Dr. Pangloss en de geneeskunde
Dr. Pangloss en de geneeskunde Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Metabole Ziekten in het bijzonder de Erfelijke Stofwisselingsziekten aan de Universiteit van Amsterdam op vrijdag januari door
Carla Hollak
Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Dit is oratie , verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.
Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam ISBN e-ISBN © Vossiuspers UvA, Amsterdam, Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel B Auteurswet j° het Besluit van juni , St.b. , zoals gewijzigd bij het Besluit van augustus , St.b. en artikel Auteurswet , dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus , AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel Auteurswet ) dient men zich tot de uitgever te wenden.
Mevrouw de Rector Magnificus, Mevrouw de Decaan, Leden van de Raad van Bestuur van het AMC, Zeer gewaardeerde toehoorders, Ik wil beginnen met u een kort filmfragment te tonen (uit ‘Monty Python, how to do it’): Alan: Hello. Noel: Hello. Alan: Well, last week we showed you how to become a gynaecologist. And this week on ‘How to do it’ there’s Jackie to tell you all how to rid the world of all known diseases. Jackie: Hello, Alan. Alan: Hello, Jackie. Jackie: Well, first of all become a doctor and discover a marvellous cure for something, and then, when the medical profession really starts to take notice of you, you can jolly well tell them what to do and make sure they get everything right so there’ll never be any diseases ever again. Alan: Thanks, Jackie. Great idea. Noel: So, until next week, cheerio. Alan: Bye. Jackie: Bye. Dames en heren, zoals u ziet lijden we ook in de geneeskunde aan schromelijke zelfoverschatting. De ontwikkelingen in de biologie, biochemie en genetica gaan razendsnel, en velen krijgen daarbij het gevoel dat nieuwe inzichten in het ontstaan van ziekten en de daaruit voortvloeiende nieuwe behandelingen voor het oprapen liggen. Nou is onrealistisch optimisme een bekend verschijnsel in de psychologie. Zo denkt ongetwijfeld % van de hier aanwezige automobilisten dat ze beter rijden dan gemiddeld. Er is een sterke neiging om alles wat positief is uit te vergroten en aan onszelf toe te schrijven, terwijl negatieve zaken weggewuifd worden of verklaard door externe factoren. Ik vrees dat ook onze premier aan onrealistisch optimisme leed bij zijn eerste interpretatie van het rapport van de commissie-Davids. Daarin doet hij niet onder voor dr.
Pangloss, de leermeester van Candide uit het boek van Voltaire. Terwijl Candide aan zijn lippen hing, bewees deze filosoof op bewonderenswaardige wijze dat er geen gevolg is zonder oorzaak. Het is een feit, zei hij, dat de dingen niet anders kunnen zijn dan zij zijn. Aangezien alles is gemaakt met een doel, is alles noodzakelijkerwijs gemaakt voor het beste doel, zodat de wereld niet anders dan de beste van alle werelden kan zijn. Zo waren er tenslotte neuzen ontwikkeld om brillen te dragen: dus dragen wij brillen. Door deze brillen bekijken wij de wereld bij voorkeur met een open en positieve blik. Nu leidt optimisme vaak tot enthousiasme, en dat laatste is onontbeerlijk om verder te komen in de wetenschap. Ik wil hier dan ook geen pleidooi houden voor terughoudendheid in het wetenschappelijk onderzoek, wel voor realiteitszin. U zult zich wellicht afvragen waarom iemand die benoemd is op de vierkante millimeter binnen de geneeskunde een zo breed onderwerp bespreekt. Dat zal ik u uitleggen. Binnen mijn leeropdracht, de metabole ziekten, in het bijzonder de erfelijke stofwisselingsziekten en dan ook nog eens specifiek bij volwassenen, is het panglossisme, het onrealistische optimisme van dr. Pangloss, zeer herkenbaar. Ik wil u in het navolgende graag laten zien welke fantastische nieuwe ontwikkelingen er zijn in diagnostiek, behandeling en monitoring van patiënten met erfelijke stofwisselingsziekten, maar ook hoe wij als dokters worstelen met toepassingen hiervan in de dagelijkse praktijk.
Dr. Pangloss: ‘Waar testen zijn zullen wij ze vanzelfsprekend toepassen.’ Maar: een test wordt pas gedaan als aan ziekte wordt gedacht; een positieve test betekent niet altijd ziekte. Eerst iets over diagnostiek, over testen: dr. Pangloss zal u steeds zijn optimistische visie geven; de ervaringen uit de praktijk staan eronder. Ik geef u een voorbeeld: een jongen van jaar, we noemen hem maar even Wim, gaat naar de huisarts vanwege pijn in zijn handen en voeten. De dokter kan niks vinden. Diagnose: groeipijn. De pijnklachten nemen toe, en in de vakantie ligt Wim het liefst in het zwembad. Na de vakantie wil hij niet gymmen op school, want dan krijgt hij weer pijn. De ouders raken wat geïrriteerd, misschien stelt hij zich een beetje aan, maar als hij plotseling hoge koorts krijgt, worden ze toch ongerust. Opnieuw naar de huisarts die dit keer overlegt met de kinderarts. Er wordt een hele batterij testen gedaan die allemaal niets opleveren. Gelukkig zakt de koorts op een gegeven moment, en Wim gaat weer naar huis. Behalve dat hij nog steeds pijn houdt, wordt inmiddels aangenomen dat dat nou een
maal bij hem hoort. Hij leert ermee leven. Pas als vele jaren later bij een neefje van Wim de ziekte van Fabry wordt vastgesteld, valt het kwartje. Op -jarige leeftijd bevestigt een bloedtest alsnog dat ook hij de ziekte van Fabry heeft. Een tekort aan een afbraakenzym is hiervan de oorzaak. Een enzym is een eiwit dat in staat is om een verandering in een biomolecuul, het substraat, te bewerkstelligen Een afbraakenzym kan als volgt te werk kan gaan: het enzym past op het substraat als een sleutel in een slot. Vervolgens knipt het enzym het substraat in delen die verder verwerkt kunnen worden door het lichaam. Als het enzym niet past, dan kan de reactie niet of in veel mindere mate plaatsvinden: het ongedeelde substraat kan niet worden verwerkt. Als gevolg van de opstapeling van substraat kan men ziek worden. Bij de ziekte van Fabry is er specifiek één afbraakenzym dat niet goed functioneert: het alfa-galactosidase A. Dit enzym bevindt zich in het lysosoom – een