Uzsoki utcai levelek 12. VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL

VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL THE CHOOSEN CHAPTERS IN GYNECOLOGICAL AND UROLOGICAL ONCOLOGY

Uzsoki utcai Kórház Onkológiai Központ Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád 2008.

Uzsoki utcai levelek 12.

Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: +36-23-446-800, Fax: +36-23-446-860 E-mail: [email protected], Web: www.roche.hu

VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL THE CHOOSEN CHAPTERS IN GYNECOLOGICAL AND UROLOGICAL ONCOLOGY

Uzsoki utcai Kórház Onkológiai Központ Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád 2008.

Uzsoki utcai levelek 12. Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: +36-23-446-800, Fax: +36-23-446-860 E-mail: [email protected], Web: www.roche.hu

radiokemoterápia VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL

3

TARTALOMJEGYZÉK Contents

Lektorálta: Dr. Horváth Ákos Egyetemi docens

1. Bevezetés, a témaválasztás indokai. Introduction, reasons for choosing the theme Dr. Mayer Á.

4

2. Új molekularis target a metastaticus veserák elsővonalú gyógyszeres kezelésében. New molecular target in the metastatic renal cancer as a first line therapy. Dr.Baki M., Dr.Varga Sz., Dr.Kner E.

7

3. Hererák kemoterápiája, sugárterápiás indikációk. Chemotherapy of testicular cancer, role of irradiation Dr. Baki M., Dr. Patonay P., Dr. Takácsi N. L.

14

4. Hólyagrák kezelési stratégiája a stadium és/vagy életminőség alapján (localis kezeléskemoterápia-sugárkezelés-radikális műtét) Treatment strategy of the bladder cancer on the base of stage and/or quality of life (local treatment-chemotherapy-radiation therapy-radical surgery) Dr. Patyánik M., Dr. Takácsi N.L., Dr. Baki M., Dr. Mayer Á. 20

ISBN: 963 204 2204 (Országos Széchenyi Könyvtár) ISSN: 1418-9682 Magyar Nemzeti Központ)

5. Kezelési lehetőségek a prostatarák csontmetastasisaiban. Therapeutic options for metastatic bone disease of prostate cancer Dr. Landherr L., Dr. Baki M., Dr. Klinkó T.

30

6.

Kemoterápia dózisredukciójának szükségessége a localisan előrehaladott méhnyakrák radiokemoterápiájában. The nessesary of the dose reduction in the radiochemotherapy for local advanced cervix cancer Dr. Sinkó D., Dr. Patyánik M., Király R., Dr. Nemeskéri Cs., Dr. Póti Zs.,

35

7. Méhnyakrák kombinált kezelésének lehetőségei saját gyakorlatunkban. Possibilities of combined treatment of cervical cancer in our practice Dr. Takácsi N.L., Dr. Naszály A., Dr. Bégányi N.

40

8. Sugárkezelés szerepe a méhtestrák komplex ellátásában. The role of radiotherapy int the complex treatment of endometrial cancer Dr. Nemeskéri Cs., Dr. Mészáros E., Dr. Mayer Á.

44

9. Célterület definició, besugárzási technikák a lokálisan előrehaladott méhnyakrák megavoltterápiájában. Target volume definition, irradiation techniques in the megavoltage therapy of locally advanced cervix carcinoma Pesznyák Cs., Dr. Katona Cs., Dr. Naszály A., Dr. Mayer Á.

48

3

4



5

UZSOKI LEVELEK 12. Bevezetés, a témaválasztás indokai

UZSOKI LETTERS 12. Introduction, reason for choosing the thema

Uzsoki utcai levelek 12. kiadványában a nőgyógyászati és urológiai onkológiából azon témákat tárgyaljuk, melyek a korábbiakban nem kerültek ismertetésre, annak ellenére, hogy saját protokolljaink alapján már eredményeinkről is beszámolhattunk. Ezek közé tartoznak mindenekelőtt a méhnyak és méhtestrák korai stádiumaiban alkalmazott sugárkezelési formák, és a méhnyakrák lokálisan előrehaladott stádiumában alkalmazott radiokemoterápia. Ennek részeként ismertetjük a méhnyakrák megavoltterápia célterület definicióját, valamint az Intézetünkben alkalmazott besugárzási technikákat. Az elmúlt években ezeken nem változtattunk, egyedül a kezelések biztonságát garantáló minőségi kontroll (electronic portal imaging device: EPID) rutin használata számít újnak.

In the 12th Uzsoki Street Letters publication we have included those topics from gynaecology and

Összefoglaló közleményben tárgyaljuk a hólyagrák lokálisan előrehaladott stádiumaiban a radikális műtét és radiokemoterápia, valamint a szisztémás kemoterápia helyét, nem különben a korai stádiumban eredményes lokális kemoterápia indikációs körét, valamint a korábbi kiadványunkban már ismertetett radiokemoterápiával elért eredményeinket is. A radiokemoterápiában részesült betegek száma és az elért eredmények összehasonlíthatók a nemzetközi publikációkkal. A metastaticus veserákban jó eredményhez vezet a molekuláris target (VEGFR)-hez kötött gyógyszeres kezelés mindenképpen újdonság, melyet egy nemrég lezárt multinacionális vizsgálat alapján ismertetünk. A hererák kemoterápiáját és sugárterápiáját egy fejezetben tárgyaljuk, mivel a két modalitás egymást nem helyettesíti, csak bizonyos esetekben a kemoterápiát a sugárkezelés követi. Ezért célszerű a sugárterápiás indikációkat is áttekinteni, ezen belül a klinikai célterületet befolyásoló szempontokat is. Az Uzsoki utcai levelek 12-ik füzetében új munkatársunk Dr. Baki Márta tanár asszony is bemutatkozik az uroonkológiai fejezetekben. Tapasztalataink alapján kiadványaink változatlanul hasznos információkat közvetítenek az érdeklődő kollegáknak. Ennek segítségével tudjuk bemutatni saját eredményeinket és ismertetni az új célzott kezeléseket. Referáló cikkeink értékét és hitelét emeli Dr. Horváth Ákos egyetemi docens alapos lektori munkája, ezért ezúton is hálás köszönettel tartozom. Munkánkban nem nélkülözhetjük a Roche (Magyarország) KFT segítségét, köszönjük eddigi támogatásukat, remélve ennek folytatását.

urological oncology which were not discussed in the earlier ones. Among these are particularly, the radiotherapy forms applied in early stages of cervical and uterine cancer and the radio chemotherapy applied in locally advanced stage of cervical cancer. As part of the process we describe the definition of the megavoltherapy target volumen of cervical cancer as well as the radiation techniques applied in our Institute. In a summarising report we have discussed the radical surgery and radiochemotherapy of advanced stage of bladder cancer as well as the role of systemic chemotherapy, furthermore, the indications for successful local chemotherapy in early stage and the results achieved with radiochemotherapy published in our earlier report. In metastatic kidney cancer good results have been achieved when combined with molecular target (VEGFR) medication treatment which is quite new and which we presented on the basis of a multinational study completed recently. The chemotherapy and radiotherapy of testicular cancer are discussed in one chapter because the two modalities are not replaceable, only in certain cases, radiatiotherapy follows chemotherapy. According to our experience our reports usually convey useful information for interested colleagues. With the help of this we can present our results and report our new targeted treatments. The evaluation and credibility of our abstract articles is ensured by the meticulous work of our lector Dr Ákos Horváth docent, for which we are most grateful. The support provided for our work by Roche (Hungary) is indispensable for us. We wish to thank them for their support in the past and we hope we can count on their generosity in the future too. Budapest, September 2008 Dr. Árpád Mayer Associate Professor

Budapest, 2008. szeptember

Dr. Mayer Árpád egyetemi magántanár

4

5

6



7

ÚJ MOLEKULÁRIS TARGET A METASTATICUS VESERÁK ELSŐVONALÚ GYÓGYSZERES KEZELÉSÉBEN New molecular target in the metastatic renal cancer as a first line therapy Dr.Baki Márta, dr. Varga Szilvia, dr. Kner Erika

Összefoglalás A világossejtes vesedaganatok szisztémás kezelése napjainkig nem volt megoldott. Molekular patológiai ismeretek után fejlesztettek ki olyan vegyületeket, melyek hatására a remissziós ráta növelhető. A tirozinkinázok, mTOR gátló hatékonysága bizonyított. Részletes ismertetésre kerül a vérérképződést gátló anyag, a bevacizumabbal elért klinikai vizsgálat eredménye, melyet előrehaladott vesedaganat esetén alkalmaztak. Néhány esetben citotoxikus anyagok adásával a metasztatikus vesedaganatok remisszióba hozhatók. Az új, célterápiaként alkalmazott gyógyszerek a remissziós időt és a túlélést is megnövelik.

Summary The systemic treatment of clear cell renal cancer has not been solved until now. After the knowledge of molecular pathology the drugs was developed which increased the rate of remission. The effectivity of tirosinkinases and mTOR antagonist is evident. The results of clinical trial is reviewed in details which was carried out by bevacizumab as an antiangiogenetic drug applied in advanced renal cancer. In few cases the remission can be achived by cytotoxic drugs at metastatic renal cancer patients. The time of remission and the survival time is increased by target therapy.

Bevezetés A rosszindulatú daganatos megbetegedéseknek kb. 2% - a indul ki a vese parenchymából. A felismerésre kerülő betegek száma Magyarországon az utóbbi 20 évben mérsékelten emelkedik. Az utolsó 6 év nemek közötti megoszlását az 1. táblázat tartalmazza.

6

1. táblázat 2001- 2006. között bejelentett vesedaganatos ( C64- 66, C 68) betegek száma a Nemzeti Rákregiszter adatai alapján (10) Férfiak Nők Összesen

2001. 1308 912 2220

2002. 1283 926 2209

2003. 1235 963 2198

2004. 1274 972 2246

2005. 1345 908 2253

2006. 1296 927 2223

(Megjegyzés: az adatok magukban foglalják a vesemedencéből, a veseelvezető rendszerből és az egyéb húgyutakból kiinduló daganatokat is)

A vesedaganatok egy része az egyéb célból végzett hasi vizsgálatok mellékleleteként kerül felismerésre. Másfelől viszont a primer daganat tünetszegénysége miatt helyileg előrehaladott vagy disszeminált stádiumú betegek kerülnek kezelésre. Nem ritka, hogy a metasztázis okozta tünetek (csont, agy, stb.) műtéte során végzett szövettani vizsgálat utal a primer daganatra. A vese parenchymaból kiinduló daganatok szövettanilag kb. 90%-ban vesesejtes rákok, melyeknek 85% - a világos sejtes. Ezen kívül kisebb arányban papilláris, chromophob alcsoportokat különböztetünk meg. Klinikailag a sarcomatoid típusú és a Bellini csatornákból kiinduló daganatok a legmalignusabbak.

Vesedaganatok sebészi ellátása: Mind a nemzetközi, mind a hazai szakmai ajánlások első sorban a vesedaganatok műtéti megoldását javasolják. Kis kiterjedésű primer elváltozásoknál szervmegtartó sebészi beavatkozások vagy egyéb lokális kezelések ( pl. radiofrekvencia alkalmazása) hosszú távon biztosíthatják a daganatmentes állapotot. Klinikai vizsgálatok támasztották alá, hogy az elsődleges daganat -amennyiben sebészetileg megoldható- eltávolítása még kis kiterjedésű tüdőmetasztázisok fennálltakor is

7

8


javasoltak (6). A beteg általános állapota többször lehetővé teszi, hogy egy- egy szervben megjelenő áttétek vagy recidivák műthetők ( pl. többször történt agyi vagy tüdő áttét eltávolítása).

Patológiai áttekintés: Évek óta ismert volt, hogy a vesesejtes daganatok nagy részében p53- as mutáció található, aminek következtében a konvencionális sejtosztódásra ható citotoxikus vegyületek hatástalannak bizonyultak. A molekular genetikai ismeretek fejlődésével igazolni tudták azt a tényt, hogy az un. von HippelLindau betegségben gyakran fordul elő világos sejtes veserák. Az is megállapításra került, hogy a világos sejtes veserákok kb. 80%-ában található VHL génmutáció. Kimutatták, hogy a VHL szupresszor gén mutáció révén nem tudja ellátni feladatát. A gén által kódolt VHL fehérje hiánya miatt a Hipoxia által indukált faktor (HIFalfa) nem bomlik le, tovább aktiválódik ill. túltermelődik. Ennek hatására a Vaszkularis Endothelialis Növekedési Faktor (VEGF) expressziója alakul ki, mely a daganat vaszkularizációját fokozza, s a betegség prognózisát rontja (17). Megfigyelések támasztják alá, hogy a vesedaganatokban lévő VGEF-ek nagyobb jelenléte rosszabb prognózist jelent. Lam és mtsai úgy találták, hogy a VGEFR-1 és 2 jelenléte távoli haematogén disszeminációt okozhat, míg a VGEFR-3 típusban lymphogén szóródás várható (12). A carboanhidráz IX(CA IX) enzim a carboanhidrázok csoportjába tartozik. A normál szövetek nem tartalmazzák. Hipoxiás körülmények között az intra- és extracellularis pH egyensúlyát biztosítja. Bui és mtsai írták le, hogy a világos sejtes vesedaganatok 94%-ban CA IX enzim jelen van (1). Azok a betegek, akiknek a daganatában nagyobb mennyiségben találták a CA IX enzimet, azok jobban reagáltak interleukin-2 terápiára. Egyes ajánlások biomarkerként is javasolják a CA IX meghatározást. Feltételezhetően a célterápiák során is felhasználható lesz prognosztikai faktorként. Jelenleg az enzim meghatározása egységesen nem terjedt el, metodikai okok miatt.

8

Prognosztikai faktorok és a kezelés értékelése: Napjainkban prognosztikai faktorokat tudunk meghatározni, melyet először Motzer és mtsa- i jelentettek meg (13). Véleményük szerint rossz prognózisú kategóriába tartozik az a beteg, akinek (a.) hemoglobin értéke a normál szint alatt van, (b.), akinek az LDH értéke a normál érték 1,5szeresét meghaladja, (c.), akinek a korrigált Ca értéke10 mg/dl fölött van, (d.) akinek a diagnózis felállításától a szisztémás kezelés megkezdéséig tartó időszaka 1 éven belül van, (e.) akinek ECOG általános állapota 1 alatti. Abban az esetben, ha a felsorolt 5 tényező közül 3 feltétel jelen van, akkor már rossz prognózist állapítunk meg. Átmeneti állapotú a beteg, ha 1 vagy 2 faktor van jelen a felsoroltak közül. Jó prognózist akkor állítunk fel, ha egyik kockázati faktor sincs jelen. A daganatellenes terápia hatékonyságát évtizedekig csak a WHO által összeállított kritériumok alapján ítéltük meg. Napjainkban a legtöbb klinikai vizsgálat a „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST” kritériumokat használja (18). A célterápiák nagy része a tumor nagyságát nem csökkenti lényegesen, de képalkotó vizsgálatokkal esetleg a daganat belsejében lejátszódó folyamatokat lehet követni. Ilyen esetekben az un. Choi kritériumokat határozzák meg, ill. a tumor összehúzódását. A daganatellenes kezelés mellékhatásait is értékelni kell, szintén egységes nemzetközi mérték alapján. Általában a klinikai vizsgálatok az un. NCI- CTC 3.0 alapján határozzák meg a toxicitást (National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Vesedaganatok gyógyszeres kezelése: A molekularis biológiai ismeretek megalapozták olyan új gyógyszerek kifejlesztését, melyek az előrehaladott vesesejtes rákok kezelését forradalmasította, s alkalmazásuk során a betegek túlélése lényegesen megnőtt. A későbbiekben azokat a készítményeket ismertetjük, melyeknek hatékonysága bizonyított előrehaladott vesedaganatok kezelésében.


I. Citokin terápia: interferon alfa- 2b, interleukin-2 II. Multikináz inhibitorok: sunitinib, sorafenib III. Érképződést gátló anyag: bevacizumab IV. mTOR gátló: temsirolimus I. Citokin terápia: interferon alfa- 2b, interleukin-2: Az 1980-as évek közepétől kezdték alkalmazni az interferon alfat disszeminált vesedaganatok kezelésében. Az un. nem biológiai anyagokkal (antiösztrogén, progeszteron) történő összehasonlítás során szignifikáns különbséget lehetett megfigyelni a túlélésben a citokinterápia javára. Mellékhatásként láz, májkárosodás, influenzaszerű tünetek s néhány alkalommal pszichés változások alakultak ki. Interferon alfa és vinblastin együttes adásával a túlélés nem növekedett, de a terápiás válasz 24 %-os volt a kombinált kezelés esetén, míg az interferon monoterápia során csak 11 %. (EORTC tanulmány 145 értékelhető beteg) (7). Interferon alfa és cisz-retinoid kombinációja lényegesen nem változtatta meg a túlélést a két csoportban, a remissziós arány (komplett és részleges javulás) 12 ill. 6 %-os volt 284 randomizált beteg esetén. A kombinált kezeléssel tartósabb terápiás választ értek el: 33 (9–50) hónap, míg monoterápiában 22 (5–38) hónap. A ciszretinoidsav mellékhatásaként bőrtünetek léptek fel (14). Interferon és interleukin-2 kombinációja során a remissziós ráta és az egyéves túlélés szignifikánsan javult, azonban az össztúlélésben nem tudtak különbséget kimutatni. Súlyosabb és gyakoribb mellékhatásokat észleltek az interleukinnal kezelt betegeknél: vérnyomáscsökkenés, agy- ill. pulmonalis oedema, egyéb neurológiai tünetek. Coppin és munkatársai a Cochrane Database alapján összesen 53 klinikai vizsgálatban részt vevő 6117 beteg anyagát értékelték, akiknek adata 1995. és 2004. között került a rendszerbe. A különböző immunterápiák alkalmazásával 12,9%-ban értek el teljes vagy részleges javulást, összehasonlításként 2,5%-os komplett vagy parciális remissziót észleltek a nem immunterápiában részesültek csoportjában. A vizsgálatokban két csoport placebo kezelést kapott, közöttük 4,3%-ban figyeltek meg javulást (2).

9

II. Multikináz inhibitorok: sunitinib, sorafenib A multikináz-inhibitorok az előrehaladott vesesejtes rákok kezelésében szignifikánsan jobb eredményeket értek el, mint az eddig alkalmazott immun terápiák. A Sutent (sunitinib) metasztatikus vesesejtes daganatok elsődleges és másodlagos terápiában is törzskönyvezésre került. Hatásmechanizmusa alapján a thrombocyta eredetű növekedési faktorokat (PDGFR-alfa és PDGFR-béta), a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorokat (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), az őssejtfaktor-receptort (KIT), az Fms-szerű tirozinkináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotop faktor receptort (RET) gátolja. Preklinikai vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a sunitinib az angiogenezis és a sejtproliferáció gátlásának útján fejti ki daganatgátló hatását. Az oralisan alkalmazható kezeléssel 63 előzetesen citokinterápiában részesült betegnél az objektív válaszarány 36,5% volt, s a progresszióig eltelt idő középértéke 37,7 hétnek bizonyult (15). Meggyőzőek a Sutent alkalmazásával elért terápiás eredmények előrehaladott vesedaganatok kezelésében, amikor elsődleges kezelésként alkalmazzák. Interferon hatékonyságát hasonlították össze sunitinibbel. Összesen 750 beteget kezeltek. A progressziómentes túlélés a sunitinib alkalmazásakor 47,3 hétnek, az interferonnál 24,9 hétnek bizonyult (16). Agyi metasztázisok kezelése során parciális remissziót figyeltek meg sunitinib terápiában részesült betegeknél. Mellékhatásként leggyakrabban fáradékonyság, gastrointestinalis zavarok (hasmenés, émelygés, hányás) és bőrelváltozás jelentkezett. Jelenleg egy másik oralisan adagolható multikináz inhibitor, a Nexavar (sorafenib – BAY 43-9006) is alkalmazható a vesesejtes daganatos betegek második vonalbeli terápiája során. A RAF kináz gátláson kívül többek között még a VEGFR2, a VEGFR3, a PDGFR és a c-KIT működését is csökkenti. Mind az aktív, mind a placebo karon több mint 400 beteget kezeltek, ebből értékelésre került mindként csoportban 375 beteg. Ismereteink szerint ez az első olyan vizsgálat, ahol a legtöbb beteget lehetett értékelni vesedaganatok kezelése során: TARGET vizsgálat. A progres�sziómentes túlélés a sorafenib karon 11 hónapnak

9

10


bizonyult, a placebo karon 5 hónapnak. Mellékhatásként hasmenés, gyengeség, kéz-láb szindróma és egyéb bőrtünetek jelentkeztek (4). Kiegészítésként a betegek életminőség kérdőíveket töltöttek kezelésük közben. A „dupla-vak” elrendeződésű klinikai vizsgálat során a sorafenib karon a betegek általános állapota jó volt, s napi tevékenységük nem csökkent a terápia idején (3).

felelő máj- és vesefunkciója legyen, vérképzésük lényegesen ne károsodjon. Minimalis mennyiségű fehérje mennyiség megengedett volt a vizeletben (0,5 g-nál kevesebbet ürítsen a beteg 24 óra alatt). Részletes betegtájékoztatás után írásbeli nyilatkozatot kell tennie a vizsgálattal kapcsolatban. Nem vehetett részt ebben a vizsgálatban az a beteg, akinél előzetesen áttétes vesedaganat miatt kezelés történt, ismert agyi áttéte volt, teljes dózisú antikoaguláns terápiában részesült, magasabb vérnyomása nem pontosan beállított ill. akinél hosszan tartó kortikoszteroid kezelést kell alkalmazni. A klinikai vizsgálatba bevont betegek adatait a 2. táblázat mutatja be.

III. Érképződést gátló anyag: bevacizumab Néhány évvel ezelőtt indult útjára új indikációjában a thalidomid mint angiogenezist gátló gyógyszer. A vesedaganatok kezelésében interferonnal kombinálva 12 értékelhető betegnél 7 esetben észleltek stabilizációt. Tekintettel, hogy a vesedaganatokban a VEGF túltermelődés fontos szerepet játszik, alapozta meg egy VEGF gátló anyag, 2. táblázat: a bevacizumab kifejlesztését. Fázis II. vizsgálatok Betegek jellemző adatai az AVOREN vizsgálat adatai alapján előrehaladott vesedaganatos bete- során gek kezelését tervez Bevacizumab és Placebo és ték. Multicentrikus, Interferon-alfa 2a Interferon-alfa 2a nemzetközi vizsgálat Esetszám (fő) 327 322 eredményeit közölték Nemek aránya: 2007-ben, melynek Férfi 222 (68 %) 234 (73 %) részletes ismertetéNő 105 (32 %) 88 (27 %) sét végezzük (5). Az Életkor (év) 61 (30-82) 60 (18-81) AVOREN vizsgálat Általános állapot – Karnofsky status alapján: két karú, kettős vak 100 144 (44 %) 124 (39 %) elrendeződés során 90 105 (32 %) 126 (39 %) interferon és Avastin 80 58 (18 %) 50 (16 %) ill. interferon és place70 20 (6 %) 22 (7 %) bo-t kaptak a betegek. Metasztázisok helye: A beválasztás fő felTüdő 192 (62 %) 179 (59 %) tételei a következők Máj 57 (18 %) 56 (19 %) voltak: a betegek 18 Nyirokcsomó 107 (34 %) 107 (36 %) évnél idősebb, mérCsont 58 (18 %) 65 (20 %) hető és értékelhető Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) rizikó csoportok: legyen a betegségük a Kedvező prognózis 87 (27 %) 93 (29 %) RECIST kritériumok Közepes 183 (56 %) 180 (56 %) alapján. A szövettaRossz prognózis 29 (9 %) 25 (8 %) nilag igazolt primer Nincs adat 28 (9 %) 24 (7 %) daganatnak legalább 50 %-át világos sejtes daganat képezze. A betegeknél az előzőek- A bevacizumabot ill. a placebot 2 hetente kapták ben nephrectomia vagy részleges vese eltávolítás a betegek infúzióban 10 mg/kg dózisban. Az intörtént, s a daganatot az épben távolították el. terferon alfa 2b-t subcutan alkalmazták mindkét A betegek általános állapota megfelelő legyen, csoportban: hetente 3x 9 millio U adagban, 52 héKarnofsky-féle teljesítmény állapota 70 %-os ten keresztül, ill. a betegség progressziójáig. Abvagy annál nagyobb legyen. A betegeknek meg- ban az esetben, ha a betegség nem rosszabbodott,

10


akkor a bevacizumab kezelést tovább folytatták 1 éven túl is. Megengedhető volt az interferon dózisának csökkentése. A mellékhatások mértékét a „National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 3.0 változatának alapján határozták meg. A vizsgálat elsődleges célja a kezelés randomizációjától számított teljes túlélés volt. Másodlagos célként tűzték ki a betegségmentes túlélés meghatározását (a randomizációtól a betegség progressziójáig) és a kezelés hatékonyságát. Randomizációra 649 fő esetében került sor 2004. június és 2005. október között. Összesen 8 beteg szakította meg kezelését saját kérésre, így a terápiás hatékonyságot 641 egyén adatai alapján állapították meg. Ezen adatokat a 3. táblázat tartalmazza.

