. Které klinické pøíznaky a anamnestické údaje mají bezprostøední vztah k ukazatelùm spánku? Smyslem práce bylo tedy pøedevším získat informaci o vhodných vyšetøovacích postupech. Souèasnì však mìla být studie první èástí širšího výzkumu, který si klade za cíl diagnostické využití neurofyziologických indikátorù pro objektivizaci psychických pøíznakù, zejména úzkosti a deprese. Metody Soubor nemocných sestával z 28 pacientù hospitalizovaných v Psychiatrickém centru Praha (z pùvodních 31 vyšetøených byli 3 vyøazeni pro technické nedostatky pøi celonoèním záznamu). Základním kritériem výbìru byla porucha spánku, která nebyla vysvìtlitelná pøípadným somatickým onemocnìním. Základní údaje mohou být nalezeny v tabulce 1. Všichni nemocní dali k zaøazení do studie informovaný souhlas.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

A set of clinical items was correlated to the sleep indicators, obtained by means of whole-night polygraphy in 28 patients with primary or secondary insomnia. The results of the study suggests that - the conventional scoring of clinical symptoms, as well as the conventional sleep indicators, seem to be unsatisfactorily informative in the psychiatric patients with insomnia, - long-term treatment by antidepressants does not substantially influence the results of night polygraphy, - in this specific patient group, the insomnia is related to the anxiety rather than to depressive syndrome, - the experience described by the patient as unpleasant dream or night-mare seems to have another background than the usual dreams during REM sleep; probably, the experience is an anxious sensation during awakenings from a superficial sleep, - in contrast to the feeling of poor refreshment after the awakening, the sleepiness in the daytime is not related to the disturbed night sleep alone. The results of the study can be helpful to optimalise the examination procedures and also to establish working hypotheses for next studies. Key words: Polysomnography, sleep indicators, depression, anxiety

29

Pùvodní práce

Tabulka 1: Základní údaje o nemocných celkem 28 pacientù, 18 žen a 10 mužù, vìk 18 až 67 let diagnózy

insomnie (bez jiné dg.) deprese anxióznì depresivní sy. 10 jiná dg.

7 7 4

trvání pøíznakù 5 až 360 mìsícù typ nespavosti (eventuálnì v kombinaci) porucha usínání opakované buzení èasné probouzení

25 11 15

denní ospalost u 26 nemocných. prùmìrné skóre v dotaznících Beck/deprese 10.55 (s.d.4.08) Beck/úzkost 16.36 (s.d.8.13) MCL 23.57 (s.d.8.46) Epworth 9.89 (s.d.6.13) léky v posledních 6 mìsících antidepresiva benzodiazepiny hypnotika jiného typu

15 17 12

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Klinické vyšetøení. Rutinní psychiatrické a somatické vyšetøení bylo rozšíøeno o další údaje, které se týkaly bdìlosti a spánku a které jsou uvedeny v dalším textu (èást „Výsledky“). Odpovìdi na standardnì formulované otázky byly registrovány v podobì vhodné pro statistické zpracování („pøítomen-nepøítomen“ anebo semikvantitativnì pomocí arbitrární pìtistupòové škály). Klinické vyšetøení bylo doplnìno následujícími dotazníky: Beckùv inventáø úzkosti a deprese, Epworthská škála spavosti (Johns, 1991) a pùvodní semikvantitativní škála hodnotící úzkostné myšlenky specificky vázané na spánek a usínání MCL. Nemocní dále zaznamenávali prùbìh spánku v posledním týdnu pøed vyšetøením pomocí standardního spánkového kalendáøe. Polygrafické vyšetøení noèního spánku bylo provádìno druhý den po klinickém vyšetøení a po simulované polygrafii za úèelem adaptace na vyšetøovací situaci. Po pøipevnìní elektrod bylo zhasnuto svìtlo v dobì podle pøání pacienta a zahájena registrace EEG, EKG, dechu pomocí termistoru, okulogramu, EMG ze submandibulárních svalù a pohybù hrudníku. Záznam byl ukonèen po spontánním probuzení pacienta. Spánkové stadium bylo urèováno vizuálnì v desetivteøinových úsecích. Takto získané skóry pak sloužily ke konstrukci hypnogramu a k výpoètu následujících konvenèních ukazatelù: spánková latence, latence REM, procenta jednotlivých stadií, poèet a délka úsekù bez spánku, doba mezi usnutím a probuzením, spánková efektivita (úhrnné trvání úsekù se spánkovou aktivitou dìleno dobou mezi usnutím a probuzením). Statistické zpracování bylo provádìno u kvantitativních ukazatelù výpoètem korelaèních koeficientù, u dichotomického rozdìlení t-testem. Aby se vylouèila chyba v dùsledku pøípadného non-normálního rozložení dat, byly výsledky kontrolovány opakovaným výpoètem s  odmocninami pùvodních promìnných. Výsledky

30

a. Klinická a anamnestická data V tabulce 2. jsou ukázána data, u kterých byl zjištìn statisticky významný vztah mezi údaji, které byly získány pøi základním klinickém vyšetøení, a výsledky noèní

polygrafie. V tabulce nejsou uvedena klinická a anamnestická data, u kterých korelace nebyla statisticky významná. Jde o následující údaje: pohlaví, nepravidelná práce, abúzus alkoholu, døívìjší psychiatrická hospitalizace, døívìjší užívání antidepresiv a hypnotik. b. Subjektivní údaje o bdìlosti a spánku U nemocných ve studii bylo základní klinické vyšetøení rozšíøeno o údaje, týkající se subjektívního prožívání spánku. V tabulce 3. jsou uvedeny ty z nich, u kterých byla prokázána statisticky významná korelace s nìkterým z objektivních spánkových ukazatelù. V tabulce nejsou uvedeny následující údaje, u kterých nebyla taková korelace prokázána: rozdìlení pøíznakù na poruchu usínání, probouzení v noci nebo èasné probouzení, dále subjektivní odhad délky spánku a údaj o ospalosti pøed ulehnutím. Ponìkud neèekanì nebyl zjištìn významný vztah mezi spánkovými ukazateli a skóry získaných pomocí konvenènì užívaných posuzovacích škál (Epworthská škála spavosti, Beckùv inventáø deprese a úzkosti). Diskuze Mezi oèekávané výsledky patøí zjištìní, že pacient trpící nespavostí nedokáže správnì odhadnout délku spánku a nedovede pøesnì popsat, zda jde o poruchu usínání, buzení v noci anebo èasné probouzení ráno. Tyto údaje lze tedy spolehlivì zjistit pouze celonoèním polygrafickým záznamem. Studie pøinesla však také celou øadu ménì oèekávaných výsledkù. Pøes omezený poèet pozorování se zdají být nìkteré z nich významné pøi hledání optimálních metod pro rutinní vyšetøování psychiatrických pacientù. Výsledky také nutí k zamyšlení nad zamìøením dalšího výzkum v této oblasti. Pracovní hypotézy, které lze odvodit z této studie, lze shrnout v následující body: 1. Posuzovací škály toho typu, jaký se bìžnì používá u psychiatrických pacientù, nemusí být dostaèující u nemocných s pøevažující poruchou spánku. Skóre získané u testovaných škál ukázalo nízkou korelaci s výsledky polygrafie, snad jen s výjimkou škály MCL. V této souvislosti stojí za zmínku, že odpovìdi na jednoduché otázky („Jak hodnotíte celkovou kvalitu spánku?“) ukázaly vyšší korelaci s výsledky polygrafie než skóre získané pomocí posuzovacích škál. 2. Konvenèní indikátory spánku, urèené pøedevším pro diagnostiku narkolepsie a syndromu spánkové apnoe, nejsou stejnì vhodné u psychiatrických pacientù. Názorným pøíkladem je spánková latence, která mùže dosáhovat nezvykle vysokých hodnot u psychiatrických pacientù. Proto lze pochybovat o vhodnosti vyšetøení pomocí Multiple Sleep Latency Test (Richardson et al., 1978) , který je založen právì na mìøení spánkových latencí, u psychiatrických pacientù. Také spánková efektivita mùže být mylnì interpretována pøi extrémnì prodloužené spánkové latenci. 3. Dlouhodobá terapie antidepresivy v našem souboru nerušila podstatným zpùsobem spánkové vyšetøení. Je-li tato hypotéza správná, odpadá jeden z nejvážnìjších metodologických problémù ve spánkových studiích u psychiatrických pacientù. Zdrojem problémù je ovšem riziko zhoršení základní nemoci po pøípadném pøerušení již zavedené léèby, které lze jen stìží motivovat potøebou polygrafického vyšetøení. 4. Poruchy spánku souvisí pøedevším s úzkostí, a teprve ve druhé øadì s depresivním syndromem. Tato hypotéza ne-

