číslo 3
Prosinec 2013
Dysport Bulletin Be you
Redakce
V e d o u c í r e d a k t o r : MUDr. Milan Šikut, Medical director, Ipsen Pharma o.s. Redakční rada (Editorial board): prof. MUDr. Martin Bareš, Ph.D., Neurologická klinika FN U sv. Anny, Brno doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., Neurologická klinika, Nemocnice Pardubice Prim. MUDr. Jiří Fiedler, Ph.D., Neurologická klinika FN Plzeň, Plzeň doc. MUDr. Robert Jech, Ph.D., Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2 prof. MUDr. Petr Kaňovský, CSc., Neurologická klinika LF UP a FN, Olomouc MUDr. Josef Kraus, CSc., Klinika dětské neurologie UK 2. LF a FN Motol, Praha MUDr. Dana Okparaigwe, Medical Scientific Liaison, Ipsen Pharma o.s. doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D., Klinika dětské neurologie FN Brno, Brno prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., Neurologická klinika FN U sv. Anny, Brno prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2 doc. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc., Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha Prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA, Neurologická klinika FN Brno, Brno
Periodicita: Místo vydání: Vydavatel: Evidenční číslo:
2 – 3 × ročně Praha Ipsen Pharma o.s., Evropská 136, 160 10 Praha 6, IČO: 61382671 MK ČR E 18830
Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
2
Slovo úvodem
Vážená paní doktorko, vážený pane doktore, vítám Vás nad stránkami posledního čísla Dysport Bulletinu v roce 2013, který se Vám dostává do rukou až v novém roce. V úvodu tohoto čísla naleznete velmi zajímavý článek dle recentní dostupné literatury od MUDr. Milana Šikuta, který podrobně popisuje jednotlivé komerčně dostupné přípravky s obsahem botulotoxinu z hlediska jejich molekulárního působení, odlišnosti obsažených excipiencií a především nezaměnitelnosti jednotlivých preparátů. Léčba bolesti je nezbytnou součástí medicíny a i botulotoxin hraje na tomto poli významnou roli. Ve druhém příspěvku od prim. MUDr. Voháňky, CSc., MBA jsou shrnuta fakta o efektu léčby botulotoxinem u pacientů s bolestí odlišné etiologie v různých lokalizacích. Pokud Vás zajímá, jaké jsou zkušenosti s léčbou botulotoxinem u pacientů s bolestí, potom je tento článek dalším, který by Vám neměl uniknout. MUDr. Eduard Minks se ve svém článku zabývá velmi důležitým tématem, kterým je aplikace botulotoxinu u pacientů dlouhodobě užívajících antikoagulancia. Uvádí svou osobní praktickou zkušenost s aplikacemi botulotoxinu u těchto pacientů a doplňuje ji informacemi z odborných publikací, které se tomuto tématu věnovaly. Hypersalivace je onemocněním, jehož léčba může být komplikovaná. MUDr. Marek Baláž, Ph.D. se ve svém sdělení věnuje postavení botulotoxinu v léčebném algoritmu tohoto onemocnění. Popisuje však i etiologii hypersalivace, u pozorňuje na komplikace s ní související, ale také na správnou indikaci léčby botulotoxinem u této klinické jednotky. Společnost Ipsen Pharma se dlouhodobě věnuje cílené edukaci odborné veřejnosti. Součástí těchto aktivit bylo i mezinárodní sympozium věnované spasticitě nazvané Global Spasticity Masterclass, které proběhlo v listopadu loňského roku v Paříži. V příspěvku zpracovaném prim. MUDr. Martinou Kövari se dozvíte shrnující informace o tomto vědeckém setkání. Sympozium bylo zaměřeno na léčbu pacientů se spasticitou z pohledu neurologa, rehabilitačního lékaře, fyzioterapeuta a ergoterapeuta. Dvoudenní odborný program byl rozdělen na část teoretickou zaměřenou obecně na spasticitu a na praktické workshopy, ve kterých byla možnost se podělit o praktickou zkušenost s mezinárodními řečníky i ostatními účastníky sympozia. Prim. MUDr. Pavel Kunc, Ph.D. nás v posledním příspěvku zavede na Neurologickou kliniku ve FN Hradce Králové a podělí se s námi o zkušenosti s léčbou botulotoxinem v tomto regionálním centru spasticity v období 2009 až 2013. Naleznete zde, mimo jiné, konkrétní počty léčených pacientů a jejich procentuální rozložení mezi jednotlivými indikacemi. Na závěr bych Vám ráda popřála hodně osobních a pracovních úspěchů do roku 2014 a příjemné čtení za dlouhých zimních večerů. S přátelským pozdravem,
MUDr. Dana Okparaigwe Medical Advisor 3
Jsou botulotoxiny stejné? Review
MUDr. Milan Šikut Medical Director Ipsen Pharma
Od registrace Dysportu a později Botoxu panují nejasnosti ohledně rozdílu ve složení, ekvipotenci, migraci, jednotkách a difuzi těchto přípravků a nutno říci, že s narůstajícími znalostmi během 20leté existence obou přípravků na našem trhu nejasností, zmatků a omylů spíše přibylo, než ubylo. Přípravků s botulotoxinem A je v České republice registrováno několik. V roce 1991 byl jako první registrován Dysport, Botox následoval o dva roky později. Dále přibyly přípravky Vistabel (2007, Allergan), Azzalure (2010, Ipsen) a naposledy přípravek Bocouture (2010, Merz). V roce 2001 byl registrován přípravek Neurobloc, obsahující botulotoxin B. Geneze jména je jasná u přípravku Botox a Neurobloc, geneze jména Dysport je méně známá. Jméno Dysport vzniklo kombinací první indikace (cervikální dystonie) a místa první výroby, která probíhala v Centru pro aplikovaný mikrobiologický výzkum v malém městečku Porton Down, což je vojenský prostor Ministerstva obrany, kde sídlí rovněž vědecké laboratoře pro obranné technologie a pravděpodobně i nejcitlivější utajená zařízení pro vojenský výzkum, včetně chemické, biologické, radiologické a nukleární obrany. Vlastní výroba byla vždy zčásti utajena a také s registrační dokumentací bylo nakládáno v přísnějším bezpečnostním režimu. Každý sérotyp botulotoxinu má svůj vlastní mechanismus účinku, trvání efektu a nežádoucí účinky. Aby se zabránilo zmatkům v jednotkách, aby se zdůraznila rozdílnost a nezaměnitelnost přípravků obsahujících botulotoxin a aby se předešlo fatálním omylům, které vedly k poškození pacienta, byla stanovena následující nová jména pro jednotlivé botulotoxiny: • onabotulinumtoxinA pro Botox a Vistabel • abobotulinumtoxinA pro Dysport a Azzalure • incobotulinumtoxinA pro Xeomin a Bocouture • rimabotulinumtoxinB pro Neurobloc. O mechanismu účinku se v době registrace Dysportu nevědělo zdaleka tolik, kolik víme dnes. Dnes víme, že uvolňování acetylcholinu z vesikul v terminální části axonu se děje splynutím membrány vesikuly a membrány axonu, po uvolnění acetylcholinu se membrány opět rozpojí a stejná vezikula se znovu naplní acetylcholinem. Přiblížení a splynutí membrán se děje za pomoci tzv. SNARE (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment protein Receptor) bílkovin. Jsou to receptorové proteiny nebo vlastně i proteinové receptory, protože jsou si navzájem receptory. Na vezikule s acetylcholinem je vezikulární SNARE protein (v-SNARE) zvaný synaptobrevin nebo také VAMP (vesicle-associated
4
membrane protein), na membráně axonu jsou tzv. target SNARE proteiny (t-SNARE), a sice SNAP 25 (25-kDa Synaptosomal-Associated Protein) a syntaxin. Ke splynutí membrán dochází spojením jednotlivých alfa-helixů do tetrahelixu ze dvou šroubovic SNAP 25, jednoho syntaxinu a jednoho synaptobrevinu. V poslední fázi se účastní ještě synaptotagmin, který prostupem Ca++ depolarizuje membrány a dokončí jejich splynutí (viz Obr. 1).
Obr. 1: SNARE proteiny (Georgiev 2007)
Botulotoxin je složen z těžkého řetězce (HC) a lehkého řetězce (LC), které jsou spojeny disulfidickým můstkem. Na lehkém řetězci je navázán atom zinku, lehký řetězec se tak někdy nazývá zink-peptidáza. Těžký řetězec je zodpovědný za vazbu a translokaci, lehký za vlastní toxický účinek. Vazba těžkého řetězce trvá si 30 minut, poté se botulotoxin internalizuje do cytoplazmy jako vezikula. Těžký řetězec utvoří tunel, kterým projde lehký řetězec za postupného uvolnění z disulfidické vazby. Naváže se na SNAP 25 a svou proteolytickou aktivitou ho rozštěpí. Toto trvá 2–3 dny. Bez tohoto rozpojení těžkého a lehkého řetězce se vlastně botulotoxin nestane toxickým. Paralytický účinek vrcholí 5.–8. dnem, vytvoření kolaterál trvá několik měsíců. Různé botulotoxiny působí v různém místě SNARE proteinů. Je zajímavé, že obdobně působí i tetanický toxin, byť má následek přesně opačný, protože se týká vesikul s GABA, která naopak sval uvolňuje. Složení jednotlivých botulotoxinů A se dosti významně liší. V Xeominu je obsažen lehký řetězec (cca 50 kDa), těžký řetězec (cca 100 kDa) a excipiencia. Botox a Dysport mají navíc non-toxinové proteiny (NTP), hemaglutininové a non-hemaglutininové, které s ře-
5
tězci tvoří tzv. komplex. Botulotoxin je v dimerické vazbě a velikost komplexu Botoxu je v literatuře udávána celkem standardně 900 kDa jako součet (HC+LC+NTP)x2 . Velikost komplexu v přípravku Dysport je udávána různě s odůvodněním, že ne vždy existuje jako dimer s navázanými netoxinovými proteiny. Pravda je taková, že během fermentace produkují bakterie neurotoxin jako jednoduchý řetězec spojený s různými proteiny a tvoří tak komplex o velikosti LL (cca 900 kDa), L (cca 500 kDa), M (cca 300 kDa) a volný neurotoxin (cca 150 kDa). Během pozdní fáze fermentace rozpojí endogenní proteázy většinu jednoduchého řetězce (95 %) na aktivní dvoj řetězcovou formu. K získání LL formy se vyrobený toxin v případě Botoxu i Dysportu očišťuje od ostatních proteinů (Wheeler 2013). K purifikaci ale dochází jinými metodami a přípravky tak mají odlišné fyzikálně-chemické i klinické charakteristiky. Botox je vyráběn metodou „vacuum dried“ a Dysport metodou „freeze dried“. Komplex má především protektivní roli, jeho velikost nehraje v účinnosti žádnou roli (Tighe 2013). Jaký je obsah proteinu v jednotlivých přípravcích? Nejméně má Xeomin (0,6 ng/100 U), potom je Dysport (4,35 ng/500 U), nejvíce má Botox (nalezli jsme dva údaje – 4,8 a 5 ng/100 U). Pro ilustraci – 500 U Dysportu odpovídá 22 miliardám molekul. Jak se liší excipiencia? Botox obsahuje NaCl, pufr a albumin (viz Obr. 2). Dysport obsahuje laktózu, pufr a albumin. Xeomin obsahuje sacharózu, pufr a albumin. Množství albuminu v jednotlivých přípravcích se liší. Nejvíce ho má Xeomin (1,0 mg/100 U). Nemá proteinový komplex a molekula botulotoxinu je tak zřejmě chráněna albuminem, který má navíc roli pufru. Nejméně albuminu má Dysport (0,125 mg/500 U). Botox obsahuje 0,5 mg albuminu/100 U.