11

értékelésénél is a Hazard ratio nagysága az aktiv kezelésben részesültek előnyét mutatja (0,080,6). A klinikai vizsgálatban 1 % alatt észlelték azokat a várható mellékhatásokat, amelyeket a bevacizumab adása okozhatott. Öt főnél alakult ki artériás thromboembóliás szövődmény, gyomorbélrendszeri perforáció, elhúzódó sebgyógyulás. Ezen vizsgálati eredmények alapján került törzskönyvezésre a bevacizumab elsődleges, metasztatikus vesedaganatok kezelése céljából. Biztatóak az eredmények epidermalis növekedési faktor (erlotinib – Tarceva) és bevacizumab együttes adásával. A teljes válaszadási ráta több mint 50%-nak bizonyult. Ugyanezen munkacsoport bevacizumab, erlotinib és imatinib együttes adásával nem ért el jó eredményeket előrehaladott vesedaganatos betegek kezelése során (8).

3.táblázat: Az AVOREN vizsgálat eredménye: A 3. táblázat alapján is megállapítható, hogy

IV. mTOR gátló: temsirolimus A szignál transzdukció egyik fontos Bevacizumab és Placebo és Interferon-alfa 2a Interferon-alfa 2a enzime az mTORkináz. Szelektív Betegszám 306 289 blokkolását végzi a Objektív válasz (OR): 96 (31 %) 37 (13 %) Teljes remisszió (CR) 4 (1 %) 6 (2 %) temsirolimus (CCIRészleges remisszió (PR) 92 (30 %) 31 (11 %) 779, Torisel). Első Stabil állapot (SD) 141 (46 %) 144 (50 %) vonalbeli hatékonyProgresszió (PD) 61 (20 %) 95 (33 %) ságáról a 2006-os Nem értékelhető 8 (3 %) 13 (5 %) ASCO konferenA terápiás válasz ideje (hónap) 13,5 (1,8-20,3) 11,1 (3,7-19,5) cián számoltak be, A stabil állapot fennállta (hónap) 10,1 (2,1-23,5) 7,2 (2,3-24,0) melyet Hudes G Progressziómentes és mtsa-ai publikálátlagtúlélés (hónap) 10,2 5,4 tak (9). ÖsszehaCsökkentett INF dózist kapó sonlítva interferon betegek száma 125 94 monoterápiával, Progressziómentes illetve interferonátlagtúlélés (hónap) 12,4 7,7 CCI-779 kombinációval a a teljes válaszadásban és a progressziómentes monoterápaként alkalmazott CCI-779 szignifitúlélési adatoknál szignifikáns eltérés észlelhető kánsan hatékonyabbnak bizonyult előrehaladott, (p=0,0001). Ennél még jobb eredményeket értek rossz prognózisú vesesejtes daganatos betegek el, azokban az esetekben, ahol az interferon dózikezelése során. Az átlagos túlélés a felsorolás sorsát csökkentették. Ebben a betegcsoportban 12,4 rendjében: 7,3, 8,4 és 10,9 hónap. Súlyos mellékhónapot értek el az Avastin és a csökkentett dózihatások kis százalékban jelentkeztek. sú interferon adásával, míg a placebo-csökkentett Az ismertetett eredmények az előrehaladott veseinterferont kapóknál 7,7 hónap volt a progres�daganatok szisztémás kezelésében nagy szerepet sziómentes áltag túléles. Az alcsoportok (nemek játszanak, s remélhetőleg a vegyületek száma toaránya, életkor, tüdő áttétek, MSKCC csoportok)

11

12


vább növekszik, mellyel egy terápiarezisztens daganat gyógyítási eredményei javulnak. A 2007-es nemzetközi szakmai ajánlásokban előrehaladott vesesejtes rák kezeléseként sunitinib, bevacizumab és interferon, rossz prognózis esetén temsirolimus az elsődleges választás. Válogatott esetekben nagy dózisú interleukint ill. sorafenibet is javasolnak. Klinikai vizsgálatok adatai alapján a sorafenibet vagy a sunitinibet második választásként is ajánlják. Másodlagos vagy későbbi terápiás lehetőség a citotoxikus vegyületek alkalmazása. Az eddig használt vinblastin és 5-fluorouracil mellé újabbakat, például gemcitabint, capecitabint terveznek bevezetni a kezdeti eredmények alapján (11). Összefoglalónk tájékoztatást kívánt adni a jelenleg alkalmazott gyógyszerekről, amelyeket előrehaladott vesedaganatos betegek kezelésében rendelkezésünkre áll. Az évtizedek óta minimalis hatékonyságú szisztémás kezelések után áttörést jelent a célzott daganatellenes terápia bevezetése.

Irodalom: 1. Bui MH, Seligson D, Han KR et al: Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: implications for prognosis and therapy. Clin Cancer Res 2003. 9: 802- 811. 2. Coppin C, Porzsolt F, Awa A. et al.: Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2005, 1, CD001425.) 3. Dhanda R, Gondek K, Song J et al: A comparison of qualitiy of life and symptoms in kidney cancer patients receiving sorafenib versus placebo. J Clin Oncol 2006. 24 (Suppl.) 225. (abstr. No. 4534.) 4. Escudier B, Eisen T, Stadler W et al: Sorafenib in advanced clear-cell renal carcinoma. N Engl J Med 2007. 356:125-34. 5. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for

12

treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007, 370: 2103-11. 6. Flanigen RC, Mickisch G, Sylvester R et al.: Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer. A combined analysis. J Urol 2004. 171: 1071- 1076. 7. Fossa SD, Martinelli G, Otto U et al: Recombinant interferon alfa-2a with or without vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: results of an European multicenter phase III study. Ann Oncol 1992. 3:301-305. 8. Hainsworth JD, Spigel DR, Sosman JA et al.: Treatment of advanced renal cell carcinoma with the combination bevacizumab/erlotinib/ imatinib: a phase I/II trial. Clin Genitourin Cancer 2007. 5:427-32. 9. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al: Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both advanced renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2007. 356: 2271-81. 10. Kásler M, Ottó Sz: Európai és hazai kihívások az onkológiában. Magyar Onkológia 2008. 52: 21- 33.


13

14. Motzer RJ, Murphy BA, Bacik J et al: Phase III. tiral of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2000. 18:2972-80. 15. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG et al: Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006. 24:16-24. 16. Motzer RJ, Rini BI, Bukowszki RM et al: Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006. 295:2516-24. 17. Na X, W u G, Ryan CK et al: Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia inducible factor- 1alfa expression in renal carcinomas. J Urol 2003. 170: 588- 592. 18. Therasse P., Arbuck SG, Eisenhauer EA et al.: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumor. J Natl Cancer Inst. 2000. 92:205-16.

11. Kobayashi M, Nakano K, Ikeda H et al: A pilot clinical trial of gemcitabine and capecitabine chemotherapy for the treatment of advanced renal cell carcinoma failing immunotherapy. Gan To Kagaku Ryoho: 2008. 35:277-9. 12. Lam JS, Leppert JT, Yu H et al: Expression of the vascular endothelial growth factor family in tumor dissemination and disease free survival in clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005. 23( Suppl. ) 387( abstract No 4538. ) 13. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J. et al: Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999. 17:2530-40.

13

14


HERERÁK KEMOTERÁPIÁJA, SUGÁRTERÁPIÁS INDIKÁCIÓK Chemotherapy of testicular cancer, role of irradiation Dr.Baki Márta, Dr.Patonay Péter, Dr. Takácsi Nagy László

Összefoglalás A szerzők ismertetik a heredaganatok incidenciáját, a szövettani megoszlást és a prognosztikai faktorokat. A kezelés előtt a tumor markerek alapvetően meghatározzák a későbbi teendőket, figyelembevéve a képalkotó eljárások adatait is. Részletesen kifejtik a szeminoma és nem-szeminoma stádium szerinti kezelését. A szeminoma sugárterápiájával egyenértékű újabb, de kis számú beteganyagon igazolt a monocarboplatin kezelés. Ismertetik a másodlagos ill. harmadlagos kemoterápiát. A heredaganatok komplex ellátásánál nem csak a remisszió elérését, hanem a kezelés késői károsodásait is figyelembe kell venni.

Summary

Először a Dán Tumorregiszter adatai támasztották alá, hogy számuk növekszik. Magyarországon 1981-86 között gyűjtöttük először össze a csírasejtes heredaganatban szenvedők adatait. Akkor évente kevesebb mint 200 új eset került felismerésre (12). Az 1999. óta működő Nemzeti Rákregiszterben az elmúlt néhány évben ennek a duplája szerepel. Az adatgyűjtést finomitják, de mindenképpen megállapítható, hogy a statisztikai adatok alapján növekedés észlelhető.

Heredaganatok jellemzői: A kezelési terv felállításához ismernünk kell a heredaganat szövettanát, a képalkotó vizsgálatok alapján a betegség kiterjedését. Ezen kívül figyelembe kell vennünk a tumor markerek szérumszintjét, s azok változását.

The authors review the incidence, histologic types and progrostic factors of testicular cancer. Before the therapy the tumor marker levels determine A heredaganatok szövettani megoszlását az 1. basicly the further activity regarding to the data of táblázat tartalmazza. imagings. They give full details of the treatment of seminoma and non-seminoma by stages. The 1.táblázat Heredaganatok szövettani megoszlása: carboplatin monotherapy is equivalent to the Tumor típusa Szövettani megnevezés irradiation of seminoma, Csírasejtes tumorok (95 %) based on new, few patients Egységes sejttípusú daganatok (60 %) Szeminoma (30-40 %) Nem-szeminomák (60-70 %) data. The second and Vegyes típusú daganatok (40 %) Embrionalis carcinomák third line chemotherapy Yolk sac tumorok are reviewed. It is needed Teratomák to take into attention not Choriocarcinomák only the remission rate Stroma sejtes tumorok (1-2 %) Leydig-sejtes tumorok but the late toxicity during Sertoli-sejtes tumorok the treatment of testicular Primitiv gondalis strukturát mutató tumor Gonadoblastoma (1%) cancer.

Bevezetés A csírasejtes heredaganatok a rosszindulatú daganatos megbetegedések mintegy 1 %-át képezik.

14

A hereszövet stromájából kiinduló daganatok nagy része hormont termel, így felismerésük könnyű, 60 évnél idősebb korban fordul elő. Né-


hány esetben malignus tumorként viselkednek, ilyenkor komplex ellátást igényelnek (7). A csírasejtes heredaganatok a legtöbb esetben 1545 év között fordulnak elő. A szeminoma típusú daganatok az 1960-as évektől sugárterápiával már gyógyíthatóvá váltak, míg a nem-szeminoma típusúak esetében az 1978-tól bevezetett cisplatin tartalmú kombináció alkalmazásával növekedtek meg a gyógyítási eredmények. A hazai adatok a nemzetközi eredményekkel egyeznek meg(1). A heredaganatok komplex ellátása: a képalkotó vizsgálatok finomítása, a tumor markerek mindennapos meghatározása és a szupportív terápia fejlődése is közrejátszott a gyógyulási esélyek növeléséhez. A terápiás terv felállításához pontos TNM meghatározás szükséges, ill. a tumor markerek folyamatos követése. Ezek nagysága alapján több kategóriát határoztak meg, amit a 2. táblázat mutat be. 2. táblázat Szérum tumor markerok beosztása csírasejtes heredaganatok esetén. SX S0 S1 S2 S3

Szeminoma nem sebészi terápiája: Abban az esetben, ha a primer tumor a 3 cm-t nem haladja meg, ér- és nyirokér invázió nem igazolható, a here vezetékre és burkokra nem terjedt rá a daganat, s egy gócú, akkor a beteggel történő egyeztetés alapján szoros követést javaslunk. Az érbetörést kivéve a fenti eltérések közül egy is megvalósul, akkor sugárterápiát javaslunk. Az orchiectomiát követő adjuváns ellátásban a hagyományos sugár kezelés jelentősége és alkalmazási területe fokozatosan csökkent, egyrészt a kemoterápia, másrészt a „surveillance” (szoros követés), mint alternativ „kezelési” lehetőség megjelenésével. A radioterápián belül egységes álláspont nem alakult ki a célvolumen, a frakció dózis és az összesített dózis nagyságára vonatkozóan. Az Ia, Ib és IS tumorok kezelése az orchiectomia, majd utána az infradiafragmális nyirokterület irradiációja 20-30 Gy összesített dózissal. A célvolumen magában foglalja – az azonos oldali

LDH Béta-HCG nem ismert nem ismert normál normál kisebb, mint 1,5-szörös és 5000 alatt és 1,5-10-szeres a norm. értékhez vagy 5000-50 000 vagy több, mint 10-szeres a norm.ért. vagy 50 000 fölött vagy

A terápia felállításakor figyelembe vesszük a nemzetközi consensus alapján javasolt prognosztikai beosztást, melyet a 3. táblázat ismertet. 3. táblázat: IGCCCCG (International Germ Cell Cancer Consensus Classification Group) prognosztikai beosztása

15

AFP (ng/ml) nem ismert normál 1000 alatt 1000-10 000 10 000 fölött

ileoinquinalis nyirokcsomók bevonásával vagy anélkül - a para-aorticus nyirokcsomókat. A szerzők egy részének véleménye szerint I. stádiumú szeminománál a para-aorticus besugárzási mező kiterjesztése az ipszilaterális iliacalis nyirokcsomókra nem vezet a kezelési eredmények szig-

Nem-szeminoma here vagy retroperitonealis kiindulású és csak pulmonalis metasztázis vagy S1

Szeminoma bármilyen primer kiindulású daganat csak pulmonalis metasztázis, AFP 1000-nél kisebb bármekkora beta-HCG vagy LDH

Közepes prognózis:

here vagy retroperitonealis kiindulású és csak pulmonalis metasztázis vagy S2

bármilyen primer kiindulású és visceralis metasztázis (kivéve tüdőt), AFP 1000-nél kisebb bármekkora beta-HCG vagy LDH

Rossz prognózis:

mediastinalis kiindulású vagy visceralis metasztázis (kivéve tüdőt) vagy S3

nem sorolható be ebbe a csoportba

Jó prognózis:

15

16


nifikáns javulásához (4, 5). Mások az összes I. stádiumú tumor esetén vagy Ib stádiumtól kezdve ajánlják bevonni a célvolumenbe az azonos oldali parailiacalis régiót, tekintettel az azonos oldali retrográd nyirokáramlás lehetőségére, illetve a relatívan kevés mellékhatással járó kiváló gyógyulási eredményre(6, 8, 15, 23). Kompromisszumot kínál az a megoldás, amely során a para-aortális nyirokcsomókkal együtt csak az iliaca communis melletti nyirokcsomókat sugarazzák, így a mező - amelynek alsó széle a medence közepénél húzódik - magába foglalja a leginkább veszélyeztetett iliacalis területeket – ugyanakkor az irradiált volumen és a kontralaterális here sugárterhelése csökken (19). Rutinszerűen nem sugarazzák az inguinális régiót (23). Angol munkacsoport 2005-ben közölte, hogy nagy dózisú AUC7 (area under the dose-time concentration curve) carboplatin adása egyenértékű a PAO regióra leadott 20-30 Gy-vel (17). Kilenc éves követésről számoltak be 2008-ban, ahol 199 beteg túlélési adatában nem találtak különbséget (18). Stadium IIa vagy b esetén (retroperitonealis tumor 5 cm-nél kisebb) és S0-1, ugyancsak sugárterápia indokolt akkor, ha a primer daganat érbetörést nem mutat. Ezekben az esetekben 35-40 Gy indikált az infradiaphragmális területre, amely magába foglalja a para-aorticus és az azonos oldali iliacalis nyirokcsomókat („hockey-stick-field”, „dog-leg field”). Claßen és mtsai (4) IIa-nál 30Gy, IIb-nél 36Gy összesített dózist ajánlanak. A késői IIa (alsó paraaortális nyirokcsomók is érintettek) és IIb stádiumban a kétoldali retrográd nyirokterjedés kockázata miatt tanácsolják, illetve elfogadhatónak tartják adott esetben a kétoldali parailiacalis régió besugárzását (6, 8). Más álláspont szerint alsó para-aortális lymphadenopatiánál az ellenoldali iliacalis nyirokcsomók irradiálhatók, de a primer kemoterápia jobbnak tűnik (22), néhányan pedig idejétmúltnak tekintik a kezelési volumenbe bevonni a kontralaterális iliacalis nyirokcsomókat (4, 5). A mediastinumban ritkán előforduló daganatkiújulás miatt nem végzik a profilaktikus irradiációt erre a területre (15). Patkóvese, a medencében

16

elhelyezkedő vese, gyulladásos bélmegbetegedés, vagy e terület korábbi irradiációja kontraindikálja a sugaras kezelést. A felsoroltakon kívül még nem alkalmaznak sugárterápiát a spermatocytás seminoma (áttétképzési potenciálja minimális) és jelentős testátmérő esetén, illetve, ha csak egyik vese működik illetve korábban végzett paraaortális nyirokcsomó dissectio esetén(6). Stadium IIc vagy III fennálltakor, jó prognózisú csoportban 3 BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) vagy 4 EP (Etoposid, Cisplatin) adása javasolt. Közepes prognózisú betegek kezelését 4 BEP-al javasolt indítani. Abban az esetben, ha a retroperitonealis nyirokcsomók 3 cm-nél kisebbé válnak a kemoterápia hatására, akkor observació javasolt. Három centiméternél nagyobb, de regressziót mutató retroperitonealis conglomeratum fennálltakor sugárterápia vagy műtéti megoldás jön szóba. Pozitiv PET vizsgálat után a sugaras kezelés felmerül választható lehetőségként, bár egyes szerzők (4) vitatják a hatását. Az elsődleges kemoterápia után progrediáló betegeknél másod- vagy harmadlagos kemoterápiát kell alkalmaznunk. Ezek összetételét a nemszeminomás betegek kezelésekor ismertetjük.

Sugárterápia további lehetőségei Eltérők a vélemények az anamnézisben szereplő inguinalis/scrotalis műtétek illetve a scrotum tumoros érintettségekor az irradiáció indikációjáról. A standard kezelési elv szerint megelőző, inguinalis sebészi beavatkozáskor (sérvműtét, orchiopexia, vasectomia stb.), úgy kell módosítani a céltérfogatot, hogy magába fogalja az inguinalis régiót, illetve az ipsilateralis hemiscrotumot, ha a tumor ráterjedt a scrotumra (15). A hagyományos koncepció alapján korábbi inguinalis műtét esetén - abból kiindulva, hogy fennáll a nyirokkeringés megváltozásának a veszélye – az ellenoldali iliacalis és inguinalis régióra is kiterjesztették a kezelést (8). Újabb vizsgálatok és megfigyelések alapján számos szerző nem tartja szükségesnek kiterjeszteni a célvolument az ipsilaterális iliacalis, inguinalis vagy scrotalis területre here maldescensus, az anamnézisben szereplő korábbi inguinalis vagy scrotális műtét vagy T3/T4 tu-


mornál (3, 14, 20, 24). Claßen és mtsai (4) kiemelik, hogy az inquinoscrotalis besugárzástól el kell tekinteni, különösen fiatal betegnél, aki szeretné megőrizni fertilitását. Ondókonzerválás javasolt a sugár és/vagy kemoterápia előtt. A kontralaterális here testicularis intraepithelialis neoplasiája (TIN) 20 Gy összesített dózisú elektronsugárzással, 2 Gy napi frakciókkal, biztonságosan kontrollálható. A betegség kiújulása e kezelési módszerrel ritkaságnak számít (4). Az okkult szeminoma sejtek elpusztításához szükséges minimális összesített dózis és napi frakció dózis nem meghatározott. A 20 Gy-nél alacsonyabb összesített dózis alkalmával „in field” a kiújulások száma magasabb (10). A napi dózis 1,25 Gy és 2,0 Gy között mozog. Ismert olyan vélemény, amely szerint növekvő számú, meggyőző adat szól amellett, hogy a radioterápia a második tumor vonatkozásában csekély mértékű, de definitív kockázattal jár, ugyanakkor hosszú időszak eredményei alapján a „surveillance” biztonságos eljárásnak és amen�nyiben a beteg elfogadja választandó terápiás opciónak tekinthető (23). Mások viszont felhívják a figyelmet arra, hogy a „surveillance” hátrányos lehet a beteg alkalmasint magasabb pszichés megterhelése, megfelelő „compliance” szükségessége (10 évvel a kezelés után is megfigyeltek visszaesést), relatívan magas kiújulási arány és a szükségessé váló nagyobb „terápia-intenzitás” következtében (4, 22).

Nem-szeminoma nem sebészi terápiája Lehetőség van ezen esetekben is arra, hogy a castratiot követően csak szoros beteg követést végezzünk. Negatív markerok esetén, 2 cm-nél kisebb daganatoknál, ha a szeminománál felsorolt egyéb kritériumoknak megfelel a beteg, a rendszeres kontroll vizsgálatokat javasoljuk. Amennyiben a retroperitoneumban (CT vizsgálat alapján és/vagy a retroperitonealis lymphadencectomia során) nyirokcsomó érintettséget nem találtak, s S0, de a szoros követés kategóriájába nem tartozik, akkor 2 széria BEP adása javasolt. Öt cm-nél nagyobb, de jó prognózis esetén 3 BEP

17

vagy 4 EP kemoterápiával kezdhetjük a beteg kezelését, s a terápiás választól függően obszerváció vagy műtéti megoldás jön szóba. Közepes vagy rossz prognózisú csoportban 4 széria BEP után döntünk az obszerváció, az un. salvage RLA vagy további kemoterápiás kombinációk adásáról. Tüdő- vagy nem retroperitonealis nyirokcsomó áttétek esetén jó prognózisú csoportban szintén megkisérelhető a 3 BEP vagy 4 EP adása. Egyéb alcsoportoknál 4 BEP után – marker negativitás mellett – a rezidualis tumor – metasztazektomia javasolt, mely magában foglalhatja a tüdő metasztázisok műtéti eltávolítását is (21). Azokban az esetekben, ha a műtét során eltávolított anyagban még daganatos gócokat lehetett találni, akkor további kemoterápiára van szükség. Ilyenkor általában újabb 2 széria kemoterápia elegendő. Az elsődleges kemoterápiát követően progresszió vagy relapszus esetén másodvonalban VIP (Vepesid, Ifosfamid, Cisplatin) vagy VeIP (Vinblastin, Ifosfamid, Cisplatin) kombinációval érhető el még regresszió. Másodlagos kemoterápia során adatok vannak a Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin (TIP) hatékonyságáról is (13). Több munkacsoport úgy találta, hogy cisplatin rezisztencia esetén gemcitabin és oxaliplatin (GEMOX) adása növeli a remissziós rátát és a túlélést (9). Gemcitabin, oxaliplatin és paclitaxel (GOP) kombinációval néhány esetben komplett ill. parciális remisszió érhető el (2). A nagy dózisú kemoterápia, csontvelő supportációval nem egyértelműen foglalta el helyét a csírasejtes heredaganatok terápiájában. További klinikai vizsgálatok eredményei szükségesek, hogy végleges álláspontot ki tudjunk alakítani. A nem-szeminomák ellátásában a radioterápia szerepe nagyon limitált. Kemoterápiára érzékeny nem-szeminoma csont vagy központi idegrendszeri metasztázisok kezelésében a kemoterápia és a műtét mellett az irradiáció is szerepet játszhat. Egyesek kurativ célkitűzéssel ajánlják a kemoterápiával parallel vagy szekvenciálisan adott sugaras kezelést agyi metasztázinál 40-45

17

18


Gy dózisban, 5 Gy boost dózissal (4). Azoknál a betegeknél, akiknél a high-dose kemoterápiára nem következik be komplett remisszió palliativ irradiáció alkalmazható, ha sebészeti eltávolítás nem kivitelezhető. Abban az esetben, ha kompressziós tünetek – vena cava superior szindroma, gerincvelő haránt lézió – műtéti megoldása nem jön szóba, szintén a sugárkezelés megkisérelhető palliativ jelleggel.

