VYUŽITÍ NEUROSTIMULAČNÍCH METOD V PSYCHIATRII

VYUŽITÍ NEUROSTIMULAČNÍCH METOD V PSYCHIATRII

Radovan Přikryl Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno 2009

Hieronymus Bosch (1450-1516)

Ostraňování kamene šílenství

HISTORIE Hippokratés (4.stol.př.n.l.): záchvaty vyvolané malárií zmírňují u duševně nemocných jejich onemocnění. Úrazy hlavy, záchvaty nebo vysoké horečky mohou zlepšovat duševní poruchy. Hypotéza o vzájemné neslučitelnosti duševní choroby a epilepsie. I přesto, že její platnost byla vyvrácena, stála u zrodu prvních stimulačních „šokových“ terapeutických metod začátku 20.století.

HISTORIE Julius Wagner von Jauregg (1917): malarioterapie v léčbě neurosyfilis (1927: Nobelova cena). Manfred Sakel (1927): inzulínová komata a konvulze v léčbě schizofrenie. Ladislav von Meduna (1927): kardiazolové konvulze v léčbě schizofrenních a afektivních poruch Ugo Cerletti a Lucio Bini, (1938): elektrokonvulze

POTŘEBUJE SOUČASNÁ PSYCHIATRIE JINÉ, NEFARMAKOLOGICKÉ PŘÍSTUPY? I přes vývoj nových psychofarmak není léčba duševních onemocnění uspokojivá. Na podání prvního psychofarmaka dostatečně zareagují pouze dvě třetiny pacientů. Avšak pouze polovina z nich má také prospěch z dlouhodobější léčby. Léčba následných onemocnění je farmakorezistence.

epizod zejména komplikovanější

psychotických pro nárůst

NOVÉ NEUROSTIMULAČNÍ METODY Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) Magnetická konvulzivní terapie (MST) Stimulace nervu vagu (VNS) Hluboká mozková stimulace (DBS) Aktivace anebo inhibice neuronální aktivity mozkových oblastí začleněných do etiopatogeneze nemoci vede ke zmírnění intenzity příznaků případně k jejich úplnému vymizení.

Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS)

Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) 

jediná neinvazivní a relativně bezbolestná metoda lokálně modulující neuronální aktivitu mozku



3 základní oblasti využití   



základní neurovědní výzkum klinická diagnostika léčba určitých neuropsychiatrických onemocnění

databáze Medline „TMS“   

XII/2003: 1 700 citací II/2006: 3 177 citací V/2008: 4 122 citací

d´Arsonval (1896) a Thomson (1910) zkonstruovali velké elektromagnetické stimulátory, které ale nevytvořily magnetické pole o dostatečné intenzitě

Barker (1985) vyvinul generátor magnetického pole, který byl schopen aktivovat kortikální neurony

Základní fyzikální principy Základní principtranskraniální TMS magnetické stimulace

Faradayův zákon elektromagnetické indukce Lenzův zákon

Využití rTMS v psychiatrii 

Afektivní poruchy  



Deprese Mánie

Schizofrenie  

Sluchové halucinace Negativní příznaky



Obsedantně kompulzivní porucha (OCD)



Úzkostné poruchy (PTSD)



Snížení spotřeby nikotinových cigaret

Nežádoucí účinky rTMS 

Cefalea



Epileptiformní záchvaty (7 pacientů)



Přechodné halucinace



Přechodné zvýšení sluchového prahu (100-120 dB)

Účinnost rTMS v léčbě deprese 

publikováno více než 70 studií   



30 z nich dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných 7 meta-analýz většina klinických studií prokázala statisticky významný antidepresivní efekt skutečné rTMS oproti placebové rTMS

effect size rTMS dosáhl hodnoty 0,71 

více než současná klasická antidepresivní léčba

Výhody rTMS oproti ECT 

rTMS     



během výkonu není nutná anestezie pro účinek rTMS není nutné vyvolat motorický záchvat nebylo prokázáno narušení kognitivních funkcí je možné přesně lokalizovat místo stimulace rTMS nemá stigma, kterým je zatížena ECT, proto lze očekávat lepší kompliance

ECT  

metoda volby u farmakorezistentních depresí vyšší účinnost u depresí s psychotickými příznaky

Využití rTMS v léčbě schizofrenie Sluchové halucinace Negativní příznaky schizofrenie Katatonní příznaky schizofrenie

Pionýrské studie testující využití rTMS v léčbě schizofrenie Geller et al. (1997). Slow magnetic stimulation of prefrontal cortex in depression and schizophrenia. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 21, 105–110. Feinsod at al. (1998). Preliminary evidence for a beneficial effect of low-frequency rTMS in patients with major depression and schizophrenia. Depress. Anxiety. 7 (2), 65–68. Klein et al. (1999). Right prefrontal slow rTMS in schizophrenia: a double-blind sham-controlled pilot study. Biol. Psychiatry. 46, 1451–1454.