speciaal afbraak- en recyclecompartiment van de cel. Als een van de ongeveer zestig lysosomale enzymen tekortschiet, ontstaat een zogenaamde ‘lysosomale stapelingsziekte’. Afhankelijk van wat en waar dit zich stapelt, ontstaan er verschillende ziektes. Dat het enzym niet goed functioneert, wordt veroorzaakt door een fout in de genetische code: het DNA. Het is dan dus een genetische of een erfelijke afwijking. Bij de ziekte van Fabry ligt de genetische code op het X-chromosoom, een van de geslachtschromosomen. Omdat vrouwen ook nog een normaal X-chromosoom hebben, is er bij hen meestal meer activiteit van het enzym. Desalniettemin kunnen ook zij behoorlijk ziek worden. Bij de ziekte van Fabry ontstaat stapeling in cellen van de vaatwand, maar ook in andere cellen, zoals zenuwcellen. Hierdoor krijgen patiënten pijn in handen en voeten, verminderde zweetproductie, koorts en schade aan nieren, hart en hersenen. Sommige mensen komen aan de dialyse terecht of krijgen hartritmestoornissen. Bij jonge jongens is met name de pijn in handen en voeten kenmerkend of angio keratomen: rood-paarse plekjes op de huid. Terug naar Wim blijkt bij nader onderzoek dat zijn nieren nog maar voor % werken en dat hij een verdikte hartspier heeft. Hoe kan het nou dat we met alle beschikbare testen deze diagnose hebben gemist? Al meer dan veertig jaar is het mogelijk om de enzymdeficiëntie vast te stellen in bloed, huidcellen, urine en zelfs in tranen en haarwortels. Ook is het mogelijk om mutaties in het alfa-galactosidasegen vast te stellen. Het optimisme dat uit deze diagnostische mogelijkheden voorvloeit, wordt krachtig ondergraven door de praktijk: nog altijd blijkt dat er gemiddeld tot jaar zit tussen het stellen van de diagnose Fabry en de eerste symptomen. Het stellen van de juiste diagnose is niet alleen belangrijk omdat er tegenwoordig een behandeling voor is, maar ook om goede voorlichting te kunnen geven en erfelijkheidsonderzoek te kunnen doen. Moeten we dan misschien veel vaker testen, misschien zelfs screenen? .
Wat betreft de voors en tegens van screening kunnen we het beste te rade gaan bij onze collega’s metabole kinderartsen. Het is u wellicht niet ontgaan dat sinds januari de hielprikscreening vlak na de geboorte is uitgebreid van drie naar zeventien ziekten. Veertien daarvan betreffen erfelijke stofwisselingsziekten. Voor sommige ziektebeelden is het allang duidelijk dat het verrichten van een screeningstest zeer zinvol is en tot een effectieve behandeling leidt. Het meest gebruikte voorbeeld is fenylketonurie of PKU: een ziekte waarbij een onmiddellijk gestart dieet mentale retardatie kan voorkómen. Waarom dan niet veel meer screenen, bijvoorbeeld ook op de ziekte van Fabry? Dat is een moeilijke vraag waarmee veel geworsteld wordt. Om die reden zijn er criteria opgesteld om screening te verantwoorden. Er moet onder andere voldoende bekend zijn over de ernst, het beloop en de behandeling van de ziekte én de test moet sensitief en specifiek genoeg zijn. Als we dan teruggaan naar Wim en zijn familie zien we dat er onvoldoende aan die criteria is voldaan. Zo weten we bar weinig over het natuurlijke beloop van de ziekte en is de variabiliteit enorm groot. We kunnen niet goed voorspellen wie er nou ziek gaat worden en wanneer. Met screening sporen we geheid enzymdeficiënties en genetische afwijkingen op die helemaal niet tot ziekte hoeven te leiden. Toch ontstaan door het optimisme dat voortvloeit uit de technische mogelijkheden nu al moeizame discussies. In Italië en Taiwan is onderzoek gedaan naar screening op Fabry bij pasgeborenen. Daarbij bleek dat enzymdeficiëntie en genetische afwijkingen bij zo’n op de pasgeborenen voorkomt, wat tenminste tien keer vaker is dan we dachten. De onderzoekers beargumenteren dat het waarschijnlijk gaat om een groot aantal zogenaamde ‘atypische varianten’: mensen die pas op volwassen leeftijd beperkte klachten kunnen krijgen. Let wel, dat is een verwachting, geen vaststaand feit. Kleine familiestudies laten nu al zien dat er een heleboel personen bij zitten die nooit ziek worden. Desondanks wordt in deze artikelen aangegeven hoe belangrijk het is om vroeg, liefst voordat klachten ontstaan, met behandeling te starten. We behandelen dan geen ziekte maar een onbekende kans op ziekte. Via internet zijn tegenwoordig allerlei genetische tests te bestellen die ons kunnen vertellen wat de risico’s zijn op bijvoorbeeld het krijgen van een beroerte. Tot mijn verbazing blijkt dat op een van deze sites ook een genetische test op de ziekte van Fabry wordt aangeboden, met de onrustbarende tekst: ‘Naast het schatten van uw risico op een beroerte testen wij ook op de ziekte van Fabry. Zonder behandeling is dit een dodelijke ziekte die op de mensen treft. Er zijn geneesmiddelen geregistreerd die uw kwaliteit van leven en de lengte van uw leven kunnen verbeteren.’ Daar staan we dan met onze screeningsrichtlijnen. Stelt u zich voor wat dat betekent: op onze poliklinieken gaan zich steeds meer mensen melden met een genetische afwijking. Behalve
onrust geeft het ook stigmatisering. Kansen op de arbeidsmarkt kunnen erdoor afnemen en verzekeringspremies flink omhooggejaagd. In de slipstream van de hielprikscreening kunnen wij en onze collega’s metabole internisten dit soort consulten in toenemende mate verwachten. Soms blijkt namelijk niet de pasgeborene, maar de asymptomatische moeder degene met de afwijking te zijn. We zullen moeten investeren in degelijk klinisch onderzoek om na te gaan of deze testuitslagen consequenties hebben. In Nederland wordt door Sonja van Weely van de stuurgroep weesgeneesmiddelen met drie UMC’s onderzoek gecoördineerd naar de impact en wenselijkheid van screening op lysosomale stapelingsziekten. Machtelt Bouwman onderzoekt dit voor de ziekte van Fabry. Ik hoop dat we daarmee op tijd richting kunnen geven aan deze ontwikkelingen. Screening is sterk gestimuleerd doordat nieuwe therapieën zich de laatste decennia in rap tempo ontwikkelen. Eerst kwam de enzymsuppletietherapie gevolgd door orale substraatremmingstherapie, en nu staan ook chaperonetherapie en gentherapie om de hoek.