A kezelést meghatározó egyéb tényezők A csírasejtes heredaganatok kombinált kezelésével a betegek túlélése szinte 100 %-os. Ezért nem csak a terápiák hatékonyságát kell szem előtt tartani, hanem hosszútávú mellékhatásaikat is. A szoros követés lehetővé teszi, hogy az esetleg relapszusba kerülő betegeket is hatékonyan tudjuk kezelni. Molekulár-genetikai vizsgálatok a későbbiek során lehetővé teszik, hogy a betegeket individualisan tudjuk kezelni ill. a kezelés mellékhatásait is csökkentsük (11). Jelen vizsgálataink alapján genetikai károsodás nem mutatható ki azon gyermekekben, akik a castratio előtti 1 éven belül ill. az onkológiai ellátást követően fogantak (16).

Irodalom 1. Baki M, Bodrogi I, Hindy I et al: VPB combined chemotherapy in advanced testicular tumours, in Lectures and Symposia 14th Int. Cancer Congr. Vol. II., Budapest, 1986. 233. 2. Bokemeyer C, Oechsle K, Honecker F et al: Combination chemotherapy with gemcitabine, oxaliplatin, ad paclitaxel in patients with cisplatin-refractory or multipl relapsed germcell tumors: a study of the German Testicular Cancer Study Group. Ann Oncol. 2008. 19: 448-53. 3. Capelouto CC, Clark PE, Ransil BJ, et al. A review of scrotal violation in testicular cancer: Is adjuvant local therapy necessary? J Urol 1995; 153: 981-985. 4. Claßen J, Bamberg M, Wenz F, et al. Hodentumoren. In Wannenmacher M, Debus J, Wenz F, Strahlentherapie. Springer Berlin 2006; 611-622.

18

5. Claßen J, Souchon R, Bamberg M:Hoden – Keimzelltumoren. In Bamberg M, Molls M, Sack H: Radioonkologie. Zuckenschwerdt Verlag München 2004; pp 726-738. 6. Ésik O. A here. In Németh Gy. Sugárterápia. Springer Tudományos Kiadó Kft. Budapest 2001; 415-429. 7. Farkas LM, Székely JG, Pusztai C, Baki M: High frequency of metastatic Leydig cell testicular tumours. Oncology 2000. 59: 11821. 8. Garwood DP: Cancer of the testis. In Leibel SA, Phillips ThL: Textbook of Radiation Oncology. Second Edition Saunders Philadelphia 2004; pp 1031-1045. 9. De Giorgi U, Rosti G, Aieta M et al: Phase II study of oxaliplatin and gemcitabine salvage chemotherapy in patinets with cisplatinrefractory nonseminomatous germ cell tumor.Eur. Urol. 2006. 50:893-894. 10. Gurkaynak M, Akyol F, Zorlu F, et al. Stage I testicular seminoma: para-aortic and iliac irradiation with reduced dose after orchiectomy. Urol Int 2003; 71: 385-388. 11. de Haas EC, Zwart N, Meijer D et al: Variation in bleomycin hydrolase gene is associated with reduced survival after chemotherapy for testicular germ cell cancer.J.Clin.Oncol. 2008. 26: 1817-23. 12. Klujber V., Baki M., Bodrogi I.: A germinalissejtes heredaganat magyarországi epidemiológiája. Orvosi Hetilap 1990. 131:975-978. 13. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A et al: Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005. 23:6549-55. 14. Lanteri VJ, Choudhury M, Pontes JE, et al. Treatment of testicular tumors arising in patients with previous inguinal and/or scrotal surgery. J Urol 1982; 127: 58. 15. Morton GC, Thomas GM: Testis. In Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ulrich RK: Princiciple and Practice of Radiation Oncology. Fourth Edition Lippincott Williams Philadelphia 2004; pp 1763-1784. 16. Müller J, Botyánszki A, Baki M et al: Do offsprings of fathers with testicular malignancies have disadvantages? European


19

Cancer Conference EJC Supplements Vol.5.N.4. Abst: ECCO 14 Barcelona 2327. Sept. 2007. Abstr: No.1218. page: 166. – poster 17. Oliver RT, Mason MD, Mead GM et al: Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomized trial. Lancet 2005. 366:293-300. 18. Powles T, Robinson D., Shamash J. et al: The long-term risks of adjuvant carboplatin treatment for stage I seminoma of testis. Ann Oncol. 2008. 19:443-7. 19. Thomas GM. Is „optimal” radiation for stage I seminoma yet defined? J Clin Oncol 1999; 17: 3004-3005. 20. Thomas GM, Jones W, VanOosterom A, et al. Consensus statement on the investigation and management of testicular seminoma 1989. In Newling DW and Jones WG, eds. EORTC Genitourinary Group Monograph 7: Prostate Cancer and Testicular Cancer. New York: Wiley-Liss 1990; 285. 21. Tóth L, Bodrogi I, Baki M et al.: Thoracic surgery of testicular cancer patients. Eur J. Surg. Oncol. 1993. 19:609-13. 22. Warde PR, Specht L, Horwich A, et al. Prognostic factors for relapse in stage I testicular seminoma managed by surveillance: pooled analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 44484452. 23. Warde PR, Sturgeon JFG, Gospodarowicz MK. Testicular cancer. In Gunderson LL, Tepper JE. Clinical Radiation Oncology. Second Edition Churchill Livingstone Philadelphia 2007; pp 1261-1285. 24. Zagars GK, Pollack A. Radiotherapy for stage II testicular seminoma. Int J radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 643-649.

19

20


HÓLYAGRÁK KEZELÉSI STRATÉGIÁJA A STÁDIUM ÉS/ VAGY ÉLETMINŐSÉG ALAPJÁN

Treatment strategy of the bladder cancer on the base of stage and/or quality of life (local treatment-chemotherapy-radiation therapy-radical surgery) Dr. Patyánik M., Dr. Takácsi Nagy L., Dr. Baki M., Dr. Mayer Á.

Összefoglalás Az izmot nem infiltráló hólyagrák primer terápiája a TURBT, és az ezt követő intravesicalis lokális terápia. Az izmot infiltráló hólyagrák terápiája korábban egyedül a radikális cystectomia volt. Az 1980-as évektől kezdték el alkalmazni a kombinált terápiát (TURBT+radiokemoterápia) szervmegőrzés céljából. Megfelelően szelektált beteganyagon (lásd későbbiekben) a kombinált kezeléssel a cystectomiához hasonló terápiás eredmények érhetők el a vizelettartás megőrzésével. Így jelentősen javítható a betegek életminősége.

Summary Non-muscle-invasive bladder cancers are managed by TURBT and together with intravesical local therapy. Previously, the therapy of muscle-invasive bladder cancers was radical cystectomy. The application of the combined therapy (TURBT+radiochemotherapy), in order to preserve organs, has been started in the 1980’s. With the application of combined therapy on a properly selected range of patients similar to the cystectomy results can be achieved while in the same time preserving the bladder function. This way the patients’ quality of life can be improved considerably.

Bevezetés A hólyagrák a második leggyakoribb urogenitális daganat. Európában 73 000, az USA-ban 56000 új esetet diagnosztizálnak évente. A tumorok 85%-a transiciocellularis szövettanú. A daganatok 7075%-a felszínes, izmot nem infiltráló. A terápia első lépése a TURBT, ezt követi az intravesicalis

20

lokális ellátás. Az évek során a daganatok 1525%-a válik invazív daganattá. Az invazív daganatok standard kezelése Európában és az USA-ban egyaránt a radikális cystectomia, melyhez gyakran társul korai és késői műtéti szövődmény, és a hólyag elvesztésével járó életminőség romlás. A radikális cystectomia a 90%-os 5 éves lokális kontroll mellett 40-60%-os túlélést biztosított, melyben az összes stádium benne foglaltatik. Tekintettel a cystectomiát követő életminőség rosszabbodásra és a relatíve alacsony túlélési eredményekre, jogosan vetődött fel az igény olyan alternatív terápiás lehetőségek alkalmazására, melyek jobb életminőséget biztosítanak, a túlélési eredmények romlása nélkül. A 80-as évektől kezdve jelentek meg közlemények olyan vizsgálatokról, melyek célja a hólyag funkció megőrzése volt. Ezt a tendenciát erősítette a más lokalizációban (emlő, rectum, fejnyaki régió) sikeresen alkalmazott szervmegtartó technikák térhódítása. A transiciocellularis hólyagrák sugár- és kemoszenzitívnek számít. A sugárkezelést önmagában először azoknál a betegeknél alkalmazták jó terápiás effektussal, akiknél sebészeti beavatkozás valamilyen ok miatt nem volt kivitelezhető. A kemoterapeutikumok közül a cisplatin, methotrexat, doxorubicin, vinblastin bizonyult hatékonynak. Alkalmazásukkal a 40-70%-os válaszadási rátával a radikális cystectomiát megközelítő eredményt sikerül elérni. A leghatékonyabbnak a cisplatin bizonyult. Ennek ellenére az önmagában alkalmazott sugár, vagy kemoterápia nem volt képes a radikális cystecomiához hasonló terápiás eredményeket produkálni. Logikus lépésnek tűnt a két terápiás modalitás kombinálása. A kombinált kezelésen belül a radiokemoterápia alkalmazásának számos előnye van. A kemoterápia megakadályozhatja a repopulációt a sugárkezelés ideje alatt, mint sugárérzékenyítő fokozhatja az irradiáció hatékonyságát, a távoli metasztázisok eliminálásával javíthatja a terápiás eredményt (2, 14, 25, 31, 33, 34, 38, 40, 43, 45, 47, 60).


Jelenleg alkalmazott módszerek és eredmények Korai, izmot nem infiltráló hólyagrákok A felszínes, izmot nem infiltráló hólyagrákok közé soroljuk a noninvazív papilláris carcinomát (Ta), a lamina propriát infiltráló daganatot (T1) és a carcinoma in situt (CIS). A felfedezett daganatok 70-75%-a tartozik ebbe a csoportba. Az ellátás első lépése a TURBT (transurethral resection of the bladder tumor). Az a megfigyelés, hogy a Ta, G1 tumorok is 5 éven belül 100 %-ban recidiválnak a TURBT követően, illetve Ta, G2-3 akár 20%-ban, a CIS pedig 80%-ban invazivvá válhat, felhívta a figyelmet további kiegészítő kezelés szükségességére. A TURBT-ot követően intravesicalis lokális instillációra Bacile CalmetteGuérin (BCG) vagy mitomycin C (MMC) alkalmazható. A terápiás terv felállításakor fokozottan figyelembe kell venni a Grade-t, mely jelentősen befolyásolja a recidíva, inváziós hajlamot. Papilloma Ta, G1-G2: A TURBT követően 24 órán belül egy alkalommal MMC intravezikális instilláció, majd ezt követően szoros observatio javasolt. Papilloma Ta, G3: Tekintettel a magas recidíva és progresszió hajlamra, a TURBT követően elsősorban BCG, vagy MMC elhúzódó alkalmazása javasolt. CIS: A terápia hasonló, mint a Ta, G3 tumoroké, de a fokozott invázióra való hajlam miatt a nagyon szoros observatio elengedhetetlen. T1, G1, G2: A terápia alapját ebben az esetben is a TURBT képezi, melyet observatio, vagy BCG kezelés követhet. Fontos a betegek ellenőrzése! T1, G3: A high risk tumorok esetében, amennyiben a korábban ismertetett terápia nem eredményes, cystectomia is szóba jön. (2, 25, 47, 60). Izmot infiltráló hólyagrákok Cystectomia Az izmot infiltráló hólyag daganatok standard kezelése napjainkban is a radikális cystectomia.

21

A hólyag elvesztésével járó műtétet követően „vizelet elvezetésre” van szükség, mely legjobban álhólyag képzéssel oldható meg. A hólyag képzésére valamelyik bélszakasz használható fel. A rekonstrukció lehet inkontinens, vagy kontinens. A beteg számára a legjobb életminőséget az ortotopikus álhólyag biztosítja. A műtét során az álhólyag kivezető nyílását a megmaradt húgycső szakaszba szájaztatják. Ez a technika elsősorban férfiaknál alkalmazható, nőknél bonyolult a kivitelezése. Tény, hogy a cystectomiát követően a betegek jelentős hányadánál a megvalósított „vizelet elvezetés” nem a kontinens álhólyag. A műtéttel kapcsolatos mortalitás 1-2%-os, a posztoperatív komplikációs ráta 15-32%-os. Általában a betegek 10-15%-a szorul reoperációra valamilyen szövődmény miatt a követés során.(2, 14, 25, 34, 40, 47, 60). A neoadjuvans kemoterápia javítja a válaszadási rátát és a túlélési eredményeket. Ezt a kedvező hatást adjuvans kezelés során nem észlelték. A korai vizsgálatok a cytostatikus kombinációk közül az MVAC-t (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin) találták a leghatékonyabbnak. Kedvezőbb toxicitási profilja miatt napjainkban inkább a gemcitabine-cisplatin kombináció alkalmazása javasolt.(2, 12, 16, 25, 34, 39, 60). A praeoperatív irradiációt követően a terápiás eredmények javulását észlelték, alacsony morbiditási ráta mellett. A postoperatív irradiáció esetén magas morbiditási ráta mellett a terápia ineffektivitását észlelték.(2, 25, 34, 60). Radiokemoterápia Az 1980-as évektől kezdve számos vizsgálat történt, mely a kombinált kezelés hatékonyságát volt hivatott alátámasztani. A kezelési stratégia az esetek döntő többségében azonos volt. A maximális radikalitású TURBT-t követte a sugárterápia, melynek összdózisa 55-65 Gy (1.8-2/die) volt. A kemoterápia gerincét a cisplatin képezte, melyet alkalmanként 5 FU-val kombináltak (2,10,11,12,1 7,19,31,33,38,43,45). A kombinált kezeléssel 5070%-os komplett remissziót, 50-70%-os túlélést lehetett elérni, és ami talán a legfontosabb, hogy a jól funkcionáló hólyaggal való 5 éves túlélés megközelítette az 50%-ot, azaz az 5 évet megélő betegek közel 70%-a számára biztosítható volt a

21

22


jó hólyagfunkció és az ezzel szorosan összefüggő jó életminőség (2, 10, 11, 12, 17, 19, 31, 32, 33, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 50, 51, 55, 59). Európában Sauer és munkatársai által megalkotott un. Erlangeni protokoll terjedt el a napi gyakorlatban (10, 33, 38, 53, 60). A kombinált kezelésre a betegeket az alábbi szempontok alapján választották ki (33, 38, 45, 53, 60): • Transiciocellularis vagy laphám sejtes carcinoma • Izmot infiltráló tumor (T2-T4) • High risk T1-es tumor - T1, G3 - Reziduum a TURBT után, nem reszekálható - Multifocalis tumor - Tumor alapja 5 cm-nél nagyobb átmérőjű - Többszörös recidiva • Nincs távoli metastasis • A beteg korábban nem részesült irradiációban • Megfelelő hólyagkapacitás • Nincs ureter obstrukció 1.ábra. Erlangeni protokoll A TURBT-t 2-4 hét múlva követi a radiokemoterápia. A kismedencei dózis 50.4 Gy (1.8 Gy/die)volt. Ezt követően megszakítás nélkül folytatják az irradiációt, már csak a hólyag területére R0 resectio esetén 55.8 Gy-ig, R1, 2 reszekció esetén 59.4 Gy-ig. A sugárterápia 1. és 5. hetében kerül sor a kemoterápiára, 5 napig napi 25 mg/m2 cisplatin vagy 65 mg/m2 carboplatin formájában. A kezelés eredményességét a 4.-6. héten elvégzett TURBT és vizelet citológia segítségével ellenőrzik. A kezelés komplettálását követően a betegek 20-30%-ánál kell számítani lokális recidíva kialakulására, illetve a komplett remisszióban lévő betegek követése során szintén 20-30%-ban jelentkezik lokális recidíva vagy új tumor. Ezekben az esetekben a lokális recidívák 50%-a felszínes elváltozás. Amennyiben a TURBT komplett (R0), az excisio és az esetlegesen intravesicalisan alkalmazott kemo- vagy immunterápia definitív ellátásnak minősíthető, nem szükséges a radikális cystectomia alkalmazása. Elengedhetetlen azonban a betegek szoros követése. Az izmot infiltráló

22

tumor esetén, az Erlangeni protokollnak megfelelően a cystectomia elvégzése ajánlott. A recidívák általában 2 éven belül jelentkeznek, 67%-uk az eredeti tumor helyén. A felszínes recidívák miatt konzervatív ellátásban részesített és a tünetmentes betegek 5 éves túlélése között nem volt különbség (68% vs. 69%). A funkcionáló hólyaggal vizsgált 5 éves túlélések között már jelentős különbség volt tapasztalható (61% vs. 34%). A vizsgálatok során az egyik legfontosabb prognosztikai faktornak a TURBT komplett voltát találták. Az 5 éves túlélés R0,R1,R2 esetén 81%, 53%, illetve 31% volt. Befolyásolja az elért terápiás eredményt az alkalmazott kemoterápia fajtája is. A cisplatin és a carboplatin hatékonyságának összehasonlítása esetén az 5 éves túlélés 62% vs. 45%, funkcionáló hólyaggal való túlélés 47% vs. 40% volt. Tovább javítható a terápiás eredmény, ha a cisplatint nem monoterápiában alkalmazzuk, hanem 5 FU-val kombináljuk. Az 5 éves túlélés 62%-ról 65%-ra, a funkcionáló hólyaggal való túlélés 47%-ról 54%ra emelkedett. (2, 9, 10, 11, 13, 19, 31, 32, 33, 34, 37, 38, 53, 55, 60). Shipley és munkatársai, illetve az RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) az utóbbi 15 évben 10 befejezett randomizált vizsgálat keretén belül vizsgálta a hólyagmegőrző terápia lehetőségeit az infiltráló hólyagtumorok esetében. A terápiás eredmények hasonló tartományban mozogtak, mint az Erlangeni iskola, illetve az európai tanulmányok eredményei. A kezelési stratégia alapelveit tekintve azonos az Erlangeni iskoláéval, de meg kell említenünk néhány különbséget is. Az RTOG által alkalmazott kezelési sémában a TURBT után szintén radiokemoterápiát alkalmaznak, de az irradiációt csak 40 Gy dózisig folytatják. Néhány hetes szünetet követően történik a restaging (TURBT). Reziduális tumor esetén radikális cystectomiát végeznek. Csak a komplett remisszióban lévő betegeknél folytatják a radiokemoterápiát 60-64 Gy-ig. A módszer előnyei közé sorolják, hogy korán kiszűrhetők a radiokemoterápiára nem reagáló tumorok, ugyanakkor a „lassan reagáló” tumorok esetén is megtörténik a cystectomia, ezzel elvész az esetleges szervmegtartás esélye. Egyes szerzők szerint az elnyújtott kezelési idő és a terápiás szünet is ronthatja a kezelés hatékonyságát. (2, 11, 13, 17, 23, 34, 41, 42, 43, 44, 45, 50, 51, 57, 59, 60). Az Uzsoki Kórház Onkoradiológiai Központjában 1998-óta kezelünk hólyagrákos betegeket


radiokemoterápiával. A korai eredményekről közleményben számoltunk be. Ebben a közleményben elsősorban egy szelektív radio-kemoprotektív szer, az Amifostine alkalmazásának lehetőségeiről írtunk. Az Amifostine alkalmazásától a korai és késői szövődmények számának csökkenését reméltük. A kis létszámú betegcsoport miatt az egyértelmű pozitív hatásra vonatkozó véleményt nem mondhattuk ki. Az Amifostine napi gyakorlatban való használatát igen jelentősen gátolja magas ára, és a bonyolult alkalmazási mód. Az az óta eltelt időben közel 80 beteget kezeltünk radiokemoterápiával, ez az anyag jelenleg feldolgozás alatt van. (1.táblázat). A publikációra kerülő eredményeink jelentős része historikusnak tekinthető. Ez két okra vezethető vissza. Az első, hogy az utóbbi években jelentősen javultak a technikai feltételek, melyeknek köszönhetően lehetővé vált a terápiás dózis emelése, a mellékhatások csökkentése mellett. A második ok pedig, hogy a közel 80 beteg beválasztása gyakorlatilag 7 évig tartott, a kezelési móddal szembeni fenntartások miatt. A sugárterápia median dózisa 57.6 Gy (54-59.4) volt. Az esetek 58%-ában cisplatin, 42%-ában carboplatin alapú cytostatikumos kezelést végeztünk. A sugárterápiát 100%-ban teljes dózisban tudtuk végrehajtani, ugyanakkor a kemoterápiát mellékhatások miatt 21%-ban kellett módosítani. Az irradiáció befejezését követően 66%-ban észleltünk komplett remissiót még az előrehaladott T3, T4-es esetekben is magas arányban.(2. táblázat) Az átlagos követési idő 19 (6-79) hónap volt. A követés során betegeink 52%-a volt komplett remissióban.(3.táblázat). A közeljövőben lehetővé válik új, hatásosabb kemoterapeutikumok alkalmazása is. Szintén nagyon fontos szempont, hogy a betegek összetétele kedvező irányban változott (alacsonyabb stádium, radikális TURBT, stb.) (27, 28, 49). A jó technikával végrehajtott irradiáció közben jelentkező cystitis és enteritis tüneti szerekkel uralható volt, és általában a kezelés befejezését követően 2-3 hét múlva szanálódott. A G3 súlyosságú cystitisek száma 5%, az enteritiseké pedig 10% alatt volt. Amennyiben a betegek anamnézisében több TURBT és intravezikális kezelés szerepelt, súlyosabb korai és késői mellékhatásokra kell számítani. Gyakrabban jelentkezett enteritis, ha a célvolumen a paraaortikus régiót is magába fog-

23

lalta. A későbbi súlyos komplikációk száma emelkedett, ha a hólyagra leadott sugárkezelés dózisa meghaladta a 65 Gy-t. Sugárkezelés után a hólyag kontraktúra valószínűsége 1-3% között mozog, mely műtét indikációja lehet (21,26). A súlyos késői gastrointestinalis mellékhatások 3-4%-ban jelentkeztek. A betegek 75%-a jól funkcionáló hólyagról tett említést. A kombinált kezelésben részesített férfiak szexuális funkciói jobbak voltak, mint a radikális cystectomiában részesítetteké. A kezelés alatt inkább akut haematológiai mellékhatásokra kell számítanunk. Általában 5-10%-ban észleltek G3-as leukopéniát, thrombocytopéniát. Carboplatin alkalmazása esetén a G3-G4-es thrombocytopénia gyakrabban jelentkezett. (2, 10, 15, 31, 32, 44, 53, 56, 58).

