radiokemoterápia radiochemotherapy
Fővárosi Onkoradiológiai Központ (Uzsoki utcai Kórház) Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád 2005
Uzsoki utcai levelek 10. (Jubileumi) szám Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: +36-23-446-800, Fax: +36-23-446-860
radiokemoterápia radiochemotherapy
Fővárosi Onkoradiológiai Központ (Uzsoki utcai Kórház) Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád 2005
Uzsoki utcai levelek 10. (Jubileumi) szám Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: +36-23-446-800, Fax: +36-23-446-860
radiokemoterápia
3
TARTALOMJEGYZÉK Contents
Lektorálta: Dr. Horváth Ákos Egyetemi docens
ISBN:963 204 2204 (Országos Széchenyi Könyvtár) ISSN: 1418-9682 (Magyar Nemzeti Központ)
Bevezetés, történeti áttekintés Introduction, historical survey Dr. Mayer Árpád
4.
A radioterápia klinikai alkalmazásának elméleti alapjai Basic theory of radiochemotherapy Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Mayer Árpád
7.
Fej-nyaki rákok radiokemoterápiája Radiochemotherapy of head and neck cancer Dr. Takácsi Nagy László, Dr. Katona Csilla
12.
A nem kissejtes tüdőrák radiokemoterápiája Radiochemotherapy of non- small-cell lung cancer Dr. Naszály Attila, Dr. Klinkó Tímea
17.
A nyelőcső rák radiokemoterápiája Radiochemotherapy of oesophageal cancer Dr. Patonay Péter, Dr. Naszály Attila
23.
A gyomorrák radiokemoterápiája Radiochemotherapy of gastric cancer Dr. Patonay Péter, Dr. Bégányi Nóra, Dr. Takácsi Nagy László
32.
Végbél és anális csatorna rákok radiokemoterápiája Chemoradiation of rectal and anal canal cancer Dr. Landherr László, Dr. Mészáros Edina
37.
Méhnyakrák radiokemoterápiája Radiochemotherapy of cervical cancer Dr. Nemeskéri Csaba, Dr. Póti Zsuzsa
44.
Hólyag rák radiokemoterápiája Radiochemotherapy in bladder cancer Dr. Patyánik Mihály, Dr. Bucsics Tamás
47.
Lágyrész tumorok radiokemoterápiája Radiochemotherapy of soft tissue sarcomas Dr. Varga Szilvia, Dr. Kner Erika
53.
Besugárzástervezés minőségbiztosítása Quality Assurance in treatment planning Dr. Polgár István, Dr. Weisz Csaba, Pesznyák Csilla
57.
4
radiokemoterápia
radiokemoterápia
5
Bevezetés, történeti áttekintés
Introduction, historical survey
Az Uzsoki utcai levelek 10. (jubileumi) száma a szolid tumorok radiokemoterápiáját tárgyalja, korábbi hagyományainknak megfelelően feltüntetve saját terápiás protokolljainkat is és kezelési eredményeinket. A radiokemoterápia története hosszabb időre tekint vissza, magas színvonalú közleményekben a hatásmechanizmusról, indikációkörről és korai eredményekről olvashattunk, többek között az alábbi publikációkban:
The Uzsoki utcai Levelek 10th ( jubilee) newsletter presents the radiochemotherapy of solid tumours according to earlier methodology and our own therapeutic protocols and results of our treatment. The history of radiochemotherapy looks back over a long period of time, with high standard publications on its efficacy, indications and early results particularly in the following publications:
• • • • • •
D’Angio GJ (1962) Am J Roentgenol 87:106-109 Byfield JE, Lynch M, et al. (1997) Int J Cancer 19:194-204 Steel GG, Peckham M (1979) Int J Radiat Oncol Biol Phys 5: 85-91 Molls M, Streffer C (1984) Int J Radiat Biol 4:355-365 Fu KK (1985) Cancer 55: 2123-2130 Bartelink H, Kallman RF, et al. (1986) Radiother Oncol 6: 61-74
Mindezen eredmények bátorítottak arra, hogy a Fővárosi Onkoradiológiai Központban az 1970es évek végén megkezdjük a radiokemoterápiát sequentialis formában. A későbbiekben a 80-as évek közepén a tumorsejt szinkrozináción alapuló, tulajdonképpen concomittans formát a lokálisan előrehaladott méhnyak rákokban alkalmaztuk először, 5-FU kemoterápia és low dose rate brachyterápia kombinációjával. Az indikációs kört az évek folyamán folyamatosan bővítettük, jelenlegi összeállításunkban hét lokalizációban rövid áttekintést adunk a radiokemoterápia újabb generációjáról, a megavoltterápiával kombinált concomitans formáról és eredményeinkről. Mindezek mellett röviden ismertetjük az Intézetünkben jelenleg működő besugárzástervezés minőségbiztonságát és kontrollját. Tehát az Uzsoki utcai levelek 10. (jubileumi) száma egy olyan terápiás modalitásról ad összeállítást, melyet Magyarországon a Fővárosi Onkoradiológiai Központban elsőként kezdtünk. A jubileum ezáltal kettős, a magyarországi radiokemoterápia kezdetének 25 éves jubileuma egybeesik az Uzsoki utcai levelek 10. kiadásával. Ennek megfelelően ezen közleményeink tartalmilag és terjedelmében is többet nyújtanak a terápiás modalitás iránt érdeklődő kollegák számára, természetesen angol nyelvű összefoglalókkal is kiegészítve. A Roche (Magyarország) Kft nagyvonalú támogatását ezúton is köszönve reményünket fejezzük ki, hogy a szolid tumorok célzott (targetted) gyógyszeres kezelésére alkalmas új készítményeik klinikai hasznosságáról a soron következő Uzsoki utcai levelekben már beszámolhatunk.
• • • • • •
D’Angio GJ (1962) Am J Roentgenol 87: 106 -109 Byfield JE, Lynch M, et al. (1997) Int J Cancer 19:194-204 Steel GG, Peckham M (1979) Int J Radiat Oncol Biol Phys 5 :85-91 Molls M, Streffer C (1984 ) Int J Radiat Biol 4:355-365 Fu KK (1985) Cancer 55:2123-2130 Bartelink H, Kallman RF, et al. (1986) Radiother Oncol 6: 61-74
All these results encouraged us to start radiochemotherapy sequentially at the end of the 1970ies in the Oncoradiology Centre of Budapest. Later in the middle of the eighties, we were the first to apply 5-FU chemotherapy and low- dose brachytherapy combination in the concomitant forms based on tumour cell synchrozination in local advanced uterine cancers. The indications were continuously extended in the course of years and in this issue we will present a brief survey in seven localizations of the newer generations of megavolt therapy combined concomitant forms and our results. In addition, a short description of currently operating quality assurance planning and control in our Institute will be given. The Uzsoki utcai Levelek 10th anniversary number presents a therapeutic modality which we were the first to introduce in Hungary at the Oncoradiology Centre of Budapest. This is cause for double celebration because the 10th volume of Uzsoki utcai Levelek newsletter coincides with the 25 th anniversary of the start of radiochemotherapy in Hungary. Thus our articles are more comprehensive in both content and volume for colleagues interested in therapy modality, and naturally, supplemented with English summaries. We are grateful for the generous support of Roche (Magyarország) Kft and we hope that we will be able to report on the clinical feasibility of the new products appropriate for targeted pharmaceutical treatment of solid tumours in the next Uzsoki utcai Levelek newsletter. Budapest, 2005 September
Budapest, 2005. szeptember
Dr. Mayer Árpád
Dr. Mayer Árpád
6
radiokemoterápia
radiokemoterápia
7
A RADIOKEMOTERÁPIA KLINIKAI ALKALMAZÁSÁNAK ELMÉLETI ALAPJAI Basic theory of radiochemotherapy Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Mayer Árpád
Összefoglalás: A sugárkezelés és a kemoterápiás (vagy önmagukban nem toxikus anyagok) között azt a kölcsönhatást keressük, mely a daganatsejteket erősebben pusztítja, ugyanakkor a normál sejtek számára elviselhető toxicitással járnak. Számos siker és kudarc kísérte az ionizáló sugárzások és a kemoterápia kölcsönhatásainak kutatását. A sugárzás és a különféle farmakológiai hatóanyagok közötti összefüggések molekuláris alapjainak és hatásmechanizmusának megértése rá fog világítani a leghatásosabb klinikai lehetőségekre is.
Summary: The interaction of irradiation and chemotherapeutic agents (or of nontoxic agents) are being investigated to discover those that may be more lethal to tumor cells but still have an acceptable level of toxicity with respect to normal cells. Many of the exciting efforts involved in exploring irradiation and chemotherapy interactions have been the result of trial and error. Increasing understanding of the molecular basis and mechanisms of action for irradiation and various pharmacologic agents will illuminate the most effective therapeutical possibilities. A sugárkezelés és a daganatellenes kemoterápia (vagy egyéb, de önmagukban nem citotoxikus anyagok) közötti kölcsönhatásokat széles körben vizsgálták, és számos in vitro és in vivo kísérletes adat és klinikai vizsgálati adat áll ma már rendelkezésre. Ismert, hogy a sugárkezelés önmagában elég gyakran sikertelennek bizonyul a következő okok miatt: a daganat csökkent vascularitása, keringő daganatsejtekből eredő mikrometasztázisok, hypoxiás (és ezért sugárkezelésre érzéketlen) sejtek, rezisztens szubpopulációk kialakulása (6),
felgyorsult proliferáció, áttétes fenotípus, túlzottan nagyméretű (a tolerálható sugárkezelési mezőt meghaladó) lokális daganat, társbetegségek, előrehaladott életkor, stb. A sugárkezelés eredményességének fokozására ezért a frakcionálás különféle módozatait, a kezelés elé-, közben-, vagy utána adott konvencionális kemoterápiát, hypoxiás sejteket érzékenyítő anyagokat, lehetőleg több támadáspontú kemotrápiás szereket, elhúzódó alacsony dózisú kemoterápiát, biológiai válaszmódosítókat (modifiereket), hiperalimentációt, hormonokat, citokineket, a környezetet védő anyagokat (protektorokat) stb. használnak (8). A kombinált kezelés célja (a radioszenzitizálás célja) a daganatos sejteken az ionizáló sugárzással létrehozni kívánt letális hatás arányainak fokozása – lehetőleg elviselhető toxicitás árán. A közvetlen klinikai cél a lokoregionális tünetmentesség arányainak emelése a távoli szóródás elleni védelemmel együtt, ami összegezve a túlélés növeléséhez vezethet el – ha nem viszi el a hasznot az esetek többségében jelentősen megnövekedett toxicitás (11). A radioszenzitizációt, vagy kemo-radiációt az 1900-as évek elején kezdték alkalmazni leukémiában (benzén és sugárkezelés együttes adásával), majd kolloidális ólommal, desztillált vízzel, K-vitaminnal és egyéb szisztémásan adott kezelésekkel kísérelték meg a sugárkezelés hatásait befolyásolni, illetve az eredményességet emelni. A kemo-irradiáció valóban modern formája az antimetabolit hatású 5-FU plusz sugárkezelés használatával kezdődött az 1950es években. Az elsők között az RTOG vezetett be prospektív, randomizált vizsgálatot fejnyaki laphámrákok kezelésére methotrexat és sugárkezelés kombinálásával az 1960-as évek végén, majd a gyermekkori Wilms-tumor és rhabdomyosarcoma kezelésére vezették be ugyanezeket a kombinációkat. Nagy lökést adott a kombinált kezelések elterjedéséhez az a Nigro által közölt megfigyelés (14), hogy az
8
anális csatorna daganatában a preoperatív 5-FUmitomycin C-sugárkezelés kombináció jelentős arányban teljes daganatremissziót okozhat, így az anus megtartása érhető el. Később a különféle halogenizált pyrimidineket (idoxuridin, 5-bromodeoxyuridin), antibiotikumokat (bleomycin, mitomycin C, doxorubicin), majd a platinákat, legújabban pedig a taxánokat kezdték használni a klinikai vizsgálatokban. Manapság a radiokemoterápia legsikeresebb területei az anális csatorna, a nyelőcső, a tüdő és a hólyagrák, valamint a lymphomák és a lágyrész-szarkómák. Az egyes speciális daganatokkal a későbbiekben külön-külön foglalkozunk, de bevezetésképpen ebben a közleményben röviden felfrissítjük a radiobiológia és a daganatbiológia néhány alapvető ismeretét – nagyrészt különböző kézikönyvekre, és összefoglaló közleményekre alapozva (2, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 20). A sugaras és gyógyszeres kezelés kölcsönhatásainak nagyjából négy jellemzője van: 1./ Térbeli együttműködés: Steel és Peckham használták először a térbeli együttműködés („spatial cooperation”) fogalmát, melynek klasszikus esete a gyermekkori leukémiák szisztémás gyógyszeres kezelése és a koponya egyidejű radioterápiája (17, 18). Az eltérő anatómiai területek és a különböző hatásmechanizmus miatt a toxicitások nem adódnak össze, egymástól függetlenek. Prosztatarákban például az androgén depriváció (flutamid) és GnRH-agonista (goserelin) sugárkezeléssel együttes adása során a szisztémás endokrin beavatkozás megtizedeli a potenciálisan klonogén daganatsejteket a keringésben, ugyanakkor a helyileg alkalmazott sugárkezelés csökkenti a helyi daganattömeget. Itt sem figyelhető meg az egyes toxicitások növekedése. A térbeli együttműködés megfogalmazás pusztán azt jelenti, hogy a radioterápia kizárólag lokálisan, a kemoterápia pedig kizárólag szisztémásan hat. A daganatos válaszok aránya remélhetően növekszik („enhancement”) a külön-külön adott sugaras vagy gyógyszeres kezelésekhez képest. 2./ Az „egymástól független toxicitások” posztulátum azt jelenti, hogy egyik kezelési mód sem korlátozza a másik teljes dózisának leadását, és a speciális normál szövetekben létrejött toxicitás nem haladja meg az egyenként okozott
radiokemoterápia
toxicitásokat. Sajnos ez a fontos követelmény nem mindig áll fenn a gyakorlatban, hiszen a klinikumban legtöbbször a toxicitások jelentős növekedését lehet megfigyelni szimultán adott radiokemoterápia során. 3./ A „normál szövetek védelme” meghatározás azt jelenti, hogy a gyógyszerrel megkíséreljük megvédeni a tumor körüli normál szöveteket a sugárkárosodástól, így nagyobb dózissal, várhatóan nagyobb lokális eredményességgel lehetne kezelni. A klinikumban sajnos ez a követelmény alig teljesíthető, bár egyes modern szereket használva (pl. amifostine) mérsékelt arányú védelem (és ezzel a target-dózis emelésének lehetősége) megfigyelhető. 4./ Közvetlenül a daganatsejtek szintjén kialakuló „celluláris kölcsönhatások” jelentősége alapvető a radiokemoterápia sikerében, hiszen ideális esetben mindkét beavatkozás kizárólag a daganatsejtek ellen irányul, és összegződésük esetén jobb gyógyulási arányokat kapunk (19). A celluláris szinten zajló kölcsönhatások néhány alapvető biológiai mechanizmusa a következő: • a./ A szubletális és potenciálisan letális sugárkárosodás repair-jének gátlása: A sugárhatást fokozhatják azok a szerek, melyek a sugárkezelés által okozott DNS károsodásának kijavítását gátolják: a cisplatin, a hydroxyurea, a nitrosourea mind in vitro, mind in vivo vizsgálatokban a sugárhatást fokozta, hasonlóan gátolják a DNS-repairt a doxorubicin, a carboplatin, a topoizomerázI gátlók (pl. az irinotecan), camptotecin, etoposid és a taxánok is. • b./ A sejtkinetikai fázisok befolyásolása: A sugárkezelés közismerten hatásosabb (toxikusabb) azokon a sejteken, melyek éppen mitózisban vannak, vagy a szintézis (S) fázis elején tartózkodnak. A sejtkinetikai ciklust az 5-FU, a methotrexat, a vinca alkaloidák és a bleomycin bizonyos pontokon megszakítják, ilyen módon a gyógyszeres kezelés után a sugárkezelés a nagyjából kiszámítható legérzékenyebb kinetikai fázisban adható (16). Legismertebb példa erre a központi idegrendszeri daganatok, illetve a korai méhnyakrákok kombinált hydroxyurea plusz sugárkezelése. A hydroxyurea az S-fázisban pusztítja a daganatsejteket, és az S/G1
radiokemoterápia
átmenetet blokkolva mintegy szinkronizálja a daganatsejt-tömeget, így egy bizonyos G2 idő kivárása után az M-fázis környékén adott sugárkezelés hatása erősödhet. • c./ A daganat méreteinek és vérellátásának befolyásolása: A sugárkezelés és a kemoterápia hatásossága fordítottan arányos a daganat méretével: például egy sugárkezeléssel megkisebbített tumor már jobban reagál kemoterápiára, hiszen vérellátása javul. Másrészt a megjavult keringés következtében a nyugvó állapotból proliferáló állapotba kerülő daganatsejtek érzékenyebbek sugárkezelésre és kemoterápiára is. Bár nem a sugár- és a kemoterápia kölcsönhatásáról van szó, de mégis ugyanitt kell megemlíteni a daganatos és környező szövetek direkt oxigénellátottságát fokozó fizikai manipulációkat is pl. hyperbárikus oxigénkamrával, vagy carbogén belégzéssel. A nicotinamid tágítja az ereket, a hypoxiát csökkenti. A vér hemoglobintartalmát növelő modern szereket, erythropoietineket alkalmazva különféle klinikai vizsgálatokban a sugárkezelésre adott válasz egyértelműen szignifikáns növekedése, várhatóan a túlélés növekedése, és igen fontos tényezőként az életminőség javulása érhető el. • d./ A repopulációra való hatás: A hosszú frakcionált sugárkezelés és az ismétlődő kemoterápiás ciklusok közben a daganat újra és újra benépesedik (repopulálódik) proliferáló daganatsejtekkel. Ezt a folyamatot az 5-FU, valamint az actinomycin D specifikusan gátolja. • e./ Hatás a hypoxiás sejteken és az alacsony pH-jú sejteken: A lokális sugárkezelés sikertelenségének egyik fő oka a nagy méretű daganat bizonyos területeinek hypoxiája (1, 3, 7). A mitomycin C és a cisplatin citotoxikus hatása szelektíve ezeken a sejteken jelentkezik. Ez a magyarázata annak, hogy – az 5-FU-t és a taxánokat kivéve – manapság gyakorlatilag ezt a két szert preferálják kombinált radiokemoterápiás kezelésekben (15). Ezen kívül mindkét szer szinergista, de legalábbis additív hatást eredményez sugárkezeléssel kombinálva. A normális szövetek nem tartalmaznak hypoxiás sejtet, ezért ezeken a gyógyszer-hatás gyakorlatilag
9
nem jelentkezik. Mivel a hypoxiás sejtek az anaerob glikolízis során tejsavat termelnek, az intracelluláris pH-érték csökken. Ezek ellen a sejtek ellen ható és a normál pH-jú sejteket nem támadó anyagok is ismertek (pl. amilorid és analógjai potenciálják az ilyen pH-alapú sejt-pusztítást). Újabb adatok szerint bizonyos radioszenzitizálók (pl. a metronidazol, a mizonidazol, az etanidazol, a nimorazol), a bioreduktív anyagok (pl. a kinonok: mitomycin C, porfiromycin), N-oxidok (mint a tirapazamin), valamint a cisplatin és a standard alkylező szerek is hatásos hypoxiás sejteket érzékenyítő citotoxikus anyagoknak tekinthetők sugárkezeléssel együttes adagolásban. • f./ A sejtek túlélésének befolyásolása: A radiobiológia szerint a normál és a daganatos sejtek legtöbb túlélési görbéje szigmoid vagy non-exponenciális. A görbe válla, vagy lejtője képviseli a rezisztens szubpopulációt, az egyenesen haladó szakasz pedig az érzékeny sejtekre utal. Mind a radioszenzitizáló, mind a radioprotektív anyagok ezeket a túlélési görbéket jellegzetesen megváltoztatják: különösen jellegzetes változásokat okoz az 5-FU, a cisplatin, a paclitaxel, az actinomycin D. • g./ Az apoptózis befolyásolása: Az ionizáló sugárzás és a citotoxikus anyagokra bekövetkező sejthalál vagy a sejt integritásának megszűnése (nekrózis vagy apoptózis formájában), vagy a további reprodukció hiánya következtében áll be. Tudni kell, hogy sok esetben a daganat látszólagos növekedése nem is annyira a proliferáció erősödése, hanem a sejthalál (a sejtvesztés) csökkenése miatt észlelhető. Az apoptózist nagyjából a tumor szuppresszor gén (p53) szabályozza. A sugárkezelés és kemoterápia citotoxikus hatásai – legalábbis részben – ezen a génen keresztül fejeződnek ki: az anthracyclinek, a paclitaxel, a cyclophosphamid egyaránt befolyásolják a p53-at. Vizsgálatok folynak a proapoptotikus (p53, BcL-x5, E1A) és az antiapoptotikus (BcL-2, BcL-xL, E1B) faktorok manipulációival is. • h./ A sugárkezelés és a hőterápia együttes hatása (termoradioterápia): Nem közvetlenül
10
radiokemoterápia
a témához tartozik, ezért itt csak megemlítjük, hogy a hőhatásra létrejövő fehérjék akadályozzák a sugárhatás által okozott DNS-károsodások repair-jét, a daganatsejtek melegítésre az S-fázisban, sugárhatásra a G2 fázis végén a legérzékenyebbek, a hypoxiás, alacsony pH-jú sejtek a hőre, a jól oxigenizált sejtek a sugárhatásra érzékenyebbek, stb.. A daganatok jellegzetesen heterogének, az egyik mechanizmus a daganatsejtek egyik hányadát, a másik mechanizmus a másik hányadát érinti. Ha pl. pont a sugárrezisztenciát okozó daganatsejt-csoportot sikerül a gyógyszerekkel kiirtanunk, akkor a sugárkezeléssel magasabb helyi tünetmentességet érhetünk el a várhatónál. Nagyon fontos a két kezelés időzítése („timing”ja): pl. az MCA-4 egér-emlőrákon a sugárkezelés előtt 9 órával adott docetaxel 1,45-ös enhancement faktorral erősíti a besugárzásra adott választ, míg a 48 órával előbb adott gyógyszer 2,33-szoros faktorral érzékenyíti a daganatot az ionizáló sugárhatásra. Az adagolás szekvenciája, a kezelési program jelentősen befolyásolja a hatásosságot, ezért a kontrollált klinikai vizsgálatokban különféle dózisokkal, időzítésekkel és adagolási módszerekkel próbálkoztak. Elméletileg többféle forgatókönyv szerint lehetséges a két kezelési módot szinkronban (konkomittálva), vagy egymást váltogatva (alternálva) adni, a különféle klinikai vizsgálatokban természetesen ezek az adagolási módok megjelennek, pl.: „A” scenárió: folyamatosan, a szokásosnál kisebb napi frakciódózisokban (<180 cGy) adagolt sugárkezelés a primér tumorra és első regiójára, közben az egyik gyógyszeres (pl. ABC-kombináció), majd szekvenciálisan a másik gyógyszeres (pl. DEF-kombináció) kezelés alkalmazandó. A sugárkezelési mezőket folyamatosan szűkíteni ajánlott. A gyógyszerek adagjai a standardhoz képest rendszerint 25%-al csökkentendők. A speciális daganat ellen erősebb hatású DEFkombináció a radiokemoterápiás kurzus későbbi, intenzifikációs szakaszában adandó, mivel ilyenkor a./ a kezelés első heteiben adott sugárkezelésre a daganat már megkisebbedett, oxigenizációja javult, a gyógyszer számára
elérhetőbbé vált, b./ ha maradtak sejtek, azok főleg a rezisztensebbek., és ilyenkor kell a nagyobb hatású szerhez nyúlni. Egyébiránt azért javasolt lehetőleg kétféle gyógyszer (vagy kétféle kombináció), hogy ne legyenek átfedő toxicitások, és várhatóan additív legyen a két gyógyszer hatása is. Pl. négy dózis 5-FU helyett inkább két 5-FU és két bleomycin kurzus alkalmazandó sugárkezelés mellé fej-nyaki tumorokban – így csaknem biztosan elkerülhető a sugárterápiának a súlyos mucositis miatt szükséges (biológiailag káros) megszakítása. Az ilyen típusú elrendezés a leggyakoribb, jellemző példája a hólyagrák kismedecei sugárkezelésével összekötött gyógyszeres kezelése: a folyamatos sugárkezelés alatt előbb platinát, majd később 5-FU-Mitomycin C-t, majd a kezelés végén a MVAC (methotrexat-vincristin-doxorubicincisplatin) kombinációt kapja a beteg. Az alacsony, lassú sejtkinetikájú daganatok esetén (pl. rectum) a hatásos gyógyszer (5-FU) lehetőleg folyamatos infúziója szükséges akár az egész sugárterápiás kurzus alatt is a megfelelő hatás eléréséhez. „B” scenárió: A túlzottan erős toxicitás miatt a kezeléseket meg lehet szakítani („split course”) egy-egy kisebb szünet erejéig, de ez radiobiológiailag és tumorbiológiailag nem szerencsés. Egyéb scenáriók: Olyan ú.n. alternáló adagolások is ismertek, amikor a sugárkezelést mondjuk heti öt napon keresztül adják napi frakciókban és a kemoterápiát a sugaras szünnapokon adják be. Ilyenkor a gyógyszerek teljes adagjai használhatók. A különböző adagolási előírásokkal dolgozó klinikai vizsgálatok az eltérő időzítésekből, adagokból, beadási módokból származó eltérő kölcsönhatások miatt nem hasonlíthatók össze egymással, ezért alig vannak igazán nagy beteganyagot tartalmazó robusztus vizsgálati eredményeink. A hatás növekedése lehet szupraadditív (szinergista), additív, vagy szubadditív. Előfordulhat, hogy a két hatás összeadása nem hoz létre hatásossági növekedést („zero interaction”), de a két kezelési módszer együttes hatása – kedvezőtlen esetben - lehet antagonista is, azaz romolhat az összegzett eredményesség. Általában elmondható, hogy radiokemoterápia
radiokemoterápia
alkalmazásával a helyi daganatmentesség százalékos aránya legalább szubadditív módon fokozódik, de kétségtelenül figyelni kell a megnövekedett toxicitásra is. Az egyes szervek rosszindulatú daganatos betegségeinek kezelésére kialakított számos klinikai vizsgálat eredményeiről számolnak be munkatársaink a füzet következő közleményeiben.
Felhasznált és javasolt irodalom:
11
12. Nagykálnai T. Radiokemoterápia. In: Németh Gy (Ed.). Sugárterápia. Springer, Budapest 2001, pp 111-125. 13. Naszály A, Patonay P. A radiokemoterápia biológiai alapjai. Magy Onkol 45:323-326,2001. 14. Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine BJr. Combined therapy for cancer of the anal canal: A preliminary report. Dis Colon Rectum 17:354357,1974. 15. Rockwell S. Use of hypoxia directed drugs in the therapy of solid tumors. Semin Oncol 19:29-40,1992.
1. Adams GE. Chemical radiosensitization of hypoxic cells. Br Md Bull 29:48-53,1973.
16. Shenoy MA, Singh BB. Chemical radiosensitizers in cancer therapy. Cancer Invest 10:533-551,1992.
2. Bonner JA. Interaction of chemotherapy and radiation. In: Gunderson LL, Tepper JE (Eds.): Clinical radiation oncology. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000, pp 141-155.