Dr. Pangloss: ‘Nieuwe behandelingen dienen onverwijld toegepast te worden.’ Maar: niet iedereen hoeft behandeld te worden; doseringen kunnen verschillen. Optimisme over de toepassing van enzymtherapie is zeker op zijn plaats. Gelukkig was de eerste stofwisselingsziekte waarvoor een dergelijke therapie werd ontwikkeld de ziekte van Gaucher, ook een lysosomale stapelingsziekte. Stapeling ontstaat dit keer in macrofagen, gespecialiseerde opruimcellen die zich vooral in lever, milt en beenmerg bevinden: zogenaamde Gauchercellen. Het gevolg is een enorme toename van de omvang van de lever en milt, bloedarmoede, bloedingsneiging en ernstige skelet- en soms longafwijkingen. Net als bij de ziekte van Fabry kan de ernst van de ziekte sterk variëren. Ook bij de ziekte van Gaucher kan het voorkomen dat iemand wel een enzymtekort heeft maar totaal geen ziekteverschijnselen. De ziekte van Gaucher kan uitstekend behandeld worden met enzymsuppletie. Via een infuus wordt er dan gezuiverd enzym toegediend, direct in de bloedbaan van de patiënt. Eenmaal in de cel vindt het vervolgens zijn weg naar het lysosoom, waar het enzym in staat is om het daar opgestapelde substraat af te breken. In de jaren tachtig werd geëxperimenteerd met enzym verkregen uit placenta’s. Dankzij fundamenteel onderzoek door diverse academische groepen, onder meer door Hans Aerts, hoogleraar biochemie in het AMC, is deze therapie .
verder ontwikkeld. Door een specifieke modificatie van het enzym kon de opname in de Gauchercellen verbeterd worden. Een toen nog piepklein biotechbedrijfje heeft het aangedurfd om er een commercieel product van te maken. Onder leiding van Rob Goudsmit, destijds hoogleraar hematologie en Hans Aerts, zijn we gaan pionieren met enzymtherapie in Nederland. Niet gehinderd door enige diepgaande kennis van zaken of vragen van de medisch ethische commissie gaf ik dit nieuwe enzym aan een viertal patiënten op de speciale onderzoekseenheid FNoordoost. Doordat in Nederland al enkele jaren een uitstekende patiëntenorganisatie bestond, de Gaucher Vereniging Nederland, konden we snel onze ervaringen delen. De resultaten waren spectaculair. Eén van onze patiënten stond op het punt een miltverwijdering te moeten ondergaan, omdat zijn milt enorm vergroot was, wat tot ernstige klachten leidde, zoals bloedarmoede en stollingsproblemen. Door het geven van enzymtherapie nam het volume van de milt in enkele maanden zodanig af dat de operatie achterwege kon blijven. Inmiddels had Rien van Oers de begeleiding overgenomen. Met subsidie van de toenmalige Ziekenfondsraad konden we onafhankelijk onderzoek doen naar de optimale dosering en vaststellen wie wel en niet behandeld hoefde te worden. U moet namelijk weten dat de kosten van deze enzymtherapie exorbitant hoog zijn. Een behandeling met de destijds geadviseerde dosering kostte zo’n . tot . euro per patiënt per jaar. Met het onderzoek dat wij voor ogen hadden, wilden we uitzoeken wat de laagste effectieve dosering was, uit kostenoogpunt maar ook uit veiligheidsoogpunt. Ten slotte infundeerden we onze patiënten destijds met een extract van duizend placenta’s per maand. We toonden aan dat niet iedereen behandeld hoefde te worden en dat sommige volwassen patiënten ook uitstekend reageerden op veel lagere doseringen. Individualisering van de dosis was dus een logische consequentie. Om de dosering per persoon aan te passen, als het ware te titreren, is het van groot belang om betrouwbare uitkomstmaten te hebben. In dat kader hebben we onderzoek gedaan naar zogenaamde ‘surrogaatmarkers’.