Megoldásra váró problémák, új lehetőségek A kiterjedt hólyagrák radiokemoterápiájának ideális sémáját még nem határozták meg. Nagy előrelépést jelentene, ha a terápia megkezdése előtt meghatározható lenne a radio- és kemoszenzitivitás, vagy rezisztencia, melynek segítségével ki lehetne szűrni a rezisztens betegeket, elkerülve a felesleges kezelést. Felismerve az egyének gyógyszer metabolizmusainak különbségeit, individualizálni lehetne a terápiát. Az agres�szív, korán metasztatizáló tumorok kiszűrésével megfelelő kemoterápiát alkalmazva javítani lehetne a túlélési eredményeket. A teljesség igénye nélkül tekintenénk át a fenti problémák között a sugár és kemoterápiát érintő megoldási lehetőségeket (1, 2, 3, 13, 21, 30, 31).

Sugárterápia • •

•

Dózis kérdése: A hagyományos frakcionálás mellett az alkalmazott dózisnak el kell érni 57-60 Gy-t. (22, 23, 25, 34, 53, 60). Hypofrakcionálás: A hagyományos frakcionálással jobb eredményeket lehet elérni, mint a hypofrakcionálással. Palliatív beavatkozásként, idős, elesett betegek kezelésére ajánlják a heti 1x6 Gy alkalmazását 36 Gy-s összdózisban. (2, 22, 25, 31, 34, 53, 60). Hyperfrakcionálás: Kedvezően befolyásolja a terápiás eredményeket. Szignifikánsan javul a local kontrol és a túlélés. (2, 7, 25, 31, 34, 48, 53, 60).

23

24

•

•

• •

•

•


Akcelerált kezelés: Nem javítja a local kontrolt és a túlélést, de szignifikánsan emeli a bélkomplikációk számát. (18, 25, 34, 53, 60). Korszerű besugárzás tervezés és besugárzási technikák: Alkalmazásuk lehetővé teszi a dózis emelésen keresztül a terápiás effektus javítását, ugyanakkor csökkentve az ép szövetek sugárterhelését, csökken a szövődmény ráta is. (2, 21, 31, 34, 53, 60). Radioprotektív szerek alkalmazása: Szelektíven védik az ép szöveteket. (2, 21, 31, 53). Hypoxia ellenes szerek: Nicotinamide, carbogen és sugárterápia együttes alkalmazása esetén a local kontrol és a túlélési eredmények javulását észlelték.(34, 60). Sugárérzékenyítők: - Kemoterapeutikumok: Legígéretesebbnek a gemcitabine és a taxánok tűnnek. A kombinált kezelésen belüli eredményességüket jelenleg vizsgálják.(RTOG 99-06, RTOG 02-33) (1, 2, 11, 16, 18, 24, 31, 35, 53, 60). - Epidermal growth factor (EGFR) receptor aktivitás befolyásolása: Biztató in vitro és in vivo vizsgálatok zajlanak Gefitinib és a sugárterápia közös alkalmazásával(4, 8, 26, 34, 53). - HER-2 expressio: Kedvezőtlen prognosztikai faktor. Kétkarú vizsgálat keretében hasonlítják össze a sugárterápia + paclitaxel +/- trastuzamab kombinációk hatékonyságát. (5, 34, 53). - Farnesyltransferase inhibitorok alkalmazása (6). Prognosztikai faktorok: A BRCA 1 expressio sugár és cisplatin rezisztenciát feltételez. (2, 31).

Kemoterápia Új kemoterapeutikumok: Gemcitabine, taxánok, piritrexime (orális antimetabolit), pemetrexed (multitargeted antifolát), vinflunine (szintetikus vinca alkaloid) alkalmazása ígéretesnek tűnik. (2, 11, 16, 18, 24, 31, 34, 35, 52). Neoadjuvans kemoterápia: 11 randomizált vizsgálat közül 3 pozitív, 8 negatív eredménnyel zárult. (2, 25, 31, 34, 39, 50).

24

Adjuvans kemoterápia: 5 randomizált vizsgálat közül 2 pozitív, 3 negatív eredménnyel zárult. (2, 18, 25, 31, 34). • Prognosztikai faktorok: - p53-al kapcsolatos eredmények ellentmondásosak (2, 31, 34, 46). - pRB (retinoblastoma) overexpressio agres�szív tumorokra jellemző (2, 31, 34). - p53 és pRB overexpressio együttes jelenléte rosszabb prognózist jelent, mint csupán az egyik tényező megléte. (2, 31, 34). - BRCA 1 expressio kemo- (cisplatin) és sugárrezisztenciát feltételez paclitaxel szenzitivitás mellett. (2, 31, 34). - ERCC 1 expressio kemorezisztenciát feltételez. (20, 34). - RRM 1 expressio gemcitabine szenzitivitást jelezhet. (2, 34). - P-glycoprotein glutathione, metalloproteinase expressio kemorezisztenciát jelezhet. (29, 34, 46). - NER (nukleotide excision repair) overexpressio cisplatin rezisztenciát feltételez. (34, 36). - Apoptosis index: Kezelés előtti magas érték esetén jó terápiás eredmény várható. (34, 54). Jelenleg nincs a napi rutinban széles körben alkalmazható prognosztikai index, de az eredmények optimizmusra adnak okot.

Konklúzió Sajnálatos módon a radikális cystectomiát és a TURBT-t követő radiokemoterápiás kezelést, mint terápiás módszereket közös randomizált vizsgálatban még nem hasonlították össze. A beteg beválasztási kritériumok különbözősége miatt a két terápiás modalitás randomizált vizsgálatainak eredményei csak korlátozott mértékben vethetők össze. Ez vonatkozik Stein és munkatársai által publikált, az irodalomban gold standardnak számító tanulmányra is (47). 1971 és 1997 között 1054 beteget kezeltek radikális cystectomiával. Az 5, illetve 10 éves túlélés 60%, 43% volt. Ami nehezíti az összehasonlítást, hogy a kezelt betegek 20%-ánál, 213 betegnél a tumor státusz T0, Ta, Tis volt.


25

112 beteget kizártak a vizsgálatból inoperabilitás, 1. ábra: Erlangeni protokoll vagy a műtét alatt észlelt disszemináció TUR RO ha miatt. A referenciának számító RTOG lehetséges Erlangeni és Bostoni radiokemoterápiás 2-4 hét vizsgálatok során a korai nem invazív Radiokemoterápia tumoros betegeket nem vonták be, illet4-6 hét ve a radikális sebészeti beavatkozásra Restaging TURBT nem alkalmas pácienseket nem zárták ki Izmot infiltráló Komplett remisszió a vizsgálatból. Tehát egy jó prognózisú Felszínes reziduális tumor reziduális tu betegcsoportot kizártak a vizsgálatból, Követés ugyanakkor egy kedvezőtlen prognóziCystectomia TURBT+ sú betegcsoport kezelését felvállalták. intravesicalis terápia Felszínes Izmot infiltráló Ez természetesen jelentősen befolyásolrelapszus relapszus ja az össztúlélési eredményeket. Amen�nyiben összehasonlítjuk a radikális cystectomia 1. táblázat Betegek klinikai és pathológiai adatai és a radiokemoterápia 5 éves össztúlélési eredméPARAMÉTEREK ESETSZÁM % nyeit, gyakorlatilag statisztikai különbséget nem Kezelt beteg 76 100 észlelünk: 74% vs. 75%. Hasonló eredményre juNem tunk a T1-es tumorok esetében is: 47% vs. 45%. -Nő 17 22 -Férfi 59 78 Ezek figyelembevételével is úgy tűnik, hogy a Kor megfelelően szelektált beteganyagon a kombi-Átlag 63 év nált kezeléssel a radikális cystectomiával azonos -Range 40-81 év terápiás eredmények érhetők el, jó hólyagfunkció Lokális tumor státusz -Primer 48 63 biztosítása mellett. (2, 14, 25, 31, 33, 34, 38, 40, -Recidív 28 37 45, 53, 60). Tumor átmérő A modern terápiás elvek érvényesülése érdeké-5cm-nél kisebb 49 64 -5cm-nél nagyobb 27 36 ben a fejlett országokban az onkológiai betegek Tumor jellege kezeléséről nagyon sok lokalizációban onkológiai -Szoliter 63 83 teamek döntenek. Ez az örvendetes tendencia már -Multiplex 13 17 sok helyen, Magyarországon is tapasztalható. A Hydronephrosis -Beavatkozást nem igénylő 9 12 teameken belül a különböző szakmák álláspontja-Nephrostoma unilaterális 4 5 inak ütköztetésén keresztül lehet kialakítani a be- Nephrostoma bilaterális 3 4 teg számára legkedvezőbb, komplex kezelési straTumor státusz -T1 11 15 tégiát. A teamen belül egyenértékű szakemberek -T2 23 30 tevékenysége kapcsolódik össze egy terápiás egy-T3 35 46 séggé, pl. a diagnózis felállítása közösen történik -T4 7 9 Grading a képalkotó szakemberek, pathológusok, illetve -1 1 1 az urológusok segítségével. A TURBT elvégzése -2 23 30 természetesen az urológus feladata, melyet az on-3 52 69 kológus által végzett radiokemoterápiás kezelés Nyirokcsomó státusz -N0(X) 68 89 követhet. A beteg követése ismételten az urológus -N+ 8 11 feladata, melynek a képalkotó szakemberek, illetTURBT-ok száma ve pathológusok segítségével tehet eleget. -Átlag 2.1 -Range 1-9 Összefoglalva, úgy érezzük, hogy az izmot TURBT-ok eredményessége infiltráló hólyagrákos betegeknél, megfele-R0 13 17 lően szelektált betegcsoportnál a kombinált -R1 3 4 radiokemoterápia a radikális cystectomia alterna-R2 31 41 -RX 29 38 tívája lehet.

25

26


2. táblázat Terápiás eredmények a TNM tükrében a kezelés befejezésekor

T1 T2 T3 T4 Össz:

CR 6 15 14 3 38(66%)

PR+S D 0 4 13 1 18

PD 0 0 1 1 2

3. táblázat Terápiás eredmények a TNM tükrében a betegkövetés során

T1 T2 T3 T4 Össz:

CR 6 12 8 2 28(52%)

PD 0 5 18 3 26

Össz: 6 17 26 5 54

Irodalom 1. Al-Sukhun S, Hussain M. Current understanding of the biology of advanced bladder cancer. Cancer 97(suppl 8):20642075, 2003 2. Bajorin FD, Bernard H, Bochner HB, Sandler MH, Bellmunt J,Changing Paradigms in AdvancedBladder Cancer American Society Of Clinical Oncology 2005 Educational Book 41st Annual Meeting May 13-17, Orlando, FL, 2005 3. Bellmunt J, Albanell J, Paz-Ares L, et al. Pretreatment prognostic factors for survival in patients with advanced urothelial tumors treated in a phase I/II trial with paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine. Cancer 95:751757, 2002 4. Bellmunt J, Hussain M, Dinney CP. Novel approaches with targeted therapies in bladder cancer. Therapy of bladder cancer by blockade of the epidermal growth factor

26

receptor family. Crit Rev Oncol Hematol 46:Suppl:S85-104, 2003 5. Chakravarti A, Winter K, Wu CL, et al. Expression of the epidermal growth factor receptor and Her-2 are predictors of favorable outcome and reduced complete response rates, respectively, in patients with muscle-invading bladder cancers treated by concurrent radiation and cisplatin-based chemotherapy: a report from the radiation therapy oncology group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 62(2):309-317, 2005 6. Cohen-Jonathan E, Muschel RJ, McKenna WG, et al. Farnesyltransferase inhibitors potentiate the antitumor effect of radiation on a human tumor xenograft expressing activatated HRAS. Radiat Res 154:125-132, 2000 7. Cole DJ, Durrant KR, Roberts JT, et al. A pilot study of accelerated fractionation in the radiotherapy of invasive carcinoma of the bladder. Br J Radiol 65:792-798, 1992 8. Colquhoun AJ, Mchugh LA, Tulchinsky E, et al. Combination treatment with ionising radiation and gefitinib (‘Iressa’, ZD1839), an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, significantly inhibits bladder cancer cell growth in vitro and in vivo. J Radiat. Res. 48:351-360, 2007 9. Dunst J, Diestelhorst A, Kühn R, et al. Organ-Sparing Treatment in Muscle-Invasive Bladder Cancer. Strahlenther Onkol. 181:632637, 2005 10. Dunst J, Sauer R, Schrott KM, et al. Organsparing treatment of advanced bladder cancer: a 10-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30:261-266, 1994 11. Dunst J, Weigel C, Heynemann H, et al. Preliminary results of simultaneous radiochemotherapy with paclitaxel for urinary bladder cancer. Strahlenther Onkol 175:Suppl 3:7-10, 1999 12. Freiha F, Reese J, Torti FM. A randomized trial of radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 155:495-499, discussion 499-500, 1996 13. Greven KM, Solin LJ, Hanks GE. Prognostic factors in patients with bladder carcinoma


treated with definitive irradiation. Cancer 65:908-912, 1990 14. Hautmann RE, Gschwend JE, de Petriconi RC, et al. Cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder:results of a surgery only series in the neobladder era. J. Urol. 176(2):486-492, 2006 15. Henningsohn L, Wijkstrom H, Dickman PW, et al. Distressful symptoms after radical radiotherapy for urinary bladder cancer. Radiother Oncol 62:215-225, 2002 16. Herchenhorn D, Diennstmann R, Peixoto FA, et al. Phase II trial of neoadjuvant gemcitabine and cisplatin in patients with resectable bladder carcinoma. Int Braz. J Urol. 33:630638, 2007 17. Houseset M, Maulard C, Chretien Y, et al. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a prospective study J Clin Oncol 1:2150-2157, 1993 18. Kaufman D, Winter KA, Shipley Wu, et al. Muscle-invading bladder cancer, RTOG protocol 99-06:Initial report of a phase I/ II trial of selective bladder-conservation employing TURBT.accelerated irradiation sensitized with cisplatin and paclitaxel followed by adjuvant cisplatin and gemcibatine chemoterapy (Abstract). J Clin Oncol. 23:4506, 2005 19. Kaufman DS, Winter KA, Shipley WU, et al. The initial results in muscle- invading bladder cancer of RTOG 95-06:phase I/KK trial of transurethral surgery plus radiation therapy with concurrent cisplatin and 5-fluorouracil followed by selective bladder preservation or cystectomy depending on the initial response. Oncologist 5:471-476, 2000 20. Lord R, Brabender J, Gandara D, et al. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 8:2286-2291, 2002 21. McBain CA, Logue JP. Radiation Therapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: Teatment Planning and Delivery in the 21st Century. Semin Radiat Oncol 15:42-48, 2005 22. McLaren DB, Morrey D, Mason MD. Hypofractionated radiotherapy for muscle

27

invasive bladder cancer in the elderly. Radiother Oncol 43:171-174, 1997 23. Moonen L, van der Voet H, de Nijs R, et al. Muscle-invasive bladder cancer treated with external beam radiation: influence of total dose, overall treatment time, and treatment interruption on local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:525-530, 1998 24. Müller AC, Diestelhorst A, Kuhnt T, et al. Organ-sparing treatment of advanced bladder cancer:paclitaxel as a radiosensitizer. Strahlether Onkol. 183(4):177-183, 2007 25. NCCN Bladder Cancer Panel: Bladder cancer. NCCN Practice Guidelines in Oncologyv.2.,2008 26. Neal DE, Marsh C, Bennett MK, et al. Epidermalgrowth-factor receptors in human bladder cancer: comparison of invasive and superficial tumours. Lancet 1(8425):366369, 1985 27. Patyánik M, Bucsis T. Hólyag rák radiokemoterápiája. Uzsoki utcai levelek 10: Radiokemoterápia 47-52, 2005 28. Patyánik M, Takácsi Nagy L, Nagy P, Mayer A. Hólyagrák radiokemoterápiája. Uroonkológia.3(2),43-47, 2006 29. Petrylak DP, Scher HI, Reuter V, et al. P-glycoprotein expression in primary and metastatic transitional cell carcinoma of the bladder. Ann Oncol 5:835-840, 1994 30. Raghavan D. Molecular targeting and pharmacogenomics in the management of advanced bladder cancer. Cancer 97(suppl 8):2083-2089, 2003 31. Rödel C, Current Status of Radiation Therapy and Combined-Modality Treatment for Bladder Cancer Strahlenther Onkol 180:701709, 2004 32. Rödel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, et al. Combined modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 20:30613071, 2002 33. Rödel C, Weiss C, Sauer R. Organ Preservation by Combined Modalíty Treatment in Bladder Cancer: The European Perspective. Semin Radiat Oncol 15:28-35, 2004 34. Rödel C, Weiss C, Sauer R. Trimodality treatment and selective organ preservation for

27

28


bladder cancer. J Clin Oncol. 24(35):55365544, 2006 35. Sangar VK, McBain CA, Lyons J, et al. Phase I study of conformal radiotherapy with concurrent gemcitabine in locally advanced bladder cancer. Int J. Radiat Oncol Biol Phys.61(2):420-425, 2005 36. Sarries C, haura EB, Roig B, et al. Pharmacogenomic strategies for developing customized chemotherapy in non-small cell lung cancer. Pharmacogenomics 3:763-780, 2003 37. Sauer R, Birkenhake S, Kuhn R, et al. Efficacy of radiochemotherapy with platin derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:121-127, 1998 38. Sauer R, Dunst J, Altendorf-Hofman A, et al. Radiotherapy with and without cisplatin in bladder cancer. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol.19. pp. 687-691, 1990 39. Scher HI, Yagoda A, Herr H, et al. Neoadjuvant M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) effect on the primary bladder lesion. J. Urol 139:470-474, 1988 40. Shariat SF, Karakiewicz PI, Palapattu GS, et al. Outcomes of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: A contemporary series from the bladder cancer research consortium.The Journal of Urulogy. 176:2414-2422, 2006 41. Shipley WU, Kaufman DS, Zehr E, et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology 60:62-68, 2002 42. Shipley WU, Prout GR,Einstein AB, et al.Treatment of invasive bladder cancer by cisplatin and radiation in patients unsuited for surgery.JAMA 258:931-935,1987 43. Shipley WU, Rose MA. Bladder cancer. The selection of patients for treatment by fulldose irradiation. Cancer 55:2278-2284, 1985 44. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al. Phase III trial of neoadjuvant cehmotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation

28

by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy and Oncology Group 89-03. J Clin Oncol 16:3576-3583, 1998 45. Shipley WU, Zietman AL, Kaufman DS, et al. Selective Bladder Preservation by Trimodality Therapy for Patients with Muscularis PropriaInvasive Bladder Cancer and Who are Cystectomy Candidates-The Massachusetts General Hospital and Radiation Therapy Oncology Group Experiences. Semin Radiat Oncol 15:36-41, 2004 46. Siu LL, Banerjee D, Khurana RJ, et al. The prognostic role of p53, metallothionein, P-glycoprotein and MIB-1 in muscle invasive urothelial transitional cell carcinoma. Clin Cancer Res 4:559-565, 1998 47. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 19:666-675, 2001 48. Stuschke M, Thames HD. Hyperfractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:259-267, 1997 49. Takácsi Nagy L, Páczelt F, Patyánik M, Mayer A. Hólyagtumor radiokemoterápiája szöveti-szervi védelemmel, illetve anélkül. Magyar Onkológia 45: 331-333, 2001 50. Tester W, Caplan R, Heaney J, et al neoadjuvant combined modality program with selective organ preservation for invasive bladder cancer: results of RTOG phase III trial 8802. J Clin Oncol 14:119-126, 1996 51. Tester W, Porter A, Asbell S, et al. Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: results of RTOG 85-12. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25:783-790, 1993 52. Varveris H, Delakas D, Anezinis P, et al. Concurrent platinum and docetaxel chemotherapy and external radical radiotherapy in patients with invasive transitional cell bladder carcinoma. A preliminary report of tolerance and local control. Anticancer Res 17:4771-4781, 1997 53. Weiss C, Engehausen DG, Krause FS, et al. Radiochemoterapy with cisplatin and 5-fluorouracil after transurethral surgery in


29

patients with bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 68(4):1072-1080, 2007 54. Weiss C, Rödel F, Wolf I, Papadopoulos T, Engehausen GD, Schrott MK, Sauer R, Rödel C, Combined-Modality Treatment and Organ Preservation in Bladder Cancer Do Molecular Markers Predict Outcome? Strahlenther Onkol 181:213-222, 2005 55. Zapatero A, Martin de Vidales C, Marin A, et al. Invasive bladder cancer: a singleinstitution experience with bladder-sparing approach. Int J Cancer 90:287-294, 2000 56. Zeitman A, Skinner E. Quality of Life After Radical Treatment for Invasive Bladder Cancer. Semin Radiat Oncol 15:55-59, 2005 57. Zietman AL, Grocela J, Zehr E, et al. Selective bladder conservation using transurethral resection, chemotherapy, and radiation: management and onsequences of Ta, T1, and Tis recurrence within the retained bladder. Urology 58:380-385, 2001 58. Zietman AL, Sacco D, Skowronki U, et al. Organ conservation in invasive bladder cancer by transurethral resection chemotherapy and radiation: results of a urodynamic and quality of life study on long-term survivors. J Urol 170:1772-1776, 2003 59. Zietman AL, Shipley WU, Kaufman DS, et al. Organconserving approaches to muscleinvasive bladder cancer: future alternatives to radical cystectomy. Ann Med 32:34-42, 2000 60. Zietman AL, Shipley WU. Bladder cancer. In:Clinical Radiation Oncology. ed Gunderson LL,Tepper JE.Elsevier Churchill Livingstone.pp 1237-1260,2007

29

30


KEZELÉSI LEHETŐSÉGEK A PROSZTATARÁK CSONTMETASZTÁZISAIBAN

Therapeutic options for metastatic bone disease of prostate cancer Dr. Landherr László, Dr. Bucsics Tamás, Dr. Klinkó Tímea

Összefoglalás

Bevezetés

A prosztatarákos betegek akár 70%-ánál is számítani lehet a betegség lefolyása során a csontáttétek megjelenésére. Az áttétek un. szkeletális komplikációkhoz vezetnek, mint a fájdalom, csonttörések és hyperkalcaemia. Mindezek együttesen és külön-külön is szignifikáns morbiditást okoznak és nagy fokban rontják a beteg életminőségét. A csontáttétek kezelése lehet helyi (sugárkezelés és sebészi) vagy szisztémás (kemo-, hormon és izotópterápia és biszfoszfonátok adása). Az elsődleges cél a szkeletális komplikációk gyakoriságának csökkentése, illetve megjelenésük késleltetése. A biszfoszfonátok a pirofoszfát analógok csoportjába tartoznak és az osteoclast aktivitást csökkentő, valamint feltételezett direkt tumor ellenes hatásuk van. A csontáttétek felismerését követően ma a zoledronát tekinthető a prosztatarák csontáttétei standard kezelésének. Evidenciának tartjuk, hogy ezek a módszerek késleltetik a szkeletális eseményeket és csökkentik a fájdalmat.