17. Steel CG.(Ed.). Basic clinical radiobiology. Arnold, London, 1997.
3. Brown JM. Keynote address: Hypoxic cell radisensitizers: Where next? Int J Radiat Biol Phys 16:987-993,1989. 4. Colin PH. Concommittant chemotherapy and radiotherapy: Theoretical basis and clinical experience. Anticancer Res 14:2357-2361,1994. 5. DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (Eds.). Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997. 6. Goldie JH, Coldman AJ. Quantitative model for multiple levels of drug resistance in clinical tumors. Cancer Treat Rep 67:923-931,1983. 7. Grau C, Overgaard J. Effect of cancer chemotherapy on the hypoxic fraction of a solid tumor measured using a local tumor control assay. Radiother Oncol 13: 301-309,1988. 8. Gundy S. Sugárbiológia. In: Németh Gy (Ed.). Sugárterápia. Springer, Budapest 2001, pp 81-92. 9. John MJ. Radiotherapy and chemotherapy. In: Leibel SA, Phillips TL (Eds): Textbook of radiation oncology. W.B.Saunders, Philadelphia 1998, pp 6989. 10. Lövey J. Sugárérzékenyítés. In: Németh Gy (Ed.). Sugárterápia. Springer, Budapest 2001, pp 71-80. 11. Maase, von der H. Complications of combined radiotherapy and chemotherapy. Semin Radiat Oncol 4:81-94,1994.
18. Steel CG, Peckham MJ. Exploitable mechanisms in combined radiotherapy-chemotherapy: The concept of additivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5:8591,1979. 19. Tannock IF. Potential for therapeutic gain from combined-modality treatment. Front Radiat Ther Oncol 26:1-15,1992. 20. Tannock IF. Treatment of cancer with radiation and drugs. J Clin Oncol 14:3156-3174,1996.
12
radiokemoterápia
FEJ-NYAKI RÁKOK RADIOKEMOTERÁPIÁJA Radiochemotherapy of head and neck cancer Dr. Takácsi Nagy László, Dr. Katona Csilla
Összefoglalás A szerzők ismertetik előrehaladott fej-nyaki rákok saját intézetben alkalmazott és a szakirodalomban közölt konkomitáns radiokemoterápiás lehetőségeit. Megállapítják, hogy az eddigi tapasztalatok alapján úgy tűnik, hogy jelenleg a sugaras kezelés és a konkomitáns citosztatikum adása biztosítja a legjobb loko-régionális kontrollt és gyakran az abszolút túlélés növekedéséhez is vezet. A melléhatások azonban az egyedüli irradiatióval összehasonlítva kifejezettebbek. Megfelelő indikációval eredményes terápiás módszer lehet, azonban a konkomitáns kemoterápia és radioterápia különböző formái közül a leghatásosabb kiválasztására és optimális kombinációjuk meghatározására még további prospektív, randomizált tanulmányok szükségesek.
Summary Authors review the different radiochemotherapy methods of advanced head and neck cancers applied in their institution and described in the literature. They point out that based on current observations radiotherapy and concomitant chemotherapy seems to assure the best locoregional control rate and often prolongs survival as well. However, compared to single irradiation side effects are more pronounced. With proper indication it can be an effective therapeutic modality but to select the best out of different, potent radiochemotherapy regimens and to determine the optimal combination of radioand chemotherapy require further prospective randomized trials.
Bevezetés A fej-nyak (FN) tumoros betegek átlag 60 %-ában a daganat helyileg előrehaladott (III – IV) stadiumú ( 5). A kezelés sikertelenségének
legfőbb oka a loko-régionális maradéktumor/ recidíva, amely egyben a beteg haláláért is döntően felelős. Az utóbbi időkig pré – vagy gyakrabban posztoperatív irradiációval kombinált sebészi eljárás, vagy az elsődleges radioterápia (RT) képezte a standard ellátást, amelyet szükség esetén „salvage surgery” követett. A gyógyulási ráták évtizedekig jóformán változatlanok maradtak e kezelési modalitásokkal (5). A loko-régionálisan előrehaladott FN tumorok kezelési eredményeinek javítására többek között az RT frakcionálási sémáinak módosítása és/vagy az irradiáció és kemoterápia (KT) kombinálása képezi az intenzív klinikai kutatás tárgyát. Fázis III. tanulmányok meta-analizise alapján nagy bizonyossággal (evidence I) ma már kimondható, hogy a kiterjedt FN tumorok ellátásában a konkomitáns (továbbiakban még: konkurráló, szimultán) radiokemoterápia (RKT) a legjobb hatásfokú és az 5 éves általános túlélés 8 %-os abszolút javulásához vezet (16). A definitív RKT biztosít a gége, a hypopharynx és az oropharynx karcinomák kezelésében előnyös kozmetikai és funkcionális eredményt, a gége megörzését és a beteg pszichoszociális helyzetének minőségi javulását szemben a radikális „composit” műtétekkel és/vagy a laryngo – pharyngectomiával. Az alternatív frakcionálási sémák ( hiper–és akcelerált frakcionálás) 10-15 %-al emelik az egyébként konvencionális frakcionálással elérhető 20-30 %-os loko–régionális daganat kontrollt, de mérsékelt hatásúak az általános túlélésre (4, 5). Számos alternatív frakcionálási eljárás okoz súlyosabb mucositist, mind a standard RT, azonban elfogadott, hogy a késői toxicitás jelentősen nem fokozódik (1) A hiperfrakcionálás előnye, hogy az ép szövetek jobban kímélődnek a frakcionkénti dózis csökkenésével. Az akcelerált hiperfrakcionálás abból a felismerésből alakult ki, hogy az RT során a kezelés kimenetelére hátrányos hatású tumor
radiokemoterápia
klonogén proliferáció következik be (3, 18 ). Az FN karcinómán az elérhető lokál-kontroll valószínűsége, az össz sugárdózis és az irradiáció időtartama között kapcsolatot lehetett találni. A hipoxiás, klonogén tumorsejtek leküzdése, a hematogén metasztázisok kialakulásának csökkentése és radioszenzibilizáló hatás indikálta a citosztatikumok alkalmazását az RT-vel kombinálva ( 20).
Módszer Intézetünkben hisztológiailag igazolt, lokálisan és/vagy régionalisan előre haladott FN tumorokon a szakirodalom által leginkább elfogadott és a legtöbb tanulmányban szereplő platina bázisú, konkomitáns KT-t alkalmazzuk konvencionálisan frakcionált RT-vel kombinálva. A hagyományos frakcionálást részben organizatórikus okokból, részben technikai és perszonális kapacitás hiány következtében végeztük. Kizáró tényezők: rossz erőnlét (Karnofsky performance status < 70), KT-t kontraindikáló kisérő betegség, illetve 75 évnél magasabb életkor. Az RKT-t megelőző dignosztikai eljárások: fizikális és labor vizsgálat (szükség szerint kardiológiai, vagy nephrológiai konzilium ), EKG, mellkas röntgen, hasi UH, indirekt vagy direkt laringoszkópia és az FN komputertomográfia. A leggyakoribb lokalizációk: oropharynx, gége és hypopharynx. Sugárterápiás protokoll: Lineáris elektrongyorsító vagy 60 Co készülék.A primér tumor és a nyak felső része RT-je oldalsó, opponáló mezőkből, a nyak alsó része és a supraclaviculáris régió irradiációja pedig egy elülső illesztett mezőből. 36 – 40 Gy után mezőszűkítés a medulla védelmére. Az accessorius nyirokcsomókat elektron boost-al irradiáljuk az előírt dózisig. A tumor és a metasztázis dózisa 70 Gy (napi 1,8 – 2 Gy egy frakcióban, heti 5 alkalommal, tervezett megszakítás nélkül). A klinikailag nem involvált területek dózisa 50 Gy Szimultán kemoterápia sémája: Az RT 1,22 és 43. napján 100 mg/m2 cisplatin. Az oropharynx daganatok jelentős hányadánál az 1-4, a 22-25 és a 43-46. napon, napi 600 mg/m2 5-FU és 70 mg/m2 carboplatin.
13
Az RKT befejezése után az első kontroll 6 hét múlva ( szükség esetén CT és/vagy MR). Perzisztáló primér daganat és/vagy nyaki nyirokcsomó metasztázis esetén – amennyiben a beteg nem inoperábilis, illetve a folyamat nem irreszekábilis – megfelelő kiterjesztésű „ salvage surgery„. Helyi tumormentesség és N1 cervikális áttét komplett remissziójakor általában szoros obszerváció. Eredendően N2 és N3 metasztázissal rendelkező betegen – lokálisan negatív státussal és teljes remisszióval a nyakon – az elektív nyaki dissectio valószínűleg 20-30 %-al növeli a tumor kontrollt ( 17).
Eredmény A daganatok sokfélesége, a rövid követési idő, a RT technikája és dózisa egységességének hiánya, a különböző citosztatikumok és kombinációik, a RKT eltérő formái (indukciós, konkomitáns, alternáló, szekvenciális) okozzák, hogy nehéz levonni egyértelmű következtetést a FN tumorok RKT-jával kapcsolatos számos közleményből, annak ellenére, hogy döntő többségük prospektív, randomizált tanulmány. A fenti megállapítással összhangban a saját kezelési eredmények számszerű kiértékelése a viszonylag heterogén betegcsoport és a rövid követési idő miatt egyelőre határozott következtetések levonását jelenleg még nem teszi lehetővé. A megfigyelésekből mindenesetre megállapítható, hogy az intézetben konkomitáns RKT-ben részesített előrehaladott fej-nyak tumorok egy részében komplett, jelentős hányadában nagyfokú parciális remissziót lehetett elérni.
Mellékhatások A leggyakoribb mellékhatás az akut és krónikus xerostomia és az akut mucositis. A nyálkahártya gyulladás főleg agresszív RKT kurzusnál lehet olyan súlyos fokú, amely a kezelés szüneteltetését vagy esetleg PEG felhelyezését teheti szükségessé. A hematológiai szövődmények közül a leggyakoribb a leukopenia, azonban thrombopenia és anaemia szintén előfordulhat. Cisplatin adásakor számolni kell perifériás neuropathiaval, halláskárosodással és nefrológiai
14
mellékhatással. Az 5 FU okozhat diarét és kardiológiai toxicitást. Késői szövődmények között meg kell említeni a fibrosist, a xerostomiát, a fogak fokozott romlását és ritkán osteonecrosist.
Megbeszélés Az RKT szükségessége döntően az 1980-as évek elején megfogalmazódott az előrehaladott FN tumorok kezelésével kapcsolatban. A KT és a definitív sugaras kezelés kombinálásának a célja kettős (15) - gyógyulás valószínűségének növelése - definitív RT-ra jól reagáló tumorok kiszűrése és így a radikális műtét elkerülése A Veterians Administration Laryngeal Cancer Study Group tanulmánya kimutatta, hogy indukciós KT-val szelektálhatók azok a betegek, akik definitív irradiatióval hasonló mértékben gyógyíthatók, mint akik elsődleges radikális műtétben és posztoperatív RT-ben részesültek. (8). A European Organization for Research and Treatment of Cancer vizsgálata-közel hasonló paraméterek mellett megerősítette az eredményt (13). Tekintettel arra, hogy prospektív tanulmány nem állt rendelkezésre a primer sugaras és sebészi terápia összehasonlítására és a KT hatása tisztázatlan volt, sokan úgy érveltek, hogy a fenti eredmény elérhető egyedüli RT-val a kemoterápiával kapcsolatos toxikus hatások nélkül. Az Intergroup R91-11 prospektív randomizált tanulmánya jelentette a probléma megoldását. A három karú vizsgálat (indukciós KT+RT, egyedüli RT, konkurrens RKT) eredménye egyöntetűen eldöntötte a kérdést. A szimultán RKT-ben részesült betegeken a szervmegtartás és a loko-régionális kontroll szignifikánsabban jobbnak bizonyult. A távoli metasztázis előfordulása is e csoportban adódott legalacsonyabbnak, de a három kar között nem lehetett kimutatni szignifikáns különbséget az 5 éves túlélésben (9). Pignon megállapította 14 randomizált tanulmány meta-analízise alapján, hogy a különböző RKT-ás modalitások közül egyedül a konkomitáns RKT biztosít 8 %-os javulást az 5 éves túlélésben, de egyidejűleg felhívta a figyelmet a vizsgálat betegcsoportok nagyfokú heterogenitására (16).
radiokemoterápia
Jeremic és mtsai (10) III és IV stádiumú epi-meso-hypopharynx, gége és szájüregi daganatokon vizsgálta, hogy hiperfrakcionált radioterápia (HFRT) és konkurrensen adott napi 6 mg/m2 cisplatin előnyt jelent-e az egyedüli HFRT-vel szemben. Az 5 éves túlélés szigifikánsan jobbnak bizonyult, mint a kontroll csoportban. Mellékhatások tekintetében csak „high grade” neutropénia vonatkozásában találtak szignifikáns különbséget a KT-t kapott betegeken. A távoli metasztázis mentes túlélés szignifikánsan növekedett. Az ok felderítése szükségessé tesz további vizsgálatokat. Huguenin és mtsai analizálták helyileg előrehaladott és/vagy nyaki metastasist adó FN tumorok (kivétel: nasopharynx és paranasalis sinusok) HFRT-je valamint 1. és 5. héten 5 napon át szimultán adott napi 20 mg/m2 cisplatin kezelési eredményeit egyedüli HFRTvel összehasonlítva (11). A loko-régionális kontroll és a távoli metasztázis mentes túlélés szignifikánsan növekedett a cisplatin adásával. Az álatlános túlélés-bár jobbnak bizonyult- de nem érte el a szignifikancia fokát. Korai és késői toxicitásban nem találtak a két csoport között lényeges különbséget. Adelstein és mtsai (2) tanulmányozták III és IV stádiumú irreszekábilis FN karcinómákon (kivétel mesopharynx, paranasalis sinusok, parotis) a konvencionális farkcionálású egyedüli RT-t, RT + 1, 22, és 43. napon 100 mg/m2 cisplatin konkurrens adását illetve RT (split course) és cisplatin/5-FU egyidejű alkalmazását. A split course célja az volt, hogy amennyiben a kezdeti RT-re a daganat rezekábilissé vált műtétet lehessen végezni. Sem a polikemoterápia, sem a kurzus közben végzett műtét nem tudta kompenzálni a split course technika által okozott hatásvesztést. A magas dózisú „single agent” cisplatin konkurrens hozzáadása a konvencionálisan frakcionált RThez szignifikánsan emelte a túlélést, de fokozta a toxicitást is. A French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group (7) konkomitáns RKTt végzett carboplatinnal és 5-FU-val III és IV stádiumú oropharynx tumorokon. Azért alkalmazták a carboplatint, hogy kivédjék a cisplatin vesekárosító hatását. Konkomitánsan adva épp olyan hatásos, mint a cisplatin. Az 5
radiokemoterápia
éves túlélés szignifikáns növekedést mutatott az egyedüli RT-vel összehasonlítva. Wendt és mtsai (20) akcelarált HFRT-vel szimultán adott közepes dózisú cisplatin, 5-FU és leukovorin hatását vetették össze egyedüli accelerált HFRTvel előrehaladott fej-nyak tumorokon. Két alkalommal előre tervezetten megszakították a kurzust. A lokális kontroll és 3 éves túlélés szigifikánsan növekedett a KT-t kapó csoportban. Fokozott szupportáció vált szükségessé a megnövekedett toxicitás következtében. A kezelési idő meghosszabbodásának nem észlelték negatív hatását. Kuhnt és mtsai (12) szimultán kombinálták akcelerált HFRT-t cisplatinnal és paclitaxellel I-II fázisú vizsgálat keretében(összdózis: 70 Gy, cisplatin:az első és ötödik héten 5 napon át napi 20 mg/m2, paclitaxel 6 héten keresztül 20/25/30 mg/m2 dózisban hetente kétszer. A nagyon agresszív terápia – döntően IV stádiumú FN tumoros betegeken - kitűnőnek számító 71 %-os túlélést biztosított, azonban a kezelési toxicitás hatására bekövetkező 8 %-os halálozás óvatosságra int. A szerzők maximális szupportív kezelést ajánlanak. Budach és mtsai (6) inoperábilis, lokálisan előrehaladott FN tumorokon 10 mg/m2 MMC (hipoxiás sejteken a leghatásosabb) (5. és 35. nap) illetve 600 mg/m2 5-FU (1-5 nap, folymatos infúzió) és akcelerált HFRT eredményét elemezték egyedüli HFRT-vel. A loko-regionális kontroll, az általános és progressziómentes 5 éves túlélés szignifikánsan jobb volt a KT kapott betegeken, a korai és késői mellékhatásokban a két csoport között nem észleltek különbséget. Vokes és mtsai (19) döntően IV stádiumú FN tumorokon hetente egyszer carboplatin + paclitaxel KT-t végeztek 6 héten keresztül, majd 75 Gy HFRT következett konkomitálva adott paclitaxel, 5-FU, hydroxyurea KT-vel. A két éves túlélés 94 % -nak adódott. A szerzők szerint a mellékhatások jelentősek voltak, de úgy tűnik, hogy a módszer alkalmazható. Néhány kivételtől eltekintve az igen sokszínű RKT kombinációk négy fő csoportra oszthatók(15): - konvencionálisan frakcionált , folyamatos RT és mérsékelten aktív KT - elnyújtott irradiáció „split course”-zal és nagyon agresszív KT
15
- hiperfrakcionált vagy akcelerált konkomitáns boost RT és kevésbé agresszív KT - irradiáció célzott intrarteriális cisplatin kezeléssel Három általános megállapítás tehető a konkomitáns radiokemoterápiával kapcsolatban (5): -előrehaladott fej-nyak tumorokon RT szimultán KT-val hatásosabb, mint a konvencionálisan frakcionált egyedüli sugárterápia -konkurráló terápia hatásosabbnak tűnik, mint a maximálisan intenzív hiperfrakcionálás - akut és a lehetséges késői toxicitás növekszik konkomitáns KT használatakor Az eredmények jelentős része azt mutatja, hogy a szimultán RKT statisztikailag meghatározóan növeli a loko-regionális kontrollt, a szervmegtartást és több publikáció szerint szignifikánsan javítja túlélést, valamint különböző mértékben fokozza a mellékhatásokat. A klinikusok között fokozódik a konszenzus, hogy a szimultán (konkurens) RKT a legígéretesebb lehetőség a FN rákok kezelésében(14). A legalkalmasabb citosztatikumok illetve kombinációik és az optimális frakcionálási és dozírozási sémák meghatározása képezi a további vizsgálatok tárgyát. Figyelembe kell venni mindazonáltal, hogy a III és IV stádiumú daganatok definíció szerinti nagyságrenden belüli kiterjedése jelentősen változhat és a kisebb volumenű tumorok jó prognózissal rendelkeznek konzervatív sebészi megoldás vagy egyedüli radióterápia után, illetve a két modalitást követően és kérdéses, hogy e betegek nyernek-e az agresszívebb szervmegőrző stratégiákkal. (15) A fentiekre tekintettel nagyon lényeges a konkomitáns radio-kemoterápia indikálása előtt az alapos klinikai és képalkotó diagnosztika (CT, MRI, UH) illetve a fej-nyak sebész és a radioterapeuta konzultálása.
16
Irodalom 1. Ang KK:Concurrent radiation chemotherapy for locally advanced head and neck carcinoma : Are we adressing burning subjects? J Clin Oncol 2004, 22: 4607.4659. 2. Adelstein D, Li Y, Adams GL, et al. An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two scedule of concurrent chemoraditherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol 2003; 21:92-98. 3. Barendsen GW :Dose fractionation, dose rate and isoeffect relationships for normal tissue responses. Int J Radiat oncology Biol Phys 1982; 8:1981-1999. 4. Bernier J, Bentzen SM: Altereted fractionation and combined radiochemotherapy approaches: Pioneering new opportunities in head and neck oncology. Eur J Cancer 2003; 39:560-571. 5. Brizel MD. The role of combined radiation therapy and chemotherapy int he management of locally advanced squamous carcinoma of the head and neck. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC et al. : Principles and practice of radiation oncology 4th ed. Lippincot co. , Philadelphia 2004 ; 905-917 6. Budach VG, Stuschke M, Budach W, et al. Accelerated hyperfractionated chemoradiation (C-Hart) plus 5FU/MMC is superior to Hart for inoperable locally advanced head and neck cancer. Final results of the German Aro 95-06 multicentre trail. J Clin Oncol, 2004 ASCO Annual Meeting Proceeding (Postmeeting edition) Vol 22, No 145 (july 15 supplement), 2004: 5503 7. Denis F, Garaud P, Bardet E et al. Final results of the 94-01 French head and neck oncology and radiotherapy radiotherapy groups randomized trail comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 69-76. 8. Department of veterans affairs laryngeal cancer study group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Eng J Med 1991;324: 1685-1690. 9. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M,et al. A prospective comparison of three non surgical organ preservation regimens for locally advanced cancer of the larynx N Eng J Med. 2003; 394: 2091-2098 10. Jeremie B, Shibamoto Y, Milicie B, et al. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low dose daily cisplatin in locally advanced squmous cell carcinioma of the head and neck : A prospectiv randomised trail. J Clin Oncol 2000;18 : 1458-1464. 11. Huguenin P, Beer KT, Allal A, et al. Concomitant cisplatin significantly improves locoregional control in advanced head and neck cancers treated with hyperfractionated radiotherapy , J Clin Oncol 2004; 22: 4665-4673.
radiokemoterápia
12. Kuhnt T, Becker A, Pigorsch S, et al Agressive simultaneos radiochemotherapy with cisplatin and paclitaxel in combination with accelerated hyperfractionated radiotherapy in locally advanced head and neck tumors. Strahlenther Oncol 2003;179: 673-681. 13. Lefebre JL, Chevalier D, Luboinski B. et al :Larynx preservation in piriform sinus cancer:Preliminary results of an Europian Organization for research and treatment of cancer phase III trail. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 890-899. 14. Madhu JJ. Radiotherapy and chemotherapy. In: Leibel SA , Phillips TL.Textbook of radiation oncology, 2nd ed. Saunders, Philadelphia, 2004; 77-100. 15. Mendenthall WM, Riggs CHE, Cassigi NJ. Treatment of head and neck cancers. Jn: De vita VT, Hellman S, Rosenberg SA Cancer. Principales and practice of oncology Lippincott, 7th ed Philadelphia, 2005, 669-672. 16. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al. On behalf of the MACH-NC Collaborative group: chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squammous cell carcinoma: three meta-analysis of updated individual data. Lancet 2000; 355:949-955. 17. Quon H, Harrison LB:Radiation therapy and chemotherapy management of cervical lymph nodes. Jn: harrison LB, Session RB, Hong WK: Head and neck cancer 2nd ed.Lippincott, Philadelphia, 2004, 228-244. 18. Thannes HD, Withers HR, Peters LJ, et al. Changes in early and late radiation responses with altered dose fraction: Implication for dose survival relationship. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:219-226. 19. Vokes EE, Stenson K, Merviel R, et al. Weekly carboplatin a paclitaxel follow concomittant paclitaxel, fluorouracil, and hydroxyure chemotherapy: curative and organ-preserving therapy for advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2003 ;21:320-326. 20. Wendt TG, Grabenkauer GG, Rödel CM, et al: Simulataneos radiotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: A randomized multicenter study. J Clin Oncol 1998;16:1318-1324 21. Withers HR, Taylor JMG, Maciejewski B. The hazard of accelerated tumor clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol 1998; 27:131-146.
radiokemoterápia
17
A NEM KISSEJTES TÜDŐRÁK RADIOKEMOTERÁPIÁJA Radiochemotherapy of non-small-cell lung cancer Dr.Naszály Attila, Dr. Klinkó Tímea
Összefoglaló A konkomittáló radiokemoterápia olyan hatékony és tolerálható terápiás lehetőség az előrehaladott nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésében, amely ígéretesnek látszik. A konkomittáló radio-kemoterápia nagyszámú randomizált vizsgálatban eredményesebbnek bizonyult, mint az egyedüli sugárterápia és a szekvenciális radiokemoterápia. A definitív vagy a műtét előtti daganatmegkisebbítő célú radiokemoterápia, konkomittáló és/vagy szekvenciális elrendezésben, a III stádiumú NSCLC standard kombinált kezelésévé vált. A platina derivátumokat egyedül vagy kombinációban (etoposide, mitomycin C, vinca-alkaloidák) széles körben alkalmazták standard vagy eltérő frakcionálású sugárterápiával kombinálva. Az újabb gyógyszerek ( taxánok, topoizomráz I és II inhibítorok, gemcitabine) alkalmasságát jelenleg is folyó vizsgálatokban tanulmányozzák és öszehasonlítják a jól bevált radiokemoterápiás sémákkal.
Summary Concomittant radiochemotherapy is an effective and tolerable therapeutic option with promising results in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). In several randomized trials concomittant radiochemotherapy has been shown to be superior in comparison to radiotherapy alone and to sequential radiochemotherapy. Definitive or downstaging radiochemotherapy in concomittant and/or sequential setting became the standard combined treatment of stage III. NSCLC. Platinum derivates alone or in combination with etoposide, mitomycin C and vinca-alkaloids have been widely used with standard or altered fractionation radiation schedules. Newer drogs (e.g. taxanes, topoisomerase I and II inhibitors, gemcitabine) are applied in recent trials to compare the results to well established radiochemotherapeutic regimens.