vìk

trvání insomnie

substit. thyreopatie

systol. TK

deprese

úzkost

externí stresor

ospalost ve dne

benzodiazepiny

sp.latence ⇓

REM latence

⇑

buzení:poèet ⇓

buzení:délka st. 0 v % ⇑

st. 1 v %

⇓

⇓

⇑

⇑

⇑

st. 2 v %

Pùvodní práce

Tabulka 2: Korelace mezi klinickými/anamnestickými daty a výsledky polysomnografie. Pozitivní korelace je oznaèena symbolem „⇑“ , negativní symbolem „ ⇓ „ (pro p < 0,05, symbol je zdvojený pro p < 0,01).

st. 3 v % ⇓

st. 4 v %

⇓

st. REM v % ⇓

délka spánku

⇑

⇑ ⇑

sp.efektivita

⇑ ⇑

Tabulka 3: Korelace mezi subjektívními údaji o spánku a výsledky polysomnografie. Pozitivní korelace je oznaèena symbolem „⇑“ , negativní symbolem „ ⇓ „ (pro p < 0,05). hloubka spánku

množství snù

výskyt dìsivých snù

rušení v noci

rušení ráno

⇑

⇑

neg.vliv prostøedí

kvalita celkovì

odpoèatý spánkem

⇓

⇓

⇑

skóre MCL

sp.latence REM latence buzení:poèet

⇓

⇓

st. 0 v %

⇑

⇑

⇓

st. 1 v %

⇑

⇑

buzení:délka

⇑

⇓ ⇓

⇑

⇑ ⇑

st. 2 v % st. 3 v % st. 4 v % ⇓

st. REM v %

⇑

délka spánku

⇑

⇑

sp.efektivita

⇑

⇑

5. Prožitky oznaèované nemocnými za sny, pøípadnì za dìsivé sny, mají jiný charakter než bìžné sny pøi REM spánku. Výsledky studie naznaèují, že jde spíše o úzkostné prožitky v bdìlém stavu, pøi èastém probouzení a v prùbìhu povrchního spánku. 6. Ospalost ve dne nemusí souviset s poruchou noèního spánku. Nìkteré výsledky naznaèují, že ospalost v denní dobì je kompenzována hlubším a delším spánkem v noci. Vztah je však zøejmì ještì více komplikovaný, což mùže souviset s nepøesnou terminologií: ti nemocní, kteøí se v noci èasto probouzeli a mìli ménì REM spánku, cítili se ráno nevyspalí. Výsledky studie dávají tedy podnìt ke zlepšení metodologie a ke tvorbì pracovních hypotéz. Další rozšíøení materiálu dovolí pøejít od explorativního výzkumu ke konfirmatorní studii, ve které mohou být nìkteré z hypotéz zamítnuty a jiné potvrzeny. Dosažené výsledky však již nyní dovolují pøedpokládat, že kvalifikované vyšetøování noèního spánku bude mít vzrùstající význam pøi diagnostice a léèbì v psychiatrii.

⇑

Tato studie vznikla v rámci projektu CNS LN00B122 MŠMT ÈR. MUDr. Kateøina Èervená Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 – Bohnice E-mail: [email protected] . LITERATURA Costa e Silva JA, Chase M, Sartorius N, Roth T. Special report from a symposium held by the WHO and the Worlds Federation of Sleep Societies: An overveiw of insomnias and related disorders recognition, epidemiology and rational management. Sleep 1996; 19:412–416. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: The Epworth sleepinest scale. Sleep 1991;14:540–545.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

souhlasí s pøevládajícím názorem v literatuøe, kde je zdùrazòován vliv d vztahy nemají obecnou platnost a závisí na typu onemocnìní a jeho intenzitì. Podobnìjší rozbor této otázky mùže mít znaèný význam pøi volbì vhodné léèby.

⇑

Kupfer DJ, Foster FG. Interval between onset of sleep and rapid eye movement sleep as an indicator of depression. Lancet 1972;1: 684– 686. Nevšímalová S, Šonka K. Poruchy spánku a bdìní. Praha: Maxdorf, 1997; 254. Richardson G, Carscadon MA, Flagg W, Den Hoed J, Dement WC, Mitler MM. Excessive daytime sleepiness in man: Multiple sleep latency measurement in narcoleptic and control subjects. Electroenceph Clin Neurophysiol 1978;45:621–627.

31

Pùvodní práce

REGIONÁLNÍ

METABOLIZMUS MOZKU A PØÍZNAKY SCHIZOFRENIE STUDIE POZITRONOVÉ EMISNÍ TOMOGRAFIE (PET) REGIONAL BRAIN METABOLISM AND SYMPTOMS OF SCHIZOPHRENIA POZITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) STUDY JIØÍ HORÁÈEK 1,2,3, MILAN KOPEÈEK1,2,3, LUCIE LINHARTOVÁ1,2,3, OTAKAR BÌLOHLÁVEK1,4, DANIEL JANEBA1,4, FILIP ŠPANIEL1,2,3, TOMÁŠ HÁJEK1,2,3 Centrum neuropsychiatrických studií 2 Psychiatrické centrum Praha 3 3. LF UK, Praha 4 Nemocnice Na Homolce, Praha

1

SOUHRN Za použití 18FDG byla vyšetøena pozitronovou emisní tomografií (PET) skupina 18 nemocných schizofrenií (11 žen a 7 mužù). Byl hodnocen klidový regionální metabolizmus mozku ve vybraných oblastech zájmu (ROI) dvou horizontálních øezù. Negativní korelace byla zjištìna mezi celkovým skóre PANSS a insulární oblastí bilaterálnì, levým nucleus caudatus a levou zadní temporální oblastí. Pozitivní pøíznaky negativnì korelovaly s metabolizmem globus pallidus, nucleus putamen a temporo-parietální kùry. Negativní pøíznaky byly spojené se snížením metabolizmu bilaterálnì prefrontálnì, insulárnì, temporálnì a v oblasti nucleus caudatus. Na horním øezu byly negativní pøíznaky spojené s levostranným snížením metabolizmu fronto-temporo-parietálnì. Úzkost bìhem vyšetøení v nìkterých oblastech metabolizmus zvyšovala. Studie ukazuje na dysfunkci tìch èástí mozku, které se podílejí na schizofrenním onemocnìní. Klíèová slova: PET, metabolizmus, schizofrenie, psychopatologie