Dr. Pangloss: ‘Markers zijn gemaakt voor het beste doel.’ Maar: een statistische correlatie tussen marker en ziekte betekent nog niet dat ze iets met elkaar te maken hebben. Een surrogaatmarker of surrogaateindpunt fungeert als een indirecte maat voor effectiviteit. Maar die maat moet wel direct gekoppeld zijn aan een werkelijk klinisch eindpunt. Zo’n werkelijk klinisch eindpunt is bijvoorbeeld overlijden, het ontstaan van ziekte of beperkingen. Belangrijk is zich hierbij te re
aliseren dat een correlatie tussen bijvoorbeeld een bloedwaarde en het optreden van ziekte niet betekent dat die bloedwaarde een goede surrogaatmarker is. Mijn oudste zoon kwam met een fraai voorbeeld hiervan: een man roept zijn hond, die meteen reageert en komt aanrennen. Vervolgens hakt hij één pootje af: na afroep komt het beest ook op drie pootjes nog vlot naar de baas. Na het afhakken van nog een pootje gaat het al een stuk langzamer, en als het baasje hem roept terwijl er nog maar één pootje is, komt hij helemaal niet meer. Conclusie: honden horen met hun poten. Dus, hoewel er een significante correlatie is tussen het aantal pootjes en de respons op roepen, alsook de kwaliteit van leven van het proefdier evenredig is gedaald, blijkt dat dit niets van doen heeft met gehoorschade. De pootjes voldoen dus niet als surrogaatmarker voor gehoorschade. Om te bewijzen dat een bepaalde maat een goede surrogaatmarker is, moet er voldoende bekend zijn over de echte eindpunten. Bij de ziekte van Gaucher was dat relatief makkelijk: onder invloed van enzymtherapie neemt de grootte van de milt en lever binnen een paar maanden af, verbetert de bloedstolling en neemt de bloedarmoede af – allemaal zaken die direct invloed hebben op de kwaliteit van het leven van deze patiënten. Veel lastiger wordt het om te bekijken hoe het verloop is als bijvoorbeeld in het verleden de milt is verwijderd. Deze patiënten hebben meestal geen bloedarmoede of stollingsafwijkingen, maar wel beenmerginfiltratie en risico op botziekte. Op de afdeling Medische Biochemie is onder leiding van Hans Aerts door onder andere Rolf Boot, Sonja van Weely en Marrie Verhoek in de jaren negentig veel onderzoek verricht naar surrogaatmarkers voor de ziekte van Gaucher. Daar werd het chitotriosidase ontdekt: een biomolecuul dat nog niet eerder bij de mens was aangetoond en gemiddeld maar liefst duizend keer verhoogd is in het bloed van Gaucherpatiënten. De bron van chitotriosidase bleken de Gauchercellen te zijn. Verder onderzoek toonde aan dat de hoeveelheid chitotriosidase met verschillende therapievormen aanzienlijk daalde. Bovendien was er een duidelijk verschil in hoeveelheid tussen milde en ernstig zieke patiënten. Toch is tot op de dag van vandaag onduidelijk welke de relatie er bestaat tussen chitotriosidase en de uiteindelijke uitkomst van ziekte bij Gaucherpatiënten. Maaike de Fost heeft laten zien dat er na langdurige behandeling verschillen zijn in de overgebleven hoeveelheid chitotriosidase, afhankelijk van de toegediende dosering enzymtherapie. Maar of een hogere restwaarde ook leidt tot meer complicaties op latere leeftijd is onbekend. En daar gaat het om. Eenzelfde discussie speelt rond het volgen van botafwijkingen bij de ziekte van Gaucher. Mario Maas en Erik Akkerman van de afdeling Radiologie hebben de methode om vet in het beenmerg te meten verder ontwikkeld tot een kli.
nisch toepasbaar instrument. Met behulp van MRI kan de verdringing van vet in de wervelkolom worden gekwantificeerd en gebruikt als maat voor infiltratie met Gauchercellen. Zij hebben laten zien dat patiënten met botziekte zonder uitzondering een sterk verlaagde vetfractie hadden – een ideale surrogaatmarker zou je zeggen, maar of herstel van de vetfractie ook leidt tot minder of geen botcomplicaties zal nog aangetoond moeten worden. Laura van Dussen zal zich daar onder andere mee bezighouden. Uiteindelijk zou het natuurlijk prachtig zijn als per patiënt op grond van een aantal verschillende markers kan worden voorspeld hoe zijn ziektebeloop zal zijn. Dan kan daar ook de therapie en de dosering op worden afgestemd. De onopgeloste vragen over natuurlijk beloop, surrogaatmarkers en langetermijneffectiviteit van behandeling zijn nog veel explicieter aanwezig bij andere lysosomale stapelingsziekten. Waarschijnlijk is de enorme vlucht die de ontwikkeling van enzymtherapie heeft genomen het gevolg van het succes bij de ziekte van Gaucher en ook bij de ziekte van Pompe, een spierziekte waarnaar door Ans van der Ploeg en Arnold Reuser in Rotterdam met veel succes pioniersonderzoek is verricht. In de afgelopen jaren zijn er voor de ziekte van Gaucher, Pompe, Fabry en Mucopolysaccharidosen typen I, II, en VI enzymtherapieën ontwikkeld, maar inmiddels is gebleken dat het optimisme over enzymtherapie niet altijd even reëel is. Zowel bij de ziekte van Fabry als bij de Mucopolysaccharidosen blijkt het buitengewoon lastig te zijn om te beoordelen in hoeverre de behandeling nou effectief is, zeker bij volwassenen. Wat we wel weten is dat deze extreem kostbaar is: . tot . euro per patiënt per jaar. Niet voor niks is er een toenemende discussie over hoe het gebruik van dit soort geneesmiddelen te verantwoorden is. De Pavlovreactie van de overheid hierop is in het algemeen: er een kosteneffectiviteitstudie naar laten verrichten. Zo doen vele landen in Europa ieder hun eigen onderzoek met veel te kleine patiëntenaantallen. Alleen in door de producenten gesponsorde registers worden gegevens gecombineerd.
Dr. Pangloss: ‘Registers zijn er om uitkomsten te meten, dus méét het register uitkomsten.’ Maar: registers zijn onvolledig en de kwaliteit van gegevens is beperkt. Hoe is dat zo gekomen? In de jaren negentig gingen de technische ontwikkelingen snel. Placenta’s maakten plaats voor genetisch gemodificeerde cellen om zuiverder enzym te maken en de productie te vergroten. Twee verschillende farmaceutische bedrijven ontwikkelden een enzymtherapie voor de ziekte van
Fabry. Deze enzymen werden uitgetest in twee verschillende klinische trials met verschillende klinische eindpunten. Een van de belangrijkste eindpunten was wie het eerste de stoep van de EMEA zou bereiken. In Europa geldt namelijk de Europese Verordening inzake Weesgeneesmiddelen. Heel in het kort: voor bijzonder zeldzame ziekten, zogenaamde ‘weesziekten’, worden vaak geen therapieën ontwikkeld, simpelweg omdat de ontwikkelingskosten niet opwegen tegen de uiteindelijke afzetmarkt. Ter stimulering van de ontwikkeling van geneesmiddelen voor weesziekten, zogenaamde ‘weesgeneesmiddelen’, kunnen bedrijven hulp krijgen van de overheid: in Europa is dat de EMEA. Deze hulp bestaat uit advies bij de protocolontwikkeling, minder registratiegelden en een versnelde toelating tot de markt. En, last but not least: er is een marktexclusiviteit in Europa van tien jaar. Ondanks deze regel besloot EMEA in om beide Fabry-enzymen versneld toe te laten tot de markt, waarmee een tweelingweesgeneesmiddel was geboren. Op de studies van beide middelen was nogal wat aan te merken. Het ene bedrijf had zich vooral gefocust op een surrogaatmarker, namelijk de mate van stapeling in de vaatwand van de nier, terwijl de ander naar pijn had gekeken. U weet nog wel, die heftige pijn in handen en voeten die Wim ook had. De relatie tussen stapeling in de vaatwand en het ontstaan van ziekteverschijnselen was echter nooit aangetoond, en ook over het ‘pijneindpunt’ was veel discussie. Beide studies hadden een follow-up van slechts zes maanden. In Europa hadden we dus twee middelen met nog amper aangetoonde effectiviteit, waarmee we onze patiënten gingen behandelen. Om uiteindelijk een oordeel te kunnen geven over veiligheid en effectiviteit had EMEA als voorwaarde gesteld dat de producent van het enzym er klinische data over moest verzamelen die jaarlijks geëvalueerd zouden worden. Beide producenten hebben aan de verplichting voldaan door een register in het leven te roepen waarin de behandelgegevens van zoveel mogelijk patiënten vastgelegd worden. Deelname is niet verplicht, er is geen goede kwaliteitscontrole en analyses worden door de producenten zelf verricht. Toch een beetje de slager die zijn eigen vlees keurt, oftewel: ‘Wij van WC-eend adviseren... WC-eend!’ Het gevolg van het bestaan van twee gescheiden registers voor één ziekte was bovendien dat Europa bijna net zo verdeeld raakte als in toen er gestemd moest worden voor of tegen een Europese grondwet. Centra met Fabrypatiënten gingen meestal óf met de ene óf met de andere firma in zee. Beide producenten stelden een bestuur in, bestaande uit artsen en wetenschappers, dat betrokken werd bij hun register. Het is de vraag hoe onafhankelijk die artsen en wetenschappers kunnen zijn. Hier moet de hand tevens in eigen boezem gestoken worden: het is namelijk ook wel eens lekker makkelijk. Er hoeft weinig tijd geïnvesteerd te worden en er komen geheide publicaties uit voort over relatief grote groepen patiënten, .