Teoretické zdůvodnění účinnosti rTMS v léčbě sluchových halucinací

nízkofrekvenční rTMS snižuje kortikální excitabilitu a metabolickou aktivitu neuronů (Speer et al. 2000; Wassermann and Lisanby 2001)

nízkofrekvenční rTMS potencuje GABAB receptory zprostředkovanou inhibiční neurotrasmisi mozku (Fitzgerald et al. 2006)

Pionýrská práce testující rTMS v léčbě sluchových halucinací (Hoffman et al. 2000)

nízkofrekvenční rTMS nad oblastí T-P kortexu je schopna modulovat intenzitu sluchových halucinací (Fitzgerald et al. 2008)

rTMS a ovlivnění sluchových halucinací

meta-analýza: Aleman et al. 2007 N = 212 (10 studií) významný pokles intenzity sluchových halucinací při léčbě rTMS oproti placebové stimulaci effect size: 0,76

Účinnost rTMS na sluchové halucinace

d = 1,28

Účinnost rTMS na pozitivní příznaky

d = 0,17

Teoretické zdůvodnění účinnosti rTMS v léčbě negativních příznaků schizofrenie

vysokofrekvenční rTMS zvyšuje kortikální excitabilitu a metabolickou aktivitu neuronů (Speer et al. 2000) prefrontální vysokofrekvenční rTMS zvyšuje dopamin v dorzálním striatu a v ncl. accumbens (Keck et al. 2002) vysokofrekvenční rTMS (DLPFC) indukuje uvolnění endogenního dopaminu v ipsilaterálním ncl. caudatu u zdravých dobrovolníků (Strafella et al. 2001) vysokofrekvenční rTMS způsobuje down-regulaci 5-HT2 receptorů ve frontálním kortexu (Ben-Shachar et al 1999)

rTMS a ovlivnění negativních příznaků schizofrenie

vysokofrekvenční rTMS nad oblastí levého PFC představuje sice slibnou alternativu v ovlivnění negativních příznaků schizofrenie, je však třeba dalších studií k potvrzení skutečné klinické účinnosti (Fitzgerald et al. 2008)

d = 0,58

rTMS a ovlivnění katatonních příznaků schizofrenie: 2 kazuistiky 10 sezení, 20 Hz, pravý PFC (Grisaru et al. 1998)

10 sezení, 10 Hz, levý PFC (Saba et al. 2002)

Otázky spojené s účinkem rTMS v léčbě schizofrenie 

faktory spojené se schizofrenií  

klinická hererogenita negativní příznaky  



definice respondérů  



sekundární; překryv s depresí deficitní syndrom intenzita a délka trvání obtíží, věk narušená kortikální inhibice

faktory spojené s rTMS    

dávka lokalizace stimulační cívky vzájemná vzdálenost cívky a kortexu nová stimulační paradigmata 

alfa (8-13Hz) frekvence; nové inovativní přístupy

Účinnost rTMS v léčbě obsedantně kompulzivní poruchy (OCD)

Teoretické zdůvodnění účinnosti rTMS léčbě OCD

v

rTMS a ovlivnění OCD: přehled studií autor studie

design studie

počet subjektů

parametry stimulace

výsledek

Alonso et al. 2001

sham-blind

18

pravý PFC, 1 Hz

efekt neprokázán

Greenberg et al. 2003

open

12

pravý i levý PFC, 20 Hz

efekt přetrval 8 hodin

Praško et al. 2006

sham-blind

30

levý PFC, 1 Hz

nebyl rozdíl oproti sham

Horáček et al. 2003

kazuistika

1

levý PFC, 1 Hz

↓o 32% dle Y-BOCS

Přikryl et al. 2004

sham-blind kazuistika

1

levý PFC, 1 Hz

↓o 36% dle Y-BOCS

Kazuistika: Muž 35 let, pro OCD léčen od dětství, nestálé kontrolování s následnými rituály (Y-BOCS: 39), hodnoceno jako farmakorezistentní OCD (preparáty SSRI, klomipramin, venlafaxin), půl roku bez medikace. Parametry stimulace: Levý PFC, 1 Hz, 110% motorického prahu, 20 minut (1200 impulzů), rTMS jako monoterapie. Přikryl, R., Kučerová, H., Perna, M. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace a obsedantně kompulzivní porucha: kazuistické pozorování. Psychiatrie 2004, 8, 36-38.

