Dr. Kovács Julianna házi gyermekorvos Bordány Kávészünet-15 2013.május 10-12. „ A GlaxoSmithKline Kft. felkérésére készült előadás”
10-valens pneumococcus konjugált vakcina (PHiDCV) Tartalmazza a S.pneumoniae 1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F szerotípusok poliszacharidjait
Új konjugáló fehérje *:
Nem –tipizálható H.influenzae D- proteinje * 8 szerotípus D proteinnel konjugálva 18C és 19F TT –hoz illetve DT-hoz konjugálva
Új konjugáló fehérje *:
Nem –tipizálható H.influenzae Dproteinje Konjugáló fehérjék csökkentése Hordozása gyakori AOM, pneumonia okozó * 8 szerotípus D proteinnel konjugálva 18C és 19F TetanusToxoidhoz illetve DiftériaToxoidhoz konjugálva
Javallat : • Aktív immunizálás Streptococcus pneumonie által okozott invazív megbetegedések és akut otitis media ellen, csecsemőknek és gyermekeknek, 6 hetestől legfeljebb 5 éves korig. Adagolás: • Alapimmunizálási sor emlékeztető oltással 7 hónaposnál fiatalabb gyerekeknél: 2+1 vagy 3+1 • Csökkentett adag –felzárkóztató oltás idősebb gyerekeknél • 7-11 hó: 2+1 • 12 hó – 5 év: 2 adag
Klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban előforduló oltási reakció mind az alap oltás mind az emlékezető oltások beadását követően az oltás helyén jelentkező bőrpír és irritabilitás volt. A legtöbb reakció enyhe /közepesen súlyos volt és rövid ideig tartott.
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Fájdalom /bőrpír / duzzanat az oltás helyén
Beszűrődés az oltás helyén
Hematoma, hemorrágia és csomós duzzanat az oltás helyén
Kiütés, urticaria
Láz
Láz
Láz
(>39°C <2 év; ≥38°C 2-5 év)
(>40°C <2 év; >39°C 2-5 év)
Láz/ Nem lázzal összefüggő görcs
Aluszékonyság
Hasmenés, hányás
Allergiás reakció
Étvágytalanság
apnoe (koraszülöttek ≤28 gesztációs hét)
(≥38°C <2 év)
Fejlesztési fázisban lévő 11-valens oltóanyag acut otitis media (AOM) megelőzésére kifejtett hatását egy randomizált klinikai vizsgálatban ellenőrizték (POET vizsgálat). A POET1 vizsgálat eredményei : Nem tapasztaltak hatékonyságot a 3-as szerotípussal szemben, a magas ellenanyag szintek ellenére sem 2
A POET vizsgálatban alkalmazott kisérleti összetételű oltóanyagot optimalizálták a Synflorix™ előállításánál:
Eltávolították a 3-as szerotípust Maximalizáltak két szerotípus elleni immunogenitást (18C és19F) A végleges és a kísérleti fázisban alkalmazott összetételt az EMA előírásainak megfelelően harmonizálták3 Prymula et al Lancet 2006;367:740-748; 2. Poolman et al. Vaccine 2009; 27(24):3213-22; POET: Pneumococcal Otitis Efficacy Trial; 3. Synflorix EPAR, pg 34;
PARAPNEUMONIC PLEURAL EFFUSIONS (PPE) CAUSED BY STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE SEROTYPE 3 IN CHILDREN IMMUNIZED WITH 13-VALENT CONJUGATED PNEUMOCOCCAL VACCINE (PCV13) C. Antachopoulos1, M. Tsolia2, O. Dedousi2, G. Markou3, M.S. Zografou3, K. Kesanopoulos4, F. Kirvassilis1, A. Xirogianni4, E. Roilides1, G. Tzanakaki4 Department of Paediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloníki, 22nd Department of Paediatrics, University of Athens, Athens, 3Paediatric Intensive Care Unit, University of Patras, Patras, 4National Meningitis Reference Laboratory, National School of Public Health, Athens, Greece 13rd