A csontáttétek keletkezése a rákbetegség leggyakoribb szövődménye. A csontáttétben szenvedők pontos száma nem ismert, de például az USA-ban évi 350 000-re becsülik ezt a számot. (6) A fejlett országokban a leggyakrabban diagnosztizált férfi daganatos betegség a prosztatarák, melynek előrehaladott eseteiben a csontáttétek aránya a 70%-ot is elérheti, (autopsziás anyagokban 54-85%-ban találtak szubklinikai csontáttéteket), így tehát rendkívül jelentős egészségügyi problémával állunk szemben. Amíg a lokalizált betegség esetén kitűnő esély van a gyógyulásra, addig az áttétes daganatnál előbb-utóbb kialakul az androgén-független progresszió és néhány éven belül a beteg meghal. Kétségtelen, hogy a terápiában mérföldkövet jelentett a docetaxel klinikai gyakorlatba való bevezetése. Napjainkban a hormon refrakter betegségben a docetaxel bázisú kemoterápia standardnak tekinthető. A prosztatarák csontáttéteire a blasztikus megjelenés jellemző, de mind az oszteoblasztok, mind az osteoclastok szerepet játszanak a folyamatban. Továbbra sem világos azonban, hogy melyik sejttípus változása indítja el a metasztázis kialakulását. Az oszteoblasztos áttétekben rossz minőségű csontszövet képződik, tehát ugyanúgy kell számolnunk törésekkel és fájdalommal, mint a lítikus áttétek esetén. A betegség lefolyása során kialakuló patológiás törés, gerincvelő kompres�szió, fájdalom miatti sugárkezelés és/vagy műtét, valamint hyperkalcaemia jelentik a szkeletális morbiditást (skeletal related events, SRE).

Summary In approximately 70% of patients suffering from prostate cancer have skeletal involvements. Several complications give rise to the morbidity from bone metastases, including pain, fractures and hypercalcaemia. These are separately and jointly cause significant morbidity and damage the quality of life. There are many treatments available for bone metastases: local (surgery and radiotherapy) or systemic (chemotherapy, endocrin manipulation, therapy with radioactive isotopes and bisphosphonates). The first goal of therapy is reducing frequency of skeletal complications, and delaying their appearance respectively. Bisphosphonates are pyrophosphate analogs, which widely used to inhibit osteoclast activity, and supposed to cause a direct antitumor effect. Nowadays the zoledronic acid considered standard bisphosphonate treatment in bone metastases from prostate cancer. It is obvious, that these methods delay the appearance of skeletal events and reduce pain.

30

Megbeszélés A csontáttétek keletkezésének mechanizmusa: A csontszövetben állandóan végbemenő felépülés és lebomlás folyamata egyensúlyban van. Ezt a normális folyamatos csont megújulást „remodelling”nek nevezzük.(8) Kóros változás esetén először mindig fokozott lebomlás indul meg, majd több-


kevesebb szekunder csontképződés következik be. (Az izotóp diagnosztika is a fokozott csontképződés mérésén alapul.) A csont metasztázisok kialakulása bonyolult folyamat és minden részletében még a mai napig sem tisztázott. A vörös csontvelőben igen nagyfokú a véráramlás, nagy mennyiségű keringő sejt, köztük daganatsejt halad át rajta. Az adhéziós molekulák elősegítik a daganatsejtek csontmátrixhoz, illetve stromális sejtekhez való kötődését. A daganatsejtek kötődést elősegítő anyagokat, például parathyroid hormone-related proteint, PTHrP-t termelnek, míg a csontszövet növekedési faktorokat: TGF-béta, IGF-I, IGF-II, FGF, PDGF, BMP, calcium, stb. A monocyta-macrophag sejtvonalból származó osteclastok igen bonyolult serkentő mechanizmus működésének következtében lebontják a csontot és apoptózisba mennek át. Ebben a folyamatban a fentieken kívül 1,25.dihydrovitamin D3, thyroxin, interleukin-17, -4 és -18, valamint nukleáris faktor-kappa-B (RANK), osteoprotegerin, CSF, stb. vesznek részt. Végül is a RANK-ligand és az osteoprotegerin arány szabályozza az osteoclastok képződését és aktiválódását. A csontképző osteoblastok mesenchymális őssejtekből származnak, működésüket a Runx-2 transcripciós faktor, core-binding faktor alfa-1, BMP, PDGF, FGF, TGF-béta szabályozzák. A biszfoszfonátok fajtái és hatásmechanizmusuk Az első generációs biszfoszfonátok (etidronát, medronát, tiludronát, clodronát) nem tartalmaznak nitrogén atomot és a csontban az ATP egyik analógjává metabolizálódnak, majd akadályozzák a makrofágokat és az osteoclastokat egyaránt. Az újabb, nitrogént tartalmazó un. aminobiszfoszfonátok (alendronát, risedronát, neridronát, incadronát, pamidronát, ibandronát, zoledronát) a farnezil pirofoszfát szintáz gátlása révén a sejtmembrán integritásáért felelős utat támadják. Ez a mevalonát anyagcsere út jelentős szerepet játszik a sejtek növekedésében és túlélésében. (4) Fontos kiemelni, hogy ma már in vitro bizonyítékok sokasága áll rendelkezésre arra vonatkozólag,hogy az aminobiszfoszfonátok közvetlenül is hatnak a daganatsejtekre és gátolják azok növekedését. Preklinikai modellekben a zoledronát erős anti-angiogén hatást is mutat.

31

Biszfoszfonátok alkalmazása prosztata daganat csontáttéteiben Az emlőrákkal ellentétben a prosztatarák biszfoszfonát kezelése kevésbé sikeres. A fájdalom csökkentésére irányuló klinikai vizsgálatok clodronát és etidronát esetén nem tudtak szignifikáns benefit-et igazolni. Az intravénás pamidronát sem csökkentette a szleletális események számát, sőt a szám szerinti eredmények szinte megegyeztek a placébóéval. Az első hatásosnak bizonyuló szer a zoledronát volt. Saad vizsgálata szerint a prosztatarák okozta csontáttétben szenvedő betegeknél a havi egy alkalommal adott 4 mg-os zoledronát infúzió a két éves SRE-t a placebóhoz képest 49%-ról 38%-ra csökkentette. Az első eseményig eltelt idő 321 napról 488 napra hosszabbodott.(2,10) Heidenreich és munkatársai egy mindössze 25 beteget beválasztó, nyílt, prospektív, nem-randomizált vizsgálatban elemezték a 6 mg/4 hét ibandronát hatását és szignifikáns fájdalomcsökkenést észleltek. (5) A rendelkezésre álló adatok alapján 2007-ben egy nemzetközi szakértői panel a zoledronátot javasolta a prosztata csontáttéteinek kezelésére. Az ASCO 2008. évi ülésén Broderick és munkatársai számoltak be egy új fázis III vizsgálatról, melyben a tartós antiandrogén kezelés következtében fellépő csontvesztés akadályozására proflaktikus zoledronátot alkalmaztak. A bone mineral density (BMD) szignifikánsan nőtt zoledronsav hatására. (1) Fontos kérdés a biszfoszfonát kezelés időtartamának optimalizálása. Ezt a témát főleg emlőrákban és myelomában vizsgálták. Az anyagi szempontokon túl, a hosszantartó biszfoszfonát kezelésnek toxikus kockázata is van. Mai tudásunk alapján úgy gondoljuk, hogy a biszfoszfonát két éven keresztül biztonsággal adható. A csontmarkerek (pl. vizelet N-telopeptid, szérum csont-specifikus alkalikus phosphatase, BAP) vizsgálata segíthetnek a két éven túli kezelésre alkalmas betegek kiválasztásában. Cook és Coleman vizsgálta a fenti markerek prognosztikus értékét hormon refracter metasztatikus prosztatatumoros férfiaknál. A multicentrikus, randomizált vizsgálatba gyógyszeres vagy sebészi kasztráció ellenére progrediáló 643 férfibeteg került bevonásra. A BAP és a vizelet N-telopeptid értéke szignifikánsan korrelált egymással és a magasabb BAP érték rövidebb túléléssel járt együtt. (3)

31

32


2003-tól kezdődően több olyan esetismertetéssel is találkozhattunk az irodalomban, melyek egy új entitásról, a biszfoszfonát kezelés alatti, az állcsontokban kialakuló nekrózisról (ONJ, osteonecrosis of jaw) számolnak be. Az első nagyobb esetszámú közleményt Ruggiero és munkatársai közölték 63 beteg kapcsán, bár az ő anyagukban a biszfoszfonát terápiát kapó betegek nagy része korábban arckoponya irradiációban is részesült, vagy később foghúzáson esett át. (9) A nekrózis gyakran fogászati intervenció után alakult ki és nem gyógyuló fekély képében jelentkezett. Az irodalomban nem közöltek más anatómiai lokalizációban megjelenő, biszfoszfonát kezelés okozta csontelhalást. Ennek magyarázata az állcsontok speciális anatómiája. A mandibula és maxilla processus alveolarisa a csonthártya hiánya és egyéb sajátosságai (fogak tartása, stb.) miatt fokozottan van kitéve a környezeti behatásoknak, míg ugyanakkor a kezelés hatására az osteoclast funkció bénul. A biszfoszfonát vegyületek anti-angiogenetikus hatása potencírozhatja a már meglévő lokális ischemiát. A sugárkezelés okozta nekrózissal összehasonlítva számos hasonlatosságot találhatunk, úgymint a hypoxia, hypovascularitás és hypocellularitás, de van néhány fontos különbség is. A sugár okozta nekrózis csaknem kivétel nélkül a mandibulában alakul ki, míg a gyógyszer okozta nekrózis 38-43%-a a maxillában. Erre a megfigyelésre kétféle magyarázat létezik. Az egyik, hogy a maxillát ritkábban és kevesebb sugárhatás éri a szájüregi tumorok kezelése során, a másik, hogy a kialakulás mechanizmusa különböző. A biszfoszfonát okozta elhalás pontos incidenciájáról még nincsenek megbízható adataink, de pamidronat esetén 4-6%, zoledronsav kezelések esetén a 36 hónapos kezelési idő alatt 10% körül van. Feltehetőleg sok esetben a kezelőorvosok nem is ismerik fel az összefüggést. Ahogy ez az új kórkép egyre ismertebbé válik, számítani lehet a gyakoriság számszerű emelkedésére. Jelenleg hatásos terápia nem ismert, ezért rendkívül fontos a megelőzés. A biszfoszfonát kezelés előtt a betegnél lehetőleg szájüregi szanáció végzendő és amennyiben a kezelés alatt fogászati beavatkozás válik szükségessé, a biszfoszfonát kezelést legalább egy hónappal előtte javasolt felfüggeszteni. Radioizotóp kezelés Nevezhetjük targeted vagy delivered radiotherapynak is, hiszen a radioaktív, béta sugárzó izotópot a diagnosztikus vizsgálathoz hasonlóan a véráram útján közvetlenül a beteg csontba juttatjuk. Az

32

akkumuláció következtében a tumoros átépülés helyén relatíve nagy dózis koncentrálására kerül sor. Kezdetben erre a célra főleg stroncium-89 és phosphor-32 , yttrium-90, és rhenium-186 izotópokat használtak, de a kezelés során gyakran fordult elő protrahált myelon szuppresszio. A bomlási tulajdonságok, mint a felezési idő és a részecske energia befolyással vannak a klinikai karakterisztikára, így például a myelon szuppresszió időtartamára is. Magasabb energiájú sugárzás nagyobb térfogatú csontvelőt tesz ki az expozíciónak. A szamárium rövid felezési ideje (1,9 nap) előnyösebb, mint a phosphor (14,3 nap) vagy a stroncium (50,5 nap) bomlási tulajdonságai. A kívánt dózisteljesítmény eléréséhez szamárium esetén egy hét szükséges, míg phosphor esetén 7 hét, stronciumnál 25 hét. A legnagyobb klinikai vizsgálatot multiplex csontáttétes prosztata tumoros betegeknél Sartor és munkatársai végezték. 204 csontfájdalmaktól szenvedő betegnek adtak 1.0 mCi/ kg Sm-153 izotópot. 49 beteg kapott legalább két kezelést. A vizsgálat célja a biztonságosság és hatásosság lemérése volt. A leggyakoribb mellékhatás enyhe és átmeneti fehérvérsejt és thrombocyta szám csökkenés volt mely átlagosan a negyedik héten érte el a mélypontot, de a betegek 90%-ánál a nyolcadik hétre a vérkép normalizálódott. Grade 3 leucopenia csak kevesebb mint 7%-ban fordult elő. Szerzők a fájdalom szignifikáns csökkenését figyelték meg és a válaszadás az ismételt kezelés után is jelentkezett, míg a toxicitás nem fokozódott a kezelések számával arányosan. (11) Porter és kollégái számoltak be az un. Transz Canada vizsgálat eredményéről. Ebben a stroncium-89 hatását elemezték a lokális külső besugárzást követően hormon refrakter prosztataráknál. 126 beteget randomizáltak, egyrészt 20 Gy/ 5 frakció vagy 30 Gy/ 10 frakció lokális besugárzásra, majd ezt követően placebó vagy stroncium-89 kezelésre. Az átlagos és komplett válasz magasabb volt a stronciummal kezelt betegek között, de a különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia határát. A PSA és az ALP csökkenés viszont szignifikáns volt a stronciummal is kezelt betegek csoportjában. A következő sugárkezelésig eltelt idő a kezelési ágon 35,3 hónap, a kontroll csoportban 20,3 hónap volt.(7) Jelent meg közlemény a zoledronát és a szamárium izotóp kombinált adásáról is, mely szerint a zoledronsav egyidejű adása nem befolyásolta a Sm-153 szkeletális uptake-t.


Sugárkezelés A sugárkezelés célja, hogy fokális lézió esetén a fájdalmat csökkentsük és a fenyegető patológiás törést elkerüljük. A patológiás fraktúra veszélye akkor áll fenn, ha a teherviselő csont corticalis rétegének több mint 50%-a involvált, vagy ha az intertrochantikus régióban több mint 2,5 cm-es a lézió mérete, esetleg ha a csont teljes keresztmetszetében átépült, metastaticus. A prosztatarák csontáttétei esetén a patológiás fractura 10-17%ban fordul elő. A patológiás fraktúrák 65%-a a femurban, 17%-a a humerusban fordul elő. A palliatív, fájdalomcsillapító percután irradiáció 7090%-ban hatásos és a hatás nem mutat szignifikáns összefüggést a dózis nagyságával és a frakcionálás mértékével. 1974 és 1978 között az RTOG nagy nemzeti vizsgálatot vezetett be 5 különböző dózis/ frakcionálás kiértékelésére. 1016 beteget vizsgáltak, a betegeket véletlenszerűen sorolták a következő karokra: • 40,5 Gy 15 frakcióban • 20 Gy 5 frakcióban • 30 Gy 10 frakcióban • 15 Gy 5 frakcióban A betegek 89%-nál volt válaszadás, 83% részleges választ, és 54 % komplett választ észleltek. Nem volt szignifikáns különbség a különböző típusú kezelések között. Az emlő és prosztata rákos betegek nagyobb valószínűséggel választoltak kedvezően a kezelésre mint a tüdő vagy más primer daganatok áttéteiben szenvedők. A hatás átlag tartama 20 hét volt, a teljes fájdalommentességé 12 hét. A klinikai körülményektől függően az újrakezelés csak azoknál a betegeknél javasolható, akiknek rövid a várható élettartamuk Az optimális dózis és frakcionálás kérdése tehát még nyitott. A nagyobb prospektív klinikai vizsgálatok igen nagyfokú heterogenitást mutatnak, különböző fájdalom scoring szisztémákat használnak, különböző analgetikumokat illetve kemoterápiás vagy hormonalis kezeléseket alkalmaznak, ezért összehasonlításuk nem lehetséges. Annyi biztonsággal kijelenthető, hogy az egy ülésben leadott 6-8 Gy foton, vagy telekobalt besugárzás épp olyan mértékben csökkenti a fájdalmat, mint a tíz alkalommal adott 2-3 Gy. Vannak olyan megfontolások is, hogy a hipofrakcionálás tartósabb hatást eredményezhet. A csontáttétek palliatív besugárzására kiválóan alkalmas a csontban nagy relatív biológiai effektivitást (RBE) mutató 180-200 kV-os röntgen besugárzás is. Jó fájdalomcsillapító effektussal járhat kiterjedt betegség esetén a wide

33

field/half body irradiáció 8-10 MeV fotonnal. Amennyiben az anatómiai szituáció lehetővé teszi, a beteg várható életkilátásait is figyelembe véve törekedni kell a fenyegető fraktúra műtéti úton való elkerülésére. Fixáció, profilaktikus fixáció akkor jöhet szóba ha a várható élettartam hosszabb, mint 3 hónap és a beteg általános állapota olyan, hogy képes elviselni nagyobb beavatkozást. További feltételek, hogy a fixáció hatására a beteg mobilissá válása remélhető és a csont minősége a proximalis és distalis részeken a fixációt lehetővé teszi. Összegzésképpen megállapíthatjuk, hogy ossealis disseminatiot adó prosztatarákos betegeknél a palliatív módszerekkel jelentősen sikerülhet a betegek életminőségét javítani, sőt akár élettartamukat meghosszabbítani. A most folyó klinikai vizsgálatok már új célpontokra ható szereket vizsgálnak, mint például az endothelin-A receptort bénító atrasentan, vagy az mTOR inhibitor everolimus és a D-vitamin analóg calcitriol. Az endotheliális sejteket támadó thalidomid, vagy a bevacizumab is effektív terápiát jelenthetnek a csontáttétek esetén. Annak teljes megértése, hogy szelektálódnak a prosztatatumor sejtjei a csontban való depozícióra nagy lépést jelenthet az oki terápia felé.

Irodalom 1. Broderick W, Campbell S, Moritz T, et al. A phase III trial of zoledronic acid (Z) to prevent osteoporosis in men on early and prolonged androgen deprivation therapy (ADT) in a high risk VA population. Proceedings of the ASCO Genitourinary Cancers Symposium. 2008. Abstract 177. 2. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features , pathophysiology and treatment strategies. A Cancer Tret Rev 2001;27:165-176. 3. Cook RJ, Coleman R, Brown J, et al. Markers of Bone Metabolism and Survival in Men with Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer. Clin Cancer Res 2006;12(11):33613367. 4. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990; 343(6257):425-430. 5. Heidenreich A, Elert A, Hofmann R. Ibandronat in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases.

33

34

6. 7.

8. 9.

10.

11.


Prostate Cancer Prostatic Dis 2002;5:231235. Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 2002;2:584-593. Porter AT, McEwan JB, Powe JE, et al. Results of a randomized phase III trial to evaluate the efficacy of stroncium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25:805-813. Roodman GD. Mechanism of bone metastasis. N Engl J Med 2004;350:1655-1664. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527-534. Saad F, Gleason D, Murray R et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 months and significantly reduces skeletal complications in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urol 2003;169(Suppl):394 Sartor O, Reid RH, Bushnell DL et al. Safety and efficacy of Repeat Administration of Samarium Sm-153 Lexidronam to Patients With Metastatic Bone Pain. Cancer 2007;3:109:637-643.


KEMOTERÁPIA DÓZISREDUKCIÓJÁNAK SZÜKSÉGESSÉGE A LOCALISAN ELŐREHALADOTT MÉHNYAKRÁK RADIOKEMOTERÁPIÁJÁBAN The nessesary of the dose reduction in the radiochemotherapy for local advanced cervix cancer Dr. Sinkó D, Dr. Patyánik M, Király R , Dr. Nemeskéri Cs, Dr. Póti Zs

Összefoglalás A vizsgálat célja a méhnyakrák concomitans radiochemoterápiában az eltérő cisplatin dózisokkal szerzett tapasztalatok ismertetése a terápiás válasz és mellékhatások függvényében. A Fővárosi Onkoradiológiai Központban 2002. július és 2007. március között 118 méhnyakrákos betegen végeztek concomitans radiochemoterápát, melyek közül 107 beteg volt tovább követhető. A magas energiájú percutan sugárkezelés (Megavoltterápia) összdózisa a kismedence területére 50,4 Gy volt, 1,8 Gy frakciókban, hetente egyszer a sugárkezelést megelőzően 40 mg/m2, illetve 30 mg/m2 vagy 20 mg/m2 cisplatin adásával kiegészítve. 21 esetben a radiochemoterápia alatt a cisplatin dózisa 30 mg/m2 volt, akik közül 17 betegnél (80 %) sikerült meghaladni a 4 ciklust. 72 esetben 40 mg/m2 cisplatin adását követően már csak 31 (43 %) betegnél sikerült 4 ciklusnál több kemoterápiát alkalmazni. Ugyanakkor 14 esetben a cisplatin dózisa alacsonyabb volt, 30 mg/m2-nél, akik közül 12 (85,7 %) betegnél a ciklusszám 4-nél több volt. A beteganyag részletesebb analízise alapján látható volt, hogy a cisplatin dózisa milyen összefüggést mutat a ciklus számmal, terápia hatásával és mellékhatásával. A dózis redukció során, amennyiben a cisplatin dózisa 30 mg/m2 volt, a terápiás eredmények lényeges különbséget nem mutattak a 40 mg/ m2-hez képest, jobb életminőség mellett. A cisplatin ennél alacsonyabb dózisa esetén az eredményesség szignifikánsan rosszabbodott. Saját eredmények alapján megállapítható, hogy a cisplatin heti optimális dózisa 30mg/m2.

Summary The aim of the assay to review the experiences on the therapeutic response and side effects of the concomitant radio-chemotherapy of cervix uteri

34

35

carried out with different cisplatin doses. In The Municipal Centre for Oncoradiology 118 patient suffering cervix uteri cancer were treated with concomitant radio-chemotherapy in the period between July2002 and March 2007. 107 patients of them colud be followed up. The total dose of the high energy external radiation therapy was 50.4 Gy with 1.8 Gy fraction dose on the area of the small pelvis. Before the radiation treatment 40mg/m2 , 30mg/m2 or 20 mg/m2 cisplatin was administered once a week. The dose of the cisplatin was 30 mg/m2 in 21 cases and among them in 17 cases (80%) the 4 cycle could be exceeded while in 72 cases where 40mg/ m2 cisplatin was administered; the 4 chemotherapy cycles could be exceeded only at 31 patient (43%). In the same time the cisplatin dose was lower than 30 mg/m2 for 14 patients and in the case of 12 (85,7%) the number of the cycles was more than 4. On the base of a detailed analysis, the type of the connection between the number of cycles, the therapeutic side effects could be followed. In the course of the dose reduction there was no significant difference in comparison of therapy results, however the quality of life was better if 30mg/m2 cisplatin was administered instead of 40mg/m2 . If less than 30mg/m2 cisplatin was administered the results were significantly worse. On the base of our own results, it can be stated that the optimal weekly dose of cysplatin is 30 mg/m2 .