Obr. 2: Excipiencia přípravků s botulotoxinem
Jak je to s difuzí a se zmatky okolo ní? Ohledně difuze bylo napsáno a neustále opakováno mnoho omylů. V literatuře se v minulých letech neustále opakovalo, že Dysport má menší velikost komplexu a proto více difunduje s klinickými konsekvencemi. Pokusím se vysvětlit, co k tomu říká recentní literatura. Firma Allergan však dle našich informací nikdy nepublikovala velikost komplexu t. č. vyráběného Botoxu. K dispozici je jediná experimentální práce z r. 2008 – za laboratorních podmínek při pH=6 je velikost komplexu 925 kDa. Rovněž Ipsen nikdy nepublikoval velikost komplexu t. č. vyráběného Dysportu. Používaná data pochází ze staršího botulotoxinu firmy Speywood, který nikdy nebyl registrován a komercializován.
6
Ale ať už je velikost jakákoli, hraje vůbec roli? Musíme se podívat, co se vlastně stane při aplikaci botulotoxinu. Tzv. field effect je kombinací dvou dějů. Aktivního děje, pro který ponechám anglické označení „spread“, a pasivního děje s označením „difuze“. Spread rozšíří botulotoxin během aplikace, záleží především na objemu injekce (Abbasi 2012), na velikosti molekuly je nezávislý. Difuze jako fyzikální děj na velikosti závisí. Avšak kruciální otázkou je, co vlastně u botulotoxinu difunduje? Toxinový komplex je vysoce senzitivní na pH. Je stabilní při nízkém pH, ale při fyziologickém pH prakticky okamžitě a kompletně disociuje (Schantz 1997). Toxin by vlastně ani nemohl účinkovat jako toxin, kdyby zůstal navázán v komplexu. Disociace je pro účinek botulotoxinu nezbytná. Difuze Dysportu i Botoxu je identická, protože difunduje již disociovaný botulotoxin, který je u obou přípravků identický. Pořadí dějů je injekce → spread → disociace → difuze. Na velikosti komplexu při difuzi tedy nezáleží (Tighe 2013). Jediný způsob, jak můžeme difuzi ovlivnit, je koncentrací aplikovaného botulotoxinu. Rovněž komparativní studie, při které se podával 125I botulotoxinový komplex a 125I čistý botulotoxin, neprokázala žádný rozdíl v difuzi z místa injekce (Tang-Liu 2003). Faktory ovlivňující difuzi botulotoxinu ukazuje Tab. 1 (Brodsky 2012).
Tab. 1: Faktory ovlivňující difuzi botulotoxinu (Brodsky 2012)
Další otázkou je porovnání jednotek. Jedna jednotka Botoxu je střední letální dávka pro Swiss Webster myši o hmotnosti 18–22 g při i. p. podání. Jedna jednotka Dysportu je ale rovněž střední letální dávka pro Swiss Webster myši o hmotnosti 18–22 g při i. p. podání. Jak je tedy možné, že jednotky nejsou stejné, když jsou stejné? Liší se assay, měřící metoda, kterou se jednotky u přípravků měří. Dysport používá diluens se želatinou, která má zřetelnou roli pufru a uchovává protein dostupný pro zkoušku a předchází ulpívání proteinu na skle lahvičky. Botox používá sodné diluens s NaPO3. Když se změřilo 100 U Botoxu metodou pro Dysport (Sesardic 2003), naměřila se potence 219 U, a naopak 500U Dysportu při měření pomocí sodného diluens ukázalo potenci 354 U. U konečného produktu je však v obou přípravcích obsažen albumin v nestejném množství, ve 100 U Botoxu 4× více než v 500 U Dysportu, dostupnost Botoxu pro měření se tak zvýší a dává tak zřetelně větší hodnotu. Proto jsou potence Botoxu a Dysportu odlišné, přestože jednotka každého z nich je definována identicky. A jaký je tedy poměr jednotek? Přesný poměr jednotek nelze stanovit z mnoha důvodů. Mají odlišnou biologickou potenci, dose-response křivky nejsou paralelní (při zvýšení dávky stejným násobkem nedojde k identickému zvýšení efektu u jednotlivých botulotoxinů), je rozdílný způsob purifikace, rozdílný způsob stabilizace, nejasný je obsah inaktivního botulotoxinu, který vzniká během výroby, uchovávání a použití, je odlišný
7
způsob měření biologické aktivity (mouse-lethality assay) a vlastně je i nestejný charakter neurologického postižení pacientů. Existují komparativní studie, které prokazují klinickou ekvivalenci jednotlivých poměrů, případně varují před poměry vyššími. Retrospektivní studie jsou z hlediska EBM samozřejmě na nižším stupni validity oproti randomizovaným a zaslepeným studiím. Retrospektivní studie vlastně pouze konstatují použitý poměr (např. 4:1), aniž by zkoumali, zda by přípravek nebyl účinný i při jiném poměru (např. 3:1). Nalezené studie uvádějící porovnání dávek Dysportu a Botoxu za posledních 6 let ukazuje Tab. 2.
Tab. 2: Porovnání dávek Dysport : Botox (BS=blefarospasmus, HS=hemifaciální spasmus) č.
AUTOR
2
Karsai
3
Wohlfarth
4
Kranz
5
ROK
INDIKACE
EKVIPOTENCE ABO : ONA
Typ studie
2008
Generally
<3:1
Review
2008
Healthy volunteers
1,57 : 1
Double-blind
2009
Healthy volunteers
1,3 – 1,6 : 1
Double-blind
Wohlfarth
2009
Generally
_ > 4 : 1 is contraindicated !
Review
6
Mohammadi
2009
Cervical dystonia
2,8 : 1
Retrospective
7
Kollewe
2010
Hemifacial spasm
2,56 : 1
Retrospective
8
Gollomp
2011
Generally
2,75 : 1
Review
9
Chaléat-Valayer
2011
Cerebral palsy
2,03 – 2,97 : 1 (counted)
Observational
10
Bentivoglio
2011
BS, HS
4,38 : 1 (counted)
Retrospective
11
Brockmann
2012
Cervical dystonia
4,04 : 1 (counted)
Retrospective
12
Papavisiliou
2012
Cerebral palsy
1,78 : 1 (counted)
Review
13
Berry
2012
Generally
2,5 – 4 : 1
Review
14
Dressler
2010
Generally
3:1
Review
15
Kerscher
2012
Healthy volunteers
2,5 : 1
Double-blind
16
Dressler
2012
Generally
2–3:1
Review
17
Ravenni
2013
Generally (neuro)
_ <3:1
Review
Přestože existují komparativní studie, je prosté přepočítávání jednotek jednoho přípravku na druhý vlastně nemožné a nesprávné. V evidence-based literatuře se tak v posledních letech vždy objevuje informace, že jednotky jednotlivých přípravků jsou nezaměnitelné a nepřepočítatelné a dávky jednotlivých přípravků pro jednotlivé indikace jsou uváděny často pouze jako rozmezí. Příkladem může být recentní práce s uvedením typických dávek jednotlivých přípravků obsahujících botulotoxin A (Dressler 2012) v následující tabulce:
8
Indikace
Xeomin
Botox
Dysport
Blefarospasmus
30–90
30–90
60–180
Cervikální dystonie
150–400
150–400
300–800
Spasticita (HK nebo DK)
300–500
300–500
600–1000
Hyperhidróza
50–100
50–100
100–200
Podobně poslední uveřejněná práce na toto téma (Ravenni 2013) opět konstatuje, že jednotky Dysportu a Botoxu jsou nezaměnitelné, a navrhuje následující používání porovnání dávek dle současné klinické evidence: Indikace Blefarospasmus, hemifaciální spasmus
Dysport : Botox < 4 : 1 (např. 3 : 1)
Cervikální dystonie
3 : 1 nebo možná menší
Spasticita
3 : 1 ve většině případů
Závěrem lze tedy konstatovat, že jednotky jednotlivých přípravků s botulotoxinem A od různých výrobců jsou odlišné, nesrovnatelné, nezaměnitelné a nepřepočítatelné. Přípravky se liší obsahem botulotoxinového proteinu (nejméně Bocouture, nejvíce Botox), excipiencemi i obsahem albuminu (nejméně Dysport, nejvíce Bocouture). Difuzí se však uvedené botulotoxiny A neliší.
Literatura: • Abbasi N.R. et al.: A small study of the relationship between abobotulinum toxin A concentration and forehead wrinkle reduction. Arch Dermatol, 2012, 148(1): 119-121. • Bentivoglio A.R. et al.: Retrospective evaluation of the dose equivalence of Botox(®) and Dysport (®) in the management of blepharospasm and hemifacial spasm: a novel paradigm for a never ending story. Neurol Sci, 2012, 33(2): 261-7. • Berry M.G. et al.: Botulinum neurotoxin A: A review. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2012, 65(10): 1283-91. • Brockmann K. et al.: Comparison of different preparations of botulinumtoxin A in the treatment of cervical dystonia. Neurology Asia, 2012, 17(2): 115–119. • Brodsky M.A. et al.: Diffusion of botulinum toxins. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2012; 2: tre-02-85-417-1. • Dressler D.: Botulinum toxin for treatment of dystonia. Eur J Neurol, 2010, 17 (Suppl. 1): 88–96. • Dressler D.: Clinical applications of botulinum toxin. Curr Opin Microbiol, 2012, 15(3): 325-36. • Georgiev D.D. et al.: „Subneuronal processing of information by solitary waves and stochastic processes“. In Lyshevski, Sergey Edward. Nano and Molecular Electronics Handbook. Nano and Microengineering Series, 2007, CRC Press. pp. 17–1–17–41. ISBN 978-0-8493-8528-5. • Gollomp S. Neurotoxin Therapy: A Closer Look at the Four Options. Practical Neurology, 2011: 27-33. • Chaléat-Valayer E. et al.: A French observational study of botulinum toxin use in the management of children with cerebral palsy: BOTULOSCOPE. Eur J Paediatr Neurol, 2011 (15): 439-448. • Karsai S. et al.: Current Evidence on the Unit Equivalence of Different Botulinum Neurotoxin A Formulations and Recommendations for Clinical Practice in Dermatology. Dermatol Surg, 2008,34: 1–8. • Kerscher M. et al.: Comparison of the spread of three botulinum toxin type A preparations. Arch Dermatol Res, 2012, 304: 155-161. • Kollewe K. et al.: Hemifacial spasm and reinnervation synkinesias: long-term treatment with either Botox or Dysport. J Neural Transm, 2010, 117(6): 759-63. • Kranz G. Et al.: Respective potencies of Botox and Dysport in a human skin model, a randomized, double/blind study. Movement Disorders, 2009, 24(2): 231-236. • Mohammadi B. et al.: A long-term follow-up of botulinum toxin A in cervical dystonia. Neurol Res, 2009,31(5): 463-6. • Papavasiliou A.S. et al.: Botulinum toxin treatment in upper limb spasticity: Treatment consistency. Eur J Paediatr Neurol, 2012, 16: 237-242. • Ravenni R. et al.: Conversion ratio between Dysport and Botox in clinical practice: an overview of available evidence. Neurol Sci, 2013, 34(7):1043-8 • Sesardic D. et al.: Role for standards in assays of botulinum toxins: international collaborative study of three preparations of botulinum type A toxin. Biologicals, 2003, 31(4): 265-76. • Schantz E.J. et al.: Botulinum toxin: the story of its development for the treatment of human disease. Perspect Biol Med. 1997,40(3): 317-27. • Tang-Liu D.D. et al.: Intramuscular injection of 125I-botulinum neurotoxin-complex versus 125I-botulinum-free neurotoxin: time course of tissue distribution. Toxicon, 2003 ,42(5): 461-9. • Tighe A.P. et al.: Botulinum neurotoxins: Mechanism of action. Toxicon, 2013, 67: 87-93. • Wheeler A. et al.: Botulinum toxins: Mechanisms of action, antinociception and clinical applications. Toxicology, 2013, 306: 124–146. • Wohlfarth K. et al.: Biological activity of two botulinum toxin type A complexes (Dysport® and Botox®) in volunteers. A double-blind, randomized, dose-ranging study. J Neurol. 2008, 255(12): 1932-9. • Wohlfarth K. et al.: Dose equivalence of two commercial preparations of botulinum neurotoxin type A: time for a reassessment? Curr Med Res Opin, 2009,25(7): 1573-84.
