Uzsoki utcai levelek 11. A Fővárosi Onkoradiológiai Központ alapításának 75. évfordulójára

Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában New possibilitis in the clinical oncology and new considerations in the radiooncology

Uzsoki utcai Kórház Onkológiai Központ Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád 2007.

Uzsoki utcai levelek 11.

A Fővárosi Onkoradiológiai Központ alapításának 75. évfordulójára

Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: +36-23-446-800, Fax: +36-23-446-860 E-mail: [email protected], Web: www.roche.hu

Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában New possibilitis in the clinical oncology and new considerations in the radiooncology

Uzsoki utcai Kórház Onkológiai Központ Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád 2007.

Uzsoki utcai levelek 11.

A Fővárosi Onkoradiológiai Központ alapításának 75. évfordulójára

Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: +36-23-446-800, Fax: +36-23-446-860 E-mail: [email protected], Web: www.roche.hu

Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában radiokemoterápia

TARTALOMJEGYZÉK Contents

Lektorálta: Dr. Horváth Ákos Egyetemi docens

Bevezetés, a témaválasztás indokai Introduction, reasons for choosing the theme 4. Dr. Mayer Árpád Célzott biológiai kezelés a colorectalis daganatok első- és másodvonalbeli terápiájában The role of targeted therapy in first and second line treatment of colorectal cancer 7. Dr. Kner Erika, Dr. Varga Szilvia, Dr. Mészáros Edina Szkeletális morbiditás biszfoszfonát kezelése. Mit, mikor? Bisphosphonate therapy of skeletal morbidity. What and when? 13. Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Landherr László, Dr. Bégányi Nóra A sugárterápia optimalizálása sugárbiológiai és/vagy sugárfizikai alapon Optimization of radiation therapy based on radiation biology and/or radiation physics 22. Dr. Póti Zsuzsa, Pesznyák Csilla, Dr. Mayer Árpád Időfaktor, mint a sugárterápiás választ befolyásoló tényező (összkezelési idő, sugárkezelés megkezdésének ideje) Time factor as a response modifier of radiation therapy (overal treatment time, starting time of radiation therapy) 31. Dr. Takácsi Nagy László, Dr. Nemeskéri Csaba, Dr. Mayer Árpád Tumoros és /vagy kemoterápia és/vagy sugárterápia indukálta anaemia kezelése Treatment of anaemia induced by tumour and/or chemotherapy and/or radiation therapy 35. Dr. Patyánik Mihály, Dr. Bucsics Tamás, Dr. Sinkó Dániel Colorectalis daganatok perorális kemoterápiájának racionalitása Rationality of oral treatment for colorectal cancer 45. Dr. Landherr László, Dr. Klinkó Tímea, Dr. Patonay Péter HER2-pozitív emlőrákok adjuváns Herceptin® kezelése - Racionalitás/gazdaságosság érvei, illetve ellenérvei Adjuvant therapy with Herceptin® for Her-2 positive breast cancer - Rationality/cost-benefit reason and counter-argument 50. Dr. Varga Szilvia, Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Kner Erika Előrehaladott méhnyakrák radio-hyperthermiája Radiohyperthemmia of advanced uterine cervix cancer 56. Dr. Naszály Attila, Dr. Bégányi Nóra, Dr. Mayer Árpád

ISBN: 963 204 2204 (Országos Széchenyi Könyvtár) ISSN:1418-9682 (Magyar Nemzeti Központ)

3

4

Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok azradiokemoterápia onkoradiológiában


5

UZSOKI LEVELEK 11. Bevezetés, a témaválasztás indokai

UZSOKI LETTERS 11. Introduction, reasons for choosing the theme

Az Uzsoki utcai levelek korábbi kiadásainak témaválasztásában elsőrendűnek tekintettem a Magyarországon elfogadott, klinikai gyakorlatban már eredményes „onkológiai nem sebészi” kezelések ismertetését. Ezek között fókuszáltam olyan modalitások tárgyalására, melyeket a Fővárosi Onkoradiológiai Központban is végzünk, saját eredményeinket is ismertethetjük. A daganat molekuláris szintű kutatásainak gyors fejlesztései az elmúlt években rövidebb úton kerültek a klinikai gyakorlatba. Így több olyan kemo- és/vagy sugárterápiás választ módosító szerrel szereztünk hasznos tapasztalatot, melyekkel ún. célzott kezeléseket is lehet végezni. Ezek közé tartozik a metasztatikus colorectális daganatok első és másodvonalú kezelésében alkalmazott bevacizumab és a HER2pozitív metasztatikus emlőrákokban alkalmazott trastuzumab, melynek indikációs körét a prospektív randomizált vizsgálatok eredménye alapján kiterjesztették ugyanezen emlőrákok nem metasztatikus adjuváns kezelésére is. A két szerrel eddig szerzett pozitív tapasztalataink megkérdőjelezhetetlenek, jól illeszthetők azokhoz a már lezárt, illetve folyamatban levő klinikai kutatásokhoz, melyek a metasztatikus kolorektális és emlőrákos betegek kezelését nemcsak a progresszióig, hanem azt követően is folytatni kell (lehet), a progresszió mérséklése céljából. Az Uzsoki utcai levelek 11. kiadásában külön hangsúlyt kap a daganatos betegek életminőségének javítását célzó kezelések. Ezek közül a tumor és/vagy daganatellenes kezelés indukálta anémia és daganat indukálta szkeletális morbiditás gyógyszeres kezeléséről számolunk be. Mindenekelőtt a szolid tumorokat kísérő anémia, és ennek következtében kialakult tumoron belüli hypoxia kezelésére adott erithropoetin kíván nagyobb körültekintést, növekedési faktor lévén, elkerülendő a szolid tumor progressziója. Jelen kiadványunkban a korszerű sugárterápia alapvető dilemmáját is igyekszünk röviden ismertetni. Sugárfizikai és/vagy sugárbiológiai alapon célszerű (kell) a besugárzás tervezést, frakcionálást optimalizálni és az összdózist meghatározni, hogy a céltérfogaton (target volume) belül a dózist emelni tudjuk a környezet sugárterhelésének emelése nélkül. Ennek eldöntésében a klinikus véleménye elsődleges, aki az elméleti meggondolásokat az empirikus tapasztalatokkal harmonizálja. A molekuláris szinten, in vitro jól követhető sugárindukálta apoptozis utak (akár sejtfelszíni receptorokkal, akár ezek nélkül, vagy mitochondrialis úton) eredményét a klinikumban gyakran nem látjuk. Ebből adódik, hogy a vártnál gyakrabban lépnek fel súlyosabb mellékhatások, és a várthoz képest a sugárterápiás válasz (tumor-regresszió) kisebb. A sugárterápia napi gyakorlatában az időfaktor (timing) is lényeges szempont. Az egyik időfaktor a sugárkezelés megkezdésének optimális idejére ad útmutatást attól függően, hogy a műtétet követő adjuvans sugárkezelést, vagy műtét nélkül a primer sugárkezelést mikor kell (célszerű) megkezdeni. Így a központi idegrendszeri malformációk (anaplasticus astrocytoma, glioblastoma multiforme) vagy fej-nyaki daganatok adjuváns sugárkezelését a lehető legrövidebb időn belül célszerű megkezdeni, ugyanakkor méhnyak, méhtest daganatokban ezt 4-6 hét között tartják optimálisnak. A másik időfaktor a sugárkezelés összkezelési idejére (overal treatment time) vonatkozik, ami azonos szövettanú szolid tumorokban a lokalizáció függvényében 35 nap – 78 nap között változik, ennek meghosszabbodása esetén a recidívák száma emelkedik. A sugárterápiás témák között tárgyaljuk a radio-hypertermiát a lokálisan előrehaladott méhnyak daganatokban, amivel magunk is kedvező tapasztalatokat szereztünk. Az újabb kiadványunk a finanszírozás kérdéseivel természetesen nem foglalkozik. A hatékony kezeléseket (még ha azok költségigényesebbek is) lehetőleg adjuváns módon célszerű alkalmazni, amivel a tumor relapszusa és disszeminációja megelőzhető, elkerülve ezzel a gyakran költségesebb palliatív kezeléseket is. A Roche (Magyarország) Kft változatlanul nagyvonalúan támogatja az Uzsoki utcai leveleket, amiért ez úton is köszönetemet fejezem ki. Együttműködésünk célja részben közös, tudományos igényű ismertetőkben számot adunk a szolid tumorok korszerű kezeléseiről, azok aktuális állapotáról.

In our earlier editions of the Uzsoki Street Letters the theme to be chosen was primarily a description of non-surgical oncologycal treatments which have been accepted in Hungary and which have already been successful in clinical practice. Among these I have focussed on discussing those modalities which were carried out in the Centre for Oncoradiology Budapest and are our own results. The rapid development of molecular research of tumors in recent years has been adapted much faster in clinical practice. Thus we have gained useful experience with several medicaments modifying the chemo or radiation therapy response by which targeted treatments can be carried out. Among these are the bevacizumab used in treating metastatic colorectal tumors in first and second line treatments and the trastuzumab applied in metastatic breast cancers of receptor negative/positive and HER2+ tumors. On the basis of prospective randomized investigations the application of the latter was extended to treat non metastatic adjuvant breast cancer of the same type. They indicated unequivocal positive results with both agents which could be very well adapted to the already closed clinical research and those in consequence, which have to be continued in metastatic colorectal and breast cancers not only until progression but consecutively to reduce progression. There is special emphasis in the 11th volume of the Uzsoki Letters on treatments aimed at improving the quality of life of tumoros patients. Among these we will report on anaemia induced by tumor and or anti tumor treatments and treatment by medicines of skeletal morbidity induced by tumors. Above all anaemia accompanying solid tumors and in consequence hypoxia forming within the tumor treated with erithropoetin. The erithropoetin being a growth factor should be administered carefully to prevent the progression of solid tumor. In our present edition we try to present briefly the basic dilemma of modern radiation therapy. The planning of radiation therapy, the optimization of the fractionation and the total dose should be determined on the base of radiation physics and/or radiation biology so that the dose can be escalated within the target volume without overdosing the surrounding healthy tissues. The opinion of the clinician is primary in the decision making by harmonizing the theoretical considerations with the experience. The apoptosis paths induced by radiation are well traceable in vitro at molecular level (either with cell surface receptors, or without them or by mitochondria). These results cannot often be seen in clinical practice. From this it follows that many more serious side effects occur than expected and the radiation therapy response (tumor regression) is smaller than expected. In the daily practice of radiation therapy timing is an essential factor. One timing factor gives a guide to the optimal time to commence radiation therapy depending on the accompanying radiation treatment following surgery or when the primary radiation treatment without surgical intervention is advisable to begin. In this way the adjuvant radiation treatment of the malformations of the central nervous system (anaplastic astrocytoma, glioblastoma multiforme) or that of head and neck tumor should be given within the shortest time interval. At the same time in cervical and corpus uteri tumors adjuvant radiation is considered to be optimal at 4-6 weeks. The other timing factor refers to the overall treatment time which in identical histological solid tumors as a function of the localization varies between 35 –78 days. If the timing factor is longer than this the recurrent rate will rise. Radio hyperthermia in local advanced cervical tumors is also discussed with which we also have gained favourable experience. Our latest publication of course, does not deal with the question of financing. Effective treatment (even if more cost centred) should be applied as adjuvants by which the relapse of the tumor and the dissemination can be prevented avoiding thereby, the more expensive palliative treatments. Roche (Hungary) Kft. has been a steadfast supporter of Uzsoki Letters and we wish to express our gratitude for their support. With their collaboration our common goal is to give scientific reports on the actual status of modern treatments of solid tumors.

Budapest, 2007. január

Budapest, January 2007 Dr. Mayer Árpád egyetemi magántanár

Dr. Árpád Mayer Associate Professor

6



7

CÉLZOTT BIOLÓGIAI KEZELÉS A COLORECTALIS DAGANATOK ELSŐ- ÉS MÁSODVONALBELI TERÁPIÁJÁBAN The role of targeted therapy in first and second line treatment of colorectal cancer Dr. Kner Erika, Dr. Varga Szilvia, Dr. Mészáros Edina

Összefoglalás Az elmúlt két évtizedben jelentős haladás következett be a colorectalis daganatok kezelésében, melynek következtében jelentősen növekedett a betegek túlélése, javult életminőségük. Új cytotoxicus gyógyszerek, mint irinotecan, oxaliplatin és capecitabin kerültek bevezetésre a rutin klinikai gyakorlatba. Újabb terápiás módozatok jöttek létre, beleértve az 5-FU eltérő adagolásának metodikáját, a monoklonális antitestek felhasználásával végzett immunterápiás és egyéb célzott biológiai kezelési lehetőségeket is. Szerzők a célzott biológiai kezelés részét képező antiangiogeneticus terápia főbb elméleti és gyakorlati evidenciáit foglalják össze.

Summary Over the past two decades, we have witnessed substantial progress in the treatment of colorectal cancer that are improving both survival and quality of life. New cytotoxic drug therapies include irinotecan, oxaliplatin and capecitabine have entered everyday clinical practice. Newer therapeutic options such as an alternative to intravenous 5-FU, immunotherapy using monoclonal antibodies and other targeted therapies have emerged. The authors review the most important theoretical and practical considerations of antiangiogenic therapy as a part of the targeted treatments.

Bevezetés Folkman 1971-ben tette közzé hipotézisét, mely szerint: „Vaszkularizáció hiányában a szolid tumorok nyugvó állapotban maradnak, s méretük mindössze 2-3 köbmilliméter; ez az a méret, amelyet az oxigén és a tápanyagok tumorba való diffúziós képessége szab meg.”

A daganat további növekedésének elengedhetetlen feltétele a megfelelő érhálózat kialakítása. A tumor és stroma sejtek a szöveti hypoxia hatására citokineket, ún. angiogén növekedési faktorokat termelnek, melyek hatására a tumor növekedésével folyamatosan lépést tartó, állandóan megújuló, a tumor sejtekkel kommunikáló érhálózat alakul ki, biztosítván a daganat táplálását. A tumor sejtek genetikai instabilitásával szemben az újonnan felépített kapilláris rendszer építőkövei, az endothel sejtek genetikailag stabilak, ráadásul a vérkeringésbe juttatott szerek számára könnyen hozzáférhetők. Mindezek alapján a kutatások a daganatellenes kezelés új célpontjaként az endothel sejteket jelölték meg. Az újabb mérföldkövet Ferrara munkássága jelentette, aki az angiogenesis kulcsfontosságú mediátorát, a vaszkuláris endotheliális növekedési faktort (VEGF) tanulmányozta. A VEGF-A, mely az endotheliális sejtek osztódását stimulálja, 45 000 Dalton molekulatömegű, homodimer glikoprotein; erősen kötődik a VEGF receptor-2-höz és a heparinhoz, s négy molekula típusa (121, 165, 189, 206) ismert. Hasonló molekulák még a VEGF-B, C és D, valamint a placenta növekedési faktor (PIGF). Hatásának mechanizmusa ma már jól ismert: az endothel sejtek felszíni receptoraihoz kötődve, a jelátviteli rendszer folyamatain keresztül a sejt migrációját, permeábilitását, DNS szintézisét és túlélését váltja ki. Fiziológiás körülmények között a VEGF nélkülözhetetlen az embrionális és posztnatális fejlődéshez, felnőttekben szerepe a sebgyógyulásra és a gyulladásos folyamatokra korlátozódik. Kóros körülmények között, a tumor növekedése folyamán az ún. „angiogen switch” jelenség jön létre VEGF túlprodukcióval, melynek következtében abnormális, fokozottan permeábilis és károsodott integritású („lyukas”) erek jönnek létre. A plazmafehérjék extravazációja miatt emelkedik az intratumorális nyomás, ami további hypoxiához és a rendkívül kedvezőtlen mikrokörnyezet kialakulásához vezet.

8


Az alapkutatások eredményei alapján -ma már nemcsak elméletben, hanem a gyakorlatban istöbb ponton is lehetséges a kóros folyamatok megszakítása, melyet az 1. ábra szemléltet. Ezek közül jelenleg a legszélesebb körben alkalmazott módszerrel, a VEGF gátlásával foglalkozunk. 1.ábra: A VEGF jelátviteli rendszerre hatószerek VEGF receptor blokkoló antitestek

Oldható VEGF receptorok (VEGF-TRAP)

VEGF blokkoló antitestek (pl. bevacizumab)

↑ Permeabilitás

VEGF

Kation csatorna

VEGF receptor-2

P– P–

Ribozymok (Angiozyme)

–P –P

VEGF-receptor blokkoló kis molekulák (TKI-k) (pl. PTK-787)

P– P–

–P –P P– P–

–P –P

Migráció, permeabilitás, DNS szintézis, túlélés Angiogenezis

Limfangiogenezis

A RhuMab VEGF (bevacizumab) az egér antiVEGF Mab A4.6.1-ből kifejlesztett, rekombináns, humanizált monoklonális antitest, melyet a VEGF ellen fejlesztettek ki. 93 %-ban tartalmaz human, és 7 %-ban egér komponenst. Terminalis féléletideje 17-21 nap. A human VEGF minden főbb izoformját felismeri, és nincs dózis limitáló toxicitása. Hatására normalizálódik a tumor vaszkulatúrája: megszűnik az erek fokozott permeabilitása, csökken az intratumoralis nyomás, elmarad a tumoron belüli érújonképződés. Daganat ellenes hatása klinikailag bizonyított. Farmakológiai vizsgálatok alapján megállapítást nyert, hogy nem befolyásolja a kemoterápia mellékhatásait, miközben növeli annak hatékonyságát, mert az intratumoralis nyomás csökkentése révén segíti a citosztatikum bejutását a tumorba. A klinikai gyakorlatban jelenleg több tumor lokalizációban is vizsgálják hatását, kemoterápiával kombinálva, ígéretes eredményekkel. Bevacizumab – evidenciák és klinikai vizsgálatok áttétes colorectalis carcinomában A „klasszikus” (gyógyszer törzskönyvezését alátámasztó) vizsgálat Hurwitz és mtsai nevéhez fűződik, akik az 5-FU alapú, irinotecannal kombinált kemoterápiás kezeléshez adott bevacizumab hatékonyságát értékelték 923, előzetesen nem kezelt, áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegben. A vizsgálat felépítését a 2. ábra mutatja.

Bolus IFL + placebo (n=411)

Előzetesen nem kezelt mCRC

Progresszió után nem kap ®

Avastin -t

Bolus IFL + bevacizumab Progresszió után kaphat (n=402) ® Avastin -t

5-FU/LV + bevacizumab (n=110)

Progresszió után kaphat ®

Avastin -t

2. ábra: a Hurwitz vizsgálat elrendezése Az interim analízist követően, miután meggyőződtek arról, hogy az irinotecan hozzáadása a már előzőekben tanulmányozott 5-FU-bevacizumab kombinációhoz képest ugyancsak biztonságos, az 5-FU-bevacizumab karon a betegbeválasztást leállították. A tanulmány elsődleges végpontja a teljes túlélés, míg a másodlagos végpontok a progressziómentes túlélés és a válaszadási ráta voltak. Az eredmények a bevacizumab kedvező hatását igazolták: jelentősen javította a betegek átlagos túlélését (20,3 hónap vs. 15,6 hónap), a betegség progressziójáig eltelt időt (10,6 hónap vs. 6,2 hónap), és a válaszadási rátát 35%-ról 45%-ra emelte. Fontos adat, hogy azon betegek alcsoportjában, akik 5-FU-irinotecan-bevacizumab kombinációt kaptak, és később, a betegség progresszióját követően kezelésüket oxaliplatin tartalmú kemoterápiával folytatták, az átlagos túlélés meghaladta a kétéves határt (25,1 hónap). Az átlagos túlélésre gyakorolt hatást a 3. ábrán mutatjuk be.

3. ábra: A Hurwitz vizsgálat Kaplan-Meyer szerinti túlélési görbéje. A bevacizumabot a betegek jól tolerálták, a mellékhatások (vérnyomás emelkedés, fehérje vizelés, orrvérzés) enyhék és jól kezelhetők voltak, súlyosabb szövődmény (artériás, vénás thromboembolia és bélperforáció) nem, vagy ritkán fordult elő a vizsgálat során. Előzőekben történtek vizsgálatok olyan betegekben is, akikben a bevacizumab ha-


tékonyságát kizárólag 5-FU/folinsav (5-FU/LV) mellett tanulmányozták. Azokban a betegekben, akik irinotecan kezelésre nem voltak alkalmasak, a bevacizumab hozzáadása az 5-FU/LV terápiához az átlagos túlélést 23%-kal javította (14,6 vs 17,9 hónap p=0,008) az önmagában alkalmazott 5-FU/LV kemoterápiához képest. Az első evidenciák kedvező eredményeire hivatkozva, ajánlás született a bevacizumab alkalmazására áttétes colorectális carcinomás betegek első választású, 5-FU alapú (± irinotecan) kombinált kemoterápiájához adva, mint bizonyítékokon alapuló kezelésre. A fentiekre tekintettel kézenfekvőnek tűnik, hogy az első vonalban széles körben alkalmazott, 5-FU alapú, de oxaliplatint tartalmazó kemoterápiás kombinációhoz adva is érvényesülnie kellene a bevacizumab kedvező hatásának. Ezt a kérdést vizsgálják a TREE-2 és a NO16966 tanulmányok. A TREE tanulmányt eredetileg arra tervezték, hogy összehasonlítsa a különböző oxaliplatin tartalmú kemoterápiás rezsimeket colorectális carcinomás betegek első vonalbeli kezelésében (TREE-1). A Hurwitz tanulmány adatainak publikálása után azonban úgy döntöttek, hogy a továbbiakban mindegyik terápiás karon kiegészítik bevacizumabbal a vizsgálatban részt vevő betegek kezelését (TREE-2). Így a tanulmány historikus összehasonlításra ad lehetőséget a bevacizumab hatásosságának lemérésére. Az összes oxaliplatin tartalmú terápiás kart tekintve azt tapasztalták, hogy a bevacizumab hozzáadása jelentősen javította a vizsgált paramétereket, köztük az átlagos túlélést több mint 6 hónappal kitolta (24,4 hónap vs. 18,2 hónap). Az NO16966 tanulmány, mely szintén oxaliplatin tartalmú terápiás rezsimeket hasonlított össze első választású kezelésben, hasonlóan kedvező eredményeket hozott: a progressziómentes túlélés csaknem 20%-kal javult a bevacizumab hozzáadásával. Végül az áttétes betegség ún. második választású kezelésében szerzett tapasztalatokról számolunk be. Előre kell bocsátanunk, hogy az alapkutatások szerint a tumor progressziójának előre haladásával az angiogen switch „lecseng”, és a VEGF túlprodukció megszűnésével a mo-

9

lekula szerepét más növekedési faktorok veszik át. Az E3200 fázis III. vizsgálatba előzetesen fluoropirimidin és irinotecan kombinációjával kezelt, 829 beteget választottak be, akiket random módon 3 csoportba osztottak: az első karon bevacizumab+FOLFOX4, a másodikon egyedül FOLFOX4, míg a harmadikon egyedül bevacizumab kezelést kaptak a betegek. A vizsgálat végpontjai az elsődleges válaszadási arány, a betegség progressziójáig eltelt idő, a túlélés és a toxicitás voltak. A fentebb említettek ellenére az E3200 tanulmány -az elméletet meghazudtolvanémiképp meglepő eredménnyel zárult: a FOLFOX4-hez adott bevacizumab jelentősen növelte a túlélést (10,8 hónap vs. 12,9 hónap), a betegség progressziójáig eltelt időt, és a válaszadást. A bevacizumab mellékhatásai nem különböztek az első vonalú kezelések során tapasztaltaktól, míg a bevacizumabot is tartalmazó karon a FOLFOX kombináció toxicitásának fokozódását találták, amit a kemoterápiás kezelés hosszabb (progres�szióig eltelt) időtartamával magyaráztak Fentiek alapján, mint bizonyítékokon alapuló kezelést ajánlják az oxaliplatint tartalmazó kemoterápiás kombinációkhoz adott bevacizumab kezelést, az áttétes colorectális karcinóma második vonalú kezelésére (FDA már törzskönyvezte, európai törzskönyv 2008 elején várható). Összefoglalva, az áttétes betegség kezelésére vonatkozó vizsgálatokat az 1. táblázatban tüntettük fel.

BevaciTanulmány BetegKezelés célja zumabhoz adott neve szám kemoterápia

Státusz

Hurwitz

Első vonal

IFL

923

Befejezve

NO16966

Első vonal

XELOX vagy FOLFOX

1920

Közlés alatt

TREE-2

Első vonal

FOLFOX6

223

Közlés alatt

CONcePT

Első vonal

FOLFOX6

532

Folyamatban

E3200

Második vonal

FOLFOX4

829

Befejezve

1.táblázat: fázis III vizsgálatok metastaticus colorectalis carcinoma kezelésében.

10


Nyitott kérdések, folyamatban lévő és tervezett vizsgálatok 1. A FOLFOX kezelés toxicitása csökkenthető a „stop and go” adagolási móddal a bevacizumabbal történő kombinációban? A kérdés megválaszolására a közelmúltban indított vizsgálatok hivatottak, mint a 640 beteget magába foglaló DREAM, és az 532 beteget követő CONcePT tanulmányok. 2. Első vonalú kezelésként a bevacizumab kombinálható-e más, célzott biológiai terápiás készítménnyel? Folyamatban lévő fázis II tanulmányok vannak: a BOND 2 és BOND 3 vizsgálja a cetuximabbal történő kombinációs lehetőségeket. Jelenleg tervezés alatt álló vizsgálatok : 3. Első vonalú kezelésként a capecitabin monoterápia bevacizumabbal kombinálva elegendően hatékony és jobban tolerálható-e? 4. Első vonalú kezelésként az alacsony dózisú kemoterápia bevacizumabbal együtt jól tolerálható? 5. Potenciálisan reszekábilis máj áttétek „neoadjuvans” kezelésében hatékony-e a bevacizumab? 6. Van-e szerepe a lokálisan előrehaladott rectum tumorok neoadjuváns radio-kemoterápiájában?

Következtetések A tumor progresszió egyik legfontosabb molekuláris mozgató elemének (VEGF) gátlásával, a bevacizumab kezeléssel lehetőségünk nyílt az áttétes colorectális carcinomás betegek túlélését jelentősen javítani. Az 5-FU alapú, kombinált, első választású kemoterápiához történő hozzáadása a bizonyítékokon alapuló onkológiai kezelés újabb eleme. Mellékhatás profilja a kemoterápiás szerektől eltérő, a legtöbbször jól tolerálható. Bevacizumab-naív betegekben oxaliplatint tartalmazó kemoterápia mellé adva másodvonalban történő alkalmazása ugyancsak bizonyítást nyert.

