Dr. Bódi Brigitta Uzsoki utcai Kórház Nephrológia 2015. október 10.
Purinanyagcsere endogen nukleinsavak
táplálék nukleinsavai
purinbázisok HGPRT hipoxantin, xantin xantin-oxidáz HÚGYSAV
urikáz allantoin
de novo bioszintézis
A húgysav útja a vesében
~ 10% ürül
Hyperuricaemia • Húgysav
elimináció (vese, belek)
MNU kristályképződés és lerakódás
vese: urátkő, urát nephropathia
ízületek: arthritis szövetek: tophus
Hyperuricaemia • primer (örökletes enzimdefektusok, pl. LeschNyhan-sy., Gierke-kór) • secunder (táplálkozási tényezők, gyógyszerek, bizonyos betegségek ) • húgysav túlprodukció • csökkent húgysav kiválasztás • kevert
Secunder hyperuricaemia • Túlprodukció (10 %): puringazdag étrend, túlzott alkoholfogyasztás, myelo-lymphoproliferativ betegségek, polycytaemia, citosztatikumok, sarcoidosis, psoriasis • Csökkent kiválasztás (90 %): alkoholizmus (laktát), súlyos vesebetegségek, thiazid diuretikumok, cyclosporin, MTX, kis dózisú ASA, ólomintoxicatio, infarctus, myxoedema, obesitas (IR!)
A húgysav biológiai hatása • kedvező: antioxidáns tulajdonságú • kedvezőtlen: endothel diszfunkció, az erek simaizomsejtjeinek proliferációja, gyulladásos faktorok fokozott termelődése Mindezek által elősegíti a hypertonia, a kardiovaszkularis betegségek és a krónikus veseelégtelenség kialakulását.
Hyperurikemia, hypertonia, a vesekárosodás és a kardiovaszkuláris betegségek kapcsolata
Magyarországi húgysav szint megoszlás korcsoportok szerint Magyar Hypertonia Regiszter 2005-2007 umol/l
kóros érték előfordulása 28%
360 340 320 300 280 260
férfi
240
nő
átlag, férfiak: 334,7 μmol/l, nők: 290,9 μmol/l).
220
évek
200 <30
3039
4049
50.54
5559
6064
6569
7074
7580
határérték 350 illetve 400 umol/l Kékes E. "A hyperuricaemia gyakorisága Magyarországon. A magas szérum húgysavszint veszélyei". Hypertonia Nephrologia 2009
A kóros húgysavszint gyakorisága 2010-14. között Magyarországon Húgysav
2010
2011
2012
2013
2014
8,3
8,44
8,09
13,16
14,31
13,1
32,25
Nők
350 umol/l < 7,21 %
férfiak
400 umol/l < 14,81 16,5 %
okok: idősödő populáció obesitas egészségtelen táplálkozás, növekvő alkoholfogyasztás növekvő hypertonia, diabetes mellitus, metabolicus sy. prevalencia diuretikumok, kis dózisú ASA elterjedt alkalmazása a krónikus veseelégtelenség gyakorisága nő A hyperuricaemia növekedési trendje hazánkban 2010-2014. között Hypertonia Nephrologia 2015.
Fiatal egyéneknél az emelkedett húgysav szint jelzi a felnőtt korban kialakuló hypertoniát Bogalusa Heart Study 5-17 évesek
18-35 évesek
Jellemző adatok gyermekkorban
fiúk
lányok
Jellemző adatok felnőttkorban
férfi
nő
kor ( év)
13,6
13,4
kor ( év)
25,3
24,4
BMI kgm2
21,2
21,7
BMI kgm2
28,2
28,3
Szisztolés nyomás Hgmm 105,5
103,9
Szisztolés nyomás
115,7
107,4
Diasztolés nyomásHgmm
62,4
64,6
Diasztolés nyomás
75,9
71,4
Húgysav umol/l
303,3
243
Húgysav umol/l
362,8
261,7
Alper AB, Chen W, Yau L, Srinivasan S, Hamm LL, Berenson G. Childhood uric acid predicts adult blood pressure: The Bogalusa Heart Study. Hypertension. 2005; 45: 34–38.
Bogalusa Heart Study 12 éves megfigyelés 1. A gyermekkori se húgysav szint korrelál a gyermekkori szisztolés és diasztolés vérnyomás nagyságával.
2. A gyermekkori se húgysav szint előrejelzi a felnőttkori magas szisztolés és diasztolés vérnyomás emelkedését.
A folyamat együtt járt a testsúly növekedéssel.
Egészséges, nem hypertoniás felnőtt egyéneknél az emelkedett húgysav szint és a hypertonia kialakulása Framingham Heart Study és a Framingham Offspring Study adatai USA – 3329 egyén követése 4 illetve 12 évig ffi
húgysav szint 450
Hypertonia megjelenés 4 év alatt
umol/l
400
nő
350
16
15,6%
14
300
12,7%
12
250
10
200
8
150
6
100
4
50
2
0
12,1% 9,8%
0 1
2
3
4
1
2
3
4
Sundström J, Sullivan L, D’Agostino RB, és mtsai. Relations of serum uric aid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence in the Framingham Heart Study. Hypertension. 2005; 45: 28–33
Hypertonia betegségben a magas húgysav érték jelzi a szövődmények gyakoriságát Észak-olaszországi vizsgálat - 1998 és 2000 között, 425 nem kezelt hypertoniás beteg
umol/l 350 340
Nincs
Szervi manifesztációknál szignifikánsan magasabb volt a húgysav szint
Van
330 320 310 300 290 280 270
LVH
Car IM T
M ikroalb
Viazzi F., Parodi D., Leoncini G. és mtsai Serum uric acid and target organ damage in primary hypertension. Hypertension 2005 45: 981-996
A hyperuricaemia és a hypertonia kapcsolata Már gyermekkorban, vagy egészséges, normotoniás egyének esetében előre jelzi a későbbi hypertonia kialakulását. A hypertonia kifejlődésének kockázata az emelkedett húgysav szinttel összefüggésben akkor is szignifikáns maradt, ha az összes egyéb kardiovaszkuláris tényező szerint korrekciót végeztek. Hypertonia betegségben a hyperuricaemia endothel diszfunkcióval jár, ami független más kockázati tényezőktől.