9
Botulotoxin v léčbě bolesti
MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno, CEITEC – Středoevropský technologický institut, Masarykova univerzita Brno
Historie používání botulotoxinu (BoNT) v klinické praxi začala v prosinci 1989, kdy FDA (Food and Drug Administration) povolila léčbu u strabismu, hemispasmu a blefarospasmu u osob starších 12 let. Botulotoxin přinesl do léčby řady nemocí novou jasnou nezpochybnitelnou účinnost. Kromě výše uvedených se za prokázanou považuje léčba dystonických syndromů, spasticity a neurogenního močového měchýře. Novou indikací, kde je BoNT rozsáhle zkoumán a testován je léčba bolesti. Tento výzkumný směr je založen na následujících teoretických předpokladech: 1. Nejsnadněji je vysvětlitelný analgetický účinek jako efekt myorelaxace (snížená aktivita gama motoneuronů a následné změny aktivity aferentních vláken svalových vřetének), tak jak to můžeme pozorovat u cervikální dystonie. Stejný mechanismus se alespoň částečně předpokládá u bolestí hlavy, fibromyalgií či bolestí v zádech. 2. Alterace cholinergní kontroly vaskulárních a autonomních funkcí včetně neurogenní inflamace. 3. Indukce neuroplastických změn ve zpracování aferentní somatosenzorické aktivity na různých úrovních, na což existují i experimentální animální modely(1). 4. Přímý non-cholinergní efekt na bolestivou aferentaci. Jde o přímý účinek na nociceptivní volná zakončení blokující uvolnění neurotransmiterů jako substance P či CGRP (= „calcitonin gene-related peptide“) a změny v senzitivitě a charakteru odpovědí vláken skupiny III a IV. Synaptické vezikuly volných zakončení uvolňují do tkání bolestivé působky pomocí stejných nebo podobných proteinů jako jsou SNARE (=„soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors“) nebo VAMP (=„vesicle-associated membrane protein“). Fakt, že enzymatické uzavření vezikul řídí lehký řetězec molekuly BoNT ( jde vlastně o velmi specifickou proteázu), vede k úvahám a výzkumu ve smyslu přebudování či „reinženýringu“ molekul BoNT(2) a vytvoření látek pro které se začal používat název cílené modulátory exocytózy („targeted exocytosis modulators“).
10
BoNT byl zkoumán u následujících bolestivých stavů, rozdělení podle stupně průkaznosti(3) Úroveň A (prokázaná účinnost) Cervikální dystonie Chronická migréna Chronická laterální epikondylitida Úroveň B (pravděpodobně účinné a doporučené) Postherpetická neuralgie Posttraumatická neuralgie Plantární fascitida Piriformis syndrom Bolesti po TEP kolene Úroveň C (možná účinné, lze použít) Allodynie při diabetické neuropatii Chronické bolesti dolních zad Artróza kolene Pánevní bolesti Pooperační bolesti u dětí s DMO po operaci DK Pooperační bolesti po mastektomii Sfinkterový spasmus a bolesti po operaci hemoroidů Úroveň U (účinnost neprokázána) Myofasciální bolestivý syndrom Chronické denní bolesti hlavy
Kvalita dat je velmi různorodá, od randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), přes malé skupiny s různorodou metodickou kvalitou až po jednotlivá pozorování. Žádná z léčebných indikací k ovlivnění bolesti není dosud národním regulátorem (SÚKL) povolena ani hrazena z veřejného zdravotního pojištění. Jedinou výjimkou je samozřejmě cervikální dystonie, ale u této diagnózy není bolest primární indikací k terapii BoNT. Bolesti za krkem u cervikální dystonie Jde o jasně prokázaný efekt BoNT, prokázaný osmi studiemi třídy I. Platí pro BoNT sérotypu A i B. Nejčastěji je efekt měřen subtestem TWSTRS III, jehož součástí je numerická škála bolesti (NRS) nebo je hodnocen pomocí vizuální analogové škály bolesti (VAS). Úroveň doporučení A.
11
Bolesti hlavy BoNT byl zkoumán u migrény, tenzích bolestí hlavy, cluster headache, bolestí hlavy po whiplash úrazu a u chronické denní bolesti hlavy. Nejčastěji injikované svaly jsou m. frontalis, m. temporalis, m. procerus, m. corrugator, m. trapezius, m. semispinalis a m. splenius. Dávky kolísají od 25 do 200 j. onabotulinumtoxinu A nebo 2500 j rimabotulinumtoxinu B. Studie do roku 2008 shrnuje ve svých přehledech Schulte-Mattler(4, 5) Typ bolestí hlavy
Počet studií
Tenzí bolesti
Třída
Dávka BoNT
Aplikace
5 / 532
I–II
20–150 o 200–500 a
4× F
Chronické denní bolesti
3 /1117
I–II
75–225 o
Migréna
6/ 1495
I–III
25–260 o
/pacientů
1× V 1× F 2× V 5× F 1× V
Efekt/NÚ –/–
–/–
–/–
Dávka: F – fixní, V – variabilní Efekt: hodnoceno dosažení prospektivně definovaného kritéria
V roce 2010 byly publikovány výsledky studie PREEMPT 1 a 2 (Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy)(6), která zahrnovala 2× 700 osob s chronickou migrénou (více než 15 záchvatů měsíčně). Jde o dvě dobře uspořádané studie třídy I. Použitým lékem byl onabotulinumtoxinA (nebo placebo) v dávce 155 j (strategie fixní dávka – fixní místa), eventuálně podle rozhodnutí výzkumníka mohla být dávka navýšena o 40 j. Byl prokázán pokles dnů s migrénou, který byl signifikantní proti placebu již ve 4. týdnu u a trval celou dobu 12 týdnů (interval mezi aplikacemi). Nezmenšil se ale počet epizod bolestí hlavy ani spotřeba analgetik. Rozdíl v počtu dnů bez migrény se navíc od placebové skupiny lišil jen velmi málo: v průměru šlo o necelé dva dny. Přesto, že je tato studie značně kritizována, schválila FDA v roce 2011 na jejím základě používání BoNT v léčbě chronické migrény. Závěr, že BoNT-A je mírně účinnější než placebo u chronických denních bolestí hlavy a chronické migrény, ale nemá vliv na počet atak u epizodické migrény nebo tenzích bolestí hlavy, potvrzuje i poslední metaanalýza(7). Přes řadu studií tedy zatím nejsou konzistentní silné důkazy pro použití BoNT v léčbě bolestí hlavy. Laterální epikondylitida Jsou známy tři studie tř. I, jedna studie tř. II. Ve všech byl použit abobotulinumtoxin A. Ze studií třídy I byly 2 pozitivní, jedna negativní. BoNT byl aplikován do vazivové tkáně v blízkosti epikondylu. Byl sledován VAS v klidu i při stisku, dále kvalita života. Aplikace byly dost často provázeny určitou slabostí prstů. V případě neuropatických bolestí u diabetické nebo postherpetické neuropatie se provádí mnohočetná intradermální nebo subkutánní aplikace, kterou se pokrývá bolestivá oblast.