Irodalom 1. Adjei AA.: Novel combinations based on epidermal growth factor receptor inhibition. Clin

Cancer Res. 2006 Jul 15;12(14 Pt 2):4446s4450s. 2. Blackwell K, Hurwitz H, Lieberman G, Novotny W, Snyder S, Dewhirst M, Greenberg C.: Circulating D-dimer levels are better predictors of overall survival and disease progression than carcinoembryonic antigen levels in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer. 2004 Jul 1;101(1):77-82. 3. Blagosklonny MV.: How Avastin potentiates chemotherapeutic drugs: action and reaction in antiangiogenic therapy. Cancer Biol Ther. 2005 Dec;4(12):1307-10. 4. Booy EP, Johar D, Maddika S, Pirzada H, Sahib MM, Gehrke I, Loewen S, Louis SF, Kadkhoda K, Mowat M, Los M.: Monoclonal and bispecific antibodies as novel therapeutics. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2006 Mar-Apr;54(2):85-101. Epub 2006 Mar 24. 5. Cardones AR, Banez LL.: VEGF inhibitors in cancer therapy. Curr Pharm Des. 2006;12(3):387-94. 6. Chen HX, Mooney M, Boron M, Vena D, Mosty K, Grochow L, Jaffe C, Rubinstein L, Zwiebel J, Kaplan RS.: Phase II multicenter trial of bevacizumab plus fluorouracil and leucovorin in patients with advanced refractory colorectal cancer: an NCI Treatment Referral Center Trial TRC-0301. J Clin Oncol. 2006 Jul 20;24(21):3354-60. 7. Chong G, Cunningham D.: The role of cetuximab in the therapy of previously treated advanced colorectal cancer. Semin Oncol. 2005 Dec;32(6 Suppl 9):S55-8. Review. Erratum in: Semin Oncol. 2006 Aug;33(4):521. 8. Damjanovic D, Thompson P, Findlay MP.: Evidence-based update of chemotherapy options for metastatic colorectal cancer. ANZ J Surg. 2004 Sep;74(9):781-7. 9. de Castro Junior G, Puglisi F, de Azambuja E, El Saghir NS, Awada A.: Angiogenesis and cancer: A cross-talk between basic science and clinical trials (the “do ut des” paradigm). Crit Rev Oncol Hematol. 2006 Jul;59(1):4050. Epub 2006 Apr 4. 10. Diaz-Rubio E, Schmoll HJ.: The future development of bevacizumab in colorectal cancer. Oncology. 2005;69 Suppl 3:34-45. 11. Drews J.: Case histories, magic bullets and


the state of drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):635-40. Epub 2006 Apr 13. 12. Eckhardt S.: Molecular targeted therapy: a strategy of disillusions or optimism? J Lab Clin Med. 2006 Mar;147(3):108-13. 13. Ferrara N.: Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications. Semin Oncol. 2002 Dec;29(6 Suppl 16):10-4. 14. Goessling W., Mayer RJ.: Systemic treatment of patients who have colorectal cancer and inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 2006 Sep;35(3):713-27. 15. Hicklin DJ, Ellis LM.: Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005 Feb 10;23(5):1011-27. 16. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F.: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):233542. 17. Hurwitz H.: Integrating the anti-VEGF-A humanized monoclonal antibody bevacizumab with chemotherapy in advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2004 Oct;4 Suppl 2:S62-8. 18. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Hainsworth JD, Heim W, Berlin J, Holmgren E, Hambleton J, Novotny WF, Kabbinavar F.: Bevacizumab in combination with fluorouracil and leucovorin: an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3502-8. 19. Indraccolo S, Favaro E, Amadori A: Dormant tumors awaken by a short-term angiogenic burst: the spike hypothesis. Cell Cycle. 2006 Aug;5(16):1751-5. Epub 2006 Aug 15. 20. Jain RK, Duda DG, Clark JW, Loeffler JS.: Lessons from phase III clinical trials on antiVEGF therapy for cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2006 Jan;3(1):24-40. 21. Jubb AM, Hurwitz HI, Bai W, Holmgren EB, Tobin P, Guerrero AS, Kabbinavar F, Holden SN, Novotny WF, Frantz GD, Hillan KJ,

11

Koeppen H.: Impact of vascular endothelial growth factor-A expression, thrombospondin-2 expression, and microvessel density on the treatment effect of bevacizumab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2006 Jan 10;24(2):217-27. 22. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G, Griffing S, Bergsland E.: Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003 Jan 1;21(1):60-5. 23. Katoh M, Katoh M.: Bioinformatics for cancer management in the post-genome era. Technol Cancer Res Treat. 2006 Apr;5(2):169-75. 24. Manley PW, Bold G, Bruggen J, Fendrich G, Furet P, Mestan J, Schnell C, Stolz B, Meyer T, Meyhack B, Stark W, Strauss A, Wood J.: Advances in the structural biology, design and clinical development of VEGF-R kinase inhibitors for the treatment of angiogenesis. Biochim Biophys Acta. 2004 Mar 11;1697(12):17-27. 25. Marshall J.: The role of bevacizumab as firstline therapy for colon cancer. Semin Oncol. 2005 Dec;32(6 Suppl 9):S43-7. 26. Natarajan N, Shuster TD.: New agents, combinations, and opportunities in the treatment of advanced and early-stage colon cancer. Surg Clin North Am. 2006 Aug;86(4):102343. 27. Nieder C, Wiedenmann N, Andratschke N, Molls M.: Current status of angiogenesis inhibitors combined with radiation therapy. Cancer Treat Rev. 2006 Aug;32(5):348-64. Epub 2006 May 19. 28. Nygren P, Sorbye H, Osterlund P, Pfeiffer P.: Targeted drugs in metastatic colorectal cancer with special emphasis on guidelines for the use of bevacizumab and cetuximab: an Acta Oncologica expert report. Acta Oncol. 2005;44(3):203-17. 29. O’Dwyer P.J.: The present and future of angiogenesis-directed treatments of colorectal cancer. Oncologist. 2006 Oct;11(9):9928. 30. Pantaleo MA, Palassini E, Labianca R, Biasco G.: Targeted therapy in colorectal cancer:

12


do we know enough? Dig Liver Dis. 2006 Feb;38(2):71-7. 31. Patiyil S, Alberts SR: Metastatic colorectal cancer: Therapeutic options. Curr Treat Options Oncol. 2006 Sep;7(5):389-98. 32. Pessino A, Sobrero A: Optimal treatment of metastatic colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2006 May;6(5):801-12. 33. Ranieri G, PatrunoR, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D : Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic. Curr Med Chem. 2006;13(16):184557. 34. Rosen LS.: Clinical experience with angiogenesis signaling inhibitors: focus on vascular endothelial growth factor (VEGF) blockers. Cancer Control. 2002 Mar-Apr;9(2 Suppl):36-44. 35. Rougier P, Lepere C.: Second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Semin Oncol. 2005 Dec;32(6 Suppl 9):S4854. 36. Sanborn RE, Sandler AB.: The safety of bevacizumab. Expert Opin Drug Saf. 2006 Mar;5(2):289-301. 37. Shaked Y, Bocci G, Munoz R, Man S, Ebos JM, Hicklin DJ, Bertolini F, D’Amato R, Kerbel RS.: Cellular and molecular surrogate

markers to monitor targeted and non-targeted antiangiogenic drug activity and determine optimal biologic dose. Curr Cancer Drug Targets. 2005 Nov;5(7):551-9. 38. Sharkey RM, Goldenberg DM.: Targeted therapy of cancer: new prospects for antibodies and immunoconjugates. CA Cancer J Clin. 2006 Jul-Aug;56(4):226-43. 39. Starling N, Cunningham D.: Cetuximab in previously treated colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2005 Apr;5 Suppl 1:S2833. 40. Terstriep S, Grothey A: First- and second-line therapy of metastatic colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2006 Jun;6(6):921-30. 41. Verhoef C, de Wilt JH, Verheul HM: Angiogenesis inhibitors: perspectives for medical, surgical and radiation oncology. Curr Pharm Des. 2006;12(21):2623-30. 42. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, Duda DG, Munn LL, Tong RT, Chung DC, Sahani DV, Kalva SP, Kozin SV, Mino M, Cohen KS, Scadden DT, Hartford AC, Fischman AJ, Clark JW, Ryan DP, Zhu AX, Blaszkowsky LS, Chen HX, Shellito PC, Lauwers GY, Jain RK.: Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med. 2004 Feb;10(2):145-7.


13

SZKELETÁLIS MORBIDITÁS BISZFOSZFONÁT KEZELÉSE. MIT, MIKOR? Bisphosphonate therapy of skeletal morbidity. What and when? Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Landherr László, Dr. Bégányi Nóra

Összefoglalás A daganatos betegek biszfoszfonát (BP) kezelésének indikációja a hiperkalcémia korrekciójától a csontáttétes daganatos betegség kezelésén keresztül az onkológiai kezelések során kialakuló csontvesztés prevenciójáig terjednek. A BP-ok ezen kívül a csontáttét okozta fájdalom csökkentésének eszközei, a betegek >50%-ában klinikailag jelentős fájdalom-csökkentés észlelhető. Hosszú ideig tartó BP adagolással a csontrendszeri történések gyakorisága – a placébóhoz képest - 30-40%-al csökkenthető. Egy nagy betegszámú klinikai vizsgálat eredményeinek többváltozós analíziséből látható, hogy a zoledronát hatásossága meghaladja a standard pamidronát hatásosságát. A zoledronát infúzió igen rövid (15 perc) beadási ideje kényelmessé teszi használatát. A szájon keresztül adagolt ibandronát a BP kezelések jó alternatívája, különösen endokrin kezelést kapó betegeken. Bár a BP-k általában jól tolerálhatók, időnként mellékhatások is észlelhetők. A zoledronát adagolás során esetlegesen észlelt renális toxicitás miatt a vesefunkciókat minden infúzió előtt ellenőrizni javasolt, és a következő adagot a kreatinin clearence alakulása szerint csökkenteni kell. A 6 mg i.v. ibandronát renális biztonságossága a placébóéval egyezik.

Summary The indications of bisphosphonate (BP) therapy in cancer patients go from the correction of hypercalcaemia through the treatment of metastatic bone disease to the prevention of cancer treatment-induced bone loss. Moreover, BPs are part of our therapeutic armamentarium against metastatic bone pain, and at least 50% of the patients benefit from a clinical relevant analgesic effect. Placebo-controlled trials have shown that prolonged administration of BPs can

reduce the frequency of skeletal-related events by 30-40%. The superiority of zoledronic acid compared with the old standard pamidornate has been shown by multiple event analysis in a large randomized trial. The very short (15 min) infusion time of zoledronic acid also constitutes a convenient therapy. Oral ibandronate offers an interesting alternative, especially for patients receiving endocrin therapy. Although generally well tolerated, BPs are associated with some adverse events. The occasional renal toxicity of zoledronic acid has led to the recommendation to monitor renal function before each infusion and to adjust the dose to creatinin clearence. The i.v. ibandronate 6 mg appears to have a renal safety profile comparable to placebo.

Bevezetés A csontrendszeri áttétek képződése a legismertebb daganatok jelentős százalékában előfordul. Előrehaladott veserákban 20-25%-ban, tüdőrákban 30-40%-ban jelentkezik, előrehaladott emlődaganat és prosztatadaganat esetén eléri a 60-75%-os gyakoriságot, myeloma multiplexben a betegség természeténél fogva pedig csaknem 100%-ban oszteolitikus csontelváltozások súlyosbítják a képet. A csontáttétek megjelenése erősen rontja a beteg életminőségét, fájdalmakat, töréseket okoz, a panaszok enyhítésére ortopédiai műtétekre, sugárkezelésre, opiátok adagolására lehet szükség. A beteg elveszti önállóságát, külső segítségre szorul, végül teljesen kiszolgáltatottá válik. A gerincvelő kompresszió végleges bénulással és a halálig tartó kerekesszékkel, vagy ágyhoz kötöttséggel fenyeget, a hiperkalcémiás tünetcsoport megjelenése pedig közvetlen életveszélyt jelent, mindössze néhány hetes-hónapos várható túléléssel. Kétségtelen az is, hogy a csontáttét megjelenése után – a vele összefüggő számos kóros esemény ellenére – hosszabb túlélés

14


várható, mint pl. zsigeri áttétek esetén, de éppen az áttét megjelenése utáni relatíve hosszú (kb. 23 év) túlélés miatt a fent említett szövődmények valamelyik formája előbb-utóbb jelentkezik. A csontrendszer károsodásával összefüggő események a daganatos csontbetegség következményei, és „skeletal related events”-eknek (SRE) nevezzük őket. A gerincvelő kompresszió emlőrákban kevesebb, mint 10%-ban, a hiperkalcémia 1015%-ban, a hosszú csöves csontok patológiás törése 10-20%-ban fordul elő, a fájdalom szinte általános. Az arányok erősen függnek a diagnózistól eltelt időtől, a kiindulási szervtől, a daganat biológiai tulajdonságaitól, az előzetes kezelésektől, stb.. Az egyes daganatok csontkereső tulajdonságát („oszteotropizmusát”) részleteiben nem pontosan értjük, de kétségtelenül arról lehet szó, hogy az újra és újra le- és felépülő („remodellálódó”) normál csont-mátrixból kibocsátott anyagok elősegítik a tumorsejtek letelepedését, mintegy a csonthoz csalogatva bizonyos daganatos sejteket, bizonyos sejteket pedig nem. Ma már látjuk, hogy az eredetileg Paget-től származó „vetőmag és a termőtalaj” („seed and soil”) elmélet megállja a helyét, hiszen a daganatsejtek (a vetőmagok) a letelepedést elősegítő anyagokat (parathyroid hormone-related proteint = PTHrP) termelnek, a citokinekben és növekedési faktorokban gazdag csont pedig termékeny talajként előbb megtelepedésre, majd szaporodásra serkenti azokat. A csontban befogadott daganatsejtek kiválasztott anyagaikkal az oszteoblasztokon keresztül az oszteoklasztok működésének erősödését idézik elő. Az oszteolízist elősegítő receptor aktivátor nukleáris faktor kappa-B (RANK) ligand termelődése növekszik, a folyamat természetes gátló anyagának, az osteoprotegerinnek termelődése csökken (15). Végül a csontok le-, és felépülésének végtelenül szabályozott egyensúlya (a „remodeling”) felborul, és a csontfelszívódás kerekedik felül: a felszívódott gócokban ismételten nagy mennyiségben szabadulnak fel a daganatsejtek proliferációját tovább serkentő növekedési faktorok. Egy ördögi kör (circulus vitiosus) indul, mely önmagát hajtja, és külső beavatkozás nélkül már nem állhat meg. A súlyos folyamatot a régebbi kezelési módszerekkel alig lehetett befolyásolni, mindössze tüneti kezeléseket tudtunk alkalmazni (daganatellenes kemoterápia, stabilizáló műtét, fájdalomcsillapító

sugárkezelés, non-szteroid gyulladásgátlók, opiátok). A biszfoszfonátok megjelenésével viszont változott a helyzet: ha az ördögi kör megállítását nem is, de szignifikáns lelassítását nagy valószínűséggel várhatjuk.

A biszfoszfonátok fajtái és működésük Általában elmondható, hogy a BP-k mindkét kémiai csoportja az oszteoklasztok működését gátolja, és számos egyéb működés mellett azok apoptózisát okozza. Nitrogént nem tartalmazó és nitrogént tartalmazó vegyület-csoportokról van szó: A./ A régebben ismert - nitrogén atomot nem tartalmazó – BP-k (etidronát, medronát, tiludronát, clodronát) az ATP egyik analógjává metabolizálódnak, melyek toxikusak a makrofágokra és az oszteoklasztokra egyaránt. B./ A nitrogén tartalmú BP-k, más néven aminobiszfoszfonátok (alendronát, olpadronát, risedronát, neridronát, incadronát, pamidronát, ibandronát, zoledronát) más úton hatnak: a sejtmembrán integritásáért (és egyéb feladatokért) felelős anyagcsere-utat, a mevalonát utat támadják, és már nanomoláris mennyiségben is gátolják a farnezil pirofoszfát szintázt. A mevalonát anyagcsere-út jelentős szerepet játszik a sejtek növekedésében és túlélésében. A mevalonát a sejten belül szintetizálódik a 3’-hidroxi-3-metilglutaril coenzim A-ból (a HMGCoA-ból), mely folyamatot a HMGCoA reduktáz katalizálja, azaz a reduktáz mennyisége befolyásolja a folyamat arányait (12). A farnezil pirofoszfát szintáz gátlása miatt a fehérjék (farnezil, vagy geranilgeranil izoprenoid csoportokkal történő) poszt-transzlációs prenilációja gátlódik: nem keletkeznek prenilált fehérjék. Márpedig a sejtek különféle fehérjéinek a sejtmembránhoz való erős kötődéséhez, lehorgonyzásához (és ezzel működőképessé tételéhez) a prenil-csoportok szükségesek. Ha nincs prenilcsoport, nincs kötődés, és nem aktivizálódnak létfontosságú jelátviteli fehérjék. A legtöbb ilyen fehérje u.n. GTP-protein, köztük pl. az rho, valamint a ras, mely utóbbi jelátvitele fontos szerepet játszik pl. myeloma multiplexben (5). A végső, összegzett eredmény az oszteoklasztok apoptózisa. A BP-k ezen kívül közvetlenül is hatnak a daga-


natsejtekre, a nekrotikus és apoptotikus hatások kombinációjával gátolják azok megtapadását, növekedését, és gátolják a csontból válaszképpen kibocsátott növekedési faktorok daganatsejteket serkentő hatását is (11). [Egyébként az ismert koleszterin-csökkentő „sztatinok” a HMGCoA kompetitív gátlói, és nemcsak a mevalonát szintézist gátolják, hanem csökkentik a normál és daganatos sejtek növekedését és proliferációját egyaránt].

Klinikai vizsgálatok tapasztalatai Számos klinikai vizsgálat történt különféle rosszindulatú daganatban szenvedő csontáttétes betegeken, kezdetben placébóval való összehasonlításban, később a standarddá vált pamidronáttal való összehasonlításban. A klinikai vizsgálatokban a megfigyelési idő alatt bekövetkező szkeletális események (SRE-k) számát volt szokás alapul venni egy újabb gyógyszer hatékonyságának leméréséhez. A másik módszer az átlagos szkeletális morbiditási ráta (SMR) kiszámítása volt, mely az évenként bekövetkezett SRE-ek számát hasonlítja össze a kétféle kezelés között (mondjuk évenként 0.60 szkeletális esemény vs. évenként 1.00 szkeletális esemény). A. Emlőrák A placébóval ellenőrzött vizsgálatok szerint úgy az orálisan, mint az intravénásan hosszasan adagolt BP-k csontáttétes emlőrákos nőkben 30-40%al csökkentik a bekövetkező SRE-k gyakoriságát. A legnagyobb anyagot feldolgozó metaanalízist a „Cochrane Library”-ban találjuk: 9 nagy klinikai vizsgálatban szereplő 2189 csontáttétes emlőrákos nő adatai alapján a BP-k általában 17%-al (p<0.00001) csökkentik az SRE-k keletkezését, a leghatásosabb zoledronát 4 mg-os adagjai pedig 41%-al csökkentik az SRE-k gyakoriságát (25). A clodronát jól csökkenti (28%-al) a hiperkalcémiás epizódok számát és a csigolyatörések számát a placébóhoz képest (24), szignifikánsan megnő az első szkeletális történésig eltelt idő (4.9 hónapról 9.9 hónapra). Csökken a törések száma, csökken a fájdalom. A modernebb BP-khez képest viszont kissé gyengébben gátolja a várható összes SRE-k számát (17). A pamidronát 4 hetenkénti (90 mg) infúzióinak

15

és a placébó infúziók összehasonlító vizsgálataiból látszik, hogy a pamidronátot kapó csontáttétes emlőrákos betegek csoportjában csökkent a bekövetkező SRE-k száma, több mint 50%-al megnőtt az első SRE-ig bekövetkező idő, és kb. egyharmaddal csökkent az évenkénti SMR arány (32). Hultborn vizsgálatában (16) 404 csontáttétes emlőrákos nőbetegnél szignifikánsan csökkent az SRE-k száma a placébót kapókhoz képest (p<0.001), sokkal több idő telt el a fájdalom újbóli erősödéséig, jóval kevesebb hiperkalcémiás epizód következett be és a betegek általános állapota kifejezetten jobb maradt. A zoledronát 4 illetve 8 mg-os adagját, valamint a pamidronát standarddá vált 90 mg-os adagját 3-4 hetenként adva egy igen nagy betegszámú (emlőrákos beteg: 1130, myeloma multiplexes beteg: 510) vizsgálatban bizonyították be már egyszerű összeadással is, hogy a bekövetkező SRE-k száma gyakorlatilag azonos: 46% volt a zoledronát és 49% volt a pamidronát csoportban. (A 8 mg-os zoledronát adag nem volt jobb a 4 mg-osnál, de több volt a renális funkciózavar, ezért ezt az adagolási módot a vizsgálat közben leállították). Tehát a zoledronát bizonyította, hogy nem rosszabb, mint a kiterjedten használt standard pamidronát („not inferiority” kritérium). Viszont az összes SRE-t tekintetbe vevő pontosabb többváltozós analízissel vizsgálva az látszott, hogy a zoledronát a pamidronáthoz képest további 20%-al csökkentette (P=0.025) az SRE-k bekövetkezésének kockázatát (6). A vizsgálatba bekerült betegek 68%-ánál már előzetesen valamilyen SRE történt, a vizsgálat lefolytatása alatt bekövetkező, további SRE-k száma a zoledronát csoportban lényegesen csökkent a pamidronát csoportéhoz képest. Még jobb volt az eredmény, amikor a zoledronátot a placébóval hasonlították össze 227 japán csontáttétes emlőrákos nőbetegen: 1 évi kezelés után az SRE arány 0.61 volt a zoledronát javára (p=0.016), ami a gyakorlatban azt jelenti, hogy az SRE-k aránya 39%-al csökkent. Szintén a valósághoz jobban közelítő többváltozós analízissel a zoledronát kockázat-csökkentő hatása még többnek, 0.59-nek adódott (19). Az ibandronát 6 mg-os havonkénti infúzióit és a perorális napi 50 mg-os adagjait is vizsgálták csontáttétes emlőrákos nőkben a placébóval való összehasonlításban (3, 4). Mindkét adagolási

16


forma szignifikánsan csökkentette a placébóhoz képest az új csont-események számát, valamint az SMR-t, és különösen jól csökkentette a fájdalmakat, a fájdalmak erőssége akár vizsgálat két évvel korábbi kiindulási értéke alatt is maradhatott. A per os ibandronátot szedők csoportjában a fizikai teljesítőképesség és az általános állapot erősen szignifikánsan jobb maradt, mint a placébó csoportban (P=0.008). Többváltozós Poisson regressziós analízissel a havonként adagolt 6 mg ibandronát statisztikailag szignifikánsan, 40%al csökkentette a placébóhoz képest az SRE-k bekövetkezését (HR=0.60, P=0.003), de a perorálisan adagolt napi 50 mg ibandronát hatása is igen erősen szignifikáns, 38%-os volt (HR=0.62, P<0.0001). Előrehaladott emlőrákos nők csontáttétes eseteiben (WHO≤2 performance státusz esetén) a 12 hétig adott napi 50 mg ibandronát és az ugyanennyi ideig 4 hetenként adott 4 mg zoledronát infúzió azonos mértékben csökkentette a csontrezorpciós biokémiai markereket, melyből feltételezhető, hogy az SRE-k kockázata is azonos mértékben csökken, bár a marker-csökkenés klinikai relevanciáját a rövid megfigyelés miatt nem ismerjük (21). Ez azt jelentheti, hogy – a beteg jó toleranciája esetén - az orális ibandronát hatásossága felérhet a szokásos intravénás BP-k hatásosságával, adagolása viszont jóval kényelmesebb (34). B. Prosztatarák Az emlőrákkal ellentétben a BP-k használatával előrehaladott prosztatarákban nem sikerült szignifikáns javulást kimutatni. Kétségtelen, hogy prosztatarákban a vizsgálatok elsődleges célja mindössze a fájdalom csökkentése volt, és clodronáttal, etidronáttal nem is volt sikeres, bár átmeneti fájdalomcsillapítás volt észlelhető. Az intravénás pamidronáttal sem lehetett statisztikai jelentőséggel csökkenteni a fájdalmakat, vagy az SRE-k számát, sőt, az eredmények szinte szám szerint a placébóéval voltak azonosak. Csak a 4mg-os zoledronát infúzió mutatkozott használhatónak: egy 643 csontáttétes prosztatarákos beteget tartalmazó vizsgálatban 2 év után az SRE-k száma a placébóhoz képest szignifikánsan csökkent (49%-ról 38%-ra, p=0.028), minden SRE csökkent, ezek közül is leginkább a törések száma mérséklődött (30). Többváltozós analízissel vizsgálva a zoled-

ronát a placébóhoz képest 36%-al csökkentette a szkeletális történések előfordulását (HR=0.64, p=0.002). Az első SRE-ig eltelt idő lényegesen, csaknem fél évvel meghosszabbodott: 321 napról 488 napra (p=0.009)(9). A prosztatrák csontáttéteinek fájdalma a betegség előrehaladtával egyre nő, végül szinte embertelenné válik: a zoledronát adagolás mellett a fájdalmak erősödése lelassult, még 24 hónap múlva is szignifikáns volt, tehát a zoledronát mellett észlelhető analgetikus hatás nem csak rövid idejű és átmeneti, hanem folyamatosan fennáll. Vizsgálják a BP-ket olyan adjuváns helyzetben is, amikor PSA-emelkedés észlelhető egyéb tünetek nélkül. C. Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) 773 csontáttétes NSCLC-s (a betegek 49%-a) és egyéb szolid daganatos (colorectális, vesesejtes, hólyag, stb.) beteget vettek be egy nagy vizsgálatba: a betegek egyik csoportja 4 mg zoledronátot kapott 3 hetenként, a másik csoport placébót kapott a tervek szerint összesen 21 hónapig. Mivel ezekben a betegségekben csontáttétek fennállása esetén a prognózis már igen rossz (a várható túlélés mindössze 6 hónap), ezért a betegek átlagosan csak 4 zoledronát infúzióban részesültek. Ennek ellenére a zoledronátos csoportban többváltozós analízissel kimutathatóan szignifikánsan, 31%-al csökkent az SRE-k száma a placébóhoz képest (HR=0.693, p=0.003), illetve az első SRE-ig eltelt idő jelentősen meghosszabbodott: 155 napról 236 napra (p=0.009)(28). D. Vesesejtes rák (RCC) Külön közölték a fenti nagy vizsgálatban szereplő 46 vesesejtes rákban szenvedő csontáttétes beteg adatait, hiszen ebben az állapotban igen magas a szkeletális történések kockázata (22). A placébóra randomizált betegek 79%-a a megfigyelési időn (21 hónap) belül legalább egy, vagy több SRE-t elszenvedett. A zoledronátot kapó betegeknél 41%al csökkent az SRE-k előfordulása (p=0.011), és nagyon jelentősen meghosszabbodott az első SRE-ig eltelt idő: 72 nap volt a placébó csoportban és 424 nap volt a zoledronát csoportban, ami 1 évet jelent (p=0.007). A szokásos Andersen-Gill többváltozós esemény-analízissel vizsgálva a zoledronát 58%-al csökkentette az SRE-k kockázatát (HR=0.418, p=0.010), ami kimagasló eredmény,


figyelembe véve azt is, hogy eddig nem volt igazán hatásos fegyverünk a vesesejtes rák csontáttéteinek kezelésére. Külön érdemes megjegyezni, hogy a zoledronátot kapó betegeknél a csontléziók javulása volt megfigyelhető egyes esetekben, és a csontléziók progressziója mintegy 6 hónappal későbbre tolódott (89 napról 256 napra, p=0.014).

Fájdalomcsillapító hatás A csontáttétek leggyakoribb tünete az erős fájdalom, mely akár opiátok adagolását is igényli. Sugárkezeléssel tovább már nem kezelhető, vagy a test számos területén fájdalmat okozó, szétszóródott csontáttétek esetén intravénás BP kezelés szükséges, mivel a perorális szerek közül egyedül az ibandronát bizonyította értékelhető fájdalomcsillapító hatását (4). A clodronát és a pamidronát infúziós formában kb. a betegek felénél csökkenti a fájdalmakat, néha csak a második infúzió után. Emlőrákos betegeknél pamidronát infúzió után többször látjuk a fájdalmak csökkenését, és a közérzet javulását, mint egyéb daganatos betegségekben (26), az átlagos válaszadási idő viszont egyetlen infúzió után mindössze 12 hét. A reagálók vélhetően az újabb infúzióra ismét további javulást fognak jelezni. A nem reagálók viszont vagy rezisztensek, vagy csak a második-harmadik infúziónál jön meg a hatás. A Kohno vizsgálat (19) tapasztalatai alapján a zoledronát kezelés lényegesen csökkentette a fájdalmakat, mint az az alábbi ábrán látható.

1. ábra: A csontfájdalom alakulása emlőrákos betegeken A nagy adag ibandronát (naponta 4 mg infúzió négy egymást követő napon keresztül) használata

17

„opioid-rezisztens” 18 csontáttétes betegben (10 emlőrákos) igen sikeresnek volt mondható (23). Magunk is vizsgáljuk a „feltöltő adag” ibandronát („loading dose” = napi 6 mg infúzió három egymást követő napon) fájdalomcsillapító, és a közérzetre, fizikai állapotra gyakorolt hatását.

Biztonságosság Bár a BP-k általában jól tolerálhatók, mégis előfordulhatnak káros mellékhatások. A perorális BP-k jellemző mellékhatásai gasztrointesztinálisak: nyelőcső-gyulladás, epigasztriális fájdalmak jelennek meg, melyek elég gyakran az előírásoktól eltérő bevételi móddal (pl. reggeli bevétel után visszafekszik a beteg, stb.) magyarázhatók. Az intravénás infúziók influenza-szerű („akut fázis reakció”) tüneteket okozhatnak különösen az első infúziókor, de ritkán látni lehet enyhe lokális véna-reakciókat is. Fontosabb az esetleges vese-károsító hatás: a vesefunkciók enyhe, és reverzibilis romlása a pamidronát és a zoledronát rendszeres, prolongált adagolása esetén 10% körül várható (27). Az USA Szövetségi Gyógyszerészeti Intézete (FDA) zoledronátot kapó betegek köréből 72 veseelégtelenség leírását gyűjtötte össze az irodalomból (8), míg az ibandronát infúziók szokásos 6 mg-os adagolása mellett mindössze a placébóval azonos (4.0% vs 4.5%) arányban figyeltek meg renális mellékhatásokat (3). Most még nem tudjuk, hogy a zoledronát infúziós beadási idő lényeges meghosszabbítása csökkentené-e a veseműködés eltéréseit, ellenben azt sem tudjuk, hogy az ibandronát szokásos 1-2 órás beadási ideje csökkenthető-e mondjuk 15 percre. Ilyen irányú vizsgálatok természetesen folynak. Egyelőre azt lehet mondani, hogy a zoledronát 3-4 hetenkénti adagolása mellett ciklusonként, rendszeresen monitorozni kell a szérum kreatinin értékeket, és súlyos vesekárosodás eseteiben, illetve nephrotoxikus gyógyszerekkel együttesen alkalmazása nem javasolt, bár utóbbi kitétel az FDA ajánlásában nem szerepel (14). Az ibandronát infúziók szokásos adagjai esetén viszont a renális monitorozás a hétköznapi gyakorlatban nem szükséges, mivel eddig még nem figyeltek meg végzetes vesekárosodást ibandronát kezelés mellett. Az alábbi táblázatban lehet összefoglalni a zoledronát és az ibandronát infúziós kezelések vesefunkciótól függő adagolását Roger von Moos szerint (34).

18

Szokásos infúziós adagolás Gyengült vesefunkció (kreatinin clearance)


Zoledronát (Zometa®)

Ibandronát (Bondronat®)

4 mg 15 perc alatt 3-4 hetente

6 mg 1 óra alatt 3-4 hetente

Megbeszélés

>60 ml/min = 4 mg 50-60 ml/min = 3.5 mg 40-49 ml/min = 3.3 mg 30-39 ml/min = 3.0 mg

szájüregi problémák a kezelések előtt lehetőleg megoldandók, hosszú BP adagolás közben pedig fokozott szájhigiéné javasolt, és a szájüregi beavatkozások kerülendők.