met daardoor meer kans op publicatie in een tijdschrift met een behoorlijke impactfactor. Dat is heel wat aantrekkelijker dan met een moeizaam verkregen subsidie je eigen armetierige cohort te gaan beschrijven. Dat ondertussen de onderzoeken waar het écht om gaat nauwelijks plaatsvinden, is een slechte zaak: onderzoeken waarin met een onbevooroordeelde blik de langetermijneffectiviteit op harde eindpunten onderzocht wordt en verschillende therapieën vergeleken worden. Het uitblijven van dit soort onderzoeken vind ik een blamage, vooral tegenover de patiënten. Na jaren behandeling beginnen we nu heel geleidelijk in te zien dat sommige therapieën niet voor iedereen effectief zijn. Vanuit het AMC zijn, naast deelname aan de registers, ook eigen studies geïnitieerd. Met steun van het College voor Zorgverzekeringen hebben Gabor Linthorst en Anouk Vedder hun nek uitgestoken om een vergelijkende studie te verrichten met de twee Fabry-enzymen. Hoewel we in de wandelgangen door vele collega’s uit het veld aangemoedigd werden om vooral dóór te gaan, is alleen een groep in Noorwegen ons komen versterken. Het onderzoek was te kleinschalig om een definitief oordeel te geven over de vergelijkbaarheid van de twee middelen, maar liet wel zien dat in beide groepen een aantal patiënten ondanks behandeling verder achteruitging. Ook heeft onze groep aangetoond dat antistofvorming tegen de Fabry-enzymen frequent voorkomt en kan leiden tot de terugkeer van stapelingsmateriaal. Weer een studie waarmee we ons niet direct geliefd maakten. Kortom: er zijn zeker kritische noten gekraakt, en ik denk dat we daar als centrum wel een zekere reputatie mee hebben opgebouwd. Onafhankelijk onderzoek doen is echter niet eenvoudig. Ik heb al aangegeven dat gemakzucht van artsen en wetenschappers hierbij een rol speelt, maar ook is er ongewild een probleem ontstaan als gevolg van de wetgeving op het gebied van weesgeneesmiddelen.
Dr. Pangloss: ‘Dit is de best mogelijke van alle regelgeving.’ Maar: door alleen naar één geneesmiddel te kijken raakt informatie versnipperd en zijn vergelijkende studies niet mogelijk. Om geneesmiddelen al tot de markt toe te laten terwijl we nog nauwelijks weten wat we ervan kunnen verwachten, en dan een register te hanteren als instrument voor langetermijnuitkomsten leidt tot problemen. In de VS wordt meestal een fase -studie verplicht gesteld, waarin harde klinische eindpunten opgenomen zijn. Dit is met succes uitgevoerd voor de ziekte van Fabry. Recentelijk is echter gebleken dat ook dat niet de ideale oplossing biedt omdat veel
fase -studies moeizaam of niet tot een goed einde worden gebracht. Bovendien blijft de ervaring toch weer beperkt tot dat ene geneesmiddel. Dit laatste is zeer actueel: voor de ziekte van Gaucher worden naar verwachting volgend jaar twee nieuwe enzymen versneld toegelaten en zijn er binnenkort twee substraatremmers. Straks hebben we dus vijf registers die allemaal een klein deel van de patiëntengegevens bevatten. Die gegevens zullen op korte termijn niet tot conclusies over de effectiviteit ervan leiden en al helemaal niet over onderlinge vergelijkbaarheid. Hoe moeten artsen en patiënten dan hun keuzes maken? Kritiek wordt al gauw geïnterpreteerd als remmend op de ontwikkelingen, waardoor de kwetsbare patiënten onrecht aangedaan wordt. Ik denk dat het belang van de patiënt juist in het geding is als er een toenemende versnippering ontstaat. Ik zou hier willen pleiten voor het heel vroeg, bij voorkeur al tijdens preklinische fase van onderzoek, instellen van een ziekte-georiënteerd register, geen geneesmiddelenregister. Hierin zouden gegevens van onbehandelde patiënten moeten worden vastgelegd, zodat men een beter inzicht krijgt in het natuurlijk beloop. Als op surrogaateindpunten een middel vervroegd wordt toegelaten tot de markt, komt er een verplichting om kwalitatief hoogwaardige gegevens aan te leveren voor dit register. Dat stimuleert en passant centralisatie van zorg. De primaire verantwoordelijkheid voor de kwaliteit van de gegevens en analyses in deze post-marketingfase ligt bij een onafhankelijke commissie. Financiering moet in die fase komen van overheid en producenten tezamen. Er is ten slotte ook een gemeenschappelijk belang. Een dergelijke benadering zou het mogelijk maken om sneller tot een goed gefundeerd en onafhankelijk oordeel te komen met betrekking tot de langetermijneffectiviteit en -veiligheid van deze middelen. Het grote voordeel van een ziekteregister is dat ook effectiviteit en veiligheid van verschillende middelen met elkaar vergeleken kunnen worden. En: de uiteindelijke verhouding tussen effectiviteit en veiligheid zal moeten meewegen in het bepalen van de prijs. Samenwerken, allereerst op Europees niveau, is echt noodzakelijk. Dat eigenbelang eerst opzijgezet moet worden om internationale samenwerking tot een succes te maken, is onlangs fraai geïllustreerd aan de hand van de geflopte klimaattop in Kopenhagen. Toch ben ik ervan overtuigd dat we het kunnen. In een dergelijke open samenwerking kan ook een agenda worden opgenomen voor onderzoek aan zeldzame ziekten waarvoor nog geen geneesmiddel bestaat.