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

SUMMARY

32

By the use of 18FDG we investigated the group of 18 schizophrenic subjects (11 females and 7 males). Regional brain metabolism has been measured in resting state in selected regions of interest (ROI) of two horizontal sections. Total PANSS score negatively correlates with decrease of metabolism in insular regions bilaterally, with left nucleus caudatus and left dorsal temporal region. Positive symptoms are associated with decrease of metabolism in globus pallidus, nucleus putamen and temporo-parietal kortex. Negative symptoms are associated with decrease of prefrontal, insular, temporal and caudate metabolism on the both sides. On the upper slide negative symptoms have been also correlated with low left fronto-temporo-parietal metabolism. Anxiety during the PET investigation has increased metabolism in some regions. Our study demonstrates dysfunction in brain parts involved in schizophrenia disorder. Key words: PET, metabolism, schizophrenia, psychopathology

Úvod Pozitronová emisní tomografie (PET) je metoda, která umožòuje vizualizaci øady fyziologických i patofyziologických procesù živého organizmu. PET využívá pozitronových záøièù (pozitron = pozitivnì nabitá antièástice elektronu) vyrobených v cyklotronu. Záøièe jsou nestabilními izotopy s nadbytkem protonù. Pozitron se sráží s elektronem pøi dìji zvaném anihilace. Pøi anihilaci vznikají dva paprsky gama záøení o energii 511keV, které se šíøí v opaèných smìrech. Gama záøení je registrováno detektorovým systémem. Detektory jsou elektronicky spojeny koincidenèním obvodem, což zajišuje, že pouze simultánní pøíchod gama paprskù na opaèných stranách detektoru je registrován jako relevantní událost. Tím se významnì zpøesòuje prostorové rozlišení. Pøipojený poèítaè provádí rekonstrukci prostorové a èasové distribuce záøení (Hoffman et al., 1993).

V psychiatrii a neurovìdách je dnes používána øada záøièù, kterými jsou znaèeny biologicky aktivní látky. V souèasnosti mùžeme hodnotit regionální metabolizmus èi perfuzi mozku jako ukazatele neuronální aktivity, neurochemické parametry i úèinek psychofarmak in vivo. Neuropsychiatrickému výzkumu se tak dostává do rukou nástroj, který je schopen detekovat jemné funkèní abnormity mozku u jednotlivých psychických poruch, které zùstávaly dlouhou dobu nerozpoznatelné jinými metodami. Mezi tyto poruchy se øadí i schizofrenie. V roce 1999 bylo  otevøeno v Nemocnici Na Homolce první PET centrum v Èeské republice, které umožòuje provádìt vyšetøení mozkového metabolizmu glukózy pomocí radiofarmaka 2-(18F)fluoro-2-deoxy-D-glukózy (18FDG) (Janeba a Bìlohlávek, 2000). Regionální metabolizmus glukózy mozku je stanovován s prostorovým rozlišením 6,8 mm. Vzhledem k tomu, že poloèas 18F je 110 min, odpovídá èasové rozlišení desítkám minut.

Hypotéza Existuje závislost mezi klidovým regionálním metabolizmem mozku a celkovými, negativními a pozitivními pøíznaky schizofrenie.

vo (P) a vlevo (L), D-CIN-P a D-CIN-L: zadní g. cinguli vpravo (P) a vlevo (L). Hornímu øezu odpovídají tyto oblasti zájmu: H-FRP a H-FR-L: horní frontální kùra vpravo (P) a vlevo (L), A-CIN-P a A-CIN-L: pøední g. cinguli vpravo (P) a vlevo (L), T-PAR-P a T-PAR-L: temporo-parietální kùra vpravo (P) a vlevo (L), OCC-P a OCC-L: okcipitální kùra vpravo (P) a vlevo (L), D-CIN-P a D-CIN-L: zadní g. cinguli vpravo (P) a vlevo (L). Anatomická lokalizace jednotlivých ROI je souèástí obrázkù 1 a 2. V každé z oblastí zájmu byla hodnocena Celková aktivita ROI (CA) (Bc) a semikvantifikovaná aktivita odpovídající parametru SUV (Standart Uptake Values). Výpo-

Pùvodní práce

FDG není proto vhodná pro studie aktivaèní, ale naopak je velmi výhodná pro studie klidového stavu. Naše studie byla provedena v roce 2000 v rámci spolupráce Psychiatrického centra Praha a PET centra Nemocnice Na Homolce. V této studii je hodnocena souvislost mezi klidovým metabolizmem mozku a schizofrenní symptomatikou. 18

Metodika

fronto-okcipitální linie studovaný øez celý øez pøední frontální kùra later. frontální kùra mesiofrontální kùra nc. caudatus insula putamen a g. pallidus fronto-temporální kùra zadní temp. kùra thalamus dorz. g. cinguli oblast Sulc. calcarinus okcipitální kùra

Obrázek 1: Metodou PET(18FDG) provedený horizontální øez mozkem cca 0,5 pod fronto-okcipitální rovinou (viz schéma). Vyznaèeny jsou oblasti zájmu (tzv. ROI) s anatomickou lokalizací.

studovaný øez fronto-okcipitální linie

celý øez horní frontální kùra g. cinguli-pøední g. cinguli-zadní temporo-parietální kùra okcipitální kùra

Obrázek 2: Metodou PET(18FDG) provedený horizontální øez mozkem cca. 1,5 cm nad fronto-okcipitální rovinou (viz schéma). Vyznaèeny jsou oblasti zájmu (tzv. ROI) s anatomickou lokalizací.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Soubor: V rámci studie byli vyšetøováni nemocní s diagnózou schizofrenie podle MKN– 10. Nábìr nemocných byl provádìn v Psychiatrickém centru Praha. Všichni nemocní byli v dobì vyšetøení léèeni antipsychotiky v dávkování obvyklém pro akutní exacerbaci psychotického onemocnìní. Nemocní podepsali pøed vyšetøením PET informovaný souhlas. Studie byla schválena etickou komisí Nemocnice Na Homolce. V den vyšetøení (± 1 den) byla hodnocena psychopatologie pomocí škály Globální klinický dojem (CGI) a škály Pozitivních a negativních pøíznakù – PANSS (Kay et al., 1987). Vlastní vyšetøení PET bylo zahájeno v 7.30, kdy byla pacientùm nalaèno i.v. aplikována 18FDG v dávce 3 MBq/ kg. Následnì setrval nemocný 30 min v klidu vleže ve zšeøelé místnosti. Tento postup odpovídá podmínkám tzv. REST stavu (REST – Random Episodic Silent Thinking, Andreasenová et al., 1995). Následnì bylo zahájeno snímání na PET skeneru ECAT EXACT 922 (CTI/Siemens). Snímání bylo provedeno transmisním skenem (10 minut, ve 2D módu) pro korekci absorbce záøení. Emisní sken byl snímán 15 minut ve 3D módu. Data byla rekonstruována metodou OS-EM do matice 128 × 128, øezy byly provádìny po 0,5 cm. Bezprostøednì po návratu na oddìlení pacient zhodnotil svùj stav bìhem vyšetøení na 10 cm dlouhé analogové škále Klid-Nervozita. Výsledná promìnná byla použita pro analýzu míry psychické úzkosti bìhem vyšetøení. Hodnocení PET dat bylo provádìno na zpracovávací konzoli SUN Ultra 60 se systémem Solaris 2,6. Obrazy byly nejprve standardnì srovnány (reslice) podle pøedozadní roviny spojující frontální a okcipitální pól mozku. Následnì byly hodnoceny dva transverzální øezy. Dolní øez byl proveden 0,5 cm pod frontookcipitální rovinou a horní øez 1,5 cm nad fronto-okcipitální rovinou (obrázky 1 a 2). Na každém z øezù byly dvìma hodnotiteli oznaèeny oblasti zájmu, tzv. ROI (regions of interest). Dolnímu øezu odpovídají tyto oblasti zájmu: FRA-P a FR-A-L: pøední frontální kùra vpravo (P) a vlevo (L), FR-LA-P a FR-LA-L: laterální frontální kùra vpravo (P) a vlevo (L), FR-MES-P a FR-MES-L: mesiofrontální kùra vpravo (P) a vlevo (L), F-TEM-P a F-TEM-L: fronto-temporální kùra vpravo (P) a vlevo (L), CAU-P a CAU-L: nc. caudatus vpravo (P) a vlevo (L), PUT-P a PUT-L: putamen a g. pallidus vpravo (P) a(L), TEM-D-P a TEM-D-L: zadní temporální kùra vpravo (P) a vlevo (L), INS-P a INS-L: insulární oblast vpravo (P) a vlevo (L), OCC-P a OCC-L: okcipitální kùra vpravo (P) a vlevo (L), CALC-P a CALC-L: g. calcarinus vpra-