Bevezetés A tüdőrákos betegek 35 %-a a lokálisan előrehaladott, irreszekábilis III stádiumú nem kisssejtes rák ( a továbbiakban NSCLC ) a csoportjába tartozik Kezelésében az egyedüli
sugárterápia évtizedeken keresztül jelentős szerepet játszott, standard kezelésnek számított. A kezelési eredmények azonban nagyon szerények voltak: csak a betegek 5% élte túl az öt évet, a loko-regionális kontroll öt év után 20% volt és távoli áttétképződésnek esett áldozatul a betegek közel 80 %-a. Az utóbbi másfél évtizedig a kemoterápia hatékonysága előrehaladott tüdőrákban szerény volt és ennek megfelelően szerepe is marginális volt. Ez a helyzet azonban különösen a cisplatin alkalmazását követően valamint az újabb szerek megjelenését követően megváltozott. Ide sorolhatjuk a taxánokat, a gemcitabint és a vinka alkaloidák újabb generációját, amelyek tüdőrákban jelentős daganatellenes hatást mutattak. A platina derivátumokat egyedül vagy más szerekkel való kombinációban adták, itt az etopozidot, a mitomycin C-t és a vinka alkaloidákat említhetjük (2,6,14,9,21). A hatékonyabb kemoterápiás szerek megjelenését követően kezdődtek azok a próbálkozások, amelyek során megpróbálták a lokális kontrollt és a túlélést javítani szekvenciális kemoradioterápiával. Ezekben a vizsgálatokban a sugaras kezelést megelőzően remisszió indukció céljából kemoterápiát adtak. Dillmann és mtsai két ciklus indukciós kemoterápiát követő sugárterápiával 19%, egyedüli sugárterápiával 7 % 5-évest túlélést értek el, Arriagada és mtsai hasonló vizsgálatuk során 12% 3-éves túlélést találtak indukciós kemoterápia plussz sugárkezelés után és 4% 3-éves túlélést egyedüli sugárkezelés után (1,5). A konkomittáló radiokemoterápia előnyeit előszö az EORTC vizsgálat igazolta. SchaakeKoning és mtsai háromkarú vizsgálatában 308 betegen összehasonlították split-course egyedüli sugárterápia eredményeit a splitcourse sugárterápia plusz konkomittáló cisplatin monoterápia kombinációjával, két különböző cisplatin adagolással (heti 30mg/m2 és napi 6mg/m2). A túlélés szignifikánsan megnövekett a napi cisplatin plusz sugárterápia és az egyedüli sugárterápia összehasonlitásában (p=0.009). Megjegyzendő, hogy a medián túlélés mindhárom karon azonosan 12 hónap volt, a 2-éves túlélés azonban 26% volt a napi cisplatin, 19% a heti cisplatin karon, míg egyedüli sugárterápia után
18
radiokemoterápia
13%-nak adódott. Ebben a vizsgálatban a cél a lokoregionális kontroll javítása volt, amely radioszenzibilizáláson alapul. Az alacsony cisplatin dózisoktól távoli, térbeli kooperációra alapuló hatást nem lehetett várni, ez tükröződik a távoli metasztázisok azonos arányában és az azonos medián túlélésben mindhárom karon. Ezt a vizsgálatot sok kritika érte sugárterápiás szempontból: split-course és 3,0 Gy frakciódózis(20, 1.táblázat). 1. táblázat A nem kissejtes tüdőrák radiokemoterápiája Monoterápia Cisplatin*Carboplatin** - előzmény: az 5 éves túlélés 4%-al javul -** heti, napi adagolás, 55 Gy összdózis javul a lokális kontroll javul a túlélés a távoli áttétképződés változatlan a carboplatin hatékonyabb lehet*** * Shaake-Koning és mtsai 1992, **NSCLC Collaborative Group 1995 *** Clark és mtsai 1998 (2)
Később ezeket a hiányosságokat mások kiküszöbölték és kipróbálták a konkomittáló radiokemoterápiát a standard frakcionáláson és egy gyógyszer alkalmazásán kívül hyperfrakcionálással, hyperfrakcionált-akcelerált sugárterápiával (CHART, CHARTWELL) és citosztatikumok kombinációjával is.(8,17, 2. és 3.táblázat) 2.táblázat A nem kissejtes tüdőrák sugárterápiája Alternáló frakcionálási sémák hyperfrakcionálás* napi 2 x 1.2 Gy, összdózis 70 - 80 Gy, a teljes kezelési idő változatlan, jobb tolerancia eredmény: enyhe javulás (24 vs.19% 2-éves túlélés) folyamatos akcelerált hyperfrakcionálás CHART / CHARTWEL** napi 3 x 1,5 Gy, összdózis 54 Gy, a teljes kezelési idő rövidebb, a kezelés alatti propagáció
megakadályozása ( 2 „R” ) eredmény: markáns javulás (30 vs. 20% 2-éves túlélés) *Sause és mtsai 1995, **Saunders és mtsai 1991(17,18,19)
3.táblázat A nem kissejtes tüdőrák radiokemoterápiája Kombinációk paclitaxel - carboplatin carboplatin - etoposid mitomycin - vindesin -cisplatin indukcó után konkurrens adás konkurrens, alacsony napi dózisú citosztatikum alternálóan frakcionált sugárkezelés
Taxánok és sugárterápia A taxánok sugárérzékenyítő hatása három mechanizmusra alapul: - a radiorezisztens hypoxiás sejtek reoxigenizációja - arretálás a G2/M fázisban, amely a sejtciklus legsugárérzékenyebb fázisa - direkt sejtölő hatás a radiorezisztens S fázisban A taxánok és a sugárterápia kombinácójának tanulmányozása során szupraadditív de szekvenciafüggő hatást találtak, a taxánokat a sugárkezelés előtt kell adni. A sugáérzékenység akkor maximális, ha a sejtek a G2/M fázisban gyűlnek össze és a sugárkezelés ekkor történik. Heti docetaxel adásával kombinált sugárkezelésssel foglalkozó fázis I vizsgálatokban nem kissejtes tüdőrákos betegeken a módszert alkalmazhatónak és tolerálhatónak találták, a dózislimitáló toxicitásnak az esophagitis, az aszténia és az anorexia bizonyult. Ha a docetaxelt 21 napos séma szerint adták, a grade3/4 leukopénia bizonyult a dózislimitáló toxicitásnak. Heti docetaxel és sugárterápia kombinációjának fázis II vizsgálata során III A vagy IIIB stádiumú NSCLC-s betegeken 34-80%-os átlagos válaszadási rátákat és 12-13.4 hónapos medián túlélést találtak. A legáltalánosabban alkalmazott docetaxel dózis 20-30 mg/m2/hét 1,8-2,0 Gy frakciókban adott 5-6 hetes sugárkezeléssel kombinálva.
radiokemoterápia
Mivel a konkomittáló platina alapú kemoterápia és sugárterápia kombinációja fázis III vizsgálatokban emelkedett túlélést eredményezett, a docetaxel/platina és sugárterápia kombinácóját is tanulmányozták fázis I/II vizgsálatokban. Sok vizsgálat van folyamatban és úgy tűnik, hogy 20mg/m2/hét docetaxel 25mg/m2/hét cisplatinnal vagy AUC=2 carboplatinnal és sugárkezeléssel együtt adva jól tolerálható és hatékony (átlagos válaszadási ráta 32-92%). A leggyakoribb mellékhatás az esophagitis, a neutropénia , az anémia, a hányinger és az emelkedett májenzimértékek. A SWOG 0022 fázis II vizsgálatban a III stádiumú NSCLC-s betegeket heti docetaxel/ cisplatinnal és konkomittáló sugárterápiával kezelik, amelyet három sorozat konszolidáló docetaxel monoterápia követ. Az induló európai fázis II vizsgálatban a IIIA N2/IIIB NSCLC-s betegek két sorozat indukciós docetaxel/cisplatin kemoterápiát kapnak, ezután randomizálják őket sugárkezelés plussz docetaxel és egyedüli sugárkezelés karokra. Docetaxel+/- platina kombinálása sugárkezeléssel és molekuláris target szerekkel (mint pl. a EGFR-TK inhibítorok) fokozott terápiás választ eredményezhet és jeleleg intenzíven tanulmányozzák (3,4,10,15, 4.táblázat)) 4.táblázat A nem kissejtes tüdőrák radiokemoterápiája Taxánok (paclitaxel*, docetaxel**) - előzmény: paclitaxel 20 - 25%, docetaxel 23 - 33% remissziót eredményez -* ** heti 50 - 100 mg/m2(P) 20mg/m2(D), hagyományos dozírozás akcelerált sémákkal is kipróbálták 75 % objektív válasz javul a túlélés ( 15 - 20 % 1,2,3 éves ) a limitáló toxicitás az oesophagitis *Murphy és mtsai 1992, **Vokes 1993 (2)
19
el, a lokoregionális kontroll elégtelensége is sok beteg életébe kerül. (5.táblázat) 5.táblázat A lokális relapszus szerepe a daganatos halálozásban* Primer tumor
Halálozás
prosztata 23.180 61 nyelőcső 6.136 59 hólyag 5.724 fej-nyak 8.056 emlő 6.482 tüdő 16.830
%
54 41 14 11
*Emami et.al. 1998 USA ez hazánkban 950 emberéletet jelent évente (11,12,13,14)
Sugárterápiás szempontból a 3-D CRT- tól és az IMRT-től várhatunk ezen a területen előrelépést. Miután a remisszió indukáló kemoterápiát követő sugárterápia és a szenzibilizáló céllal adott, alacsony dózisú cisplatinnal történő konkomittáló radiokemoterápia bizonyította előnyét az egyedüli sugárterápiával szemben, vizsgálni kezdték a magas dózisú konkomittáló radiokemoterápia és szekvenciális radiokemoterápia egymáshoz viszonyított hatását. Itt a célkitűzés kettős. A távoli metasztázisok elpusztítására a térbeli kooperációt, a lokoregionális kontroll szempontjából a szenzibilizálás mellett az additív-szupraadditív mechanizmusokat igyekeznek kihasználni. Felmerült tehát a kérdés, hogy a szekvenciális vagy a konkomittáló radiokemoterápia közül melyik a jobb terápiás lehetőség. A konkomittáló radiokemoterápia bebizonyította fölényét: válaszadási rátája 84% a szekvenciális kar 66%-al szemben, a medián túlélés is emelkedett 13.3 hónapról 16.5 hónapra, a 3-éves túlélés 22.5%-ról 27%-ra. A távoli áttétek aránya a két karon gyakorlatilag azonos volt.Mitomycint, vindesine-t és cisplatint adtak (6,7,16).
Magas dózisú konkomittáló radiokemoterápia és szekvenciális radiokemoterápia összehasonlítása
Indukciós kemoterápiát követő konkomittáló radio-kemoterápia
Azzal együtt, hogy nem kissejtes tüdőrákos betegeket a távoli áttétképződés miatt veszítjük
A kombinált kezelés ezen módja a szekvenciális és a konkomittáló kezelések előnyeit próbálja
20
radiokemoterápia
ötvözni: először redukálni a távoli áttétek számát kielégítően magas dózisú kemoterápiával, majd növelni a lokoregionális kontrollt konkomittáló adással. Azonban ezeket a megfontolásokat nem sikerült jobb klinikai eredményekre váltani, a lokális kontroll nem javult különösebben. Ebben valószínűen a reszisztens klónok játszanak szerepet, amelyek az indukciós kemoterápia alatt alakulnak ki. Ez derül ki Byhard és mtsai összehasonlításából, amelynek során RTOG vizsgálatokat hasonlítottak össze (6)
is lép fel. Az esophagitis tekinthető a limitáló toxicitásnak, a korszerű sugárterápiás technikák korában a pneumonitis és a myelitis jelentősége alárendelt. A grade III vagy súlyosabb esophagitis gyakorisága 1.3%-ról 65%-ra nő CHART plussz cisplatin –etoposide konkomittáló adásánál. Carboplatin-paclitaxel plussz standard frakcionálású sugárterápia esetén gyakorisága 25%. Hyperfrakcionált sugárterápia adásakor a standard frakcionálással összehasonlítva 9%-ról 35%-ra nő.(21)
A műtéttel történő kombinácókat csak érintjük, széles körben alkalmazzák a radiokemoterápiás módszereket „downstaging” céljára. (6.táblázat)
Konklúzió
6.táblázat A nem kissejtes tüdőrák radiokemoterápiája és a műtét multimodális kezelés az ezredfordulón 52 éves ffi, St III B, T2 N3 M0 adenocc. indukciós cisplatin kemoterápia konkurrens cisplatin + CHARTWEL 3x1,5 Gy/nap, 54 Gy 16 nap, 27 Gy AP - PA, 27 Gy 3 D CRT, remisszió > 50 % komplett rezekció lehetővé vált szövettan: 4 cm átm. maradéktumor, 80%-a nekrózis * Arriagada és mtsai , Oxford Textbook of Oncology 2002 (2)
Mellékhatások 7.táblázat A radiokemoterápia hatása
Tumor
Optimum Valóság
Normálszövet
szinergista
antagonista
additív
szubadditív
A radiokemoterápiás kezelés során a mellékhatások fokozódása várható (7.táblázat) A radioszenzilbilizáló hatás miatt gyakrabban találkozunk grade III vagy annál súlyosabb esophagitissel és az a kezelés során korábban
A Cochrane Kollaboráció munkatársai 14 randomizált tanulmány adatait elemezték 2393 betegre vonatkozóan. Megállapításaikat összegezve és a fentieket összefoglalva elmondható,hogy a - a konkomittáló radiokemoterápia jobb eredményeket hoz, mint az egyedüli sugárterápia - a konkomittáló radiokemoterápia jobb klinikai eredményeket hoz, mint a szekvenciális radiokemoterápia (kevés vizsgálat) - a konkomittáló radiokemoterápia legalább olyan jó eredményeket hoz, mint a szekvenciális/konkomittáló radiokemoterápia együttes alkalmazása (kevés vizsgálat) ezen túlmenően a konkomittáló radiokemoterápia teljes kezelési időtartama 2-4 hónappal rövidebb - a betegek 20%-al kevesebb időt töltenek kezeléssel (III st. NSCLC medián túlélés 16 hónap) (16) Ezek alapján a Német Radioonkológus Társaság (DEGRO) a III. stádiumú NSCLC kezelésére a konkomittáló radiokemoterápiát ajánlja és az egyedüli sugárterápiát csak akkor, ha a beteg más okból a kombinált kezelésre nem alkalmas (22).
Nyitott kérdések - mi a legjobb kemoterápia, amely sugárterápiával szimultán alkalmazható? - az újabb gyógyszerek (taxánok, topoisomeráz I és II inhibítorok, gemcitabin) hatásosabbak-
radiokemoterápia
e és kevesebb-e a mellékhatás a platina derivátumokhoz viszonyítva? - van-e szerepe a radiokemoterápiát követő adjuváns kemoterápiának? - mi a leghatékonyabb sugárterápiás protokoll a radiokemoterápia keretében? - mekkora dózis szükséges az optimális lokális kontrollhoz a radiokemoterápia keretében? - mekkora legyen a kemoterápia összdózisa a sugárkezelés alatt? - milyen frekvenciával adjuk a kemoterápiát? - a platina és a taxán bázisú kemoterápia összehasonlítása? - az anémia jelentősége a radiokemoterápia hatékonysága szempontjából? E kérdések megválaszolása akkor lehetséges, ha a radiokemoterápiát prospektív randomizált tanulmányok keretében alkalmazzuk. Irodalom 1. Arriagada R, Le Chevalier T, Quoix E, et al: ASTRO Plenary: Effect of chemotherapy on locally advanced non-small cell lung carcinoma: A randomized study of 353 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20: 1183-1190, 1991. 2. Arriagada R,Goldstraw P, Le Chevalier: Management of non-small-cell lung cancer. In Souhami et al Oxford Textbook of Oncology Second Edition, Oxford University Press,Oxford, N.Y. 2002, 2089-2110 3. Choy H, DeVore R, Akerly W, et al. Sequential Phase II Studies of Paclitaxel+/-Carboplatin and radiation therapy(+/-hyperfractionation HFXRT) for locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): Multiinstitutional Trials, Proc Am Soc Clin Oncol 2000, Abstract 1951. 4. Davis AM, Lara Jr PN, Mack PC, Gandara DR: Docetaxel in non-small cell lung cancer: a review Expert Opin.Pharmacother.2003 4(4):553-563 5. Dillman RO, Herndon J, Seagren S L, et al. Improved sulvival in stage III non-small cell lung cancer: sevenjear follow-up of Cancer end Leukemia Group B (CALGB) 84-33 trial. J Nast Cancer Inst 1996, 88: 1210-1215. 6. Fietkau R: Concomittant radiochemotherapy of advanced non-small-cell lung cancer Lung Cancer 33. Suppl. 1 2001, 65-76
21
7. Furuse K, Fukuoka F, Kawahara K, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999, 17:2692-2699. 8. Jeremic B, Sibamoto Y Acimovic L, et al. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1996, 14:1065-1070. 9. LeChevalier T, Arriagada R, Lacombe-Terrier MJ, et al. Significant effect of adjuvant chemotherapy on survival in locally advanced non-small cell lung carcinoma. J Nasl Clin Cancer Inst 1992, 84:58 10. Manegold C, Debus J, Buchholz E, Scagliotti GV, Ricardi U, Cardenal F, et al. A phase II randomized study compering docetaxel/cisplatin induction therapy followed by thoracic radiotherapy with or withoutweekly docetaxel in unresectable stage IIIAIIIB non-small cell lung cancer:European Journal of Cancer 2003, 1 Suppl(5):248-9.(Context Link) 11. Perez CA, Stanley K, Grundy G, et al. Impact of irradiation techniques and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lungs:report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1982, 50:1091-1099. 12. Perez CA, Bauer M, Edelstein S, ez al. Impact of tumor control on survival in carcinoma of the lung
treated with irradiation. Int Radiat Oncol Biol Phys 1986, 12:539-547. 13. Perez CA, Pajak TE, Rubin P, et al. Long-term observations of the patterns of failure in patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung treated with definitive radiotherapy:report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1987, 59:1874-1881. 14. Petrovich Z, Stanley K, Cox JD, et al. Radiotherapy in the management of locally advanced lung cancer of all cell types:final report of randomized trial. Cancer 1981, 48:1335-1340. 15. Roth A:Radiochemotherapy in Tumors Other than Head and Neck or NSCLC: Facts and Trends.In Chemoradiotherapy of Solid Tumors: Rationale, Combination Strategies, and Future Directions 2002 Baveno/ItalyAbst. 16.
Rowell NP,O’Rourke NP: Concurrent chemoradiotherapy in non-small-cell lung cancer.In
22
radiokemoterápia
radiokemoterápia
A nyelőcsőrák radiokemoterápiája
The Cochrane Database of Systemic Review 2004, Vol 4 17. Saunders M, Dische S, Barrett, et al. Continuous hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer:Mature date from the randomized trial, Radiother.Oncol. 1999, 52:137-148. 18. Sause WT, Scott C, Taylor S, et al. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: Preliminary results of a hase III trial in regionally advanced, unresectable non-small cell lung cancer. J Nasl Cancer Inst 1995, 87: 198-205. 19. Sause WT, Kolesar P, Taylor SG, et al. Final results of a phase III trial in regionally advanced un resectable non-small cell lung cancer. Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest 2000, 117: 358-364 20. Schaake-Koning C, van den Bogaert W, Dalesio O, et all. Effects of concomittant cisplatin and radiotherapy inoperable non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 1992, 326:524-530 21. Schrump DS et al Cancer of the Lung: Section 2: Non-Small Cell Lung Cancer. In de Vita, Hellmann, Rosenberg. CANCER: Principles and Practice of Oncology, 7th Edition Lippincott, Williams and Wilkins, 2005 22. Thomas M Leitlinien in der Radioonkologie- Therapie des Bronchialkarzinoms Pneumologie 2002, 113-131, G.Thieme Verlag, Stuttgart, N.Y.
23
Radiochemotherapy of oesophageal carcinoma Dr. Patonay Péter, Dr.Bégányi Nóra, Dr.Naszály Attila
Összefoglalás A nyelőcsőrák alacsony gyakoriságú, de rossz prognózisú daganat. A betegség gyakran előrehaladott stádiumban kerül felismerésre. Jellemző a tumor korai áttétképző és nagy kiújulási hajlama. Korai vagy mérsékelten előrehaladott daganat ellátásában elsődleges szerepe van az ablasztikus műtétnek, melynek eredményessége fokozható preoperatív vagy posztoperatív radiokemoterápiával. Inoperábilis illetve irrezekábilis daganatoknál definitív illetve palliatív radiokemoterápiával jó palliatív, korai tumor esetén akár kuratív eredmény is elérhető.
Summary Oesophagus cancer is a rare tumor entity, but it has a very poor prognosis. The morbidity is usually diagnosed in advanced stadium. The tumor is tend to form metastasis and early recurrence. Ablastic operation has prior role in treatment of early and moderatly advanced cancers, this result may be enhanced with pre- or postoperative radiochemotherapy. Good results are available with palliative radiochemotherapy in inoperable or irresectable cancers, even more early oesophagus cancer can be curabile.
Bevezetés A nyelőcső rosszindulatú daganata viszonylag ritkán fordul elő, gyakorisága az összes rák l - 2 százaléka (6, 22). Viszonylag magas a mortalitása. Magyarországon a daganatos betegségek miatti halálozási sorrendben a tizedik helyen áll (15).Terápiája összetett, bonyolult feladat. Rejtett elhelyezkedése folytán sok esetben későn, előrehaladott stádiumban okoz panaszokat (különböző mértékű nyelési nehezítettség , mellkasi fájdalom, fogyás, vérzés, stb.) részben a nyelőcső lumen beszűkítése, részben a környezetbe terjedése következtében(22). Korai stádiumban a kezelésében jó eredmény várható
a radikális (ablasztikus) műtéttől (14), melynek eredményessége pre- vagy posztoperatív sugár,kemo- illetve radiokemoterápiával javítható (6, 10, 12, 13,19, 21, 22) . Korai, belgyógyászati okok miatt inoperábilis, illetve előrehaladott, irrezekábilis daganat esetén definitív radiokemoterápiával szintén jelentős remisszió érhető el a szubjektív panaszok és klinikai tünetek jelentős - korai stádiumban akár csaknem teljes –csökkenésével (16,17,19 ). Úgy tűnik , hogy a legjobb eredményt a kombinált terápia: üregi HDR AL(High Dose Rate After Loading = magas dózisrátájú utántöltéses) sugárkezelés, külső nagyenergiájú (megavolt = MV ) besugárzás és egyidejű citosztatikumos kezelés adja(3,5,6,7,8,12,14 ). A daganat regressziójával együtt a betegek nyelési funkciója és ezáltal életminősége is javul, a palliatív sebészi beavatkozások alkalmazása időben kitolható.
Anyag és módszer Központunkban l995. január- 2004. december között 47 beteg állt radio- kemoterápiás kezelés alatt rosszindulatú nyelőcső daganat miatt: 41/47 férfi és 6/47 nő. Életkor szerint a betegek 45 és 67 év között voltak (1. táblázat). A daganatok szövettani megoszlása : 40/47 laphámrák, 2/47 anaplasztikus rák, 4/47 adenokarcinóma, 1/47 malignus melanóma . Az elváltozások 9/47 esetben a nyelőcső felső harmadában, 29/47 esetben a középső harmadban és 9/47 esetben az alsó harmadban helyezkedtek el. A betegek jelentős részénél (25/47) a tumor irrezekábilis volt (tizenkettő III. stádiumú és tizenhárom IV.stádiumú). 22 páciensnél korai, illetve mérsékelten előrehaladott volt a daganat (6 esetben St I, 16 esetben St II). 13 betegnél I-III stádium mellett preoperatív céllal történt a radiokemoterápia downstaging elérése céljából. 16 betegen belgyógyászati betegség miatt a daganat korai stádiuma ellenére nem volt lehetséges műtét, illetve a beteg elzárkózott az operációtól,
24
18 páciens daganata a radio- kemoterápia végén is irrezekábilis volt. A nyelési funkció terápia hatására bekövetkező változásának monitorozása diszfágiás skála alkalmazásával történt ( 1. ábra )( 18). A betegek többségének a kezelés megkezdésekor enyhébb-súlyosabb nyelési nehezítettsége volt. Csak 9/47 esetben volt akadálytalan a nyelés (D0)( 2. táblázat). A daganatos nyelőcső-szakasz hossza 20 mm és l10 mm között változott: 50 mm alatt 15/47 betegnél , 51-100 mm között 29/47 betegnél, 101 mm fölött 3 / 47 esetben. 11 / 47 esetben már a kezelés megkezdésekor távoli áttét igazolódott: öt tüdő, egy retroperitoneum, két máj és négy többszörös metasztázis. Az intraluminális HDR AL sugárkezelés és a magasenergiájú foton külső besugárzás a citosztatikumos kezeléssel egyidőben történik. Kemoterápia 70 éves életkor felett, 60 % alatti Karnofsky index esetén nem történt. Az üregi sugárkezelés kritériuma a legalább 2 mm átmérőjű, viszonylag egyenes lefutású nyelőcső lumen.(Szűkebb átmérő, zegzugos lefutás esetén az AL szonda levezetése nem kivitelezhető). (3. táblázat). A nyelőcsőrák ellátásakor alkalmazott radiokemoterápia rekanalizációs célú, bevezető üregi HDR AL sugárkezeléssel indul : 8 Gy gócdózis kerül leadásra 0,5 cm referencia mélységben (az applikátor felszínétől számítva) a daganat hosszában, kraniálisan és kaudálisan 2-2 cm biztonsági zóna ráhagyásával Ir 192 37 MBq aktivitású radionukliddal. A besugárzás három alkalommal történik, hetenként ismételve. Az utolsó üregi sugárkezelést követően 1 héttel (a 21. napon ) indul a kiegészítő célú megavoltterápia. A megavolt- terápia lineáris gyorsító 618 MV fotonnal történik. Felső és középső harmadi tumoroknál a klinikai célvolumen a szupraklavikuláris régiót , alsó harmadi tumoroknál a cöliakális nyirok régiót is magába foglalja. A megavoltterápiát 3 D (három dimenziós) tervezésű konformális besugárzás formájában végezzük : a módszerrel egyénre szabott optimális dóziseloszlás érhető el a célterület(nyelőcső és nyirokrégiója ) teljes dózisú besugárzása mellett a kritikus szervek (gerincvelő, szív, tüdő) maximális védelmével. Az irradiáció dozírozása
radiokemoterápia
napi 2 Gy (heti 5x2 Gy) gócfrakciókkal történik 50 Gy összgócdózisig. A megavolt- terápiával egyidejűleg indul a citosztatikumos kezelés. A terápia 21. napján a MV besugárzással egy időben három egymást követő napon napi 20 mg /m˛Ciszplatin, 600 mg /m˛ 5-Fluorouracil ( 5-FU ) intravénás infúziójára kerül sor. A kezelést. 4 hetenként, azaz a 49. és 77. napon ismételjük. A kemoterápia során a gyógyszerek adagját mérsékelten redukáltuk, mert ezáltal a beavatkozást a kisebb-nagyobb mértékben leromlott erőállapotú betegek a sugárkezeléssel szimultán alkalmazáskor is jól tolerálják, elviselhető mellékhatások mellett(2. ábra). Radiokemoterápiás kezelést preoperatív céllal, definitív dózisban kuratív céllal, definitív dózisban palliatív céllal, illetve palliatív céllal végeztünk. Posztoperatív kezelés nem történt.(3.ábra) Preoperatív radiokemoterápia Preoperatív célú radiokemoterápiát , amely HDR AL üregi besugárzás, MV foton besugárzás és citosztatikumos kezelés kombinációjából áll, 13 betegnél alkalmaztunk többnyire mérsékelten előrehaladott illetve előrehaladott (St II-III) stádium mellett downstaging elérése céljából. A kezelést megfelelő általános erőállapot, 70 év alatti életkor, átjárható nyelőcső lumen esetén végeztük, amennyiben nem volt távoli áttét és a daganat nem terjedt a környező szervekbe. A kezelés kivitelezése annyiban tér el az általános módszertől, hogy középső és felső harmadi nyelőcső tumoroknál a nyaki nyelőcső szakasz irradiációját csak 30 Gy összgócdózisig végezzük. Ezután a cervikális nyelőcső szakaszt - amely műtét esetén a leendő anasztomózis helye - kitakarjuk a besugárzási mezőből, hogy a sugárterhelését és ezáltal a későbbi varratelégtelenség veszélyét csökkentsük. A sugárkezelés befejezése után 3-4 héttel, a sugárreakció lezajlását követően állapotfelmérést követően sebészeti konzílium dönt a páciens operálhatóságáról. Műtét esetén, amennyiben a műtéti specimen sem reziduális, sem metasztatikus daganatot nem igazolt, a beteget rendszeres ellenőrzésre visszarendeljük. Reziduum, nyirokcsomó áttét igazolódása esetén célszerű a kemoterápia folytatása a műtét után még 3-4 sorozatig.