.
Dr. Pangloss: ‘Zij zijn nou eenmaal wezen, wat zouden zij anders kunnen zijn.’ Maar: er moet grotere aandacht komen voor ziekten waar geen medicijnen voor zijn. Het aantal publicaties over behandelbare ziektes zoals Gaucher, Fabry en Pompe is exponentieel gestegen in de afgelopen jaren, maar aan ziektes waar nog geen geneesmiddel voor is, wordt bijzonder weinig onderzoek verricht. In werd in het AMC een workshop georganiseerd door de VSOP, de Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties betrokken bij erfelijkheidsvraagstukken over expertteams voor zeldzame ziekten. Onder strakke leiding van professor Louise Gunning werd toen ook duidelijk dat de echte weesziekten díe zeldzame aandoeningen zijn waar niemand belangstelling voor heeft. En waarom is er dan geen belangstelling? Omdat onderzoek aan die ziekte blijkbaar niet sexy is, bijvoorbeeld omdat er geen geneesmiddel in de pijplijn zit of omdat er geen BN’er is die een familielid met die ziekte heeft. De roep om aandacht neemt toe en wordt in Nederland gestimuleerd door de patiëntenvereniging voor volwassenen en kinderen met stofwisselingsziekten. Eigenlijk zou ieder academisch centrum een aantal van deze wezen moeten adopteren, en dan bij voorkeur wezen die qua aard van de ziekte bij de speerpunten van de centra passen. Dergelijke inspanningen kunnen wellicht leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen, maar vooral tot een beter inzicht in het beloop van de ziekten en betere organisatie van zorg. Vaak hebben patiënten met zo’n ziekte namelijk behoefte aan expertise van verschillende specialisten, terwijl het regelmatig aan coördinatie van die multidisciplinaire zorg ontbreekt. Voor patiënten met mucopolysaccharidosen en skeletafwijkingen hebben we nu met hulp van de arts-onderzoekers Quirine Teunissen en Minke de Ru kunnen realiseren dat patiënten in één keer vier specialisten te zien krijgen. Dat het daarnaast goed mogelijk is om veel te betekenen voor een patiëntengroep zonder dat er onmiddellijk uitzicht is op een behandeling wordt geïllustreerd aan de hand van de ziekte van Sanfilippo. Dit is een ernstige lysosomale stapelingsziekte waarbij toenemende schade aan de hersenen ontstaat. Een echte therapie is er nog niet, maar Marlies Valstar, arts-onderzoeker bij Frits Wijburg, combineert het optimaliseren van zorg voor deze patiënten met onderzoek naar nieuwe behandelingen. Een mooie mix tussen zorg en onderzoek.
Dr. Pangloss: ‘Onderzoek leidt noodzakelijkerwijs tot de beste zorg.’ Maar: top-patiëntenzorg is een voorwaarde voor een realistische vertaling van onderzoek naar de praktijk. Er is ook een spanningsveld tussen zorg en onderzoek, zelfs in het AMC waar, volgens de principes van de Amsterdamse internistenschool, de patiënt centraal staat. Hadden we in het verleden nog een heel aantal stafleden die voornamelijk patiëntenzorg verrichtten, nu begint dat een uitstervende soort te worden. Toppatiëntenzorg is mijns inziens een voorwaarde voor een realistische vertaling van fundamenteel onderzoek naar de praktijk. En waarom zijn topclinici aan het verdwijnen uit de academische ziekenhuizen? Ad Verbrugge, filosoof, legt uit dat door het wegvallen van oude standaarden de laatste decennia een veel individualistischer opvatting van arbeid is ontstaan. Om toch structuur aan te brengen, dienen professionals meer en meer te voldoen aan door buitenstaanders opgestelde zogenaamde ‘toetsbare criteria’. Hierdoor kan een toenemende kloof ontstaan tussen werk en verantwoording over werk, waardoor men het gevoel krijgt dat autonomie niet meer erkend wordt. Dit gevoel wordt in de academie versterkt doordat waardering voor toponderzoek duidelijk herkenbaar is, maar voor topzorg niet. Die waardering is essentieel om clinici te blijven motiveren. Dat betekent ook: ruimte voor professionele autonomie. Ik ben ervan overtuigd dat dat niet ten koste gaat van efficiëntie. In het AMC hebben we in met de oprichting van Sphinx het al jaren bestaande multidisciplinaire samenwerkingsverband vormgegeven. Ook binnen dit Amsterdamse lysosomencentrum is de gelijkwaardige plaats van zorg en onderzoek de basis van ons succes. Vanuit degelijk onderzoek aan lysosomale stapelingsziekten kan bovendien inzicht ontstaan in vaker voorkomende aandoeningen. Zo is bijvoorbeeld de rol van stapelingsmateriaal onderzocht bij suikerstofwisseling door Mirjam Langeveld, bij vasculaire schade door Saskia Rombach en bij neuropathie door Marieke Biegstraaten. Wat betreft de ontwikkeling van nieuwe therapieën zijn het spannende tijden. Behalve enzymtherapie zijn er chemische verbindingen ontdekt die enzymen activeren of op vernuftige wijze kunnen zorgen dat een defecte genetische code tóch goed afgelezen wordt. Allemaal ontwikkelingen die de komende jaren een toepassing kunnen hebben voor lysosomale stapelingsziekten, maar ook voor andere erfelijke stofwisselingsziekten. We zullen er in het AMC dan ook naar streven dat voor de hele groep van erfelijke stofwisselingsziekten goede zorg geboden wordt. Opnieuw vereist dat nauwe samenwerking met de .