A dózist nem kell csökkenteni

<30 ml/min Súlyos Egyáltalán nem javasolt alatt = 2 mg 1 vesekárosodás óra alatt

2. ábra Néhány éve figyeltek fel arra, hogy BP adagolás mellett az állcsontok oszteonekrózisa („osteonecrosis of the jaws”=ONJ) következhet be (29). Az összefüggés egyértelműnek látszott, de a gyakoriságot 1% alattinak vélték, viszont egyes megfigyelésekből később látszott, hogy jóval magasabbra is lehet számítani: Bamias 6 évig adott biszfoszfonát kezelés mellett 252 betegből összesen 17 betegnél (6.7%) látott állcsonti oszteonekrózist, myelomában 9.9%-ban, prosztatarákban 6.5%ban, emlőrákban 2.9%-ban (1). A gyakoriság egyértelműen függött a beadott infúziók számától: az állcsonti oszteonekrózist kapott betegek átlag 35 infúziót, a panaszmentesen maradtak átlag 15 infúziót kaptak (P<0.001). Az összes csontelhalás a zoledronátot, vagy a pamidronát kezelések után zoledronátot is kapott betegeknél következett be. Nézete szerint az adagolás hosszával (az infúziók számával) egyértelmű az összefüggés, ezért a két évnél hosszabb adagolás – szerinte - nem javasolható. Kétségek persze továbbra is vannak, hogy valóban a BP-k miatt jött-e létre ez a szokatlan mellékhatás? Kut (20) mindössze 1.5%-ban látott oszteonekrózist myelomás betegei körében. Egy legújabb közlemény szerint (33) egyáltalán nem egyértelmű az összefüggés, téveszme is lehet, hiszen a betegek jelentős része kemoterápiát, kortikoszteroidokat is kapott a daganatkezelések során. Kétségtelen viszont, hogy az amino-BP-k által okozott oszteoklaszt funkció-gátlás és angiogenezis-gátlás a csont regeneratív képességét csökkentheti, így a lokális trauma (szájsebészeti beavatkozás) elhúzódó sebgyógyulást, felülfertőződést, oszteomielitiszt okozhat. Mindenesetre a

A csontáttétes emlőrákban és egyéb daganatok csontáttétes eseteiben végzett fenti vizsgálatok természetesen megválaszolandó kérdéseket is felvetnek (6): 1. Az egyik például az, hogy mikor kezdjük el a BP kezelést? A klinikai vizsgálatokba bevett betegek „baseline” állapota nem volt azonos: pl. a nagy emlőrákos (és myelomás) vizsgálatba kerüléskor a betegek 68%-a már elszenvedett legalább egy SRE-t, 38%-uk pedig még éppen csak diagnosztizált (aszimptomatikus) csontáttéttel rendelkezett, tehát a betegek státusza egy vizsgálati csoporton belül sem volt azonos. Mint az várható volt, a már SRE-t elszenvedett betegeknél kb. kétszer annyi további SRE jelentkezett, mint az SRE-t még el nem szenvedetteknél (58% versus 32%)(18). Ez viszont arra utal, hogy a BP kezeléssel nem kell megvárni az első SRE jelentkezését. Az ASCO ajánlása szerint már a radiológiai diagnózis felállításakor el kell indítani a pamidronát vagy zoledronát kezelést (14). Viszont a túl korán kezdett infúziós kezelés az anyagiakon kívül bizonyos esetekben túlzott megterheléssel is járhat, nem beszélve a BP-k teljes dózisú, prolongált adása során néhány esetben észlelt mellékhatásokról (mandibula osteonecrosis, a csont turnover elfojtása miatt bekövetkező befagyott csont=”frozen bone” kialakulása, vese-károsodás). Az infúziós kezelések megindítása ezért bizonyos megfontolásokat igényel, tekintetbe véve az adott daganatos betegség biológiai jellemzőit, a beteg állapotát és körülményeit. Például hormon-érzékeny emlőrák első-vonalú kezelése alatt észlelt egyetlen, panaszokat nem okozó csontlézió esetén az orális ibandronát adagolás hatásosnak, tolerálhatónak, és elégségesnek látszik, míg kiterjedt, panaszokat okozó, agresszíven jelentkező csontáttétek esetén az infúziós kezelés azonnali megindítása szükséges és javasolt. Az egész korán, már adjuvánsan elkezdett, viszont ritka frekvenciájú BP keze-


lések (pl. Z-FAST, ZO-FAST, stb.) közbülső eredményei az SRE-k számának csökkenésével, az SRE-k jelentkezésének későbbre tolódásával, esetleg a túlélés meghosszabbodásával is kecsegtetnek. 2. Második kérdésként felmerül, hogy mikor hagyjuk abba a BP-kezelést, hiszen a csontáttétes betegség természetéből adódóan egyre progrediál? Egyelőre úgy gondoljuk, hogy a BP-k biztonságosan adagolhatók kb. 2 éven keresztül. A csontrezorpciós markerek (pl. a vizeletben az I-típusú kollagén cross-linked Cterminális telopeptidje, N-telopeptidje, deoxipiridinolin, hidroxiprolin, glukozil hidroxilizin, helikális peptid, osteocalcin fragmentumok, a szérumban a csont sialoprotein, cathepsin K, mátrix metalloproteinázok, stb.) segíthetnek a betegek kiválasztásában (10, 13, 31). Az egyre emelkedő csontlebontást jelző markerek arra utalnak, hogy a BP csak alig volt hatásos, ill. hogy az áttéti folyamat tovább progrediált, és hamarosan újabb csontesemény várható. Ha a markerek a normál értéken belülre kerülnek, meggondolandó, hogy a BP-t váltsuk-e másik BP-re, vagy egy ritkább (pl. 3 havonkénti) adagolásra térjünk-e át a rendszeres, de hosszas adagolás egyelőre ismeretlen tényezőinek (veszélyeinek?) elkerülésére. 3. Végül a csontáttétes emlőrák és myeloma multiplex klinikai vizsgálataiból látszott, hogy a 8 mg-os zoledronát infúzió nem volt hatásosabb a 4 mg zoledronát infúziónál, csak a toxicitás nőtt. Az egyre romló betegeknél a beadott dózis emelése kockázatos a renális toxicitás lehetősége miatt. Másrészt az SMR-en mért kedvező hatás a legjobb esetben sem, tehát korai terápiaindításnál sem haladja meg a 35-40%-ot, azaz: úgy tűnik, hogy a BP kezelés elérte terápiás csúcspontját. Esetleg egyéb molekuláris targeteket kell keresni a csont-sejtekben? Talán az osteoclastok aktiválásában kulcsszerepet játszó RANK/RANK-ligand rendszert kell blokkolni a természetes gátlást végző osteoprotegerin helyettesítésével (15)? Igen bíztató vizsgálatok vannak folyamatban a RANKL elleni humán antiszérummal, az egyszerű szubkután formában adható denosumab-al, mely a csontfelszívódást jóval hosszabban gátolja, mint a standard dózisú pamidronát (7).

19

A BP-knek a csontáttétes emlőrákra gyakorolt hatásának megbeszéléséhez mindenképpen figyelembe kell venni a Cochrane metaanalízis megállapításait (25), mely szerint: • Általában a biszfoszfonátokkal 17%-os SRE kockázat-csökkenés jött létre, • Zoledronáttal viszont 41%-os SRE kockázatcsökkenés várható, • A szkeletális történésekig eltelt idő jelentősen meghosszabbodott, • A placébóhoz, vagy a kezelés nélküli esetekhez képest 7 vizsgálatban lényegesen csökkent a fájdalom, • Az életminőség általános javulását csak 3 ibandronátos közlemény (i.v. és per os) bizonyította, • A BP-kezelések nem befolyásolták az előrehaladott emlőrákos betegek túlélését, • Csontáttét nélküli 320 emlőrákos nőbetegnél BP kezeléssel nem volt csökkenthető az SRE-k száma (RR:099), • 21 nagy vizsgálatból csak 18 írta le a toxicitásokat. A BP kezelésekhez társuló mellékhatások rendszerint ritkák és enyhék, csak elvétve figyeltek meg súlyosabb toxicitást.

Következtetés A csontáttétek igen sok daganatos beteget érintenek a világon, az áttétekből származó szkeletális komplikációk óriási terheket rónak a betegre és az egészségügyre. A BP-k jelentősen csökkentik az SRE-k számát, későbbre tolják az SRE-k megjelenését és lényegesen csökkentik a fájdalmakat, javítják az életminőséget. Emlőrákban számos BP bizonyult előnyösnek a placébóhoz képest, de csak a pamidronát, az ibandronát és a zoledronát adagolása mutat konzisztensen jó eredményeket. Ezek közül emlőrákban a zoledronát szignifikánsan hatásosabb a pamidronátnál. Prosztatarákban és egyéb szolid daganatban már más a helyzet: a fenyegető SRE-k csökkentésére az egyetlen klinikailag hatásos szernek a zoledronát bizonyult. Az infúziós formák közül a rövid, 15 perces beadási idő a kedvező vizsgálati bizonyítékokon túl is jelenleg a zoledronát mellett szól (2), bár kétségtelen, hogy az ibandronát (különösen „töltő adagokkal”= 6 mg infúzió három egymást követő napon, vagy 4 mg infúzió négy egymást követő napon) lényeges, szinte azonnali fájdalomcsökkentő hatása

20


vitathatatlan. A kevésbé agresszív dignitású daganatos csontáttétek kezelése (pl. hormon-szenzitív posztmenopauzális emlőrák) jobb eredményekkel kecsegtet, mint az átlagos esetben várható: 4 mg zoledronát a 90 mg pamidronáthoz képest szignifikánsan jobb eredményt adott hormonális kezelés alatt álló betegeken (P= 0,015, 0,33 versus 0,58 esemény/év) (27, 28). Jelentős preklinikai bizonyítékok állnak rendelkezésre, melyek szerint a BP-knek közvetlen antitumoros hatásuk is van, együttes adáskor emelik bizonyos kemoterápiás szerek hatékonyságát, tehát a BP-k vizsgálata még közel sem zárult le.

Irodalom 1. Bamias A, Kastritis E, Bamias C et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 23:8580-8587,2005. 2. Body JJ. Zoledronic acid: an advance in tumor bone disease and a new hope for osteoporosis. Expert Opin Pharmacother 4:567580,2003. 3. Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR et al. MF 4265 Study Group. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Ann Oncol 14:1399-1405,2003. 4. Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomized, placebo-controlled phase III studies. Br J Cancer 90:1133-1137,2004. 5. Body JJ. Treatment and prevention of bone metastases and myeloma bone disease. In: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. American Society for Bone and Mineral Research, 6th edition, pp. 383-390,2006. 6. Body JJ. Breast cancer: Bisphosphonate therapy for metastatic bone disease. Clin Cancer Res 12(Suppl 20):6258-6263,2006. 7. Body JJ, Facon T, Coleman RE et al. A study of the biologic receptor activator of nuclear factor-κB ligand inhibitor, denosumab (AMG 162), in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer. Clin

Cancer Res 12:1221-1228,2006. 8. Chang JT, Green L, Beitz J. Renal failure with the use of zoledronic acid. N Engl J Med 349:1676-1679,2003. 9. Coleman R, Rosen L, Gleason DM et al. Zoledronic acid has broad long-term efficacy in reducing skeletal complications in patients with bone metastases from breast cancer, prostate cancer, and other solid tumours. Presented at: What is new in bisphosphonates? 7th workshop on bisphosphonates – from the laboratory to the patient. March 24-26, 2004, Davos. 10. Costa L, Demers LM, Gouveia-Oliveira A. Prospective evaluation of the peptide-bound collagen type I cross-links N-telopeptide and C-telopeptide in predicting bone metastases status. J Clin Oncol 20:850-856,2002. 11. Fromigué O, Kheddoumi N, Body JJ. Bisphosphonates antagonize bone growth factor effects on human breast cancer cells survival. Br J Cancer 89:178-184,2003. 12. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 343(6257):425-430,1990. 13. Hannon RA, Eastell R. Bone markers and current laboratory assays. Cancer Treat Rev 32(Suppl 1):7-14,2006. 14. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski Rt et al. American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21:4042-4057,2003. 15. Hofbauer LC. Osteoprotegerin ligand and osteoprotegerin: novel implications for osteoclast biology and bone metabolism. Eur J Endocrinol 141:195-210,1999. 16. Hultborn R, Gundersen S, Ryden S et al. Efficacy of pamidronate in breast cancer with bone metastases: a randomized, double-blind placebo-controlled multicenter study. Anticancer Res 19:3383-3392,1999. 17. Jagdev SP, Purohit P, Heatley S et al. Comparison of the effect of intravenous pamidronate and oral clodronate on symptoms and bone resorption in patients with metastatic bone disease. Ann Oncol 12:14331438,2001.


18. Kaminski M, Rosen L, Gordon D et al. Zoledronic acid versus pamidronate in patients with breast cancer and multiple myeloma who are at high risk for skeletal complications. Proc ASCO 23:90(Abstr 857),2004. 19. Kohno N, Aogi K, Minami H et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 23:3314-3321,2005. 20. Kut V, Mehta J, Tariman J et al. Osteonecrosis of the jaw in myeloma patients receiving pamidronate or zoledronate. Blood 104:4933,2004. 21. Lichinitser M, Coleman RE, Tjulandin SA. Phase III trial of oral ibandronate and intravenous zoledronic acid in breast cancer patients with bone metastases: comparison of bone turnover markers. EJC Suppl 2005(2):113, ECCO 13; 2005 Oct 30-Nov 3;Paris. 22. Lipton A, Seaman J, Zheng M. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in patients with bone metastases from renal cell carcinoma. Presented at: What is new in bisphosphonates? 7th workshop on bisphosphonates – from the laboratory to the patient. March 24-26, 2004, Davos. 23. Mancini I, Dumon JC, Body JJ. Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of opioid-resistant bone pain associated with metastatic bone disease: a pilot study. J Clin Oncol 22:3587-3592,2004. 24. Paterson AHG, Powles TJ, Kanis JA. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11:59-65,1993. 25. Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD003474,pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD003474.pub2. 26. Purohit OP, Anthony C, Radstone CR. High-

21

dose intravenous pamidronate for metastatic bone pain. Br J Cancer 70:554-558,1994. 27. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98:17351744.2003. 28. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with non small cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 100:2613-2621,2004. 29. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 62:527-534,2004. 30. Saad F, Gleason D, Murray R et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 months and significantly reduces skeletal complications in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urol 169(Suppl):394,2003. 31. Saad F. Optimizing patient therapy: the role of bone markers? Cancer Treat Rev 32(Suppl 1):3-6,2006. 32. Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN et al. for the Protocol 18 Aredia Breast Cancer Study Group. Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 17:846854,1999. 33. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: cause and effect or a post hoc fallacy? Ann Oncol 17:1197-1204,2006. 34. Van Moos R. Bisphosphonate treatment recommendations for oncologists. The Oncologist 10(Suppl 1):19-24,2005.

22


A SUGÁRTERÁPIA OPTIMALIZÁLÁSA SUGÁRBIOLÓGIAI ÉS/VAGY SUGÁRFIZIKAI ALAPON Optimization of radiation therapy on base of radiation biology and/or radiation physics Dr. Póti Zsuzsa, Pesznyák Csilla, Dr. Mayer Árpád

Összefoglalás Az irradiáció biológiai, illetve fizikai alapokon nyugvó optimalizációjának célja valamennyi daganatlokalizáció esetén az, hogy a loko-regionális tumorkontroll és a túlélés növekedését a lehető legkevesebb radiogén mellékhatás, s a legjobb életminőség árán biztosítsuk a beteg számára. Az előremutató fejlődési irány mellett azonban továbbra is sok a megválaszolatlan kérdés, ami magyarázza az újabb és újabb sugárbiológiai vizsgálatok elvégzésének igényét, s az eredményeik meghonosítását a klinikumban. A technikai lehetőségek folyamatos fejlődése jó alapot teremt a sugárbiológiai eredmények alkalmazásához.

Summary The main goal of the radiation therapy optimised on physical and biological basis is to improve the loco-regional tumour control, the survival rate and the quality of life with less radiogenic side effects for all tumour localization. In spite of the rapid development there are several unsolved problems that explain the demand for new radiobiological studies and introducing them into the clinical practice. The continuous technical development gives good basis for implementation of the radiobiological results to the practice.

Bevezetés Az elmúlt három évtizedben a sugárterápia drámai fejlődésen ment keresztül. A képalkotó diagnosztika (CT, MRI, PET) fejlődésével a sugárterápiában is valódi 3D képalkotásra nyílt lehetőség, ami forradalmasította a besugárzás-tervezést, s lehetőséget teremtett a konformális besugárzásra. A számítástechnika rohamos fejlődésével felgyorsult a különböző új besugárzás technikák elterjedése, mint az intenzitás modulált sugárterápia (IMRT),

a képvezérelt sugárterápia (Image Guided Radiation Therapy, IGRT), vagy a légzésvezérelt kezelések. Minden esetben az a cél, hogy a tumor a lehető legnagyobb dózist kapja, míg a környező ép szövetek sugárterhelése minimális legyen. Ezzel párhuzamosan a 90-es évektől a sugárbiológiai ismeretek gyarapodása is számottevővé vált, a kísérletes és elméleti sugárbiológiai kutatások eredményei fokozatosan épültek be a mindennapi gyakorlatba. A különböző frakcionálási sémák és a dóziseszkalációs protokollok megvalósítása azonban napjainkban is kihívást jelent az onkológusok számára.

I. A sugárterápia optimalizálása sugárfizikai szempontok alapján Direkt (forward) besugárzás-tervezés A konvencionális direkt 2D besugárzás-tervezés esetében nagyon kevés információt kaptunk magáról a betegről, nem lehetett látni a tumor és a védendő szervek térbeli elhelyezkedését, így a dóziseloszlás kialakítása és értékelése is nehézséget okozott. Ezeknél a terveknél a dóziseloszlást a mezők számával, súlyfaktoruk változtatásával, ékek, blokkok alkalmazásával lehetett optimalizálni. A konformális 3D tervezésnél már van információ a tumor és védendő szervek térbeli elhelyezkedéséről, a szöveti sűrűségről; jelentős fejlődésen mentek keresztül a számolási algoritmusok és a besugárzás kivitelezéséhez nélkülözhetetlen berendezések. A célterületek bejelöléséhez felhasználható a CT, az MRI és a PET is. Az egyes képalkotó eljárásokkal kapott képek fuzionálásával olyan információkat kapunk, amelyek segítségével pontosabban lehet kijelölni a tumoros szöveteket és a rizikószerveket. Megjelennek szériatartozékként a több leveles kollimátorok (multileaf


collimator – MLC), valamint az ellenőrzés szempontjából nélkülözhetetlen elektronikus mezőellenőrző felvételek készítésére alkalmas berendezések. A direkt tervezés előnye az egyszerűbb ellenőrzés, rövidebb besugárzási idő. Hátránya, hogy a rizikószervek nehezebben védhetők, valamint az, hogy a tervezést végző személy csak a tapasztalatára hagyatkozva tud elfogadható tervet készíteni.

Inverz besugárzás-tervezés Az inverz besugárzás-tervezés megjelenése új feltételrendszert követel. Ebben az esetben az optimalizálás alatt értjük azokat a matematikai algoritmusokat, amelyek segítségével közelítünk az ideális tervhez (23). A tervezés folyamán előre meghatározzuk a teljesítendő feltételeket, a rendszerrel közöljük a szükséges adatokat. Pontosan definiálni kell a céltérfogat maximális és minimális dózisát, minden egyes védendő szerv dóziskorlátját, és egymáshoz viszonyított prioritásukat. Iterálás közben folyamatosan figyelni kell a dózis-térfogat hisztogramot, amikor elérjük a kívánt eredményt, az iterálás folyamatát le kell állítani, hogy felesleges szegmens (sok kisméretű, vagy kis dózisjárulékot adó mező) ne keletkezzék. Optimalizált besugárzás-tervezésnél egyaránt figyelembe kell venni (2): 1. a fizikai kritériumokat, amelyek: a. maximális és minimális dózis meghatározása b. dózis-térfogat hisztogram elemzése, 2. a biológiai modellek eredményeit, például: a. TCP (Tumor Control Probability), a tumorgyógyulás valószínűségének elemzése és az b. NTCP (Normal Tissue Complication Probability), az ép szövet károsodási valószínűségének elemzése.

Dózis-térfogat hisztogram DVH A 3D és IMRT besugárzási tervek ellenőrzéséhez nélkülözhetetlen a DVH elemzése. A DVH-k az adott anatómiai képletre vonatkoztatva a dóziseloszlást grafikusan foglalják össze, így lehetőség nyílik arra, hogy az egyes anatómiai képletek könnyen összehasonlíthatóvá váljanak.

23

A gyakorlatban a DVH-k két formája használatos (17) (1. ábra): - Differenciális DVH – egy szerv meghatározott dózissal besugárzott térfogatáról ad információt. - Kumulatív vagy integrális DVH – azt a térfogatot határozza meg, amit legalább egy bizonyos dózissal besugárzunk az adott frakcióvagy összdózis esetén. 250

120

GTV

100

CTV

200

80 150 60 100

50

0

40

GTV

20

CTV

0 20

40

60

80

100

20

40

60

80

100

1. ábra: a. differenciális, b. kumulatív DVH

Intenzitás modulált besugárzás-tervezés IMRT Az intenzitás moduláció azt jelenti, hogy minden egyes sugárnyaláb különböző intenzitású, valójában különböző dózisú szegmensekből áll úgy, hogy a tumor a lehető legnagyobb dózist kapja, míg a környező ép szövetek sugárterhelése minimális legyen. A legfontosabb és egyben a legbonyolultabb feladat a már fent említett optimalizálás feltételeinek meghatározása, valamint a sugárnyalábok számának, energiájának, irányának a kiválasztása. Az IMRT előnyei (11, 12) közé sorolható a rizikószervek sugárterhelésének csökkentése, a lokális kontroll növelése, a dóziseloszlás optimalizálása, dóziseszkaláció létrehozása, valamint alkalmas a konkáv alakú célterületek ellátására is. Ugyanakkor számos hátrányával is szembesülünk. Megjelenik a célterület térfogatelemeiben (voxeljeiben) az illesztési és a félárnyék (penumbra) effektus, ami forró és hideg területeket hoz létre. Az IMRT-nél a nagyszámú mezőszegmens és a megnövekedett monitor egység (MU) növeli a szórt sugárzást, aminek következtében nő besugárzott térfogat, azaz a célterületen kívüli, egészséges szövetek károsodásának valószínűsé-

24


ge, valamint növekszik a sugárzással indukált másodlagos tumor kialakulásának esélye, különösen nagy energiák esetében, ezért 6MV-nál nagyobb energiát nem ajánlanak IMRT tervek készítéséhez. Mutic és Low 6 MV energiájú tomoterápiás besugárzás közben (Varian Clinac), fej-nyaki daganatnál megközelítőleg 300 mSv (30 cGy) szórt sugárzást mért 70 Gy összdózis esetében, ellentétben a Followill és mások által mért 543 mSv dózissal. Grant és mások 10 MV röntgensugárral (M74, Siemens Corp.) történő tomoterápiás besugárzás esetében 520 mSv szórt sugárzást detektáltak (23). Ez a dózis majdnem megegyezik a Followill által 6 MV-on mért dózissal, míg lényegesen kisebb a 18 MV-on kapott 2971 mSv dózisnál. Nagy energiák alkalmazásánál a hosszabb besugárzási idő következtében megnő a neutronok koncentrációja is, ami szintén többletterhelést okoz. A sugárterápiás tervek elkészítésekor számos paramétert kell figyelembe venni, módosításukkal jelentősen változhat az eredmény (5, 19): • A besugárzási mezők számát • A besugárzási mezők paramétereit (forgóállvány (gantry) szög, kollimátor szög, asztal paraméterek, stb.) • A sugárzás fajtáját (foton, elektron, proton, hadron) • A kiválasztott sugárzás energiáját • Az egyes szegmensek MLC által kialakított formái, száma és azok súlyfaktorai • Az intenzitás szintjeinek száma • A rizikószervek prioritásának megválasztása Az IMRT különböző módszerekkel valósítható meg (2): 1. IMRT konvencionális MLC-vel: a. SMLC - multiple standard delivery – step and shoot b. DMLC – dynamic delivery – sliding window c. Intensity –modulated arc therapy 2. IMRT tomoterápiával a. Serial tomotherapy b. Helical tomotherapy 3. Kompenzátor alapú IMRT 4. Proton IMRT Minden egyes besugárzási technikának vannak előnyei és hátrányai. Ideális esetben a tumor tí-

pusától, elhelyezkedésétől függően kellene a legmegfelelőbb technikát kiválasztani, de gyakran erre anyagi okokból nincs lehetőség (28).

II. A sugárterápia optimalizálása sugárbiológiai szempontok alapján Számos daganat lokalizáció esetén a túlélési esélyek még mindig meglehetősen rosszak, és a kezelés eredményességét gyakran számos, a tumorral kapcsolatos specifikus tényező is hátráltatja (pl. a daganatsejtek repopulációja, intrinsic rezisztencia, hypoxia, stb). A sugárterápia optimalizálásához szükséges legfőbb sugárbiológiai és sugárfizikai elméleti alapok ismerete ezért nélkülözhetetlen a gyakorló sugárterapeuta számára a betegkezelés során.

A daganatok sejt-kinetikai jellemzői A humán tumorok növekedési sebessége kezelés nélkül többnyire lassú, a daganat térfogatának megkettőződési ideje általában 15-100 nap közé esik (4). In vitro adatok alapján a daganatsejtek proliferációs kinetikáját az ún. labeling index-szel (LI) lehet meghatározni. A vizsgálat során in vitro radioaktívan jelölt timidint építenek be az osztódó sejtek DNS-ébe, aminek mértéke az adott sejt DNS szintézisétől függ. Ha alacsony egy adott tumorsejtre az LI érték, akkor az lassú daganatsejt repopulációt jelent. A gyakorlatban az LI helyett gyakran a potenciális megkettőződési időt (Tpot) adják meg, a két érték egymással ellentétes folyamatot jelöl (1). Ma már ismert, hogy a sugárterápia alatt a tumorok proliferációs kinetikája változik, és gyakran ez az oka az alkalmazott terápia sikertelenségénk. A sugárhatás felgyorsítja a túlélő klonogén sejtek sejtciklusát, ami komoly problémát jelent a sugárterápia során. Állatkísérletes adatok alapján a klonogén sejtek repopulációja 7-21 nappal a sugárterápia megkezdését követően indul meg (27).

Frakcionált terápia és a biológiailag ekvivalens dózis (BED) A frakcionált sugárterápia során az egy ülésben leadott egyszeri nagyobb sugárdózis helyett napon-


ta végzett, alacsonyabb frakciódózisú, de nagyobb összdózisú besugárzás történik, így a túlélés és a daganatos kontroll javul, a radiogén mellékhatások csökkennek. Bőrminták besugárzásával szerzett eredmények alapján Strandqvist írta le először matematikai képlet formájában az összdózis és a kezelési idő kapcsolatát, majd 1969-ben Ellis dolgozta ki az ún. NSD (nominal standard dose) modellt, aminek segítségével számolni lehetett a különböző frakcionálású kezelési sémák biológiailag hatékony dózisát (10). Az Ellis formula azonban alulbecsülte a késői mellékhatások előfordulási gyakoriságát, és nem számolt azzal, hogy a kezelési idő alatt beindul a sejtek repopulációja. Ez a lokális kontroll szempontjából kedvezőtlen, ugyanakkor a fellépő akut sugárkárosodások számát és súlyosságát csökkenti. Jelenleg az általánosan elfogadott modell, az ún. lineáris-kvadratikus (LQ) modell, melyet Chadwick és Leenhous 1981-ben írt le, aminek segítségével számítható a biológiailag effektív dózis (BED). A megközelítés széles körben elterjedt a klinikai és kísérleti radiobiológiában, és a klinikumban használatos alacsonyabb dózistartományokban (0-3Gy) ma kétségtelenül a legjobb, de továbbra is csak közelítő leírás (16). A besugárzást követően az egészséges szövetekben kialakuló mellékhatásokat az α/β értékkel szokás jellemezni, ami megmutatja, hogy melyik az a dózis, amikor a sejtpusztulásért 50%-ban az α (a kezdeti lineáris), 50%-ban a β (a kvadratikus) komponens játszik szerepet. A modell alapján a hatás a következő összefüggéssel írható le (16): E = nd x (αD + βD2) A hatás (E) a frakciószámtól (n), az egy frakcióban leadott dózistól (d), és az összdózistól (D) függ. (Az α és β jelentését ld. fenn). Ezt az egyenletet átrendezve kapjuk meg a BED-t.

Az összkezelési idő és a tumorkontroll Maciejewski és munkatársai mutattak rá először, hogy az összekezelési idő alapvetően befolyásolja a lokális daganatválaszt. 310 előrehaladott gégerákos beteg sugárkezelésének eredményeit értékelve azt tapasztalták, hogy amennyiben a ke-

25

zelés időtartama 32-35 napról 56-63 napra emelkedik, a lokális kontroll 80%-ról 16%-ra csökken (21). Később más vizsgálatok is megerősítették ezt fej-nyak tumoros betegek esetén, illetve egyéb lokalizációkban (cervix daganatok, NSCLC, hólyag, emlő) is alátámasztották a fenti állítást (22,18,20,9). Withers és munkatársai fej-nyak daganatos betegek sugárkezelését követően bizonyították, hogy amennyiben az összkezelési idő nő, akkor az olyan terápiás eredménnyel jár, mintha frakciónként 0.6 Gy-jel kevesebb dózist adnának le (29).