radiokemoterápia
Definitív radiokemoterápia kuratív céllal Kuratív célú definitív radiokemoterápiát, amely HDR AL üregi besugárzás, megavolt- terápia és kemoterápia kombinációjából áll, 70 év alatti életkor, átjárható nyelőcső lumen, megfelelő általános erőállapot (Karnofsky 60 % felett) esetén alkalmaztunk 16 betegnél az általános módszernek megfelelően, ha a daganat nem terjedt a környezetébe, illetve nem volt távoli áttét. A kemoterápiát az irradiáció befejezése után a tolerancia és a kezelés effektusának függvényében 4-6 sorozatig folytatjuk. Definitív radiokemoterápia palliatív céllal Palliativ célú definitiv radiokemoterápia 4 páciensnél történt 70 év alatti életkor, megfelelő általános erőállapot (Karnofsky index 60% felett)átjárható nyelőcső lumen mellett, ha a daganat nem terjedt a környezetébe, viszonylag kisméretű, szoliter távoli áttét esetén. A terápia a kuratív célú radio-kemoterápiával egyező, de a kemoterápiát 6 szériáig folytatjuk. Palliatív üregi HDR AL kezelés megavolt és kemoterápiával Palliatív radiokemoterápia 30 Gy összgócdózisú megavolt- terápia és egyidejű kemoterápia kombinációját 3 betegnél végeztük, kielégítő erőállapot, nyelőcső obstrukció, illetve az üregi sugárkezelést kizáró, jelentős lumenszűkület, a környezet érintettsége, távoli áttét és 70 év alatti életkor esetén, hangsúllyal a citosztatikumos kezelésen. A megavoltterápiát 30 Gy összgócdózisig végeztük, napi 2 Gy gócfrakciókkal, heti 5x2 Gy összdózisban. A sugárkezeléssel szimultán citosztatikumos kezelést alkalmaztunk az 1., 2., és 3. napon, napi 20 mg/m2 Cisplatin+ 600 mg/m2 5-Fluorouracil iv.infúziója formájában, 3 sorozatban, 4 hetenként ismételve. A nyelőcsőlumen megnyílása után a sugárkezelést 1-3 széria üregi HDR AL boost- besugárzás formájában kiegészítettük alkalmanként 8 Gy gócdózissal, az applikátor felszínétől számított 0,5 cm távolságban. Palliatív megavoltterápia és kemoterápia Palliatív megavoltterápia és kemoterápia kombinációját 10 betegnél végeztünk, nyelőcsőobstrukció illetve jelentős, az üregi sugárkezelést kizáró lumenszűkület, környezeti infiltráció, regionális és távoli áttét esetén, 70 éves életkor alatti, kielégítő erőállapotú betegeknél. A
25
sugárkezelés 30 Gy összgócdózisban történik hasonlóan a fentebb említett palliatív módszerhez üregi AL HDR kezelés nélkül (4.táblázat)
Eredmények : Remisszió: A nyelőcsőtumor a kezelésre 43/47 beteg esetében jól reagált: a terápia 15/47 esetben szövettanilag is igazolt teljes remisszióhoz vezetett, míg 28/47 esetben radiológiailag csak részleges remisszió volt megállapítható. A 13 preoperatív radiokemoterápiával ellátott , remisszióba került páciens közül kilencet részesítettek műtétben, közülük négynél vált a daganat rezekábilissá, öt esetben a tumor továbbra is irrezekábilis maradt. Négy beteg a kezelés végén sem volt alkalmas semmilyen műtétre. A definitív radiokemoterápiával kezelt 21 beteg közül tizenegynél teljes remisszió, kilencnél részleges remisszió alakult ki, egy esetben azonban a daganat a kezelés ellenére propagált. A definitív kezeléssel ellátott betegeknél belgyógyászati kontraindikáció, illetve a beteg műtéttől való elzárkózása miatt műtét nem történhetett. A palliatív ellátásban részesített 13 betegnél a daganat 10 esetben került nyugalomba (5.táblázat). A betegek átlagos követési ideje 12,2 hónap (355 hó) volt. A daganat kiterjedését figyelembe véve, korai illetve mérsékelten előrehaladott stádiumban (St. I - II, 24 beteg ) 13/24 esetben sikerült komplett remissziót elérni, ahol az átlagos tünetmentes követési idő 22,4 hónap (10 – 55 hó) volt , míg 10/24 esetben csak részleges remisszió alakult ki 8,4 hónapos átlagos progressziómentes követési idővel. 1/24 páciens tumora a kezelés ellenére progrediált. Előrehaladott stádiumban (St III- IV., 23 beteg) 4/23 esetben komplett remisszió alakult ki, a tünetmentesség időtartama 5,5 hónap volt, míg 16/23 esetben részleges remisszió átlagosan 6 hónapos (3 - 30 hó) progressziómentes követési idővel. 3/23 betegnél sajnos a daganat még részlegesen sem került regresszióba : a betegek állapotát 2/23 esetben sipolyképződés, 1/ 23 esetben a daganat propagációja súlyosbította, emiatt a kezelést a megjelölt dózisok elérése előtt leállítottuk. Az átlagos követési idő 6,3 hónap (3 - 9 hó) volt. (6. táblázat) A túlélést tekintve a radiokemoterápiában
26
részesített nyelőcsődaganatos betegek közül a vizsgált időszakban 25/47 elhalálozott, 10/47 páciens pedig nem jelentkezett ellenőrzésre és nem volt fellelhető. Korai stádiumban (St.I) 3 beteg hunyt el, közülük egy a daganat propagációja, egy távoli áttét és egy interkurrens betegség miatt, átlagosan a kezelést követően 11 hónappal. Mérsékelten előrehaladott stádiumban (St.II) 5 beteg halt meg propagáció miatt, 4 interkurrens betegség következtében a kezelést követően átlagosan 13 hónappal (12-15 hó). Előrehaladott stádiumban (St. III-IV) 15 beteg halálozott el a kezelést követően átlagosan 7 hónappal, közülük 11 beteg a daganat propagációja miatt 7,6 hónappal (4-30 hó) , 3 beteg távoli áttét miatt átlagosan 7,5 hónappal , és 1 interkurens betegségben a terápiát követően 12,3 hónappal a kezelés után (8-10 hó) (7.táblázat). Nyelési funkció A kombinált radiokemoterápiás kezelés befejezését követően csupán 4/47 esetben romlott a nyelési funkció: egy betegnél 1 diszfágiás egységet (D II-ről D III-ra) , három IV. stádiumú betegnél nyelési képtelenség alakult ki traheo- özofageális sipoly miatt. A betegek többségénél nem romlott, illetve javult a nyelés (1 – 3 diszfágiás egységet). (2.táblázat ). Mellékhatások Súlyos mellékhatás a kezelés során viszonylag ritka volt. Különböző fokú özofagitisz mindegyik betegnél előfordult, de következményes, átmeneti nehezített nyelés 31/47 páciensnél alakult ki. 23 esetben 1, 6 esetben 2 és 2 esetben 3 diszfágiás egységet romlott a nyelési funkció. A nehezített nyelés terápiás szünet közbeiktatása, antiflogisztikus, antimikotikus és antibiotikumos kezelés mellett 1- 2 hét alatt rendeződött. A kemoterápia során enyhe illetve közepes hányinger csaknem mindenkinél előfordult. Közepesen súlyos hematológiai mellékhatás két betegnél alakult ki trombo-leukopénia formájában. Három esetben keletkezett traheoözofageális sipoly, mely miatt a további kezelést le kellett állítani.
Megbeszélés A nyelőcsőrák rejtett elhelyezkedésénél fogva viszonylag későn ad tüneteket, sokszor előrehaladott stádiumban kerül felismerésre.
radiokemoterápia
Viszonylag kis méret mellett, korán betörhet a szomszédos szervekbe, tumoros sipolyt képezve (20). A nyelőcsőrák terápiájában alapvető a műtét. Korai stádiumban a műtét ablasztikus, kuratív lehet. Mivel a nyelőcső szubmukózája gazdag nyirokér hálózatban, gyakran a daganat a primér tumor helyétől nyelőcső tengelye mentén viszonylag távol is megjelenhet, ún. „ugró metasztázist” adhat. Ennek tulajdonítható, hogy pT1 stádiumban 89 %- ban, pT2 stádiumban 85 %-ban sikerül ablasztikus műtétet végezni(6,13,20). A primer nyelőcső tumor és nyirokrégiónak műtétet megelőző preoperatív (neoadjuváns) radiokemoterápiájával a daganat megkisebbíthető, csökkenti a regionális áttétek számát, devitalizálja a túlélő daganatsejteket és a későbbi műtét során az esetleges implantációs áttét illetve disszemináció lehetőségét is mérsékli (9,13,14). Az inoperábilis illetve irrezekábilis nyelőcsőrák radiokemoterápiás ellátása a daganat stádiumától függően kielégítő palliatív, korai folyamat esetén akár kuratív eredményt is adhat. A viszonylag mérsékelt sugár- és kemoterápiás érzékenységre, a nagy áttétképző és kiújulási hajlamra tekintettel kielégítő eredmény csak megfelelő radikalitású, nagy dózisú sugár- és citosztatikumos kezeléstől várható.(2,4,5,6,7,11,16,17) Előrehaladott nyelőcső daganatok esetében palliatív célú radiokemoterápia jöhet csak szóba. Környezeti infiltráció, távoli áttét, elesett erőállapot csupán a panaszok (elsősorban a fájdalom, nehezített nyelés) csökkentését szolgáló terápia adható(11,13,16,17). A nyelőcső tumorok onkoradiológiai ellátása történhet radiokemoterápia formájában üregi HDR AL sugárkezelés , megavoltterápia és egyidejű citosztatikumos kezelés (leggyakrabban Cisplatin- 5-Fluorouracil intravénás infúzió) alkalmazásával(5,6,7,9,). Kezdetben nem vagy alig átjárható nyelőcső lumen esetén az üregi HDR AL kezelés a radiokemoterápia után boost- besugárzásként alkalmazható(7,8). A megavoltterápia 6-18 MV gyorsító fotonbesugárzás formájában történik CT alapján tervezett 3 D tervezésű konformális besugárzás formájában.(1,16,17) A Központunkban alkalmazott definitív radiokemoterápiás kezelés a nyelési funkció lehetőleg
radiokemoterápia
gyors javítását célzó üregi HDR AL besugárzással kezdődik , majd radiokemoterápiával folytatódik. A megavolt terápia 3 D tervezésű konformális technikával történik. Ezzel a módszerrel a célterület dóziseszkalációja mellett a rizikószervek dózisterhelése nem növekszik, sőt akár csökkenthető is. ( 1,16,17 ) Az irodalomban leggyakrabban alkalmazott citosztatikum kombináció a Cisplatin 5-Fluorouracil, de adnak Mitomycin C - 5-FU, Methotrexat - 5FU, Etoposid - 5-FU kombinációt is(2,3,11). Az Intézetben a radiokemoterápia keretében Cisplatin-5-Fluorouracil kombinációt adunk, amelyet a betegek a szimultán sugárkezelés mellett - figyelembe véve az átlagosnál gyengébb erőállapotukat is - jól tolerálnak, kevés mellékhatás kíséretében ( 5,6,8,16,17,21 ). A nyelési funkció a betegek többségénél 42/47 (89%) esetben a terápiát követően kisebbnagyobb mértékben javult. A preoperatív kezelésben részesített 13 páciens közül 4 (38%) vált operábilissá. Szövettanilag igazolt teljes regresszió 15/47 (31%), röntgenológiailag illetve klinikailag igazolt részleges regresszió 28/47 (59%) betegnél alakult ki. A teljes regresszió a korai stádiumban kezelt betegek körében alakult ki. Előrehaladott tumornál csupán részleges regresszió, a tünetek, panaszok időleges csökkenése várható, a túlélést a kezelés nem befolyásolja. (5,6,12,19) A vizsgálatokból az tűnik ki, hogy a nyelőcső radiokemoterápiás kezelésének eredményei bíztatóak. A neoadjuváns radiokemoterápiát követően a betegek egy részénél jelentős daganat regresszió érhető el, amely lehetővé teszi ablasztikus műtét végzését. Definitív radiokemoterápia alkalmazása esetén a tünetmentes periódus hosszabb és az életminőség kedvezőbb, mint a palliatív sugárkezelésben vagy palliatív műtétben részesített betegeknél, továbbá a kezelés helyi effektusa, a regresszió is kedvezőbben alakult. Korai stádiumban hosszabb ideig tartó teljes loko-regionális tünetmentesség is elérhető, míg előrehaladott tumoroknál palliatív célú kezeléssel a panaszok, elsősorban a fájdalom csökkentése várható. Előrehaladott stádiumban a kombinált kezelés inkább a nyelési funkció és az életminőség javulása mint a túlélés terén tűnik eredményesnek (2,3,22)
27
Következtetés A nyelőcsőrák neoadjuváns radiokemoterápiájával elérhető tumor regresszió lehetővé teszi az esetek egy részében az irrezekábilis daganat regresszióját és így a daganatos nyelőcső rezekcióját . Az inoperábilis illetve irrezekábilis nyelőcsőrák radiokemoterápiás ellátásával a nyelési képesség javítható, a természetes úton történő táplálkozás a daganat stádiumától függően visszaállítható. Korai stádiumban akár teljes tünetmentesség is lehet a kezelés célja , ezáltal a beteg életminősége, ritkábban a túlélése is javítható. Az idősebb életkor, közepes vagy előrehaladott stádium nem feltétlenül kizáró ok, a kezelés kontraindikációs köre szűkebb a műtéténél. A későbbiekben esetleg szükségessé váló palliatív műtéti beavatkozás időpontja kitolható. 1. táblázat Radiokemoterápiában részesített nyelőcső daganatos betegek életkor és nem szerinti megoszlása Életkor (év)
Férfi
Nő
40 - 50 6
1
7
51 - 60 21
5
26
61 - 70 14
-
14
Összesen
41
6
Összesen
47
2. táblázat Radiokemoterápiában részesített nyelőcső daganatos betegek nyelési nehezítettségének változása a kezelés során. (Diszfágiás egységben /D/) Nyelési funkció Kezelés elején Kezelés végén Do
9
23
Dl
9
9
D2
13
8
D3
14
3
D4
2
4
Összesen
47
47
28
radiokemoterápia
29
5.táblázat A terápiára adott válasz radiokemoterápiában részesített nyelőcső rákos betegeknél a kezelés végén
3.táblázat
Kezelési mód
A kezelési módszer megválasztásának szempontjai nyelőcsőrákoknál. A terápia megválasztás szempontjai
radiokemoterápia
Életkor(év) <70 >70
Erőállapot Obstrukcio N (Karnofsky) > 60% <60%
Kiterjedés (cm) < l5 > l5
Környezet infiltráció
Preop. radiokemoth.
+
-
-
+
-/+
- /+
-
+
-
Definitiv radiokemoth
+
-
-
+
-
-/+
-
+
-
Pall.üregi HDR AL+ + MV sugár+kemoterápia
+
-
+
-
-
+
-
+
Pall.egyedüli sugár+ kemoterápia
-
+
+
-
+
+
+
+
+
Regresszió Progresszió Teljes Részleges
Összesen
Préoperatív radiokemoth.
4
9
-
13
Definitív radiokemoterápia
11
9
1
21
Palliatív HDR AL üregi+ MV + kemoterápia
-
2
1
3
Pall. egyedüli MV sugár + Kemoterápia
-
8
2
10
Összesen
15
28
4
47
6.táblázat Radiokemoterápiában részesített nyelőcsőrákos betegek követése a stádium függvényében
N : regionális nyirokcsomó érintettség
Stádium
4.táblázat Nyelőcső daganatok kezelésében alkalmazott radio- kemoterápiás eljárások stádium szerint
CR No
Kezelési mód
StI
StII
StIII
StIV
összesen
Préoperatív radio-kemo terápia
1
6
5
1
13
Definitív radio- kemoterápia, kuratív cél
5
9
2
-
16
Definitív radio- kemoterápia, palliatív cél
-
-
1
3
4
Palliatív radio- kemoterápia
-
1
-
3
4
Palliatív egyedüli megavolt sugár- + kemoterápia Összesen
-
-
4
6
10
6
16
12
13
47
St I St II St III St IV Átlag
6 7 4 17
PR Idő
No
19,1 25,7 5,5 24
10 6 10 25
Propagált Idő
No
8,4 7,6 4,4 7,1
Idő
1 1 2 5
7 7 6,5 6,7
No: betegszám Idő: progresszió mentes median követési idő hónapban 7. táblázat Radiokemoterápiában részeített nyelőcsőrákos betegek halálozása a kezelés után a stádium függvényében Stádium
Elhunyt Tumor Távoli áttét Interkurrens propagáció betegség No
St I St II St III St IV Átlag
1 5 5 6 17
Eltűnt
Idő
No
Idő
No
Idő
No
7 11,7 10,4 4,8 8,5
1 1 2 4
10 6 9 8,3
1 4 1 4
15 16,8 5 12,3
2 3 5 10
No: betegszám Idő : median túlélési idő hónapban Eltűnt: kontrollra nem jelentkezett, nem volt fellelhető
Idő 5 6,5 6,6 9,2
30
radiokemoterápia
1. ábra Diszfágiás skála a monitorozásához (15) D0: D1: D2: D3: D4:
Irodalom nyelési
funkció
klinikai 1., Bedford, J.L.,Viviers, L., Guzel, Z. és mtsai: A quantitative treatment planning study evaulating the potential of dose escalation in conformal radiotherapy of oesophagus. Radiother.Oncol. 57:183 -193. 2000.
Akadálytalan nyelési funkció Darabos ételt nehezen nyel Csak pépeset nyel Csak folyadékot nyel Teljes nyelési képtelenség
2., Coia, L.R., Engstrom, P.F.,Paul, A.R. és mtsai: Long term results of infusional 5 FU, Mitomycin C and radiation as primary management of oesophageal carcinoma. Int.J.Radiol.Oncol.Biol.Phys. 20(1): 2936. 1994.
2.ábra Irrezekábilis illetve inoperábilis nyelőcső daganatok definitív radiokemoterápiája
3., Cooper, J.S., Guo,M.D.,Herskovic, A. és mtsai: Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long term follow up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01) Radiation Therapy Oncology Group JAMA . 281 (17): 1623-7. 1999,
Kezelési mód HDR AL ↓ ↓ ↓ (3x8 Gy ) Megavolt sugárth. (5o Gy összdózis,5x2 Gy/hét) Leendő anasztomózis vég védelme (csak praeop.th.esetén,30Gy-től) Kemoterápia (3o mg Cisplatin+8oo mg 5-F három egymást követő napon)
↓
↓
↓
↓
↓
4., Denham,J.W., Burmeister,B.H., Lamb,D.S. és mtsai.: Factors influencing outcome following radiochemotherapy for oesophageal cancer.Radiother. Oncol. 40:31-43. 1996,
______ ↓
↓
↓
¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬→ Idő 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 hét 1
7 14 21
49
77
nap
| Kuratív cél |
Terápia |
| Palliatív cél |
| | Operábilis Inoperábilis Irrezekábilis | | | | | Definitv RChT | | Műtét Preop.RChT | Korai T + M1 Előrehaladott T+M1 | | Obszerválás Előrehaladott T,M0 | Posztop. Műtét | | | | | | | | | Pall.célú,kurativ Pall. Pall. Pall. | | Postop.ChT Propag. Met. dózisú RChT RChT RT ChT RChT | | | | | | (lézer, | | | ChT RChT Obszerválás tubus OBSZERVÁLÁS | PEG) | | | | | Regresszió Propag. Recidíva Met. | | | | Műtét ChT Reop., ChT Op.,RChT,ChT
RChT = radiokemoterápia ChT = Kemoterápia RT = sugárterápia
5., Fietkau,R., Grabenbauer,G.G., Sauer,R. : Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms. Strahlenther. Oncol. 170 : 69-78. 1994, 6., Fisher,S.,Brady,L.W.: Esophagus. In Principles and Practice of Radiation Oncology. Ed.:C.A.Perez and L.W.Brady. 3.Edition 1241 – 1258. 1997. 7., Fritz,P., Schraube,P., Oberle,J. és mtsai :Percutan endokavitare Strahlenbehandlung der Ösophaguskarz inome.Strahlenther.Onkol. 168: 151 - 162. 1992.
3. ábra. A nyelőcsőrák kezelés algoritmusa
radiokemoterápia
8., Fritz,P., Wannenmacher,M..:Die Strahlenbehandlung in der multimodalen Therapie des Ösophaguskarzinoms. Strahlenther. -Onkol. 173: 295-308. 1997, 9., Gill,P.G., Jamicson,G.G. :The pre-operative treatment of oesophageal carcinoma with synchronously administered chemotherapy and radiotherapy. Ann. Acad. Med. Singapore. 21(2):243-7. 1992, 10., Horváth,Ö.P.,Cseke,L.,Papp,A. és mtsa : A gégemegtartó pharyngo-oesophagectomia helye a pharyngo-oesophagealis átmenet daganatainak sebészi kezelésében. Magyar Sebészet 53: 189-192. 2000. 11., Kohek,P.H., Pakisch,B., Glanzer,H. és mtsai : Result of irradiation treatment in patients with nonresectable oesophagus cancer. Eur.J.Surg.Oncol. 21(6):627-31. 1995,
31
12., Haag, C., Ehninger,G.: Indikationen zur Chemotherapie bei Tumoren von Ösophagus, Magen und Pancreas. Supplement 40: 568-70.2002. 13., Hölscher,A.,H., Metzger, R., Schneider, P.M.: Präoperative Radiochemotherapie des Ösophaguskarzinome. Licht am Ende des Tunnels? Zentralbl Chir 125:319-25. 2000. 14., Mariette,C., Finzi,L.,Fabre, S. et al.: Factors predictive of Complete Resection of operable Esophageal Cancer: A Prospective Study. AnnThorac Surg 75: 1720-6. 2003. 15., Ottó, Sz., Kásler, M.: Rákmortalitás és - incidencia hazánkban az európai adatok tükrében. Magy.Onkol. 46/2: 111-117. 2000. 16., Patonay, P.,Naszály, A., Mayer, Á.:Radiokemoterápia hatásosságának vizsgálata nyelőcsőrákokban. Magyar Sebészet 53:193-197. 2000. 17., Patonay, P.,Naszály,A., Mayer,Á.: A nyelőcsőrák szimultán radio-kemoterápiája (saját eredményeink alapján). Magy Onkol 48/2 1-6. 2004. 18., Seegenschmiedt,M.H., Haase,W., Schnobel,K. és mtsai :Common toxicity criteria (CTC):Klassifikation von akuten Nebenwirkungen. DeGRO Ausschuss ”Qualitatsicherung in der Radioonkologie”.DeGRO Ausschuss. 5 : 142-3. 1997. 19., Smolle-Juettner,F.M., Pinter,H., Smolle,J.és mtsai : Surgical and non-surgical treatment of the oesophagus cancer and the oesophagogastric junction :results of 200 consecutive cases.Wien Klin.Wochenschr. 104 (18): 563 - 9. 1992, 20., Szentágothai,J.:Zsigertan.Bárzsing vagy nyelőcső (esophagus). In: Szentágothai j.: Funkcionális anatómia. Ed.:Medicina Könyvkiadó, Budapest. 2.Edition. 907-11.1975. 21., Wilson, K.S., Lim, J.T.: Primary chemo-radiotherapy and selective oesophagectomy for oesophageal cancer : goal of cure with organ preservation. Radiother.Oncol. 54: 129-134. 2000. 22., Willich,N.: Ösophagus. In: Scherer, E., Sack, H.: Strahlentherapie. Ed.:Springes Verlag, Berlin, Heilderberg, New York. 4.Edition. 453-65. 1996.
32
radiokemoterápia
A GYOMORRÁK RADIOKEMOTERÁPIÁJA Radiochemotherapy of gastric cancer
Dr.Patonay Péter, Dr.Bégányi Nóra, Dr.Takácsi Nagy László
Összefoglalás A gyomorrák rossz prognózisú betegség. A daganatok legalább 30 %- a nem rezekálható kompletten és az ablasztikus műtétek után is legalább 40 %- ban alakul ki relapszus . Az egyedüli neoadjuváns/adjuváns kemo- vagy radioterápia nem szolgáltatott egyértelműen meggyőző eredményt. A magas loko- régionális kiújulási arány és a kedvezőtlen túlélési ráta vezetett a kezdeményezéshez, hogy a két terápiás modalitás kombinációja bekerüljön az neoadjuváns/adjuváns kezelési koncepcióba. Az amerikai intergroup study mutatott ki először szignifikáns előnyt a műtét utáni adjuváns radiokemoterápia javára az egyedüli műtéttel szemben a recidívamentességben és túlélésben. A megfelelő indikációval végzett adjuváns radiokemoterápia limfadenektomiával kombinált műtétet követően javíthatja a túlélési eredményeket .
Summary Patients with gastric cancer still have a poor prognosis, since about 30 % of ther tumours cannot be completely resected and about 40 % of patients will relapse even after complete resection. Neoadjuvant/adjuvant chemotherapy or radiotherapy alone did not give convincing results. The high rate of locoregional recurrence and the unfavourable rate of overall survival led to the following conclusion, that a combination of two treatment modalities should be integrated into an neoadjuvant/adjuvant conception. A US intergroup trial was the first to identify a significant benefit regarding relaps free and overall survival treating with radiochemotherapy after surgery compared with surgery alone. Current data suggests that with proper indication adjuvant radiochemotherapy even after surgery with lymphadenectomy may improve survival.
Bevezetés A gyomorrák előfordulása viszonylag gyakori. Magyarországon nyolcadik a rosszindulatú
betegségek sorában. A daganatos halál okok között a negyedik helyet foglalja el (10). Ritkán sikerül korai stádiumban észlelni. Ellátásában elsődleges szerepe van a sebészetnek, amely főleg korai stádiumban lehet kuratív . Lokálisan előrehaladott betegségben a rezekció eredménye többnyire szerény. Nem lehet kompletten eltávolítani gyomorrákok 30 %-át, így a recidíva és áttétképződés gyakorisága magas (17). Az egyedüli pre- vagy posztoperatív kemoterápia (KT) vagy radioterápia (RT) nem vagy csak részben befolyásolta kedvezően a néha ellentmondásos eredményeket(11). Az Intergroup Study (INT – 0116) mutatott ki először szignifikáns előnyt a recidívamentes és össztúlélésben a gyomorrák miatt adjuváns radiokemoterápiában (RKT) részesített betegek javára (7,20).
Diagnosztika, hisztológia A gyomorrák fizikális vizsgálattal csak előrehaladott állapotban észlelhető(3,20). Diagnosztikájában alapvető az özofago gasztroszkópia, a szövettani igazolás céljából biopsziával kiegészítve. A módszer találati pontossága 6 –10 bioptatum esetén 97- 98 %. Kivételt képeznek a szubmukózus folyamatok (ritkán adenocarcinoma) és scirrhosus carcinoma. Itt a”gomblyuk” vagy „hurok” biopszia lehet célravezető. A tumor kiterjedésének tisztázására hasi UH , CT és endoszonográfia javasolt (özofago-gasztrialis junkció daganatnál mellkas CT, nyelési röntgen elengedhetetlen). Nőknél a medence UH és CT vizsgálata kötelező ovárium áttét ( Krukenberg tumor) kizárására. A mellkas kétirányú röntgen vizsgálata pulmonális áttét kizárását szolgálja. Nyirokcsomó metasztázis gyanújakor UH vezérelt aspirációs citológia jön szóba. Csontszcintigráfia csak tünetek fennállásakor szükséges (8). Laboratóriumi vizsgálatok közül gyomorrákra utalhat a disproteinémia, anémia, emelkedett LDH , emelkedett alkalikus foszfatáz szint(4). A tumor markerek (CA 72- 4, CEA, CA 19- 9) a kezelési tervben nem játszanak szerepet, azonban a diagnózist jelentősen megerősítik, és
radiokemoterápia
általuk a kórlefolyás jól követhető(8,20). Korszerű és rohamléptekkel terjed az FDG – PET vizsgálat, amellyel a terápia megkezdése előtt a daganatkiterjedés tisztázásával a betegek szelektálhatók a kurabilitás illetve a megválasztandó kezelési módszerek szempontjából (5). Az összes gyomorrák 95 %- a adenocarcinoma, amely lehet papilláris, tubuláris és mucinózus típusú. Hisztológiailag világosan elkülöníthetők, kompakt felépítésűek, és az intesztinális tumorokhoz való hasonlóságuk alapján intesztinális típusúnak is nevezik. A másik csoport a gyűrűsejtes , scirrhosus carcinoma, melyet nehéz elkülöníthetősége és szélesen infiltráló növekedési hajlama alapján diffúz típusúnak is hívnak. Az adenosquamosus carcinoma a gyomorrákok kb. 4 %-a. A laphám carcinoma, a differenciálatlan és a nem klasszifikálható rák gyakorisága 1 % alatt marad. A teljesség igénye nélkül csupán megemlítjük a szarkómákat és a limforetikuláris daganatokat ,amelyek a gyomor tumorok kb. 1,5-5,2 % - át teszik ki.(4,8,19 )
Anatómia, tumorterjedés A gyomor lokális anatómiájának ismeretebeleértve a nyirokhálózatot - segíti a daganat terjedésének és a relapszus szórásterületének megértését. A gyomor a gasztro-özofageális junkcióval kezdődik. Anatómiailag három részre osztható kranio- kaudális irányban : kardia , korpusz/ fundus , pylorus ( antrum ). Az elülső felszínt a nagycseplesz fedi, hátrafelé a bursa omentalis. Kraniálisan a rekesszel érintkezik. Felsőelülső része szomszédos a máj bal lebenyével és a hasfallal. Szomszédos: a léppel, bal mellékvesével, a bal vese felső részével, és a haránt vastagbéllel. A kisgörbülethez kapcsolódik ligamentum hepatogastrica (16,18,19). A gyomor bonyolult nyirokelvezetési rendszerének tulajdonítható, hogy a daganat viszonylag kis méret mellett is adhat áttétet. A tumor szóródás történhet intraoperatíve is kontamináció útján. Direkt infiltráció a falon keresztül eredményezheti a környező, szomszédos struktúrák érintettségét. A gyomor nyirok-drenázs számos útjára tekintettel nehéz kivitelezni komplett nodál disszekciót. A régionális limfoglandulák osztályozásban elterjedt a Japanese Research Society for Gastric Cancer felosztása (16). Az
33
iniciális nyirok elvezetés a kis- és nagygörbület nyirokcsomóin (N1) keresztül történik, amelyeket a legtöbb gasztrektomia típus során eltávolítanak. Az elsődleges node drenázs magába foglalja a coeliacalis tengely három ága (a. hepatica communis,a. splenica és a.gastrica sinistra)mentén lévő nyirokcsomókat, valamint a coeliaca környezetében elhelyezkedő limfoglandulákat (N2). A hepatoduodenális, peripankreatikus és mezenteriális csomók távolinak számítanak(N3). A nyirokcsomó áttétek adekvát stádiumozásához legalább 15 limfoglandulát kell eltávolítani. Hematogén metasztatizálódás leggyakoribb helye- a portális rendszer közvetítésével - a máj. A hepár érintettsége több mint 30 % gyomorrákos betegeken, túlnyomórészt hematogén terjedéssel, de esetenként direkt extenzióval. Amennyiben a daganat áttöri a gyomorfalat, peritóneális disszemináció alakulhat ki, mely kezdetben lehet lokalizált folyamat (16).