Background and aims: In 2010, PCV13 was introduced in Greece for immunization of infants and children against pneumococcal infections. We investigated S. pneumoniaeserotypes associated with PPE following PCV13 introduction. Methods: During 2012, pleural fluid specimens from patients ≤14 years old with PPE were sent to the National Meningitis Reference Laboratory for molecular identification by the use of three multiplex PCR assays: one species-specific, for identification of S. pneumoniae, and two for serotype identification (1, 3, 4, 6B, 14, 18C, 19A, 19F, 23F). Patients' pneumococcal immunization history was recorded. Results: In total 20 pleural fluid specimens were studied. Among 9 serotypes investigated, serotype 3 was identified in 15 specimens (75%), followed by serotypes 19A and 14 in 3 (15%) and 1 (5%) respectively. Among 15 children with serotype 3 infection, 5 (33%) had been previously immunized with PCV13 according to the national immunization schedule: 4 had received one dose of PCV13 each, at the age of 24, 27, 32 and 54 months respectively. The fifth patient had received two doses, at the age of 21 and 25 months. Notably, none of these patients had received ≥3 doses of PCV13. Conclusions: Serotype 3 is currently the most frequent S. pneumoniae serotype causing PPE in Greece. One third of the children with PPE caused by S. pneumoniae serotype 3 had been previously vaccinated with PCV13 according to the national immunization schedule. This finding warrants close monitoring and further investigation in order to evaluate the protection afforded by PCV13 against this serotype.
HAZAI ADATOK
PCV13 után (N=26)
PCV13 előtt (N=54) 9V 35B 24F 18C 10B 4 35F
PCV13 szerotípusok
15C 15B 11A 10A 5 6A 19F 6B 14 23F 1 7F 19A 3
20%
15%
10%
5%
0
5%
10%
15%
20%
http://www.oek.hu/oekfile.pl?fid=4648
PHiD-CV
Protein D
PCV13
CRM197
1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C#, 19F#, 23F 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 3 6A,19A
100 N=19
N=21
N=16
N=48
N=75
N=81
80
PCV7 PHiD-CV PCV13
60 40 20 0
0-2
3-5
6-18
19-50
51-65
65+
Életkor # 18C és 19F TT-hoz és DT-hez konjugálva.
http://www.oek.hu/oekfile.pl?fid=46 48
NEMZETKÖZI ADATOK
Immunogenitás Immunogenitás
• EU törzskönyv • WHO elsődleges kvalifikáció
Hatásosság/ Hatásosság/ hatékonyság hatékonyság
• Első törzskönyvezés : Kanada
• COMPAS: pneumonia adatok1
• COMPAS: otitis media adatok4
Jelen helyzet :
– Több, mint 115 országban törzskönyvezett, több, mint 95 országban alkalmazzák Több , mint 100 millió értékesített adag