12
Postherpetická neuralgie Jak bylo uvedeno výše, cílem je pokrýt bolestivou oblast mnohočetnými intradermálními nebo subkutánními injekcemi. Xiao a spol. publikovali v roce 2010(8) práci, kde randomizovali 3× 20 pacientů (BoNT, lidocain a placebo). Došlo k zlepšení spánku, zmírnění bolestí na vizuální analogové škále a snížení spotřeby opiátů (22% vs. 52 % a 66 % v kontrolních skupinách). Diabetická neuropatie V Neurology byla v roce 2009 publikována randomizovaná zkřížená dvojitě slepá studie čínských autorů(9) s 20 pacienty (18 dokončilo), kterým bylo aplikováno celkem 50 j onabotulinumtoxinu A do dorza každé nohy, cca 4 jednotky do jednoho místa. Došlo k průměrnému poklesu NRS o 2,53 oproti placebu, kde byl pokles jen 0,42. U 44 % pacientů došlo k poklesu o více než 3 body NRS. Nenastalo ale signifikantní zlepšení spánku, který byl hodnocen Pittsburghským dotazníkem kvality spánku. Neuralgie trigeminu U neuralgie trigeminu byl BoNT aplikován subkutánně do inervační oblasti, zvl. v blízkosti trigger zóny. Efekt nastupuje podobně jako u aplikace do svalu během několika dní, vrcholí asi za měsíc a trvá 3–4 měsíce. Nebyly dosud provedeny žádné randomizované kontrolované studie, jde o menší skupinky a jednotlivá pozorování. Nemáme k dispozici žádné dlouhodobé sledování a byly podávány různé dávky. Tabulka shrnující pilotní studie aplikace BoNT u neuralgie trigeminu(7, 8, 12, 13, 14)
Autor
Rok
Počet pacientů
Dávka*/lokalizace**
Efekt
Allam
2005
1
IZ
+
Piovesan
2005
13
TZ
+
Zúñiga
2008
12
20–50j/TZ+IZ
+
Yoon
2010
1
10j /TZ
+
Bohluli
2011
15
50j/TZ
+
* onabotulinumtoxin A ** IZ – inervační zóna, TZ – trigger zóna
Bolesti v zádech V roce 2001 publikovali Foster a spol. (15) randomizovanou kontrolovanou studii s aplikací BoNT u nemocných s chronickými bolestmi v zádech (> 6měsíců). Hodnotili VAS a ODI (Oswestry disability index). Zařazeno bylo 31 osob: 15 BoNT, 16 placebo. Pacienti dostali fixní dávku 200 j onabotulinumtoxinu A do paravertebrálních svalů unilaterálně od L1 po L5. Pokles VAS o více než 50 % byl u 73 % léčených (placebo 25 %), zlepšení ODI bylo v 67 % (proti 19 % v kontrolní skupině). Dále následovala open label fáze: někteří nemocní byli trvale zlepšeni po 1–2 injekcích, jiní potřebovali trvale aplikace po 3–4 měsících. Byla zaznamenána vysoká adherence k léčbě. Další studie, kterou realizoval Jabbari a spol.(16) na 40 pacientech s vyšší dávkou BoNT (200–500 j onabotulinumtoxinu A), vyzněla s podobnými pozitivními závěry. Její významnou slabinou je nepřítomnost kontrolní skupiny a porovnávání výsledků vůči počátečním potížím, což je vzhledem k charakteru verte-
13
brogenních potíží neprůkazné. Úroveň doporučení je C ( jedna studie tř. II) a Cochranova databáze uzavírá, že t. č. nejsou důkazy pro efektivitu tohoto postupu a jsou nutné další studie a meta analýzy. Fibromyalgie a myofasciální bolesti U fibormyalgií a komplexního regionálního syndromu se aplikuje BoNT do tzv. trigger points, resp. do bolestivých svalů. U fibromyalgií bylo provedeno 5 randomizovaných klinických studíí s celkem 257 nemocnými. Jedna studie byla pozitivní, 4 měly negativní výsledek a t. č. nejsou jednoznačné důkazy pro užitečnost této terapie. Generické názvy botulotoxinů používaných k terapeutickým účelům
Generický název
Firemní značka
abobotulinumtoxin A
Dysport® Azzalure®
incobotulinumtoxin A
Xeomin® Bocouture®
onabotulinumtoxin A
Botox® Vistabel®
rimabotulinumtoxin B
Neurobloc® Myobloc®
Klasifikace vydaných doporučení terapeutických intervencí(17) Klasifikace průkaznosti studií Třída I: Prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná klinická studie s dostatečným počtem nemocných se skrytým hodnocením cílového parametru (outcome) provedená v reprezentativním vzorku populace nebo systematická analýza (review) prospektivních randomizovaných kontrolovaných studií se skrytým hodnocením cílového parametru v reprezentativní populaci. Třída II: Prospektivní kohortová párovaná studie v reprezentativní populaci se skrytým hodnocením cílového parametru nebo randomizované, kontrolované studie v reprezentativní populaci. Třída III: Všechny další kontrolované studie (včetně dobře definovaných kontrol přirozeného průběhu či pacientů sloužících jako vlastní kontroly) v reprezentativní populaci, kde hodnocení cílového parametru je nezávislé na léčbě pacienta. Třída IV: Průkaz z nekontrolovaných studií, případových studií či názoru expertů. Klasifikace doporučení Úroveň A: Zhodnocené jako efektivní, neefektivní či škodlivý postup vyžaduje nejméně jednu přesvědčivou studii třídy I nebo dvě konzistentní a přesvědčivé studie třídy II. Úroveň B: Pravděpodobně efektivní, neefektivní či škodlivý postup vyžaduje nejméně jednu přesvědčivou studii třídy II study nebo neprostý průkaz třídy III. Úroveň C: Možná efektivní, neefektivní nebo škodlivý postup vyžaduje nejméně dvě přesvědčivé studie třídy III. Úroveň D: Úroveň správné klinické praxe „Good practice point“: průkaz třídy IV.
14
Literatura: 1. Cui M, Khanijou S, Rubino J, Aoki KR. Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formalin-induced pain. Pain. 2004 Jan;107(1-2):125–33. 2. Pickett A. Re-Engineering Clostridial Neurotoxins for the Treatment of Chronic Pain. BioDrugs. 2010;24(3):173. 3. Jabbari B, Machado D. Treatment of Refractory Pain with Botulinum Toxins-An Evidence-Based Review. Pain Med. 2011;12(11):1594–606. 4. Schulte-Mattler WJ, Leinisch E. Evidence based medicine on the use of botulinum toxin for headache disorders. J Neural Transm. 2008;115(4):647–51. 5. Schulte-Mattler WJ. Use of botulinum toxin A in adult neurological disorders: efficacy, tolerability and safety. CNS Drugs. 2008;22(9):725–38. 6. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache. 2010 Jun;50(6):921–36. 7. Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino Y. Botulinum Toxin A for Prophylactic Treatment of Migraine and Tension Headaches in Adults: A Meta-analysis. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2012 Apr 24;307(16):1736–45. 8. Xiao L, Mackey S, Hui H, Xong D, Zhang Q, Zhang D. Subcutaneous Injection of Botulinum Toxin A Is Beneficial in Postherpetic Neuralgia. Pain Med. 2010;11(12):1827–33. 9. Yuan R-Y, Sheu J-J, Yu J-M, Chen W-T, Tseng I-J, Chang H-H, et al. Botulinum toxin for diabetic neuropathic pain A randomized double-blind crossover trial. Neurology. 2009 Apr 28;72(17):1473–8. 10. Allam N, Brasil-Neto J, Brown G, Tomaz C. Injections of botulinum toxin type A produce pain alleviation in intractable trigeminal neuralgia. Clin. J. Pain. 2005 Apr;21(2):182–4. 11. Piovesan E, Teive H, Kowacs P, Della Coletta M, Werneck L, Silberstein S. An open study of botulinum - A toxin treatment of trigeminal neuralgia. Neurology. 2005 Oct 25;65(8):1306–8. 12. Zúñiga C, Díaz S, Piedimonte F, Micheli F. Beneficial effects of botulinum toxin type A in trigeminal neuralgia. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2008 Sep;66(3A):500–3. 13. Yoon SH, Merrill RL, Choi JH, Kim ST. Use of Botulinum Toxin Type A Injection for Neuropathic Pain after Trigeminal Nerve Injury. Pain Med. 2010;11(4):630–2. 14. Bohluli B, Motamedi MHK, Bagheri SC, Bayat M, Lassemi E, Navi F, et al. Use of botulinum toxin A for drug-refractory trigeminal neuralgia: preliminary report. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2011 Jan;111(1):47–50. 15. Foster L, Clapp L, Erickson M, Jabbari B. Botulinum toxin A and chronic low back pain A randomized, double-blind study. Neurology. 2001 May 22;56(10):1290–3. 16. Jabbari B, Ney J, Sichani A, Monacci W, Foster L, Difazio M. Treatment of refractory, chronic low back pain with botulinum neurotoxin A: an open-label, pilot study. Pain Med. 2006 Jun;7(3):260–4. 17. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, Gilhus NE, Hughes R, Selmaj K, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces--revised recommendations 2004. Eur. J. Neurol. 2004 Sep;11(9):577–81.
Poznámky
15
Aplikace botulotoxinu do svalů u pacientů léčených warfarinem
MUDr. Eduard Minks I. neurologická klinika LF MU, FN u sv. Anny Brno
Intramuskulární injekce u perorálně podávané antikoagulační terapie se obecně pokládají za nedoporučené či kontraindikované a to pro logickou možnost výskytu krvácení v oblasti aplikace. Vzhledem k tomu, že naprostá většina léků s intramuskulární aplikací má svoji náhradu v perorálních lécích (dlouhodobá medikace) či v intravenózní podobě (intenzivní péče) není proč tento obecný názor nedodržovat. Nejčastější antikoagulační terapií podávanou u ambulantních pacientů je v naší zemi warfarin. Botulotoxin A má již řadu let nezastupitelné místo v neurologii při terapii různých onemocnění, jeho aplikace se v naší odbornosti odehrávají subkutánně (např. hemispasmus facialis) či intramuskulárně (např. u cervikální dystonie). Nezanedbatelnou skupinou pacientů, které lze botulotoxinem léčit, a která bude v budoucnu výrazně narůstat, jsou pacienti po cévní mozkové příhodě. Botulotoxin je v terapii spasticity a spastické dystonie(1) po mozkové příhodě velmi efektivní a bezpečný(2, 3), relativně nedávno byla v České republice schválena aplikace u pacientů se spasticitou horní a dolní končetiny. Mimo to se v České republice formují specializovaná centra pro léčbu spasticitu, která by měla zásadně pozitivně zasáhnout do péče o tyto pacienty(4). Část z těchto pacientů (např. pacienti s kardioembolizační etiologií ischemické cévní mozkové příhody) ale užívá chronicky antikoagulační perorální terapii, a to v současné době nejčastěji warfarin. Co tedy s pacientem, který se dostaví do naší ambulance a po našem vyšetření je zjevné, že by pravděpodobně profitoval z terapie botulotoxinem, ale zároveň užívá warfarin? Žádný z dostupných registrovaných preparátů s botulotoxinem A nebo B (různé indikace, ATC skupina M03AX01) v České republice neobsahuje ve svém SPC kontraindikaci této terapie u warfarinizovaných pacientů. U jednoho preparátu pro intramuskulární aplikaci je uvedeno, že lék má být v případech antikoagulační terapie užíván s opatrností(5). Podobná situace je v SPC u preparátů warfarinu (ATC skupina B01AA03) – není zde podána žádná instrukce pro event. intramuskulární použití jiného léku při terapii warfarinem(6). Obecně studie, zaměřené na aplikaci jakéhokoliv intramuskulárně podávaného léku u pacientů s užívaným warfarinem téměř neexistují. Výjimkou jsou studie s podáním očkovací vakcíny proti chřipce. V několika studiích byly testovány stovky pacientů se zjištěním, že jednak intramuskulární podání nemá u warfarinizovaných pacientů více nežádoucích účinků než podání subkutánní(7, 8), nebo bylo intramuskulární podání výhodnější než subkutánní z hlediska kožních lézí(9), či se nežádoucí účinky typu lokálního krvácení neobjevily vůbec(10). Intramuskulární podání vakcíny u warfarinizovaných pacientů bylo hodnoceno v těchto studiích jako bezpečné. V těchto případech ovšem chybí
16