A frakciók közötti időintervallum Abban az esetben, ha naponta egynél többször történik besugárzás, kiemelten fontos, hogy az egyes frakciók között mennyi idő telik el. Ennek az oka, hogy ionizáló sugárzás hatására reverzibilis és irreverzibilis sérülések jönnek létre a sejtek a DNSében. A sugárhatás szempontjából meghatározó sérülés a kettős lánctörés. Ha a DNS repair-rendszerek számára elegendő idő áll rendelkezésre, a subletális (azaz javítható) sérüléseket kijavítják, és a sejt túlél. Ez elsősorban az egészséges szövetek sejtjeinek szempontjából lényeges, mert ezen keresztül csökkenthetők a kezelést kísérő radiogén mellékhatások. Ugyanakkor a daganatsejtek javító mechanizmusai nagyon gyakran sérültek, hiszen a repair rendszerek enzimei az onkogének/ tumorszupresszor gének családjaiból kerülnek ki, amik a daganatok nagy részében eleve hibásak. Így érthetővé válik, hogy a malignus sejtek sokkal kevésbé lesznek képesek javítani a hibákat. A frakciók között szükséges időintervallum nagysága szövettípusonként változik, de általában 6 órát szokott jelenti a mindennapi gyakorlatban.

A korai/késői sugárkárosodások A sugárterápia hatására fellépő mellékhatások bekövetkezésük ideje szerint a gyorsan megújuló szövetekben korai, a lassan megújuló szövetekben késői sugárhatásra oszthatók fel. Ha nő az egy frakcióban leadott dózis, az növeli a késői mellékhatások gyakoriságát, viszont csak csekély mértékben befolyásolja a korai sugárkárosodások kialakulását. Ez azzal kapcsolatos, hogy a késői, illetve korai sugárreakciók kialakulásában szere-

26


pet játszó sejteknek különböző a sugárérzékenysége, és a sugárbiológiai jellegzetességeik különböző dózis-hatás görbékkel írhatók le. Hipotetikus dózis-hatás görbéket vizsgálva megállapítható, hogy azokban a szövetekben, amelyek a korai sugárhatás szempontjából játszanak szerepet, a görbe kezdeti egyenes szakasza hosszú, azaz a sejtek túlélése sokáig egyenes arányban nő a leadott dózissal. Ezzel szemben a késői hatás szempontjából felelős szöveteknél rövid az egyenes szakasz, és a görbület nagyon hamar megjelenik. Ez azt jelenti, hogy kicsi dózisoknál a sejtpusztulás mértéke már a dózis négyzetétől fog függeni, azaz kis dózisra is súlyosabb sugárkárosodás kialakulásával lehet számolni. A korai hatás szempontjából jelentős szövetek dózis-hatás görbéire jellemző, hogy a kezdeti egyenes szakasz hosszú, ahol az α komponens fogja a sejtpusztulás mértékét megszabni, és csak nagy dózisoknál fog belépni a β komponens hatása, így nagy az α/β érték (~5-10 Gy). Ezzel szemben a késői hatások kialakulásáért felelős szöveteket jellemző görbéken már relatíve kis dózisoknál is egyre jelentősebb lesz a β-komponens, így az α/β érték kicsi (~2-3 Gy). Az α/β értékeket elsősorban állatkísérletes adatokból ismerjük (14).

Sugárbiológiai alapokon bevezetett terápiás sémák Az elméleti sugárbiológia eredményeiből a klinikum számára használható megállapítások célja, hogy a kezelés során következtetni lehessen a terápiás válaszra, s így növelhetővé váljon a loko-regionális daganatkontroll, illetve a túlélés, a lehetős legkevesebb radiogén mellékhatás bekövetkezése mellett. Az LQ modell, ma kétségtelenül a legjobb biológiai modell, mely kvantitatíve is felbecsüli a klinikai problémát, és figyelembe veszi a frakcionálás és a dózisráta befolyását a normál szövetek sejtjeire és a tumorsejtekre is. Az alábbi terápiás sémákat már sugárbiológiai alapokon vezették be:

1. Hyperfrakcionált sugárkezelés Több malignus daganat esetén (melanoma, glioblastoma multiforme, lágyrész sarcoma, stb.) a 95%-os daganatkontrollhoz szükséges dózis olyan magas, hogy az meghaladná a környező normális

szövetek toleranciadózisát. Ennek a frakcionálási sémának ezért az a célja, hogy magasabb összdózist lehessen kiszolgáltatni, miközben az összkezelési idő változatlan marad. Ennek megfelelően a frakciódózis 1.0 -1.2 Gy a konvencionális 1.8 – 2.0 Gy helyett, minimum 6 órás időintervallummal a frakciók között. Ez a típusú frakcionálás tehát elsősorban a viszonylag radiorezisztens, és gyors repopulációjú daganatok esetén jön szóba. A terápiát követően a gyorsan reagáló szövetekben a korai mellékhatások számottevőek, ellenben a késői radiogén sérülések a magasabb összdózis ellenére sem magasabbak, mivel az egy frakcióban leadott sugárdózis csökkent. Az egyik első kontrollált, randomizált, EORTC által szervezett vizsgálatban fej-nyak tumoros betegeken végzett két frakcionálási sémát hasonlítottak össze: az egyik csoportban a betegek 2 x 1.15 Gy-t kaptak 35 kezelési napon (összdózis 80.5Gy), a másikban a konvencionális 35 x 2 Gy-t szolgáltatták ki (15). Az 5 éves lokális tumor kontroll szignifikánsan javult a hiperfrakcionáltan kezelt karon (59% vs. 40%), és a túlélésben is szignifikáns javulás mutatkozott, bár nem ilyen jelentős mértékben (p=0,05). Ezt követően további vizsgálatok indultak, több esetben kemoterápiás kezeléssel kombináltan. A kedvező eredmények ellenére azonban mégsem került be a mindennapi gyakorlatba ez a kezelési modalitás, ami elsősorban a napi több frakcióból adódó megnövekedett gazdasági és személyi feltételek hiányával magyarázható.

2. Akceklerált frakcionálás Az irradiáció során az összkezelési idő rövidebb, azaz ugyanazt az összdózist rövidebb idő alatt szolgáltatják ki, azért hogy a daganatsejtek repopulációját csökkentsék. Naponta több frakcióban (2-3 frakció/nap) történik a besugárzás, általában 1.8 - 2.0 Gy frakciódózisokkal, a frakciók között 46 órás időintervallummal. Gyakran a súlyos korai radiogén mellékhatások csökkentése érdekében a terápia közepén 2 hét szünetet iktattak be. Ennek a sugárkezelési formának a célja a gyorsan növő, anaplasztikus daganatok repopulációjának ellensúlyozása lett volna. A különböző klinika tanulmányok azonban ebben az esetben sem váltották be igazán a hozzájuk fűzött reményt, mert bár a lokális daganatkontroll kismértékben nőtt, de a


korai, és a késői radiogén károsodások aránya is jelentősen megemelkedett. Ennek oka elsősorban a megnövekedett őssejt pusztulással és a következményes késői mellékhatások kialakulásával volt magyarázható.

3. Folyamatos, hiperfrakcionált, akcelerált sugárterápia (CHART) A kezelés célja ebben az esetben az, hogy a lokális tumorkontroll növelése mellett az egészséges szövetek sugárkárosodása, elsősorban a késői radiogén toxicitás aránya csökkenjen. Ezt úgy lehet elérni, ha az összdózis csökken. Mivel a korábbi akcelerált tanulmányok alapján a fej-nyaki régióban a súlyos korai mellékhatások a kezelés 13-14. napján kezdődtek, a cél az volt, hogy a besugárzás lehetőség szerint a kezelés 12. napján befejeződjön. A magas grádusú korai mellékhatások tehát a terápia befejezését követően alakultak ki, így a betegek jobban tolerálták és a kezelést nem kellett megszakítani. A CHART kezelés során napi 3x1,5 Gy-jel, 6 órás időközökkel kezelték a betegeket 12 egymást követő napon (beleértve a hétvégét is) (7). 1990 és 1995 között közel 1500 beteget választottak be abba a multicentrikus vizsgálatba, ahol nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) és fej-nyak daganatos betegeken hasonlították össze a CHARTt (összdózis 54Gy) és a konvencionális besugárzást [fej-nyak tumoros betegeken: 66 Gy/2Gy; NSCLC: 60 Gy/2Gy] (26). T3-T4 gégedaganatos betegek esetén egyértelműen a CHART karon lettek jobbak az eredmények: 9 vizsgált késői radiogén toxicitás közül 5 szignifikánsan csökkent a konvencionális frakcionáláshoz képest, a korai mellékhatásokat pedig hasonlóan jól tolerálták a betegek (8). Az vizsgálat másik részében az 563 NSCLC-es betegnél, mind a 2 éves túlélés (30% vs 21%), mind a lokális kontroll szempontjából szignifikáns előny mutatkozott a CHART karon (25).

4. CHARTWEL (CHART WEEKEND LESS) A CHART-tól annyiban különbözik, hogy az összkezelési idő 3 hétre nő (a napi frakcionálás nem változik), a hétvégén a betegek nem kapnak sugárkezelést, az összdózis pedig valamennyivel nő. Elsősorban tüdődaganatos betegek kezelése-

27

kor alkalmazzák, mivel a mellkasi besugárzások esetén a nyelőcső korai mellékhatásai (oesophagitis, dysphagia) a kezelés harmadik hetének végén jelentkeznek, mert a nyelőcső mucosájának korai reakciója 5-6 nappal később kezdődik a fej-nyak területén tapasztalható nyálkahártya sérülésekhez képest (24).

5. Hypofrakcionált sugárkezelés Az irradiáció során nagyobb egyszeri frakciódózisokat szolgáltatnak ki, így az összdózis csökken, de mivel nincs mindennap sugárkezelés, a kezelés időtartama általában nem változik. Elsősorban a lassan növekvő daganatok kezelése esetén jöhet szóba. A magasabb egyszeri frakciódózisok miatt azonban a késői mellékhatások kockázata megemelkedik, ezért elsősorban palliatív indikációban alkalmazzák.

6. Alacsony dózisteljesítményű besugárzás A különböző dózisteljesítménnyel végzett besugárzás szerepe az adott sejt túlélésére elsősorban sejtfüggő: leginkább az α/β érték és repair kapacitás határozza meg a választ. Ha csökken a dózisteljesítmény, akkor ugyanolyan összdózis eléréséhez több időre van szükség. Ebből az következik, hogy a subletális károsodások teljes kijavítása megtörténhet, amivel főleg az egészséges szövetekben kell számolni, a daganatok repair kapacitása általában jóval lassabb. Legnagyobb előnye, hogy a legrövidebb idő alatt ezzel a kezelési formával lehet a kívánt összdózist leadni, ami elsősorban a gyors repopulációjú daganatok esetén hoz terápiás előnyt.

Megbeszélés Az intenzitás moduláció a teleterápia folyamatosan fejlődésben lévő ága, ezért rendkívüli biztonsági és ellenőrző intézkedéseket követel. A terv elkészítése és kivitelezése hosszadalmas, nagy pontosságot igényel, betegrögzítés nélkül értelmetlen. A terv dozimetriai ellenőrzése speciális mérőrendszereket és szövet-ekvivalens fantomokat igényel. Az onkoradiológiai osztálynak magas szintű minőségbiztosítási programmal kell rendelkeznie, és biztosítani kell a személyzet folyamatos továbbképzését. A modern besugárzás tervezési technikák, mint az IMRT, IGRT, szte-

28


reotaxia eredményesebben biztosítják az egészséges és kritikus szervek védelmét, anélkül, hogy a célterület dózisának csökkenését eredményezné. A hagyományos teleterápiához képest a modern technikák árban is jelentős többlet kiadást jelentenek (12), amit ellensúlyoz a betegek túlélési esélyének növekedése, a kevesebb kései mellékhatás és a jobb életminőség. Az elmúlt 10 évben indított klinikai vizsgálatok nagy többségét már sugárbiológiai számítások alapján tervezték. A BED ismerete azonban önmagában nem elégséges a klinikus döntéséhez, hogy egy adott kezelés biztonságosan elvégezhető-e, vagy sem. Segítséget jelent viszont abban, hogy a különböző kezelési protokollokat össze lehessen hasonlítani, a teleterápiás és a brachyterápiás (LDR és HDR) kezelések is összehasonlíthatóvá válnak, illetve lehetőséget kínál a változás számításához, amennyiben a terápia alatt a kezelés egyik paraméterét (összdózist, frakciódózist, a kezelés időtartamát) valamilyen oknál fogva (például egy előre nem tervezett szünet közbeiktatása miatt) módosítani kell. A frakcionált terápia során azt használjuk ki, hogy a normál szövetek őssejtekből történő megújulása nagyobb, mint a tumorok klonogén sejtekből való repopulációja. A repopuláció klinikai jelentősége abban rejlik, hogy a gyorsan illetve lassan proliferáló daganatokban eltérő a sejtosztódás sebessége, így az effektív terápia más és más frakcionálási sémát igényel. Kísérletes tumor modelleken bemutatták, hogy sugárterápiát követően a tumor növekedési frakcióját képező klonogén sejtek száma, átmeneti csökkenést követően, rohamos növekedésnek indul, mert ionizációs sugárzás hatására sejtciklusuk lerövidül. A daganat össztérfogata valójában csökken, miközben klonogén sejtjeinek száma nő. Abban az esetben, ha a dózis nem kuratív, akkor az átmeneti csökkenést követően a tumorvolumen újra növekedni fog. A kezelés után a daganatkiújulás a klonogén sejtek túlélésétől függ, ezért ideális esetben célszerű lenne a sugárdózist individuálisan meghatározni az adott daganat sejtkinetikájának függvényében. Ma erre a mindennapi gyakorlatban még nincs lehetőség, ezért csak általános szabályokat követve, a már meglevő sugábiológiai ismereteket felhasználva lehet módosítani a konvencionális frakcionálási sémákon.

Az akcerelált besugárzás során a teljes besugárzási idő lerövidítése mellett a cél a daganatos proliferáció csökkentése. Ezzel ellentétben a terápiás hatásfok növelése érdekében a hiperfrakcionálás során a tumoros és a normális sejtek különböző sugárérzékenységét használják ki. Az utóbbi időben több ígéretes klinikai tanulmány jelent meg az akcerelált hiperfrakcionált besugárzás sikeres alkalmazásáról, pl. fej-nyaki daganatok (3) és tüdődaganatok (13) kezelésében. A CHART kezelési forma javítja a túlélést, de hazánkban jelenleg a napi többszöri, és hétvégeken is folytatott sugárterápia még nem tartozik a reális kezelési lehetőségek közé. Újabban vizsgálják a nagyon alacsony (0.5 Gy) dózissal végzett hiperfrakcionált besugárzást, ami in vitro tanulmányok szerint hatásos daganatspecifikus sugárérzékenyítő eszköz, mert ebben a dózistartományban a hipoxiás sejtek érzékenyebbek a besugárzásra, mint a jól oxigenizált sejtek (6). Ezeknek a módszereknek a klinikai alkalmazása azonban még nem kiforrott, és nagyon költséges.

Irodalom: 1. Begg AC, McNally NJ, Shrieve DC, Karcher HA.: A method to measure the duration of DNA synthesis and the potential doubling time from a single sample. Cytometry 1985;6:620-626. 2. Bortfeld, et al: IMRT Optimization Based on Physical Criteria. AAPM Summer School. 2003. 3. Bourhis J, Overgaard J, Audry H, Ang KK, Saunders M, Bernier J, Horiot JC, Le Maitre A, Pajak TF, Poulsen MG, O’Sullivan B, Dobrowsky W, Hliniak A, Skladowski K, Hay JH, Pinto LH, Fallai C, Fu KK, Sylvester R, Pignon JP; Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head and neck (MARCH) Collaborative Group. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet. 2006 Sep 2;368(9538):843-54. 4. Charbit A, Malaise EP, Tubiana M.: Relation between the patological nature and the growth rate of human tumors. Eur J Cancer 1971;7:707-15. 5. Curran B.: Intensity-modilated radiation


therapy using serial tomotherapy, AAPM Summer School, 2003. 6. Denekamp J, Dasu A, Waites A, Littbrand B. Hyperfractionation as an effective way of overcoming radioresistance. Int J Rad Oncol Biol Phys 42:705-709, 1998. 7. Dische S, Saunders MI.: The rationale for continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19:1317-10. 8. Dische S, Saunders M, Barrett A, Harvey A, Gibson D, Parmar M, , on behalf of CHART Steering Committee. Randomised multicentre trials of CHART vs conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol 1997;44:123-36. 9. Dubray B, Mazeron JJ, Simon JM et al: Time factors in breast carcinoma: influence of delay between external irradiation and brachytherapy. Radiother Oncol 1992; 25:267-72. 10. Ellis F. Dose, time and fractionation: a clinical hypothesis. Clinical radiology 1969;20:17. 11. Galvin J. M.: Intesity Modulated Radiation Therapy: The good, the bed and the misconception. 12. Glatstein E.: Intesity Modulated Radiation Therapy:The Inverse, the Converse, and the Perverse. Semin Radiat. Oncol. 12: 272-281, 2002. 13. Ghos S, Sujendran V, Alexiou C, Beggs L, Beggs D.: Long term results of surgery versus continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) in patients aged >70 years with stage 1 non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2003 Dec;24(6):1002-7. 14. Hall EJ.: Radiobiology for the radiologists. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Williams and Wilkins, 2000. 15. Horiot J, Le Fur R, N’Guyen T, et al.: Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol 1992; 25:231-41. 16. Joiner MC, van der Kogel AJ.: The linearquadratic approach to fractionation and calculation of isoeffect relationships. In: Steel

29

GG (ed) Basic clinical radiobiology, 2nd ed, Arnold, London-New York-Sydney-Auckland, 1997;106-122. 17. Kovács Gy.: Besugárzástervezés és klinikai alkalmazása. In:Sugárterápia. Szerk.: Németh, Gy. Springer Hungarica, Budapest, 61-69, 2001. 18. Koukourakis M, Hlouverakis G, Kosma L, Skarlatos J, Damilakis J, Giatromaolaki A, Yannakakis D.: The impact of overall treatment time ont he results of radiotherapy for nonsmall-cell lung carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34:315-22. 19. Levegrün S.: Optimization and inverse planning. ESMP. 2001. 20. Maciejewski B, Majewski S.: Dose fractionation and tumour repopulation in radiotherapy for bladder cancer. Radiother Oncol 1991;21:163-70. 21. Maciejewski B, Preuss-Bayer G, Trott K-r.: The infuence of the number of fractions and of overall treatment time on local control and late complication rate in squamous cell carcinom aof the larynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:321-8. 22. Perez CA, Grigsby PW, Castro-Vita H, Lockett MA.: Carcinoma of the uterine cervix. Impact of prolongation of overall treatment time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;20:13-20. 23. Purdy J. A., et al.: Intesity Modulated Radiotherapy: Current status and issues of interest. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. Vol. 51, No.,pp. 880-914, 2001. 24. Saunders MI: The role of novel radiotherapy schedules int eh curative treatment on nonsmall-cell-lung cancer. Lung Cancer Therapy 1997;15:507-509. 25. Saunders M, Dische S, Barrett A, Harvey A, Gibson D, Parmar M, , on behalf of CHART Steering Committee. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART) vs conventional radiotherapy in non-smallcell-lung cancer: a randomised multicentre trial. Lancet 1997;350: 161-66. 26. Saunders MI, Dische S, Barrett A, Parmar MKB, Harvey A, Gibson D, on behalf of CHART Steering Committee. Randomised multicentre trials of CHART vs conventio-

30


nal radiotherapy in head and neck cancer and non-small-cell-lung cancer: an interim report. Br J Cancer 1996;73: 1455-62. 27. Trott K-R, Kummermehr K.: What is known about tumour proliferation rates to choose between accelerated fractionation or hyperfractionation? Radiother Oncol 1985; 3:1-10. 28. William M., et al.: Intesity Modulated Radiotherapy in the Standard Management of Head and Nack Cancer: Promises and Pitfalls. J. Clin. Oncol. 24: 2006. 29. Withers MH, Taylor JMG, Maciejewski B.: The hazard of accelerated tumour clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol 1998;27: 131-46. 30. Wu, et al: Inverse planning in the three-dimensional conformal and intensity- modulated radiotherapy of midthoracic oesophageal cancer. British Journal of Radiology. Vol. 77, pp. 568-572, 2004.


31

IDŐFAKTOR, MINT A SUGÁRTERÁPIÁS VÁLASZT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐ (ÖSSZKEZELÉSI IDŐ, SUGÁRKEZELÉS MEGKEZDÉSÉNEK IDEJE)

Time factor as a response modifier of radiation therapy (overal treatment time, starting time of radiation therapy) Dr. Takácsi Nagy László, Dr. Nemeskéri Csaba, Dr. Mayer Árpád

Összefoglalás

Anyag és módszer

A szerzők a szakirodalmat áttekintve beszámolnak a sugárterápia összkezelési illetve kezdési idejének jelentőségéről. Megállapítják, hogy a fent említett - sugárbiológiai vizsgálatok és megfontolások által meghatározott - paraméterek ismerete és alkalmazása hozzájárul a gyakorlati sugárterápiában a daganat sikeres leküzdéséhez. A tervezett összkezelési idő lehetőség szerint betartása, illetve a szükségessé váló irradiáció mielőbbi megkezdése is szerepet játszik a megfelelő lokális tumor kontroll biztosításában.

A sugaras kezelés és a hozzárendelt időfaktorok viszonya több szempontból elemezhető. Összkezelési idő alatt értjük a frakcionált irradiáció kezdésétől a sugárterápia befejezéséig terjedő időintervallumot, amely magába foglalja a „szüneteket” és a hétvégéket, amikor nincs kezelés. A klinikumban viszonylag keveset foglalkoznak a frakcionált RT adott és előre megszabott időtartama - különböző okból bekövetkező - meghosszabbodásának következményeivel. Hasonló fontosságú a malignus tumor kórismézése és az RT megkezdéséig terjedő idő hossza. A posztoperativ irradiáció kezdési idejének távolsága a műtéttől olyan tényező, amely befolyásolhatja a gyógyulást. A két utóbbi idő intervallum (várakozási idő) és a definitiv illetve adjuváns radioterápia időtartama (kezelési idő) együttesen „treatment package time” néven szerepel az angolszász irodalomban és külön is vizsgálják Sejttenyészeteken végzett kísérletek, klinikumból szerzett statisztikai analízisek és empirikus megfigyelések segítenek e témák kifejtésében. A retrospektív kutatás három formája - a recidiva kialakulás adatainak vizsgálata, a split-course és a folyamatos kurzusú kezelés összehasonlítása, valamint a tumorkontroll-dózis és a kezelési idő kapcsolatának elemzése - bizonyította hogy az RT során kialakuló sejtcsökkenésre a túlélő klonogén tumor sejtek gyors regenerálódással válaszolnak (5). Bár számos tényező még nem felderített, rendelkezünk olyan eredményekkel, amelyek ténylegesen javíthatják az RT hatásosságát.

Summary Based on the literature, the importance of the overal treatment time and of the starting time of radiation therapy is discussed. It is established that the use of the above parameters – based on radiation biological investigations and consideration – contributes to the successful treatment of tumor in the practice of radiation therapy. The adherence to the planned overal treatment time as far as possible and the earliest possible commencement of radiation also play a role in appropriate local tumor control. A XX. század negyvenes éveiben már vizsgálták a radioterápia (RT) időtartamát illetve időbeli viszonyát az egyéb terápiás módszerekhez. Az experimentális sugárbiológia fejlődésével és a felismerés tükrében, hogy a kutatás eredményei felhasználhatók, sőt alkalmazásuk kőtelező szükségszerűség a gyakorlatban, egyre több olyan közlemény lát napvilágot, amelyik beszámol az irradációval kapcsolatos időfaktorok sugárbiológiai és klinikai hatásáról.

Eredmények A megállapítás plauzibilisnek tűnik, hogy malignus tumoron – amennyiben az irradiáció az elsődleges terápia – lehetőleg minél előbb (staging

32


vizsgálatok, besugárzás tervezés után) meg kell kezdeni, csökkentve egyrészt – különösen dedifferenciált szövettani felépítésű daganaton – a gyógyítást kizáró tumornövekedést, másrészt primer karcinómánál a metasztatizálódás valószínűségét. Mackillop és mtsai (7) beszámolnak arról, hogy a várakozási idő a tonsilla rák sugaras kezelésének megkezdéséig hónaponként jelent megközelítően 10%-os helyi kontroll veszteséget. A szükségesnél hosszabb ideig tartó terápia valószínüleg hátrányos, a helyi tumor kontroll ráta csökkenhet az összkezelési idő növekedésével. Suwinski és mtsai (12) megfigyelték nagyszámú fej-nyak tumoros beteg adjuváns sugaras kezelési eredményeinek retrospektiv vizsgálatakor, hogy 45 napos terápia-idő alkalmával a 6 napnál rövidebb kezelési szünetnek nincs hatása a helyi kontrollra, de amennyiben a terápia időtartama tovább hosszabbodik, minden egyes kezelési nap 1 – 2%-al csökkenti az 5 éves helyi kontrollt és az általános túlélést. A rossz eredmény - amely kíséri a hosszú terápiás kurzust - legfontosabb oka a daganat repopuláció, amelyért a klonogen sejtek felelősek. A folyamat kezdeti idejének és kinetikájának nagy különbségei szemléltetik, hogy a terápia teljes időtartamának hatása adott szöveten belül, valamit a különböző szövetek és tumorok között is változik (8). Retrospektív analízisből kitűnik, hogy laphámsejtes karcinómában a citoreduktív terápia megkezdése után a túlélő klonogén sejtek a 3-5 napos „doubling time”-al regenerálódhatnak (5). Sajnos jelenleg nem rendelkezünk olyan megbízható módszerrel, amelylyel emberben közvetlenül mérni tudnánk kezelés közben a túlélő klonogén sejtek proliferációs kinetikáját (5). Retrospektív klinikai vizsgálatok beszámolnak arról, hogy például a fej-nyak daganatok a helyi kontrolljához szükséges sugárdózis az első négy hétben konstans marad, majd ezután napi 0,6 Gy-el emelkedik (13). A klonogén tumor sejtek - kezdeti elhúzodó fázist követő - akcelerált repopulációjaként értelmezik a jelenséget („dog-leg”) (4). Méhnyak ráknál a helyi tumor kontroll 0,3-1,1%-al csökkent az összkezelési idő meghosszabbodásakor (11). Más daganatoknál is e jelenség valószínű, de még további igazolás szükséges. Egy-egy lassan növekvő tumornál (prostatakarcinóma, emlőrák, stb.) a fenti hatás alárendelt jelentőségű lehet. Radiokemoterápiá-

ban részesített nem kissejtes, előrehaladott tüdőrák kezelési eredményei azt tűnnek bizonyítani, hogy a kemoterápia sem képes kiegyenlíteni az összkezelési idő meghoszabbodásának negatív hatását a túlélésre (6). Wong és mtsai (14) ugyanakkor beszámolnak a fej-nyak előrehaladott daganatainál alternáló (sugaras kezelés folyamatát megszakító), konkomitáns radiokemoterápiával elért kitünő loko-regionális kontrollról. Randomizált klinikai vizsgálatok szerint - különösen laphám karcinómán - a lokális tumor kontroll javul az RT összkezelési idejének rövidülésével (akceleráció)(3). A helyi tumor kontroll aránya csökkenhet a műtét és a sugárterápia közötti intervallum növekedésével.