Bevezetés A sugárterápiát, mint terápiás modalitást a múlt század elejétől kezdtek rutinszerűen alkalmazni, a méhnyakrák kezelésében, főként a lokoregionálisan előrehaladott stádiumokban. A 70-es évektől kezdve számos kísérlet történt az eredmények javítására, ezek között elsősorban a high

35

36


dose rate afterloading (HDR-AL) brachyterápia, a kezelési idő rövidítése és a neutron besugárzás említendő (10,11,12). Mivel az eredmények még mindig nem voltak optimálisak, ezért a figyelem a kombinált kezelések felé fordult, amelyek közül a radiochemoterápia és/vagy a radiohyperthermia hatásosabbnak tűnt. (5,7,13,14,16,18,20,21). Más daganat lokalizációkhoz hasonlóan (fej-nyak tumorok, tüdőrák, nyelőcsőrák, hólyag és végbélrák) az egyidejű sugár és kemoterápia kombinálása előnyös mind a terápiás válasz, mind a mellékhatások figyelembevételével (1,2,3 ). A gyógyszeres és sugárkezelés egyidejű (konkomittáló, konkurrens, szinkron) alkalmazása javítja a helyi sugárkezelés eredményeit. A két terápiás módszer együttes alkalmazásának előnye, hogy a kemoterápia hat a besugárzás területén kívül eső mikrometasztázisokra is, továbbá a besugárzás területén belül kihasználja a két modalitás additív és szinergista hatását, valamint csökkenti a keresztrezisztencia kialakulásának kockázatát. A méhnyakrák multimodalis terápiája során értékelt gyógyszerek és terápiás protokollok skálája széles. A korábban végzett klinikai vizsgálatok igazolták a hydroxyurea és a sugárkezelés együttes alkalmazásának hatékonyságát. A GOG (Gynecologic Oncology Group) prospektív randomizált vizsgálata szerint (5) a RR (response rate), a PFS (progression free survival) és a túlélés egyaránt kedvezőbb volt a hydroxyurea és sugárkezelést kapott betegeknél, mint akik csak besugárzásban részesültek. Ezt követően a cisplatin tartalmú radiochemoterápiás kezeléseket hasonlították össze az egyedüli sugárterápia, illetve sugár és hydroxyurea együttes adásának hatékonyságával. A cisplatinra azért esett a választás, mert a szer monoterápiában is hatékonynak bizonyult és emellett mérsékelt csontvelői toxicitása ismert volt. Ugyanakkor a cisplatin fontos szerepet tölt be a szubletális sugársérülés utáni repair folyamatok gátlásában és a nekrotikus (hypoxiás) sejtek érzékenyítésében. Állatkísérletek igazolták, hogy a gyógyszer közvetlenül a sugárkezelés előtt adva hatékonyabb(6). A cisplatin mellé számos esetben 5-Fluorouracilt (5-FU) adtak, mely S-fázisspecifikus antimetabolitként a sugárzás sejtkárosító hatásával interferál. A folyamatos 5-FU adagolás csakúgy, mint a gastrointestinalis daganatok esetén eredményesebb volt, ezért a legtöbb terápiás protokoll ezt ajánlja. Az eredmények a cisplatint

36

is tartalmazó radiochemoterápiás protokollokban minden esetben szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyultak. A 90-es években 5 nagy prospektív, randomizált (két-, illetve háromkarú) vizsgálatot végeztek, melyben összehasonlították a cisplatin alapú radiochemoterápia hatékonyságát az egyedüli sugárkezeléssel, illetve hydroxyurea és sugárkezelés együttesével. Megállapították, hogy a cisplatin alapú kombinált radiochemoterápia szignifikánsan csökkentette a recidíva és a halálozás relatív kockázatát (3). Ezeket az eredményeket látszik igazolni egy Francia munkacsoport 2008.januárjában publikált metaanalízise, amely 6 nagy prospektív randomizált vizsgálatot dolgoz fel és egyértelműen igazolja, hogy a chemoirradiatio szignifikánsan javítja a teljes túlélést (8). A National Cancer Institute (NCI) állásfoglalása szerint konkurrens radiochemoterápia alkalmazása kifejezetten javasolt minden olyan méhnyakrákos beteg esetében, akiknél a sugárterápia is indokolt. (15). A leginkább elfogadott radiochemoterápiás protokoll a sugárkezelés és az egyidejű, hetente egy alkalommal adott cisplatin (40 mg/m2 dózisban) monokemoterápia kombinációja. A Fővárosi Onkoradiológiai Központban 2002ben kezdtük ezen terápiás protokoll alkalmazását és 2002. július és 2005. március között 66 beteget kezeltünk ez alapján. A betegek jelentős hányadánál a fellépő súlyos hematológiai toxicitás miatt a kezelést komplettálni nem sikerült. Az irodalomból jól ismert tény, hogy a kezelés megszakítása és a kezelési idő meghosszabbítása kedvezőtlenül befolyásolja a terápiás eredményeket. A korábbi tapasztalatok alapján úgy gondoltuk, hogy amennyiben a 40 mg/m2 cisplatin dózisát redukálhatjuk 30mg/ m2-re, vagy 30mg/m2-nél kevesebbre magasabb számban tudjuk komplettálni a kezelést. Az alacsonyabb cisplatin összdózis hatását ezáltal kompenzálja a nagyobb ciklusszám, illetve a rövidebb terápiás idő és a mellékhatások számának csökkenése. (17) Ezen gondolatot látszik igazolni egy Japán munkacsoport 2006.-ban közölt vizsgálata, amely 21 beteg anyagát feldolgozva szignifikánsan magasabb hematológiai toxicitást és alacsonyabb kemoterápiás ciklusszámot igazolt annál a betegcsoportnál, akik heti 40 mg/m2 cisplatint kaptak, összehasonlítva a heti 30mg/m2 cisplatin kezelésben részesülőkkel (4) .


Beteganyag és módszer A Fővárosi Onkoradiológiai Központban 2002. július és 2007. március között 118 betegnél végeztünk méhnyakrák miatt radiochemoterápiát, melyen belül a cisplatin dózisa különböző volt. 11 beteg nem volt követhető, ezért adataik feldolgozásunkban nem szerepelnek. A betegeket aszerint csoportosítottuk, hogy mennyi cisplatin egységdózist kaptak, hogy történt-e náluk műtét és hány ciklus cisplatin monoterápiát kaptak a kezelések során. A betegek átlag életkora a két csoportban közel azonos volt (1.csoport-nem műtött: 56.8 év, 2.csoport-műtött, magas kockázatú: 48.3 év.) A szövettani vizsgálat leggyakrabban planocellularis carcinomát igazolt (92/107), ezen kívül carcinoma adenosquamosum (4/107), adenocarcinoma (5/107), carcinoma mucoepidermoides (3/107), és carcinoma microcellulare (3/107) fordult elő. A betegek cisplatin heti dózisa alapján 3 csoportba voltak besorolva: 40 mg/m2, 30 mg/m2, vagy 30 mg/m2-nél kevesebb. Ciklusszám szerint 2 csoportot különböztettünk meg.: 4 ciklusnál több vagy kevesebb. Heti egy alkalommal történő cisplatin chemoterápia mellett kismedencei magas energiájú fotonbesugárzást végeztünk, a kezelés előtt vagy után HDR-AL kiegészítéssel. A kismedence Megavolt terápiát 50.4/1.8 Gy összgócdózisban végeztük, a parametriumok területére adott 6-12 Gy dóziskiemelő (boost) fotonbesugárzással vagy definitív besugárzáskor 2-3 x 6 Gy A pontra számított HDR-AL kezeléssel kiegészítve.

Eredmények 2002. júliusa és 2007. márciusa között cervix uteri tumor miatt radiochemoterápiával kezelt 107 beteg anyagát dolgoztuk fel. 14 esetben a cisplatin alapú radiochemoterápiánál a dózis 30 mg/m2-nél alacsonyabb volt (1. táblázat). A 14-ből 12 (85,7 %) esetben volt a ciklusszám 4-nél több. Mind az 1-es, mind a 2-es csoportban a terápiás eredmények kedvezőbbek voltak ha a ciklusszám meghaladta a 4-et. A 30 mg/m2 (2. táblázat) dózisú kemoterápiás csoportban 21 betegből 17-nél (80%) sikerült meghaladni a 4 ciklust. Itt is megfigyelhető az a tendencia, hogy a 4-nél magasabb ciklusszám esetén kedvezőbb a terápiás hatás. 40 mg/m2 cisplatin adását követően a 72 betegből

37

már csak 31 (43%) betegnél sikerült 4 ciklusnál több kemoterápiát alkalmazni (3. táblázat). 1. táblázat: Cisplatin dózisa 30mg/m2–nél kevesebb. (TM: Tünetmentes PR: Progresszió) OPERÁLT

NEM OPERÁLT

CIKLUSOK SZÁMA

CIKLUSOK SZÁMA

4 ALATT

4 FELETT

4 ALATT

4 FELETT

TM

PR

TM

PR

TM

PR

TM

0/0

0/0

2/2

0/2

0/2

2/2

1/10 9/10

PR

2. táblázat: Cisplatin dózisa 30mg/m2 OPERÁLT

NEM OPERÁLT

CIKLUSOK SZÁMA

CIKLUSOK SZÁMA

4 ALATT

4 FELETT

4 ALATT

4 FELETT

TM

PR

TM

PR

TM

PR

TM

PR

1/2

1/2

5/8

3/8

0/2

2/2

3/9

6/9

3. táblázat: Cisplatin dózisa 40mg/m2 OPERÁLT

NEM OPERÁLT

CIKLUSOK SZÁMA

CIKLUSOK SZÁMA

4 ALATT

4 FELETT

4 ALATT

4 FELETT

TM

TM

TM

TM

PR

PR

6/16 10/16 13/18 5/18

PR

PR

3/15 12/15 12/23 11/23

Szoros összefüggést fedeztünk fel a terápia dózisa és az eredményesség között (4.táblázat). A dózis redukció során amennyiben a cisplatin dózisa 30 mg/m2 volt a terápiás eredmények lényeges különbséget nem mutattak a 40 mg/m2-hez képest. Amennyiben azonban a cisplatin dózisa ennél alacsonyabb volt az eredményesség szignifikánsan rosszabbodott. Úgy tűnik, hogy a terápiás eredmény a ciklus számmal is szoros kapcsolatban van, mivel ha a cytostatikus kezelés 4 ciklusnál kevesebb alkalommal történt ez lényegesen befolyásolta a terápiás eredményt. A 30 mg/m2 cisplatin dózisnál a betegek 20 %-ánál

37

38


nem tudtuk elvégezni a komplett kezelést, összehasonlítva a 40 mg/m2-el, ahol ez az arány 57 % volt. Érdekes módon ha a dózist 30 mg/m2 alá csökkentettük ezzel arányosan a ciklus szám nem növekedett, ugyanakkor ez terápiás eredmények rosszabbodásához vezetett. A ciklusszám csökkentésére a hematológiai mellékhatások miatt volt szükség.

Vizsgálatunk során a kezelés komplettálhatósága érdekében ezért cisplatin dózisának redukcióját végeztük. Az eredmények azt mutatják, hogy 30 mg/ m2 cisplatin dózis mellett a kezelés a betegek döntő többségénél megszakítás nélkül komplettálható. A betegek 80 %-ánál a ciklus szám a 4 feletti tartományban volt. Alacsonyabb dózis esetén a ciklusok száma nem 4. táblázat: Complet remissio, Exitus megoszlása növekedett, ugyanakkor a terápiás eredmények jelentősen rosszabbodtak. A 30 mg/m2 egység dózis stádium és dózis eloszlás szerint szemben a 40 mg/ 20mg CR 20mg Exit 30mg CR 30mg Exit 40mg CR 40mg Exit m2-el a betegek száSTAGE № % № % № % № % № % № % mára jól tolerálható és a túlélési kilátások I 1 7.14 4 19.05 2 9.52 11 15.71 9 12.86 sem rosszabbodnak, II 1 7.14 1 7.14 2 9.52 5 23.81 8 11.43 6 8.57 köszönhetően a magas ciklus számnak, III 1 7.14 6 42.86 3 14.29 3 14.29 14 20.00 17 24.29 illetve annak, hogy a terápiás idő nem IV 4 28.57 2 9.52 1 1.43 6 8.57 hosszabbodik meg. Total 3 21.43 11 78.57 9 42.86 12 57.14 34 47.22 38 52.78 A standard protokollban definiált 40mg/ m2 dózisú radiochemoterápiával járó hematológiMegbeszélés ai toxicitás előfordulása igen magas, továbbá magasabb összdózisnál egyéb ritka, de igen komoly A méhnyakrák konkurrens radiochemoterápiájának mellékhatások is felléphetnek. Hasonló tapasztalatémakörével foglalkozó eddig publikált prospektív tokról számoltak be a szerzők egy nemrég megjerandomizált vizsgálatok és meta-analízisek lent tanulmányban: előrehaladott cervixdaganatos eredményei alapján megállapítható, hogy a betegeken végzett radiokemoterápiás kezelést köradiokemoterápia a progressziómentes és a tel- vetően 2 esetben uterus nekrózis alakult ki a terápia jes túlélési idő növekedését mutatta az egyedü- befejezése után (9). A szakirodalomban ugyancsak li sugárkezeléssel szemben. A National Cancer ismertetésre került egy esettanulmány, ahol egy Institute (NCI) állásfoglalása szerint konkurrens 45 éves méhnyakrákos betegnél 240mg/m2 kumuradiochemoterápia alkalmazása kifejezetten ja- latív dózist követően, cisplatin indukált toxikus vasolt minden olyan méhnyakrákos beteg eseté- encephalopathia alakult ki. (19.) ben, akiknél sugárterápia is indokolt. („strong A gyakori hematológiai mellékhatások a sugárkeconsideration”, 15. ). zelés idejét az optimálisnak mondott 56 nap felé Leginkább a sugárkezeléssel szinkron, hetente egy emeli, mely a lokalis recidívák kialakulásának oka alkalommal adott cisplatin (40 mg/m2 dózisban) is lehet. Ezért saját eredményeink alapján megálmonochemoterápia terjedt el a gyakorlatban, de lapíthatjuk, hogy a cisplatin heti dózisát 30mg/m2 retrospektív vizsgálati eredmények alapján (4) a fölé emelni nem célszerű. hetente 30mg/m2 dózisban adott cisplatin kevesebb hematológiai toxicitással, nagyobb ciklusszám mel- Irodalom lett hasonló klinikai eredményekkel jár. Ennek ellenére nincs azonban határozott állásfoglalás abban 1. Ang KK: Concurrent radiation chemotherapy a kérdésben, hogy mennyi a cisplatin optimális heti for locally advanced head and neck carcinoma: dózisa, amely mellett a terápiás protokoll ideálisan Are we addressing burning subjects? J Clin végrehajtható. Az általánosan javasolt heti 40mg/ Oncol 22:4607-4659.2004 m2 dózisú cisplatin kemoterápia definitív kezelés 2. Arriagada R, Goldstraw P,Le Chevalier: részeként a betegek jelentős hányadánál a hemaManagement of non-small-cell lung cancer. In tológiai mellékhatások miatt nem volt tolerálható. Souhami et al Oxford Textbook of Oncology

38


3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10. 11. 12.

13. 14.

Second Edition , Oxford Universitiy Press, Oxford, N.Y.2002, 2089-2110. Eifel P J , Rose P G : Chemotherapy and radiation therapy for cervical cancer. ASCO 2000 Educational Book. ASCO, Alexandria, 199-206.2000 Hitoshi Ikushima, Kyouske Osaki, et al: Cemoradiation Therapy for Cervical Cancer: Toxicity of Concurrent Weekly Cisplatin: Radiation Medicine: vol.24 No.2,115-121 p.p, 2006 Hreshchyshyn M M, Aron B S, Boronow R C et al: Hydroxyurea or placebo combined with radiation to treat stages IIB and IV cervical cancer confined to the pelvis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5:317-372.1979 Kallman R F, Rapacchietta D, Zaghloul M S: Scheduledependent therapeutic gain from the combination of fractionated irradiation plus c-DDP and 5-FU or plus c-DDP and cyclophosphamide in C3H/Km mouse model systems. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20:227232.1991 Keys H M, Bundy B N, Stehman F B et al: Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 340:1154-1161.1999 Magné N, Deutsch E, Haie-Meder C. Current data on radiochemotherapy and potential of targeted therapies for cervical cancer: Cancer Radiother.2008. Jan;12(1):31-6. Martinz S, Köhler C, Jürgen F et al: Uterus necrosis after radiochemotherapy in two patients with advanced cervical cancer. Strahlenther Onkol., 182: 45-51.2006 Mayer Á : Brachyterápia tegnap és ma. Magy Onkol 42: 5-8.1998 Mayer Á: Radioterápia az ezredfordulón. Orvosi Hetilap 140: 1875-1880.1999 Mayer Á, Nemeskeri C, Petnehazi C et al: Primary radiotherapy of stage IIA/BIIIB cervical carcinoma. A comparison of continuous versus sequential regimens. Strahlenther Onkol., 180: 209-215.2004. Mayer Á: Hőterápia és etikai kérdései. Magyar Orvos 9: 45-46.2001 Morris M, Eifel P J, Lu J et al : Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and paraaortic radiation for high-risk cervical cancer. N EnglJ Med 340:11371143.1999

39

15. National Cancer Institute: Clinical Announcement. Bethesda, MD, United State Department of Health and Human Services, Public Health Service, February, 1999. 16. Peters W A I, Liu P Y, Barrett R et al: Cisplatin, 5-fluorouracil plus radiation therapy are superior to radiation therapy as adjunctive therapy in high-risk, early-stage carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: Report of Phase III Intergroup Study. Gynecol Oncol 72: 443.(abs tr).1999 17. Póti Zs, Patyánik M, Nemekéri Cs.: Méhnyakrák radiochemoterápiája (Kemoterápiás dózisredukció szükségessége) Orvosi Hetilap, 147:1315-1320, 2006 18. Rose P.G., Bundy B.N., Watkins E.B. Et al: Concurrent cisplatin-based chemotherapy and radiotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 340:1144-1153.1999 19. Sterzing F, Grehn C, Dinkel J, Severe reveribile toxic encephalopathy induced by cisplatin in patient with cervical carcinoma receiving combined radiochemotherapy: Strahlenther Onkol. 2007 sep;183(9): 487-9. 20. Van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC, et al: Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group.Lancet1;355(9210):1119-1125.2000 21. Whitney C W, Sause W, Bundy B N et al: Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stages IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: A Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 17:1339-1348.1999

39

40


MÉHNYAKRÁK KOMBINÁLT KEZELÉSÉNEK LEHETŐSÉGEI SAJÁT GYAKORLATUNKBAN

Possibilities of combined treatment of cervical cancer in our practice Dr. Takácsi Nagy László, Dr. Naszály Attila, Dr. Bégányi Nóra

Összefoglalás A szerzők ismertetik a méhnyakrák kombinált kezelésének évtizedek alatt kialakult gyakorlatát a Fővárosi Onkoradiológiai Központban és áttekintik a szakirodalomban ezzel kapcsolatos állásfoglalásokat és sugárterápiás sémákat. A cervix karcinómák többségének ellátásában az alapos diagnosztikus hátérrel és körültekintő indikációval végzett multidisciplinális kezelés tekinthető a „state of the art” terápiának. Az irradiációval konkomitánsan adott kemoterápia képezi jelenleg a kezelési lehetőségek kombinációjának fő vonulatát.

Summary The decades long practice of combined treatment of cervical cancer at the Municipal Oncoradiological Centre is described and related literary considerations as well as radiation schedules are surveyed. In the treatment of the majority of cervix carcinoma multisciplinar treatment based on thorough diagnostic and careful indication is regarded as the „state of the art” therapy. Radiation with concomitant chemotherapy is currently the mainstream combination possibility.

Bevezetés A méhnyakrák ellátásában a sugárterápia kombinálható más kezelési modalitásokkal (műtét, kemoterápia), illetve különböző fajtái (perkután irradiáció, brachyterápia) végezhetők egymással kölcsönös kapcsolatban. A fenti lehetőségek évtizedek óta ismertek, de egyes metodikák háttérbe szorultak, mások szerepe viszont megnőtt. Bár a sugárterápia kiemelkedő terrénumáról, a nőknél a harmadik leggyakoribb (12) daganatról van szó, teljesen egységes álláspont nem jött létre sem a kezelési módszerek sorrendjében, sem fajtájában, sem a dozírozásban. Nehezíti a konszenzus kialakulását, hogy a gyógyulási eredmények javulásával általában együtt járó új diagnosztikus eljárások, gyógyszerek és sugárterápiás technikák megjelenése a meglévő terápiás

40

algoritmus folyamatos újragondolásához és átrendeződéséhez vezet. Munkánkban eltekintettünk a méhnyakrákkal kapcsolatos különböző műtéti típusok és kemoterápiás protokollok tárgyalásától, elsősorban a sugárterápia technikájára és elsősorban indikációjára helyeztük a hangsúlyt.

Módszer A préoperatív irradiáció célja a tumor sejtek devitalizálása, a daganat tömegének megkisebbítése és ezáltal a műtét során bekövetkező esetleges sejtszóródás csökkentése illetve a rezekabilitás elősegítése (down-staging). Kezdeti stádiumú (IB-IIA) méhnyakrákon a műtétet megelőző irradiáció intézetünkben elsősorban a préoperatív brachyterápia formájában történik. Az üregi sugaras kezelésre az 1980-as évek második felétől használunk Ir 192 radionukliddal müködő high-dose rate after loading (HDR-AL) készüléket. Manchester applikátorral az „A” pontra számítva adunk 5,5 Gy-t, két alkalommal, egy hét intervallummal. A sugaras kezelés befejezését követő két héten belül van a műtét optimális ideje. Saját beteganyagukban vizsgáltuk a low-dose rate (LDR) és HDR brachyterápia hatékonyságát I/B stádiumú cervix karcinómában megállapítva, hogy magas aktivitás használatával magasabb százalékban lehetett a műtéti preparátumban elérni daganatmentességet (10). A postoperativ brachyterapia a sebészi beavatkozáshoz négy héten belül kapcsolódik. Hüvelyi applikátorral végezzük a kezelést, 5,5 Gy dózissal, 2cm hosszúságban, 0,5 cm mélységre számolva, egy hét után azonos kautélákkal megismételve. Postoperatv brachyterápia indokolt alacsonyan differenciált (G3) tumoron még akkor is, ha az opus előtt végezett üregi sugaras kezelés eredményeként a műtéti preparátum hisztológiailag negatívnak bizonyul („sandwich-módszer) (8). A kismedence megavoltterápia és postoperativ brachytherapia kombinációja javasolt, ha a felsorolt kritériumok közül legalább egy teljesül (műtét radikalitása nem bizonyított, Piver I-II típusú műtét történt, mélyen infiltráló maradékdaganat, környezet felé /parametrium, hüvelyboltozat/ terje-


dő reszt tumor, nyirokcsomó pozitivitás (8). Szinte kivétel nélkül elektrongyorsítóval végezzük a kismedence konformális, perkután irradiációját, boxtechnikával, a beteg testátmérőjétől függően 6-18 MV energiával. Az összesített dózis 50 Gy, a napi frakció 1,8-2,0 Gy. Amennyiben a beteg részesült préoperatív brachyterápiában 40 Gy után blokkolással óvjuk a középvonalban elhelyezkedő anatómiai struktúrákat. A radiokemoterápia az alkalmazott eljárás magas rizikójú daganaton belgyógyászati kontraindikáció hiányában. Hetente adunk 20-30 mg/m² Cisplatint konkomitánsan a külső besugárzással. Az üregi és perkután irradiáció kombinálásával végzünk un. definitív sugárterápiát a tumor kiterjedés miatt irresecabilis (≥IIB stádium) és/vagy komorbiditás következtében inoperabilis betegen. A brachyterápia során Manchester applikátorral adunk az „A” pontra 8Gy-t, heti intervallumokkal négy alkalommal ismételve. A külső sugaras kezelés két héten belül megkezdődik és paraméterei megfelelnek a korábban ismertetett feltételeknek, azonban a összdózis 40 Gy és a hólyag illetve rectum védelmére 30Gy-től beiktatunk „középvonal takarást”. A parametrium mas�szív tumoros érintettségekor vagy a reszekciós vonal daganatos infiltrációjakor célszerű a jelzett terület további sugárzása, szűkített célvolumenre vonatkoztatott 10 Gy dózissal (8). Prospektiv klinikai vizsgálatot végeztünk a definitiv (primer) sugárkezelés folyamatos illetve megszakításos formájával HDR-AL és perkután megavoltterápia kombinációjakor. Saját eredményeink alapján is igazolódott a folyamatos kezelés előnye a progressziómentesség és az öt éves tünetmentesség vonatkozásában (9). A hüvely felső harmadát is destruáló karcinómán ajánlható megavolt terapiával kezdeni a kezelést 50 Gy-ig, majd megfelelően reagáló tumoron brachyterápiával, az „A” pontra, egy hetes szünetekkel, három alkalommal adott 6 Gy-el kiegészíteni a dózist. Kevéssé reagáló daganaton alternativa lehet üregi kezelés nélkül, 70 Gy-ig folytatni a perkután irradiációt. A külső besugárzáshoz a fentiekben részletezett módon konkomitáns kemoterápia csatlakozhat. Adott tumor paraméterek fennállásakor, a kismedencei célvolumenhez illesztett elülső és hátulsó opponáló mezőkből 45Gy dózissal ellátjuk a paraaortális nyirokterületet, a kismedence radiokemoterápiáját követően. Amennyiben a sugaras és citosztatikus kezelés kombinációja elmarad, a két szomszédos célvolumen az irradiációja egy időben, mindkettőt magába foglaló egyetlen, kiterjesztett mezőből történik.