srovnání mezi warfarinizovanou skupinou a skupinou probandů bez této terapie. Pokud bychom tyto aplikace vakcíny proti chřipce srovnávali s aplikací botulotoxinu – dalo by se jistě namítnout, že existuje rozdíl v tloušťce aplikační jehly, v počtu aplikací do svalů u jednoho pacienta, ale hlavně rozdíl v aplikační technice podání látky, která je u podání vakcíny proti chřipce jednodušší (bez hledání konkrétního cílového svalu). Dalším, a v tomto případě velmi suficientním okruhem studií, jsou pozorování rizika provedení jehlové elektromyografie (EMG) u warfarinizovaných pacientů. V roce 2008 publikoval Lynch(11) sonografické sledování u 101 warfarinizovaných pacientů po provedené jehlové EMG v m. tibialis anterior. U dvou pacientů byly detekovány 2 malé subklinické hematomy, bez udávaných subjektivních potíží. Kontrolní skupinou bylo 51 pacientů, u kterých se hematom nevyskytl. INR (International Normalised Ratio) se pohybovalo od 1,5 do 4,2 a největší počet vyšetřených pacientů byl ve skupině s INR 2,0–2,4. Další podobnou studii publikoval v r. 2012 Boon(12), který porovnal 107 svalů u warfarinizovaných pacientů a 107 svalů u kontrolní skupiny. INR u medikovaných pacientů bylo 1.6 až 4.0, z toho u 13 vyšetřených svalů měli pacienti INR minimálně 3,0. Vyšetřovány byly i svaly v hlubokých skupinách jako jsou m. tibialis posterior, m. flexor digitorum longus či m. iliopsoas. U kontrolní skupiny nebyl pomocí sonografie detekován žádný hematom, ve skupině s warfarinem byl detekován jediný malý asymptomatický hematom. Skupiny se od sebe statisticky nelišily stran výskytu hematomu. Gertken v r. 2011(13) použil pro sledování možného hematomu po jehlové EMG magnetickou rezonanci. Jednalo se o retrospektivní studii, kdy se zpětně autoři podívali na MR snímky 10 pacientů, kteří před tímto vyšetřením měli provedenu jehlovou elektromyografii ve stejné oblasti jako magnetickou rezonanci (paraspinální svaly) a zároveň brali warfarin. Žádný hematom nebyl zjištěn. INR bylo u těchto pacientů 1.2 až 2.9. Tyto studie pokládají jehlovou EMG u takto antikoagulovaných pacientů za bezpečnou. U jehlové EMG však nebývá proveden pouze jeden vpich elektromyografické jehly. Vhledem k tomu, že elektromyografista pozoruje inzerční aktivitu, spontánní aktivitu, volní nábor motorických jednotek a další parametry a to hned v několika místech svalu, dochází k opakovanému pohybu jehlou svalem různými směry a lze prakticky vždy předpokládat daleko větší poškození svalu než pouze při aplikaci botulotoxinu. Injikovaná látka u terapie botulotoxinem na rozdíl od jehlové EMG působí v místě aplikace tlak na okolní tkáň svým objemem a tedy částečně brání event. krvácení při poranění drobných cév. Důležitý je pohled na standardy pro léčbu botulotoxinem. Recentní je mezinárodní konsenzus z roku 2010 pro léčbu botulotoxinem, který vyšel v European Journal of Neurology (Botulinum Toxin Consensus Statement), který se zabývá léčbou pro jednotlivé okruhy onemocnění včetně spasticity u dospělých a dětí. Tento obsáhlý text ovšem tuto problematiku vůbec nezmiňuje(14, 2, 15, 3, 16, 17). Přesnější v této záležitosti je český standard – Standard komplexní léčby spasticity po cévní mozkové příhodě, publikovaný v České a slovenské neurologii a neurochirurgii v roce 2009(18). Zde je vylučovacím kritériem pro aplikaci svalů hodnota INR nad 2,5. V praxi je ale takto úzkého rozmezí (mezi minimální terapeutickou hodnotu INR 2,0 a námi požadovanou maximální hodnotou INR 2,5) velký problém vůbec dosáhnout (poznámka autora z praxe). Vše se ovšem vyvíjí a hlavní
17
autor tohoto standardu doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc. ve své práci „Použití botulotoxinu v neurologii“ v r. 2013 již uvádí možnost použití botulotoxinu do INR 2,8(19). Dat stran této problematiky z konkrétních studií s botulotoxinem a warfarinem je velmi málo. Část studií tyto pacienty vylučuje z výzkumu. Některé nemají mezi vylučovacími kritérii antikoagulační terapii, ale ve výsledcích tyto pacienty samostatně nehodnotí(20). Často je v tomto případě stanovena hodnota INR, kterou pacient ještě může mít, aby se mohl botulotoxin aplikovat. Např. Boer v r. 2008 má ve svém protokolu stanovenu hodnotu INR > nebo = 3,0 jako vylučovací kritérium(21). Určité informace z těchto studií ale vyčíst lze. Např. Simpson v r. 2009 neuvádí vyšší frekvenci nežádoucích účinků u skupiny léčených injekcí botulotoxinu či placebem proti skupině medikované perorálně Tizanidinem (tedy bez intramuskulární aplikace). Vylučující hodnota INR pro tuto studii byla 3,5.(22). Jediná studie, která se zabývá přímo aplikací botulotoxinu u warfarinizovaných pacientů patří autorům Yogendra Jagatsinh a Jim George z roku 2012(23). Sledovali zde 14 pacientů s antikoagulační terapií, kteří byli standardně léčeni botulotoxinem. Průměrně měl každý pacient 8 injekcí, absolutně bylo léčeno 103 míst svalů. Pacienti měli INR 2,0 až 3,5 při stabilní medikaci a pro aplikaci zde byla zvolena velmi tenká jehla (27 G). Po aplikaci bylo stlačeno místo injekce. Aplikovány byly jak povrchové, tak hluboké svaly – např. m. tibialis posterior, m. flexor digitorum longus, m. flexor digitorum superficialis, m. flexor pollicis longus). Žádné nežádoucí účinky (včetně hematomu) zde zjištěny nebyly. Jaké tedy na závěr můžeme dát doporučení pro praxi: Z výše uvedených informací lze říci, že intramuskulární injekce botulotoxinu lze použít u pacientů léčených warfarinem. Hodnotu INR je vhodné mít co nejnižší, hodnota INR 3,0 a menší je pravděpodobně dobře akceptovatelná. Snažíme se aplikovat co nejméně traumaticky, volíme co nejmenší průměr jehly a pokud možno menší počet aplikačních míst či cílových svalů. Můžeme také po injekci stlačit místo aplikace. Dále lze obecně říci, že u warfarinizovaných pacientů je potřeba zvýšené opatrnosti. U hlubokých svalů, které není možno přímo komprimovat v případě problému (např. m. tibialis posterior) je potřeba velmi pečlivě zvážit indikaci, přínos a rizika aplikace. Edukace a souhlas pacienta stran rizika je nutná a nebývá v praxi problémem (poznámka autora), po aplikaci je pravidlem krátká observace. Poděkování patří dlouholetým spolupracovníkům na 1. neurologické klinice Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, kteří řadu let úspěšně léčí pacienty pomocí botulotoxinu – prof. MUDr. Martinu Barešovi, Ph.D.; MUDr. Haně Streitové; MUDr. Marku Balážovi, Ph.D.; prof. MUDr. Ireně Rektorové, Ph.D.; MUDr. Martině Bočkové, Ph.D.; MUDr. Ivici Husárové; Anně Hlučkové; Marii Kopíčkové; Lence Brázdové; Janě Bártové; Vlastě Dírerové a Petře Krainerové. Poděkování také patří MUDr. Alexandře Minksové za korekturu textu a vytvoření podmínek pro napsání článku.
18
Literatura: 1. Jech R. (2013) Klinické aspekty spasticity. Dysport Bull 5: 14–20. 2. Olver J, Esquenazi A, Fung VSC, Singer BJ, Ward AB (2010) Botulinum toxin assessment, intervention and aftercare for lower limb disorders of movement and muscle tone in adults: international consensus statement. Eur J Neurol 17: 57–73. 3. Sheean G, Lannin NA, Turner-Stokes L, Rawicki B, Snow BJ, et al. (2010) Botulinum toxin assessment, intervention and after-care for upper limb hypertonicity in adults: international consensus statement. Eur J Neurol Off J Eur Fed Neurol Soc 17 Suppl 2: 74–93. 4. Bareš M, Kaňovský P, Jech R (2013) Standardy léčby a koncepce center spasticity v České republice. Dysport Bull 5: 28–38. 5. Státní ústav pro kontrolu léčiv (n.d.). Available: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data%5Batc_ group%5D=M03AX01&data%5Bwith_adv%5D=0&page=2. Accessed 21 June 2013. 6. Státní ústav pro kontrolu léčiv (n.d.). Available: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data%5Batc_ group%5D=B01AA03&data%5Bwith_adv%5D=0. Accessed 21 June 2013. 7. Casajuana J, Iglesias B, Fàbregas M, Fina F, Vallès J-A, et al. (2008) Safety of intramuscular influenza vaccine in patients receiving oral anticoagulation therapy: a single blinded multi-centre randomized controlled clinical trial. Bmc Blood Disord 8: 1. 8. Delafuente JC, Davis JA, Meuleman JR, Jones RA (1998) Influenza vaccination and warfarin anticoagulation: a comparison of subcutaneous and intramuscular routes of administration in elderly men. Pharmacotherapy 18: 631–636. 9. Ballester Torrens M del M, Aballí Acosta M, Maudos Pérez MT, Iglesias Pérez B, Casajuana Brunet J, et al. (2005) [Intramuscular route for the administration of the anti-flu vaccine in patients receiving oral anticoagulation therapy]. Med Clínica 124: 291–294. 10. Raj G, Kumar R, McKinney WP (1995) Safety of intramuscular influenza immunization among patients receiving long-term warfarin anticoagulation therapy. Arch Intern Med 155: 1529–1531. 11. Lynch SL, Boon AJ, Smith J, Harper CM Jr, Tanaka EM (2008) Complications of needle electromyography: hematoma risk and correlation with anticoagulation and antiplatelet therapy. Muscle Nerve 38: 1225–1230. 12. Boon AJ, Gertken JT, Watson JC, Laughlin RS, Strommen JA, et al. (2012) Hematoma risk after needle electromyography. Muscle Nerve 45: 9–12. 13. Gertken JT, Hunt CH, Chinea NIM, Morris JM, Sorenson EJ, et al. (2011) Risk of hematoma following needle electromyography of the paraspinal muscles. Muscle Nerve 44: 439–440. 14. Novak I, Campbell L, Boyce M, Fung VSC, Cerebral Palsy Institute (2010) Botulinum toxin assessment, intervention and aftercare for cervical dystonia and other causes of hypertonia of the neck: international consensus statement. Eur J Neurol Off J Eur Fed Neurol Soc 17 Suppl 2: 94–108. 15. Love SC, Novak I, Kentish M, Desloovere K, Heinen F, et al. (2010) Botulinum toxin assessment, intervention and after-care for lower limb spasticity in children with cerebral palsy: international consensus statement. Eur J Neurol Off J Eur Fed Neurol Soc 17 Suppl 2: 9–37. 16. Fehlings D, Novak I, Berweck S, Hoare B, Stott NS, et al. (2010) Botulinum toxin assessment, intervention and follow-up for paediatric upper limb hypertonicity: international consensus statement. Eur J Neurol Off J Eur Fed Neurol Soc 17 Suppl 2: 38–56. 17. Wissel J, Ward AB, Erztgaard P, Bensmail D, Hecht MJ, et al. (2009) European consensus table on the use of botulinum toxin type A in adult spasticity. J Rehabil Med Off J Uems Eur Board Phys Rehabil Med 41: 13–25. 18. Ehler E, Vaňásková E, Štětkářová I (2009) Standard komplexní léčby spasticity po cévní mozkové příhodě. Cesk Slov Neurol N 72/105: 179–181. 19. Ehler E (2013) Použití botulotoxinu v neurologii. Česká Slov Neurol Neurochir 76/109: 7–21. 20. Marco E, Duarte E, Vila J, Tejero M, Guillen A, et al. (2007) Is botulinum toxin type A effective in the treatment of spastic shoulder pain in patients after stroke? A double-blind randomized clinical trial. J Rehabil Med 39: 440–447. 21. Boer KS de, Arwert HJ, Groot JH de, Meskers CGM, Mishre ADR, et al. (2008) Shoulder pain and external rotation in spastic hemiplegia do not improve by injection of botulinum toxin A into the subscapular muscle. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 581–583. 22. Simpson DM, Gracies JM, Yablon SA, Barbano R, Brashear A, et al. (2009) Botulinum neurotoxin versus tizanidine in upper limb spasticity: a placebo-controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 80: 380–385. 23. Jagatsinh Y, George J (2012) Audit of Safety of Intramuscular Botulinum Toxin Injections among Patients Receiving Warfarin Anticoagulation Therapy. IJPMR 23: 101–104.