Megbeszélés Az előre meghatározott kezelési idő meghoszszabbodása negatív következményeinek alapjául szolgáló mechanizmus a klonogén tumorsejtek gyorsuló repopulációja a terápia során, amelyhez más folyamatok is hozzájárulhatnak. A sugárterápiás tervnek tartalmazni kell a teljes kezelési időt, amely alatt ki kell szolgáltatni a szükséges dózist.. A későbbi terápiaindítás még mindig jobb, mint a megkezdett irradiáció felfüggesztése (11). A kezelési idő meghosszabbodásakor – akár nem orvosi ok (ünnepnap, készülék meghibásodás), akár a beteggel kapcsolatos tényező (akut toxicitás) következménye - a beteg gyógyulási kilátása romlik (4). Lehetőleg el kell kerülni e megszakításokat vagy olyan rövidre fogni, amennyire csak lehet és un. „catch up” kezelésekkel kompenzálni. A megállapítás természetesen csak a kuratív sugárterápiára vonatkozik, ahol a cél, hogy – ideális esetben - az utolsó klonogen daganatsejt is elpusztuljon. Palliativ irradiációnál a kezelés megszakításának kiegyenlítése nem szükséges (4). Bizonyos lassan növekvő tumoroknál (pl. prostatarák, mammakarcinóma), amelyeknél a daganatsejt proliferáció nem különösebben gyors, az összkezelési idő befolyása csekélynek tűnik a helyi tumorkontrollra, így a sugárszünet kompenzálása nem mindenkép szükséges (4, 11) Az összes többi alkalommal pótolni kell megszakítást (4). Általában nem tartják tanácsosnak a „split course” terápiát, hacsak nem része egy akcelerált kezelési protokollnak, amely


végül is megrövidíti az összkezelési időt (8). Mások hangsúlyozzák, hogy bizonyos lokalizációkban (pl. anus) az akut melléhatások következtében a radio(chemo)terápia megszakítása gyakran elkerülhetetlen, de nem vezet szükségszerűen a helyi kontroll rosszabbodásához (10). A konvencionális napi 2 Gy frakció csökkentése napi 1,8 - Gy-re, hetente ötször végezve az irradiációt – kb. 10%-al megnöveli az összkezelési időt, ezért fenn lehetne tartani azokra a helyzetekre, amelyekben az akut válaszok valószínűleg limitálnák a dózist (8). A kompenzálás bonyolult feladat, amely feltételez összetett sugárfizikai számításokat, különböző sugárbiológiai megfontolásokat és sok tapasztalatot. A szakirodalomban a gyakorlat számára, egyszerűbb eljárást ajánlanak (4): Hétvégén lehet pótolni a kimaradt frakciót ugyanolyan nagyságú dózissal, vagy munkanapon második frakcióként megadni. Utóbbi esetben a két frakció között minimum 6 órának, de inkább 8 órának kell eltelni. Egyik módszer sem tesz szükségessé semmiféle sugárbiológiai számítást. Az előirt összdózis, frakciódózis, frakciók száma és az összkezelési idő változatlan marad (4). Gyorsan kell kezelni a rapidan növekvő tumort (8). A magas proliferációs indexű daganatnál azért indokolt gyorsítani a terápiát - függetlenül a növekedési rátától - mert válaszként a citotoxikus hatásra valószínűleg azzal csökkenti a sejtvesztés arányát, hogy kezelés közben szaporán növekedni kezd (8). Tulajdonképpen minden tumor irradiációját, a lehető leghamarabb be kell fejezni („as short as reasonably achievable”), mert nehéz előre meghatározni az egyes daganat akcelerált repopulációs válaszát és ezzel kapcsolatban a tumor sejtek számának esetleges szignifikáns növekedését (8,9). A posztoperativ RT és a sebészi beavatkozás közötti időtartam meghosszabbodása azért vezet a gyógyulási eredmény rosszabbodásához, mert a műtét után visszamaradó tumorsejtek proliferálhatnak. A posztoperativ irradiációt ezért – figyelembe véve a sebgyógyulást és a beteg általános erőnlétét – minél előbb meg kell kezdeni. Mindenkép célszerű megemlíteni a neoadjuváns (induktív) kemoterápia és az RT időbeli kapcsolatát. E kezelési stratégia stimulálhatja klonogén tumor sejtek felgyorsult repopulációját, és citosztatikumnak ellenálló sejtek kiválasztódását, ame-

33

lyek kereszt-rezisztensek a sugárterápiára (1). A fent említett hatás elsősorban akkor várható, ha az irradiáció a kemoterápiához viszonyítva későn kezdődik és az összkezelési idő hosszú (4). Praeklinikai vizsgálatok bizonyítják az akcelerált repopulációt, a kereszt-rezisztencia mellett szóló érvek nem meggyőzők (1). Tovább bonyolíthatja a helyzetet, hogy a neoadjuváns kemoterápiára nem reagáló tumoron, a daganatnövekedés lehetetlenné teheti a kuratív sugárterápiát (2). Az összkezelési idő fontos az ép szövetek akut reakcióinak kialakulásában, de nem befolyásolja a késői sérülések valószinüségét, ha a frakcionkénti dózis nem növekszik és köztük az intervallum elég nagy a komplett „repair” megvalósulásához (5,8).

Következtetések A frakcionált sugárterápia során, illetve az irradiáció szüneteltetésekor a klonogen sejtek által megvalósuló daganat repopuláció az egyik legfontosabb faktor, amely befolyásolja a helyi tumor kontrollt. E megállapításból következik, hogy lehetőleg folyamatosan, az előre megtervezett dózisig végig kell vinni a sugárterápiát, betartva a korábban meghatározott összkezelési időt. A malignus daganat kórismézésekor (hisztológia) és az adekvát kivizsgálás (staging) elvégzésekor, vagy tumor-műtétet követő megfelelő indikáció fennállásakor, a seb gyógyulásakor, megfelelő belgyógyászati paraméterek mellett – besugárzás tervezés után – mielőbb meg kell kezdeni az irradiációt.

Irodalom 1. Choy H, Macrae R, Milas L: Basis concepts of chemotherapy and irradiation interaction. In: Perez CA, Brady LW, Halpein LC et al: Principles and Practice of Radiation Oncology, Fourth Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2004. 2. Baumann M: Linear-quadratisches Modell und Fraktionierung. In: Bamberg M, Molls M, Sack H: Radioonkologie – Grundlagen, W Zuckschwerdt Verlag, München, 2003. 3. Baumann M, Molls M: Die „4Rs” der Strahlentherapie und prediktive Tests, In: Bam-

34


berg M, Molls M, Sack H: Radioonkologie – Grundlagen, W Zuckschwerdt Verlag, München, 2003. 4. Hermann Th, Baumann M, Dörr W, et al.: Klinische Strahlenbiologie, 4. Auflage Urban und Fischer, München, Jena 2006. 5. Kian Ang K: Fractionation Effects in Clinical Practice. In: Leibel SA, Phillips TL: Textbook of Radiation Oncolgy, 2 ed. Saunders, Philadelphia 2004. 6. Machtay M, Hsu Ch, Komaki R, et al.: Effect of overral treatnat time on outcomes after concurrent chemoradiation for lokally advanced non-small-cell lung carcinoma: analysis of the radiation therapy oncology group (RTOG) experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 63: 667, 2005. 7. Mackillop WJ, Bates JH, O’Sullivan, et al.: The effect of delay in treatment on local control by radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 34: 243-250, 1996. 8. McBride WH, Withers: Biologic basis of radiation therapy. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC et al: Principles and Practice of Radiation Oncology, Fours Ed., Lippinctt Williaks and Wilkins, Philadelphia, 2004. 9. Mcmillian TJ: Principles of radiobiolgy. In: Bomford CK, Kunkler IH, Hancock BW: Textbook of Radiotherapy, Sixth Edition, Churchil Livingstone, Edinburgh, 2003. 10. Meyer A, Meier zu Eissen J, Karstens JH, et al.: Chemoradiotherapy in patients with anal cancer: Impact of length of unplanned treatment interruption on outcome. Acta Oncologica 45: 728, 2006. 11. Milas L, Cox JD: Principles of combining radiation therapy and chemotherapy. In: Cox JD, Kian Ang K: Radiation Oncogy, Eighth edition, Mosby, St. Louis, 2003. 12. Suwinski R, Sowa A, Rutkowski T, et al.: Time factor in postoperative radiotherapy: a multivariate locoregional controll analysis in 868 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56: 399-412, 2003. 13. Withers HR: Biologic basis for altered fractionation schemas. Cancer 55: 2086, 1985. 14.Wong WW, Mick R, Weichselbaum RR, et al.: Time-dose relationship for local tumor control following alternate week concomi-

tant radiation and chemotherapy of advanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 29: 153-162, 1994.


35

TUMOROS ÉS /VAGY KEMOTERÁPIA ÉS/VAGY SUGÁRTERÁPIA INDUKÁLTA ANAEMIA KEZELÉSE Treatment of anaemia induced by tumour and/or chemotherapy and/or radiation therapy Dr.Patyánik Mihály, Dr.Bucsics Tamás, Dr.Sinkó Dániel

Összefoglalás A daganatos betegek 30-50 %-ánál már a kezelés előtt jelentkezik valamilyen szintű anaemia. Ez az arány a kezelés alatt 50-70 %-ra nő. Az anaemia következtében egy speciális fáradékonyság jelentkezik a betegeknél, mely jelentős hatással van a betegek életminőségére. Talán ennél is fontosabb, hogy az anaemia következtében a daganatok oxigénellátottsága csökken. Régóta ismert tény, hogy a hypoxiás sejtek ellenállóbbak a terápiával szemben. Az anaemia számos okra vezethető vissza. A daganat hatására a betegek szervezetében számos olyan kóros folyamat indul el, melynek következtében több vörösvértest pusztul el, mint amennyi termelődik. A kemo- és sugárterápia is kedvezőtlen irányba befolyásolja az anaemiát. A fentiek alapján kijelenthetjük, hogy az anaemia kezelése több szempontból is nagyon fontos. A kezelés egyik lehetséges módja az erythropoetin adása, mely a szervezetben a vörösvértest termelésben kulcsszerepet játszik.

Summary A certain level of anaemia appears at 30-50% of the cancerous patients. This ratio is increasing up to 50-70% in the course of treatment. As a consequence of the anaemia there appears a special tiredness that has significant influence on the patient’s quality of life. It is, however more important that due to the anaemia the oxigenization of the tumours decreases. It is a known fact long since that the hypoxic cells are more resistant to the therapy. The anaemia originates in several reasons. As a consequence of the tumour many pathological processes start that consume more red blood cell than is produced. The chemo- and radiation therapy have unfavourable effect on the anaemia too. On the base of the above it can be declared that

the attendance of anaemia is very important from several points of view. One possible way for this is the administration of erythropoetin that plays very important role in the red blood cell production.

Bevezetés AZ ECAS (European Cancer Anaemia Survey) tanulmányban 15000 daganatos beteg vizsgálata alapján megállapították, hogy már a kezelés megkezdése előtt a betegek 30-50 %-ánál jelentkezett valamilyen szintű vérszegénység. Ez az arány a daganatellenes kezelés alatt 50-70-%-ra nőtt. A vérszegénység mértéke természetesen függött a daganat fajtájától, stádiumától és a kezelés milyenségétől. Kemoterápia adása után gyakrabban észlelték a vérszegénységet, mint sugárkezelés után. Ha a két kezelésfajtát kombinálták, természetesen magasabb számban és súlyosságban észlelték a vérszegénységet. A kemoterápiás szerek vérszegénységet okozó hatása között is jelentős különbségek voltak (2,3,4,19,23). A tumoros betegek között gyakran diagnosztizált anaemia számos okra vezethető vissza. Az anaemia hatására jelentkező fizikális tüneteken kívül a betegeknek szignifikánsan romlik az életminősége és a túlélési esélye (1,5,19). Az anaemia a tumoros hypoxia egyik oka lehet. Az alacsony Hgb(Haemoglobin) szint csökkenti a tumor oxigenizáltságát. A normál szövetekben az alacsony Hgb szint nem jelent feltétlenül hypoxiát, mert a kompenzációs mechanizmusok ezt kiküszöbölik. A tumorok abnormális érstruktúrája azonban erre nem képes. A normál szövetek sejtjeivel ellentétben, melyek a hypoxiás környezetben elpusztulnak, a tumoros sejtek adaptálódnak és ez agresszív sejtvonalak kiválasztódásához vezethet (32). A hypoxiás környezet rontja a kemo- és a sugárterápia hatékonyságát (25). Ez adatokkal is bizonyítható. Az anaemia 20-43%-kal csökkentheti

36


a median túlélést és átlagosan 65%-kal emelheti a halál relatív rizikóját (ovarium 75%, lymphoma 67%, prostata 47%, tüdő 19%) (1, 4, 6, 29, 34). A vérszegény daganatos betegeknél gyakran jelentkezik a fáradékonyság egyik olyan speciális formája, amely pihenéssel, alvással nem szüntethető meg. Jellemzői a fizikai gyengeség, ingerlékenyég, koncentrálóképesség csökkenése, szellemi-fizikai lelassulás, érdektelenség. Szintén tünet lehet a légszomj, a szapora légzés és szívverés, szívdobogás érzés, szédülés, fülzúgás, sápadtság, étvágytalanság, izom- és végtagfájdalom. Ezek együttes következtében jelentősen romlik a betegek életminősége (5,12). Ezek alapján egyértelmű, hogy az anaemia kezelése fontos kérdés.

Módszer A tumoros anaemia problémájának megértése érdekében célszerű megismerni az erythropoesis folyamatát,és azokat a pathológiás folyamatokat melyeket a tumor, illetve annak kezelése indukálhat. Az erythropoesis kulcsvegyülete az EPO (Erythropoetin), melynek hatására megindul a csontvelőben az őssejtekből a vörösvértest termelés. Az EPO jelentős mennyiségben a vesékben és kisebb mennyiségben a májban termelődik. A szöveti hypoxia hatására HIF-1 alfa (Hypoxia-inducible factor 1 alpha ) belép a nucleolusba, dimerizálódik a HIF-1 bétával, és beindítja az EPO szintézisen kívül, többek között a VEGF (Vascular endothelial growth factor) szintézisét is. A HIF-1 alfa lebontását az oxigenizáció által szabályozott VHL szisztéma végzi. A HIF-1 alfa számára pozitív stimulus a hypoglikémia, az insulin, a gyulladás, IL-1 béta (Interleukin-1 alpha), TNF-alfa (Tumor-necrosis factor alpha) is. Ugyanakkor szintén ismert tény, hogy az inflamatorikus cytokinek mint például az INF-gamma (Interferongamma), IL-1, IL-6, TNF-alfa gátolják a HIF-1 alfa működését. Ez magyarázza azt a paradox tényt, hogy emelkedett HIF-1 alfa szint mellett az EPO szint alacsony. A magas intracelluláris vas koncentráció szintén elősegíti a HIF-1 alfa lebontását, mely szintén alacsony EPO szinthez vezet. Az EPO egy transzmembrán fehérjén az EPOR (EPO-receptor)-on keresztül érvényesíti a hatását,

mely a tyrosine-kinase JAK-2 (Janus kinase)-höz kapcsolódik. Az EPO talán legfontosabb hatása, hogy gátolja a halálreceptor működését az erythropoetikus őssejtekben, így fokozza a vörösvértest termelést. Az EPO hiányában a halálreceptor működése következtében az erythropoesis leáll. Szintén a halál receptorokon keresztül fejtik ki a hatásukat az erythropesisre az INF-gamma és a TNF-alfa, fokozva a receptor működését, melynek következtében csökken az őssejt proliferáció, rövidül a vörösvértest élettartam. A tumoros anaemia egy multifaktoriális pathológiás állapot. Az okok között szerepel a tumor által indukált autoimmun haemolitikus anaemia, pure-red cell aplasia, a tumorsejt embolusok által destruált endothel vagy az aktivált koaguláció következtében sérült vörösvértestek megjelenése, melyek élettartama megrövidül (mikroangiopathiás haemolyticus anemia). Megfigyelték a tumor által indukált, makrofágok által mediált haematofagocytozist is. Gyakori formája a tumoros anemiának a hypoproliferatív forma, mely a tumor gyógyulásával szanálódik. A tumor miatt kezelt betegeknél leggyakoribb a krónikus anemia, mely négy okra vezethető vissza. A csontvelőben az erythropoeticus kapacitás sérül, a vörösvértest termelés stimulusa alacsony az anaemia mértékéhez képest, a vas felhasználhatóság csökken, és a vörösvértest élettartam megrövidült. A folyamat hátterében a tumor által indukált cytokin termelés (TNF-alfa, IL-1, INF-gamma és béta) okozta humorális és celluláris erythropoezis és EPO termelés szupresszió áll..). A tumor progresszió következményeként fellépő vérzések szintén fokozzák az anaemiát. A haemopoeticus őssejteket érintő tumoros folyamatok is gyakran vezetnek anaemiához. Az okok közül talán a legkevésbé fontos a myelophtisis. A anaemia következtében fellépő tumoros hypoxia számos kedvezőtlen folyamatot indít el. A hypoxia hatására a tumorsejtek az általuk termelt HIF-1 alfa segítségével angiogenezist indukálnak, mely elősegíti a tumor növekedését és a metasztázis képződést. A hypoxia hatására a genom destabilizálódik, mely elősegíti a mutációkon keresztül a hypoxia-rezisztens sejtvonalak kiválasztódását. Szintén a hypoxia elősegítheti az apoptosis-rezisztens sejtek kiválasztódását. A folyamat következtében aggresszív sejtvonalak szelektálódnak


ki, fokozódik az inváziós készség, és a metasztatizálási hajlam, elvész az apoptosis, kaotikussá válik az angiogenezis. Szintén fontos tény, hogy a hypoxia csökkenti a tumorok kemo- és radioszenzitivitását, mert oxigén hiányában nem jönnek létre az aggresszív szabad gyökök. Lelassul a sejtciklus, megnövekszik a G0, rezisztens fázisban lévő sejtek száma. Összegezve: romlik a prognózis. További kérdéseket vet fel, hogy a tumoros sejtek rendelkeznek EPOR-ral, EPO termelő képességgel, és hypoxia nélkül is képesek HIF 1 alfa termelésére. Az EPOR jelenléte felveti az EPO által indukált apoptózis gátlás lehetőségét. A környezettől független HIF-1 alfa termelés az EPO szint emelésen kívül, a neovascularizációt is elősegítheti (32).

Terápia Transzfúzió Csak tünetekkel járó, vagy súlyos anaemia esetén célszerű alkalmazni a transzfúziót, amikor az állapot gyors rendezésére van szükség. Erre különböző, szigorúan ellenőrzött vérkészítmények állnak rendelkezésünkre. A daganatos betegek 30 %-a részesül legalább egyszer, 16 %-a pedig többször vörösvértest pótlásban. A Hgb (Haemoglobin) küszöbérték általában 7,9 g/dl volt. A leggyakrabban a tüdő, az urogenitális daganatos, platina alapú kemoterápiában részesülő betegeknél észlelték a súlyos anemiát. A transzfúzió előnye, hogy gyorsan lehet rendezni az anemiát, ugyanakkor számos mellékhatással kell számolni. A szövődmények közül talán a legismertebb a transzfúziós reakció., mely akár a beteg életét is veszélyeztethetik. A véradás során bakteriális és vírusfertőzések is átvihetők. A vírusok közül a legismertebb a hepatitis és a HIV kórokozója. A gyakori vérátömlesztés károsíthatja a beteg immunrendszerét, ezzel rontja a beteg szervezetének a daganatokkal szembeni saját védekezés hatékonyságát. Emelkedhet a kálium és a vas szérum szintje. A hirtelen megemelkedett vörösvértest szám a szívbetegeknél keringési problémát okozhat. Nem elhanyagolható az a tény sem, hogy a véradás kedvező hatása átmeneti, mivel a beadott vörösvértestek egy idő után elpusztulnak. Azt a

37

szempontot is mérlegelnünk kell, hogy a vérkészítményekhez való hozzájutás az utóbbi időben egyre nehezebb és egyre költségesebb (4,19).

EPO kezelés Mint korábban említettük a szervezetben az erythropoetin hatására a csontvelőben beindul a vörösvértestek képződése, melynek következtében a beteg vérszegénységét saját újonnan képződött vértestjeivel rendezzük. A betegek 50-60 %-a reagál az EPO kezelésre, melynek következtében a transzfúziós igény 50-60 %-kal csökken. A kezelés előnyei közé tartozik, hogy nem jelentkeznek transzfúzióval járó szövődmények és a vörösvértestek folyamatosan termelődnek. A kezelés tervezésekor azonban figyelembe kell vennünk, hogy a hatás eléréséhez néha több hétre is szükség van, ennek megfelelően célszerű a kezelés elkezdése a vérszegénység kezdeti stádiumában. Jelenleg három készítményt alkalmazhatunk az anaemia rendezésére. Az EPO-alfát, EPO-bétát, illetve a DA-alfát (Darbopoietin-alfa). Az EPOalfa és béta rekombináns erytropoietin, melyek pharmakokinetikája hasonló, de az EPO-béta felezési ideje hosszabb. A DA-alfa a plusz sziálsav oldalláncoknak köszönhetően 2-szer, 3-szor hos�szabb plazmafelezési idővel rendelkezik, tehát hosszabb hatású, de az EPOR-hoz való affinitása 4-szer kisebb. EPO-alfa adagolása: Szolid tumorokban, vagy malignus lymphomákban hetente 3x 150-300 IU/ kg sc. vagy 450 IU/kg heti 1x. EPO-béta adagolása: Szolid tumorokban 150-300 IU/kg i.v. vagy 30 000 IU hetente sc. Lymphoid megbetegedésekben 450-900 IU/kg-ig hetente 1x. DA-alfa adagolása: Szolid tumorokban 2,25 – 4,5 ug/kg subcutan, de a 3 heti adagolás is elfogadott. Újabban vizsgálatok történtek az alternatív adagolásra, melynek lényege, hogy kezdeti nagy indukciós dózist követően alacsonyabb dózisú fenntartó kezelést alkalmaznak. EPO-alfával és DA-alfával történtek vizsgálatok. A különböző szakmai ajánlások különböző Hgb szinten javasolják a kezelés elkezdését, illetve különböző a target Hgb koncentráció is. EORTC: A küszöb Hgb dózis 9-11 g/dl, melyet

38


12-13 g/dl-ig tartják érdemesnek korrigálni. NCCN: A küszöb dózis 10 g/dl, 10-11 g/dl között szimptomák esetén javasolják a kezelést 11-12 g/dl-ig. ASCO/ASH: Ajánlás szerint a küszöb Hgb szint 10 g/dl alatt, 10-12 g/dl között csak szimptomák esetén, a target koncentráció 11-12 g/d (1,7,8,10,1 3,14,15,18,20,27,28,30,31,33,35,36,38).

Vaspótlás Igen fontos a vaspótlás kérdése, mely az adatok alapján szignifikánsan befolyásolhatja az EPO kezelés hatásosságát. Az abszolút vashiány lehet vérvesztés vagy rossz felszívódás, hiányos bevitel eredménye. A funkcionális vashiány esetén a szervezet nem fér hozzá megfelelő mennyiségben a tárolt vashoz. Több vizsgálat igazolta, hogy a vaspótlás kedvezően befolyásolhatja az EPO terápiát. A vashiány mértékének megállapítása a krónikus tumoros anaemia esetében bonyolult. Jelenleg 3 paraméter jöhet számításba. A szolubilis transferrin receptor szint, a hypocrom vörösvértest arány és a reticulocyták Hgb tartalmának mérése. A kemoterápia ideje alatt a szolubilis trasferrin receptor szint sem alkalmas vizsgáló módszer. A vaspótlás történhet per os,vagy intravénásan. A szájon keresztüli vaspótlás nagy hátránya, hogy a vas a bélrendszerből nehezen szívódik fel a szükséges mennyiségben. Kedvezőtlenül befolyásolhatják az amúgy sem tökéletes felszívódást a különböző bélbetegségek, gyógyszerek, ételek. A mellékhatások közül kiemelendő a hányinger, hasmenés, székrekedés, hasi panaszok. A gyors vaspótlás legjobb módja, az intravénás adagolás. A mellékhatások közé tartozik a csont és ízületi fájdalom és az allergiás reakciók. Az utóbbival kapcsolatban halálesetről is beszámoltak. Természetesen nagyon fontos, hogy csak a szükséges vasmennyiséget vigyük be a szervezetbe, mert a túladagolásnak is káros mellékhatásai lehetnek. Tisztázásra vár, hogy mikor, milyen módon, milyen gyakorisággal, milyen dózisban alkalmazzuk a vaspótlást (11,16,19).

Új készítmények, lehetőségek Az anemia kezelésének kérdésében másik lehetőség a kiváltó okok kiküszöbölése. Érdekes próbál-

kozás a TNF vagy IL-1 blokkolók alkalmazása, vagy a Hepcidin szint csökkentése FG 2216-al. C.E.R.A. (continous erythropoetin receptor activator): Módosított EPO fehérje. Az EPO-nál és a DA-nál hosszabb felezési idővel. Fázis I vizsgálatok történtek biztató eredménnyel. Hematide: (pegylapted peptid dimer) az EPORhoz kötődik, az EPO-val nem homológ, biztató állatkisérletek zajlanak. FG 2216: A HIF stabilizálásán keresztül csökkenti a Hepcidin szintet, javítja a vas felszívódást és mobilizálást (16,34).

Eredmények - Az EPO kezelés szignifikánsan emeli a Hgb szintet és csökkenti a transzfúziós igényt és javítja az életminőséget. A Hgb szint és az életminőség javulása között szignifikáns a kapcsolat. A leglátványosabb életminőség javulást az 1 g/dl Hgb szintemelkedésre esőt, akkor észlelték, ha a Hgb szintet 11 g/dl-ről 12 g/dl-re emelték. 7-10 g/dl között az arányos emelkedés szerényebb volt (5,12,13). - Bár vannak impresszionáló adatok, de randomizált, prospektív vizsgálat keretében nem sikerült igazolni, hogy az EPO kezelés az anaemia csökkentésével, a Hgb-szint emelésével, a tumor oxigenizáció javításával, szignifikánsan hatna a kemo- és a sugárterápia eredményességére és befolyásolná a betegek túlélését (4,6,15,19,35,37,38). - Az EPO terápiában részesült betegek nem elhanyagolható hányada nem reagált a kezelésre. Az alábbi prognosztikai faktorok segítségével lehet megpróbálni a reagálók meghatározását: a Hgb szint alacsonyabb 10,5 g/dl-nél, alacsony endogén EPO szint (kevesebb mint 100 mU/ml), megfelelő őssejt reservoir, anemias tünetek 10,5 g/dl-nél magasabb Hgb szinten, alacsony Hgb szint (10-12 g/dl) a kemoterápia megkezdése előtt, gyors Hgb szint esés az 1. és 2. kemoterápiás ciklus között (1-2 g/dl). Ebben az esetben az anaemia valószínűsége 70-85%, a transzfúziós igény 30-50%. A várhatóan hosszú életkilátású, krónikus transzfúziós igényű betegeknél mindenképpen célszerű az EPO terápiát alkalmazni. Irónikus tény, hogy a rezisztens betegek nagy %-a ebből a csoportból kerül ki (3,28,332,33,37,38).


- Az EPO kezelés biztonságos, szignifikáns mellékhatás emelkedésről nem számoltak be. A betegek kevesebb, mint 10%-ánál lépett fel mellékhatás. A hypertonia kockázata 1,2, tromboemboliás szövődményeké pedig 1,55 volt. PRCA (antibody-mediated pure red cell aplasia) előfordulásáról tumoros betegeknél nem számoltak be (kemoterápia, immunszupresszió) (27,28,33,37). - Nem célszerü az EPO terápia során a Hgb szintet a normál fölé emelni. Magas Hgb szintnél emelkedik a tromboemboliás szövődmények száma, emelkedik a vér viszkozitása, melynek következtében romlik a tumorok mikrocirkulációja. Az utóbbi csökkenti a tumor oxigenizációját és növeli a tumoron belül, a lelassult keringés miatt kialakuló mikroembolizációs szövődmények számát. A két folyamat növeli a tumor hypoxiáját (25,27,28,33,37,38). - Számos nyitott kérdés vár megválaszolásra: terápia elkezdésének ideális időpontja, optimális dózis, adagolási mód és időzítés, a terápia gyorsaságának kérdése, optimális Hgb szint, nem reagáló betegek kérdése, vaspótlás, costbenefit vizsgálatok.

Megbeszélés A sugárterápiának komoly szerepe van a daganatos betegek loko-regionális ellátásában. Régen ismert tény, hogy a hypoxiás sejtek kevésbé sugárérzékenyek és háromszoros a dózisszorzó hypoxiás és a jól oxigenizált sejtek között. Ennek megfelelően a tumor oxigenizáltsága, az anémia jelentősen befolyásolhatja az elérhető terápiás eredményt és a betegek túlélési esélyeit. Számos vizsgálat igazolta, hogy a kezelés előtti Hgb szint meghatározó jelentőségű a terápia szempontjából. Logikus lépésnek tűnik, hogy az EPO-t irradiációval együtt alkalmazva, rendezve az anemiát kedvezően befolyásolhatjuk a terápiás eredményt. A korai vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy amennyiben az EPO-t együtt alkalmazták az irradiációval a Hgb szint emelkedett. Ez figyelemreméltó, de nem szignifikáns recidiva ráta csökkenést és túlélési eredmény javulást eredményezet a collum és fej- nyaki tumorok esetében. Ezt követően bombaként robbantak a Henke által publikált adatok. A szerzők fej- nyak tumoros betegeket

39

kezeltek radioterápiával és az EPO ágon rosszabb túlélési eredményeket észleltek, mint a placebo ágon. A negatív eredmény okainak keresése közben számos kritika érte a vizsgálatot technikai, kivitelezési, statisztikai okok miatt. Csak a betegek 60%-ánál tudták befejezni a kezelést. Nem alkalmazták a gradeinget, amely fontos prognosztikai faktor a fej- nyaki daganatok esetében. A kezelt csoportban szignifikánsan több volt a dohányzó. Jól ismert tény, hogy a dohányzás növeli a szöveti hypoxiát, következményesen csökkenti a sugárérzékenységet. A két csoport között a tumor lokalizációkban sem volt kiegyenlített az arány. Nagyon fontos tényező volt, hogy a kezelt csoportban az átlag Hgb szint 15.4 g/dl, a placebo csoportban 12.9 g/dl volt. Ennek következtében különbség volt a vaszkuláris szövődmények között (11% v.s. 5%). Szintén fontos megfigyelés hogy 14 g/dl Hgb szint fölött csökken a tumor oxigenizáltsága, mert a megnövekedett viszkozitás miatt csökken a perfúzió mértéke. A megnövekedett viszkozitás miatt emelkedhet a mikroembolizációk száma, amely szintén a perfúzió csökkenéséhez, hypoxia kialakulásához vezethet. A kezelés szempontjából az ideális Hgb szintet 12-14 g/dl közé teszik (25). Számos vizsgálat próbálja tisztázni az EPO és az EPOR( EPO receptor) szerepét a betegek túlélésében, nem utolsó sorban a két negatív eredménnyel zárult randomizált vizsgálat hatására (2,3). Az EPO az EPOR-on keresztül érvényesíti a hatását. A haemopetikus progenitor sejteknél a termelődő EPOR kb. 2-5%-a jelenik meg a sejtek felszínén. A gyors turnover miatt a felszíni EPOR-nak csak kis %-a működőképes. További probléma, hogy az EPO-EPOR kapcsolódáshoz az EPOR-nak specifikus konfigurációban kell lennie, illetve az EPORról kiinduló információ csak akkor jut be a sejtbe, ha az EPOR kapcsolatban van a JAK rendszerrel. Tehát az EPO hatás eléréséhez számos feltételnek kell teljesülnie. Amennyiben kritikusan vizsgálták az EPOR kimutatására általában használt módszereket, többségük alkalmatlannak bizonyult az EPOR egyértelmű azonosítására. A specifikusabb (pl. jelölt EPO) vizsgálatok drágák és nehézkes a kivitelezésük. Ezen módszer segítségével a szolid tumorokból származó sejtek felszínén nem sikerült kimutatni az EPOR jelenlétét. Szintén problémát jelent, hogy a kimutatott EPOR-ról nem tudjuk egyértelműen eldönteni, hogy működik-e.