A hyperuricaemia és a vese kapcsolata akut urát nephropathia - a húgysavszint gyors és nagyfokú emelkedése esetén tubulusok necrosisa, urát kristályok okozta obstrukció, a környező interstitium oedemaja, gyulladásos sejtes infiltrációval krónikus urát nephropathia – krónikus tubulointerstitialis nephritis, a vese velőállományának interstitiumában Naurát kristályok lerakódása, gyulladásos sejtes reakcióval húgysav kövesség
A hyperuricaemia és krónikus veseelégtelenség Állatkísérletes modellben – arteriolopathia, következményes intraglomerularis nyomás emelkedés, hypertonia 6 hónap múltán albuminuria, glomerularis sclerosis és tubulointerstitialis fibrosis, intrarenalis urátkristály lerakódás nélkül Humán megfigyelések – nem teljesen tisztázott a húgysav szerepe
A hyperuricaemia és krónikus veseelégtelenség
A vesepótló kezelés kezdetekor mért húgysavszint és túlélés összefüggése
Suliman ME et al. Am J Kidney Dis 2006; 48: 761-771.
Húgysav szint lehetséges módosítása
Húgysav képződés csökkentése - diéta - allopurinol
Húgysav ürítés fokozása – reabszorpció gátlás - losartan - probenecid
Húgysavszint csökkentés nem gyógyszeres úton • • • •
A testsúly normalizálása Bőséges folyadékfogyasztás Purinszegény diéta Alkohol elhagyása – ↑ urat termelés (↑ATP átépülés: acetat→acetyl-CoA) – ↑ laktát termelés → antiuricosuriás hatás) • Fruktóz (édesítőszerek) – akut húgysav emelkedés (májban gyors ADP képzés) • Diuretikumok elhagyása
A halálos húsleves legendája „Bármilyen húst is főzöl, tudnod kell, hogy főzés közben a hús húgysavat ereszt. Erre a húgysavra a szervezetnek nemhogy nincs szüksége, de irtózatosan káros. Terheli a vesét, a gyomor működést és mivel savasítja a testet, ezért hosszútávon egyenes út az ízületi, derék, váll és különböző más fájdalmak kialakulásának, de a legrosszabb, hogy a rákos-daganatos megbetegedések pihe-puha melegágya.”
Húgysavszint normalizálása-I. Uricostaticumok = szintézisgátlók allopurinol 300 mg /nap (fokozatosan bevezetve, hetente emelve 100 mg-mal a napi dózist sz.e. 600 mg/nap-ig emelhető. Beszűkült vesefunkció esetén dózisredukció szükséges. Gyakori a hiperszenzitivitási szindróma! Ellenjavallat: súlyos májlaesio folsav 5 mg/nap
Allopurinol hatásmechanizmusa hiperurikemiában
Allopurinol
Pea, 2005
Az allopurinol (Milurit) hatása xantinoxidáz gátló előnyős húgysav túl produkció és csökkent kiválasztás esetén
gátolja a köszvény klinikai képének kialakulását gátolja az urát kövek kialakulását, elősegíti azok eltűnését napi egyszeri dózis elegendő
hatásos vesefunkció romlás esetén is
Egyéb kedvező klinikai hatások: vascularis károsodások, myocardialis ischaemia, stroke befolyásolása
endothel diszfunkció javulás veseelégtelenség, szívelégtelenség
Húgysavszint normalizálása-II. • Uricosuricumok = kiválasztás fokozók (csökkent kivál. esetén): benzbromaron (Harpagin) 50-100 mg /nap, losartan 50-100 mg/nap, fenofibrat 200-300 mg /nap. • febuxostat - szelektív xantinoxidáz-inhibítor (40120 mg/nap) • rasburicase – rekombináns urátoxidáz enzim
A losartan uricosuriás hatása LOSARTAN FILTRÁCIÓ
REABSZORPCIÓ
SZEKRÉCIÓ POSZTSZEKRÉCIÓS REABSZORPCIÓ
A húgysav filtrációja és reabszorbciója nem változik. A szekréció és a postszekréciós reabszorbció is gátlás alá kerül. A húgysav kiválasztás mértéke 10%-ról 30%-ra nő. Sica DA. Curr Op Nephrol Hypertens 11:475-482; 2002.
Összefoglalás A hyperuricaemia szoros összefüggést mutat - hypertoniával, metabolikus szindrómával - cardiovascularis betegségekkel - vesebetegségek progressziójával.
Hypertonia betegségben folyamatosan ellenőrizni kell a szérum húgysav szintet. Figyelmet kell fordítani a testsúlyra, a lipid- és szénhidrát anyagcsere zavarra. Diuretikus kezelés mellett kiemelten és gyakran kell ellenőrizni a húgysav értéket.
Terápiás lehetőségek - képződés csökkentése • diéta, alkohol elhagyása • allopurinol - kiválasztás fokozása • lozartan • fibrát