33

Pùvodní práce PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

34

èet SUV byl provádìn podle vzorce: K(SUV) = K(Bq) * (M [kg] / Dose [Bq]) * 1000. K(Bq) odpovídá aktivitì ROI, M[kg] je tìlesná hmotnost pacienta a Dose [Bq] aktivitì podaného radiofarmaka. Pomocí korelaèního koeficientu byl studován vztah mezi aktivitou ROI (a SUV) a klinickými promìnnými (viz tabulku 1).

Tabulka 1: Souboru nemocných schizofrenií vyšetøovaných pomocí PET poèet nemocných v ìk délka léèení AP (mìs.) trvání SCH (mìs.) Klid-Nervozita (analogová škála, mm) PANSS TOT PANSS POZ PANSS NEG PANSS GLOB CGI

8 25,3 39,9 41,9 15,98 56,84 12,43 4,25 31,0 3,31

(7 mužù a 11 žen) ± 6,04 ± 49,8 ± 49,18 ± 21,1 ± 18,19 (min. 42, max. 85) ± 4,57 ± 5,0 ± 8,77 ± 1,08

Výsledky

Diskuze

Bylo vyšetøeno 18 nemocných, z toho 7 mužù a 11 žen. Demografické a klinické údaje jsou uvedeny v tabulce 1. Prùmìrný vìk byl 25,3 (± 6,04) a celková psychopatologie odpovídala hodnotì PANSS 56,84 (± 18,19). Úroveò psychopatologie lze tedy oznaèit jako støední, což odpovídá výbìru cílové vyšetøované populace. Tøi nemocní nebyli v dobì vyšetøení léèeni antipsychotiky, zbývající užívali risperdal (6 osob), quetiapin (4 osoby), clozapin (2 osoby), perfenazin (2 osoby), haloperidol (1 osoba). Antipsychotika byla podávána v obvyklých terapeutických dávkách. 11 nemocných byli kuøáci a 7 nemocných byli nekuøáci. Vyšetøení bylo nemocnými dobøe tolerováno, což odráží relativnì nízká hodnota analogové škály Klid-Nervozita. Nebyla zjištìna statisticky významná souvislost mezi aktivitou ROI (celková a SUV) a délkou trvání nemoci, dobou užívání antipsychotik, kouøením a vìkem (p = n.s.). Vzhledem k tomu, že byla užívána rùzná antipsychotika, nebyla analyzována souvislost mezi aktivitou ROI a typem podávaného antipsychotika. Celková psychopatologie hodnocená pomocí totálního skóru PANSS statisticky významnì korelovala s SUV v oblasti levého nc. caudatus, insulární oblastí bilaterálnì a levou zadní temporální kùrou (schéma a tabulka 1). V pøípadì hodnocení celkové psychopatologie pomocí CGI byla zjištìna korelace s insulární oblastí bilaterálnì (SUV: r = -0,60 pro pravou stranu a r = 0,50 pro levou stranu, p ≤ 0,05) a navíc i s horní frontální kùrou vpravo (r = -0,52, p ≤ 0,05) a temporo-parietální kùrou vlevo (r = -0,66, p ≤ 0,05 pro SUV). Pozitivní pøíznaky hodnocené pomocí PANSS negativnì korelovaly s SUV pro oblast putamen a g. pallidus bilaterálnì a s temporo-parietální kùrou rovnìž bilaterálnì (schéma a tabulka 2). Negativní pøíznaky hodnocené pomocí PANSS negativnì korelovaly na dolním øezu bilaterálnì s oblastí pøední frontální kùry (SUV i CA), nc. caudatus (SUV), insuly (SUV) a zadního g. cinguli (CA). V pøípadì pravé strany navíc ještì s okcipitální kùrou (SUV). Na horním øezu byla zjištìna negativní korelace mezi negativními pøíznaky a frontální kùrou (SUV) a temporo-parietální kùrou (CA i SUV) vlevo (schéma a tabulka 3). Vliv úzkosti bìhem vyšetøení hodnocený pomocí analogové škály Klid-Nervozita pozitivnì koreloval s CA pravé pøední frontální kùry (r = 0,74, p ≤ 0,05), levého putamen a g. pallidus (r = 0,76, p ≤ 0,05), levého zadního g. cinguli (r = 0,66, p ≤ 0,05) a levého zadního temporálního kortexu (r = 0,79, p ≤ 0,05). Pozitivní korelace naznaèuje, že úzkost zvyšuje aktivitu v tìchto oblastech.

Naše výsledky shrnují první výsledky PET studie u schizofrenních osob v ÈR. Za dùležitý poznatek považujeme již to, že samotné vyšetøení nemocní vcelku dobøe tolerují a ani vysoce technické prostøedí PET pracovištì jim nepøináší výrazný dyskomfort. Použitá metoda kvantifikace pomocí oblastí zájmu není nejpøesnìjší a neodráží plnì charakteristiky regionálního metabolizmu celého mozku. V souèasnosti jsou k dispozici sofistikovanìjší metody, které umožòují pomocí vyšších statistických modelù postihnout mozek jako celek. Jedná se napøíklad o statistické parametrické mapování (tzv. SPM). Námi použitá metoda hodnocení regionálního metabolizmu je na druhé stranì díky své jednoduSchéma a tabulka 1: Vztah (r=) mezi aktivitou ROI a celkovým skóre PANSS. CA je celková aktivita (Bc) pro jednotlivé ROI a K(SUV– Standart Uptake Values, Bc) je aktivita ROI korigovaná hmotností a podanou dávku 18FDG. Legendu k anatomickým údajùm v tabulce viz text (Metodika). CA (Bg)

pravá

levá p < 0,05 pro CA p < 0,05 pro SUV p < 0,05 pro CA i SUV

K(SUV)

dolní øez FR-A-P FR-A-L FR-LA-P FR-LA-L FR-MES-P FR-MES-L F-TEM-P F-TEM-L CAU-P CAU-L PUT-P PUT-L TAL-P TAL-L TEM-D-P TEM-D-L INS-P INS-L OCC-P OCC-L CALC-P CALC-L D-CIN-P D-CIN-L