40


Szintén több vizsgálat számolt be arról, hogy az EPO fokozhatja a tumoros sejtek proliferációját. Szignifikáns hatást csak az erythroleukémiás sejteken tapasztaltak. Szolid tumorok esetében csak extrém magas EPO szint mellett észleltek proliferáció fokozódást. Az EPO-nak hatása lehet az EPOR-ral rendelkező endothel sejtekre. A sejtek aktivizálódásán keresztül fokozódhat a trombózis hajlam, ugyanakkor az angiogenezisre gyakorolt hatás miatt paradox módon pozitív, illetve negatív módon befolyásolhatja a tumor progressziót, és ezen keresztül a túlélést. Ezek a mechanizmusok még nem kellően tisztázottak. A fokozott trombózis hajlam másik mechanizmusa a trombociták aktiválása fiatal vörösvértesteken vagy a trombopoetineken keresztül valósulhat meg. Az EPO kezelés esetén a relatív trombózis kockázat 1,6 az abszolút kockázat 4-6%-os. Az eddig megjelent irodalmi adatok analízise alapján eddig csak két vizsgálat jelezte az EPO negatív hatását a túlélésre. A vizsgálatokkal kapcsolatban számos kifogás merült fel (17). Az utóbbi években az EPO és az EPOR az érdeklődés középpontjába került, nem csak mint haemopoetikus faktor, hanem mint robusztus cytoprotektiv ágens az idegenszer és a kardiovascularis szisztéma területén. Alkalmazása kedvezően befolyásolja a cerebrális ischaemia, myocardialis infarctus, chronicus ischaemiás folyamatok kimenetelét. A hatás több mechanizmuson keresztül érvényesül, úgy mint őssejt termelés befolyásolása, sejtintegritás megőrzése, apoptosis gátlás, angiogenesis indukálás. Tekintettel arra, hogy a gyakorlatban szinte nincs olyan szervrendszer, ahol ne lenne EPO, EPOR expresszió, a kérdésnek igen nagy a jelentősége (32). Az EORTC 2007-es irányelvei segíthetnek eligazodni a napi rutin, illetve az irodalom útvesztőiben. Tekintettel arra, hogy az irányelvek mindig egy utólagos feldolgozó munka eredményei, ezért nem mindig foglalják magukba a legújabb eredményeket. Ettől függetlenül fontos kapaszkodót jelenthetnek. Az anaemia gyakori a daganatos betegeknél és alapos kivizsgálást igényel. Az erythropoeticus kezelés megkezdése előtt rendezni kell az anaemiához vezető vashiányt, vérzést, táplálkozási zavart vagy haemolysist. Az alábbi ajánlások szolid tumorban vagy hematológiai malignus betegségben szenvedő felnőtt betegekre vonatkoznak.

A anaemia nem daganatos eredetű okainak korrekciója

Normális Hgb szint

Szimptomatikus, Hgb szint 9-11 g/dl

Aszimptomatikus, Hgb ≦11,9 g/dl

Az EPO profillaktikus alkalmazása nem javasolt

EPO terápia elindítása

EPO terápia alkalmazása az egyedi faktorok függvényében

Terápiás cél Hgb 12-13 g/dl

Hgb szint ＜ 9 g/dl

Transzfúzió szükségességének mérlegelése és az EPO terápia megfontolása az egyedi faktorok függvényében

Egyénre szabott terápia, a Hgb célérték fenntartása a legalacsonyabb, hatékony EPO dózissal

1. ábra: Algoritmus a daganatos betegek erythropoeticus kezelésének dózisadagolására. - A kemo – és/vagy radioterápiában részesülő daganatos betegek erythropoetikus kezelését az anaemiával összefüggő tünetek figyelembevételével 9-11 g/dl, Hb-értéknél kell megkezdeni (A fokozat) - A kemo- és/vagy radoterápiában nem részesülő betegeknél, akiknek a daganattal összefüggésben kialakult anaemiája van, az erythropoeticus kezelést az anaemiával összefüggő tünetek figyelembevételével 9-11 g/dl, Hb-értéknél kell megkezdeni (B fokozat) - Az erythropoeticus proteinek adagolását az egyedi faktorok (pl. kemoterápia típusa/intenzitása, kiindulás HB-érték) figyelembevételével, meg kell fontolni tünetmentes, anaemiás betegeknél, ha a Hb-érték ≤ 11,9 g/dl, annak érdekéban, hogy megelőzzük a Hb további csökkenését (B fokozat) - Nem ajánljuk az erythropoeticus proteinek profilaktikus alkalmazását kemoterápiában és/ vagy sugárkezelésben részesülő betegek anaemiájának megelőzésére, ha a kezelés megkezdésekor a Hb-érték normális (A fokozat) - Idősebb betegekben az erythropoeticus kezelés ugyanolyan előnyökkel jár, mint a fiatalabbaknál (D fokozat) - A cél-Hb-koncentrációnak 12-13 g/dl-nek kell lennie (B fokozat) - Az erythropoeticus terápia két fő célja az életminőség javítása és a transzfúziók szükségességének megelőzése (A fokozat) - Az erythropoeticus proteinek alkalmazása azzal a célzattal, hogy a túlélést vagy a daganatellenes kezelésre adott választ javítsuk, nem ajánlott, mivel erre vonatkozóan nincsenek


bizonyítékok (A fokozat). További vizsgálatok szükségesek ebben a kérdésben. - Elfogadható testsúlyhatárok között állandó erythropoeticus dózisok alkalmazandók (A fokozat) - Az erythropoeticus proteinek dozírozását az 1. ábrának megfelelően ajánljuk. Azonban a dózisemelés nem általános ajánlás és egyedileg kell alkalmazni (B fokozat). A kezelést addig kell folytatni, amíg a Hb-érték a 12-13 g/dl értéket el nem éri és a beteg tünetei javulnak. A cél-Hb-értéket elért betegeknél egyedileg és rendszeresen ellenőrizve kell kialakítani a legalacsonyabb hatékony fenntartó dózist (C fokozat) - Az epoetin-alfa heti egyszeri adagolása (40.000 NE) általánosan elfogadott és sok országban regisztrált (B fokozat). Az epoetin-beta heti egyszeri adagolása (30.000 NE) általánosan elfogadott és regisztrált alkalmazási mód (B fokozat). A darbopoetin-alfa heti ill. háromheti alkalmazása effektívnek mutatkozott randomizált vizsgálatokban (A fokozat) és regisztrált. - A magasabb kezdőadagok alkamazása standard ellátásként nem ajánlható epoetin alfa (D fokozat) vagy epoetin béta (D fokozat) esetében, de korlátozott bizonyítékok találhatók darbepoetin alfa (B fokozat) ilyen alkalmazása mellett. Ebben a kérdésben további vizsgálatokra van szükség - Az erythropoeticus proteinekre adott válasznak nincsenek a rutin klinikai gyakorlatban használható prediktív faktorai: az alacsony szérumEPO-szint (különösen hematológiai malignus kórképekben) az egyedüli igazolt és bizonyos jelentőséggel bíró prediktív faktor. Az EPO-értékeket a meglévő anemia fokához viszonyítva kell értékelni (B fokozat) - Az autológ őssejt-transzplantációra kerülő betegeknél az erythropoeticus proteinek hatása nem meggyőző és ezért alkalmazásuk nem ajánlott (B fokozat) - Az allogén őssejt-transzplantációra kerülő betegeknél az erythropoeticus proteinek klinikai hatása korlátozott és ezért alkalmazásuk csak egyedi mérlegelés után ajánlható (B fokozat) - Az erythropoeticus proteinek alkalmazását daganatos betegek körében nem akadályozhatja

41

meg a PRCA előfordulásától való félelem (A fokozat) - Ha erythropoeticus proteineket alkalmazunk daganatos betegek anaemiájának kezelésre, a rendelkezésre álló összes vizsgálat adatainak kombinált elemzése szerint kissé emelkedik a thromboemboliás események kialakulásának veszélye. Azonban ez összefügghet a célként kitűzött Hb-érték nagyságával (B fokozat)(9). Nem kerülhetjük meg az anaemia ellenes kezelés költséghatékonyságának kérdését sem. A szerzők a kemoterápiában részesülő anaemiás és nem anaemiás betegek kezelési költségeit hasonlították össze, mely 62 499 USD vs. 36 871 USD volt. Az anaemiás betegeknél gyakoribb volt a kórházi felvétel és a sürgősségi ambuláns vizit. A kórházban töltött átlagos napok száma 10,9 vs. 6,4 volt. Az anaemiás betegek aránya a vizsgált populációban 26% volt, de a kórházi kiadások 46%-át, az összes kiadások 38%-át az anaemiás betegekre fordították. Az EPO a költségek 2%-át képviselte (22). Érdekes megfigyelés látott napvilágot a G-CSF (Granulocyta colony-stimulating factor)-fel kapcsolatban. High-dose kemoterápiában részesített emlődaganatos betegek közül súlyosabb anaemia jelentkezett azoknál, akik négynél több alkalommal részesültek G-CSF adásában, szemben azokkal, akik csak két alkalommal (26).

Következtetés A fentiek alapján kijelenthetjük, hogy jóval több figyelmet kell szentelnünk a daganatos betegségekhez társuló vérszegénység problémájának. Az anemia nemcsak a betegek életminőségét rontja, hanem a kezelés hatékonyságát is csökkenti. Így nem elhanyagolható mértékű kedvezőtlen hatást gyakorolhat a gyógyulási és túlélési esélyekre.

Irodalom: 1. K. Aoe, A. Hiraki, T. Maeda, H. Katayama, K. Fujiwara, M. Tabata, K. Kiura, H. Ueoka, M. Tanimoto: Serum haemoglobin level determined at the first presentation is a poor prognostic indicator in patients with lung cancer. Intern. Med. 44(8):800-804. Aug. 2005 .

42


2. Barrett-Lee, C. Bokemeyer, P. Gascón, J. W. R. Nortier, M. Schneider, D.Schrijvers, S. Van Belle, For The ECAS Advisory Board And Participating Centers: Management of Cancer-Related Anemia in Patients with Breast or Gynecologic Cancer: New Insights Based on Results from the European Cancer Anemia Survey The Oncologist. 10:743-757. 2005. 3. P. J. Barrett-Lee, H. Ludwig, G. Birgegard et ol: Independent risk factors for anemia in cancer patients receiving chemotherapy: results from the European Cancer Anaemia Survey.: Oncology. 70 (1):34-48. Epub 2006. Feb 21. 2006. 4. G. Bingegárd, M. S. Aapro, C. Bokemeyer, M. Dicato, P. Drings, J. Hornedo, M. Krzakowski, H. Ludwig, S. Pecorelli, H. Schmol Schneider, D. Schrijvers, D. Shasha, S. Van Belle: Cancer-Related Anemia: Pathogenesis, Prevalence and Treatment Oncology. 68 (suppl 1): 3-11. 2005. 5. J-U. Blohmer, J. Dunst, L. Harrison, P. Johnson, D. Khayat, H. Ludwig,M. O’Brien, S. Van Belle, P. Vaupel: Cancer-Related Anemia: Biological Findings, Clinical Implications and Impact on Quality of Life Oncology. 68 (suppl 1): 12-21. 2005. 6. J. Bohlius , S. Langensiepen , G. Schwarzer, J. Seidenfeld , M. Piper,C. Bennett, A Engert: Recombinant Human Erythropoietin and Overall Survival in Cancer Pateints: Results of a Comprehensive Meta-analysis Journal of the National Cancer Institute. Vol. 97. No. 7. April 6. 2005. 7. J. Bohlius, J. Wilson, J. Seidenfeld et ol: Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients.: Natl .Cancer Inst. May 17;98(10):708-14. 2006. 8. J. Bohlius, J. Wilson, J. Seidenfeld et ol: Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer.: Cochrane Database Syst Rev. Jul 19;3:CD003407. 2006. 9. C. Bokemeyer, M. S. Aapro, A. Courdi, J. Foubert, H. Link, A. Österborg, L. Repetto, P. Soubeyran: Az EORTC irányelvei az anemizálódott daganatos betegek erythropoeticus proteinekkel történő kezelésére European Journal of Cancer 43. 258-270. 2007

10. M. Boogaerts, C. Oberhoff, W. Ten Bokell Huinink et ol: Epoetin Beta (NeoRecormonR) Therapy in Patients with Solid Tumours Receiving Platinum and Non-platinum Chemotherapy: a Meta-analysis: Anticancer Research. 26: 479-484. 2006. 11. Cavill, M. Auerbach, G. R. Bailie et ol: Iron and the anaemia of chronic disease: a review and strategic recommendations.: Curr Med Res Opin. Apr; 22(4):731-7. 2006. 12. E. Cortesi, P. Gascón, D. Henry, T. Littlewood, R. Milroy, P. Pronzato, U. Reinhardt, D. Shasha, N. Thatcher, P. Wilkinson: Standard of Care for Cancer-Related Anemia: Improving Hemoglobin Levels and Quality of Life Oncology. 68 (suppl 1): 22-32. 2005. 13. J. Crawford, D. Cella, C. S. Cleeland, P. Y. Cremieux, G. D. Demetri, B. J. Sarokhan, M. B. Slavin, J. A. Glaspy: Relationship between chenges in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy. Cancer. 2002;95:888-895. 2005. 14. A.Engert: Recombinant human erythropoietin in oncology: current status and further developments Annals of Oncology. 16: 15841595. 2005. 15. P. Gascón: Evaluating erythropoietic agents for the teratment of anaemia in the oncology setting European Journal of Cancer (megjelenés alatt) 2005. 16. J. A. Glaspy: The development of erythropoietic agents in oncology Expect Opin. Emerging Drugs 10(3):553-567. 2005. 17. J. A. Glaspy, MD.: Cancer Survival and Erythropoietin Journal of the National Comprehensive Cancer Network. Volume 3 Number 6. 1-9. November 2005. 18. J. A. Glaspy, D. Henry, R. Patel, s. Tchekmedyian, S. Applebaum, D. Berdeaux, R. Lloyd, R. Berg, M. Austin, G. Rossi, Darbepoetin alfa 20010162 Study Group: Effects of chemotherapy on endogenous erythropoietin levels and the pharmacokinetics and erythropoietic response of darbepoetin alfa: A randomised clinical trial of synchronous versus asynchronous dosing of darbepoetin alfa European Journal of Cancer. 41: 1140-1149. 2005.


19. P. Kosmidis, M. Krzakowski, The ECAS Investigators: Anemia profiles in patients with lung cancer: What have we learned from the European Cancer Anaemia Survey (ECAS)? Lung Cancer . Sep 24. 2005. 20. B. Leyland-Jones, V. Semiglazov, M. Pawlicki, T. Pienkowski, S. Tjulandin, G. Manikhas, A. Makhson, A. Roth, D. Dodwell, J. Baselga, M. Biakhov, K. Valuckas, E. Voznyi, X. Liu, E. Vercammen: Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study J Clin Oncol. 23(25):5960-72. 2005. 21. T. J. Littlewood, B. Schenkel, M. Liss: Effect of Patient Exclusion Criteria on the Efficacy of Erythropoiesis-Stimulating Agents in Patients with Cancer-Related Anemia The Oncologist. 10: 357-360. 2005. 22. G. H. Lyman, E. R. Berndt, J. D. Kallich, M. H. Erder, W. H. Crown, S. R. Long, MS. H. Lee, X. Song, S. N. Finkelstein: The economic Burden of Anemia in Cancer Patients Receiving Chemotherapy Value in Health V8, N2, 149-156. 2005. 23. H. Ludwig, S. Van Belle, P. Barret-Lee, G. Birgegárd, C. Bokemeyer, P. Gascón, P. Kosmidis, M. Krzakowski, J. Nortier, P. Olmi, M. Schneider, D.Schrijvers: The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevlence, incidence, and teratment of anaemia in cancer patients European Journal of Cance. 40: 2293-2306. 2004. 24. K. Maiese, F. Li, Z. Z. Chong: New Avenues of Exploration of Erythropoietin JAMA. 293: 1858-1859. 2005. 25. M.Ozsahin, D. Azria, K. Beer, R-O. Mirimanoff, A. Zouhair: External radiotherapy and anaemia treatment: state of the art Swiss Med Wkly. 135: 4-10. 2005. 26. P. Papaldo, G. Ferretti, S. Di Cosimo et ol: Does granulocyte colony-stimulating factor worsen anemia in early breast cancer patients treated with epirubicin and cyclophosphamide?: Clin. Oncol. Jul 1;24(19):3048-55. Epub 2006. Jun 12. 2006. 27. R. Pirker, W. Minar: Application and safety of erythropoietin in cancer management

43

Annals of Oncology .16 (Suppl. 2) II. 47-52. 2005. 28. P. Pronzato, J. Jassem, J. Mayordomo: Epoetin beta therapy in patients with solid tumours Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2005. 29. R. G. Prosnitz, B. Yao, C. L. Farrell, R. Clough, D. M. Brizel: Pretreatment Anemia Is Correlated With The Reduced Effectiveness Of Radiation And Concurrent Chemotherapy In Advanced Head And Neck Cancer Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol 61, No 4. pp. 1087-1095. 2005. 30. E. Pujade-Lauraine, C. Topham: Once-Weekly Treatment of Anemia in Patients with Cancer: A Comparative Review of Epoetins Oncology. 68: 122-129. 2005. 31. E. Pujade-Lauraine, A. J. Richard, C. Sapede, C. Hayward: Erythropoietic agents in anaemic patients with cancer: a retrospective observational survey of epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha use in routine clinical practice Oncol Rep. 14(4):1037-44. Oct. 2005. 32. J. L. Spivak: The Anaemia of Cancer: Death By A Thousand Cuts Division of Hematology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21210, USA. Published online 20 june 2005. 33. R. Stasi, S. Amadori, T. J. Littlewood, E. Terzoli, A. C. Newland, D. Provan: Management of Cancer-Related Anemia with Erythropoietic Agents: Doubts, Certainties, and ConcernsThe Oncologist. 10: 539-554. 2005. 34. R. B. Stead, J. Lambert, D. Wessels et ol: Evaluation of the safety and pharmacodynamics of Hematide, a novel erythropoietic agent, in a phase 1, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study in healthy volunteers.: Blood, Sep 15; 108(6):1830-4. Epub 2006. May 23. 2006. 35. D. P. Steensma, Ch. L. Loprinzi: Erythropoietin Use in Cancer Patients: A Matter of Life and Death? Journal of Clinical Oncology. Vol 23, No 25 (September 1), pp. 5865- 5868. 2005. 36. L. S. Schwartzberg, L. K. Yee, F. M. Senecal, V. Charu, D. Tomita, J. Wallace, G. Rossi: A Randomized Comparison of Every-2-Week

44


Darbepoetin Alfa and Weekly Epoetin Alfa for the Treatment of Chemotherapy-Induced Anemia in Patients With Breast, Lung, or Gynecologic Cancer The Oncologist. 9:696707. 2004. 37. J. Varlotto, M. A. Stevenson: Anemia, Tumor Hypoxemia, And The Cancer Patient: Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 63. No 1. pp. 25-36. 2005. 38. R.J. Waltzman: Treatment of Chemotherapy-

Related Anemia With Erythropoietic Agents: Current Approaches and New Paradigms Semin. Hematol. 41 (suppl 7): 9-16. 2004. 39. S. Yovino, Y. Kwok, M. Krasna, M. Bangalore, M. Suntharalingam: An assotiation between preoperative anemia and decreased survival in early-stage non-small-cell lung cancer patients treated with surgery alone Int. J .Radiat. Oncol. Biol. Phys. 62. 1438-43. Aug 1. 2005.


45

COLORECTALIS DAGANATOK PERORÁLIS KEMOTERÁPIÁJÁNAK RACIONALITÁSA Rationality of oral treatment for colorectal cancer Dr. Landherr László, Dr. Klinkó Tímea, Dr. Patonay Péter

Összefoglalás

Bevezetés

A fluoropyrimidinek fontos szerepet játszanak a rák kezelésében az 5-fluorouracil néhány évtizeddel ezelőtti bevezetése óta. A capecitabin kitűnő példája annak az ésszerű molekula tervezésnek, melynek célja a toxicitás minimalizálása és a targeten való aktivitás maximalizálása volt. A capecitabin egy orális fluoropyrimidin, mely főleg a tumorban konvertálódik 5-fluorouracillá és előnyös mind a könnyű adagolást, mind az elfogadható toxicitást, valamint a szignifikáns tumor ellenes hatást tekintve. Monoterápiaként való alkalmazása ma már jól definiált az áttétes emlő és vastagbél daganatokban valamint III. stádiumú colorectalis tumorok adjuváns kezelésében. A legújabb klinikai adatok azt mutatják, hogy biztonsággal alkalmazható más kemoterápiás szerekkel, vagy EGFR inhibítorokkal együtt is. Ezek a kombinációk jelenleg vannak vizsgálat alatt.

A colorectalis rák (colorectal cancer, CRC) a második leggyakoribb daganatos halálok az iparilag fejlett országokban és előfordulási gyakorisága az életkorral nő. Az 5-fluorouracil (5-FU) csaknem negyven éve integráns részét képezi a CRC kezelésének. Az utóbbi évtizedben jelentős áttörés következett be a daganat ellenes kemoterápia terén új, igen hatékony citosztatikumok és a daganatsejtek jelátviteli útjait szelektíven károsító, un. célzott biológiai terápia alkalmazása révén. A metasztatikus CRC (MCRC) korszerű gyógyszeres kezelése révén a túlélési esélyek ma már nagyságrendekkel jobbak, mint amikor még csak az 5-FU állt rendelkezésünkre. Az irinotecan és oxaliplatin klinikai gyakorlatba történt bevezetését követően az áttétes betegek átlagos túlélése először emelkedett a régebbi 6-9 hónappal szemben 25 hónap fölé. A korszerűbb gyógyszerek műtét utáni, adjuváns alkalmazása csökkenti a relapszus rizikóját és ezzel várhatólag tovább javítja majd a gyógyulási esélyeket. Mindazonáltal az intravénás bevitel, különösen az 5-FU leghatékonyabb módon, tartós infúzióban való alkalmazása számottevő toxicitással jár, rontja a betegek életminőségét és terheli az egészségügyi ellátórendszert is. A vastagbél daganatok csaknem fele 70 éves életkor felett kerül diagnosztizálásra. Tehát különösen az idősödő korosztály esetén, ahol relatíve egyre gyakoribb a CRC kialakulásának esélye, jelenthet nagy könnyebbséget a perorális terápia uracillal, tegafurral (UFT), folinsavval és capecitabinnal.

Summary The fluorinated pyrimidines have been an important part of cancer treatment since the introduction of 5-fluorouracil several decades ago. Capecitabine represents an excellent example of the rational drug development with the aim of minimazing toxicity and maximazing targeted activation. Capecitabine is an oral fluoropyrimidin wich is converted to 5-fluorouracil primarily in tumor tissue and has the advantages of ease-of administration, acceptable toxicity and significant antineoplastic activity. It has an established role as monotherapy in the treatment of metastatic breast and colorectal cancers and in adjuvant treatment of st. III colorectal cancer as well. Recent clinical data has shown that capecitabine can be safely combined with other agents or EGFR inhibitors. These combinations of capecitabine with other anticancer agents are currently being investigated.

Megbeszélés Az utóbbi években a kutatók számos orális fluoropyrimidin származékot fejlesztettek ki. Ezek három csoportba oszthatók: • 5-FU „prodrugs”, • 5-FU és DPD inhibítor kombinációja, • 5 FU prodrug és DPD inhibítor kombinációja.

46


Az 5-FU prodrug-ok tulajdonsága hogy intaktan abszorbeálódnak a gastrointestinális mucosan keresztül és csak enzimatikus aktivációt követően szabadul fel belőlük az aktív 5-FU. Szerencsés módon az enzimatikus aktivációhoz szükséges enzimek egy csoportja a tumorban nagyobb koncentrációban van jelen, mint az egészséges szövetekben. Az enzimatikus átalakulás után az 5-FU az aktív szaporodási fázisban levő sejtek nukleinsavjának „repair”-jét gátolja és ezzel akadályozza a replikációt. Miután a daganatsejtek tipikus megkettőződési ideje néhány naptól egy hétig terjed, az 5-FU optimális klinikai hatásosságát tartós adagolás során tudja kifejteni. Az 5-FU aktív metabolitja a fluorodeoxyuridin monophosphat, a hatás célenzimje pedig a thymidylate synthase (TS). Az aktív metabolit fél-életidejét képes megnyújtani biokémiai moduláció útján a folinsav (leucovorin, FA, LV). Előrehaladott colorectális carcinoma esetén két randomizált vizsgálatban is igazolták, hogy a leucovorin 5-FU-hoz való hozzáadása szignifikáns benefit-tel járt.(1,13) Fluorouracil és LV kezelések (FUFA) esetén a fő, nem hematológiai toxicitás a stomatitis és a diarrhoea, grade 3-4 fokozatú mellékhatás a betegek 20-25%-ában alakul ki. Ma már evidencia, hogy a tartós 5-FU infúzió hatásosabb és kevesebb mellékhatással jár, mint a bólus adagolás. A tartós adáshoz többnyire folyamatos véna biztosításra is szükség van. Ilyenkor gondolni kell azonban a beültetett eszközök (port, centrális vénás kanül) tartós alkalmazásával járó komplikációk (fertőzés, trombózis, lokális reakciók, stb) lehetőségére és a hordozható pumpa okozta kellemetlenségekre is. Nyilvánvaló, hogy a szájon keresztüli bevitel ezeket a problémákat kiküszöböli.

Az UFT egy új, orális fluoropyrimidin kombináció, mely uracilt és tegafurt tartalmaz konstans, 4:1 moláris arányban. A tegafur (Ftorafur) egy un. prodrug, mely teljes mértékben, gyorsan és kompletten felszívódik, majd a májban a mikroszomális rendszer révén metabolizálódik 5-FU-vá. Az uracil (enyluracil) 95%-ot meghaladóan gátolja az 5FU-t katabolizáló dihydropyrimidin dehydrogenase (DDP) enzimet, ezáltal magas és tartós

5-FU szintet biztosít (6). Az UFT tartós szedése „utánozza” a tartós 5-FU hatását, de kevesebb mellékhatással jár. Az igazság kedvéért meg kell említenünk, hogy az UFT önmagában adva hatásosságában sajnos nem éri el a korszerű, irinotecant vagy oxaliplatint tartalmazó kombinációkét, az USA-ban mint monoterápia az FDA nem is fogadta el (csak az EU-ban és Japánban van regisztrálva). Az UFT/leucovorin hatásosságát fázis III vizsgálatban tesztelték és csak 11,7% válaszadást tapasztaltak (7). Viszont vizsgálatok folynak UFT-t is tartalmazó gyógyszer kombinációkkal a terápia optimalizálása érdekében.

Az orális adagolás biztosította könnyebbség ellenére természetesen mindig vannak betegek, akik az intravénás adást részesítik előnyben mert nem bíznak saját compliance-ukban, vagy terhes nekik a folyamatos odafigyelést igénylő gyógyszerszedés. Az első olyan prospektív klinikai vizsgálatot, mely a betegek gyógyszer-preferenciájával foglalkozott Borner és munkatársai közölték 2001-ben (2). 37, előkezeletlen betegnek áttétes vastagbél tumor miatt az egyik ágon 300 mg/m²/nap UFT-t és 90 mg/m²/nap LV-t adtak 28 napon keresztül, amit 5 nap szünet követett. A másik ágon a MAYO protokoll szerinti FU/FA kezelés történt. Egy ciklus után „crossovert”-t végeztek, majd a betegek egy kérdőív segítségével értékelték tapasztalataikat. A betegek 84%-a a perorális kezelést részesítette előnyben. Az egyidejűleg elvégzett farmakokinetikai vizsgálatok magasabb 5-FU csúcskoncentrációt mutattak a vénás adás esetén, de az „area under the plasma concentration curve” (AUC) hasonló volt a szájon át adagolt FU-hoz viszonyítva. Rosati és munkatársai második fázisú klinikai vizsgálatot végeztek 70 évesnél idősebb áttétes vastagbél tumoros betegeknél oxaliplatin, UFT és leucovorin együttes adásával (15). A kezelés az első és nyolcadik napon adott 65 mg/m² oxaliplatin 3 órás infúziójából és 14 napon keresztül, napi három részre elosztott 300 mg/m² UFT és 90 mg LV adásából állt. 45 kiértékelhető beteg közül kettőnél komplett, 22-nél részleges választ észleltek. Így az átlagos válaszadás 51%, a válasz átlag ideje 8 hónap volt. A kezelést az idős betegek jól tolerálták, a legtöbb mellékhatás enyhe volt és


nem befolyásolta döntően a betegek életminőségét. Legnagyobb arányban a diarrhoea fordult elő 17%-ban.