41

Megbeszélés A méhnyakrák adekvát terápiája meghatározásához megfelelő diagnosztikus eljárások és alapos patológiai vizsgálat elengedhetetlen. A daganat stádium definiálásakor alapvizsgálat a kolposzkópia, a portio és cervix biopszia, szükség esetén conisatio, vérkép, vese és májfunkció, mellkas röntgen, CT/ MRI vagy PET (utóbbiak ≤IB1 tumornál opcionálisak), valamint cysto- és proctoscopia (egyes intézetekben csak ≥IB2 stádiumnál). A méhnyakrák gyógyításában az optimális radioterápia megtalálásához számos kezelési lehetőség körültekintő mérlegelése szükséges. Definiálni kell a brachyterápia alkalmazását és időbeli viszonyát a külső besugárzással kapcsolatban, a konkomitáns radiokemoterápia szerepét, a sugárdózis nagyságát és az elektiv kezelésre szoruló nyirokrégiókat. Számos szerző előnyösnek tartja helyileg előrehaladott tumoron külső besugárzással kezdeni a kombinált kezelést, mert a daganat volumen csökkenése következtében, egyrészt a tumor belekerül az intracavitalis terápia magas dózisú hatókörébe, másrészt könnyebbé válik az applikátor behelyezése és megfelelő pozícióba hozása (6). Mások, a még kezdetben „bulky” tumoron is jobban szeretik, amilyen korán csak lehet megkezdeni az intracavitalis terápiát, már 20-30 Gy után az anteroposterior-posteroanterior mezőkben elhelyezett középvonali blokkal védve a centrális, egészséges struktúrákat (6). A Gynecologic Oncology Group (GOG) a cervicalis karcinóma kezelésére jelenleg elfogadott, konszenzuson alapuló HDR sémája 5 frakciót tartalmaz, alkalmanként 6 Gy dózissal az „A” pontban, amely megfelel 30 Gy névleges HDR összesített dózisnak. Az LQ modellel számolva e dózis az „A” pontban biológiailag ekvivalens low dose rate-el adott 40 Gy-el. Kombinálva a külső besugárzás során a medencére kiszolgáltatott 45 Gy-el az eredmény 85 Gy összesített dózis az „A” pontban, ami GOG vizsgálatokban a helyileg előrehaladott méhnyakrák sugárzására vonatkozó jelenlegi standard (6). Általában megállapítható, hogy az I stádiumú és a válogatott IIA nagyságú méhnyakrák kezelésében a műtét, míg és magasabb besorolású cervix karcinómák ellátásában a radioterápia és a konkomitánsan adott cisplatin bázisú kemoterápia játszik elsődleges szerepet. Nagy betegcsoportra támaszkodó tanulmány megerősítették, hogy a radiokemoterápia javítja az eredményeket az egyedüli sugaras kezeléssel szemben (2, 14).

41

42


Saját beteganyagunk részletes feldolgozásakor megállapítottuk, hogy a Cisplatin az eredetileg javasolt 40/mg2 dózisban igen magas számban okozott hematológiai komplikációt, amely szükségessé tett dózisredukciót és/vagy a kemoterápiás ciklusok számának csökkentését (13). Míg egyes országokban szinte kizárólag a definitív sugárterápia keretein belül alkalmazzák az intrakavitális brachyterápiát, addig máshol, helyileg körülhatárolt daganatokon használják préoperatívan, a tumor volumen megkisebbítésére (3, 4). Keys és mtsai (5) összehasonlították cervix karcinóma préoperatív kezelésében az egyedüli irradiácót (45 Gy perkután sugárzás + brachyterápia), illetve a radiokemoterápiát (a sugárkezeléssel szimultán, hetente 40 mg/m² Cisplatint adtak). A 3 éves túlélés szignifikánsan jobb volt a radiokemoterápia karon (62% v. 72%). Felvetődött hogy a perkután irradiáció és brachyterápia kombinációjával végzett preoperativ besugárzáskor az utóbbi elhagyható, mert a műtéttel úgyis eltávolítják az uterust (1). A para-aortális régió besugárzásához a terápiafüggő morbiditás szignifikáns emelkedése társul. Hisztológiailag igazolt para-aortális érintettség vagy paraaortális nyirokcsomó metasztatizálódás fokozott rizikója (nyirokérbetörés, kedvezőtlen hisztológia, G3) képezi az indikációt (1). A kérdés nyitott, hogy a 4 cm-nél nagyobb méhnyakráknál a para-aortális nyirokcsomók adjuváns besugárzása hoz-e terápiás nyereséget (4). Szimultán adott cisplatin tartalmú kemoterápia adásakor magas akut-toxicitással kell számolni, ezért a medence besugárzás befejezése után célszerű közbeiktatni 10-30 nap szünetet (1). IA1 tumorok különböző radikalitású műtétekkel kezelhetők, adjuváns terápia nem szükséges. A kiterjedtebb I stádiumú (IA2, IB1), valamint a válogatott IIA stádiumú karcinómák (≤4 cm) kezelésében nincs egységes álláspont. A primer műtét (radikális hysterectomia + medencei nyirokcsomó dissectio + paraaorticus nyirokcsomó mintavétel /IA2-nél a „sampling” opcionális/) látszik a választandó eljárásnak (7). Egyesek a fenti tumor stádiumok mindegyikénél a para-aortális nyirokcsomó mintavétel helyett javasolják a dissectiot (6). A medence postoperativ sugárzása szükséges „high-risk” esetekben (nagy primer tumor, mély stroma invázió és/vagy lymphovascularis invázió), a konkomitáns kemoterápiával kapcsolatban a vélemények eltérők. Postoperativ radiokemoterápia indokolt nyirokcsomó metasztázis, pozitív reszekciós vonal és extracervicalis terjedés esetén a vaginalis brachyterápia mérlegelésével, „sampling”

42

pozitivitása esetén kiegészítve a paraaortális régió ellátásával. Bahnsen és mtsai (1) a radikális hysterectomia után az alábbi indikácó mellett ajánlják a posztoperativ radiokemoterápiát: R1 reszekció, pozitív medencei nyirokcsomók, pT2b vagy magasabb stádium. Rizikófaktorok: G3, L1, adenokarcinóma, világossejtes-karcinóma, tumorátmérő >3 cm és fiatal életkor. A posztoperatív radiokemoterápia indikált, ha több rizikófaktor fennáll. Elsődleges hysterectomiában és medencei lymphadenectomiában részesített betegek - akik kezdeti stádiumú daganatuk ellenére magas rizikójú csoportba sorolódtak - tumormentes és általános túlélése szignifikánsan megnőtt adjuvánsan adott, konkomitáló radiokemoterápia hatására (15). A posztoperativ brachyterápia individuális mérlegelést igényel és egyes szerzők szerint csak kivételesen indikált (4). Az elsődleges sebészi megoldással szemben számosan végeznek brachyterápiával együtt kismedence besugárzását (feltételezett nyirokcsomó metasztázis esetén konkomitáns kemoterápiáva) (6). Az IB2 és IIA (>4cm) tumorokon a konkomitáns perkután radiokemoterapia intracavitalis sugaras kezeléssel kombinálva szignifikánsan növelte a túlélést (5, 11). Ugyanakkor a preoperativ irradiácio és a hozzá kapcsolódó radikális hysterectomia nem vezetett a betegségmentes 5 éves túlélés növekedéséhez (16). Magasabb stádiumú méhnyakrákok ellátása a primer radiokemoterápia és brachyterápia kombinációja jön szóba (4).

Következtetés A méhnyakrák gyógyításában a brachyterápia továbbra is alapvető jelentőségű, de leghangsúlyosabban a definitív irradiáció részeként. A preoperativ kezeléssel szemben bizonyos eltolódás figyelhető meg a posztoperativ adjuvans terápia irányába. Jelentős a törekvés a para-aortális nyirokregió ellátásával kapcsolatos egységes álláspont kialakítására. A radiokemoterápia egyre kifejezettebb térnyerése egyrészt a helyi tumor kontollálásában nyújtott kedvező hatásával, másrészt a távoli metasztázisok leküzdésében várható eredménnyel magyarázható.

Irodalom 1. Bahnsen J, Hänsgen G, Harms W, et al. Weibliches Becken. In: Wannenmacher M, Debus J, Wenz F. Strahlentherapie. Springer


Berlin Heidelberg 2006; pp 630-638. 2. Einhorn N, Trope C Ridderheim M, et al. An systematic overview of radiation therapy effect in cervical cancer (cervix uteri). Acta Oncol 2003; 42: 546-556. 3. Gerbaulet A, Kunkler I, Kerr GR et al. Combined radiotherapy and surgery: Local controll and combinations in early carcinoma of the uterine cervix. The Villejuif experience1975-1984. Radiother Oncol 1992; 23: 66-73. 4. Herrmann Th, Pötter R. Cervix uteri.In: Bamberg M, Molls M, Sack H. Radioonkologie. Zuckschwerdt München 2004; pp 739-775. 5. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340:11541161. 6. Koh WJ, Moore DH. Cervical cancer. In: Gunderson LL,Tepper JE. Clinical Radiation Oncology. Second edition. Churchill Livingstone 2007; pp. 1323-1357. 7. Landoni F, Maneo A, Colombo A, et al. Randomized study of radical surgery vs. Radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535-540. 8. Mayer Á. A méhnyakrák. In: Németh Gy. Sugárterápia. Springer Budapest 2001; pp 351360. 9. Mayer Á, Nemeskéri Cs, Petneházi Cs, et al. Primary radiotherapy of the stage IIA/B-IIIB cervical carcinoma (A comparison of continous versus sequential regimens) Strahlenther Onkol 2004; 180: 209-215. 10. Mayer Á, Németh G, Nemeskéri Cs, et al. Preoperative low-dose-rate versuws highdose-rate Braxhytheraoie bei Stadium-IB Zervixkarzinomen. Strahlenther Onkol 1993; 169: 716-719. 11. Morris M, Eifel PJ, LU J, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1137-1143. 12. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49: 33-64. 13. Patyanik M, Nemeskéri Cs, Póti Zs, Sinkó D, Kois R, Pesznyák Cs, Mayer Á.. The optimal dose of cisplatin in the concomitant radio-chemotherapy of cervix uteri cancer. Pathology Oncology Rewarch in Press.

43

14. Pearcey R, Miao Q, Kong W, et al. Impact of adoption of chemoradiotherapy on the outcome of cervical cancer in Ontario: results of a population-based cohort study. J Clin Oncol 2007; 25(17): 2383-2388. 15. Peters WA 3rd, Liu PY, Barrett RJ 2nd, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000; 18: 1606-1613. 16. Perez C, Kao MS, Hederman NA. Randomized study of preoperative radiatio and surgery or irradiation alone int he treatment of stage IB and IIA carcinoma of the uterine cervix: final report Gynecol Oncol 1987; 27: 129-140.

43

44


SUGÁRKEZELÉS SZEREPE A MÉHTESTRÁK KOMPLEX ELLÁTÁSÁBAN

The role of radiotherapy in the complex treatment of endometrial cancer Dr. Nemeskéri Cs., Dr. Póti Zs., Dr. Mészáros E., Dr. Mayer Á.

Összefoglalás A méhtestrák sugárkezelésében bekövetkezett legfontosabb változás a kismedencei sugárkezelés indikációjának csökkenése. Az alacsony kockázatú betegeknél a sugárkezelés szerepe eltolódott a hüvelyi vagy kismedencei kiújulás esetére. Nő a közepes kockázatú betegeknél az egyedüli hüvelyi brachyterápia, valamint magas kockázatú és előrehaladott stádiumú betegeknél a kemo- és radioterápia használata.

Summary The main developments in radiation therapy for endometrial carcinoma have been the reduction of indications for pelvic irradiation. Shifting the role of irradiation in low-risk disease toward treatment reserved for patients with vaginal or pelvic relapse. The increasing use of vaginal brachytherapy alone for intermediate-risk disease, and the use of chemotherapy and radiation therapy for high-risk and advanced disease.

Bevezetés A méhtestrák a legtöbbször előforduló nőgyógyászati daganat és a nők negyedik leggyakoribb daganatos megbetegedése. Biológiailag két típusát különböztetjük meg: I. típus, mely ösztrogénben gazdag környezetben alakul ki (obesitas, pre- és perimenopausa), általában atypusos hyperplasia előzi meg, leggyakrabban low grade endometrioid cc. és jó prognózisú, valamint II. típus melynek nincs ösztrogén kapcsolata, idősebb korban atrophias endometrium, intraepithelialis neoplasia talaján alakul ki, általában high grade, nem endometrioid cc. és rossz prognózisú (2). Prognosztikai faktorok közül a legfontosabbak a stádium, szövettan, grading, a myometrium infiltráltságának mértéke, az úgynevezett lymphovasculáris tér érintettsége és az életkor(5,12,15). A radioaktivitás felfedezését követően a rádiumot

44

korán alkalmazni kezdték a méhtestrák sugárkezelésére, az első beszámoló 1909-ből származik. Heyman már 58,2%-os 5 éves túlélésről ír 1935-ben korai stádiumú betegeknél. A sugárkezelés ettől kezdve nagy jelentőséget kapott a méhtestrák komplex ellátásában különös tekintettel a preoperativ kezelés.

Preoperativ sugárkezelés Az 1980-as évekig széles körben alkalmazták, mára csak néhány intézetben végzik. Az alábbi érvek szólnak mellette: sejtredukció a műtétet megelőzően, csökkenti az életképes daganatsejtek szóródását műtét közben, jól tolerálható valamint a sugárkezelés jól oxygenizált környezetben történik. Ellene a következőket említik: alacsony kockázatú betegek túlkezelése, patológiai prognosztikai faktorok elvesztése ( ez a leggyakoribb ellenérv, mely leküzdhető, ha a műtétet 2-3 napon belül elvégzik ). Legnagyobb előnyét St I, grade 3 tumorok esetén igazolták Sause és mtsai (1990) mikor retrospectiven hasonlították össze a preoperativ brachyterápiát az egyedüli műtéttel. 5 éves betegségmentes túlélés Összes beteg Brachyterápia+műtét 94% Műtét 91%

Grade 3 76% 53%

A Fővárosi Onkoradiológiai Központban fenti indikációs körben jelenleg is végzünk preoperativ brachyterápiát. Néhány intézetben St.IIB-ben tartják indokoltnak.

Postoperativ sugárkezelés korai stádiumú betegeknél (St. I-II) A korai stádiumú méhtest daganatos betegeknél a műtétet követő adjuváns sugárkezelés szükségességét számos tanulmányban vizsgálják világszerte. A kezelésre vonatkozó következtetések azonban több ponton hiányosak, ami elsősorban abból adódik, hogy a legtöbb vizsgálat nem kellően megtervezett: a betegbeválasztási feltételek eltérőek, az elvégzett


45

(rövid volt a követési idő, csak kettő tartalmazott kontrollként egyedüli műtétet, a GOG-99 számos alacsony kockázatú beteget is tartalmazott, míg a PORTEC vizsgálatból a magas kockázatúakat eleve kizárták). Bár statisztikailag nem sikerült igazolni, hogy a kismedencei sugárkezelésben részesített betegek túlélése megnőtt, viszont több 1. táblázat St I-II stádiumú méhtestrákos betege- vizsgálatban kirajzolódott egy olyan betegcsoport, ken végzett posztoperatív sugárterápiás vizsgála- akiknél előnyt jelentett a sugárkezelés elvégzése a kontroll csoporthoz képest. tok Számos adat bizonyítja Lokális recidíva Túlélés ugyanakkor, hogy a korai Szerző Stadium Sugárkezelés kismedencei hüvelyi (5 éves) endometrium karcinómában szenvedő betegek nagy réAlektikar IB (gr1-2) BT 4% 94% szének jó a prognózisa. KoAlektikar IB-IIB BT 2% 4% 93% rábban sugárkezelésben nem Anderson IB-IC BT 0,9% 1,9% 84% részesült betegeknél a korai, Boz IA(gr3)-IC EBRT 4% 88% főként hüvelyi recidíváknál Calvin IIA-B EBRT+/-BT,BT 2% 4% 85,2% a sugárkezelés kellőképpen Charey IB(gr3)-II EBRT+/-BT 3,9% 81% hatásos lehet. Ebből követChadha IB(gr3)-IC BT 0% 81% kezően ma több intézetben csak a recidíva kialakulását Feltmate II EBRT+/-BT,BT 3,7% 3,7% 93% követő úgynevezett késlelGreven IA-IIB EBRT+/-BT,BT 3,7% 0,7% 86% tetett sugárkezelést végezNori I-II EBRT+/-BT 2% 96,6% nek. Szintén adatok bizoRush IB-IC EBRT 0% 0% 92% nyítják, hogy a kiújulások Weiss IC EBRT 0% 1,6% 86% döntő többsége – különösen kiterjesztett műtétek után – BT: brachyterápia; EBRT (external beam a hüvelyben alakul ki, ezért az egyedüli hüvelyi radiotherapy, percutan sugárkezelés) brachyterápia előtérbe került. St.IC grade 3 tumor külön entitas, tekintettel a maMagas szintű evidenciák hiánya ellenére a korai gas lokális kiújulási gyakoriságra és a távoli áttétek stádiumú endometrium carcinoma kezelésében az jelentős számú előfordulására ennek következtéadjuváns sugárterápiának meghatározó szerepe ben a rosszabb túlélésre. A PORTEC vizsgálatban van. Az irradiáció intracavitális brachyterápiás ke- IC grade 3 tumorok esetében a lokális kiújulás zelést, a kismedence területének megavoltterápiás 13% volt szemben a többi I stádiumbeli 1-3%-al. besugárzását, vagy a két modalitás kombinációját Multivariációs analízis során a grade 3 volt a legjelenti. fontosabb prognosztikai faktor. Ezen tumoroknál Az irodalomban három prospektív randomizált tehát a hüvelyi brachyterápia+kismedence sugárvizsgálat ismert, amelyekben I-II.stádiumú méh- kezelés javasolt. test tumoros betegeken a műtétet követően vég- St.IIA és IIB tumorok esetén a cervix mikroszkózett kismedencei sugárkezelés eredményességét pos illetve makroszkópos érintettségéről van szó, értékelték: a Norvég (1968-1974), a PORTEC természetesen a két alcsoport prognózisa eltérő. (1990-1997) és a GOG-99 (1987-1995) (1,3,9). St.IIA kezelése az St.I-el megegyező. St.IIB esetén Mindegyik tanulmány igazolta, hogy patológiai a kezelés egyező az St.IC grade 3-ban alkalmazotstádiumtól függetlenül, a kismedence területének tal. besugárzása szignifikánsan csökkenti a lokális kiújulások számát, összehasonlítva azzal, amikor a betegek nem részesültek adjuváns terápiában, vagy Sugárkezelés lokálisan előrehaladott stádiucsak egyedüli brachyterápiás kezelést kaptak. A mú betegeknél (St.III-IV) három vizsgálat közül azonban egy sem igazolt szignifikáns javulást a túlélésben, igaz ennek a kér- A FIGO III stádiumú méhtestrák mind tumor tödésnek a megválaszolását nehezíti a tény, hogy a meget illetve kiterjedést és túlélési esélyt tekintve vizsgálatok nem voltak megfelelően megtervezve rendkívül heterogén. műtét típusa és a sugárkezelés technikája is nagyon heterogén az egyes vizsgálatokban. Ennek ellenére a legtöbb tanulmányban a lokális kontroll magas (95%>), csakúgy mint a túlélés, mely I stádiumú betegek esetén 82-98%, II. stádiumban 68-93% (1.táblázat).

45

46


St.IIIA esetben a serosa vagy az adnexum vagy a peritoneális mosófolyadék cytológiája pozitív. Utóbbi esetén nő a peritoneális szóródás kockázata, mely a túlélést egyértelműen rontja. Pozitív peritoneális cytológiát számos esetben látunk magas kockázatot hordozó rizikófaktorokkal együtt, mint grade 3, mély myometrium invázió és lymphovasculáris tér érintettség, ugyanakkor ezek hiányában prognosztikai jelentősége csekély(6,7,13,). Pozitív peritoneális cytológia esetén( St.IIIA ) egyébb rizikófaktorok hiányában a kezelés egyező az I. stádiuméval(7,8,11,14). Egyéb rizikófaktorok esetén, mint a serosa érintettsége illetve a kismedencei terjedés esetén a tényleges tumor tömeg a meghatározó a túlélésben. A legtöbb intézetben az St.III endometrium tumoros betegek rutinszerűen adjuváns sugárkezelésben részesülnek. St.IIIC esetén a túlélés nagyban függ attól, hogy csak a kismedencei vagy a paraaortikus nyirokcsomók is érintettek illetve kiterjesztett műtét történt vagy sem. Igazolt paraaortikus metasztázis esetén és akkor, ha a kismedencei nyirokcsomó érintettség mellé egyéb magas rizikófaktor társul, mint grade 3 a kismedence mellett a PAO régiót is sugárkezelni kell. St.IV kiterjedésű daganat prognózisa rendkívül rossz, átlag 12-15 hónap. Tekintettel arra, hogy a betegek nagy része idős, egyéb társbetegségekkel terhelt a sugárkezelés nagy fokban individuális.

Primer sugárkezelés Az összes méhtestrákos beteg körülbelül 3%-a inoperábilis társbetegségei és általános állapota miatt. Amennyiben a szerven túli terjedés kockázata alacsony, úgy egyedüli brachyterápia jön szóba. Saját anyagunkban Co60 gömb kezeléssel 48% 5 éves betegségmentes túlélésről számoltunk be (10). Kismedence sugárkezelést szerven kívüli terjedés, grade 3, nagy uterus vagy cervixre terjedés esetén végzünk. St.I grade 1-2 esetén az 5 éves betegségmentes túlélés 50-80%(4,13).