Terápia, kezelési eredmények Sebészet: a gyomor karcinóma ellátásában alapvető jelentőségű a műtét , amely a gyomorrák radikális rezekciójakor nyújt esélyt a gyógyulásra. A lokálisan előrehaladott daganatok miatt kiterjesztett műtétben, szisztémás limfadenektómiában részesített betegek kevesebb mint felénél volt a rezekció mikroszkópikusan ablasztikus. A German Gastric Cancer Study szerint az R0 rezekciós ráta III illetve IV stádiumban (M0) csak 41,1 %, jóllehet az R0 rezekció a legfontosabb prognosztikai faktor (8,9). R0 rezekció mellett I – III/A stádiumban az 5 éves túlélés 40- 80% (8). A szerény sebészi eredményeket próbálták a műtét radikalitásával javítani. A leggyakoribb műtét a D1 rezekció, mely során a gyomorral együtt eltávolítják az N1 nyirokcsomókat, illetve a D2, amellyel disszekálják az előbbiek mellett az N2 és N3 limfoglandulákat. A műtéti eredmények elemzése azt mutatta, hogy a műtét kiterjesztése nem változtatott a túlélésen, viszont lényegesen több szövődményt okozott(8).A sebészi terápia az utóbbi évtizedekben „platót” ért el, a technikai megoldásokkal nem lehetett javítani a hatásosságot(9). Kemoterápia: Önmagában csak palliatív céllal alkalmazták. A gyomorrák kezelésében a leggyakoribb citoszatikumok az 5-
34
Fluorouracil(5-FU), Mitomycin C, Doxorubicin, Cisplatin. Használatuk során a terápiás válasz 20- 40 % körül mozog, ebből komplett remisszió csupán 5 %, ennek is csak a 10 %-a tart 1 évig. Műtéttel kombinálva némileg jobb eredmények érhetők el. Ablasztikusan (R0) rezekált gyomordaganat kezelésében a KT nem indikált. Lokálisan előrehaladott tumoron kuratív rezekció lehetősége neoadjuváns kemoterápiával fokozható (downstaging)(9). Ha a citosztatikumos kezelés után csak R1 vagy R2 rezekció lehetséges, a kemoterápia csupán palliatív értékű(4). Az egyedüli adjuváns KT szerepe vitatott. Earle és mtsai. metaanalízise szerint a posztoperatív KT-val kezeltek 61 %-a hal meg recidíva miatt, szemben az egyedüli műtétben részesített betegek 65 %- ával.(21) Sugárterápia: A gyomorrák mérsékelten sugárérzékeny. A kuratív dózis kiszolgáltatását megnehezítik illetve behatárolják a környező rizikószervek (máj, vese, lép, gerincvelő, vékonybél) relatíve vagy ténylegesen alacsonyabb sugártoleranciája( 1. táblázat)(4,15). A loko-régionális irradiáció általában a hagyományos AP-PA opponáló mezőkből történik, mivel technikailag egyszerűen kivitelezhető a gyomor (tumorágy)ellátása és a „rizikó” szervek védelme. A korszerű, CT alapú 3D tervezéssel végzett konformális besugárzással tovább csökkenthető a kritikus szervek sugárterhelése és a mellékhatások(4,6,15,16).A célvolumen magába foglalja a maradék gyomrot vagy a tumorágyat , illetve az N1 – N3 nyirokcsomó kompartimentet (proximális daganatnál a paraözofágeális nyirokcsomókat)(15). A célvolumen határai: felül a baloldali rekeszkupola szintje, jobbra a májkapu régiója, bal felé a bal hypochondrium területe a bal vese felső felével- kétharmadával, kaudálisan a mező határ a L 3- L 4 csigolya szintje.(2, 3, 13, 14). A sugárforrás minimum 10 MV energiájú lineáris elektrongyorsító .A dózis 45 Gy (frakció 1,8 Gy, heti 5 alkalommal).(14,15). A fejlődés útját az „ intensity modulated radiotherapy” ( IMRT) jelenti. Alkalmazásával a bal vese terhelése akár 50 %- kal csökkenthető (6,18).
radiokemoterápia
Radiokemoterápia: A gyomorrák lokoregionális kiújulási aránya az egyedüli sebészi ellátást követően magasabb, mint az egyéb gasztrointesztinális daganatoknál. A konvencionális terápiák nem kielégítő eredménye után logikusan adódott az RT és a KT kombinálása. Tanulmányozták az adjuváns RKT szerepét az egyedüli műtéttel és a műtét + KT-val kapcsolatban: az RKT a lokális recidíva rátát 10 – 20 %-ra csökkentette, a progresszió megjelenésének idejét pedig szignifikánsan növelte(19 vs. 30 hónap) (1, 9,15,17). A módszer előnye, hogy hasonló toxicitás mellett nagyobb terápiás választ eredményez, mint a két módszer egyedüli alkalmazása. A szimultán (konkomittáns, konkuráló) RKT történhet a műtét előtt és azt követően. A szimultán RKT- hez a sebészi beavatkozáshoz való viszonyától függetlenül csatlakozhat neoadjuváns és/vagy adjuváns KT. A konkomittáns RKT során a sugárkezeléssel a KT szimultán történik. Az első sorozat citosztatikumos kezelés a sugárterápia kezdő napján indul és adott napig tart, majd 3-4 hét múlva ismétlik. A kezelés során figyelembe kell venni a beteg erőnlétét ( Karnofsky >70%), a betegség stádiumát. A szimultán RKT- nél felvetődik „enyhébb”, kisebb mellékhatásokkal rendelkező citosztatikum(ok) alkalmazása, tekintettel arra, hogy az RT és KT konkomittánsan adva erősítik egymás hatását és a szövődmények gyakoriságát(12,20). Preoperativ radiokemoterápia: Előnye, hogy a még jó kondícióban lévő, „fitt” betegek (műtét előtt) jobban tolerálják a KT-t kísérő kockázatokat. A tumor regresszió növelheti az R0 rezekció valószínűségét és egyidőben kezelhető a helyi megbetegedés és az esetleges szóródás. Preoperatív radiokemoterápia indokolt, ha R0 rezekció előreláthatólag nem lehetséges és nincs távoli áttét. Az N +nyirokcsomó státus nem kizáró ok.(4,11,21). Posztoperatív radiokemoterápia: Előnye, hogy a magasabb rizikójú betegek a patológiai „staging” birtokában egzaktul meghatározhatók és így az alacsonyabb kockázatúak elkerülhetik a KT- t és mellékhatásait. A loko-regionális relapszus gyakoriságát szignifikánsan csökkenti és javítja a betegek
radiokemoterápia
35
túlélését(7). Indokolt IB tumor nagyságtól kezdve, különösen R1, R2 rezekció után, ha nincs távoli áttét. Az N + limfoglandula status nem kizáró ok.(1,7,19) Az Egyesült Államokban IBIV(M0) stádiumú tumoroknál standard ellátásnak számító sémát vezettük be intézetünkben: Egy sorozat 5- FU + leucovorin KT- t követően loko- régionális 45 Gy irradiációt, amelyhez az első 4 és az utolsó 3 napon konkomittánsan adott, módosított dózisú 5-FU + leucovorin adása társul. Két hónappal az RKT után további 2 ciklus 5-FU + leucovorin kezelés történik egy hónapos intervallummal (2,6). A fenti módszerrel 48%- os relapszus mentes és 50 %- os általános 3 éves túlélést értek el. Definitiv radiokemoterápia javasolt belgyógyászati vagy egyéb ok miatt inoperabilitáskor korai stádiumú daganaton ( T1,2, N0/+, M0) (14). Palliatív radiokemoterápia indokolt távoli áttétet adó betegségben. 30-35 Gy után a betegek 50- 75 % -ának a panasza (főleg a fájdalom) csökken, az életminőség javítható. A palliáció időtartama átlagosan 4-18 hónap(l5). További prospektív, randomizált vizsgálatok szükségesek az RT-vel kombinálható leghatásosabb citosztatikum(ok) megtalálására illetve az RKT és a műtét egymáshoz viszonyított optimális sorrendiségének(neoadjuváns/adjuváns) meghatározására.
Mellékhatások, szövődmények Az RKT kezdése után viszonylag hamar lép fel étvágytalanság, hányinger. A panaszok kialakulásában csak részben játszik szerepet a Rizikó szerv
sugárzás okozta gyomor-, patkóbél- és jejunum nyálkahártyagyulladás. Valószínűleg egyidejűleg más tényezők is közrejátszanak( a gyomor motilitás és ezzel a gyomor kiürülés változása, kemoreceptorok irritációja)( 20 ). Erélyes antiemetikus terápia csökkentheti a panaszokat. A kemoterápia következtében myeloszuppresszió alakulhat ki, ami citokinekkel uralható. Késői szövődmény részleges gyomorrezekció után a csökkent pepszin és sósav szekréció achlorhydriával (25-40 %), diszpepszia, krónikus gasztritisz, obstruktív elváltozások, ulceráció perforációval. Vékonybél részek illetve a patkóbél óhatatlanul bekövetkező irradiációja következtében felléphet sztenózis , amely csak műtéttel oldható meg. Sugárzást kap a bal vese proximális fele- kétharmada. Kedvezőtlen esetben akut nefritisz alakulhat ki, amely később az irradiált terület nefroszklerózisához és működéskieséshez vezet a vese érintett részében. A máj bal lebenyének sugárterhelése akut hepatitiszt, majd cirrózist okozhat(4).
Beteg követés Az első 2 évben 2-3 hónaponként kontroll vizsgálat szükséges. Az első évben félévenként CT, gasztroszkópia, mellkas röntgen, gyomor röntgen valamint marker vizsgálat. A második évtől a képalkotó diagnosztikai eljárások évi egy alkalomra csökkenthetők. A marker meghatározást célszerű az első 5 évben 3-6 hónaponként ismételni. 1. táblázat A rizikó szervek tolerancia dózisa (12)
Tolerancia dózis TD 5/5 TD 50/5
Szövődmény
15 Gy
20 Gy
Nefroszklerózis
Máj
25 Gy
40 Gy
Akut és krónikus hepatitisz
Gyomor
45 Gy
55 Gy
Perforáció, fekély
Vékonybél
45 Gy
55 Gy
Perforáció, fekély, vérzés
Gerincvelő
45 Gy
55 Gy
Infarktus, nekrózis
Vese
TD 5/5: az a minimális tolerancia dózis, amely adott betegcsoportnál standard kezelési körülmények között nem több, mint 5 % súlyos komplikációhoz vezet 5 éven belül. TD 50/5: az a tolerancia dózis, amely adott beteg-csoportnál standard kezelési körülmények között 50 %- ban súlyos komplikációkhoz vezet 5 éven belül.
36
Irodalom 1., Baeza, M. R., Giannini, O., Rivera ,R. et al.: Adjuvant radiochemotherapy in the treatment of completely resected , locally advanced gastric cancer. I.J.Radiation Oncol. Biol.Phys.; 2001. 50.3: 645- 650. 2., Bonin,S.R., Schwarz, R.E., Blanke, C.D.: Gastric Cancer. In:Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Ed.:Pazdur, R., Coia, L.R.,Hoskins,W.J., Wagman, L.D. 7.Edition 2004. 259- 271. 3., Chung, H. T., Shakepeare, T.P.,Wynne, C.J. et al.: Evaluation of a radiotherapy protokol based on INT 0116 for completely resected gastric adenocarcinoma. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2004. 59.5: 144653. 4., Frommhold,H.:Magen und Dünndarm. Malignome des Magens. In Scherer, E., Sack,H.: Strahlentherapie. Ed.:Springer Verlag 4.Edition.1996.467- 478. 5., Imdahl,A., Hentschel, M., Kleimaier, M. et al.: Impact of FDG-PET for staging of oesophageal cancer. Langenbecks Arc. Surg. 2004. 389: 283- 288. 6., Lohr, F., Dobler, B., Mai, S. et al.:Optimization of Dose Distributions for Adjuvant Locoregional Radiotherapy of Gastric Cancer by IMRT. Strahlenther Oncol 2003. 179: 557- 63. 7., Macdonald, J.S., Smalley, S.r. Benedetti, J. et al.: Chemoradiotherapy after surgery alone for adenocarcinoma of the stomach of gastrooesophageal junction. N Engl J Med 2001. 345: 725-30. 8., Menges, M.: Diagnostik, Staging und Therapie des Magenkarzinoms. Z Gastroenterol 2004. 42: 767- 773. 9., Menges, M., Hoehler, T. : Innovative Drugs and Strategies in the Treatment of Upper Gastrointestinal Tract Carcinomas. Onkologie 2004 . 27: 47- 53. 10., Otto, Sz., Kásler, M.: Rákmortalitás és incidencia hazánkban az európai adatok tükrében. Magyar Onkológia 2000. 46: 111 – 117. 11., Roth, A.d., Allal, A. S., Bründler,M. A. et al.: Neoadjuvant radiochemotherapy for locally advanced gastric cancer: a Phase I- II study. Ann Oncol 2003. 14: 1110- 115. 12., Samel. S., Hofheinz, R., Hundt. A. et al.: Neoadjuvant Radio- Chemotherapy of Adenocarcinoma of the Oesophagogastric Junction. Onkologie 2001. 24: 278- 282.
radiokemoterápia
radiokemoterápia
37
13. Sack, H., Leetz, H.K.Bestrahlungsplanung. in: Scherer, E.: Strahlentrherapie. Ed.: Springer Verlag. 2. Edition. 1980. l61-195.
Végbél és anális csatorna rákok radiokemoterápiája
14., Sauer, R.: Aufwertung der Radiochemotherapie beim resectablen Magenkarzinom. Strahlenther Onkol 2000. 176: 343.
Dr. Landherr László , Dr. Mészáros Edina
15.,Schendera, A., Seeggschmiedt, M.H.: Adjuvante Therapiekonzepte beim fortgeschrittenen Magenkarzinom. Künftig nicht ohne Bestrahlung? MMW-Fortschr Med 2003. 48: 962-964. 16., Smalley, S.R., Gunderson, L., Tepper, J. et al.: Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: rationale and treatment Implementation. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2002. 52.2:283- 93. 17., Stahl, M.: Adjuvant Chemoradiotherapy in Gastric Cancer and carcinoma of the Oesophago- Gastric Junction. Onkologie 2004. 27: 33- 36. 18., Szentágothai, J.: Zsigertan. A hasüreg és a hasűri zsigerek nyirokelvezetése. In: Szentágothai J.: Funkcionális anatómia. Ed.: Medicína Könyvkiadó. 2. Edition. 1975. 849- 851. 19., Wieland, P., Dobler, B.,Mai, S. et al.: IMRT for postoperative treatment of gastric cancer: covering large target volumes in the upper abdomen: a comparioson of a step- and- shoot and an ARC therapy approach. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2004.59.4:12361244. 20., Willett, C.G., Gunderson,L.L.: Gastrointestinal Tumors. Stomach. In:Perez, C.A., Brady, L.W., Halperin, E. et al.: Principle and Practice of Radiation Oncology. Ed. : Lippincott Wiliams & Wilkins. 4. Edition. 2004. 1554-73. 21.,Yoshimizu N., Saikawa, Y., Kubota, T. et al: Complete responze of a highly advanced gastric carcinoma to preoperative chemoradiotherapy with S-1 and lowdose cisplatin. Gastric Cancer 2003. 6: 185- 190.
Chemoradiation of rectal and anal canal cancer
Összefoglalás: Közleményünkben áttekintjük a klinikailag reszekábilis rectum tumorok kombinált kezelésének helyzetét. Jelenleg két módja van a műtétet kiegészítő sugárkezelésnek. Az első, amikor a reszekciót követően T3-T4 és/vagy N1-N2 tumor státusz esetén posztoperatív radiokemoterápiás kezelést végzünk. A másik, amikor a preoperatív endosonographias vizsgálattal T3-4, vagy klinikailag T4 tumort találunk és műtét előtt végezzük el a radiokemoterápiát, melyet a műtét és a posztoperativ kemoterápia követ. Mind Észak-Amerikában, mind Európában egyre inkább a műtét előtt végzett kombinált kezelés válik elfogadottabbá. Ennek fő oka a sphincter megőrzés esélyének növekedése és a késői mellékhatások csökkenése. Az analis csatorna daganatok pathogenesise és kezelési stratégiája alapvető újra értékelésen ment keresztül az utóbbi évtizedekben. Az analis csatorna tumorok jól gyógyíthatók szinkron radiokemoterápiával, így lehetőség nyílik az anális funkciók megtartására és a radikális műtét tartalékolható a recidiva vagy esetleges reziduális tumor ellátására. Az 5 éves túlélés ma a kombinált kezeléssel 70-80%. A jövő feladata a kemoradioterápiás eljárás optimalizációja lesz.
Summary: We examine the place of combined modality treatment for clinically resectable rectal cancer. Currently, there are two approaches for the adjuvant administration of pelvic radiation therapy. The first is surgical resection, and, if the tumor stage T3 or T4 and/or N1 to N2 this is followed by postoperative chemoradiation. The second, for patients with ultrasound T3 to T4 or clinical T4 disease, is preoperative combined therapy followed by surgical resection and postoperative chemoterapy. The adjuvant radiation management approach both in North
Amerika and Europe has been shifting toward preoperative therapy to promote sphincterpreserving surgery and to decrease acute and late bowel toxicity. Anal cancers pathogenesis and treatment have undergone substantial reassessment over the past two decades. It can be cured by synchronous chemoradiotherapy, a treatment that both enables anal continence to be retained and reserves abdominoperineal resection of the rectum and anal canal for recurrent or residual disease after primary chemoradiation. Overall, survival from anal cancer is now around 70-80% at 5 years. Future challenges will be influenced by optimisation of chemoradiation regimens.
Rectum tumorok Miután a rectum tumorok egyedüli sebészi ellátását követően magas százalékban lehet lokális kiújulással számolni és a recidiva szignifikánsan növeli a morbiditást, a medence sugárkezelése még mindig integráns részét képezi a kombinált kezelésnek. Két megközelítésben vizsgálhatjuk a kemoradioterápia hasznosságát: egyrészt a radikális műtétet követően a T3, T4 és/vagy N1,N2 esetekben postoperatív, másrészt a preoperatív staging során (főleg transrectalis ultrahanggal) T3-T4-nek véleményezett eseteknél neoadjuváns kezelés esetén. Kezdetben az Egyesült Államokban inkább a postoperatív kezelést részesítették előnyben az európai, a preoperatív kezelés fontosságát hangsúlyozó állásponttal szemben, de ma már mindenhol a műtét előtt végzett kemoradioterápia kerül előtérbe. A postoperatív radiokemoterápiát illetően először két amerikai randomizált vizsgálat bizonyította a radiáció és a fluorouracil együttes adásának előnyeit. (Gastrointestinal Tumor Study Group Protocol 7175 és a Mayo/ North
38
Central Cancer Treatment Group Protocol 7947-51.) (17,23) Mindkét vizsgálat a local-control, betegségmentes túlélés és általános túlélés növekedését igazolta de a kombinált ágon 2530% volt a grade 3 akut toxicitás incidenciája. Az eredmények alapján a National Cancer Institute standard kezelésnek tekintette a kombinált terápiát a T1,T2 és N0 eseteket kivéve. Az NSABP ( National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) R-01 számú vizsgálatában a nagy rizikójú rectum tumorokat a műtétet követően véletlenszerűen három csoportba sorolták: megfigyelés, egyedüli sugárkezelés, egyedüli kemoterápia. A sugárkezelés csökkentette a helyi kiújulások számát, a kemoterápia pedig a növelte a túlélést, de érdekes módon ez utóbbit csak a férfi betegeknél tudták igazolni. (15,27) A következő, NSABP R-02 vizsgálatban a kombinált kezelést hasonlították össze az egyedüli kemoterápiával és habár a kombinált ágon szignifikánsan csökkent a helyi kiújulások száma (8% vs 13%), ez az előny nem jelent meg a túlélésben. (25,39,40) Retrospektív elemzések alapján arra a következtetésekre jutottak, hogy a T3N0, jól differenciált tumorok nem igényelnek adjuváns kezelést. Az Intergroup 0114-es vizsgálat nem tudott előnyt igazolni a leukovorint vagy levamisolt is tartalmazó kemoterápia javára a csak 5-fluorouracil adásával szemben. Más randomizált vizsgálatok megkisérelték meghatározni az 5-FU optimális adagolási módját. A sugárkezelés teljes ideje alatt adott, napi 225mg/m² 5-FU folyamatos infúzióban 10%-os túlélési előnyt hozott az első és ötödik héten alkalmazott bolus kezelésekkel szemben. (37) A 2003-as ASCO-n bemutatott Intergroup 0144 vizsgálat adatai szerint viszont sem a 3 éves, sem az átlagos túlésben nem volt különbség a tartós és a bolus FU adagolás között, ugyanakkor a grade 3-4 toxicitás 50%-kal volt magasabb a bolus adagolás során. Mindazonáltal érdekes, hogy a ma leginkább elfogadott postoperatív radiokemoterápiás séma: az st.IIIII. rectum tumorok műtétjét követően 45-54 Gy besugárzás és bolus vagy folyamatos infúzióban adott 5-fluorouracil, majd 4 ciklus fenntartó 5-FU kezelés jelenleg ebben a formában nem tárgya klinikai vizsgálatoknak.
radiokemoterápia
A preoperatív radiokemoterápia ma már standard kezelésnek tekinthető mind az USA-ban, mind Európában. A műtét előtt adott kezelésnek olyan előnyei is vannak mint a célvolumen „láthatósága” a besugárzástervezés során, a csökkent szóródási veszély, a jobb oxigenizáltságból fakadó magasabb sugárérzékenység, a sphincter megtartás lehetősége és a vékonybél korai és késői sugársérülése valószínűségének csökkenése. Másrészről sajnos a preoperatív kezelés magában hordozza a veszélyt, hogy a nem kellően pontos diagnosztika miatt a betegeket esetleg túlkezeljük (pl. fel nem ismert st.I, vagy st.IV esetén.) Az első nagy randomizált vizsgálat Európában a Swedish Rectal Cancer trial volt, amikoris 1110 T1-T3 rectum tumoros beteget soroltak egyedüli műtétre, vagy 25 Gy (5x5Gy) preoperatív sugárkezelésre.(21) A sugárkezelt csoportban 27-ről 11%-ra csökkent a helyi kiújulás aránya és 10%-kal nőtt a az átlagos túlélés. Nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy a sugárkezeltek között magasabb volt a bélszövődmények száma. A vizsgálat hiányossága, hogy nem minden betegnél végezték el a total mesorectum exstirpatiot (TME) és mindkét karon a szokottnál magasabb volt a helyi kiújulás aránya. A kérdést komplikálja, hogy a dán CKVO 95-04 vizsgálatban a beválasztott 1805 betegnél a sugárkezelt csoportban a 2 éves local control magasabb volt mint a „TME egyedül” csoportban (8,2% vs 2,4%), később viszont az 5 éves kiértékelésnél ez megfordult és 6%-kal volt jobb mint a csak operáltaknál.(23) Habár Európában még néhány helyen a rövid preoperatív irradiációt alkalmazzák, Amerikában már egyre inkább a konvencionálisan frakcionált sugárkezelés és szisztémás fluorouracil bázisú kemoterápia kombinációját. Ez utóbbi módszerrel 20-26%-os patológiai komplett remisszióról számolnak be, ami egyedüli irradiáció esetén csak 6-12%. A radiokemoterápiával a disztális rectum tumorok 60-80%-a alkalmassá válik a sphincter megtartásos műtét elvégzésére. A kombinált kezelés előnyét a csak preoperatív sugárkezeléssel szemben három nagy európai vizsgálat kutatta. (EORTC 22921, French Foundation for Digestive Cancerology 9203, Trans-Tasman Radiation Oncology Group
radiokemoterápia
trial 01.04). Az akut toxicitás igen enyhe fokban volt csak magasabb a kemoradioterápiás ágon, de a sugárkezelés és műtéti morbiditás lényegében nem különbözött. Szignifikánsan megnőtt a patológiai komplett remisszió (pCR) aránya, (10.2% vs 3.2%).(8,9,13) Hosszabb utánkövetés szükséges a túlélési adatok értékeléséhez. Műtét előtti vagy műtét utáni radiokemoterápia? Három véletlen besorolásos klinikai vizsgálat hasonlította össze közvetlenül a preoperatív és a postoperatív radiokemoterápia hatásosságát. (Intergroup 0147 és NSABP R-03 az Egyesült Államokban és a CAO/ARO/AOI-94 Németországban). Mindhárom vizsgálatban standard 5-FU alapú kombinált kezelést alkalmaztak. A két amerikai vizsgálatot sajnos a tervezettnél hamarabb bezárták. Az egy éves interim analízis szerint a postoperatív komplikációk aránya mindkét ágon ugyanolyan volt. Az 5 éves túlélési adatokat a 2004-es ASCO-n mutatták be, eszerint az átlagos túlélés és a betegségmentes túlélés egyaránt a preoperatív ágon volt magasabb, ( 74% vs 66% és 64% vs 53% ). A német vizsgálatban Sauer és munkatársai 799 második vagy harmadik stádiumú beteget randomizáltak. (36) A sebészeti metodika (TME) standardizálva volt és 6 héttel a kezelés után végezték a preoperatív ágon. 4 éves medián követési idő után nem volt különbség a két ágon az 5 éves átlagos túlélés vonatkozásában, de a kevesebb komplikáció, a downstaging, a sphincter megtartás magasabb aránya és az alacsonyabb kiújulási ráta a preoperatív kezelés előnyét igazolták. Palliatív radiokemoterápia Azok a kiterjedt T3 és T4 tumorok, melyek már felismeréskor elérik az endopelvicalis fasciát, lehetnek ugyan exstirpálhatóak, de nem kuratívan reszekálhatók. A TME sikeres elvégzéséhez ugyanis elengedhetetlen a szabad reszekciós szél. A preoperatív staging-gel vagy intraoperatíven irreszekábilisnak ítélt rectum tumorok esetén a radiokemoterápia célja palliatív, de a kezelés következtében esetleg létrejövő downstaging lehetővé teheti a radikális műtét elvégzését is.