Časový průběh a výsledky léčby OCD pomocí rTMS

neúčinná „sham“ stimulace

účinná 1Hz stimulace

sertralin 200mg pro die

dle Y-BOCS pokles o 5% (39-37) dle Y-BOCS pokles o 36% (39-25)

Y-BOCS: Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale

3. měsíc po stimulaci zlepšení přetrvává

Magnetická konvulzivní terapie (MST)

Magnetická konvulzivní terapie (MST) 

MST kombinuje současně aspekty ECT a rTMS



cílem je indukovat při frekvenci vyšší jak 50Hz a maximálním výkonu indukovat záchvaty klinicky ekvivalentní záchvatům při ECT



lepší kontrola intracerebelárního proudu a absence případných nežádoucích kognitivních účinků oproti ECT



Sarah Lisanby; první MST v r. 2000



nutno dořešit celou řadu technických parametrů, stále experimentální metoda

Účinnost MST v léčbě deprese 

jedna randomizovaná studie, ve které byl pacient sám sobě kontrolou  



10 pacientů obdrželo po dvou stimulačních kůrách MST a ECT účinnost nebyla vzájemně srovnávána, hodnocena byla pouze snášenlivost obou metod a neuropsychologický výkon

MST    

indukovala u všech pacientů tonicko - klonické paroxyzmy oproti ECT lépe tolerovaná méně nežádoucích účinků lepší výsledky v neuropsychologických testech hodnotících pozornost, retrográdní a anterográdní amnézii Lisanby et al. 2003

Stimulace nervu vagu (VNS)

Princip VNS 

implantovaný pulzní generátor vysílá elektrické pulzy elektrodě přichycené k levé větvi nervu vagu v krční oblasti



nervus vagus   

k

X. hlavový nerv levá větev obsahuje 80% aferentních vláken přímé projekce do oblastí mozku významných pro patofyziologii deprese



farmakorezistentní epilepsie



farmakorezistentní deprese

Funkční anatomie vagu Levý vagus Nucleus raphe Mozkový kmen

NTS bilat Mediální RF

Diencefalon

Kortex

Nc. reticularis talamu

Locus coeruleus

5-HT NE

Parabrachiální jádro

Talamus

Amygdala, hipokampus, přední inzula, cingulum, orbitofrontální kortex, laterální PFC, pravý postcentrální gyrus…

Účinnost VNS v léčbě deprese US pivotal (D02) studie (N=205) 35

% pacientů

30 25

3 měsíce 6 měsíců 9 měsíců 12 měsíců 24 měsíců

20 15 10 5 0

Remise

Remise: HAMD 7 a méně; Reaktivita: 50% redukce HAMD

Reaktivita Rush et al. 2005

Hluboká mozková stimulace (DBS)

Hluboká mozková stimulace (DBS) 

invazivní metoda, která přímo a cíleně ovlivňuje elektrickou aktivitu mozku



využití zejména v neurologii 



esenciální tremor (talamus), Parkinsonova choroba (globus pallidum), tardivní dyskineze (TD) indukované antipsychotiky (AP)

využití v psychiatrii 

farmakorezistentní deprese  

stimulace subtalamického jádra nebo vnitřního globu pallidu vedla k ústupu deprese subgenuální cingulum – hlavní cílové stimulační místo

Účinnost DBS v léčbě deprese 

Greenberg et al. 2003   

implantace elektrod do přední větve vnitřní kapsuly a sousední oblasti ventrálního striata pozoroval zlepšení nálady u pacientů s OCD 5 pacientů s depresí (3 měsíce)  



3 z nich respondéři (redukce HAMD o 50%) celková změna skóre HAMD (31 až 16)

Kozel et al. 2006   

kazuistika pacienta s TD indukovaná AP a farmakorezistentní depresí bilaterální stimulace vnitřního globu pallidu pokles HAMD o 50%, zmírnění TD o 35%

Účinnost DBS v léčbě deprese 

Mayberg et al. 2005 

implantace elektrod do bílé hmoty přiléhající subgenuálnímu cingulu



6 pacientů s farmakorezistentní depresí (6 měsíců)



5/6 hodnoceni jako respondéři (po 2 měsících)



u 4/5 efekt přetrval po celou dobu sledování



dle PET došlo k normalizaci metabolizmu v subgenuálním cingulu po DBS

Bezpečnost DBS 

Neurochirurgický zákrok 



Akumulátor neurostimulátoru  



intrakraniální krvácení či infekce

konstruován na výdrž pěti let v klinické praxi nutnost jeho výměny v intervalu kratším a to jednoho až tří let

Nežádoucí účinky   

světloplachost nespavost změny psychomotorického tempa  

na dávce závislé přechodné

NOVÉ NEUROSTIMULAČNÍ METODY V klinické praxi: rTMS, VNS V experimentálním zkoušení: MST, DBS Rozšiřují stávající terapeutické možnosti zejména u farmakorezistentních forem onemocnění. Přibližují psychiatrii „velké medicíně“. Překonání stigmatu z dob extenzivní aplikace frontální lobotomie, ale i ECT.

Děkuji za pozornost.