Poznámky
19
Botulotoxin v terapii hypersalivace
MUDr. Marek Baláž, Ph.D I. neurologická klinika LF MU, FN u sv. Anny Brno
Běžná denní produkce slin se pohybuje mezi 1 a 1,5 litry, 90 % slin je vyprodukováno v gl. parotis, submandibularis a sublingualis. Poměrně častá je hypersalivace u pacientů s Parkinsonovou nemocí, kde se udává výskyt u téměř 80 % pacientů. Produkce slin je kontrolována autonomním nervovým systémem, především parasympatikem, prostřednictvím adrenergních a cholinergních nerových zakončení. Hypersalivace patří mezi časté příznaky různých onemocnění postihujících nervový systém. Primární hypersalivace z nadpordukce slin je relativně vzácná. Hlavní příčinou hypersalivace u neurologických onemocnění je obvykle dysfágie (porucha spontánního polykání), vyvolaná slabostí nebo poruchou koordinace faryngeálního svalstva. Hypersalivace může být dále ovlivněna poruchami pozornosti, kognitivními poruchami, změnami postury (anteflexe trupu). Nadměrné slinění vzniká i jako nežádoucí účinek medikamentózní terapie (atypická neuroleptika). Hypersalivace je asociovaná s rizikem mnoha komplikací. Velmi často jde o významný psychosociální problém, kdy díky nadměrnému slinění se pacient straní společnosti, vyhýbá se kontaktu s okolím. Macerace v periorální oblasti (koutky úst) může vést ke vzniku dermatitid. Také stoupá riziko vzniku aspirační pneumonie. Kvanitativní hodnocení závažnosti hypersalivace je poměrně náročné. Z jednodušších „klinických“ metod lze použít vizuální analogovou škálu (1-10) nebo počet (papírových) kapesníků, které pacient použije za 24 hodin. Dalšími jsou vážení vatových tamponů, které se na krátkou dobu vloží do úst nebo i scintigrafie slinných žláz. Terapie hypersalivace je poměrně obtížná. Podávání anticholinergik bývá málo efektivní a vyvolává četné nežádoucí účinky (zhoršení visu, arytmie, močová retence). Chirurgická léčba a ozáření patří mezi invazivnější procedury s vyšším rizikem nežádoucích účinků (Borg a Hirst 1998, O´Dyer a Conlon 1997). Fyzioterapie se zaměřením na orální svalstvo můžeme také zařadit mezi možné postupy. Aplikace botulotoxinu A v terapii hypersalivace se jeví jako atraktivní možnost právě pro nedostatečnou účinnost jiných léčebných postupů. V roce 1822 byla popsána zvýšená suchost v ústech u pacientů s botulismem (Erbguth, 1998). Přesto se aplikace botulotoxinu do slinných žláz začaly využívat teprve poměrně nedávno, většina publikací pochází z posledních přibližně dvaceti let. Aplikace jsou obvykle prováděny „naslepo“, na základě anatomických poměrů, především do gl. parotis. Obvyklý přístup je nad mandibulárním úhlem, při zadním okraji m.
20
masseter. V několika studiích byl botulotoxin podáván s pomocí ultrazvuku. Obvykle se podává do jednoho místa. Lokální anestéza se obvykle nepoužívá, ve většině studií nebyla referována. Dávky botulotoxinu se liší, podle literárních údajů od 10 do 100 jednotek Botoxu® a od 20 do 300 Dysportu®. V naši praxi podáváme nejčastěji Dysport®, v dávce 60–100 U do jedné gl. parotis. Při aplikaci botulotoxínu do slinnných žláz může vzniknout lokální iritace v místě injekce, k zápalu a bolesti při podání. Xerostomie jako nadměrný efekt aplikace je poměrně vzácná, vzhledem k dostatečné produkci slin z jiných sliných žláz, do které nebyl botulotoxin podán. Nejtypičtějším nežádoucím účinkem je dysfágie z difuze do okolních bulbárních svalů. Může dojít i k oslabení žvýkání kvůli slabosti maseterů. Byl popsán i vzácný nežádoucí účinek – opakované mandibulární luxace. Srovnání studií popisujících aplikaci botulotoxinu u hypersalivace není jednoduché. V jednotlivých studiích se liší trvání, závažnost hypersalivace, dávky a způsob aplikace. Počet zařazených pacientů je obvykle malý. Také zatím nebyl jednoznačně prokázán rozdíl efektu mezi aplikací do dvou (gl. parotis a gl. submandibularis) a jedné (gl. parotis) žlázy. Jednoznačné závěry velkých dvojitě zaslepených studií nejsou k dispozici, regulační autority mají v některých zemích (například britský NHS) k proplácení této léčebné modality u hypersalivace rezervovaný postoj. V praxi vhodné zvážit zda je indikace vhodná a zda tíže nadměrného slinění odpovídá nákladům na aplikaci. Přesto je v současnosti dostatek důkazů na to, že kvalita životů pacientů může být botulotoxinem pozitivně ovlivněna i v této indikaci.
Literatura: • Borg M, Hirst F. The role of radiation treatment in the management of sialorrhoea. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:1113-1119. • Ergbuth, FJ. Botulinum toxin, a historical note. Lancet 1998;351:1820. • O’Dyer TP, Conlon BJ. The surgical management of drooling: a 15 year follow up. Clin Otolaryngol 1997;22:284-287.
Poznámky
21
Global Spasticity Masterclass 8.–10. listopadu 2013, Paříž
MUDr. Martina Kövári Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Počátkem listopadu minulého roku jsem se v Paříži zúčastnila workshopu věnujícího se diagnostice a terapie spastických syndromů, a to pod odborným vedením profesora J. M. Graciese. První část tohoto setkání byla teoretická – věnovaná moderním patofyziologickým poznatkům příčin spasticity, jejímu ohodnocení a současným trendům v terapii. Druhá část byla rozdělena na několik workshopů řešících různá praktická témata – například možnosti maximalizace efektu aplikace botulotoxinu za EMG či sonografické kontroly, ukázky sonografických obrazů jednotlivých svalů a technika aplikace botulotoxinu touto metodou, problematika určení klíčových svalů k aplikaci při provádění kineziologického rozboru atd. V úvodu sympozia byla zopakována současná definice spasticity, spastické dystonie a spastické kokontrakce. Byl zdůrazněn fakt, že různá neurologická onemocnění mají různý patofyziologický obraz, jelikož v etiologii toho syndromu hraje roli nejen léze pyramidové dráhy, ale také dráhy parapyramidové (tractus retikulospinalis, tractus vestibulospinalis medialis a lateralis). Zároveň napínací reflex (kterým spasticitu vyšetřujeme) není jen závislý na rychlosti jeho provedení, ale na postuře (pozici), ve které daný segment vyšetřujeme. Spastická paréza je takzvaně strech sensitivní – horší se protažením antagonistů, a proto při kontrolách vývoje spasticity a efektu botulotoxinu bychom pacienty měli testovat stále ve stejných pozicích. Velkým problémem je zkracování spastického svalu. Dle histologických poznatků totiž zkracování začíná již několik hodin po vzniku parézy. Proto by rehabilitační péče se strečinkem měla být zahájena co nejdříve, ideálně již první den vzniku motorického deficitu. Profesor J. M. Gracies se podrobně věnoval způsobu testování spasticity. Zdůraznil, že při vyšetření bychom měli dodržovat pět kroků: 1. vyšetření pasivního rozsahu pohybu, 2. vyšetření rozsahu (úhlu zárazu – „catch fenomén“) při rychlém provedení napínacího manévru, 3. vyšetření aktivního rozsahu pohybu, 4. zhodnocení maximální frekvence rychlých alternujících pohybů v daném segmentu (které nejlépe posoudí míru kokontrakce), 5. zhodnocení aktivní funkce končetin (na horní končetině užitím Modifikovaného Frenchay Scale testu, dolní končetinu otestovat 10 metrovým či 2 minutovým testem chůze). V dalších přednáškách bylo opakovaně poukázáno na nutnost interdisciplinárního přístupu v péči o pacienta po prodělané cévní mozkové příhodě. Tým by se měl skládat z neurologa, psychologa, fyzioterapeuta, ergoterapeuta, psychologa, sociálního pracovníka,
22
eventuálně i nutričního terapeuta. Velmi důležitá (a možná v chronické fázi nejdůležitější) je role ošetřujících členů rodiny či profesionálních ošetřovatelů, kteří by neměli být námi opomíjeni. S pacientem a jeho pečovateli by měly být probírány cíle terapie a plán jejich dosažení. Poté by dosažené výsledky měly být zhodnoceny včetně určení zpětné vazby. Efektivita těchto postupů ale zatím není úplně jasná, na tomto poli je potřeba dalších výzkumů. Trendem v terapii spasticity je aktivní, samostatný přístup pacienta – tedy každodenní autoterapie. Léčba spasticity se skládá ze tří prvků: 1. prolongované protažení spastického svalu (trvající ideálně 30 minut denně), 2. provádění rychlých alternujících pohybů pro snížení kokontrakce (frekvence 3× 30 sec denně), 3. aplikace botulotoxinu do klíčových svalů na základě podrobného kineziologického rozboru. V některých centrech spasticity je s pacientem podepsán informovaný souhlas včetně stvrzení pacienta o pravidelném domácím tréninku, který by měl být dokumentován denními záznamy v kalendáři. Jedině při kombinací pravidelného cvičení a aplikace botulotoxinu je totiž terapie spasticity nejefektivnější. Velmi diskutovanou otázkou bylo načasování aplikace botulotoxinu. Je možné zlepšit funkci snížením svalového tonu v časném stádiu? Má aplikace botulotoxinu vliv na senzomotorickou plasticitu a může tímto napomoci zmírnění parézy? Zdá se, že ano, je však nutné počkat ještě na výsledky dalších výzkumů. Z praktických workshopů jsem navštívila ty, které se věnovali kineziologickému rozboru, tedy výběru klíčových svalů při různých vzorech spastických syndromů. Výborná byla přednáška dr. S. Kocera soustřeďující se na kineziologii chůze a jeho další workshop věnující se možnosti aplikace botulotoxinu pod sonografickou kontrolou mě přímo nadchl. Celkově toto symposium hodnotím jako jedno z nejlepších, kterého jsem se kdy účastnila. Mezi přednášejícími byly totiž skuteční přední světoví odborníci, a ideální byl i poměr čistě teoretických přednášek a praktických témat s předáváním zkušeností, které je tak důležité pro nás kliniky.