– WHO prekvalifikáció – Több, mint 40 ország vagy régió alkalmazza a PHiD-CV –t az oltási naptárában Egyre több klinikai hatékonysági, hatásossági adat kerül publikálásra 1. Tregnaghi, et al. ESPID, The Netherlands 2011 2. Palmu et al, Lancet, 2012. 3. De Wals et al. Vaccine, 2012 4. Saens Llorens et al. ISAAR, Malaysia 2013
Epizódok száma
Követő időszak, személy –év
PHiDCV10
PHiDCV10
Kontroll
Kontroll
Incidencia/ 100 000 Vakcina személy-év hatékonyság % ( 95% CI) PHiDCV10 Kontroll
Vakcina-típusú IPD* egy adagtól (ITT elemzés) 3+1 adagolás
0
12
21,502
21,294
0
56.4
2+1 adagolás
1
12
20,647
21,294
4.8
56.4
100 (83–100)
92 (58–100)
Vakcina-típusú IPD* (per-protocol analízis) 58 3+1 és 2+1 adagolás kombinációja
0
11
36,882
18,662
0
21,294
4.7
100 (91–100)
IPD* szerotípustól független, egy adagtól (ITT elemzés) 3+1 és 2+1 adagolás kombinációja
*Tenyésztéssel igazolt betegség
Palmu, et al. Lancet 2013; 381: 214–22
2
14
42,149
65.7
93 (75–99)
Quebec, a legnagyobb kanadai tartomány (területileg): Lakosság : 7.7 millió fő (2012) Születésszám : ~ 88,500 újszülött /év (2011–2012) 2+1 oltási sor (2, 4 + 12 hó)*
2004. december PCV7 (Beleértve a ≤ 5 évesek felzárkóztató oltását)
MAGAS ÁTOLTOTTSÁG ( A gyerekek ~97 % oltott)
2009. június PHiD-CV (átállás 2008- július augusztusban, felzárkoztató oltás nélkül)
2010. december PCV13 (átállás 2011. januárban, felzárkóztató oltás nélkül)
Government of Canade. Statistics: http://www.statcan.gc.ca [accessed 22 February 2013] Institut national de santé publique du Québec, Programme de surveillance du Pneumocoque, RAPPORT 2011 http://www.inspq.qc.ca/pdf/publications/1570_ProgSurvPneumocoque_2011.pdf; De Wals, et al. ESPID 2011, The Hague, The Netherlands, 7–11 June 2011 (poster)
PCV7 csoport :
2007. júniusa és 2008. júniusa között született gyerekek, akik PCV7-et kaptak alap és emlékeztető oltásnak
PHiD-CV csoport: 2009. júniusa és 2010. júniusa között született gyerekek, akik PHiD-CV-t kaptak alap és emlékeztető oltásnak
Surveillance: Csopor t
Gyerek szám
PCV7
92,997
6 és 18 hónapos kor közötti esetek száma Egyes szerotípusok által okozott esetek száma 19A
Egyéb
Össz
100,000 fő-év arány
15
16
35
64
PHiD95,600 2 0 9 *19FCV szerotípus , 11 hónapos, 2 adag; ** 7F szerotípus; ¥ Nem oltott
9
20
35
PCV7
1,5,7F
1 *
3
**
¥
Az IPD előfordulási arányának további csökkenése nem magyarázható kizárólag a hozzáadott 3 szerotípus hatásával De Wals, et al. Vaccine 2012; 30: 6416–20
p=0.03
Vizsgálati helyszín Finnország 1
(2+1)
Kanada2 (Quebec 2+1)
Típus
Összehasonlítás
Klinikai végpont
Surveillance adatok; PHiD-CV oltás előtt után
PCV oltás előtti átlag (2004–8)
IPD incidencia
Surveillance adatok; PHiD-CV oltás előttután
PCV7-et kapó csoport
IPD Incidencia
Eredmény 83% csökkenés 6–11 hónapos gyerekek.
45% csökkenés PCV7 –hez hasonlítva
VE=85% (95%CI: 64–94)
Brazilia4,5
Eset kontroll; PHiD-CV≥1 adag
Életkorban egyező kontroll esetek
IPD incidencia
(3+0) 1. 2. 3. 4. 5. 6.