kinderartsen metabole ziekten en de experts van de laboratoria genetische metabole ziekten, biochemie en genetica. Sinds vijf jaar is er een speciale polikliniek in het AMC voor volwassenen met erfelijke stofwisselingsziekten. Alle kinderen met aangeboren stofwisselingsziekten die de volwassen leeftijd bereiken – en dat zijn er steeds meer –, worden hier gezien. Tot nu toe bleven deze mensen langdurig bij de kinderartsen onder controle – niet helemaal onterecht, aangezien internisten het koude zweet al uitbreekt als er over de ureumcyclus wordt gesproken. Hans Sauerwein was wat dat betreft een uitzondering, maar toch was er ook in het AMC inmiddels een stuwmeer van -plussers ontstaan, die zich tussen de kleurrijke bomen op de kinderpoli niet meer helemaal thuis voelden. De uitbreiding van de hielprikscreening zal het aantal volwassen patiënten geleidelijk aan nog flink doen toenemen. Met deze transitie van zorg kan onderzoek vanuit de kindergeneeskunde ook weer ondersteund worden door de interne geneeskunde. Als voorbeeld noem ik de studies van Amber ten Hoedt die onder leiding van Annet Bosch onderzoek verricht bij kinderen en volwassenen met PKU. In andere UMC’s is het aantal volwassen patiënten eveneens sterk aan het toenemen. Een groep internisten is inmiddels bezig om, in goede samenspraak met kinderartsen, patiëntenverenigingen en de vereniging Erfelijke Stofwisselingsziekten Nederland, een netwerk op te zetten voor het managen van deze volwassenen.
De lotgevallen van dr. Pangloss en Candide Dames en heren, in het voorgaande heb ik u geschetst dat volwassen patiënten met erfelijke stofwisselingsziekten onontkoombaar een plek bij de internistische zorg zullen innemen. Ook heb ik u geschetst dat er geweldige nieuwe ontwikkelingen gaande zijn met betrekking tot diagnostiek, monitoring en therapie van een toenemend aantal ziekten. Door fundamenteel onderzoek op een realistische manier te vertalen naar de praktijk en te anticiperen op wat gaat komen, zullen we steeds beter in staat zijn om deze nieuwe mogelijkheden ook optimaal te benutten. ‘Zorg eerst maar eens voor je eigen achtertuin’, is ook Candides conclusie aan het einde van Voltaires verhaal. Maar zag dr. Pangloss dit ook in nadat hem de meest vreselijke lotgevallen ten deel waren gevallen? Toen hij namelijk op brute wijze door Bulgaarse soldaten het kasteel uitgezet was en vervolgens bijna bezweek aan syfilis, werd hij na een aardbeving in Lissabon opgehangen, opengesneden en – na dit overleefd te hebben – als galeislaaf uitgebuit. Maar na hereniging met Candide sprak hij: ‘Alle gebeurtenissen zijn aaneengeschakeld in deze best denkbare aller werelden, want, nietwaar? Als gij niet uit een schoon kasteel waart weggejaagd met een
paar flinke schoppen tegen uw zitvlak, indien gij niet met de inquisitie had kennisgemaakt en Amerika te voet had doorkruist en al uw rijkdommen verloren hadt, zou u thans niet hier gekonfijte sukade en pistaches eten. Waarop Candide hem zij: “Dat heeft u voortreffelijk gezegd, waarde Pangloss, maar laten wij onze tuin bewerken”.’
Dankwoord Met deze laatste woorden van Candide kom ik ook aan het einde van mijn rede en rest mij een woord van dank uit te spreken. Allereerst dank ik het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam voor mijn benoeming. Ik dank de Raad van Bestuur van het AMC en in het bijzonder haar voorzitter en decaan professor Louise Gunning voor het in mij gestelde vertrouwen. De hoogleraren Marcel Levi, Wilmar Wiersinga en Eric Fliers wil ik danken voor de mogelijkheid die zij boden om dit onderwerp vorm te geven binnen de interne geneeskunde en speciaal binnen de endocrinologie en het metabolisme. Met Mireille Serlie, als opvolger van Hans Sauerwein, wordt zo een brede invulling gegeven aan het onderwerp metabolisme. Natuurlijk betekent een switch van aandachtsgebied ook afscheid nemen. Rien van Oers dank ik voor een aantal geweldige jaren bij de hematologie en steun bij de Gaucherstudies. Ik dank je voor de vele uren bij de Ziekenfondsraad en waardeer je kritische, soms wat cynische kijk op het leven. Van panglossisme kan jij zeker niet beticht worden. Een speciale betekenis heeft Rob Goudsmit. Rob, jij bent niet alleen de founding father geweest van het Gaucheronderzoek in de kliniek maar ook, samen met Joseph Tager, van de European Working Group on Gaucher Disease. Nog altijd kom je regelmatig bij me langs om te horen hoe het gaat. We bespreken dan de voortgang van het onderzoek, je laatste reis naar Italië en het wel en wee van kinderen en kleinkinderen. Ik hoop dat je dat nog lang volhoudt. Mijn opleiders in de inwendige geneeskunde, Johan Vreeken en Bert Arisz, dank ik voor een inspirerende opleidingstijd en de ruimte die ze mij gaven om een jaar op de afdeling Biochemie te kunnen werken. Mijn speciale dank gaat uit naar alle medewerkers van Sphinx. Allereerst Maaike Wiersma, Els Ormel, Lydia Veerhuis en Birgit Ensing. Jullie zijn de steunpilaren van de lysosomale kliniek zonder wie wij hopeloos zouden verdrinken. Veel dank hiervoor. Arts-onderzoekers: ik prijs mij gelukkig dat we zo’n fantastische gemotiveerde groep hebben. Dank voor jullie inzet om van Sphinx een succes te maken. Een bijzondere plek verdient Hans Aerts. Hans, vanaf het allereerste begin ben jij er geweest en heb je het onderzoek richting gegeven. Besprekingen van een gepland kwartier duren zonder uitzondering .