Sugárkezelés formái Perkután sugárkezelés Megavolt terápiát / telekobalt, lineáris gyorsító) alkalmazunk általában négymezős box technika formájában. A kezelést hason fekve végezzük belly board használatával, hogy a vékonybelek sugárterhelését csökkentsük. A hólyag panaszok mérséklésére telt hólyaggal végezzük a kezelést. CT ala-

46

pú 3D besugárzástervezés és multileaf collimator használatával a felesleges sugárterhelés csökkenthető. A dózis 45-50,4 Gy/1,8-2 Gy. Mezőhatárok: felül L4-5 között, alul a foramen obturatorium alja, oldalt 2cm-rel haladja meg a csontos medencefalat, elől a symphysis, hátul az S3. Extended field sugárkezelés Amennyiben a PAO régio sugárkezelésére is sor kerül, úgy a kezelést háton fekvő helyzetben végezzük, hogy biztosítsuk a vesék dorsális elhelyezkedését és ezáltal a CT alapú tervezés során a megfelelő védelméről gondoskodni tudunk. A kezelést hat mezős technikával végezzük, a dózis 45-50,4 Gy/1,8 Gy. A mező felső határa T12-L1, alul a kismedencei mezőhöz illeszkedik. Intenzitás-modulált sugárkezelés A környező ép szövetek kímélésére és a célterületen belüli lehető legnagyobb homogén dózis leadására alkalmas besugárzási technika, melynek során minden egyes sugárnyaláb különböző intenzitású. Radio-kemoterápia A cervix-, rectum- és hólyagtumoroknál már létjogosultságot nyert terápiás modalitás előnye méhtestrák esetén még nem bizonyított, annak ellenére, hogy több fázis II (RTOG-9708, GOG0238) és fázis III (RTOG-9905) vizsgálat történt illetve van folyamatban elsősorban ciszplatin együtt adásával (6). Brachyterápia Korábban LDR technikával végezték ma a HDRAL módszer az elterjedtebb. Újabban több helyen alkalmazzák a PDR technikát (a HDR előnyeit kihasználva „szimulálják „ az LDR technikát, annak biológiai előnye miatt). Primer egyedüli brachyterápia esetén szervkonturra számított 5x8 Gy HDR-AL kezelést végzünk hetes szünetekkel, külső sugárkezelést megelőzően 2x6,5 Gy-t adunk. Sugárkezelés mellékhatásai A sugárkezelés mellékhatásai dózis- és volumenfüggőek, továbbá befolyásolja a frakciódózis nagysága és a besugárzási technika. A beteg részéről befolyásolja az életkor, a megelőzően alkalmazott műtét típusa, társbetegségek, mint diabetes, hypertonia, gyulladásos bélbetegségek. Intracavitalis brachyterápia és kismedence sugárkezelés együttes alkalmazásakor magasabb százalékban és súlyosabb fokban fordulnak elő mint


a kétféle kezelés önálló alkalmazásakor. Főleg gastro-intestinalis és hólyag panaszok dominálnak. Legfontosabbak: vékonybél ileus, diarrhoea, proctitis, recto-vaginális fistula, vagina stenosis, gyakori vizelés, incontinentia.

Irodalom: 1. Aalders J, Abeler V, KolstadP, et al: Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and hystopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol 56:419-427, 1980. 2. Bokhman Jv: Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 15:1017, 1983. 3. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al: Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet 355:1404-1411, 2000. 4. Fishman DA, Roberts KB, Chambers JT, et al: Radiation therapy as exclusive treatment for medically inoperable patients with stage I and II endometrioid carcinoma with endometrium. Gynecol Oncol 61:189-196, 1996. 5. Greven KM, Corn BW, Case D, et al: Which prognostic factors influence the outcome of patients with surgically staged endometrial cancer treated with adjuvant radiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:413-418, 1997. 6. Greven K, Winter K, UnderhillK, et al: Final analysis of RTOG 9708: adjuvant postoperative irradiation combined with cisplatin/paclitaxel chemotherapy following surgery for patients with high-risk endometrial cancer. Gynecol Oncol 103:155-159, 2006. 7. Kadar N, Homesley HD, Malfetano JH, et al: Positive peritoneal cytology is an adverse factor in endometrial carcinoma only if there is other evidence of extrauterine disease. Gynecol Oncol 46:145-149, 1992. 8. Kasamatsu T, Onda T, Katsumata N, et al: Prognostic significance of positive peritoneal cytology in endometrial carcinoma confined to the uterus. Br J Cancer 88:245-250, 2003. 9. Keys HM, Roberts JA, Burnetto VL, et al: A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma:

10. 11.

12.

13.

14.

15.

47

a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 92:744-751, 2004. Mayer A,: Strahlenbehandlung der klinisch inoperablen Korpuskarzinome. Stahlenth 148:53-56, 1974. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, et al: Assesment of prognostic factors in stage IIIA endometrial cancer. Gynecol Oncol 86:38-44, 2002. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, et al: Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 40:55-65, 1991. Nguyen TV, Petereit DG: High –dose-rate brachytherapy for medically inoperable stage I endometrial cancer. Gynecol Oncol 71:196203, 1998. Tebeu PM, Popowski Y, Verkooijen HM, et al: Positive peritoneal cytology in earlystage endometrial cancer does not influence prognosis. Br J Cancer 91:720-724, 2004. Zaino RJ, Kurman RJ, Diana KL, et al: Pathologyc models to predict outcome for women with endometrial adenocarcinoma: the importance of the distinction between surgical stage and clinical stage – a Gynecologic Oncology Group study [published erratum appears in Cancer 79:422, 1997]. Cancer 77:1115-1121, 1996.

47

48


CÉLTERÜLET DEFINICIÓ, BESUGÁRZÁSI TECHNIKÁK A LOKÁLISAN ELŐREHALADOTT MÉHNYAKRÁK MEGAVOLT-TERÁPIÁJÁBAN

Target volume definition, irradiation techniques in the megavoltage therapy of locally advanced cervix carcinoma Pesznyák Csilla, Dr. Katona Csilla, Dr. Naszály Attila, Dr. Mayer Árpád

Összefoglalás

Bevezetés

A szerzők célja pontosan beállítható, jól reprodukálható, könnyen ellenőrizhető besugárzási módszer alkalmazása volt. A Fővárosi Onkoradiológiai Központban több éve alkalmazzák a technikát a lokálisan előrehaladott méhnyakrák megavoltterápiájában, amivel a medence és a paraaortális régió homogén besugárzása egyaránt lehetséges. Az individuális besugárzási tervek CadPlan tervezőrendszerrel, lineáris gyorsítóra, CT alapján 3D-ben készültek. A CT síkok 1 cm-es távolságban készültek, a céltérfogatot és a védendő szerveket síkonként jelölték be. A mező kialakításához aszimmetrikus blendéket és multi-leaf collimatort (MLC) alkalmaztak. A céltérfogat alakjától és nagyságától függően alkalmazható kétféle mezőillesztési technika. E technikák feltétele a beállítás pontosságának ellenőrzése digitalizált szimulátor felvétel, mezőkontroll felvétel és DRR (digitálisan rekonstruált radiogram) alkalmazásával.

A méhnyakrák iliakális nyirokcsomólánc érintettsége után keletkeznek a paraaortális nyirokcsomó metasztázisok az esetek túlnyomó részében. A paraaortális régió besugárzása azonban a terápiás mellékhatások szignifikáns emelkedésével jár, ezért alkalmazása fokozott körültekintést igényel. Indikációi a következőkben foglalhatóak össze: - szövettanilag kimutatott paraaortális érintettség - olyan esetek, amelyeknél a paraaortális nyirokcsomó-áttátképződés valószínűsége nagy (nyirokérbetörés, kedvezőtlen szövettan, grade 3). Ezekre a tényezőkre IB statisztikai erősségű bizonyítékok vannak. Ciszplatin alapú medence szimultán radiokemoterápia esetén az akut toxicitás aránya magasabb mint az egyedüli radioterápia esetén. A toxicitás csökkentése érdekében ajánlatos a paraaortális régió besugárzását legalább 10, maximum 30 nappal a medencei sugárkezelés befejezése után megkezdeni. Szimultán radiokemoterápia esetén a várható akut toxicitás miatt nem ajánlható a paraaortális régió egyidejű besugárzása. Amen�nyiben a medencében tumorremisszió nem érhető el, úgy a paraaortális régió besugárzásától terápiás előny nem várható.[1] Paraaortális metasztatizálódás esetében azonban potenciálisan kuratív kezelés lehetséges. IB stádiumú, szövettanilag igazolt paraaortális measztázisos betegeknél 50%-os ötéves túlélést lehetett elérni a paraaortális régió 45 Gy-vel történő besugárzása után [7]. Tüneteket okozó paraaortális metasztatizálódás esetében majdnem minden beteg meghal másfél éven belül. Tünetmentes metasztázisok besugárzása után sok beteg túlél öt évet [12]. A mezőillesztésre számtalan technikát fejlesztettek ki eddig is, de az alul- és felüldozírozás problémáját tökéletesen még nem sikerült egyiknek sem megoldania a célterület változó vastagsága és görbülete miatt. Célunk az volt, hogy a gyakorlatban

Summary The purpose of the authors was to work out a paraaortical target volume definition and radiotherapy method that can be used in clinical practice. These techniques have been applied in the Municipal Centre of Oncoradiology for several years by which the homogeneous irradiation of both the pelvis and the paraaortic region is possible. The individual radiation treatment plans were carried out using the CadPlan (Varian) 3D planning system with linear accelerator, in 3D on CT base. The CT slices were prepared at 1 cm distance. The target volume and the organs at risk (OAR) were marked in slices. To delineate the field asymmetrical jaws and multileaf collimator (MLC) were applied. Depending on the shape and size of the target the field matching were made with different techniques. The condition for applying these techniques is the accurate adjustment of digital simulator, portal image and digitally reconstructed radiogram (DRR).

48


könnyen beállítható, naponta reprodukálható és ellenőrizhető mezőelrendezést alkalmazzunk a rendelkezésünkre álló technikai feltételek figyelembe vételével.

Anyag és módszerek A méhnyakrák II – III. stádium esetén a sugárkezelés mezőhatárai a következők; cranialisan LIV. és LV. csigolya között, caudalisan a foramen obturatorium alatt, oldalt a linea terminalist mindkét oldalt 1-2 cm-rel meghaladó vonal, ventralisan a symphysis előtt, dorsalisan a spina ischiadica mögött (hátsó hüvelyboltozat). A paraaortikus mezőillesztés határai: craniálisan a ThXII. és LI. csigolya között, caudalisan az LIV. és LV. csigolya között, ventralisan és oldalt a gerinctől 2 cm-re, dorsalisan a gerinc testének feléig ér. A célterület ellátása standard frakcionálással történt, heti öt frakció, 1,8 Gy frakciódózissal. A kismedencei céltérfogat összdózisa 50 Gy, míg a paraaortikus céltérfogat 40 Gy összdózissal lett besugarazva. A védendő szervek közül fontos megemlíteni a gerincvelőt, aminek klinikai dózislimitje: Dmax.cord ≤ 45 Gy (1.8 – 2.0 Gy/frakció) < 10 cm hosszon, ekkor a myelopathia valószínűsége ≤ 0,2%, valamint a veséket, ahol küszöbdózisként elfogadható a teljes vese 15 Gy-jel történő besugárzása, konvencionális frakciókkal, a TD5/5 2023 Gy között, amíg TD5/50 23-28 Gy között van. A vese kisebb volumenének sugárkezelése nem jár a globális funkció érzékelhető csökkenésével. A betegek a Varian 2100C és Varian 600C lineáris gyorsítókon kaptak kezelést. Az individuális besugárzási tervek a CadPlan tervezőrendszerrel, CT alapján 3D-ben készültek. A CT síkok 1 cmes távolságban készültek Siemens Balance V40C CT segítségével. A betegek rögzítése ajánlott. A kismedencei célterület besugárzása négy mezővel történik 6 MV, illetve 18 MV energián, box technikával, a mezők multileaf collimator-ral követik a célterület alakját. A paraaortikus nyirokcsomók ellátása, a vesék megfelelő védelme érdekében APPA opponáló mezőkkel történik. Amennyiben 80 vagy 120 leveles multileaf collimátorunk van, alkalmazhatjuk az egy izocentrumban történő illesztést, amit az 1a. ábrán láthatunk. Ebben az esetben az izocentrum síkjában a fősugár mentén illesztünk, kiküszöbölve a sugárnyaláb divergenciáját. Ez a módszer biztonságos, nem kell félni, hogy a mezők összecsúsznak, és túldozírozás jelentkezik. A másik nagyobb figyelmet igénylő módszer a két izocentrummal rendelkező besugárzási terv, ahol

49

egy izocentrummal rendelkezik a kismedencei rész és egy új izocentrummal a felső paraaortikus rész (1b. ábra). Ebben az esetben ajánlott a tervezőrendszerrel leellenőrizni, hogy valóban nem csúsznak-e össze a mezők, és az aluldozírozás sem veszélyezteti a kezelés hatékonyságát. Az 1c. ábrán látható a 3D konformális sugárkezelési terv dózisának térbeli eloszlása. A beállítási pontosság biztosítása az egyik legnehezebb feladat. Tervezéskor nincs szükség „beállítási tervre”, mivel a box mezőelrendezésnél jelen van a 0 fokos és a 90 fokos mező is, ami megfelelő az izocentrum lokalizációjára. Egy izocentrum esetében csak egy pontot kell pontosan beállítani. Amennyiben két izocentrumunk van, meg kell adni a két izocentrum közötti távolságot, és az asztal hosszanti elmozdításával, pontosan be lehet állítani a másik belépési pontot is. Tervezéskor érdemes ügyelni, hogy mindkét izocentrum megválasztásakor az asztaltól számított vertikális távolság ugyanakkora legyen.

Eredmények A paraaortális besugárzásnál régió profilaktikus besugárzása során olyan ST IB2 és IIB stádiumú betegeknél, akiknél a tumor nagyméretű, és ezért a paraaortális okkult metasztázis rizikója magas, prospektív randomizált vizsgálatban azt találták, hogy az egyedüli medencei besugárzással összehasonlítva az ötéves túlélés szignifikánsan magasabb (56% vs. 45%, p = 0,09) [5, 9]. Az egyedüli medencei besugárzásban részesült betegeknél a távoli áttétek aránya szignifikánsan magasabb volt, mint medencei és paraaortális besugárzás után (p = 0,04). A FIGO St. III betegeknél azonban a paraaortális besugárzásnál sem a lokális kontroll, sem a távoli áttétképződés, sem a túlélés szempontjából nem bizonyult előnyösnek [4]. A paraaortális besugárzásnál szignifikánsan magasabb volt a súlyos mellékhatások aránya (9% vs. 4,8%). A 2. ábrán látható a PortalVision-nel és szimulátor felvétellel ellenőrzött betegpozicionálás a kismedencei célterület esetében, és a 3. ábrán a paraaortikus nyirokcsomók esetében. A dózis- térfogat -hisztogramon elemezhető a céltérfogat és a kritikus szervek dózisterhelése. A kezelés megkezdése előtt az EPID-del (Electronic Portal Imaging Device) vagy portfilmmel ellenőrizni kell a mezők beállítási pontosságát. Ezeket a mezőkontroll felvételeket összehasonlítva a tervezőrendszer által digitálisan rekonstruált radio-

49

50


gramokkal (DRR), és a digitalizált szimulátor felvételekkel, megállapítható, hogy a mező-beállítási pontosság a hibahatáron belül van-e. A dózis-térfogat - hisztogram (DVH, 4a. ábra), szintén azt mutatja, hogy ezekkel a technikákkal mind a kismedencei célterület, mind a paraaortikus rész homogénen besugarazható, a védendő szervek (vesék, gerincvelő) megfelelő védelme mellett. Amennyiben rendelkezésünkre állnak különböző energiák, mindig a nagyobbat kell választani, bár a célterület szempontjából megfelelő súlyozás esetében hasonló jó eloszlást kaphatunk (4b. ábra), de a nagyobb energiák esetében kisebb a szöveti szórás, és csökkenteni lehet a vesék terhelését, ami jól látható a vese DVH-ján (4c. ábra). Két kutatócsoport foglalkozott az „extended field” besugárzással olyan betegeknél, akiknél nem volt ismert a paraaortális metasztázisok megléte. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) FIGO IB-IIA „bulky” tumoros betegeket randomizált standard medencei és „extended field” sugárkezelésre, mindkettőt brachyterápiával kombinálva. Az ismert paraaortális metasztázisos betegeket kizárták. Az eredmények egyértelműen mutatták az „extended field” besugárzás előnyét (67% vs. 55% átlagos ötéves túlélés, p = 0,02) [10]. A European Oncology and Radiation Therapy Consortium (EORTC) előrehaladottabb betegeket randomizált („bulky” FIGO IIB és III, vagy biopsziával igazolt medencei metasztázisok), de megkövetelte a limfográfiát is a regionális nyirokcsomók vizsgálatára. A négyéves betegségmentes túlélés nem különbözött szignifikánsan a két karon, de a paraaortális relapszus gyakoribb volt a paraaortális besugárzásban nem részesült betegeknél. Túlélési adatot nem közöltek. A nyirokcsomó érintettség pontosabb és következetesebb vizsgálata a kezelés megkezdése előtt valamint a medencei relapszus magas aránya az EORTC vizsgálatban csökkenteni látszik az „extended field” sugárkezelés előnyét és az elérhető javulás mértékét. A kérdés tisztázása további vizsgálatot igényel [4].

Megbeszélés A paraaortális metasztázisokat akkor lehet sikeresen kezelni, ha a medencében lévő tumort sikerül kontrollálni. Még a kimutatott paraaortális metasztázisos betegeknél is elérhető 20%-50%-os ötéves túlélés, ez az eredmény függ a medencei tumor méretétől [2, 3, 6, 8, 11]. A sugárkezelés eredményessége érdekében nélkülözhetetlen a céltérfogat és a védendő szervek he-

50

lyes kijelölése, a besugárzási dózisok meghatározása és kiszolgáltatása, valamint a védendő szervek dóziskorlátainak meghatározása, a teleterápiás terv betegre történő pontos applikálása, és biztonságos kivitelezése. A fent ismertetett mező beállítási technikák közül az izocentrumban illesztett biztonságosabb. Asztaleltolás esetében megfigyelhető, hogy a betegek az asztal mozgatásakor megijednek, és akaratlanul is elmozdulnak, ezt a hibalehetőséget is figyelembe kell venni. A biztonságos kezeléshez nélkülözhetetlen az indexelt asztallap, amelyen a beteg azonos fektetése egyszerűen megoldható. Az asztal vertikális, transzverzális és longitudinális paraméterei tárolhatók a Varis Record and Verify rendszerben, így minden kezeléskor könnyen reprodukálni lehet a beteg fektetését. A betegek pozicionálásához nélkülözhetetlen a tájoló lézerek pontos beállítása.


8.

9.

10.

11.

Irodalom 1. Bahnsen J., Haesgen G., Harms H., Ladner H. A.,Weibliches Becken-Zervixkarzinom pp. 630-638 in Wannenmacher, Debus, Wenz Strahlentherapie, Springer Berlin Heidelberg 2006 2. Berman ML., Keys H., Creasman W., et al. Survival and pattern of recurrence in cervical cancer metastatic to periaortic limph nodes (Gynecologic Oncology Group study) Gynecol.Oncol. 19:8-16, 1984 3. Cunningham M., Dunton C., Corn B., et al. Extended-field radiation therapy in early-stage cervical carcinoma: Survival and complications Gynecol.Oncol. 43:51-54, 1991 4. Haie C., Pejovic H., Gerbaulet A. et al. Is prophylatic para-aortic irradiation worthwhile in the treatment of advanced cervical carcinoma? Results of a controlled clinical trial of the EORTC radiotherapy group, Radiother. Oncol.11:102-112, 1988 5. Inoue T., Morita K., Long term observation of patients treated by extended-field irradiation for nodal metastases of cervical carcinoma stages IB, IIA and IIB, Gynecol. Oncol. 58:410, 1995 6. Komaki R., Mattingly RF., Hoffman RG., et al., Irradiation of para-aortic lymph node metastases from carcinoma of the cervix or endometrium: Preliminary results, Radiology 147:245-248, 1993 7. Lovecchio JL., Averette HE., Donato D. et al.

12.

51

Five year survival of patients with periaortic nodal metastases in clinical stage IB and IIA cervical carcinoma, Gynecol. Oncol. 34:4351, 1989 Petereit DG., Eifel PJ., Thomas GM., Cervical cancer pp. 886-907 in Gunderson,Tepper Clinical Radiation Oncology, Churcill Livingstone New York Edinburgh London Philadelphia 2007 Rotman M., Aziz H., Eifel PJ., Irradiation of pelvic and paraaortic nodes in carcinoma of the cervix, Semin. Radiat. Oncol. 4:23-29, 1994 Rotman M., Pajak TF., Choi K., et al., Prophylactic extended-field irradiation of para-aortic lymph nodes in stages IIB and bulky IB and IIA cervical carcinomas: tenyear treatment results of RTOG 79-20, JAMA 274:387-393, 1995 Rubin SC., Brookland R., Mikuta JJ., et al., Para-aortic nodal metastases in early cervical carcinoma: long-term survival following extended-field radiotherapy, Gynecol. Oncol. 18:213-217, 1984 Singh AK., Grigsby RW., Rader JS., Mutch DG., Powel MA., Cervix carcinoma, concurrent chemoradiation, and salvage of isolated paraaortic lymph node reccurrence, Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 61:450-455, 2005

51

52

52


ÚJ!

ti 3 heollok tok kus pro sztati a *** met is r n á a m kb őrá eml

HER2-ellenes célzott terápia, mely

bizonyított

2009/HERT/01

túlélési előnnyel rendelkezik a HER2-pozitív emlőrák kezelésében

A Herceptin® rövidített alkalmazási előírása Hatóanyag: trasztuzumab (humanizált IgG1 monoclonalis antitest) Terápiás javallatok: Metasztatikus emlőcarcinomában a) monoterápia formájában legalább két kemoterápiás kezelést követően b) kombinálva paclitaxellel vagy c) docetaxellel első vonalbeli kezelésként d) kombinálva egy aromatáz-inhibitorral hormonreceptor pozitív, posztmenopauzás betegek kezelésére. Korai emlőcarcinomában műtétet, kemoterápiát és radioterápiát követően. A Herceptin® csak olyan betegeknek adható, akiknél a tumor fokozott HER2-expressziót vagy HER2 gén amplifikációt mutat. Adagolás és alkalmazás módja: A Herceptin® inrtavénás infúzió formájában adandó. Metasztatikus emlőcarcinoma – hetente történő adagolás: telítő adag 4 mg/ttkg, fenntartó, heti adag 2 mg/ ttkg; – 3 hetente történő adagolás: telítő adag 8 mg/ttkg, fenntartó, 3 heti adag 6 mg/ttkg. A Herceptin® a betegség progressziójáig adandó. Korai emlőcarcinoma – 3 hetente történő adagolás: kemoterápiát követően, telítő adag 8 mg/ttkg, fenntartó, 3 heti adag 6 mg/ttkg. Korai emlőcarcinoma – hetente történő adagolás: 4 ciklus antraciklin és ciklofoszfamid (AC) kombinációs kezelést követően paclitaxellel kombinálva, telítő adag 4 mg/ttkg, fenntartó, heti adag 2 mg/ttkg. Korai emlőcarcinoma esetén a Herceptin® egy évig vagy a betegség kiújulásáig adandó. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával és egér fehérjékkel szembeni ismert túlérzékenység. Súlyos nyugalmi dyspnoe. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: Metasztatikus emlőcarcinoma kezelése (monoterápia vagy kombinációs

kezelés) során megfigyelt leggyakoribb mellékhatások: asthenia, perifériás ödéma, pyrexia, alopecia, émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés, paraesthesia, izomfájdalom, ízületi fájdalom. Korai emlőcarcinoma egy éves kezelése során megfigyelt leggyakoribb mellékhatások: arthralgia, nasopharyngitis, fáradtság, pyrexia, hasmanés, hányinger, fejfájás, hőhullám. Kiadhatóság: Az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer („I”). TB támogatás: Az E. Alapból a 959 A-L HBCs-k szerint finanszírozott.* Fogyasztói ár: Herceptin® 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (1x): 170 706 Ft**. Forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/00/145/001 * Magyar Közlöny 187. szám, 2007. december 29.; 62/2007/Eü. M. rendelet, 1-2.§ ** Egészségbiztosítási Közlöny V. Évfolyam 12. szám, 2005. december 30. *** www.oep.hu Kérjük olvassa el a gyógyszer részletes alkalmazási előírását! (EMEA, 2008.09.09.) További információ: Roche (Magyarország) Kft., 2040 Budaörs, Edison u. 1., Tel: 23-446-800, Fax: 23-446-860, E-mail: [email protected], www.roche.hu

Uzsoki utcai levelek 12. VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL

Recommend Documents