-0,10 -0,17 -0,05 0,13 0,08 0,04 -0,07 0,07 0,09 -0,20 -0,31 -0,22 -0,23 -0,07 -0,03 0,24 0,12 0,07 -0,13 0,14 0,17 0,09 -0,10 -0,39 -0,40

-0,33 -0,44 -0,25 0,01 -0,06 -0,14 -0,25 -0,07 -0,11 -0,09 -0,47 0,05 0,14 -0,04 -0,25 -0,42 -0,69 -0,60 -0,55 -0,45 -0,42 -0,23 -0,14 0,15 0,01

horní øez H-FR-P H-FR-L A-CIN-P A-CIN-L T-PAR-P T-PAR-L OCC-P OCC-L D-CIN-P D-CIN-L

-0,11 -0,08 -0,08 0,28 0,24 -0,17 -0,36 -0,03 -0,03 -0,15 0,07

-0,32 -0,39 -0,35 0,22 0,15 -0,38 -0,53 -0,09 -0,21 -0,33 0,07

CA (Bg)

pravá

levá p < 0,05 pro CA p < 0,05 pro SUV p < 0,05 pro CA i SUV

K(SUV)

CA (Bg)

K(SUV)

dolní øez FR-A-P FR-A-L FR-LA-P FR-LA-L FR-MES-P FR-MES-L F-TEM-P F-TEM-L CAU-P CAU-L PUT-P PUT-L TAL-P TAL-L TEM-D-P TEM-D-L INS-P INS-L OCC-P OCC-L CALC-P CALC-L D-CIN-P D-CIN-L

-0,16 -0,07 -0,02 -0,20 -0,32 -0,14 -0,05 0,03 -0,02 -0,07 -0,05 -0,30 -0,38 -0,06 -0,21 -0,25 -0,17 -0,24 -0,15 -0,08 -0,23 0,04 0,06 -0,25 -0,27

-0,31 -0,19 -0,13 0,26 -0,39 -0,27 -0,14 -0,05 -0,15 -0,14 -0,15 -0,50 -0,52 -0,15 -0,29 -0,39 -0,31 -0,39 -0,31 -0,14 -0,31 -0,02 0,05 -0,41 -0,38

dolní øez FR-A-P FR-A-L FR-LA-P FR-LA-L FR-MES-P FR-MES-L F-TEM-P F-TEM-L CAU-P CAU-L PUT-P PUT-L TAL-P TAL-L TEM-D-P TEM-D-L INS-P INS-L OCC-P OCC-L CALC-P CALC-L D-CIN-P D-CIN-L

-0,39 -0,50 -0,46 -0,27 -0,25 -0,41 -0,41 -0,17 -0,35 -0,49 -0,58 -0,42 -0,43 -0,24 -0,28 -0,14 -0,21 -0,20 -0,38 -0,46 -0,39 0,28 -0,33 -0,63 -0,54

-0,39 -0,58 -0,49 -0,23 -0,22 -0,45 -0,42 -0,06 -0,33 -0,15 -0,35 -0,40 -0,21 -0,19 -0,25 -0,46 -0,67 -0,64 -0,46 -0,46 -0,41 -0,14 -0,19 -0,05 -0,20

horní øez H-FR-P H-FR-L A-CIN-P A-CIN-L T-PAR-P T-PAR-L OCC-P OCC-L D-CIN-P D-CIN-L

-0,12 -0,16 -0,10 0,23 0,27 -0,36 -0,50 -0,09 -0,26 -0,18 0,01

-0,24 -0,39 -0,25 0,22 0,24 -0,53 -0,62 -0,11 -0,40 -0,29 0,02

horní øez H-FR-P H-FR-L A-CIN-P A-CIN-L T-PAR-P T-PAR-L OCC-P OCC-L D-CIN-P D-CIN-L

-0,48 -0,43 -0,41 -0,30 -0,18 -0,39 -0,57 -0,35 -0,39 -0,30 0,29

-0,61 -0,43 -0,52 -0,28 -0,05 -0,44 -0,50 -0,19 -0,44 -0,33 0,30

pravá

levá p < 0,05 pro CA p < 0,05 pro SUV p < 0,05 pro CA i SUV

nì liší (pøehled napø. Swanson et al., 1997). Snížení prefrontálního metabolizmu je v souladu s historicky první studií s PET u schizofrenie vùbec (Buchsbaum et al., 1982). Z klidových studií 50 % potvrdilo hypofrontalitu (Andreasen et al., 1992, Weinberger et al., 1986). Témìø všechny studie však zjišují hypofrontalitu aktivaèní. S negativními pøíznaky a syndromem psychomotorického zpomalení spojili frontální hypoaktivitu i Liddle a kol. (1992). U negativních pøíznakù schizofrenie bylo rovnìž nalezeno snížení metabolizmu v thalamu, frontální a parietální kùøe (Tamminga et al., 1992), eventuálnì v pravé dorzolaterální prefrontální kùøe (Wolkin et al., 1992). Pøekvapivým nálezem je asociace mezi pozitivními pøíznaky a symetrickým snížením metabolizmu v bazálních gangliích a horní temporo-parietální kùøe. Tento nález

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

chosti blízká klinické praxi, kdy lékaø hodnotí regionální metabolizmus pomocí míry vychytávání radiofarmaka v jednotlivých oblastech nejèastìji transverzálních øezù. V naší studii jsme se zamìøili na souvislost mezi regionálním metabolizmem mozku a celkovou, pozitivní a negativní symptomatikou schizofrenie. Zjistili jsme souvislost mezi negativními pøíznaky a snížením metabolizmu v øadì oblastí mozku. Negativní a deficitní symptomy jsou intenzivnì studovány pøedevším vzhledem ke své prognostické významnosti. V našem souboru negativní pøíznaky negativnì korelovaly s metabolizmem prefrontální kùry a dalších oblastí mozku (temporální, parietální a okcipitální), na horním øezu s pøevahou levostrannou. Stranová asymetrie metabolizmu mozku u schizofrenie je doposud otevøenou otázkou a jednotlivé studie se mezi sebou znaè-

* Podrobnìjší informace viz inzerce v tomto èísle

Schéma a tabulka 3: Vztah (r=) mezi aktivitou ROI a skóre negativních pøíznakù PANSS. CA je celková aktivita (Bc) pro jednotlivé ROI a K(SUV – Standart Uptake Values, Bc) je aktivita ROI korigovaná hmotností a podanou dávku 18FDG. Legendu k anatomickým údajùm v tabulce viz text (Metodika).

Pùvodní práce

Schéma a tabulka 2: Vztah (r=) mezi aktivitou ROI a skóre pozitivních pøíznakù PANSS. CA je celková aktivita (Bc) pro jednotlivé ROI a K(SUV – Standart Uptake Values, Bc) je aktivita ROI korigovaná hmotností a podanou dávku 18FDG. Legendu k anatomickým údajùm v tabulce viz text (Metodika).

35

Pùvodní práce

LITERATURA

není plnì v souladu s dosavadními literárními údaji. Distorze reality, která se klinicky projevuje výskytem halucinací, dezinterpretací reality a výskytem bludù je nejèastìji spojována s abnormitami temporálních oblastí. Dezorganizovaná forma schizofrenie charakterizovaná formálními poruchami a emoèní nepøiléhavostí byla asociována se zvýšenou perfuzí pøedního g. cinguli (Liddle et al., 1992). Akustické halucinace se vyskytují pøi sníženém metabolizmu v levé sluchové kùøe a zvýšením metabolizmu ve striatu a pøedním g. cinguli (Cleghorn et al., 1992). Míra celkové psychopatologie korelovala v našem souboru pøedevším s insulární oblastí bilaterálnì, s levým nc. caudatus a zadní temporální kùrou. Klinický význam tohoto nálezu není úplnì jasný. Vzhledem k heterogenitì schizofrenní symptomatiky i pøedpokládané patogenezi se zdá být racionálnìjší hledat asociace spíše mezi jednotlivými pøíznakovými skupinami (pozitivní a negativní) nežli s mírou vyjádøení schizofrenních pøíznakù jako celku.