VE=71% (95%CI: 48–83) (bármilyen összefüggésben lévő szerotípus)
(3+1)
Kenya6
(vakcina-szerotípusok okoza betegség)
Ökológiai elemzés; IPD 2 éven aluli gyerekekben
PCV előtti időszak (2007–9)
Pneumococcus Meningitis esetszám
Surveillance adatok; PHiD-CV oltás előttután
PCV előtti időszak átlaga (2003–10)
IPD incidencia
45% csökkenés PHiD-CV időszak (2011)
72% csökkenés (vakcina-tipus okozta IPD)
57% csökkenés (össz IPD)
Jokinen, et al. ISPPD, Iguaçu Falls, Brasil, 11–15 March 2012 (poster) De Wals , et al. Vaccine 2012; 30: 6416–20 Wong, et al. IDWeek, Chicago, USA, 17–21 October 2012; https://idsa.confex.com/idsa/2012/viewsessionpdf.cgi (session #63, abstract #503) Domingues, et al. ISPPD, Iguaçu Falls, Brazil, 11–15 March 2012; http://www2.kenes.com/ISPPD/Scientific/Documents/FinalAbstractbook.pdf (poster & abstract #320) Brazil National Pneumococcal meningitis reporting. MoH-SAUDE: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/graficompmenores2anos.pdf [accessed Dec 2012] Scott, et al. ISPPD, Iguaçu Falls, Brasil, 11-15 Mar 2012 (poster #261)
26,411 gyermeket láttak el ambulánsan , 81,000 alkalommal történt antibiotikum felírás Felírások száma
Hatékonyság(95% CI)
26,605
9.6%
3+1 és2+1 oltási sor Kontroll csoport) Synflorix™ csoport)
(24
(2.1–16.4) (48
46,788
Catch-up schedule Control
–
5.2%
Synflorix™
–
(-2.3–12.1)
Az elsődleges elemzések alapjén a Synflorix™ képes jelentősen csökkentieni az antibiotikum felírást
Palmu, et al. ICAAC 2012, San Francisco, USA, 9–12 September 2012 (abstract)
Bármely S. pneumoniae szerotípus
Vakcina szerotípusok 40
40 35
Control group
PHiD-CV Synflorix™
30 25
17.7%
27.5%*
18.6% 25.8%
28.2%*
20 15 10 5 0
28.5%
Colonisation rate (%) with 95% CI
Colonisation rate (%) with 95% CI
35
30 25 Vaccine
efficacy 3.9%
7.6%
10.4% 9.5%
4.7%
9.0%
20
Vaccine efficacy
15 10
Synflorix™
PHiD-CV Control group
5 1 month post-primary
6 months post-primary
Pre1 month 3 months booster post-booster post-booster
9 months 0 post-booster
1 month post-primary
6 months post-primary
Pre- 1 month 3 months booster post-booster post-booster
9 months post-booster
COMPAS tanulmány 2000 gyermek (1:1 arányban 10-valens vakcina, vagy hepatitis B, A elleni oltás) 6 alkalommal értékelték a nasopharyngeális mintát A PHiD-CV szignifikánsan csökkentette vakcina szerotípusok a hordozását és általában a S. pneumoniae hordozását Sáez-Llorens X, et al. Impact of 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) on nasopharyngeal bacterial carriage in Panamanian children. 7th World Congress of the WSPID, Melbourne, Australia, November 16-19 2011.
Vakcina szerotípusok
• Nyílt, részlegesen randomizált
55
vizsgálat
• Nasopharyngeális minta:
Colonisation rate (%) with 95% CI
• Védőoltások: 3,4, 5 és 12-15 hónapos korban
50 45 40 35
Vaccine efficacy 48.7%* 46.9%* 35.5%
52.9%*
53.0%*
49.0%*
7 mo
12 mo
16 mo
57.3%*
30 25 20 15 10 5
oltás előtt, valamint 1, 3, 7, 12, 15 és 21 hónappal a booster után
0
Pre
1 mo
3 mo
21 mo
Time from booster dose
Bármely S. pneumoniae szerotípus • A nasopharyngeális hordozás hosszú távon is jelentősen csökkent a vakcina szerotípusokra és bármely S. pneumoniae típusra vonatkoztatva 55
Prymula R, et al. Long-term effect of 10-valent PHiD-CV on nasopharyngeal bacterial carriage in Czech children. 8th ISPPD, Iguaçu Falls, Brazil, March 11–15 2012.