A capecitabin UFT-nél lényegesen ígéretesebb másik orális fluoropyrimidin származék a capecitabin (N4pentoxycarbonyl-5’-deoxy-5 fluorocytidin). A capecitabin is egy un. prodrug, melynek aktív formulává alakításában három enzim vesz részt, a carboxylesterase, cytidine deaminase és a thymidine phosphorilase (TP). A capecitabin rendkívül gyorsan és csaknem változatlanul szívódik fel a bélrendszerből, majd az említett három enzim révén alakul át 5-FU-vá. Miután a TP szignifikánsan nagyobb koncentrációban van jelen számos tumorszövetben (különösen a colorectalis daganatokban), mint a normál szövetekben, nagy fluorouracil koncentráció alakul ki a daganatban. A TP ma úgy is ismert mint platelet derived endothelial growth factor (PD-EGF), melynek angiogenetikus aktivitása is van. Vastagbél tumoros betegeknek műtét előtt adott capecitabin a normál szövetekhez képest háromszoros, a plazmához képest hússzoros(!) 5-FU koncentrációt idézett elő a tumorban. A capecitabin farmakokinetikáját intenzíven vizsgálták és megállapították, hogy metabolitjainak maximális plazma koncentrációja a bevétel után 3-4 óra múlva alakul ki, a felezési idő pedig 2,6-11,5 óra (6). Radioaktívan jelzett molekulákkal kimutatták, hogy a bevitt dózis 96%-a a vizelettel választódik ki és a bevitelt követő 12 óra múlva a capecitabin 86%-a már ki is ürül a szervezetből. Három fázis I vizsgálat során vizsgálták a toxikus capecitabin dózist folyamatos vagy intermittáló adagolás mellett, leucovorinnal vagy anélkül. Az optimális dozírozást 109 beteggel végzett fázis II vizsgálatban állították be. Intermittáló monoterápia esetén a hatásos dózis 1255 mg/m² volt kétszer naponta, 14 napon át. Az intermittáló monoterápia szignifikánsan jobbnak bizonyult mint a folyamatos adás, vagy a leukovorinnal való kombináció (7,5 hó vs. 4,2 hó vs. 5,4 hó). Ezeket a vizsgálatokat két nagy randomizált fázis III vizsgálat követte, melyekben a capecitabint az akkori standard MAYO protokollal (bólus 5-FU/LV) hasonlították össze (3,7). Mindösszesen 1207 beteget von-

47

tak be a vizsgálatba. A betegek baseline karakterisztikája nagyon hasonló volt mindkét ágon. A capecitabin ekvivalens volt a MAYO protokollal a progresszióig eltelt idő és az átlagos túlélés vonatkozásában, de az elsődleges végcél, a válaszadás tekintetében szignifikáns előny mutatkozott a capecitabin javára (22% versus 13%). Az 5-FUval már előkezelt betegeknél is 21%-os válaszadást lehetett elérni. A biztonságossági analízis szerint a toxicitási profil lényegében megegyezett az infuzionális 5-FU-éval, sőt a capecitabin esetén kevesebb grade 3-4 hematológiai mellékhatás fordult elő. A leggyakoribb tünet a hand-foot szindróma volt, a capecitabin ágon ez 52%-ban fordult elő, többnyire enyhébb mértékben (16).

Adjuváns kezelés Az első klinikai vizsgálat, melyben a Dukes C stádiumú colon tumor miatt operált betegeknél a műtét után adott capecitabin monoterápiát a MAYO sémával hasonlították össze 1998-ban kezdődött. (5). A betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) és az átlagos túlélés (overal survival, OS) nem szignifikánsan ugyan, de tendenciájában jobb volt a capecitabin ágon. Az átlag 3,8 éves követési idő alatt szignifikánsan jobbnak bizonyult viszont a relapszus mentes túlélés (relapse free survival, RFS) a capecitabint szedők javára. A hand-foot szindrómát kivéve minden fajta mellékhatás alacsonyabb arányban fordult elő, például szignifikánsan kevesebb diarrhoea, hajhullás, hányás, hányinger fordult elő. A biztonságos mellékhatás profil az idősebb betegekben is fennmaradt. Cassidy és munkatársai gazdaságossági számításokat végeztek az adjuváns capecitabinra vonatkozólag, természetesen brit viszonyokra vetítve. (4). Mivel a capecitabin kezelés alatt sokkal kevesebb volt a mellékhatás és az ezzel járó gyógyszer és kórházi költség, valamint figyelembe véve a betegek utazási kiadásait, a tartós FU infúziók beadásához szükséges felszerelés árát, a capecitabin kezelést költséghatékonyabbnak találták, mint a FU/FA infúziókat.

Kezelés áttétes betegeknél A ma ismert egyik leghatásosabb kombináció

48


metastatikus colorectalis carcinoma-ban (MCRCben) az oxaliplatin és a FU/FA kombinációja (FOLFOX séma). Miután a capecitabin a protrahált adagolású 5-FU hatásmechanizmusát utánozza, logikus az oxaliplatinnal való kombináció. Az első, 96 beteget besoroló fázis II vizsgálat (XELOX protokoll) 55%-os ORR-t és 72%-os 1 éves túlélést igazolt. (6). Az átlagos túlélés 19,5 hónap volt. A biztonságossági és hatásossági adatok tehát hasonlóak voltak a FOLFOX sémáéhoz, de kevesebb neutropenia fordult elő a XELOX séma adása során. Miután a MOSAIC vizsgálatban egyértelműen bebizonyosodott, hogy az adjuváns oxaliplatin-5-FU kombináció megnövelte a DFS-et a FU/FA kezeléssel szemben, több nagy fázis III vizsgálat is indult a XELOX protokollal adjuváns, első és másodvonalú kezelésben egyaránt. 2006-ban került közlésre az a trial, mely a XELOX protokoll biztonságosságát vizsgálta 70 évesnél idősebb betegeknél első vonalú kezelés során. A beválasztott 50 beteg MRCR miatt az első kezelési napon 130 mg/m² oxaliplatint, majd 14 napon keresztül napi 2 x 1000 mg/m² capecitabint kapott 3 hetes ciklusokban. Ledált vesefunkciójú betegeknél a capecitabin dózisát 750 mg/m²re csökkentették. Három komplett és 15 részleges választ észleltek. Grade 3/4 mellékhatás 28%-ban fordult elő, egy beteg viszont meghalt diarrhoea talaján kialakult szepszisben. Mindezek ellenére összességében a XELOX jól tolerálható és kön�nyen adagolható volt. (9). Két fázis I és egy fázis II vizsgálat foglalkozott a közelmúltban az irinotecan és capecitabin kombinációjával. (8,10,12). A fázis II vizsgálatba 52, 65 évnél idősebb beteget vontak be, az átlagos túlélést 16,8 hónapnak találták, grade IV neutropenia 16%-ban fordult elő. Mindezek alapján további vizsgálatok kezdődtek harmadik stádiumú betegségben, például a QUASAR2 vizsgálat, melyben a XELIRI és XELIRI+bevacizumab kezeléseket hasonlítják össze a capecitabin monoterápiával. Ugyancsak vizsgálatok folynak szájon át adható epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibítorokkal, Tarceva-val és Iressa-val is.

A radiokemoterápia Szerepe egyre inkább előtérbe kerül többféle szolid tumor esetén is. Alapját az un. S-fázis szerek,

mint amilyen az 5-FU is, radioszenzitizáló tulajdonsága adja. Rectum tumorokban a radiokemoterápia 5-FU-val szinkronizálva ma már standard kezelésnek számít. Két fázis I vizsgálat határozta meg a capecitabin dózisát sugárkezeléssel együtt (14). Az ajánlott capecitabin adag standard sugárterápia mellett 825 mg/m² kétszer naponta, folyamatosan. 3-4 grádusú mellékhatást ezekben a vizsgálatokban nem észleltek. Számos sikeresen zárult fázis II vizsgálat után jelenleg már több fázis III vizsgálat is folyik preoperatív radiokemoterápiával, melyek közül a legjelentősebb az NSAPB R-04 trial. Ez a vizsgálat fog választ adni arra a kérdésre, vajon helyettesíthető-e az infúzionális 5-FU capecitabinnal a radiokemoterápiás kezelés során.

Biztonságosság és tolerálhatóság Capecitabin adásakor a leggyakoribb grade 3-4 toxicitás a már említett hand-foot szindróma (palmar-plantaris erythrodysaesthesia) és a diarrhoea. Az előbbi pontos mechanizmusa ismeretlen, incidenciája eléri az 57%-ot is, de súlyosabb formában csak 11-17%-ban jelentkezik. Lokálisan lanolin tartalmú krémeket, perorálisan napi 50-150 mg B6 vitamin szedését javasolják. Integrált analízis szerint a capecitabin dózisának mellékhatások miatti redukciója nem járt együtt a hatásosság csökkenésével! A biztonságossági adatok szubpopulációs analízise alapján megállapították, hogy a súlyosabb mellékhatások rossz vesefunkciós értékek mellett gyakrabban fordultak elő, ezért 30 ml/ perc-nél kisebb kreatinin clearence esetén dózis redukciót vagy más kezelést kell végezni, annak ellenére, hogy a capecitabin magában nem vesetoxikus. A capecitabin piacra kerülése óta láttak napvilágot olyan megfigyelések, hogy a kumarin derivátumot tartalmazó antikoaguláns szerek (pl. warfarin) interakciót okozhatnak. A hyperbilirubinaemia a fluoropirimidin kezelések klasszikusnak számító mellékhatása. Előfordulási gyakorisága fázis III vizsgálatokban 18% volt, de általában egyéb májenzim értékek emelkedése nem kísérte. Magasabb arányban fordul elő, ha a betegnek májáttéte is van. Amennyiben grade 24 hyperbilirubinaemia kerül észlelésre, célszerű a capecitabin kezelést azonnal megszakítani. A National Cancer Institute of Canada (NCIC) besoro-


lása szerint grade 2 hyperbilirubinaemia a normál érték 1,5 szerese, grade 3 a 1,5-3 szorosa és grade 4 a normális háromszorosa feletti érték. Összegzésképpen elmondhatjuk, hogy a capecitabinnal egy olyan hatásos fluoropyrimidin birtokában vagyunk, mely helyettesíteni tudja a tartós 5-fluorouracil bevitelt, kedvező mellékhatás profiljának köszönhetően idősebb betegek is jól tolerálják és más szerekkel való kombinációja is biztonságos. A kombinációkban való adásával jelenleg széleskörű klinikai vizsgálatok folynak, melyek eredményei a közeljövőben várhatók.

Irodalom 1. Borner MM, Castiglione M, Bacchi M. et al: The impact of adding low-dose leucovorin to monthly 5-fluorouracil in advanced colorectal carcinoma: results of a phase III trial. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). Ann Oncol 1998, 9, 535-541. 2. Borner MM, Schöffski P, de Wit R, et al.: Patient preference and pharmacokinetics of oral modulated UFT versus intravenous fluorouracil and leucovorin: a randomized crossover trial in advanced colorectal cancer. Eur J of Cancer 2002, 38: 349-358. 3. Building AS: Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer: pooled data from two large, phase III trials. Eur J Cancer 2002, 38: S15-S20. 4. Cassidy J, Douillard JY, Twelves C.: Pfarmacoeconomic analysis of adjuvant oral capecitabine vs intravenous 5-FU/LV in Dukes’C colon cancer: the X-ACT trial. British J of Cancer. 2006, 94, 1122-1129. 5. Cassidy J, Scheithauer W, McKandrick H et al.: on behalf of the X-ACT study investigators capecitabine (X) vs. bolus 5-FU/leucovorin (LV) as adjuvant therapy for colon cancer (the X-ACT study): positive efficacy results of a Phase III trial. ASCO (abstract) 3509. (2004). 6. Cassidy J, Tabernero J, Twelves C et al.: XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004, 22 (11), 2084-2091. 7. Cunningham D, James RD.: Integrating the oral fluoropyrimidines into the management

49

of advanced colorectal cancer. Eur J Cancer. 2001, 37, 826-834. 8. Delord JP, Pierga JY, Dieras V et al.: Dose escalation and pharmacokinetic study of capecitabine (Xeloda) and irinotecan (CPT11) in gastro-intestinal tumors: preliminary results. ASCO (2002). 9. Feliu J, Salud A, Escudero P, et al.: XELOX (capecitabine plus oxaliplatin) as first-line treatment for elderly patients over 70 years of age with advanced colorectal cancer. Br J Cancer Advanced online publication, 21 March 2006. 10. Kerr DJ, Ten Bokkel Huinink W, Ferry DR et al.: A phase I/II study of CPT-11 in combination with capecitabine as first line chemotherapy for metastatic colorectal cancer (MCRC) ASCO (2002). 11. O’Neill VJ, Cassidy J.: Capecitabine in the treatment of colorectal cancer. Future Oncol. 2005, 1 (2). 183-190. 12. Patt YZ, Liebmann J, Diamandidis D et al.: Capecitabine (X) plus irinotecan (XELIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (MCRC): final safety findings from a Phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol (Abstract 3602) (2004). 13. Poon MA, O’Connell MJ, Moertel CG, et al: Biochemical modulation of fluorouracil: evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin. Oncol. 1989, 7, 1407-1418. 14. Rich TA, Shepard RC, Mosley ST: Four decades of continuing innovation with fluorouracil: current and future approaches to fluorouracil chemoradiation therapy. J Clin Oncol. 2004, 22 (11), 2214-2232. 15. Rosati G, Cordio S, Tucci A, et al.: Phase II Trial of Oxaliplatin and Tegafur/Uracil and Oral Folinic Acid for Advanced or Metastatic Colorectal Cancer in Elderly Patients. Oncology 2005, 69: 122-129. 16. Van Cutsem E, Findlay M, Osterwalder B et al.: Capecitabine, an oral fluoropyrimidine carbamate with substantial activity in advanced colorectal cancer: results of a randomized Phase II study. J Clin Oncol. 2000, 18 (6), 1337-1345.

50


HER2-POZITÍV EMLŐRÁKOK ADJUVANS HERCEPTIN® KEZELÉSE Racionalitás/gazdaságosság érvei, illetve ellenérvei Adjuvant therapy with Herceptin® for HER2 positive breast cancer Rationality/cost-benefit reason and counter-argument Dr. Varga Szilvia, Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Kner Erika

Összefoglalás A HER2-pozitív metasztatikus emlőrákok kezelésében trastuzumabbal elért sikerek indították 2000-2001-ben a Herceptin® adjuváns klinikai vizsgálatokat. A négy legfontosabb vizsgálat a HERA trial, a National Surgical Adjuvant Breast and Bowel project (NSABP) B-31 vizsgálata, a North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N99831 vizsgálata, és a Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006 vizsgálata, valamint a finnek kisebb betegszámú FinHer klinikai vizsgálata. A kezdeti eredményeket 2005-ben hozták nyilvánosságra. Az adjuváns vizsgálatokba több mint 13000 HER2-pozitív emlőrákos beteget vontak be. Különböző kezelési modalitásokat kombináltak trastuzumabbal és kimutatták, hogy a trastuzumab csaknem a felére csökkentette az emlőrák kiújulásának a kockázatát. A kezelési előny hasonló mindegyik vizsgálatban annak ellenére, hogy eltérő volt a beteg populáció, és az alkalmazott kemoterápiák összetétele és időzítése is különböző volt.

Summary Motivated by the proven benefits of trastuzumab therapy in metastatic breast cancer, four major international studies of adjuvant trastuzumab were initiated in 2000-2001. The Herceptin® Adjuvant HERA trial, the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel project (NSABP) B-31 trial, the North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831 trial, and the Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006 trials, in addition to data from a subgroup in a smaller Finnish study, FinHer, became available in 2005. These trials -including >13000 women with HER2 positive breast can-

cer have investigated different adjuvant treatment approaches with trastuzumab – have shown that trastuzumab reduces the risk of recurrence by about half in this population. The benefit was similar across the trials despite differences in patient populations, chemotherapyregimens, and sequencing of treatment.

Bevezetés A világon évente körülbelül 800.000-900.000 nő betegszik meg emlőrákban. Az USA-ban 210.000 új esetet diagnosztizálnak, és több mint 40.000 nő várhatóan a betegség következtében hal meg.(4) Magyarországon évente közel 5800 új esetet regisztrálnak. A HER2 az epidermalis növekedési faktor-receptor családba tartozó, tirozin-kináz aktivitású membránreceptor. A fehérjét kódoló gén a 17-es kromoszóma rövid karján (q21) helyezkedik el és a HER2-gén amplifikációja az emlőrákos betegek 15-25%-nál fordul elő.(5,9) A HER2-túltermelődés rosszabb prognózissal társul, magasabb a kiújulási arány és rövidebb a betegségmentes túlélés, tehát külön entitásként kell kezelni az emlőrákos betegek ezen csoportját. A HER2-státusz daganatszövetből történő meghatározására alkalmazható módszerek az immunhisztokémia (IHC), a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) és chromogen in situ hiibridizáció (CISH) és a valósidejű polimeráz láncreakció (RT-PCR), mindhárom módszer parafinba ágyazott formalinban fixált mintákból végezhető, így a mintavételi hiba lehetősége a minimálisra csökkenthető. Fontos azonban azt megjegyezni, hogy HER2-vizsgálatot csak olyan laboratóriumban szabad végezni, ahol mind a technikai mind a személyi feltételek biztosítottak a standardizált reakciók végzésére, mivel a HER2-receptor pozitivitás a kezelés megválasztásának prognosztikai és prediktív faktora is egyben. (9)


A HER2 jelenléte, amely IHC 3+ vagy IHC 2+ és FISH/CISH pozitivitás jelent, terápiás lehetőség az anti HER2 monoklonalis antitest (trastuzumab/ Herceptin®) kezelésre. A Herceptin® kezelés nem jár a típusos kemoterápia okozta mellékhatásokkal (neutropénia, hajhullás, émelygés, hányinger) és a túlérzékenységi reakció is ritka, de nem elhanyagolható mellékhatás a kardiotoxicitás. Egyedüli Herceptin® adáskor 2,6%-4,5%-ban fordul elő balkamra ejekciósfrakció csökkenés, valamint pangásos szívelégtelenség, kemoterápiával kombinálva ez az arány akár 16% is lehet.(1,2,4)

Módszer A HER2-pozitív metasztatikus emlőrákos betegek, akik előzetesen kemoterápiában részesültek 34%-os arányban reagáltak az egyedüli trastuzumab kezelésre.(5) Ez a megfigyelés vezetett olyan klinikai vizsgálatok indításához mint Slamon több mint 400 beteget randomizáló vizsgálata vagy az M77001-es vizsgálat , ahol az első vonalban adott egyedüli kemoterápiát hasonlították össze a trastuzumabbal kombinált kemoterápiával. (8,9) A trastuzumab karon a progresszióig eltelt idő, a válaszadási arány és a túlélés egyaránt lényegesen jobb volt. A metasztatikus emlőrákban alkalmazott trastuzumab meggyőző eredményei generálták az adjuváns vizsgálatokat. A négy nagy adjuváns trastuzumab és a kisebb FinHer klinikai vizsgálatok felépítését az 1.ábra mutatja.

51

Baselga, J. et al. Oncologist 2006;11:4-12 Rövidítések: CT=kemoterápia; RT= sugárterápia; A=doxorubicin; C=cyclophosphamid; D=docetaxel; E=epirubicin ; P=paclitaxel ; F=5-fluorouracil; q3w= 3 hetente; qw= hetente; V=vinorelbin; H=Herceptin

HERA vizsgálat Jelenleg is aktív, multicentrikus randomizált vizsgálat, amelybe több mint 5000 HER2-pozitív emlőrákos beteget vontak be. A beválasztás feltétele legalább 4 széria befejezett adjuvans/ neoadjuvans kemoterápia volt, a sugárkezelésnek, amennyiben történt a trastuzumab adását meg kellett előznie. A vizsgálatban egyik karon 1 évig, a másikon 2 évig illetve az obszervációs karon nem adták a Herceptint®. Az elsődleges végpontnak a betegségmentes túlélést tűzték ki, amin a randomizációtól az első eseményig (helyi kiújulás, távoli áttét, ellenoldali emlőrák) eltelt időt értették. Másodlagos végpontnak a kiújulásig eltelt időt és az össztúlélést vették. (1,2,4,10)

NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok egyesített analízise Az észak-amerikai multicentrikus vizsgálat egyrészt a standard adjuvans AC (doxorubicin + cyclophosphamid) kemoterápiát követő paclitaxel kezelést hasonlítja össze a paclitaxellel egyidőben adott, majd egy évig fenntartó adagú trastuzumab kezeléssel. A harmadik kar az N9831 vizsgálat, amelyben a trastuzumabot a betegek a 4AC és 12 heti paclitaxel után kapták. Az elsődleges végpont a kombinált analízisben a betegségmentes túlélés, a másodlagos végpont az össztúlélés és a távoli áttét, megjelenéséig eltelt idő volt.(1,2,3,4)

BCIRG 006 vizsgálat

1.ábra. Az adjuváns trastuzumab vizsgálatok felépítése:

Multicentrikus, randomizált vizsgálat, amelyben az egyik karon a hagyományos AC + docetaxel kemoterápia hatékonyságát hasonlítják össze az AC+ docetaxel kiegészítve trastuzumabbal. A harmadik karon a kardiotoxicitás csökkentése miatt a carboplatin-docetaxel kemoterápiát egészítik ki trastuzumabbal. Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés, a

52


másodlagos az össztúlélés, a toxicitás és a pathológiai, molekuláris markerek feltárása, amelyek megjósolhatnák a hatékonyságot. (1,2,3,4)

FinHer A finn vizsgálatba bevont betegeket két karra randomizálták. Az egyik karon 3 széria docetaxelt vagy 8 széria vinorelbint követett 3 széria FEC. A másik karon a HER2-pozitív betegek további randomizációt követően kaptak trastuzumabot a docetaxellel/ vinorelbinnel együtt, vagy sem. Az elsődleges végpont a kiújulásmentes túlélés, a másodlagos végpont a kezelés hatása a bal kamra ejekciós frakcióra (LVEF), a távoli áttétig eltelt időre és az össztúlélésre(1,4,6)

Eredmények HERA Egy éves átlagos követési idő után a trastuzumabbal kezelt karon 46%-kal csökkent az első esemény megjelenésének a valószínűsége, hazard ratio (HR): 0,54, p< várhatóan, 0,0001. (1,3,4,9) A rövid követési idő ellenére jobb az össztúlélés, amelyet várhatóan a hosszabb követési majd még jobban igazol.

NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok egyesített analízise Két éves átlagos követési idő után szignifikánsan, 52%-kal csökkent a kiújulás valószínűsége a trastuzumabbal kezelteknél, a HR: 0,48, a p< 0,0001 volt. A távoli áttét kialakulásának a rizikó csökkenése azokban a betegekben, akik együtt kapták a trastuzumabot a paclitaxellel 53% volt. A két éves követés alatt szintén szignifikáns hatással volt a trastuzumab kezelés az össztúlélésre is, HR: 0,67, p=0,015 és 33%-kal csökkentette a halálozás valószínűségét. Az N9831 vizsgálatból egyértelmű, hogy a kemoterápiával együtt adott trastuzumab jobb betegségmentes túlélést eredményett a szekvenciális adagolásnál. (1,2,4,11)

BCIRG 006 vizsgálat

Ez a vizsgálat is további bizonyságot ad az adjuváns trastuzumab hatásosságáról. A két éves átlagos követési idő alatt mindkét trastuzumabot alkalmazó karon szignifikánsan jobb lett betegségmentes túlélés, mint amelyiken nem kapták a betegek a trastuzumabot. A 4 AC kezelést követő docetaxel+trastuzumab együttes adásával 51%-kal csökkent a kiújulás valószínűsége (p<0,0001). A carboplatinnal kombinált docetaxel karon a trastuzumab hozzáadásával 39%-kal csökkent a kiújulás valószínűsége (p=0,0002). További megfigyelés szükséges annak eldöntésére, mekkora hatáskülönbség van a két trastuzumab kar között.(1,2,4) A BCIRG vizsgálat része egy olyan feltáró elemzés is, amely a topoisomerase-IIα gén koamplifikációját vizsgálja. A topoIIα gén a 17q kromoszómán helyezkedik el a HER-2 gén közelében és gyakran koamplifikálódik azzal. A topoisomerase-IIα fontos szerepet játszik a DNS-replikációban, ugyanakkor az antraciklinekkel célpontja is, ezért lehetséges hogy a HER-2 pozitív betegekben a két gén koamplifikációja magyarázza az antraciklinekkel szembeni fokozott érzékenységet. (7) 2120 beteg tumorát feldolgozva 744 (35%) esetben találtak koamplifikációt a topoisomerase-II régióban. Fontos felismerése a BCIRG 006 vizsgálatnak, hogy a docetaxel-carboplatin-trastuzumab kar szerényebb eredményét magyarázhatja a topoIIαgén és a HER-2 koamplifikációja. Természetesen további elemzések szükségesek a topoisomeraseIIα szerepének pontosabb megismeréséhez, de a fenti megfigyelések lehetőséget teremthetnek annak meghatározásához, hogy mely betegeknél hagyható el az adjuváns antraciklin kezelés hatékonyság csökkenése nélkül.(1)

FinHer A bevont 1010 betegből 232 volt HER2-pozitív, akiket további két karra randomizáltak, trastuzumabot kapó és nem kapó ágra. Az átlagos követési idő itt volt a leghosszabb, 3 év, a relapszus mentes túlélés a trastuzumab karon jobb volt, HR:0,42, p=0,01 (1,4,6) A 2. ábra összefoglalja a trastuzumab hatékonyságát a különböző klinikai vizsgálatokban.