Andreasen NC, O’Leary DS, Cizadlo T, Arndt S, Rezai K, Watkins GL, Ponto LL, Hichwa RD. Remembering the past: two facets of episodic memory explored with positron emission tomography. Am J Psychiatry 1995;152:1576–1585. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, Flaum M, Kirchner P, Cohen G, O’Leary DS. Hypofrontality in neuroleptic-naive patients and in patients with chronic schizophrenia. Assessment with xenon 133 single-photon emission computed tomography and the Tower of London. Arch Gen Psychiatry 1992;49:943– 958. Buchsbaum MS, Ingvar DH, Kessler R. Cerebral glucography with positron tomography. Use in normal subjects and in patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1982;39:251–259. Buchsbaum MS a Hazlett EA. Positron emission tomography studies of abnormal glucose metabolism in schizophrenia. Schizophr Bull 1998;24:343–364. Cleghorn JM, Franco S, Szechtman B, Kaplan RD, Szechtman H, Brown GM. Toward a brain map of auditory hallucinations. Am J Psychiatry 1992;149:1062–1069. Hoffman JM, Hanson MW, Coleman RE. Clinical positron emission tomography imaging. Radiol Clin North Am 1993;31:935–59.

Souhrn Intenzita schizofrenní psychopatologie je spojená se snížením metabolizmu v jednotlivých oblastech mozku. V topografii metabolických zmìn se liší negativní a pozitivní pøíznaky. Pøedpokládáme, že pomocí PET detekujeme dysfunkci (hypometabolizmus) tìch distribuovaných neuronálních sítí, které se podílejí na vzniku a prùbìhu schizofrenie. Naše studie rovnìž identifikuje ty oblasti mozku, kterým by klinik mìl vìnovat pozornost pøi hodnocení PET vyšetøení u psychotických stavù.

Janeba D, Bìlohlávek O. První instalace pozitronového emisního tomografu v Èeské republice. Èes Radio.2000;6:362–365. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA: The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987;13:261–276. Liddle PF, Friston KJ, Frith CD, Hirsch SR, Jones T, Frackowiak RS. Patterns of cerebral blood flow in schizophrenia. Br J Psychiatry 1992;160:179–186. Swanson CL, Mozley LM, Gur RE. Positron Emission Tomography studies of cerebral metabolism and blood flow in schizophrenia. In.: Krishnana KRR, Doraiswamy P, eds. Brain Imaging in clinical psychiatry. New York: M. Marcel Dekker Inc, 1997;401–424.

Tento èlánek byl podpoøen projektem CNS LN00B122 MŠMT ÈR.

Tamminga CA, Thaker GK, Buchanan R, Kirkpatrick B, Alphs LD, Chase TN. Limbic system abnormalities identified in schizophrenia using positron emission tomography with fluorodeoxyglucose and neocortical alterations with deficit syndrome. Arch Gen Psychiatry 1992;49:522–530.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

MUDr. Jiøí Horáèek Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 – Bohnice E-mail: [email protected]

36

Weinberger DR, Berman KF, Zec RF. Physiologic dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. I. Regional cerebral blood flow evidence. Arch Gen Psychiatry 1986;43:114–124.

 

* Podrobnìjší informace viz inzerce v tomto èísle

FAMILY PSYCHOEDUCATION FOLLOWING FIRST EPIZODE SCHIZOPHRENIA LUCIE MOTLOVÁ, FILIP ŠPANIEL, ILONA VAÒUROVÁ, JAN KLASCHKA1

Pùvodní práce

RODINNÁ PSYCHOEDUKACE U PACIENTÙ S PRVNÍ ATAKOU SCHIZOFRENIE

Univerzita Karlova, 3. lékaøská fakulta, Psychiatrické centum Praha 1 Akademie vìd, ÈR, Ústav informatiky a výpoèetní techniky, Praha SOUHRN Rodinná psychoedukace je dùležitou souèástí terapeutického plánu pacientù se schizofrenií. Výsledky dosud publikovaných studií ukazují, že pacienti – absolventi psychoedukaèního programu – ochotnìji spolupracují pøi léèbì, mají ménì relapsù a jejich pøípadné rehospitalizace jsou kratší v porovnání s pacienty, kteøí možnost úèasti v psychoedukaèním programu nemají. Tato práce porovnává jednoroèní prùbìh onemocnìní u pacientù, kteøí absolvovali psychoedukaèní program bezprostøednì po svojí první psychotické atace, a u pacientù s první psychotickou atakou, kteøí se programu neúèastnili. Klíèová slova: schizofrenie , rodinná psychodukace, první ataka, relaps, compliance

SUMMARY Family psychoeducation is an important complement of the treatment of schizophrenia. There is some evidence that its implementation can improve the treatment compliance and reduce relapse rates in participants. The goal of this study was to compare one year treatment outcome in first episode schizophrenic patients, who participated in psychoeducational programme to first episode non-participants. Key words: schizophrenia, family psychoeducation, first episode, relapse, compliance

Úvod

* Podrobnìjší informace viz inzerce v tomto èísle

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Hlavním úkolem psychoedukace je poskytnout pacientùm se schizofrenií a jejich rodinám obsažné informace o nemoci a pomoci jim pøizpùsobit se životu s duševnì nemocným. Zaøadit rodinnou psychoedukaci do terapeutického plánu má u pacientù se schizofrenií nìkolik opodstatnìní. Lidé, stiženi závažným onemocnìním, mají právo na informace o povaze nemoci a o možnostech léèby. Jsou odkázáni na odborníky, kteøí by mìli být schopni jim informace srozumitelnou formou zprostøedkovat. Neochota spolupracovat (noncompliance) je pøi léèbì schizofrenie èastým problémem. Zjišuje se, že pacienti mnohdy ukonèují terapii pøedèasnì z neznalosti, bezradnosti nebo na základì zkreslených laických informací. Výsledky nìkterých studií naznaèují, že farmakoterapie doplnìná rodinnou psychoedukací je úèinnìjší než samotná farmakoterapie. Frekvence relapsù v prvním roce se pohybuje v kontrolních skupinách kolem

49 %, ve druhém roce kolem 72 %, zatímco u absolventù rodinné intervence je to prùmìrnì 13 % v prvním roce a 31 % po dvou letech sledování (Hahlweg et al., 1999). Pacienti i jejich rodiny se zpravidla velmi obtížnì vyrovnávají s diagnózou schizofrenie, nìkteøí pøíbuzní se obávají, zda schizofrenii nezpùsobili nevhodným chováním, jiní mají nerealistická oèekávání ohlednì prognózy. Rodinná intervence mùže pøíznivì ovlivnit dynamiku rodinných vztahù a tím do jisté mír y „ochránit“ pacienta pøed relapsem. Emoèní toky v rodinì je možné kvantifikovat škálami. Jednou z nich je Camberwellské rodinné interview (Camberwelle Family Interview, CFI). Hodnotí se projevy rodinných pøíslušníkù vùèi pacientovi a výsledkem je skóre, urèující tzv. míru vyjadøování emocí (Expressed Emotions, EE). Prostøedí, které se vyznaèuje vysokou mírou hostility, nadmìrným kritizováním pacienta a intenzivním vmìšováním se do jeho soukromí je živnou pùdou pro hrozící relaps, zatímco vysoká míra vøelosti je faktorem ochranným (tab. 1). Pokud se pøípadná „rizikovᓠko-