39
Moertel és munkatársai irreszekábilis rectum tumoros betegeknél hasonlították össze az egyedüli irradiáció és a radiokemoterápia hatásosságát. A kombinált kezelést kapó betegeknél az átlagos túlélés 17 hónappal szemben 23 hónap volt elfogadható toxicitás mellett. Új kemoterápiás szerek a kombinált kezelésben Ma még a radiokemoterápia standard ágense az 5-fluorouracil, de számos, hatásosságát más daganatlokalizációban már bizonyító igéretes szer van fázis I-II vizsgálatokban kipróbálás alatt. Ilyen pl. a capecitabin, irinotecan, oxaliplatin és a bevacuzimab. A legtöbb tapasztalat jelenleg a capecitabin adásával kapcsolatban áll rendelkezésünkre. Ez a harmadik generációs fluoropyrimidin származék magas válaszadást képes előidézni a metasztatizáló emlő és colorectalis tumoroknál. A sikeres fázis I és II trial-ek után a Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) fázis III vizsgálatot kezdett. A T3-T4 rectum tumoroknál preoperatíven egyrészt 50.4 Gy sugárkezelés és napi 225mg/ m² 5-fluorouracil, másrészt az irradiáció alatt folyamatosan orálisan adott napi kétszeri 825 mg/ m² capecitabin hatásosságának összehasonlítását végzik. Kombinációkkal is több fázis II vizsgálat folyik, mint például a CORE ( capecitabine, oxaliplatin, radiotherapy és excisió), vagy a Sauer és munkatársai által Németországban kezdett ugyancsak az oxaliplatin és capecitabine együttes adásának tolerálhatóságát és megbízhatóságát tesztelő vizsgálat. (13,15,41)
Az anális csatorna tumorok megközelítőleg 4%-át teszik ki az alsó gastrointestinális traktus tumorainak. A legfontosabb etiológiai faktor a szexuálisan átvitt human papilloma vírus (HPV) fertőzés. A HPV elleni immunizáció a cervix tumorokhoz hasonlóan remélhetőleg csökkenti majd ezeknek a daganatoknak az incidenciáját is. Az analis csatorna tumorok külön entitást képeznek patológiailag is és a heterogén szövettani típusok ellenére biológiai viselkedésüket tekintve egységesek. A distalisak keratinizáló hajlamúak és basaloid vagy cloacogen elnevezést kaptak,
40
a proximálisak kevésbé mutatnak elszarusodási hajlamot, de előfordulhat adenocarcinoma, melanoma és világos sejtes sarcoma is. Meg kell említeni, hogy a HIV fertőzött homoszexuális férfiak között a precancerosisnak tekintett intraepithelialis neoplasia 36%-ban fordul elő, míg ez az arány HIV negatív populációban csak 7%. (3,34,35) Régebben az analis csatorna tumorok kezelése az abdominoperineális reszekcióból (APR) állt és 50-70%-os 5 éves túlélésről számoltak be. A medencei nyirokcsomók érintettsége a túlélést 20%-ra csökkentette. Azoknál akiknél valamilyen okból nem kerülhetett sor a műtéti megoldásra, egyedüli sugárkezeléssel 39-76%os 5 éves túlélést sikerült elérni, a colostoma mentes túlélés pedig az irodalmi közlések szerint 67-74% volt. (4,30) Az egyik első lokalizáció, ahol a radiokemoterápia műtéttel szembeni szuperioritása bizonyítást nyert, éppen az anális csatorna tumor volt, majd ezt követték az oesophagus, rectum, cervix és fej-nyak tumorok. 1974-ben (!) Nigro és kollégái 30-35 Gy percutan radioterápia és mitomycin-fluorouracil szinkron adásával betegeik 81%-ában patológiai komplett remissziót értek el. (28,29) Az 1980as években két véletlen besorolásos vizsgálat majd 700 beteg bevonásával hasonlította össze a radiokemoterápiát az egyedüli sugárkezeléssel. A kombinált kezelést kapóknál jobb volt a kiújulás mentesség (68% vs 55%) és a colostoma mentes 3 éves túlélés (72% vs 47%) egyaránt. A 4 cm-nél kisebb tumorok lokális tünetmentessége elérte a 80-90%-ot, de a kombinált kezelés benefitje főleg a 4 cm-nél nagyobb tumorok esetén volt szembetűnő, ahol az egyedüli irradiációval elért 40-65% os local-controllal szemben 70-85%-ról számoltak be.(8,20,23) A besugárzási dózis, frakciószám és időtartam optimalizációjára irányuló randomizált vizsgálat még nem készült, a rendelkezésre álló adatok heterogének. A szűkített mezős, például a szünet közbeiktatása nélküli elektron besugárzás 54-56 Gy dózissal 13 betegnél 100%-os helyi tünetmentességet eredményezett ugyanabban az intézetben a hagyományos módszerrel és szünettel elért 56%-kal szemben. A sejtek repopularizációja szempontjából hátrányos lehet a „gap” közbeiktatása, ugyanakkor nem minden
radiokemoterápia
beteg viseli el az irradiáció okozta, főleg bőr toxicitást pihenőidő nélkül. Egy szériában, ahol 96 beteget kezeltek 55Gy/30 frakció és mitomycin+5-FU adásával szinkronizálva, 46 esetben kellett megszakítani a kezelést. A túlélés szignifikánsan jobb volt a megszakítás nélküli kezelések esetén.(5,6,12) A profilaktikus inguinalis besugárzás több újabban megkezdett klinikai vizsgálatban szerepel. Az Egyesült Királyságban folyó Anal Cancer Trial (ACT II) fázis III vizsgálata és az RTOG-9811 számú trial a fluorouracil, mitomycin és radioterápia valamint fluorouracil, cisplatin és radioterápia hatásosságát vizsgálja. Mindkettőben a klinikailag intakt inguinális nyirokcsomókat is 30,6 Gy összdózisú sugárkezeléssel látják el. Miután a patológiailag komplett remissziókat kis tumorok esetén már 30-34 Gy-vel elérték és a dózis emelése sem javított a recidiva mentes arányon, logikusnak tűnik, hogy a nyirokcsomók elektív besugárzására alacsony dózis is elegendő. Egy 61 node negatív beteget értékelő vizsgálatban csak a primer tumor területét irradiálták, de csak 5 betegnél következett be a relapsus az inguinális nyirokcsomókban. Mindegyiküknél sikeres inguinális disszekció vagy sugárkezelés történt. Nincs tehát még elegendő adat az inguinális nyirokcsomók rutinszerű besugárzásának alkalmazásához.(2,8) Fluorouracil, mitomycin vagy cisplatin? A fluorouracil mellé adott mitomycin több randomizált vizsgálatban és nem randomizált tanulmányban is 10-20%-kal emelte a túlélést és a helyi tünetmentességet is. Napjainkban a mitomycin helyett inkább a cisplatin került a vizsgálatok középpontjába. Gerard és munkatársai 95 beteget kezeltek a sugárkezelés 1-4 napján adott 25mg/m² cisplatinnal és 1000mg/m² fluorouracillal. Az 5 éves túlélés 84%, a colostoma mentes túlélés 72% volt. Más vizsgálatok tapasztalatai arra figyelmeztetnek, hogy a besugárzási dózis 50 Gy fölé emelésekor ugrásszerűen megnő a grade 3-4 toxicitás. Martenson vizsgálatában 59,4 Gy cisplatinnal szinkronizált besugárzás esetén a 19 kezelt beteg
radiokemoterápia
közül egy kezelés miatti haláleset is előfordult, 15 betegnél pedig súlyos toxicitás alakult ki. Egy másik kis betegszámú vizsgálatból arra a következtetésre lehet jutni, hogy a T1-2 tumorok esetén az egy ágenst (cisplatint) tartalmazó radiokemoterápia elegendő. A jelenleg folyó vizsgálatok közül ki kell emelni az RTOG-9811 trial-t melyben az egyik ágon a betegek két ciklus cisplatin-fluorouracil kezelést kapnak, majd ezt követi a radiokemoterápia szinkron cisplatin és FU adásával. A standard ágon a sugárkezelés mitomycin és fluorouracil adása mellett három fázisban zajlik: először 30,6 Gy-t adnak 17 frakcióban az inguinális nyirokcsomókra, majd 45 Gy-t 25 frakcióban a primer tumorra, melyet T3-4 vagy node pozitív esetekben 10-14 Gy boost követ. A 45 Gy-t akkor is kiegészítik, ha a tumor csak T2 volt, de még reziduum észlelhető. Két másik vizsgálat is zajlik a cisplatin használatának esetleges benefitjét igazolandó, az UKCCCR ACT-II és a francia FFCD ( Fondation Francaise de Cancérologie Digestive Trial 9804). (14,16,24) A radiokemoterápia késői toxicitása A közlemények 3-16% súlyos késői szövődményről számolnak be a radiokemoterápiát követő 3 és 10 év között. Ilyen komplikációk lehetnek az anus fájdalmas nekrózisa (különösen nagy tumorok 60 Gy-nél magasabb dózissal való besugárzása után), késői vékonybél károsodás ami gyakrabban fordul elő az előzőleg valamilyen okból kismedencei műtéten átesett betegeknél. 3-13%-ra tehető azon esetek száma akiknél a komplikációk miatt daganatmentességük ellenére is tehermentesítő colostomát kell felhelyezni átmenetileg, vagy véglegesen. A legmagasabb a komplikációk száma ha nagy a frakciódózis (pl 2,5 Gy). Előfordulhat még urológiai toxicitás is, mint hólyagingerlékenység, urethra stenosis, ritkán pedig irradiáció okozta sarcoma. Az UKCCCR vizsgálatban nem észleltek szignifikáns késői szövődmény szám emelkedést a kombinált kezelést kapók között. Összefoglalva, úgy tűnik, hogy az életminőség elfogadható marad a radiokemoterápia után is és nem rosszabb mint a csak radioterápiás kezelés után, bár erre vonatkozó klinikai vizsgálat még nem készült. (1,2,6,16,28)
41
A residualis vagy helyileg kiújuló és áttétes betegség kezelése Recidiva esetén alapos restaging szükséges amely a kismedencében a radiokemoterápia után nem mindig egyszerű feladat. A szöveti viszonyok legpontosabban MR-rel tisztázhatók. Ha a képalkotó vizsgálatok nem egyértelműek, PET vizsgálat különítheti el a tumorszövetet a hegtől. A lokális recidiva abdominoperinealis reszekcióval jó eséllyel kezelhető, az 5 éves túlélés még így is 50% körül van. 5 cm-nél kisebb tumor és 55 évnél fiatalabb életkor a prognózist kedvezően befolyásolja. Sajnos a műtéti szövődmények száma ilyenkor relatíve magasabb, különösen a sebgyógyulás és fertőzések tekintetében. Ha a kiújulás az inguinofemoralis nyirokcsomókban jelenik meg a legtöbb esetben disszekció még elvégezhető és ez után is közelítőleg 55%-os 5 éves túléléssel számolhatunk. Távoli áttétek palliatív metastasectomiaval és cisplatin, fluorouracil kemoterápiával kezelhetők. (9) Az analis csatorna tumorok kezelésének optimalizációja felé vezető út elég pontosan körvonalazott de még számos kérdés nincs megválaszolva. A betegeket alkalmas centrumokban multidiszciplinális team-nek kell kezelni, melyben részt vesz a patológus, a sebész, a radiotherapeuta, a klinikai onkológus és a speciálisan kiképzett ápolónő egyaránt.
42
Irodalom 1. Arnott SJ, Cunningham D, Gallagher J. et al: Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin, Lancet 348:1049-54,1996. 2. Bartelink H, Roelofsen F, et al: Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phaese III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J.Clin Oncol 15:2040-49,1997. 3. Beckmann AM, Daling JR, Sherman KJ, et al: Human papillomavirus infection and anal cancer. Int J Cancer 43:1042-49,1989. 4. Bendell JC, Ryan DP: Current perspectives on anal cancer. Oncology 17:492-502,2003. 5. Boman BM, Moertel CG, O’Connel MJ, et al: Carcinoma of the anal canal: a clinical and patologic study of 188 cases. Cancer 54:114-25,1984. 6. Bosset J, Roelofsen F, Morgan D, et al: Shortened irradiation scheme, continuous infusion of fluorouracil in locally advanced anal carcinomas results of a phase II study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Eur J Cancer 39:4551,2003. 7. Bosset J-F, Calais G, Daban A, et al: Preoperative chemoradiotherapy versus preoperative radiotherapy in rectal cancer patients: Assessment of acute toxicity and treatment compliance. Report of the 22921 randomized trial conducted by the EORTC Radiotherapy Group, Eur J Cancer 40:219-224, 2004 8. Bosset J-G, Calais G, Mineur L, et al: Does the addition of chemotherapy (CT) to preoperative radiotherapy (preopRT) increase the pathological response in patients with resected rectal cancer: Report of the 22921 EORTC phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 23:246s, 2004 (abstr 3504) 9. Clark MA, Hartley A, Geh JI: Cancer of the anal. Lancet Oncol 5:149-57,2004. 10. Cleator S, Fife K, Nelson M, et al: Treatment of HIV-associated invasive anal cancer with combined chemoradiation. Eur J Cancer 36:754-58,2000. 11. Conroy T, Bonnetain O, Chapet O, et al: Preoperative (preop) radiotherapy (RT) + 5-FU/folinic acid (FA) in
radiokemoterápia
radiokemoterápia
43
T3,4 rectal cancers: Preliminary results of the FFCD 9203 randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 23: 276s, 2004 (abstr 3626)
23. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, et al: Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 324:709-715, 1991
36. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 351:1731-1740, 2004
12. Constantinou EC, Daly W, Fung CY, et al: Time-dose considerations in the treatment of anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:641-57,1997.
24. Martenson JA, Lipsitz SR, Wagner H, Jr, et al: Initial results of a phase II trial of high dose radiation therapy, fluorouracil, and cisplatin for patients with anal cancer (E4292): an Eastern Cooperative Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25: 745-49,1996.
37. Smalley SR, Benedetti J, Williamson S, et al: Intergroup 0144-phase III trial of 5-FU based chemotherapy regimens plus radiotherapy (XRT) in postoperative adjuvant rectal cancer: Bolus 5-FU vs prolonged venous infusion (PVI) before and after XRT + PVI vs bolus 5-FU + leucovorin (LV) + levamisole (LEV) before and after XRT + bolus 5-FU +LV. Proc Am Soc Clin Oncol 22:251, 2003 (abstr 1006)
13. Corvo R, Pastrone I, Scolaro T, et al: Radiotherapy and oral capecitabine in the preoperative treatment of patients with rectal cancer: rationale, preliminary results and perspectives. Tumori 89:361-367,2003 14. Cummings BJ, Keane TJ, O’Sullivan B, et al: Epidermoid anal cancer: treatment by radiation alone or by radiaation and fluorouracil with and without mitomycin C. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:111525,1991. 15. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al: Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: Results from NSABP Protocol R-01. J Natl Cancer Inst 80:2129,1988 16. Flam M, John M, Pajak TF: Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 14:2527-39,1996. 17. Gastrointestinal Tumor Study Group: Prolongation of the disease-free survival in surgically treated rectal carcinoma. N Engl J Med 312:1465-1472,1985 18. Gerard JP, Chapet O, Samiei F. et al: Management of inguinal lymph node metastases inpatients with carcinoma of the anal canal: experience in a series of 270 patients treated in Lyon and review of the literatura. Cancer 92:77-84, 2001. 19. Glimelius B, Grönberg, Järhult J, et al: A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer. Acta Oncologica 42:476-492,2003 20. Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M, et al: Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 326:1593-98,1992. 21. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer: Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med 336:980-987,1997 22. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al: Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 345:638-646, 2001
25. Merchant NB, Guillem, Paty PB, et al: T3 N0 rectal cancer. Results following sharp mesorectal excision and no adjuvant therapy. J. Gastrointest Surg 3.642647,1999 26. Minsky BD: Combined modality therapy of resectable rectal cancer: current approaches. Tech Coloproctol 8:67-76,2004 27. National Institutes of Health Consensus Conference: Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 264:1444-1450, 1990 28. Nigro ND, Seydel HG, Considine B, et al: Combined preoperative radiation and chemotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Cancer 51:1826-29, 1983. 29. Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine B, Jr: Combined therapy for cancer of the anal canal: a preliminary report. Dis Colon Rectum 173:35456,1974. 30. Northover JMA: Management of anal cancer: past and present policy at St Mark’s hospital. Acta Chirurgica Austriaca 26:361-65, 1994. 31. Reerink O, Mulder NH, Szabo BG, et al: Developments in treatment of primary irresectable rectal cancer. Colorectal Disease 6:406-417,2004. 32. Rich TA, Ajani JA, Morrison WH, et al: Chemoradiation therapy for anal cancer: radiation plus continuous infusion of fluorouracil with or without cisplatin. Radiother Oncol 27:209-15,1993. 33. Rich TA, Shepard RC, Mosley ST: Four decades of continuing Innovation with fluorouracil: current and future approaches to fluorouracil chemoradiation therapy. J Clin Oncol 22:2214-2232,2004 34. Ryan DP, Compton CC, Mayer RJ.: Carcinoma of the anal canal. N Engl J Med 342:792-800, 2000. 35. Ryan DP, Mayer RJ: Anal carcinoma histology, staging, epidemiology, treatment. Curr Opin Oncol 12:345-52. 2000.
38. Watanabe T, Kiyomatsu T, Kanazawa T, et al: Chemoradiotherapy for rectal cancer: current status and perspectives. Int J Clin Oncol 9:475-483,2004 39. Willett CG, Badizaadegan K, Ancukiewicz M, et al: Prognostic factors in stage T3 N0 rectal cancer: Do all patients require postoperative irradiation and chemotherapy? Dis Colon Rectum 42:167-173, 1999 40. Wolmark N, Wieand S, Hyams DM, et al: Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiation for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvan Breast and Bowel Project Protocol R-02. J Natl Cancer Inst 92:388-396, 2000 41. Zhu AX, Willett CG: Chemotherapeutic and biologic Agents as radiosensitizers in rectal cancer. Sem in Radiat Oncol 13:454-468,2003 42. Zhu AX, Willett CG: Combined modality treatment for rectal cancer. Semin Oncol 32:103-112,2005
44
radiokemoterápia
MÉHNYAKRÁK RADIOKEMOTERÁPIÁJA Radiochemotherapy of cervical cancer Dr. Nemeskéri Csaba, Dr. Póti Zsuzsa
Összefoglalás: 1999-ben és 2000-ben közölték a méhnyakrák radiokemoterápiájával foglalkozó 5 nagy prospektív randomizált vizsgálat eredményét, mely a progresszió mentes és a teljes túlélési idő növekedését mutatta az egyedüli sugárkezeléssel szemben (GOG 123, SWOG 8797, RTOG 9001, GOG 85, GOG 120). A konkurrens radiokemoterápia a jelenleg javasolt új standard kezelés a magas kockázatú korai, illetve a lokálisan előrehaladott méhnyakrák esetén. Ugyanakkor nem tudjuk a sugárkezeléssel kombinált kemoterápia pontos dózisát és adagolását.
Summary: In 1999 and 2000, five large randomised trials of chemo-radiation therapy for cervical cancer showed improvement of progresson free and overall survival comparing to radiation alone (GOG 123, SWOG 8797, RTOG 9001, GOG 85, GOG 120). Concurrent radiochemotherapy is currently considered the new standard of therapy for high risk early stage and locally advanced cervical cancer. However we do not have the standard dose and schedule of chemotherapy when combined with radiotherapy.
Bevezetés: A sugárterápiát a méhnyakrák kezelésére a múlt század elejétől alkalmazzák. A 70-es évektől kezdve számos próbálkozás történt az eredmények javítására - neutron besugárzás, high dose rate brachyterápia, kezelési idő lerövidítése (5), radiohypertermia (10) - azonban jelentős javulás nem következett be. Továbbra is a maradék tumor, illetve a helyi kiújulás volt a legnagyobb probléma. Érthető tehát, hogy más daganat lokalizációkhoz hasonlóan a sugár és kemoterápia kombinálása került az érdeklődés középpontjába. A két terápiás módszer együttes
alkalmazásának előnyei: -a kemoterápia hat a besugárzás területén kívül eső mikrometasztázisokra is -kihasználja az additív és szinergista hatásokat -nincs időveszteség a lokalis kezelésben -csökkenti a kereszt-rezisztencia kialakulásának kockázatát -különböző mechanizmusokkal fokozza a sugárhatást: a: szinkronizáció b: gátolja a repairt a subletális sugársérülést követően c: sejtpusztulást tekintve hatásuk additív
Módszer: Korábban végzett klinikai vizsgálatok igazolták a hydroxyurea és a sugárkezelés együttes alkalmazásának hatékonyságát ezért a GOG (Gynecologic Oncology Group) prospektív randomizált vizsgálatot végzett a 70-es évek második felében 90 III/B és IV/A stádiumú beteg bevonásával (2). A RR (response rate), a PFS (progresson free survival) és a túlélés egyaránt kedvezőbb volt a hydroxyurea és sugárkezelést kapott betegeknél, mint akik csak besugárzásban részesültek. Ezt követően ciszplatin tartalmú radiokemoterápiás kezeléseket hasonlítottak össze egyedüli sugárterápia illetve sugár és hydroxyurea együttes adásának hatékonyságával. A ciszplatint több okból választották: monoterápiában is hatékonynak bizonyult recidíva esetén és mérsékelt a csontvelői toxicitása. Számos esetben 5-FU-t adtak mellé. Állatkísérletek alapján tudjuk, hogy a ciszplatint közvetlenül a sugárkezelés előtt adva hatékonyabb (3). Az eredmények minden esetben a ciszplatint tartalmazó radiokemoterápiás protokollok szignifikánsan hatékonyabb voltát igazolták. A 90-es években 5 nagy prospektív, randomizált vizsgálatot végeztek, melyben összehasonlították a ciszplatin alapú radiokemoterápia hatékonyságát az egyedüli sugárkezeléssel, illetve hydroxyurea és sugárkezelés együttesével.
radiokemoterápia
45
1. GOG 85 [1986-1990](9) n=388 St II/B-IV/A 1. csoport: ciszplatin 50 mg/m² 4 órán át RT előtt, 1 és 29 napon OS: 63% 5-Fu 1000 mg/m² 2-5 és 30-33 napon 2. csoport: hydroxyurea 80 mg/kg heti 2x OS: 47% 2. RTOG 9001 [1990-1997](6) n=401 St I/B-IV/A 1. csoport: extended-field RT és ciszplatin 75 mg/m² 4 órán át és 5-FU folyamatos infúzió 96 órán át 1000 mg/nap OS: 73% 2. csoport: pelvic + PAO RT OS: 58%
citosztatikus kezelést maximális számban 6, illetve 5 alkalommal 30 betegnél [45%], 4 alkalommal 15 betegnél [23%], 3 alkalommal 5 betegnél [8%], 2 alkalommal 10 betegnél [15%], 1 alkalommal 6 betegnél [9%] tudtuk elvégezni. Dózisredukcióra 44 betegnél [67%] kényszerültünk. Az irodalomból ismert 56 napos optimális sugárkezelési időt 17 esetben [26%] léptük túl.
3. GOG 120 [1992-1997](8) n=575 St II/B-IV/A 1. csoport: ciszplatin 40 mg/m² iv. 4 órán át RT előtt hetente 1x, 6 hétig OS: 66% 2. csoport: ciszplatin 50 mg/m² iv 1. és 29 napon 5-FU 4 g/m² folyamatos infúzió 96 órán át 1 és 29 napon OS: 64% hydroxyurea 2 g/m² po. hetente 2x, két órával a RT előtt 3. csoport: hydroxyurea 3 g/m² po. hetente 2x, két órával a RT előtt OS: 39%
Megvan tehát a jelenlegi „gold standard”, ugyanakkor számos kérdés még nem tisztázott. Mikor és milyen dózisban adjuk a ciszplatint? Mi a szerepe az 5-FU-nak (számos vizsgálati karban benne volt) és milyen dózisban kell adni? Az újonnan kifejlesztett gyógyszerek (carboplatin, gemcitabin, taxanok) haté-konyabbak-e? Jelenleg több prospektív vizsgálat folyik a kérdések megválaszolására.
4. GOG 123 [1992-1997](4) n=368 St I/B 1. csoport: RT + Opus OS: 68% 2. csoport: RT + heti ciszplatin 40 mg/m² hetente 1x, max.70 mg/hét + Opus OS: 82% 5. SWOG 8797 [1992-1996](7) n=268 St I/A2-II/A 1. csoport: hysterectomia + RT + KT: ciszplatin 70 mg/m² és 5-FU folyamatos infúzió 96 órán 1000 mg/m²/nap ismétlés: 3 hetente 4 ciklus összesen, az első két ciklus alatt RT is OS: 81% 2. csoport hysterectomia + RT OS: 63%
Az előző 5 vizsgálat 1894 betegét figyelembe véve a ciszplatin alapú kombinált radiokemoterápia 30-50%-al csökkentette a recidíva és a halálozás relatív kockázatát (1). Ezért a NCI kifejezetten javasolja a konkurrens radiokemoterápia használatát minden olyan esetben, amikor sugárterápia szóba jön.
Saját eredményeink: A Fővárosi Onkoradiológiai Központban 2002 óta 66 betegnél végeztünk előrehaladott méhnyakrák miatt heti 40 mg/m² ciszplatin adásával 50.4/1.8 Gy illetve 50/2 Gy összgócdózisú kismedencei foton besugárzást esetenként a paraaortális régió sugárkezelésével együtt, előtte vagy utána HDR-AL kezeléssel kiegészítve. A tervezett
Megbeszélés:
46
radiokemoterápia
radiokemoterápia
HÓLYAG RÁK RADIOKEMOTERÁPIÁJA
Irodalom: 1. Eifel P.J., Rose P.G.: Chemotherapy and radiation therapy for cervical cancer. ASCO 2000 Educational Book. ASCO, Alexandria, 2000, 199-206 2. Hreshchyshyn M.M., Aron B.S., Boronow R.C. et al: Hydroxyurea or placebo combined with radiation to treat stages IIB and IV cervical cancer confined to the pelvis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5:317-372, 1979 3. Kallman R.F., Rapacchietta D., Zaghloul M.S.: Scheduledependent therapeutic gain from the combination of fractionated irradiation plus c-DDP and 5-FU or plus c-DDP and cyclophosphamide in C3H/Km mouse model systems. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20:227-232, 1991 4. Keys H.M., Bundy B.N., Stehman F.B. et al: Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 340: 1154-1161, 1999 5. Mayer A., Nemeskeri C., Petnehazi C., Borgulya G., Varga S., Naszaly A.: Primary radiotherapy of stage IIA/B-IIIB cervical carcinoma. A comparison of continuous versus sequential regimens. Strahlenther Onkol. 180(4): 209-215, 2004 6. Morris M., Eifel P.J., Lu J. et al: Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and paraaortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 340:1137-1143, 1999 7. Peters W.A.I., Liu P.Y., Barrett R. et al: Cisplatin, 5-fluorouracil plus radiation therapy are superior to radiation therapy as adjunctive therapy in high-risk, early-stage carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: Report of Phase III Intergroup Study. Gynecol Oncol 72:443, 1999 (abstr) 8. Rose P.G., Bundy B.N., Watkins E.B. et al: Concurrent cisplatin-based chemotherapy and radiotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 340:1144-1153, 1999 9. Whitney C.W., Sause W., Bundy B.N. et al: Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stages IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: A Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 17:1339-1348, 1999 10. van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA.: Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group. Lancet 1;355(9210): 1119-1125, 2000
47
Radiochemotherapy in bladder cancer Dr. Patyánik Mihály, Dr. Bucsics Tamás
Összefoglalás Korábban az izmot infiltráló hólyag tumorok terápiája a radikális cystectomia volt. Az 1980-as évektől kezdték el alkalmazni a kombinált terápiát (TUR+radiokemoterápia) szervmegőrzés céljából. Megfelelően szelektált beteganyagon a kombinált kezeléssel a cystectomiához hasonló terápiás eredmények érhetők el a hólyag funkciójának megőrzésével. Így jelentősen javítható a betegek életminősége.