Colonisation rate (%) with 95% CI
50 45 40 35 30 25 20 15 10
Vaccine efficacy 25.8% 25.9%
17.8%
31.8%
25.0%
10.8%
24.5%
5 0
Pre 1 mo
3 mo
7 mo
12 mo
Time from booster dose
16 mo
21 mo
12 Colonisation rate (%) with 95% CI
PHiD-CV Synflorix™
Control group
10
-3.7%
-5.2%
6.2% 23.9%
1 month post-primary
6 months post-primary
Pre1 month booster post-booster
27.6%
-0.3%
8
Vaccine efficacy
6 4 2 0 3 months post-booster
9 months post-booster
H. influenzae izolátumok döntő többsége NTHi volt PHiD-CV csoportban az emlékeztető oltás után 1és 3 hónappal az NTHi kolonizáció csökkent Sáez-Llorens X, et al. Impact of 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) on nasopharyngeal bacterial carriage in Panamanian children (abstract number 854). 7th WSPID, Melbourne, Australia, November 16-19 2011.
4968 csecsemő – 4907 fejezte be a tanulmányt PHiD-CV vagy hepatitis A elleni oltás (3,4, 5 és 12-15 hó) Középfül váladék tenyésztés, S. pneumoniae szerotipizálás Protektív hatékonyság lemérése a vakcina szerotípus okozta első AOMra vonatkoztatva
Prymula R, et al. Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumonia and non-typable Haemophilus influenzae: a randomised doubleblind efficacy study. Lancet 2006;367:740–8. 347
A O M e pizódok s zá m a (n)
Pneumococcus vakcina (n=2455)
Kontroll vakcina (n=2452)
50 40 30 20 10 0 1
4
5
6B
7F
9V
14
18C
19F
23F
Szerotípusok
Pneumococcus vakcina (n=2455)
A O M e pizódok s zá m a (n)
Kétéves kor alatti gyermekekben az AOM epizódok 46%-át pneumococcus okozta Hatékonyság: - Összes vakcina szerotípus: 57,6% (p<0.001) - Keresztreagáló szerotípusok: 65,5% (p<0.01) - Egyéb nem-vakcina szerotípusok: 8,5% Nem figyelték meg a nemvakcina szerotípusok előfordulásának növekedését (replacement AOM)
Kontroll vakcina (n=2452)
141
150 125 100 75
60
50 23
25
23
25
8
0 Összes vakcina szerotípus
Keresztreagáló szerotípusok
Egyéb nem-vakcina szerotípusok
A Synflorix egy konjugált pneumococcus vakcina, amit világszerte alkalmaznak védőoltási naptárakban Több, mint 40 országban Európában és a többi kontinensen
A Synflorix biztonságossága a többi PCV oltáséhoz hasonló: A leggyakoribb oltási reakciók a helyi reakciók A GSK folyamatosan gyűjti, elemzi és továbbítja a hatóságok felé az oltási reakciókat, mellékhatásokat A vakcina-szerotípusok okozta megbetegedés megelőzésében mutatott kimelkedő hatékonysága Finnországban az összes IPD eset számának csökkenéséhez vezetett
100%(95%CI 83-100) hatékonyság (3+1 adagolási sor) 92% (95%CI 58-100) hatékonyság (2+1 adagolási sor)
Széleskörű alkalmazása során hatékonyságát különböző körülmények között bizonyította: Fejlett és fejlődő országokban VAC/SYN/0048/12
Különböző oltási sorok (3+1/2+1) esetén Függetlenül attól, hogy korábban alkalmaztak-e pneumococcus elleni oltást vagy nem
Pneumococcal vaccines WHO position paper – 2012 – Recommendations. Vaccine 30 (2012) 4717– 4718.
„Az alkalmazott pneumococcus ellenes védőoltás szerotípus összetételét a nemzeti hatóság határozza meg a célcsoportban nyert megfelelő epidemiológiai adatok alapján. A védőoltás fölényét nem lehet csak a benne lévő szerotípusok száma alapján feltételezni, hacsak nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a járulékos szerotípusok jelentősen megnövelik a hatékonyságot az adott epidemiológiai környezetben.” PHiD-CV PCV13 PHiD-CV /PCV13
Köszönöm a figyelmet!