37

Pùvodní práce PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

38

Tabulka 1: Ochranné faktory v rodinném prostøedí s vysokými hodnotami „vyjadøování emocí“ (Expressed Emotions, EE) Upraveno podle Leffa, (1996) kombinace faktorù

frekvence relapsu (%) (doba sledování 1 rok)

èastý kontakt, absence neuroleptické medikace

92 %

èastý kontakt, neuroleptická medikace

53 %

omezený kontakt, absence neuroleptické medikace

42 %

omezený kontakt, neuroleptická medikace

15 %

munikace vèas rozpozná a rodina se na tuto skuteènost upozorní, mùže se pøedejít mnohým komplikacím. Rodinná psychoedukace má pøíznivý vliv i v kulturách s rozdílnou strukturou a funkcí rodin, napøíklad v Èínì (Xiong et al., 1994). Diagnóza schizofrenie stále pøedstavuje v naší kultuøe jistou stigmatizaci. Pøedpokládá se, že jednou z možností, jak ji zmírnit, je dostat do povìdomí rodin a následnì i širší laické veøejnosti relevantní informace o schizofrenii a tím zmírnit strach a nejistotu, kterou tato diagnóza ve veøejnosti vyvolává. Hlavním cílem vìtšiny programù je pøedcházet relapsu schizofrenie, a to spojením neuroleptické medikace s rodinnou intervencí (Hogarty et al., 1991; Leff, 1985; Goldstein, 1978 atd.). Aèkoli se programy mezi sebou v nìkterých postupech liší, obsahovì se shodují v následujících prvcích: 1) Pacienti užívají antipsychotickou medikaci. 2) Úèastníkùm jsou poskytnuty podrobné teoretické i praktické informace o psychózách a neuroleptické medikaci. 3) Pøi výkladu o prùbìhu schizofrenie se vychází z modelu nemoci vznikající v dùsledku pùsobení stresu na zranitelném terénu. Zvláštní pozornost se vìnuje relapsùm a jejich èasným varovným pøíznakùm. V této souvislosti se zdùrazòuje preventivní úèinnost antipsychotické medikace. 4) Úèastníci se uèí, jak rozpoznat rizikovou komunikaci v rodinì s vyšším skóre vyjadøovaných emocí a jak se vyvarovat pøehnaného kritizování a nadmìrného vmìšování se do pacientova soukromí. 5) Jsou-li v rodinì nìjaké aktuální konflikty, øeší se s cílem snížit rodinné napìtí, které pro pacienta pøedstavuje rizikovou zátìž. 6) Terapie neøeší jen problémy pacienta, ale pomáhá zmírnit zátìž, kterou pøedstavuje nemoc pro celou rodinu. Programy jsou zpravidla krátkodobé (8–25 setkání) a jejich rùzné formy jsou uvedeny v tabulce 2.

* Podrobnìjší informace viz inzerce v tomto èísle

Tabulka 2: Psychoedukaèní programy pro pacienty se schizofrenií a jejich pøíbuzné. Upraveno podle Goldsteina (1997). individuální rodinná psychoedukace (Goldstein, 1978; Faloon, 1982; Hogarthy, 1986; Tarrier, 1988; Randolf, 1994) individuální rodinná psychoedukace doplnìná skupinovou psychoedukací pouze pro pøíbuzné (Leff, 1989) skupinová rodinná psychoedukace (Mc Farlane, 1995) paralelní skupinová psychoedukace: skupiny pro pacienty a skupiny pro jejich pøíbuzné (Program Prelapse – Kissling, 1994)

V Psychiatrickém centru Praha probíhá psychoedukaèní program navazující na hospitalizaci v 8 hodinách. Pacienti, kteøí dosáhli remise a zahajují ambulantní léèbu, se scházejí 8 týdnù, jednou týdnì, jejich pøíbuzní absolvují 4 dvouhodinová setkání. Program odpovídá výše uvedeným obecným principùm. McFarlane (1995) porovnával výsledky skupinové rodinné psychoedukace s psychoedukací poskytovanou pouze jednotlivým rodinám a zjistil, že úèastníci skupinového programu mìli po dvou letech nižší frekvenci relapsù (16 % oproti 27 %). Absolventi psychoedukaèních programù oceòují nejen nabyté informace, ale i citovou podporu, které se jim dostane, a možnost sdílet starosti s jinými podobnì postiženými lidmi. Nabídka úèasti v programu je jednou z významných možností, jak získat pacienty i jejich pøíbuzné pro dlouhodobou spolupráci. Cíle studie Zjišovali jsme, zda se bìhem jednoroèního sledování liší prùbìh onemocnìní u pacientù s první atakou schizofrenie, kteøí absolvovali psychoedukaèní program, od prùbìhu onemocnìní u pacientù s první atakou, kteøí se programu neúèastnili. Do studie byli zaøazeni všichni pacienti s diagnózou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy, kteøí absolvovali osmihodinový rodinný psychoedukaèní program bezprostøednì po propuštìní z první psychiatrické hospitalizace pro první psychotickou ataku (N = 16). V paralelní skupinì se programu úèastnili jejich pøíbuzní. Kontrolní skupinu tvoøil soubor pacientù ze stejného èasového období s první psychotickou atakou, kteøí se programu z rùzných dùvodù neúèastnili (N = 16): program se bezprostøednì po jejich propuštìní nekonal, nevyhovoval jim z èasových (škola, zamìstnání) èi jiných dùvodù (dojíždìní), pøípadnì úèast odmítli.

Tabulka 3: Studovaná populace needukovaní pacienti (n = 16)

p(t-test)

prùmìr

SD

prùmìr

SD

vìk

22,06

3,27

25,31

6,34

0,078

délka hospitalizace

56,12

15,30

45,68

13,91

0,052

Tabulka 4: Délka hospitalizace a rehospitalizace u edukovaných a needukovaných pacientù pacienti s relapsem onemocnìní

prùmìr

±SD

edukovaní pacienti

vìk první hospitalizace rehospitalizace

19 81 36

21 50 36

22 49 39

20,6 ± 1,5 60,0 ± 18,2# 37,0 ± 1,7#

needukovaní pacienti

vìk první hospitalizace rehospitalizace

20 55 64

23 55 31

19 29 52

20,6 ± 2,0 46,3 ± 15,0# 49,0 ± 16,7#

#p = 0,222 (ANOVA – vztah skupina x èas)

Metody a výsledky Porovnáním údajù 16 úèastníkù programu s 16 pacienty z kontrolního souboru (statistické metody: prùmìry, standardní odchylka, t-test, ANOVA –2 faktory: skupiny edukovaní, non-edukovaní; èas – první hospitalizace, rehospitalizace; tab. 3) jsme zjistili, že v obou skupinách došlo k relapsu u 3 pacientù (18,75 %). Všechny rehospitalizace u pacientù – absolventù programu byly kratší (prùmìrná hospitalizace 37 dní) než jejich první hospitalizace (prùmìrná hospitalizace 60 dní), zatímco v kontrolní skupinì mìli dva pacienti delší rehospitalizace (64 a 52 dní v porovnání s 55 a 29 dny jejich první hospitalizace), jeden pacient mìl kratší rehospitalizaci (31 dní, v porovnání s 55 dny jeho první hospitalizace) (tab 4.) Rozdíly mezi délkou první hospitalizace a rehospitalizace jsou statisticky nevýznamnì lepší pro pacienty, kteøí absolvovali psychoedukaci. Závìry a diskuze