23
Léčba botulotoxinem v centru pro léčbu spasticity na neurologické klinice FN HK
MUDr. Pavel Kunc Neurologická klinika FN Hradec Králové Centrum pro léčbu spasticity
Na naší klinice léčíme pacienty botulotoxinem již více než 15 let. Během tohoto období došlo k postupnému nárůstu celkového počtu pacientů. Věnujeme se převážně léčbě pacientů se spasticitou po cévní mozkové příhodě (CMP) nebo po traumatu mozku. Narůstá ovšem i počet pacientů s jinými onemocněními, jako je roztroušená skleróza multiplex (RSM), migréna, cervikální dystonie (CD) a další. Regionální a komplexní centra pro léčbu spasticity v ČR Od roku 2012 je naše centrum zařazeno do sítě center pro léčbu spasticity a má statut regionálního centra spasticity (neurologická klinika FN HK). Spádovost centra je primárně pro Královehradecký kraj (600 000 obyvatel), ale jsou léčeni i mimospádoví pacienti, protože prozatím chybí funkční centra v některých regionech. Následující tabulka shrnuje počty pacientů léčených botulotoxinem v různých indikacích:
Tab.: Přehled počtu pacientů léčených v centru v jednotlivých diagnózách č. AUTOR ROK
294
100 %
INDIKACE Spastická dystonie končetin
95
32 %
RSM
39
13 %
CMP
37
13 %
Trauma
11
4%
1
2%
Cervikální dystonie
DMO
70
24 %
Blefarospasmus a hemifaciální spasmus
97
33 %
Spasticita MM
2
-
Migréna
2
-
Písařská křeč
2
-
Spastická dysfonie
2
-
Extenční dystonie palce DK
1
-
1+1
-
Jiné onemocnění CNS (anoxie, neurodegenerativní onemocnění CNS)
24
Poznámky
25
300
ood w y Spe tek o jedn
Dysport® 300 Speywood jednotek, prášek pro přípravu injekčního roztoku. Složení: Botulini toxinum typus A toxin – haemaglutinin komplex 300 jednotek (U) suché substance v jedné lahvičce, roztok lidského albuminu, monohydrát laktosy. Terapeutické indikace: – spasticita paží u pacientů po cévní mozkové příhodě; – dynamické deformity nohy ve smyslu pes equinus na podkladě spasticity u ambulantních pacientů s dětskou mozkovou obrnou (DMO) od 2 let věku, pouze ve specializovaných centrech s vyškoleným personálem; – spastická torticollis dospělých; – blefarospasmus dospělých; – hemifaciální spasmus dospělých; –axillární hyperhidróza; -Přechodné zlepšení vzhledu středně hlubokých až hlubokých glabelárních vrásek u dospělých mladších 65 let, jestliže závažnost těchto linií má důležitý psychologický dopad. U dětí nebyla bezpečnost a účinnost Dysportu 300 Speywood jednotek v léčbě spasticity paží po cévní mozkové příhodě, spastické torticollis, blefarospasmu, hemifaciálního spasmu a axillární hyperhidrózy prokázána. Dávkování: Jednotky Dysportu 300 Speywood jednotek jsou specifické pro přípravek a nejsou zaměnitelné s jiným přípravkem obsahujícím botulinový toxin. Úvodní dávka by měla být snížená, pokud lze předpokládat, že tato dávka může vyústit v excesívní slabost cílových svalů, jako např. u pacientů, jejichž cílové svaly jsou malé, apod. Spasticita paží po cévní mozkové příhodě: doporučená dávka je 1000 U, rozdělená mezi flexor digitorum profundus flexor digitorum superficialis , flexor carpi ulnaris, flexor carpi radialis a biceps brachii. Dětská spasticita při DMO: Počáteční doporučená dávka je 20 U/kg tělesné hmotnosti rozdělená do lýtkových svalů obou končetin. Pokud je postiženo jen jedno lýtko, podává se 10 U/kg tělesné hmotnosti. Maximální podaná dávka nesmí přesáhnout 1000 U na pacienta. Spastická torticollis: Iniciální doporučená dávka je 500 U pro pacienta, podaná rozděleně do 2 nebo 3 nejaktivnějších krčních svalů. Blefarospasmus a hemifaciální spasmus: V klinických studiích zkoumajících dávku použitého Dysportu 300 Speywood jednotek pro léčbu benigního esenciálního blefarospasmu byla dávka 40 U na jedno oko významně účinná. Dávka 80 U na jedno oko měla za následek delší trvání účinku. Takže pokud je pro zahájení léčby vybrána dávka 40 U, na jedno oko, může být pro pacienta přínosem dávka 80 U na jedno oko pro následnou léčbu, pokud je vyžadováno delší trvání účinku. Injekce 10 U (0,05ml) by měly být podány mediálně a 10 U (0,05 ml) laterálně do spojení mezi preseptální a orbitální část horního (3 a 4) a dolního musculus orbicularis oculi (5 a 6) každého oka. Aby se snížilo riziko ptózy, je třeba se vyvarovat injekce blízko musculus levator palpebrae superioris. Pro injekce do horního víčka by měla být jehla směrována vně z jeho středu, aby nebyl zasažen musculus levator. Začátek ústupu symptomů lze očekávat během 2 až 4 dnů s maximálním efektem během 2 týdnů. Injekce by měly být opakovány zhruba každých 12 týdnů nebo podle potřeby k prevenci návratu příznaků, ale nikoli častěji než každých 12 týdnů. Při následujícím podání, pokud je počáteční léčba považovaná za nedostatečnou, může být zapotřebí zvýšit dávku na 60 jednotek: 10 U (0,05 ml) me diálně a 20 U (0,1 ml) laterálně, na 80 jednotek: 20 U (0,1 ml) mediálně a 20 U (0,1 ml) laterálně, nebo až na 120 jednotek: 20 U (0,1 ml) mediálně a 40 U (0,2 ml) laterálně nad a pod každé oko podle výše popsaného způsobu. Je možné injekovat rovněž místa v musculus frontalis nad obočím (1 a 2), pokud zdejší spasmus interferuje s viděním. V případě jednostranného blefarospasmu se injekce omezí na postižené oko. Pacienti s hemifaciálním spasmem mají být léčeni jako při jednostranném blefarospasmu. Doporučené dávky lze podat dospělým každého věku včetně starších pacientů. V léčbě blefarospasmu a hemifaciálního spasmu by neměla maximální dávka překročit celkovou dávku 120 jednotek na jedno oko. Děti: Bezpečnost a účinnost Dysportu 300 Speywood jednotek v léčbě blefarospasmu a hemifaciálního spasmu u dětí nebyla prokázána. Způsob podání: Při léčbě blefarospasmu a hemifaciálního spasmu se ředí Dysport® 300 Speywood jednotek 1,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekce, čímž vznikne roztok Dysportu 300 Speywood jednotek obsahující 200 jednotek v 1 ml. Dysport® 300 Speywood jednotek se podává subkutánní injekcí mediálně a laterálně do spojení mezi preseptální a orbitální částí horního i dolního musculus orbicularis oculi. Axillární hyperhidróza: Doporučená úvodní dávka je 100 U na axillu. Pokud nedosáhneme požadovaného efektu, v následujících injekcích je možné podat až 200 U na axillu. Oblast injekcí by měla být určena předem pomocí jodového-škrobového testu. Obě axilly se očistí a desinfi kují. Poté se podají intradermální injekce do 10 míst, každá s obsahem 10 U, celkem 100 U na axillu. Glabelární vrásky: Dávkování: Doporučená dávka je 50 Speywood jednotek (0,25 ml) rozdělených do 5 injekčních míst, 10 Speywood jednotek (0,05 ml) se aplikuje intramuskulárně do každého z následujících 5 míst: 2 injekce do každého m.corrugator a jedna injekce do m.procerus v blízkosti nasofrontálního úhlu. Bližší údaje o intervalu podání u všech indikací a další podrobnosti viz Příbalová informace a Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku a v těhotenství. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: Dysport ® 300 Speywood jednotek by měl být podáván specialistou, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou těchto stavů a který byl vyškolen v podávání Dysportu 300 Speywood jednotek. Pečlivé zvážení opakování injekce je třeba u pacientů, u nichž se objevila předchozí alergická reakce. Riziko další alergické reakce musí být zváženo ve vztahu k zisku léčby. Dysport® 300 Speywood jednotek by měl být užíván s opatrností pod přísným dohledem u pacientů se subklinickými nebo klinickými známkami patrné poruchy neuromuskulárního přenosu. Tito pacienti mohou mít na látky jako je Dysport® 300 Speywood jednotek zvýšenou citlivost, která může vést k nadměrné slabosti svalů. Firma pomůže s tréninkem v podávání injekcí Dysportu 300 Speywood jednotek. Nejsou žádné zprávy o jakékoli imunologické odpovědi po lokálním podání komplexu Clostridium botulinum typ A toxin-hemaglutinin při dávkách doporučených pro léčbu blefarospasmu a hemifaciálního spasmu. Tvorba protilátek proti botulinovému toxinu byla zaznamenána u malého počtu pacientů léčených Dysportem 300 Speywood jednotek pro torticollis a u jediného dětského pacienta léčeného pro DMO Dysportem 300 Speywood jednotek. Klinicky to bylo zjištěno snížením účinnosti léku a potřebou vyšších dávek. Tento přípravek obsahuje malé množství albuminu. Riziko přenosu virové infekce po použití lidské krve nebo přípravků z krve nemůže být vyloučeno s absolutní jistotou. Těhotenství a kojení: Teratologické a jiné reprodukční studie nebyly s Dysportem 300 Speywood jednotek prováděny. Bezpečnost jeho užití u těhotných a kojících žen nebyla prokázána. Nežádoucí účinky: Při hluboké nebo chybně umístěné injekci může dojít k dočasné paralýze jiných přilehlých svalových skupin. Následuje souhrn nežádoucích účinků. Jejich frekvence při jednotlivých indikacích viz příbalová informace a Souhrn údajů o léku. Během série klinických studií u pacientů trpících blefarospasmem, hemifaciálním spasmem, torticollis, spasticitou spojenou s dětskou mozkovou obrnou či cévní mozkovou příhodou nebo axillární hyperhidrózou byly zaznamenány následující nežádoucí účinky: neuralgická amyotrofie, svědění, kožní vyrážky, generalizovaná slabost, únava, flu-like syndrom, bolest/modřina v místě injekce, svalová slabost, sucho v ústech, myasthenie, bolest, zácpa, průjem, faryngitis, somnolence, dysfagie, bolest nohou, faryngitis, náhodná poranění, bronchitis, horečka, virová infekce, infekce, rhinitis, křeče, infekce horních cest dýchacích, astenie, astma, kašel, zvracení, nachlazení, průjem, močová inkontinence, gastroenteritis, laryngitis, somnolence, náhodná poranění (pády), abnormální chůze, bolest nohou, bolest lýtka, astenie, hromadění slin, vzácně se může vyskytnout aspirace, potenciálně u těch pacientů, u nichž jsou již respirační problémy. Dále slabost krčních svalů, sucho v ústech a změny hlasu, generalizovaná slabost, poruchy vidění (diplopie, zamlžené vidění), respirační obtíže pozorovány vzácně v souvislosti s vysokou dávkou, dále ptóza víčka, keratitida a osychání oka z důvodu sníženého mrkání, malé modřinky, otok víčka. Reversibilní externí oftalmoplegie byla zaznamenána po nadměrných dávkách. Doba použitelnosti: V originálním balení: 2 roky. Po naředění: Stabilita roztoku po rekonstituci byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2–8°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchování před použitím jsou na zodpovědnosti uživatele a neměly by trvat déle než 24 hodin při teplotě 2–8°C. Přípravek neobsahuje antimikrobiální látky. Proto by měl být připravený roztok přípravku Dysport 300 Speywood jednotek použit co nejdříve. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8°C). Chraňte před mrazem. Dysport 300 Speywood jednotek musí být uchováván v chladničce na pracovišti, kde se aplikují injekce, a neměl by být dán pacientovi k uschování doma. Naředěný Dysport 300 Speywood jednotek může být uchováván v chladničce při teplotě 2–8°C až 24 hodin před použitím za aseptických a kontrolovaných podmínek. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Biopharm Ltd., Wrexham, Velká Británie. Registrační číslo: 63/335/12-C. Datum první registrace/Prodloužení registrace: 20. 6. 2012. Datum revize textu: 19. 12. 2013. Přípravek je vázán na lékařský předpis. Ke dni tisku hrazen ZP v režimu O/P. Indikace těžká primární axillární hyperhidróza a glabelární vrásky nejsou hrazeny ZP.