Summary Previously, the therapy of muscle-invasive urothelial cancers was radical cystectomy. The application of the combined therapy (TUR+radiochemotherapy), in order to preserve organs, has been started in the 1980’s. With the application of combined therapy on a properly selected range of patients similar to the cystectomy results can be achieved while in the same time preserving the bladder function. This way the patients’ quality of life can be improved considerably.
Bevezetés A hólyagtumor a második leggyakoribb urogenitális
daganat. A tumorok 85%-a transiciocellularis szövettanú. Az évek során 15-25%-uk válik invazív daganattá. Az invazív daganatok standard kezelése a 80-as évek előtt a radikális cystectomia volt, ennek minden hátrányával, a magas korai és késői műtéti szövődmény rátával, a hólyag elvesztésével és az életminőség romlásával. A radikális cystectomia a 90%-os 5 éves local kontroll mellett 40-60%-os túlélést biztosított. Tekintettel a cystectomiát követő rossz életminőségre és a relatíve alacsony túlélési eredményekre, jogosan vetődött fel az igény olyan alternatív terápiás lehetőségek
alkalmazására, melyek jobb életminőséget biztosítanak, a túlélési eredmények romlása nélkül. Ezt a tendenciát erősítette a más lokalizációban (emlő, rectum, fej-nyaki régió) sikeresen alkalmazott szervmegtartó technikák térhódítása. A transiciocellularis hólyagrák sugárés kemoszenzitívnek számít. A sugárkezelést önmagában először azoknál a betegeknél alkalmazták jó terápiás effektussal, akiknél sebészeti beavatkozás valamilyen ok miatt nem volt kivitelezhető. A kemoterapeutikumok közül a cisplatin, methotrexat, doxorubicin, vinblastin bizonyult hatékonynak. Alkalmazásukkal 40-70%-os válaszadási rátát sikerült elérni. A leghatékonyabbnak a cisplatin bizonyult. Ennek ellenére az önmagában alkalmazott sugár vagy kemoterápia nem volt képes a radikális cystecomiához hasonló terápiás eredményeket produkálni. Logikus lépésnek tűnt a két terápiás modalitás kombinálása. (2,21,25)
Anyag és módszer A kombinált kezelésen belül a radiokemoterápia alkalmazásának számos előnye van. A kemoterápia megakadályozhatja a repopulációt a sugárkezelés ideje alatt, mint sugárérzékenyítő fokozhatja az irradiáció hatékonyságát, a távoli metasztázisok eliminálásával javíthatja a terápiás eredményt. Az 1980-as évektől kezdve számos vizsgálat történt, mely a kombinált kezelés hatékonyságát volt hivatott alátámasztani. A kezelési stratégia az esetek döntő többségében azonos volt. A maximális radikalitású TUR-t követte a sugárterápia, melynek összdózisa 5565 Gy (1.8-2/die) volt. A kemoterápia gerincét a cisplatin képezte, melyet alkalmanként 5 FUval kombináltak. A kombinált kezeléssel 5070%-os komplett remissziót, 50-70%-os túlélést lehetett elérni és ami talán a legfontosabb, hogy a jól funkcionáló hólyaggal való 5 éves túlélés megközelítette az 50%-ot, azaz az 5 évet megélő betegek közel 70%-a számára biztosítható volt a
48
radiokemoterápia
jó hólyagfunkció és az ezzel szorosan összefüggő jó életminőség. (2,7,8,9,12,13,20,21,23,25,26,27, 28,33,34,37,38) Európában az Erlangeni protokoll terjedt el a napi gyakorlatban. A kombinált kezelésre a betegeket az alábbi szempontok alapján választották ki: • Transiciocellularis vagy laphám sejtes carcinoma • Izmot infiltráló tumor (T2-T4) • High risk T1-es tumor - T1, G3 - Reziduum a TUR után, nem reszekálható - Multifocalis tumor - Tumor alapja 5 cm-nél nagyobb átmérőjű - Többszörös recidiva • Nincs távoli metastasis • A beteg korábban nem részesült irradiációban 1. ábra. Erlangeni protokoll
20-30%-ánál kell számítani lokális recidíva kialakulására, illetve a komplett remisszióban lévő betegek követése során szintén 20-30%ban jelentkezik lokális recidíva vagy új tumor. Ezekben az esetekben a lokális recidívák 50%-a felszínes elváltozás. Amennyiben a TUR komplett (R0), az excisio és az esetlegesen intravesicalisan alkalmazott kemo- vagy immunterápia definitív ellátásnak minősíthető, nem szükséges a radikális cystectomia alkalmazása. Elengedhetetlen azonban a betegek szoros követése. Izmot infiltráló tumor esetén a cystectomia nem elkerülhető. A recidívák általában 2 éven belül jelentkeznek, 67%-uk az eredeti tumor helyén. A felszínes recidívák miatt konzervatív ellátásban részesített és a tünetmentes betegek 5 éves túlélése között nem volt különbség (68% v.s. 69%). A funkcionáló hólyaggal vizsgált 5 éves túlélések között már jelentős különbség volt tapasztalható (61% v.s. 34%). A vizsgálatok során az egyik legfontosabb prognosztikai faktornak a TUR
TUR RO ha lehetséges 2-4 hét Radiokemoterápia 4-6 hét Restaging TUR Izmot infiltráló reziduális tumor
Felszínes reziduális tu TUR+ intravesicalis
Cystectomia
terápia
A TUR-t 2-4 hét múlva követi a radiokemoterápia. A kismedencei dózis 50.4 Gy (1.8 Gy/die), majd megszakítás nélkül folytatják az irradiációt már csak a hólyag területére R0 resectio esetén 55.4 Gy-ig, R1, 2 reszekció esetén 59.4 Gyig. A sugárterápia 1 és 5 hetében kerül sor a kemoterápiára, 5 napig napi 25 mg/m2 cisplatin vagy 65 mg/m2 carboplatin formájában. A kezelés eredményességét a 4-6 héten elvégzett TUR és vizelet citológia segítségével ellenőrzik. A kezelés komplettálását követően a betegek
Komplett remisszió
Követés Felszínes relapszus
Izmot infiltráló relapszus
komplett voltát találták. Az 5 éves túlélés R0,R1,R2 esetén 81%,53 illetve 31% volt. Befolyásolja az elért terápiás eredményt az alkalmazott kemoterápia fajtája is. A cisplatin és a carboplatin hatékonyságának összehasonlítása esetén az 5 éves túlélés 62% v.s. 45%, funkcionáló hólyaggal való túlélés 47% v.s. 40% volt. Tovább javítható a terápiás eredmény ha a cisplatint nem monoterápiában alkalmazzuk, hanem 5 FU-val kombináljuk. Az 5 éves túlélés 62%-ról 65%-ra, a funkcionáló hólyaggal való túlélés 47%-ról 54%ra emelkedett. (2,7,8,13,20,21,23,37)
radiokemoterápia
Az RTOG által alkalmazott kezelési sémában a TUR után szintén radiokemoterápiát alkalmaznak, de az irradiációt csak 40 Gy dózisig folytatják. Néhány hetes szünetet követően történik a restaging (TUR). Reziduális tumor esetén radikális cystectomiát végeznek. Csak a komplett remisszióban lévő betegeknél folytatják a radiokemoterápiát 60-64 Gy-ig. A módszer előnyei közé sorolják, hogy korán kiszűrhetők a radiokemoterápiára nem reagáló tumorok, ugyanakkor a „ lassan reagáló” tumorok esetén is megtörténik a cystectomia, ezzel elvész az esetleges szervmegtartás esélye. Egyes szerzők szerint az elnyújtott kezelési idő és a terápiás szünet is ronthatja a kezelés hatékonyságát. (2,12,13,16,25,26,27,28,33,34,38,39)
Mellékhatások, szövődmények A jó technikával végrehajtott irradiáció közben jelentkező cystitis és enteritis tüneti szerekkel uralható volt és általában a kezelés befejezését követően 2-3 hét múlva szanálódott. A G3 súlyosságú cystitisek száma 5%, az enteritiseké pedig 10% alatt volt. Amennyiben a betegek anamnézisében több TUR és intravezikális kezelés szerepelt, súlyosabb korai és késői mellékhatásokra kell számítani. Gyakrabban jelentkezett enteritis, ha a célvolumen a paraortikus régiót is magába foglalta. A későbbi súlyos komplikációk száma emelkedett ha a hólyagra leadott sugárkezelés dózisa meghaladta a 65 Gy-t. A hólyag kontraktúra miatt elvégzett cystectomiák száma 1-3% között mozgott. A súlyos késői gastrointestinalis mellékhatások 3-4%-ban jelentkeztek. A betegek 75%-a jól funkcionáló hólyagról tett említést. A kombinált kezelésben részesített férfiak szexuális funkciói jobbak voltak, mint a radikális cystectomiában részesítetteké. A kezelés alatt inkább akut haematológiai mellékhatásokra kell számítanunk. Általában 5-10%-ban észleltek G3-as leukopéniát, trombocytopéniát. Carboplatin alkalmazása esetén a G3-G4-es trombocytopénia gyakrabban jelentkezett. (2,7,11,20,21,26,40)
49
Megoldásra váró problémák, új lehetőségek A kiterjedt hólyag daganatok radiokemoterápiájának ideális sémáját még nem határozták meg. Nagy előrelépést jelentene, ha a terápia megkezdése előtt meghatározható lenne a radio- és kemoszenzitivitás, vagy rezisztencia, melynek segítségével ki lehetne szűrni a rezisztens betegeket, elkerülve a felesleges kezelést. Felismerve az egyének gyógyszer metabolizmusainak különbségeit, individualizálni lehetne a terápiát. Az agresszív, korán metasztatizáló tumorok kiszűrésével megfelelő kemoterápiát alkalmazva javítani lehetne a túlélési eredményeket. A teljesség igénye nélkül áttekintenénk a fenti problémák esetleges megoldási lehetőségeit. (1,2,3,19,21)
Sugárterápia • Dózis kérdése: A hagyományos frakcionálás mellett az alkalmazott dózisnak el kell érni 5760 Gy-t. (10,16) • Hypofrakcionálás: A hagyományos frakcionálással jobb eredményeket lehet elérni, mint a hypofrakcionálással. Palliatív beavatkozásként, idős, elesett betegek kezelésére ajánlják a heti 1x6 Gy alkalmazását 36 Gy-s összdózisban. (2,15,21) • Hyperfrakcionálás: Nagy valószínűséggel kedvezően befolyásolja a terápiás eredményeket. (2,6,21,31) • Korszerű besugárzás tervezés és besugárzási technikák: Alkalmazásuk lehetővé teszi a dózis emelésen keresztül a terápiás effektus javítását, ugyanakkor csökkentve az ép szövetek sugárterhelését, csökken a szövődmény ráta is. (2,21) • Radioprotektív szerek alkalmazása: Szelektíven védik az ép szöveteket. (2,21) • Sugárérzékenyítők: - Kemoterapeutikumok: Legigéretesebbnek a gencitabine és a taxánok tűnnek. A kombinált kezelésen belüli eredményességüket jelenleg vizsgálják.(RTOG 99-06, RTOG 02-33) (1,2,8,21) - Epidermal growth factor (EGF) receptor aktivitás befolyásolása (4,17)
50
- Farnesyltransferase inhibitorok alkalmazása (5) • Prognosztikai faktorok: A BRCA 1 expressio sugár és cisplatin rezisztenciát feltételez. (2,21) Kemoterápia • Új kemoterapeutikumok: Gemcitabine, taxánok, piritrexime (orális antimetabolit), pemetrexed (multitargeted antifolát), vinflunine (szintetikus vinca alkaloid) alkalmazása igéretesnek tűnik. (2,8,21,35) • Neoadjuvans kemoterápia: 11 randomizált vizsgálat közül 3 pozitív, 8 negatív eredménnyel zárult. (2,21,24,34) • Adjuvans kemoterápia: 5 randomizált vizsgálat közül 2 pozitív, 3 negatív eredménnyel zárult. (2,21) • Prognosztikai faktorok: - p53-al kapcsolatos eredmények ellentmondásosak (2,21,29) - pRB (retinoblastoma) overexpressio agresszív tumorokra jellemző (2,21) - p53 és pRB overexpressio együttes jelenléte rosszabb prognózist jelent, mint csupán az egyik tényező megléte. (2,21) - BRCA 1 expressio kemo- (cisplatin) és sugárrezisztenciát feltételez paclitaxel szenzitivitás mellett. (2,21) - ERCC 1 expressio kemorezisztenciát feltételez. (14) - RRM 1 expressio gemcitabine szenzitivitást jelezhet. (2) - P-glycoprotein glutathione, metalloproteinase expressio kemorezisztenciát jelezhet. (18,29) - NER (nukleotide excision repair) overexpressio cisplatin rezisztenciát feltételez. (22) - Apoptosis index: Kezelés előtti magas érték esetén jó terápiás eredmény várható. (36) Jelenleg nincs a napi rutinban széles körben alkalmazható prognosztikai index, de az eredmények optimizmusra adnak okot.
Befejezés Sajnálatos módon a radikális cystectomiát és a TUR-t követő radiokemoterápiás kezelést mint terápiás módszereket közös randomizált vizsgálatban még nem hasonlították össze. A beteg
radiokemoterápia
beválasztási kritériumok különbözősége miatt a két terápiás modalitás randomizált vizsgálatainak eredményei csak korlátozott mértékben vethetők össze. Ezek figyelembevételével is úgy tűnik, hogy a megfelelően szelektált beteganyagon a kombinált kezeléssel a radikális cystectomiával azonos terápiás eredmények érhetők el, jó hólyagfunkció biztosítása mellett. (2,21,30) Uzsoki Kórház Onkoradiológiai Központjában 1998-óta kezelünk hólyag- tumoros betegeket radiokemoterápiá-val. A korai eredményekről közleményben számoltunk be. Az azóta eltelt időben közel félszáz kezelt betegünk anyaga jelenleg feldolgozás alatt van. (32)
radiokemoterápia
Irodalom: 1. Al-Sukhun S, Hussain M. Current understanding of the biology of advanced bladder cancer. Cancer 97(suppl 8):2064-2075, 2003 2. Bajorin FD, Bernard H, Bochner HB, Sandler MH, Bellmunt J,Changing Paradigms in AdvancedBladder Cancer American Society Of Clinical Oncology 2005 Educational Book 41st Annual Meeting May 13-17, Orlando, FL, 2005 3. Bellmunt J, Albanell J, Paz-Ares L, et al. Pretreatment prognostic factors for survival in patients with advanced urothelial tumors treated in a phase I/II trial with paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine. Cancer 95:751-757, 2002
51
12. Houseset M, Maulard C, Chretien Y, et al. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a prospective study J Clin Oncol 1:2150-2157, 1993 13. Kaufman DS, Winter KA, Shipley WU, et al. The initial results in muscle- invading bladder cancer of RTOG 95-06:phase I/KK trial of transurethral surgery plus radiation therapy with concurrent cisplatin and 5-fluorouracil followed by selective bladder preservation or cystectomy depending on the initial response. Oncologist 5:471-476, 2000 14. Lord R, Brabender J, Gandara D, et al. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 8:2286-2291, 2002
4. Bellmunt J, Hussain M, Dinney CP. Novel approaches with targeted therapies in bladder cancer. Therapy of bladder cancer by blockade of the epidermal growth factor receptor family. Crit Rev Oncol Hematol 46: Suppl:S85-104, 2003
15. McLaren DB, Morrey D, Mason MD. Hypofractionated radiotherapy for muscle invasive bladder cancer in the elderly. Radiother Oncol 43: 171-4, 1997
5. Cohen-Jonathan E, Muschel RJ, McKenna WG, et al. Farnesyltransferase inhibitors potentiate the antitumor effect of radiation on a human tumor xenograft expressing activatated HRAS. Radiat Res 154:12532, 2000
16. Moonen L, van der Voet H, de Nijs R, et al. Muscleinvasive bladder cancer treated with external beam radiation: influence of total dose, overall treatment time, and treatment interruption on local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:525-30, 1998
6. Cole DJ, Durrant KR, Roberts JT, et al. A pilot study of accelerated fractionation in the radiotherapy of invasive carcinoma of the bladder. Br J Radiol 65: 792-8, 1992
17. Neal DE, Marsh C, Bennett MK, et al. Epidermalgrowth-factor receptors in human bladder cancer: comparison of invasive and superficial tumours. Lancet 1(8425):366-369, 1985
7. Dunst J, Sauer R, Schrott KM, et al. Organ-sparing treatment of advanced bladder cancer: a 10-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30:261-6, 1994
18. Petrylak DP, Scher HI, Reuter V, et al. P-glycoprotein expression in primary and metastatic transitional cell carcinoma of the bladder. Ann Oncol 5:835-840, 1994
8. Dunst J, Weigel C, Heynemann H, et al. Preliminary results of simultaneous radiochemotherapy with paclitaxel for urinary bladder cancer. Strahlenther Onkol 175:Suppl 3:7-10, 1999
19. Raghavan D. Molecular targeting and pharmacogenomics in the management of advanced bladder cancer. Cancer 97(suppl 8):2083-2089, 2003
9. Freiha F, Reese J, Torti FM. A randomized trial of radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 155:495-499, discussion 499500, 1996 10. Greven KM, Solin LJ, Hanks GE. Prognostic factors in patients with bladder carcinoma treated with definitive irradiation. Cancer 65:908-12, 1990 11. Henningsohn L, Wijkstrom H, Dickman PW, et al. Distressful symptoms after radical radiotherapy for urinary bladder cancer. Radiother Oncol 62:215-25, 2002
20. Rödel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, et al. Combined modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 20:3061-3071, 2002 21. Rödel C, Current Status of Radiation Therapy and Combined-Modality Treatment for Bladder Cancer Strahlenther Onkol 180:701-9, 2004 22. Sarries C, haura EB, Roig B, et al. Pharmacogenomic strategies for developing customized chemotherapy in non-small cell lung cancer. Pharmacogenomics 3: 763-780, 2003 23. Sauer R, Birkenhake S, Kuhn R, et al. Efficacy of
52
radiokemoterápia
radiochemotherapy with platin derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:121127, 1998
combined modality program with selective organ preservation for invasive bladder cancer: results of RTOG phase III trial 8802. J Clin Oncol 14:119-126, 1996
24. Scher HI, Yagoda A, Herr H, et al. Neoadjuvant M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) effect on the primary bladder lesion. J. Urol 139:470-474, 1988
35. Varveris H, Delakas D, Anezinis P, et al. Concurrent platinum and docetaxel chemotherapy and external radical radiotherapy in patients with invasive transitional cell bladder carcinoma. A preliminary report of tolerance and local control. Anticancer Res 17:4771-81, 1997
radiokemoterápia
53
LÁGYRÉSZ TUMOROK RADIOKEMOTERÁPIÁJA Radiochemotherapy of soft tissue sarcomas Dr.Varga Szilvia, Dr.Kner Erika
25. Shipley WU, Rose MA. Bladder cancer. The selection of patients for treatment by full-dose irradiation. Cancer 55:2278-2284, 1985 26. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al. Phase III trial of neoadjuvant cehmotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy and Oncology Group 89-03. J Clin Oncol 16:35763583, 1998 27. Shipley WU, Kaufman DS, Zehr E, et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology 60:62-68, 2002 28. Shipley WU, Kaufman DS, Tester WJ, et al. Overview of bladder cancer trials in the Radioation Therapy Oncology Group. Cancer 97:2115-2119, 2003 (suppl 8) 29. Siu LL, Banerjee D, Khurana RJ, et al. The prognostic role of p53, metallothionein, P-glycoprotein and MIB-1 in muscle invasive urothelial transitional cell carcinoma. Clin Cancer Res 4:559-565, 1998 30. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 19:666-75, 2001 31.
Stuschke M, Thames HD. Hyperfractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:259-67, 1997
32. Takácsi Nagy L, Páczelt F, Patyánik M, Mayer A. Hólyagtumor radiokemoterápiája szöveti-szervi védelemmel, illetve anélkül. Magyar Onkológia 45: 331-333, 2001 33. Tester W, Porter A, Asbell S, et al. Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: results of RTOG 85-12. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25:783-790, 1993 34. Tester W, Caplan R, Heaney J, et al neoadjuvant
36.
Weiss C, Rödel F, Wolf I, Papadopoulos T, Engehausen GD, Schrott MK, Sauer R, Rödel C, Combined-Modality Treatment and Organ Preservation in Bladder Cancer Do Molecular Markers Predict Outcome? Strahlenther Onkol 181: 213-22, 2005
37. Zapatero A, Martin de Vidales C, Marin A, et al. Invasive bladder cancer: a single-institution experience with bladder-sparing approach. Int J Cancer 90:287-94, 2000 38. Zietman AL, Shipley WU, Kaufman DS, et al. Organconserving approaches to muscle-invasive bladder cancer: future alternatives to radical cystectomy. Ann Med 32:34-42, 2000 39. Zietman AL, Grocela J, Zehr E, et al. Selective bladder conservation using transurethral resection, chemotherapy, and radiation: management and onsequences of Ta, T1, and Tis recurrence within the retained bladder. Urology 58:380-385, 2001 40. Zietman AL, Sacco D, Skowronki U, et al. Organ conservation in invasive bladder cancer by transurethral resection chemotherapy and radiation: results of a urodynamic and quality of life study on long-term survivors. J Urol 170:1772-1776, 2003
Összefoglalás A szerzők áttekintik a lokalizált és előrehaladott stádiumú lágyrész szarkómák kezelési lehetőségeit a saját tapasztalatuk és a szakirodalom alapján. Megállapítják, hogy az adjuváns sugárkezelés szignifikánsan növeli a lokális kontrollt és javítja a túlélést. Előrehaladott esetekben eredményes módszer a sugár- és kemoterápia szekvenciális kombinálása a fokozódó melléhatások ellenére. Konkomittáns kemo-radioterápia alkalmazásával a lágyrész daganatok kezelésében kevés tapasztalattal rendelkezünk. A szarkómák sokfélesége, a relatív alacsony előfordulási arány miatt a legeredményesebb terápiás kombináció, az optimális mellékhatás profil és a kezelési algoritmusban az ideális időzítés meghatározásához még további prospektív, randomizált klinikai vizsgálatok szükségesek
Summary Authors review the different therapeautic methods of localized and advanced soft tissue sarcomas applied in their institution experience and in the literature. They conclude that adjuvant radiotherapy significantly improves the local control rate and survival. In advanced cases effective method could be the radiation therapy and chemotherapy combination however the side effects are increasing. We have very few experience applying concomitant chemo-radiotherapy. Due to the diversity of sarcomas, the rare incidence to select the most effectiv therapeutical combination and to determine the optimal sequence of treatment require further prospective randomized trials.