* Podrobnìjší informace viz inzerce v tomto èísle

Podpoøeno projektem CNS LN00B122 MŠMT ÈR MUDr. Lucie Motlová 3. LF UK a Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 – Bohnice E-mail: [email protected] LITERATURA Dixon L, Adams C, Lucksted A. Update on family psychoeducation for schizophrenia. Schizoph Bull 2000;26(1):5–20. Goldstein MJ. Psychoeducatin and Family Treatment Related to the Phase of a Psychotic Disorder. Cobo-bulletin 1997;1:17–23. Hahlweg K, Wiedemann G. Principles and results of family therapy in schizophrenia. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1999;249: Suppl. 4 IV/108–IV/115. Hogarthy GE, Anderson CM, Reiss DJ, Kornblith SJ, Greenwald DP, Ulrich RF, Carter M.Family psychoeducation, social skills training, and maintenance chemotherapy in the aftercare of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1991;340–347. Leff J. First Perceptions of Treatment: The Physician-Family-Patient Network. J Prac Psych Behav Hlth 1996;2(Suppl 1):10–15. Mc Farlane WR, Lukens E, Link B, Dushay R, Deakins SA, Newmark M, Dunne EJ, Horen B, Toran J. Multiple-Family Groups and Psychoeducation in the treatment of Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995;52:679–687. Pekkala E. Psychoeducation for schizophrenia (Cochrane review). Cochrane Database Syst. Review 2000;(4):CD002831. Xiong W, Phillips MR, Hu X, Wang R, Dai Q, Kleinman J, Kleinman A. Family based intervention for schizophrenia patients in China: A randomised controlled trial. Br J Psychiatry 1994;165:239–247.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Malý poèet pacientù, u nichž došlo k relapsu (3 pacienti v každé skupinì), neumožòuje striktní závìr ohlednì vlivu psychoedukace na frekvenci relapsù a na trvání rehospitalizace. Kratší rehospitalizace edukovaných pacientù jsou však slibné a naznaèují – by jde o trend statisticky nevýznamný –, že edukace má pozitivní efekt. Je možné, že poté, co jsou pacienti informováni o èasných varovných pøíznacích hrozícícho relapsu, pøijdou k lékaøi vèas, tedy s ménì floridní psychopatologií, což mùže vést ke vèasné a o to kratší rehospitalizaci. Naše výsledky jsou v souladu se studiemi publikovanými v poslední dobì. Dixon et al. (2000) uvádí, že výsledky 15 studií pøesvìdèivì podporují úèinnost rodinné psychoedukace jako souèásti komplexní léèby schizofrenie. Pekkala (2000) konstatuje na základì review nìkolika studií, že

psychoedukace je užiteènou souèástí terapeutického programu pacientù se schizofrenií a její finanèní nenároènost a èasová úspornost by mìly pøipoutat pozornost politikù a zdravotnických manažerù. Naše studie je limitována pøedevším tím, že pacienti nebyli randomizováni. Nepochybnì je tudíž zapotøení provádìt studie s náhodným zaøazováním pacientù do skupin, avšak i studie, které budou zjišovat, z kterého psychoedukaèního programu mohou mít pacienti a jejich pøíbuzní optimální zisk.

Pùvodní práce

edukovaní pacienti (n = 16)

39

Informace

PSYCHIATRIE Èasopis pro moderní psychiatrii Roèník 5, 2001, Supplementum 3 s.r.o.

http://www.tigis.cz Èasopis je s jednomìsíèním zpoždìním vystaven v plném znìní na internetových adresách v provedení html a pdf: www.tigis.cz/PSYCHIAT/Index.htm www.casopis-psychiatrie.cz/ PSYCHIAT/Index.htm

Reklamace: Dostanete-li nedopatøením vadný výtisk èasopisu, pošlete ho, prosím, poštou na adresu:

s.r.o.

ISSN 1212-6845 www.pcp.lf3.cuni.cz/psychiatrie

Kristýna Èechurová Andrea Seifriedová Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel.: 02/51 81 31 92 E-mail: cechurová@tigis.cz E-mail: [email protected]

Vydavatel:

Pøedplatné:

Radka Èerná s.r.o.

Na Habrové 17 152 00 Praha 5 E-mail: [email protected] Obratem Vám zašleme nový èasopis.

s.r.o.

s.r.o.

Radka Èerná Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel./fax: 02/51 81 31 92 E-mail: [email protected]

Havlovického 16 147 00 Praha 4 E-mail: [email protected] Adresa redakce: Psychiatrické centrum Praha Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc. Ústavní 91 181 03 Praha 8

Scan, osvit, pøíprava internetových stránek: s.r.o.

Sekretariát redakce: Martina Èerná Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel./fax: 02/51 81 31 92

Psychiatrické centrum Praha Spoleènost pro biologickou psychiatrii

Tisk:

Pøíjem inzerce:

s.r.o.

s.r.o.

Ing. Veronika Sedláèková Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel./fax: 02/51 81 31 92 E-mail: [email protected]

Èeská neuropsychofarmakologická spoleènost

Povoleno Ministerstvem kultury pod è. MK ÈR 7664 ISSN 1211-7579

Podklady pro inzerci: s.r.o.

Martina Èerná Radka Èerná Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel./fax: 02/51 81 31 94 E-mail: [email protected] E-mail: [email protected]

Všechna práva vyhrazena. Žádná èást nesmí být reprodukována tiskem, fotografickou cestou, poèítaèovými soubory dat nebo jinými zpùsoby bez pøedchozího písemného svolení vydavatele. Pøi vydávání èasopisu spolupracují:

Radek Parchanski Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel./fax: 02/51 81 31 92

s.r.o.

PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001

Zlom:

Rozesílání zajišuje Èeská pošta, s.p., Postservis OZ Pøeprava

Èeská lékaøská komora

Vydavatel nenese odpovìdnost za údaje a názory autorù jednotlivých èlánkù ani inzerátù. Souèasnì si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy èlánkù.

Psychiatrická spoloènos SLS Uèená spoleènost ÈR

Pøedplatné èasopisu v roce 2001 Všichni èlenové následujících spoleèností dostávají èasopis zdarma: - Spoleènost pro biologickou psychiatrii - Èeská neuropsychofarmakologická spoleènost - Psychiatrická spoloènos SLS - Uèená spoleènost ÈR

Pøedplatné pro neèleny spoleèností: na 1 rok: 140,- Kè, na 2 roky: 250,- Kè, na 3 roky: 370,- Kè Pøedplatné pro studenty v ÈR: na 1 rok - 100,- Kè Cena èasopisu pøi jednorázovém odbìru èiní 50 Kè. Cena pøedplatného do zahranièí zùstává stejná, zvyšuje se o poštovné do pøíslušného státu.

OBJEDNACÍ LÍSTEK zasílejte na adresu:

s.r.o. , Na Habrové 17, 152 00 Praha 5

Objednávám pøedplatné èasopisu Psychiatrie na rok ........ v poètu ......... kusù a cenì ............. Kè Jméno, pøíjmení, titul ..........................................................................

40

Firma

...........................................................................................

IÈO/DIÈ

...........................................................................................

Adresa

...........................................................................................

.....................................................................

Telefon

...........................................................................................

datum, podpis, razítko