een halve middag, waarbij je me deelgenoot maakt van wat zich in D in jouw hoofd afspeelt. Ik ben trots op de hechte samenwerking die we al bijna twintig jaar hebben. Ook Duco Zonneveld, Rolf Boot, Marri Verhoek, Anneke Strijland, Wilma Donker, Ans Groener en Ben Poorthuis dank ik voor de fantastische samenwerking, evenals de vele andere medewerkers op de biochemie. Naast de biochemie heeft de radiologie vanaf het begin een belangrijke plaats ingenomen. Veel dank aan Mario Maas en Erik Akkerman. Mario, je bent niet alleen onderzoekspartner maar ook een echte vriend. De vele, vele specialisten betrokken bij Sphinx wil ik oprecht danken voor hun bijdrage, met name een aantal met wie we wel heel intensief werken: Ivo van Schaik, Maarten Groenink, Berto Bouma, Marcel Dijkgraaf en Frederike Bemelman, en de botstofwisselingsgroep uit het VU Medisch Centrum. Binnen zowel Sphinx als de algemene metabole ziekten zijn twee personen die ik nog speciaal wil noemen. De eerste is Gabor Linthorst. Gabor, ik ben enorm blij dat we samen de kar verder kunnen trekken. Onze stijl mag wat verschillen, ik ben bijvoorbeeld veel asocialer dan jij, maar we zijn een uitstekend team. De tweede is Frits Wijburg, de spil van de kindermetabole ziekten. Frits, ik waardeer onze toenemende samenwerking enorm. Het Volkskrantmagazine van deze week verwoordt precies hoe ik je ken: ‘een arts die zó met patiënten omgaat, is zeker van zijn toewijding’. Zorg aan metabole ziekten vereist veel ondersteuning en samenwerking. Veel dank aan de medewerkers van het laboratorium voor genetische metabole ziekten, de polikliniek, de verpleging van FNoord en de dagverpleging op FZuid. Cora Jonkers, zonder jou zou ik die zwangere PKU’ers nooit in het gareel krijgen. Metabole artsen, klinisch genetici en biochemici uit de UMC’s: ik heb hoge verwachtingen van onze samenwerking. Natuurlijk dienen de patiënten en hun verenigingen, de GVN, VKS en FSIGN, apart genoemd te worden. Deze benoeming is er voor en door jullie. Veel vrienden en collega’s hebben mij geïnspireerd bij het schrijven van deze rede. Ik dank speciaal Jan van der Meer, mijn man, Rosan Hollak, Maarten Schinkel, Rene Herremans en Ulrike Mischke. Natuurlijk gaat veel dank uit naar mijn ouders. Mijn vader, overleden in , was zelf hooggeleerd in de filosofie. Ik dank hem op deze plaats vooral voor het overbrengen van een kritisch beschouwende levenshouding. Met deze ietwat excentrieke vader was mijn moeder de spil in het gezin, waardoor ook triviale aardse zaken geregeld werden. Mam, dankjewel voor alles. Mijn zussen Petra en Rosan dank ik voor hun onvoorwaardelijke vriendschap. Op mijn kinderen Thomas en Robert ben ik heel erg trots. Ik ben heel blij dat ik jullie moeder ben. Jan, we zijn in veel opzichten ‘two of a kind’. Het zal diegenen die Jan kennen niet verbazen dat van hem de uitspraak komt dat wat een échte professor zegt ‘toch altijd een klein beetje waarder is’. Ondanks je krachtige relativeringsvermogen weet ik
dat je trots op me bent. En ik ben ook trots op jou en dank je voor je steun en liefde. Ik heb gezegd.
.
Referenties Voltaire (). Candide ou L'optimisme. Parijs: Lambert Mehta A., Ricci R., Widmer U., Dehout F., Garcia de Lorenzo A., Kampmann C., Linhart A., Sunder-Plassmann G., Ries M., Beck M. ‘Fabry Disease Defined: Baseline Clinical Manifestations of Patients in the Fabry Outcome Survey’. Eur J Clin Invest. Mar; (), p. - Hielprikscreening: http://www.rivm.nl/pns/hielprik/aandoeningen/index.jsp Khoury M.J., McCabe L.L., McCabe E.R. ‘Population Screening in the Age of Genomic Medicine’. N Engl J Med. Jan ; (), p. - Spada M., Pagliardini S., Yasuda M., Tukel T., Thiagarajan G., Sakuraba H., Ponzone A., Desnick R.J. ‘High Incidence of Later-Onset Fabry Disease Revealed by Newborn Screening’. Am J Hum Genet. Jul; (), p. - Hwu W.L., Chien Y.H., Lee N.C., Chiang S.C., Dobrovolny R., Huang A.C., Yeh H.Y., Chao M.C., Lin S.J., Kitagawa T., Desnick R.J., Hsu L.W. ‘Newborn Screening for Fabry Disease in Taiwan Reveals a High Incidence of the Later-Onset GLA Mutation c.+G>A (IVS+G>A)’. Hum Mutat. Oct; (), p. - http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/comp/leaflet/En.pdf Eng C.M., Guffon N., Wilcox W.R., Germain D.P., Lee P., Waldek S., Caplan L., Linthorst G.E., Desnick R.J., International Collaborative Fabry Disease Study Group. ‘Safety and Efficacy of Recombinant Human Alpha-Galactosidase A-Replacement Therapy in Fabry's Disease’. N Engl J Med. Jul ; (), p. - Schiffmann R., Kopp J.B., Austin H.A. rd, Sabnis S., Moore D.F., Weibel T., Balow J.E., Brady R.O. ‘Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease: A Randomized Controlled Trial’. JAMA. Jun ; (), p. - ‘NEW DRUG APPROVAL. FDA Needs to Enhance Its Oversight of Drugs Approved on the Basis of Surrogate Endpoints’. Report to the Ranking Member, Committee on Finance, U.S. Senate. Sept; www.gao.gov/products/GAO-- Verbrugge A. (). ‘Geschonden Beroepseer’. In: G. van den Brink, Th. Jansen & D. Pessers (red.), Beroepszeer. Waarom Nederland niet goed werkt (p. -). Amsterdam: Boom
.