Bevezetés A lágyrészből kiinduló rosszindulatú tumorok
a szarkómák, amelyek az összes daganatok 0,5-1%-át teszik ki, incidenciájuk az európai országokban 2/100000 lakos/év. Keletkezési helyük és szövettípusuk különbözősége ellenére egy csoportban említik őket, mert kórlefolyásuk és kezelésük hasonló.(2,16) A lágyrész tumorok sokfélesége (közel 200 entitás) (19) miatt szövettani felosztásukat csak nagyon leegyszerűsítve az 1. táblázatban foglaltuk össze a kiindulási lágyrészsejt eredete szerint.(14) A lágyrész szarkómák anatómiai eloszlását az 1.ábra mutatja.(2) 1.Táblázat . Lágyrész tumorok szövettani felosztása: - malignus fibrosus histiocytoma - liposarcoma - leiomyosarcoma ≈ 15 % - fibrosarcoma - malignus schwannoma - rhabdomyosarcoma - synovialis sarcoma - angiosarcoma - extraskeletalis osteosarcoma - malignus mesenchymoma - extraskeletalis chondrosarcoma - alveolaris lágyrészsarcoma ≈ 1 % - egyéb ≈ 12%
≈ 25 % ≈ 17 % ≈ ≈ ≈ ≈ ≈ ≈ ≈ ≈
11 % 4% 3,5% 3,5% 3% 0,6% 1% 1,2%
A felnőttkori lágyrész tumorok etiológiája nem ismert, azonban megfigyelték, hogy gyakrabban alakulnak ki neurofibromatosis, Gardnerszindróma, Werner-szindróma, sclerosis tuberosa, basalsejtes naevus szindróma talaján.(2,14) A molekuláris biológia kutatások egyre
54
több genetikai hibát is feltárnak a szarkómák háttérben.(11) A felnőtt lágyrész tumorok prognózisa több tényezőtől függ, anatómiai szempontból a legjobban kezelhetőek a végtag szarkómák, ezt követik a fej-nyak és a törzs szarkómái és a legrosszabb a retroperitoneumból kiinduló tumoroké.(2,12) A prognózist egyéb prognosztikai tényezők is befolyásolják mint például az életkor, a tumor méret, a grading és a stádium. Az idősebb kor, az 5 centiméternél nagyobb primer tumor és a szöveti differenciálatlanság rosszabb prognózist jelent. (9,21) A SIN rendszer szerint (S=méret, I=vascularis invasio, N=necrosis) a lágyrész szarkómákat két csoportba sorolhatjuk – magas és alacsony rizikójú daganatok - amelyek alapján pontosabban megjósolható a távoli áttét és a kórlefolyás.(8) Az optimális kezelés meghatározása multidiszciplináris team feladata, akik a komplett stádiumfelmérés után a kezelési tervet felállítják. A tumormentes túlélés javítása érdekében a műtétet követő adjuvans sugár- és/vagy kemoterápiás kezelés bizonyítottan késlelteti a helyi recidívák megjelenését és javítja a lágyrésztumoros betegek túlélését, a nagymalignitású (grade 3-4) és kiterjedt (T2) daganatok esetén az agresszív neoadjuvans és adjuvans kemoterápiának létjogosultsága van (1,4,13,15). 1000 lágyrész szarkómás beteg kezelési eredményeit tekintve az 5 éves tumormentes túlélés átlagosan lokalizációtól függetlenül I. stádiumban: 86%, II. stádiumban: 72%, III. stádiumban:52%, IV. stádiumban, távoli metasztázissal: 20%. (16)
Megbeszélés Végtagok lágyrész tumorainak kezelése Végtagi lágyrész szarkomák az összes szarkomák 50%-t teszik ki. Kezelésükben a műtéti megoldásé a vezető szerep, amely napjainkban a korábbi radikális monoblokk resectio ill. amputáció helyett konzervatív sebészi beavatkozást jelent preoperatív vagy postoperativ sugárkezeléssel kombinálva. Az adequat sebészi kimetszésnek változatlanul meghatározó szerepe van, mikroszkópos tumormentes resectios szél hiányában a helyi kiújulás és a távoli áttétek aránya nő, a betegségmentes túlélés csökken (23,24,25)
radiokemoterápia
H. Strander és munkacsoportja 4579 lágyrész szarkómás beteg adatait elemezte, amelynek alapján az alábbiakat állapíthatjuk meg (21): - az adjuváns sugárkezelés csökkenti a helyi kiújulások számát végtag szarkómák széles excisióját követően negatív, illetve 1cm≥ sebészi szél esetén. A kombinált kezeléssel akár 90%-os lokális kontroll is elérhető, ha a biztonsági mezőhatár legalább 5 cm teleterápiánál és 2 cm brachyterápiánál. - makroszkópos reziduális tumor esetén is javítja a külső sugárkezelés a lokális kontrollt, de kisebb mértékben. - bár randomizált klinikai vizsgálatot nem végeztek alacsony dózisteljesítményű brachyterápia és a külső besugárzás összehasonlítására, az adatok azt sugallják, hogy a lokális tumormentesség biztosításában a két modalitás azonos értékű. - a preoperatív besugárzás előnyét nem igazolták az adatok a posztoperatív irradiációval szemben, azonban a sugárkezelés után végzett műtétek után a sebgyógyulási szövődmények gyakorisága nőtt. DeLaney és társai előrehaladott 48 végtag szarkómás beteget 3 széria neoadjuvans MAID (mesna, doxorubicin, ifoszfamid, dacarbazine) séma szerinti kemoterápiában majd 44 Gy összgócdózisú sugárkezelésben részesíttek. A pozitív sebészi széllel rendelkező betegek még 3 széria kemoterápiát és 16 Gy posztoperatív besugárzást kaptak. Az eredmények a kontroll csoporttal összevetve 5 éves követés során: lokális recidíva 86% versus 92%, távoli áttét 44% v 75%, betegségmentes túlélés 70% v 42%, összes túlélés 78% v 58%. A mellékhatások közül 29%ban elhúzódó sebgyógyulást és 25%-ban lázas neutropéniát észleltek.(5) Sauer és munkatársai neoadjuvans radiokemoterápiában részesített 23 lokálisan előrehaladott végtag szarkómás beteget. (16 primer tumor, 7 recidíva) Napi kétszeri 1,5-1,6 Gy gócdózisú irradiáció mellett concomittans 50mg/ m2 adriamycint adtak a kezelés 2. és 30.napján, valamint 1,5g/m2/nap ifosfamide-t az 1,6,29 és 33 napon. A sugárkezelés átlagos dózisa 60 Gy volt, 30 Gy után 1 hét szünetet tartottak. 20 betegen R0 resectiot (91%) végeztek, a 3 éves össztúlélés 83%, a betegségmentes túlélés 64%, és a távoli áttét mentes túlélés 68% volt. 1 betegen észleltek elhúzódó sebgyógyulást és a lázas neutropénia
radiokemoterápia
aránya 46% volt, 1 beteg meghalt szepszisben (20). Metasztatikus lágyrész szarkómás betegek kezelésében a kemoterápia meghatározó, amelyben a doxorubicin és az ifoszfamid a leghatékonyabb vegyület. A két szer kombinációjával a hatékonyság némi növekedést mutat, azonban az össztúlélést együtt sem javítják. Ezért standard kezelésnek a monoterápia javasolható, és csak válogatott, előrehaladott esetekben, valamint klinikai vizsgálatokban javasolt a kombináció alkalmazása.(1) Uterus szarkóma kezelése A nőgyógyászati daganatok 1%-át teszi ki a méhtest szarkómája. A kezdeti stádiumban (St.III.) felismert uterus szarkómák elsődleges terápiája a radikális műtét, amelyet adjuváns sugárkezelés vagy kemoterápia követhet. Az adjuvans sugárkezelés a leiomyosarcomáknál nem, de a carcinosarcomában javította a lokális kontrollt, túlélési előny nélkül.(6,7 )Az adjuvánsan adott doxorubicin St.I-II. betegen optimális műtét után szintén nem javította a túlélést. (2,10) Perez és munkatársai 54 kevert mesodermalis méhtest szarkómás betegen preoperatív intracavitális sugárkezelést postoperatív külső sugárkezeléssel kombináltak. Az egész medence 20 Gy, a parametriumok 30 Gy gócdózisú irradiációban részesült. A helyi kiújulási arány kisebb lett, sőt a kezelés a túlélésre is pozitívan hatott, 55% versus 31%. Stage III-IV. esetén a műtét utáni sugárkezelés a túlélést 25%-ról 33%ra javította. (3,12) Jelenleg is folyó fázis III klinikai vizsgálat a GOG -150 (Gynecologic Oncology Group) tanulmánya, amely az egész has besugárzását hasonlítja össze az ifosfamide -cisplatin tartalmú kemoterápiával, optimálisan operált st.I-II-III-IV. stádiumú betegeken. A GOG 230C vizsgálata recidív méhtest szarkómákban a kemoterápia mellé adott imitanib szerepét vizsgálja. Lezárult GOG vizsgálat (22) szerint mérhető méhtest carcinosarcomás betegeken vizsgálták az ifosfamide versus ifosfamide +cisplatin válaszadási arányát és a túlélésre gyakorolt hatását. Magasabb toxocitási arány mellett ugyan nőtt a válaszadási arány és a betegségségmentes túlélés, azonban az össztúlélést nem javította a cisplatinos kombináció. Retroperitoneális szarkomák kezelése Patonay P. és Naszály A. az Uzsoki utcai
55
Kórház Onkoradiológiai Központjában kezelt 33 retroperitonális lágyrész szarkómás beteg adatait dolgozta fel. A daganatok 2/3-a lokálisan előrehaladott volt, ezért nem minden esetben kerülhetett sor R0 resectiora. Pozitív sebszél, maradék tumor esetén postoperatív radiokemoterápiás kezelést végeztek. A terápia CED (adriamycin, cyclophosphamid, dacarbazin) séma szerinti citosztatikus kezeléssel indul, majd ezzel egyidőben kezdődik az irradiáció 30 Gy összgócdózisig. A harmadik héttől 2-3 hétig szünetel az irradiáció, majd következik a 2.széria CED kemoterápia és sugárkezelés egyidejű folytatása 50 Gy összgócdózisig. Radikális resectio után mikroszkóposan negatív sebszélek esetén 50 Gy/5 hét összgócdózisú nagyenergiájú sugárkezelést alkalmaztak a tumorágy területére 3-4 cm-es biztonsági zónával. Azokban az előrehaladott esetekben, amikor biztonsággal sugárkezelés nem volt kivitelezhető (bélinfiltráció, perforáció veszély) a betegek egyedüli kemoterápiát kaptak. Kombinált kezelésben részesített betegeken a recidíva előfordulása lényegesen alacsonyabb volt.(13,14,17,18) Egyes szerzők a preoperatív besugárzást részesítik előnyben a retroperitonealis szarkómák kombinált kezelésében (12). 45 Gy összgódózisú irradiácó után 4 héttel javasolják a műtétet. Közeli kimetszés vagy pozitív sebszél esetén még további boost kezelés adható külső besugárzás, brachyterápia vagy intraoperatív elektron besugárzás formájában. A gyógyulás legfőbb prediktora a komplett sebészi resectio, bár az R0 esetek is közel 50%-ban recidíválnak. (12) 1000 lágyrész szarkómás beteg kezelési eredményeit tekintve az 5 éves tumormentes túlélés átlagosan I. stádiumban: 86%, II. stádiumban: 72%, III. stádiumban:52%, IV. stádiumban, távoli metasztázissal: 20%. 504 lágyrész tumoros betegen, akiknél relapsus lépett fel elemezték a túlélést. Helyi recidíva esetén az 5 éves túlélők aránya 51%, a 10 éves 41% volt, míg távoli áttétes betegeknél ez csupán 16% illetve 10% volt. (16) Kedvező prognosztikai faktornak bizonyult a helyi kiújulás, a végtag lokalizáció, a kezdetei tumor méret (5 cm alatt), a 12 hónapot meghaladó intervallum a primer tumor és a kiújulás között, az alacsony vagy közepes szöveti malignitási fok. Tüdő áttéteknél hosszabb volt a túlélés, ha 5-nél kevesebb áttét volt és a kettőződési idő hosszabb volt.
56
Irodalom 1. Blay JY, van Glabbeke M, Verweij J et al.: Advanced soft-tissue sarcoma : a disease that is potencially curable for subset of patients treated with chemotherapy. Eur J Cancer,39:64-9,2003 2. Brennan MF, Casper ES, Harrison LB: Soft tissue sarcoma. In: Cancer Principles and practice of oncology. 5th Ed. Ed.: DeVitaVT, Hellman S, Rosenberg SA, Lipincott Co. Philadelphia,1997, 1738-88 3. Brooks SE, Zhan M, Cote T et al.: Surveillance, epidemology and results analysis of 2677 cases of uterine sarcoma 1989-1999. Gynecologic Oncology 93:204-8, 2004 4. Cormier JN, Patel SR, Hercog CE et al.: Concurrent ifosfamid –based chemotherapy and irradiation. Analysis of treatment –related toxicity in 43 patients with sarcoma. Cancer, 92:15505,2001 5. DeLaney TF, Spiro IJ, Suit HD et al.: Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy for large extremity soft tissue sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 56:1117-27,2003 6. Dinh TA, Oliva EA, Fuller AF et al.: The treatment of uterine leiomyosarcoma . Results from a 10 year experience (1990-1999) at the Massachusetts General Hospital. Gynecologic Oncology 92:64852, 2004 7. Dusenbery KE, Potish RA, Judson P: Limitations of adjuvant radiotherapy for uterine sarcomas spread beyond the uterus. Gynecologic Oncology 94:191-6, 2004 8. Gustafson P, Akerman M, Alvegard TA et al.: Prognostic information in soft tissue sarcoma using tumor size, vascular invasion and microscopic tumor necrosis- the SIN-system. Eur J Cancer, 39: 1568-76, 2003 9. Hideghéthy K.: A lágyrész sarcoma sugárterápiája. In: Onco update. Szerk. Bodoky Gy. Melania Kiadói kft. 2004,155-62 10. Kanjeekal S, Chambers A, Fung M et al.: Systemic therapy for advanced uterine sarcoma: A systemic review of the literature. Gynecologic Oncology 97: 624-37,2005 11. Kopper L.: A lágyrész sarcoma genetikája. In: Onco update. Szerk. Bodoky Gy. Melania Kiadói kft. 2004, 118-21 12. McGinn CJ: Soft tissue sarcomas (excluding retroperitoneum). In: Principles and practice of radiation therapy. Fourth Edition. Ed. Perez C, Brady L, Lippincott Co. Philadelphia, 2004, 2185-
radiokemoterápia
2205
radiokemoterápia
A besugárzástervezés minőségbiztosítása Quality Assurance in treatment planning
13. Naszály A, Patonay P: A radiokemoterápia alapjai. Magyar Onkol 45:323-6, 2001 14. Naszály A.: Csont-és lágyrészdaganatok. In: Sugárterápia. Szerk.: Németh Gy. Springer Tudományos Kiadó Kft. 2001, 500-504 15. O’Sullivan B, Ward I, Catton C.: Recent advances in radiotherapy for soft-tissue sarcoma. Curr Oncol Rep 5:274-81, 2003 16. Patel SR, Zagars GK, Pieters PW.: The follow up of adult soft-tissue sarcomas. Seminars in Oncol.30:413-16, 2003 17. Patonay P, Naszály A, Klinkó T: Retroperitoneális lágyrész szarkómák kezelési eredményei. Magyar Onkológia 41:162-64, 1997 18. Patonay P, Naszály A, Klinkó T: A lágyrész szarkóma recidívák kezelési eredményei. Magyar Onkológia 39:73-6, 1995 19. Sápi Z: A lágyrész sarcoma pathológiája és cytológiája. In: Onco update. Szerk. Bodoky Gy. Melania Kiadói kft. 2004,96-103 20. Sauer R, Schuchardt U, Hohenberger W et al.: Neoadjuvant radiochemotherapy in soft tissue sarcomas. Optimatization of local functional tumor control. Strahlenther Onkol. 175:259-66,1999 21. Strander H, Turesson I, Cavalin-Stahl E: A systemic overview of radiation therapy effects in soft tissue sarcomas. Acta Oncol 42:516-31, 2003 22. Sutton G, Kauderer J, Carson LF et al.: Adjuvant ifosfamid and cisplatin in patients with completely resected stage I or II carcinosarcoma(mixed mesodermal tumors) of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic Oncology 96:630-34, 2005 23. Toma S, Canavese G, Grimaldi A et al.: Concomittant chemo-radiotherapy in treatment of locally advanced and/or metastatic soft tissue sarcomas: experience of the National Cancer Institute of Genoa. Oncol Rep 10:641-7,2003 24. Ulmer C, Kettelhack C, Tunn PU et al.: Synovial sarcoma of the extremities. Results of surgical and multimodal therapy. Chirurg, 74:370-4, 2003 25. Zagars GK, Ballo MT, Pisters PW at al.: Prognostic factors for patients with localized soft-tissue sarcoma treated with conservation surgery and radiation therapy: an analysis of 1225 patients. Cancer,97:2530-43, 2003
57
Dr. Polgár István, Dr. Weisz Csaba, Pesznyák Csilla
Összefoglalás A besugárzástervezés a számítástechnika és a besugárzókészülékek rohamos fejlődésével egyre pontosabb és igényesebb betegellátást biztosít. Ezzel egyidejűleg, sajnos növekszik a hibalehetőségek száma, nem várt programhibák és új veszélyforrások keletkeznek. A nemkívánatos események elkerülésének feltétele a megfelelő törvényi szabályozás (2), a QA/QC programok fejlesztése, a személyi és eszközi feltételek biztosítása és az állandó képzés.
Summary Together with the rapid development of the computer technique and the treatment equipments the treatment planning ensures more and more precise and sophisticated treatment possibilities. Concurrently the possibilities of mistakes, errors and risks are increasing. On the base of proper legislation (2) and with implementation of QA/ QC programmes these undesired events could be avoided if the facilities and the staff and its continuous education is guaranteed as well.
Bevezetés A besugárzástervezés összetett folyamat. Sok pici elemből épül fel, és ha bármelyik elemünk hibás, annak végzetes következményei lehetnek. A minőségellenőrzés rendszere a megfelelő eszköz az esetleges hibák felfedezésére és kiküszöbölésére. Ezt az eszközt nem elég egyszer létrehozni, hanem az idő múlásától függetlenül a szabályokat szigorúan be kell tartani és tartatni. A besugárzástervezésnél az első feladat a célterület meghatározása, amihez nélkülözhetetlen a betegről készült terápiás CT. A CT képekből rekonstruáljuk a beteg 3D alakját, amelyen bejelölhető a céltérfogat a védendő szervekkel egyetemben. Ezután következik a tervezés a megfelelő besugárzástervező rendszerrel, a hozzá tartozó digitalizálóval, blokköntővel és
R&V1 rendszerrel. A kezelés megkezdésének a feltétele a beállítások pontosságának ellenőrzése digitalizált szimulátor felvétel, mezőkontroll felvételek és DRR (digitálisan rekonstruált röntgenkép) alkalmazásával.
A CT képek minőségbiztosítása A CT kalibrációs fantomok segítségével meghatározható a különböző szövetek elektronsűrűsége és a CT szám (Hounsfield egységben) közötti összefüggés. A kapott eredmények alapján az elektronsűrűség ismeretében készíthető el a besugárzástervező programban az a kalibráló fájl, amelynek alapján a szöveti inhomogenitás korrekció történik. A fantom segítségével ellenőrizni lehet a képek távolság kalibrációját is. A CT kalibráció negyedévenként ajánlott (4), valamint a képalkotó rendszerben történt bármilyen változás (csőcsere, detektorcsere) esetén. E méréstől függetlenül el kell végezni a CT készülék QA/QC-ját.
A besugárzástervező rendszer szoftverének ellenőrzése A besugárzástervező rendszernél ellenőrizni kell, hogy az adott algoritmus alkalmazásával elkészült dóziseloszlás megfelel-e a valóságnak. Össze kell hasonlítani a mért és számított eredményeket. Először természetesen a nyíltmezős mérési eredményeket kell ellenőrizni a dózisprofilok és mélydózisok szempontjából. De ellenőrizni kell, hogy a blokkok MLC-k hatását is megfelelően számolja a program. Célszerű ellenőrizni a betegeken végzett dózismérésekkel a felületi dózist is. Ellenőrizni kell, hogy a tervezőrendszerbe beolvasott CT képeken az egyes inhomogenitások Hounsfield értéke megegyezik-e a CT kalibrációs fantom segítségével mért értékekkel. Ajánlott havonta lefuttatni ugyanazt a tervet és összehasonlítani az előző tervekkel. Amennyiben rendelkezésünkre áll egy másik, független tervezőrendszer, akkor érdemes ugyanazt az egy illetve többmezős tervet
58
mindkét rendszerrel kiszámoltatni. Ellenőrizni kell, hogy a tervezőrendszerben definiált koordinátarendszer megegyezik-e a gyorsítók koordinátarendszerével (1). Mindkét tervezőrendszerünkhöz kapcsolódik digitalizáló tábla. Ezek méret- és alaktartását rendszeresen ellenőrizni kell. Blokkok és MLCk bevitele előtt a besugárzástervező programok „hivatalból” kérnek távolság- és irányításkalibrációt. A megtervezett blokkokat hálózaton keresztül átküldjük a számítógéppel vezérelt blokkvágóra. Ezzel egyidejűleg kinyomtatjuk a blokkok projekciós képét a blokktartó tálca távolságában, illetve igen gyakran az izocentrum távolságán is, hogy a terápiás készüléknél is ellenőrizhető legyen a blokkok megfelelő mérete és felszerelése.
A besugárzás kivitelezésének minőségi követelményei A szimuláció a besugárzást (sőt néha a CT metszet készítést is) megelőző, előkészítő folyamat. A szimulátorral minden egyes mező beállítható, átvilágítással kontrollálható. A Varis R&V rendszeren keresztül átküldjük a tervet a MevaSim programba, ahol megjelennek a mezők paraméterei és láthatók a DRR-jei. A program begyűjti a digitalizált szimulátor-képet, és rávetíti az MLC-t, így lehetővé válik a képek gyors elemzése és az esetleges fektetési, illetve beállítási hibák észlelése és korrigálása. A beállítás folyamatos ellenőrzését és dokumentálását szolgálják a mezőkontroll felvételek (3). Minden első beállítás során, valamint a kezelés ideje alatt hetente egyszer el kell készíteni őket. Bármely, a szimulációs felvételekhez és DRR-hez viszonyított eltérés esetén meg kell keresni az eltérés okát, és ki kell javítani a hibát. A Varis R&V rendszer jelentősen hozzájárul a kezelések kivitelezésének biztonságához. Biztosítja a tervezett mezők paramétereinek állandóságát, ezzel csökkentve az emberi figyelmetlenségből eredő hibák számát. Vezérli az MLC-t, és mindaddig nem engedi meg a kezelés megkezdését, ameddig valamely paraméter értéke különbözik a megkívánt értéktől, beleértve a választott energiát, ékszöget és ékirányítást is.
Megbeszélés Az egyre bonyolultabb besugárzási technikák,
radiokemoterápia
melyeket a korszerű sugárterápiában alkalmaznak, egyre nagyobb mértékben támaszkodnak a számítástechnikára. Vannak olyan besugárzási módok (pl. IMRT), melyeknek ellenőrzése a tervezőprogramok, illetve a számítástechnika nyújtotta lehetőségek nélkül nem is nagyon képzelhető el. Ezért egyre több feladat hárul a besugárzástervező programok minőségbiztosítására és minőségellenőrzésére. Hivatkozások 1. International Standard IEC 61217: Radiotherapy equipment - Coordinates movements and scales 2. MSZ EN 62083 EURÓPAI SZABVÁNY, Gyógyászati villamos készülék, Sugárterápiás besugárzástervező rendszerek biztonsági követelményei (IEC 62083:2000) Magyar fordítás 3. Pesznyák Cs, Lövey K, Weisz Cs, Polgár I, Mayer Á. Electronic portal imaging (EPI) on linear accelerator, Magy. Onkol. 2001; 45(4): 335-341 (magyar nyelven). 4. Pesznyák Csilla, Polgár István, A CT kalibráció szerepe a sugárterápiában, IX. Hungarian Medical Physics Conference & Workshop, Debrecen, October 24-26, 2002
radiokemoterápia
59
Jegyzet
60
radiokemoterápia
Jegyzet
Együtt, új célokat érhetnek el
Ô határozott: folytatja az életét szerettei körében, HER2-pozítiv emlôtumora ellenére
l
A Herceptin®® kombinálva elsôvonalbeli kemoterápiával szignifikánsan megnöveli a túlélést. 11
A Herceptin®® terápia életminôségre gyakorolt hatása is kedvezô, mivel nem okoz a kemoterápiás szereknél megszokott mellékhatásokat. 1-4 1-4
Irodalom: 1, Slamon D. et al. N Eng J Med 2001;344:783–92. 2. Cobleigh M. et al. J Clin oncol 1999;17:2639–48. 3. Vogel CL. J Clin Oncol 2002;20:719–26. 4. Osoba D. et al. J Clin Oncol 2002;20:3106–13. A Herceptin® rövidített alkalmazási elôírása. Hatóanyag: trastuzumab Javallatok: olyan metasztatikus emlôcarcinómában szenvedô betegek kezelésére javasolt, akiknek daganata fokozott HER2-expressziót mutat; monoterápiaként adva olyan betegeknek, akik metasztatikus betegségük kezelésére már legalább két kemoterápiás kúrában részesültek; kombinálva docetaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus betegségük kezelésére; kombinálva paclitaxellel azon betegek kezelésére akik nem kaptak kemoterápiás metasztatikus betegségük kezelésére és nem kezelhetôk antraciklinnel. A Herceptin® csak olyan betegeknek adható, akiknél a tumor vagy HER2-expressziót mutat vagy akik daganatában a HER2 gén amplifikációja mutatható ki pontos és validált vizsgálati eljárással. Adagolás és beadás módja: A kezdô telítô dózis 4 mg/testsúlykilogram 90 perc alatt, ezután hetente 2 mg/tskg 30 perc alatt, iv infúzióban adva. Nem adható mint intravénás bolus. A betegeket meg kell figyelni, az elsô infúzió után 6 óra hosszat, a további infúziók után 2 óra hosszat, hogy fellép-e láz, hidegrázás vagy más az infúzióval kapcsolatos tünet. Az infúzió megszakításával ezek a tünetek csökkennek. A tünetek csökkenése után az infúzió tovább folytatható. A Herceptin® addig adandó amíg a betegség nem progrediál. A paclitaxelt vagy docetaxelt az elsô Herceptin adag beadása utáni napon, majd a továbbiakban a Herceptin® dózisok beadása után kell adni. Ellenjavallatok: a trastuzumab vagy a készítmény más összetevôi iránti túlérzékenység. Mellékhatások (monoterápiaként): az infúzióval kapcsolatos tünetek, elsôsorban láz és hidegrázás, fôleg az elsô infúzió során. Izolált esetekben anafilaxiás reakció. Szívelégtelenség (NYHA osztály II-IV.) A hematológiai toxicitás nem gyakori. Mellékhatások (paclitaxellel kombinálva): az infúzióval kapcsolatos tünetek, elsôsorban láz és hidegrázás, fôleg az elsô infúzió során. A hasmenés elôfordulási gyakorisága nôtt. A hematológiai toxicitás növekedett a Herceptin® és paclitaxel kombinációt adva, a paclitaxelt önmagában kapó betegekhez viszonyítva. Súlyos máj- és vesekárosodás ritka. Szívelégtelenség (NYHA osztály II-IV.). Mellékhatások (docetaxellel kombinálva): az infúzióval kapcsolatos tünetek, elsôsorban láz és hidegrázás, fôleg az elsô infúzió során. A súlyos, nemkívánatos hatások és a 4-es fokozatú mellékhatások elôfordulása növekedett a docetaxelt önmagában kapó betegekhez viszonyítva. Tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA osztály II-IV).
TB
% ássa 0 10 gat o m tá
Figyelmeztetés: a Herceptin® kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki járatos a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában! Súlyos mellékhatásokat, mint pl. dyspnoe, hipotenzió, nehézlégzés, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigén szaturáció és respirációs distress, a Herceptin® infúzió ritkán váltott ki. Ritkán ezen reakciók klinikai lefolyása fatális kimenetelehez vezetett. Azon betegek akiken elôrehaladot rosszindulatú folyamatuk vagy kísérôbetegségük komplikációjaként nyugalmi dyspnoet észlelnek, a fatális kimenetû infúziós reakció veszélye nagyobb. Súlyos szívelégtelenség. (NYHA osztály IV.) is elôfordult, mely néhány esetben halállal végzôdött. A Herceptin®-nel kezelni szándékozott betegeket, különösen az elôzôleg anthracyclinnel és cyclophosphamiddal (AC) kezelt betegeket a kezelés megkezdése elôtt kardiálisan értékelni kell, anamnézist kell felvenni, fizikális vizsgálatot, elektrokardiogrammot, echokardiogrammot és/vagy MUGA-scan-t kell végezni. Gondos elôny-hátrány elemzést kell végezni, mielôtt a Herceptin® terápia megkezdése mellett döntenek. A szívmûködést tovább kell ellenôrizni a kezelés folyamán (pl. 3 havonta). Terhesség: A Herceptint nem szabad terhességben adni, csak ha az anyára vonatkozó elôny nagyobb mint a magzatra vonatkozó kockázat. Szoptatás: nem lehetséges a kezelés folyamán és még 6 hónapig az utolsó dózis Herceptin® után. Csomagolás: egy 150 mg trastuzumab-ot tartalmazó üvegcse. Kiadhatóság: Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény. TB támogatás: 100 %* Fogyasztói ár: 170 706 Ft.* EUtkv-i száma: EU/1/00/145/001
*Egészségbiztosítási Közlöny (IV Évfolyam, 3.szám, 2005. március 25) Kérjük tanulmányozza a részletes alkalmazási elôírást /2004.10.22/ a gyógyszer alkalmazása elôtt ! További információval rendelkezésre áll a Roche(Magyarország) Kft. 2040 Budaörs, Edison u. 1. Telefon: 23-446-800 Fax: 23-446-860 E-mail:
[email protected] web: www.roche.hu
ÚJ
biológiai terápia a metasztatikus colorectalis karcinóma
elsõvonalbeli kezelésében
TURN DOWN ANGIOGENESIS TURN UP Az Avastin® az elsõként törzskönyvezett angiogenezis gátló terápia, melynek klinikailag bizonyított a daganatellenes hatása A törzskönyvezés alapjául szolgáló fázis III-as vizsgálatban az Avastin® irinotekán/5-fluorouracil/ leukovorinnal (IFL) kombinálva a kontroll IFL kombinációval szemben (N=813)1: növekedést eredményezett a median teljes túlélésben (20,3 vs. 15,6 hónap, P<0.001) növekedést eredményezett a median progressziómentes túlélésben (10,6 vs. 6,2 hónap, P<0.001) Az Avastin® (bevacizumab) metasztatikus colon vagy rectum karcinómás betegek elsõvonalbeli kezelésére javasolt, intravénás 5-fluorouracil/folinsavval vagy intravénás 5-fluorouracil/folinsav/irinotekánnal kombinálva2 Az Avastin® 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz rövidített alkalmazási elõírása Hatóanyag: bevacizumab Terápiás javallatok: Az Avastin® (bevacizumab) metasztatikus colon vagy rectum karcinómás betegek elsõvonalbeli kezelésére javasolt, intravénás 5-fluorouracil/folinsavval, vagy intravénás 5-fluorouracil/folinsav/irinotekánnal kombinálva. Adagolás és az alkalmazás módja: Az Avastin® javasolt adagja 5 mg/testtömeg kg, 14 naponta egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig folytatni. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtekben elõállított készítmények vagy más rekombináns humán vagy humanizált antitest iránti túlérzékenység. Terhesség. Az Avastin ellenjavallt kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok esetén. Mellékhatások: A leggyakoribb mellékhatások lehetnek: asthenia, hasmenés, hányinger, fájdalom, hipertenzió, proteinuria. Legsúlyosabb mellékhatások lehetnek: vérzés, artériás thromboembolia, gastrointestinális perforáció. Kérjük tanulmányozza a a részletes alkalmazási elõírást /2005.01.12./ a gyógyszer alkalmazása elõtt! Kiadhatóság: Szakorvosi/kórházi diagnózist követõen folyamatos szakorvosi ellenõrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények. TB támogatás: 0%* Fogyasztói ára: 96810 Ft /1x4 ml/*; 384563 Ft /1x16 ml/* EU tkv-i száma: EU/1/04/300/001 (1x4 ml); EU/1/04/300/002 (1x16 ml) *Egészségügyi Közlöny LV. Évfolyam 5. szám, 2005. március 31. Irodalom: 1, Hurwitz H et al. N Eng J Med. 2004; 350: 2335-2342 2, Avastin® alkalmazási elõírás /2005.01.12/
Roche (Magyarország) Kft. 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel: 23-446-800, Fax: 23-446-860 E-mail:
[email protected], Internet: www.roche.hu