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU
500
ood w y Spe tek o jedn
Dysport® 500 Speywood jednotek, prášek pro přípravu injekčního roztoku. Složení: Botulini toxinum typus A toxin – haemaglutinin komplex 500 jednotek (U) suché substance v jedné lahvičce, roztok lidského albuminu, monohydrát laktosy. Terapeutické indikace: – spasticita paží u pacientů po cévní mozkové příhodě; – dynamické deformity nohy ve smyslu pes equinus na podkladě spasticity u ambulantních pacientů s dětskou mozkovou obrnou (DMO) od 2 let věku, pouze ve specializovaných centrech s vyškoleným personálem; – spastická torticollis dospělých; – blefarospasmus dospělých; – hemifaciální spasmus dospělých; – těžká primární axillární hyperhidróza rezistentní na konzervativní léčbu. U dětí nebyla bezpečnost a účinnost Dysportu 500 Speywood jednotek v léčbě spasticity paží po cévní mozkové příhodě, spastické torticollis, blefarospasmu, hemifaciálního spasmu a axillární hyperhidrózy prokázána. Dávkování: Jednotky Dysportu 500 Speywood jednotek jsou specifické pro přípravek a nejsou zaměnitelné s jiným přípravkem obsahujícím botulinový toxin. Úvodní dávka by měla být snížená, pokud lze předpokládat, že tato dávka může vyústit v excesívní slabost cílových svalů, jako např. u pacientů, jejichž cílové svaly jsou malé, apod. Spasticita paží po cévní mozkové příhodě: doporučená dávka je 1000 U, rozdělená mezi flexor digitorum profundus flexor digitorum superficialis , flexor carpi ulnaris, flexor carpi radialis a biceps brachii. Dětská spasticita při DMO: Počáteční doporučená dávka je 20 U/kg tělesné hmotnosti rozdělená do lýtkových svalů obou končetin. Pokud je postiženo jen jedno lýtko, podává se 10 U/kg tělesné hmotnosti. Maximální podaná dávka nesmí přesáhnout 1000 U na pacienta. Spastická torticollis: Iniciální doporučená dávka je 500 U pro pacienta, podaná rozděleně do 2 nebo 3 nejaktivnějších krčních svalů. Blefarospasmus a hemifaciální spasmus: V klinických studiích zkoumajících dávku použitého Dysportu 500 Speywood jednotek pro léčbu benigního esenciálního blefarospasmu byla dávka 40 U na jedno oko významně účinná. Dávka 80 U na jedno oko měla za následek delší trvání účinku. Takže pokud je pro zahájení léčby vybrána dávka 40 U, na jedno oko, může být pro pacienta přínosem dávka 80 U na jedno oko pro následnou léčbu, pokud je vyžadováno delší trvání účinku. Injekce 10 U (0,05ml) by měly být podány mediálně a 10 U (0,05 ml) laterálně do spojení mezi preseptální a orbitální část horního (3 a 4) a dolního musculus orbicularis oculi (5 a 6) každého oka. Aby se snížilo riziko ptózy, je třeba se vyvarovat injekce blízko musculus levator palpebrae superioris. Pro injekce do horního víčka by měla být jehla směrována vně z jeho středu, aby nebyl zasažen musculus levator. Začátek ústupu symptomů lze očekávat během 2 až 4 dnů s maximálním efektem během 2 týdnů. Injekce by měly být opakovány zhruba každých 12 týdnů nebo podle potřeby k prevenci návratu příznaků, ale nikoli častěji než každých 12 týdnů. Při následujícím podání, pokud je počáteční léčba považovaná za nedostatečnou, může být zapotřebí zvýšit dávku na 60 jednotek: 10 U (0,05 ml) me diálně a 20 U (0,1 ml) laterálně, na 80 jednotek: 20 U (0,1 ml) mediálně a 20 U (0,1 ml) laterálně, nebo až na 120 jednotek: 20 U (0,1 ml) mediálně a 40 U (0,2 ml) laterálně nad a pod každé oko podle výše popsaného způsobu. Je možné injekovat rovněž místa v musculus frontalis nad obočím (1 a 2), pokud zdejší spasmus interferuje s viděním. V případě jednostranného blefarospasmu se injekce omezí na postižené oko. Pacienti s hemifaciálním spasmem mají být léčeni jako při jednostranném blefarospasmu. Doporučené dávky lze podat dospělým každého věku včetně starších pacientů. V léčbě blefarospasmu a hemifaciálního spasmu by neměla maximální dávka překročit celkovou dávku 120 jednotek na jedno oko. Děti: Bezpečnost a účinnost Dysportu 500 Speywood jednotek v léčbě blefarospasmu a hemifaciálního spasmu u dětí nebyla prokázána. Způsob podání: Při léčbě blefarospasmu a hemifaciálního spasmu se ředí Dysport® 500 Speywood jednotek 2,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekce, čímž vznikne roztok Dysportu 500 Speywood jednotek obsahující 200 jednotek v 1 ml. Dysport® 500 Speywood jednotek se podává subkutánní injekcí mediálně a laterálně do spojení mezi preseptální a orbitální částí horního i dolního musculus orbicularis oculi. Axillární hyperhidróza: Doporučená úvodní dávka je 100 U na axillu. Pokud nedosáhneme požadovaného efektu, v následujících injekcích je možné podat až 200 U na axillu. Oblast injekcí by měla být určena předem pomocí jodového-škrobového testu. Obě axilly se očistí a desinfi kují. Poté se podají intradermální injekce do 10 míst, každá s obsahem 10 U, celkem 100 U na axillu. Glabelární vrásky: Přechodné zlepšení vzhledu středně hlubokých až hlubokých glabelárních vrásek u dospělých mladších 65 let. Bližší údaje o intervalu podání u všech indikací a další podrobnosti viz Příbalová informace a Souhrn údajů o přípravku. Dávkování: Doporučená dávka je 50 Speywood jednotek (0,25 ml) rozdělených do 5 injekčních míst, 10 Speywood jednotek (0,05 ml) se aplikuje intramuskulárně do každého z následujících 5 míst: 2 injekce do každého m.corrugator a jedna injekce do m. procerus v blízkosti nasofrontálního úhlu. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku a v těhotenství. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: Dysport ® 500 Speywood jednotek by měl být podáván specialistou, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou těchto stavů a který byl vyškolen v podávání Dysportu 500 Speywood jednotek. Pečlivé zvážení opakování injekce je třeba u pacientů, u nichž se objevila předchozí alergická reakce. Riziko další alergické reakce musí být zváženo ve vztahu k zisku léčby. Dysport® 500 Speywood jednotek by měl být užíván s opatrností pod přísným dohledem u pacientů se subklinickými nebo klinickými známkami patrné poruchy neuromuskulárního přenosu. Tito pacienti mohou mít na látky jako je Dysport® 500 Speywood jednotek zvýšenou citlivost, která může vést k nadměrné slabosti svalů. Firma pomůže s tréninkem v podávání injekcí Dysportu 500 Speywood jednotek. Nejsou žádné zprávy o jakékoli imunologické odpovědi po lokálním podání komplexu Clostridium botulinum typ A toxin-hemaglutinin při dávkách doporučených pro léčbu blefarospasmu a hemifaciálního spasmu. Tvorba protilátek proti botulinovému toxinu byla zaznamenána u malého počtu pacientů léčených Dysportem 500 Speywood jednotek pro torticollis a u jediného dětského pacienta léčeného pro DMO Dysportem 500 Speywood jednotek. Klinicky to bylo zjištěno snížením účinnosti léku a potřebou vyšších dávek. Tento přípravek obsahuje malé množství albuminu. Riziko přenosu virové infekce po použití lidské krve nebo přípravků z krve nemůže být vyloučeno s absolutní jistotou. Těhotenství a kojení: Teratologické a jiné reprodukční studie nebyly s Dysportem 500 Speywood jednotek prováděny. Bezpečnost jeho užití u těhotných a kojících žen nebyla prokázána. Nežádoucí účinky: Při hluboké nebo chybně umístěné injekci může dojít k dočasné paralýze jiných přilehlých svalových skupin. Následuje souhrn nežádoucích účinků. Jejich frekvence při jednotlivých indikacích viz příbalová informace a Souhrn údajů o léku. Během série klinických studií u pacientů trpících blefarospasmem, hemifaciálním spasmem, torticollis, spasticitou spojenou s dětskou mozkovou obrnou či cévní mozkovou příhodou nebo axillární hyperhidrózou byly zaznamenány následující nežádoucí účinky: neuralgická amyotrofie, svědění, kožní vyrážky, generalizovaná slabost, únava, flu-like syndrom, bolest/modřina v místě injekce, svalová slabost, sucho v ústech, myasthenie, bolest, zácpa, průjem, faryngitis, somnolence, dysfagie, bolest nohou, faryngitis, náhodná poranění, bronchitis, horečka, virová infekce, infekce, rhinitis, křeče, infekce horních cest dýchacích, astenie, astma, kašel, zvracení, nachlazení, průjem, močová inkontinence, gastroenteritis, laryngitis, somnolence, náhodná poranění (pády), abnormální chůze, bolest nohou, bolest lýtka, astenie, hromadění slin, vzácně se může vyskytnout aspirace, potenciálně u těch pacientů, u nichž jsou již respirační problémy. Dále slabost krčních svalů, sucho v ústech a změny hlasu, generalizovaná slabost, poruchy vidění (diplopie, zamlžené vidění), respirační obtíže pozorovány vzácně v souvislosti s vysokou dávkou, dále ptóza víčka, keratitida a osychání oka z důvodu sníženého mrkání, malé modřinky, otok víčka. Reversibilní externí oftalmoplegie byla zaznamenána po nadměrných dávkách. Doba použitelnosti: V originálním balení: 2 roky. Po naředění: Stabilita roztoku po rekonstituci byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2°C – 8°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchování před použitím jsou na zodpovědnosti uživatele a neměly by trvat déle než 24 hodin při teplotě 2°C až 8°C. Přípravek neobsahuje antimikrobiální látky. Proto by měl být připravený roztok přípravku Dysport 500 Speywood jednotek použit co nejdříve. Zvláštní opatření uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8°C). Chraňte před mrazem. Dysport 500 Speywood jednotek musí být uchováván v chladničce na pracovišti, kde se aplikují injekce, a neměl by být dán pacientovi k uschování doma. Naředěný Dysport 500 Speywood jednotek může být uchováván v chladničce při teplotě 2–8°C až 24 hodin před použitím za aseptických a kontrolovaných podmínek. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Registrační číslo: 63/060/91-S/C. Datum první registrace/prodloužení registrace: 3. 10. 1991/24. 6. 2009. Datum revize textu: 19. 12. 2013. Přípravek je vázán na lékařský předpis. Ke dni tisku hrazen ZP v režimu O/P. Indikace těžká primární axillární hyperhidróza a glabelární vrásky nejsou hrazeny ZP.
DYSP/101/08-2012
ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU
MK ČR E 18830/12-2013, Exp.: 12/2015
Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: Ipsen Pharma o.s, Evropská 136, 160 00 Praha 6 tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, www.ipsen.cz