2.ábra: A trastuzumab hatékonyságának összefoglalása Baselga, J. et al. Oncologist 2006;11:4-12 Rövidítések: A=doxorubicin; C=cyclophosphamid; D=docetaxel; E=epirubicin; V=vinorelbin; H=Herceptin, a=kiújulás mentes túlélés

Mellékhatások előfordulása A súlyos nem kívánatoss mellékhatásokban elemezve a HERA vizsgálatban 7% versus 4,7% volt az arány, a B-31 és N9831 vizsgálatok kombinált elemzésekor minimális eltérést találtak a trastuzumabot kapok javára, kivéve a pneumonitis előfordulását. A BCIRG 006 vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a 3-4 fokozatú haematológiai és nem haematológiai mellékhatásokban, bár 8 (0,8%) kezeléssel kapcsolatos halált észleltek a docetaxel-carboplatin-trastuzumab karon. A FinHer vizsgálatban szintén nem volt szignifikáns különbség a nem kívánatos események előfordulásában. (1,2,4,6,10,11) A kardiotoxicitást külön értékelték minden vizsgálatban. A HERA vizsgálat rendszeres időközönként echoKardiografiával vagy MUGA scannel követte a betegeket. Hat hónapi kezelés után a kezelt és megfigyelésben részesített betegek között 4 % volt a különbség a súlyos kardiológai toxicitás előfordulásában. 1 éves követési idő után tünetekkel járó szívbetegség 1,7% volt a trastu-

53

zumabot kapók között és 0,06% a megfigyeltek között. A betegek nagyrésze a trastuzumab okozta kardiális mellékhatásokból maradéktalanul felépült, mindössze 10 beteg szenvedett súlyos mellékhatásoktól, de 80%-uk azaz 8 beteg 3-6 hét alatt stabilizálódott. 51 betegnél bal kamra ejekciós frakció (BKEF) csökkenést mértek, akiknek szintén 86%-ban 3-6 hét a kiindulási értékre vis�szaállt a BKEF-ja. Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok is elemezték a kardiológai mellékhatást. A B-31 vizsgálatban a hároméves összes kardiális esemény előfordulási aránya 4,15% volt a kontroll csoportban mért 0,8%hoz képest. Elemezve a rizikó faktorokat a paclitaxel+trastuzumab karon az idősebb betegekben gyakoribb volt a kardiális tünetek megjelenése és szintén gyakoribb volt azokban a betegekben, akiknek az AC kezelést után mért BKEF-ja közelebb volt az alsó határértékhez (≥50%). Említésre érdemes megfigyelés még az is, hogy a sugárkezelésben részesülők között nem volt gyakoribb a kardiális mellékhatás, HR:0,8. A BCIRG 006 vizsgálatban a 4AC kezelést követő 4 docetaxel kemoterápiában részesült 10 (0,95%) betegen észleltek tüneteket okozó kardiális mellékhatást, szemben a 4AC kezelést követő docetaxel+trastuzumab kar 25 (2,3%) betegével, valamint 14 (1,4%) betegen, akik docetaxelt kaptak carboplatinnal és trastuzumabbal. Ezek az adatok egyértelműen mutatják, hogy a docetaxelcarbolatin-trastuzumab kombináció kevésbé kardiotoxikus, mint az AC-docetaxel-trastuzumab kezelés.(1,2,4,9) A FinHer vizsgálatban nem észleltek súlyos kardiális mellékhatást.(6)

Megbeszélés Az adjuváns trastuzumab vizsgálatokba bevont több mint 13000 HER2-pozitív beteg adatait elemezve megállapíthatjuk, hogy a trastuzumab közel 50%-al képes csökkenteni a kiújulás esélyét abban a betegcsoportban, akikben magas a korai relapszus kockázata. Egy éves trastuzumab adást követően az össztúlélés szignifikánsan jobb és ezt a tendenciát az összes vizsgálat megerősíti, annak ellenére, hogy a követési idő még rövid. Az adjuváns vizsgálatok fontos információt szolgáltatnak arról is, hogy biztonságosan kombinálható a

54


trastuzumab a standard kemoterápiás sémákkal, azonban a különböző beteg populáció, az alkalmazott kezelések különbözősége és szekvenciája miatt azt nem lehet megállapítani, hogy melyik a legeredményesebb adjuváns trastuzumab kezelés. Az adjuváns trastuzumab vizsgálatok átütő eredményeit, 1.fokú evidenciáit a 2005 januári St. Galleni Konszenzus Konferencia még nem értékelhette, de Goldhirsch és munkatársai (3) egy eredeti közleményben útmutatást adnak a korai emlőrákok elsődleges kezelésére, a St. Galleni ajánlást kiegészítve, módosítva, amelyet a 3. ábra foglal össze. Rizikó csoport alacsony rizikó

axilla negatív és pT2cm és grade 1 nincs érinvázió HER-2-neg. Kor35év

közepes rizikó

axilla negatív és.legalább egy az alábbiak közül: pT2cm vagy grade 2-3, érinvázió HER-2-pozitív kor35 év axilla pozitív (1-3 nycs) és HER-2-neg

magas rizikó

axilla pozitív (1-3 nycs) HER-2-poz. 4 vagy több nycs érintett

Endokrin terápiára érzékeny HT

Endokrin terápiára bizonytalanul reagáló HT

Endokrin terápiára nem reagáló kezelése ellentmondásos

ha ellenjavallt, egyéni mérlegelést igényel egyedüli HT KT HT (KT + HT )a trastuzumabb

KT HT (KT + HT)a trastuzumabb

trastuzumabb



trastuzumabb

KT

KT

3.ábra: 2005.évi módosított St.Galleni Konszenzus ajánlás a korai emlőrák elsődleges kezelésére (3) rövidítések: KT= kemoterápia; HT= hormonterápia; nycs= nyirokcsomó; pT = patológiai tumorméret a = klinikai vizsgálatok bizonyítják a tamoxifent szekvenciálisan kell adni a kemoterápiával, de az b = aromatázinhibitorok együttes alkalmazására nincs adat, premenopauzában a GnRH analóg együttes adása elfogadott, Her-2 pozitivitás esetén kemoterápiával együtt vagy utána alkalmazandó, antraciklinnel együtt fokozott kardiotoxicitással kell számolni A fenti táblázatból is jól kiolvasható, hogy a HER2-pozitivitás minimum közepes rizikó csoportba sorolást jelent, ahol a trastuzumab adását javasolják. A Herceptin® alkalmazási előírása szerint 3 hetenkénti adagolásban az első telítő adag 8mg/tttkg,

majd ezt követően az adag 6mg/ttkg 3 hét múlva és ez ismétlődik 3 hetente körülbelül 90 perces infúzióban. Ismert a Herceptin® hetenkénti adjuváns adagolása is, ekkor a telítő adag 4mg/ttkg , melyet a heti egyszeri 2mg/ttkg adag követ egy éven keresztül 30 perces infúzióban. Az ismert kardiotoxicitás miatt a biztonságos alkalmazás érdekében időszakos echokardiográfia végzése javasolt. A farmakokinetikai vizsgálatok szerint a 3 hetenkénti alkalmazás is elfogadható és a betegeknek sokkal kevésbé megterhelő. Egy gyógyszer új indikációban való alkalmazásakor mindig felmerülnek költséghatékonysági kérdések is. A Herceptin®-nel is történnek ilyen számítások. Braga és munkatársai arra hívják fel a figyelmet, hogy a rövid utánkövetés ellenére a trastuzumab bizonyítottan felére csökkentette a kiújulás és harmadára a halálozás rizikóját. A haszon átlagosan is magasabb, mint az adjuváns kemoterápiáé és közel azonos avval, amit az adjuváns hormonterápiával elérhetünk. (2) A 31.ESMO Konferencián (2006, Isztambul) poszteren bemutatott számítások szerint Herceptin®-nel is kezelt 100 beteg közül 13-18 haláleset, 4-6 helyi kiújulás és 16-24 áttét előzhető meg 15 év alatt. (11) A számítások során figyelembe vették a diagnózis felállításához szükséges kiadásokat, a műtét költségeit, az adjuváns kemo-és sugárkezelés költségeit, valamint az 1 éves Herceptin® kezelés költségeit. A számítások alapjául a HERA vizsgálat eredményeit vették és a költségeket a Herceptin® kezelésben nem részesülőkre fordított kiadásokkal hasonlították össze, figyelembe véve a megmentett életeket. A számítások szerint a költséghatékonysági ráta jóval az általában jegyzett küszöb alatt maradt.(11)

Irodalom: 1. Baselga J, Perez, EA, Pienkowski T, Bell R.: Adjuvant Trastuzumab: A milestone in treatment of HER-2-Positive Early Breast Cancer. Oncologist. 11 Suppl 4-12, 2006 2. Braga S, dal Lago L, Bernard C et al.: Use of trastuzumab for treatment of aerly breast cancer Expert Rev Anticancer Ther. 2006(8):1153-64 3. Goldhirsch A, Coates AS, Gelber RD, et al.:


First – select the target: better choice of adjuvant treatments for breast cancer patients. Ann Oncol Adv Acc 2006 Oct 27; 4. Gonzalez-Angulo, AM., Hortobagyi, GN., Esteva, FJ.: Adjuvant therapy with Trastuzumab for HER-2/neu-pozitive breast cancer. Oncologist, 11 (8) 857-67, 2006 5. Hortobagyi, GN.: Trastuzumab in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 2005;353: 1734-1736 6. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P-L, Bono P et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809–820 7. Kralovánszky J., Adleff V., Budai B.: A daganatok prognosztikai és prediktív markerei, az egyénre szabott gyógyszerkiválasztás lehetőségei. In: Onkofarmakológia szerk: Jeney A. Kralovánszky J. Medicina , 2005 548. 8. Marty M, Cognetti F, Maraninchi,D et al.: Randomized Phase II Trial of efficacy and safety of trastuzumab Combined with docetaxel in patientswith human epidermial growth Factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first line treatment: The M77001 Study Group. J Clin Oncol

55

2005;23:4265-74 9. Orosz Zs.: A patomorfológiai leletre épített terápia. In: Onkofarmakológia szerk: Jeney A. Kralovánszky J. Medicina 2005. 503-504 10. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:1659-72 11. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673-1684 12. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Eng J Med 2001; 344:783-792 13. Wardley AM, Cameron DA, Bell R et al.: Cost-effectiveness analysis of adjuvant therapy with trastuzumab (Herceptin®) for early breast cancer Poster (248PD) 31st ESMO Congress Istambul, Turkey, 29 Sept-3 Oct, 2006.

56


ELŐREHALADOTT MÉHNYAKRÁK RADIO-HYPERTHERMIÁJA

Radiohyperthemmia of advanced uterine cervix cancer Dr. Naszály Attila, Dr. Bégányi Nóra, Dr. Mayer Árpád

Összefoglalás A hyperthermia klinikai alkalmazása az utóbbi húsz évben sokat fejlődött. Összefoglalják a klinikai alkalmazás kísérletes alapjait, hatásmechanizmusát és módszereit, különös tekintettel az előrehaladott méhnyakrák kezelésére. A hyperthermia és sugárkezelés kombinációja növeli a lokoregionális tumorkontroll esélyét és terápiás nyereséghez vezet. Randomizált III fázisú vizsgálatok azt mutatják, hogy előrehaladott méhnyakrákban mind a medencei lokoregionális tumorkontroll, mind a teljes túlélés növelhető a hyperthermia és a standard sugárterápia kombinálásával.

Summary The clinical application of hyperthermia experienced considerable improvement in the last twenty years. Experimental basis, mechanism of action and methodes of it are summerized with special regard to the treatment of advanced uterine cervix cancer. The combination of hyperthermia and radiation therapy increases the chances of locoregional tumor controll and provide therapeutic gain. Randomized Phase III trials show the improvement of both pelvic locoregional tumor controll and overall survival in patient with advanced uterine cervix cancer with using of hyperthermia and standard radiation therapy.

Bevezetés Hyperthermiának azokat a kezelési módszereket nevezzük, amelyek alkalmazása során növeljük a rosszindulatú megbetegedés által érintett testrész hőmérsékletét. E cél elérésére változatos módszerek egész sorát fejlesztették ki az idők során és közös elvük arra alapul, hogy a 41-42 °C feletti

hőmérsékletnek direkt sejtölő hatása van. A hyperthermiát rendszerint más daganatterápiás eljárással együtt alkalmazzák a multimodális kezelési stratégia részeként. Történetével kapcsolatban kevéssé ismert, hogy a hyperthermia alkalmazása a tumorterápiában az ionizáló sugárzásokénál is régebbi, az első megfigyeléseket a 19. század második felében tették (2). A múlt század 60-as éveitől kezdődően az in vitro sejttenyészeteken és kísérleti tumormodelleken nyert adatok szaporodása és az újabb lendületet nyert technikai fejlődés alapján a klinikai alkalmazás ismét az érdeklődés homlokterébe került. Itt megemlítjük, hogy az utóbbi húsz évben ebben a fejlődésben hazai kutatók és fejlesztők is jelentős szerepet játszottak (21). A hyperthermia hatásmechanizmusában szerepet játszó molekulárbiológiai tényezők önmagukban is komplex mechanizmusok, kölcsönhatásuk még bonyolultabb és sok még a megválaszolásra váró kérdés. A direkt sejtölő hatáson kívül a más modalitásokkal való interakciók szempontjából fontos - a DNS-re ill. a DNS repair-re kifejtett hatás - a membránok és más sejtelemek proteinjeinek denaturálása - a heat-shock proteinek indukálásának képessége, amelyek hyperthermia után a sejtfelszíneken megjelenve a natural-killer-sejtek receptoraként szolgálnak (ez különösen fontos mechanizmus – intenzíven kutatják) - apoptózis-indukció - angiogenezis gátlás(10,12,31) A thermális dózis-terápiás válasz viszonya a különböző sejtvonalakon eltér egymástól, nagymértékben függ a mikromiliő tényezőitől, így a pHtól, a lokális keringéstől, amelyet a hypertermia meg is változtat, befolyásolva ezáltal a sugárterápia és a kemoterápia lokális hatékonyságát. Ezek a hatások különösen a lokálisan előrehaladott, hypoxiás tumorokban kifejezettek. A daganatos sejtek pusztításához szükséges, a preklinikai vizsgálatokból levezethető megkívánt


kőmérsékletet a klinikumban nem lehet elérni. A thermoszenzibilizálás azonban mind a sugárkezeléssel mind a citosztatikumos kezeléssel történő interakcióban létrejön 41°C alatti hőmérsékeleten is. A sugárterápia és a hyperthermia időzítése szempontjából a szimultán applikáció lenne ideális, de ez a klinikumban nem alkalmazható. A hyperthermiát rendszerint a sugárkezelés után adják, tumorlokalizációnként változó időtartamban és frakcionálással ( 30 perc melegítés után 1 óra, mint tervezett applikációs idő, max. 90 perc összidőtartammal, csökkentés lemenő irányban elfogadható ). Az onkoterápiás célú hyperthermiát a minőségellenőrzés és biztosítás ( QC és QA ) szempontjából a 41°C feletti hőmérsékletekre határozzák meg. Ennek oka az, hogy a klinikai hatás szoros összefüggésben áll a thermális paraméterekkel, amelyek közül a tumorban elért minimális és maximális hőmérséklet értendő elsősorban. Ezzel kapcsolatban azonban ki kell emelni azt, hogy a thermális dózisviszonyoknak az időparaméterekkel kombinált leírása az a módszer, amely felülmúlja a túlnyomórészt egy paraméterre irányuló megoldásokat. A thermikus dózist általában úgy adják meg, hogy a tumor legalább 90%-ában 43° C-t meghaladó hőmérsékleten eltöltött időt összegzik a mérési pontokban (thermal isoeffect dose, CEM 43 °C T 90 %), vagy a CEM 43 °C T min megadásán keresztül, amely a tumorban mért legalacsonyabb hőmérséklethez viszonyít és egy képlet segítségével számítják ki. Ezen számítások elvégzése céljából elengedhetetlennek tartják az invazív thermometria útján nyert hőmérsékleti adatokat. A hőmérséklet mérésének vannak nem invazív módszerei is. Ilyen az endoluminális, (legtöbb esetben extratumorális) mérés vagy az MRI-vel kombinált „hibrid” regionális hyperthermiás rendszer, amely a hőmérsékleten kívül a perfúziós viszonyokat is leírja. (3,5,22,31). A molekulárbiológiai mechanizmusok szerepét a sugárterápia és a hyperthermia együttes hatásában intenzíven kutatják – részletezésükre itt nem térünk ki. Ezek a speciális hőmérséklet-függő szignálutak jelenthetik a hyperthermia alkalmazásának alapját hőmérséklet-kontrollált génterápia céljára vagy a hőmérséklet által elősegített immu-

57

noterápia vagy vakcináció céljára (7,18,19,31). A hőmérséklet emelésének módszere, thermikus hatás mélysége és a technikai-fizikai tulajdonságok szempontjából az alábbi technikákat fejlesztették ki: lokális hyperthermia regionális és testrész-hyperthermia interstitiális és endocavitális hyperthermia egésztest-hyperthermia hyperthermiás izolált végtag-perfúzió

A hypethermia szerepe méhnyakrákban A sugárterápia eredményei a korai stádiumú méhnyakrákban kielégítőek, ez azonban nem mondható el a II-IV stádiumú betegségben elérhető eredményekről, amelyekben a lokoregionális relapszus 41-72 %-ban forul elő. A medencei tumor lokális kontrollja a gyógyulás elengedhetetlen feltétele, a medencei relapszus rendszerint a betegség fatális kimenetelét jelzi előre és megoldása nehéz probléma. A becslések szerint a lokoregionális tumor definitív eradikációja a méhnyakrákos beteg számára 50-60%-os túlélési nyereséget jelent(13). Az <5 Hg mm - nél alacsonyabb pO2 értékek ( a hypoxiás sejtek frakciója) a mérések tanúsága szerint 42-62 %-ban fordulnak elő, amely magyarázhatja a sugárterápia hatástalanságát a kiterjedt, nagyméretű tumorokban (1,6,20,28,29). Míg a hypoxiás sejtpopuláció sugárérzékeny-ségének fokozását célzó kombinált kezelési módszerek - ilyenek voltak a hyperbárikus oxygén valamint a radioszenzibilizáló szerek sugárkezeléssel történő kombinációja - nem hoztak meggyőző eredményeket, addig a hyperthermia és a sugárterápia kombinációja változtatott ezen a helyzeten. Ezeket az eredményeket foglaljuk össze ebben a dolgozatban.

Randomizált vizsgálatok eredményei Miután sok fázis II vizsgálatban igazolták a hyperthermia és a sugárterápia kombinációjának kivitelezhetőségét, fázis III vizsgálatok folytak az egyedüli sugárterápia (RT) és a sugárterápia + hyperthermia (RT+HT) eredményességének ös�szehasonlítására. Eddig hat ilyen vizsgálat anyagát közölték. (1. táblázat)

58


A holland mély hyperthermiás vizsgálatban (Dutch Deep Hypertermia Trial: DDHT) két, egymástól különálló vizsgálat anyagát kombinálták. Itt megemlítenénk, hogy e kettő közül az elsőt ma a hyperthermiával kapcsolatos vizsgálatok között az egyik legjelentősebbnek tartják. Tizenegy intézet vett részt, közülük három intézet rendelkezett hypertermiás lehetőséggel. Benne a méhnyakrákon kívül végbél és hólyagrákos esetek is szerepeltek (24). A 114 méhnyakrákos beteg túlnyomó többsége kedvezőtlen prognózisú volt : 80% st.IIIb vagy stIVa tumor, 74% pozitív medencei nyirokcsomó és 77% tumorátmérő > 6cm. A külső besugárzást 1,8-2,0 Gy frakciókkal adták 46-50,4 Gy összdózisig a primer tumoros és az érintett medencei nyirokcsomókra, kiegészítő boost-tal a reziduális parametrán tumorra. Amenynyiben brachyterápiás boost lehetséges volt, az A pontra 17 Gy-t (high-dose-rate afterloading 38 betegnél) ill. 20-30 Gy-t (low-dose- rate afterloading 53 betegnél) adtak. A teljes kezelés medián időtartama 49 nap volt. A hyperthermiát a radiatív elektromágneses technikával adták hetente egyszer, összesen öt alkalommal. A kezelés időtartama 60 perc volt a 42°C-os intratumorális hőmérséklet elérése után, 90 perces maximális időtartammal. A beteg toleranciájának határáig fokozták a teljesítményt a fájdalmas hotspotok elkerülése céljából. Az átlagos intravaginális hőmérséklet 40,1 °C volt. A DDHT vizgálat szignifikánsan jobb komplett válaszadást, lokális kontrollt és teljes túlélést mutatott a RT+HT karon mint az egyedüli szerzők

stádium, betegszám Eredmények % RT+HT/HT komplett válasz medencei kontroll betegségmentes átlagos túlélés

RT karon. A hyperthemia hozzáadása különösen méhnyakrákos betegeken bizonyult a legjelentősebbnek. Ezekben a betegekben a komplett válaszadás 83%-os volt a RT+HT ágon és 57% a RT ágon (p=0.003). A három éves lokoregionális kontroll rátája 61% és 41% és a teljes túlélés 51% és 27% a RT+HT csoport javára a HT csoporttal szemben (p=0.009). A korai és késői károsodások tekintetében nem volt különbség, 14% égési sérüléstől eltekintve a HT csoportban. A markáns különbségek láttán a egyedüli sugárterápiás RT kart leállították, és a RT-HT karba választottak be beteget. A klinikai kimenetelen kívül a nyert életévekre eső költségeket is elemezték, amelybe a HT egység működési költségeit, az extra utazási költségeket és a kezelést követő periódusra eső ápolási költségeket számították be. Óvatos becsléssel, miszerint a jobb lokális kontroll a teljes túlélésben 11%-os abszolút növekedéshez vezethet, az egy nyert életévre eső maximális számított költség 3956 euro (24,25,26).

Következtetések és nyitott kérdések

Ázsiában 5 randomizált vizsgálat történt (2 indiai, 2 japán és 1 kínai)

1. Brizel DM, Rosner GL, Prosnitz LR, Dewhirst MD: Patterns and variability of tumor oxygenation in human soft tissue sarcomas, cervical carcinomas, and lymph node matastases Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys,32.1121-1125 (1995) 2. Busch W Über den Einfluss, welche heftige Erysipeln zuweilen auf organisierte Neubildungen ausüben Verhandl.Naturh.Preuss. Rhein Westphal.,23:28-30 (1886) 3. Dahl O, Dalene R, Schem BCh, Mella O. Acta Oncologica 38: 863-873 (1999) 4. Datta NR, Bose AK, Kapoor HK. Thermoradiotherapy int he management of carcinoma cervix (stage IIIB):A controlled clinical study Indian Med.Gaz. 121:68-71 (1987) 5. Debicki MP.,Mrozowski M, Debicki PS, Zielinski T, Piotrkowicz N, Petrovich Z.: Localized current field hyperthermia in carcinoma of cervix: 3-D computer simulation of SAR distribution Int J Hyperthermia; 15 (5): 427440 (1999) 6. Fyles AW, Milosevic M, Wong R, Kavanagh M-C, Pintile M, Sun A, Chapman W, Levin W, Manchul L, Keane TJ, Hill RP.: Oxygenation predicts radiation response and survival in patients with cervix cancer Radiother.Oncol. 48:149-156 (1998)

A páciensek többsége stIIIb kiterjedésű volt. Az eredményeket összegezve három vizsgálatban a RT+HT szignifikánsan jobb eredményt hozott, egy tanulmányban a lokoregionális kontroll javulásának tendenciáját találták, a legutóbbi japán tanulmányban nem mutattak ki különbséget (1. táblázat) (4,11,16,25,26,8,27)

Datta és mtsai

Sharma és mtsai

Hong-Wei és mtsai

Van der Zee és mtsai

Harima és mtsai

Vasanthan és mtsai

1987

1989

1997

2002

2001

2005

IIIb 64

II, III 50

IIb, IIIb 120

IIb, IIIa, IIIb, IVa 114

IIIb 40

IIb,III,IV 110

72/48#

83/57# 61/41#***

80/50# 80/49#***

70/80***

51/27#***

58/48

73/73***

74/58 67/46* 70/50** 59/27* 81/73*

1.táblázat: A méhnyakrák radio-hyperthermiája


A hyperthermiás vizsgálatok fő következtetése az, hogy előrehaladott méhnyakrákban mind a medencei lokoregionális tumorkontroll, mind a teljes túlélés növelhető a hyperthermia és a standard sugárterápia kombinálásával. (9,25,26) Nyitott kérdés, hogy - a hyperthermia hozzáadása a szimultán radiokemoterápiához javítja-e az eredményeket, - a hyperthermia+radioterápa és a radiokemoterápia összehasonlítása milyen eredményt hoz, - a kombinációk összetétele szempontjából a hármas (hyperthermia + kemoterápia + sugárterápia) vagy a kettős (kemoterápia + sugárterápia) hoz-e jobb eredményt, (14,15,30) - hogyan kezeljük a recidív méhnyakrákot hyperthermia bevonásával (17,23)

Irodalom

59

7. Harima Y, Nagata K, Harima K, Oka A, Ostapenko VV, Shikata N, Ohnisi T, Tanaka Y: Bax and Bcl-2 protein expression following radiation therapy versus radiation plus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma Cancer; 88:132-8 (2000) 8. Harima Y, Nagata K, Harima K, Ostapenko VV, Tanaka Y, Sawada S:A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma Int J Hyperthermia; 17 (2): 97-105 (2001) 9. Hehr T, Wust P, Bamberg M, Budach W. Current and potential role of thermoradiotherapy for solid tumours. Review. Onkologie; 26: 295-302 (2003) 10. Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, Dieing A, Sreenivasa G, Kerner T, Felix R, Reiss H. The cellular and molecular basis of hyperthermia. Review. Crit Rev Oncol Hematol; 43: 33-56 (2002) 11. Hong-Wei C, Jun-Jie F, Wei L: A randomized trial of hyperthermo-radiotherapy for uterine cervix cancer Chin.J. Clin.Oncol. 24:249-251 (1997) 12. Multhoff G, Blotzer C, Jenner L, et al. Heat shock protein 72 on tumor cells: a recognition structure for natural killer cells. J Immunol; 158: 4341-50 (1997) 13. Perez CA, Grigsby PW, Chao KSC, Mutch DG, Lockett MA. Tumor size, irradiation dose, and long-term outcome of carcinoma of uterine cervix Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 41:307-317 (1998 ) 14. .Prosnitz L, Jones E. Counterpoint: Test the value of hyperthermia in patients with carcinoma of the cervix being treated with concurrent chemorherapy and radiation Int J Hyperthermia; 18 (1): 13-18 (2002) 15. Prosnitz L. / Editorial / A new phase III trial for treatment of carcinoma of the cervix Int J Hyperthermia; 18 (1):31-32 (2002) 16. Sharma S, Patel FD, Sandhu APS, Gupta BD, Yadav NS. A prospective randomized study of local hyperthermia as a supplement and radiosensitizer int he treatment of the cervix with radiotherapy Endocuriether/Hyperthermia Oncol. 5: 151-159 ( 1989 ) 17. Rietbroek RC, Schilthuis MS, Bakker PJM, van Dijk JDP, Postma AJ, González DG, Bakker AJ, van der Velden J, Helmerhorst TJM, Veenhof CHN Phase II trial of week-

60


ly locoregional hyperthermia and cisplatin in patients with previously irradiated reccurent carcinoma of the uterine cervix Cancer; 79:935-43 (1997) 18. Robins HI, Kutz M, Wiedwmann GJ, et al. Cytokine induction by 41,8 oCwhole body hyperthermia.Cancer Lett; 97: 195-01 (1995) 19. Shen RN, Lu l, Young P et al. Infuence of elevated temperature on natural killer cell activity, lymphokine-activated killer cell activity and lectin-dependent cytotoxicity of human umbilical cord blood and adult blood cell. Int J Radiat Oncol Biol Phys; 29: 821-26 (1994) 20. Song CW, Shakil A, Osborn JL, et al. Tumour oxygenation is increased by hyperthermia at mild temperatures.Int J Hyperthermia; 12: 367-73 (1996) 21. Szasz A, Szasz O, Szasz N: Physical background and technical realization of hyperthermia, in book: Hyperthermia in Cancer Treatment: A primer, (Medical Intelligence Unit) Baronzio GF, Hager ED, (Eds.), Springer, Landes Bioscience, New York, 2006, Chapter 3. pp.27-59 22. Tilly W, Wust P, Harder C, et al. Temperatuer data and specific absorpion rates in pelvic tumors: predictive factors and correlations. Int J Hyperthermia; 17: 172-88 23. Tusda H., Tanaka M., Manabe T., Ikeda H., Negoro S., Ishiko O., Yamamoto K. Phase I study of combined radiation, hyperthermia and intra-arterial carboplatin for local reccurence of cervical cancer Ann Oncol; 14: 298303 (2003) 24. Van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC, et al. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet; 355: 1119-25 (2000)

25. Van der Zee J, van Rhoon GC. Hyperthermia is effective in improving clinical radiotherapy results. Int J Radiat Oncol Biol Phys; :66: 633-4 (2006) 26. Van der Zee J, van Rhoon GC. Cercical cancer: radiotherapy and hyperthermia. Review. Int J Hyperthermia; 22: 229-34 (2006) 27. Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, ZhiFan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, Tatsuzaki H, Tanak Y, Hiraoka M.: Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: A multi-institutional prospective randomized trial of the International Atomic Energy Agency Int.J.Radiat.Oncol. Biol.Phys. 61: 145-153 ( 2005 ) 28. Vaupel P, Kallinowski FPO. Blood flow, oxygen and nutrient supply, and microenvironment of human tumors: a review Cancer Res; 49: 6449-65 (1989) 29. Vaupel P, Thews O, Mayer A, Höckel S, Höckel M. Oxygenation status of gynecologic tumors: What is the optimal hemoglobin level? Strahlenther.Oncol. 178: 727-731 ( 2002 ) 30. Westermann AM, Jones EL, Schem BC, van der Steen-Banasik EM, Koper P, Mella O, Uitterhoeve AL, de Wit R, van der Velden J, Burger C, van der Wilt CL, Dahl O, Prosnitz LR, van der Zee J. First result of triple-modality treatment combining radiotherapy, chemotherapy, and hyperthermia for treatment of patient with stage IIB, III, and IVA cercical carcinoma. Cancer; 104(4): 763-70 (2005) 31. Wust P, Hildebrandt B, Sreenivasa G, Rau B, Gellermann J, Reiss H, Felix R, Schlag PM. Hyperthermia in combined treatment of cancer. Review. Lancet Oncol. 3(8): 487-497 (2002)


Jegyzet

61

62


Jegyzet


Jegyzet

63

64


Jegyzet

A Herceptin® rövidített alkalmazási előírása Hatóanyag: trasztuzumab (humanizált IgG1 monoclonalis antitest). Terápiás javallatok: Metasztatikus emlőcarcinomában a) monoterápia formájában legalább két kemoterápiás kezelést követően b) kombinálva paclitaxellel vagy c) docetaxellel első vonalbeli kezelésként d) kombinálva egy aromatáz-inhibitorral hormonreceptor pozitív, posztmenopauzás betegek kezelésére. Korai emlőcarcinomában műtétet, kemoterápiát és radioterápiát követően. A Herceptin® csak olyan betegeknek adható, akiknél a tumor fokozott HER2-expressziót vagy HER2 gén amplifikációt mutat. Adagolás és alkalmazás módja: A Herceptin® inrtavénás infúzió formájában adandó. Metasztatikus emlőcarcinoma – hetente történő adagolás: telítő adag 4 mg/ttkg, fenntartó, heti adag 2 mg/ttkg. A Herceptin® a betegség progressziójáig adandó. Korai emlőcarcinoma – 3 hetente történő adagolás: kemoterápiát követően, telítő adag 8 mg/ttkg, fenntartó, 3 heti adag 6 mg/ ttkg. Korai emlőcarcinoma – hetente történő adagolás: 4 ciklus antraciklin és ciklofoszfamid (AC) kombinációs kezelést követően paclitaxellel kombinálva, telítő adag 4 mg/ttkg, fenntartó, heti adag 2 mg/ttkg. Korai emlőcarcinoma esetén a Herceptin® egy évig vagy a betegség kiújulásáig adandó. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával és egér fehérjékkel szembeni ismert túlérzékenység. Súlyos nyugalmi dyspnoe.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások: Metasztatikus emlőcarcinoma kezelése (monoterápia vagy kombinációs kezelés) során megfigyelt leggyakoribb mellékhatások: asthenia, perifériás ödéma, pyrexia, alopecia, émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés, paraesthesia, izomfájdalom, ízületi fájdalom. Korai emlőcarcinoma egy éves kezelése során megfigyelt leggyakoribb mellékhatások: arthralgia, nasopharyngitis, fáradtság, pyrexia, hasmanés, hányinger, fejfájás, hőhullám. Kiadhatóság: Az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer („I”). TB támogatás: Az E. Alapból a 959 A-L HBCs-k szerint finanszírozott.* Fogyasztói ár: Herceptin® 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (1x): 170 706 Ft**. Forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/00/145/001 * Egészségügyi Közlöny LV.Évfolyam 22. szám, 2005. december 30.; Daganatellenes Terápiák Kézikönyvének módosítása; www.gyogyinfok.hu/magyar/ fekvo.html#kemo ** Egészségbiztosítási Közlöny V. Évfolyam 12. szám, 2005. december 30. Kérjük olvassa el a gyógyszer részletes alkalmazási előírását! (EMEA, 2007.04.24.) További információ: Roche (Magyarország) Kft., 2040 Budaörs, Edison u. 1., Tel: 23-446-800, Fax: 23-446-860, E-mail: [email protected], www.roche.hu

Uzsoki utcai levelek 11. A Fővárosi Onkoradiológiai Központ alapításának 75. évfordulójára

Recommend Documents