Wees alert op het ALAT

c a s u ï s t i e k

Wees alert op het ALAT Auteurs

F.J.S. Netters, R.S. de Jong en B. Vrugt

Trefwoorden

antivirale therapie, hepatitis C-virus, leverenzymstoornissen, marginale zone B-cellymfoom

Samenvatting

Een 50-jarige vrouw presenteerde zich begin jaren 90 van de vorige eeuw met een marginale zone B-cellymfoom, een subklasse van de laaggradige non-hodgkinlymfomen. Na splenectomie trad er aanvankelijk een partiële remissie op. Een jaar later bleek er echter sprake te zijn van een recidief met forse lymfadenopathieën. Parallel aan dit ziektebeloop bleek er tevens sprake te zijn van een stijging van zowel het alanineaminotransferase (ALAT) als het aspartaataminotransferase (ASAT). Bij nader onderzoek bleek zij drager te zijn van het hepatitis C-virus (HCV). De patiënte werd

behandeld met ribavirine en interferon, waarop zowel het HCV verdween alsook de omvang van de lymfadenopathieën drastisch afnam. Dit beloop suggereert een verband tussen HCV en het ontstaan van marginale zone B-cellymfoom. Epidemiologische studies ondersteunen deze gedachtegang. Bij het vaststellen van een marginale zone B-cellymfoom dient de patiënt ook op HCV getest te worden en indien nodig hiervoor behandeld te worden. Dit leidt in de meeste gevallen tot een regressie van het lymfoom.

Inleiding

afwijkingen aangetroffen. Het bloedonderzoek toonde licht gestoorde leverenzymen alanineaminotransferase (ASAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) (ASAT 54 U/l en ALAT 76 U/l (normaalwaarde <40 U/l)). De echo van de lever liet geen afwijkingen zien. Enkele maanden later was de patiënte spontaan hersteld en waren de transaminasen genormaliseerd. Zij werd ontslagen uit de follow-up.

Al decennia lang wordt er gedacht dat bepaalde micro-organismen een rol kunnen spelen bij het ontstaan van diverse maligne lymfomen. De rol van Helicobacter pylori bij het met mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (‘mucosal associated lymphoid tissue’; MALT)-lymfoom van de maag is hiervan het bekendste voorbeeld. Een eradicatiekuur die gericht is tegen deze bacterie, is tevens een doeltreffende behandeling van het MALT-lymfoom van de maag. Diverse epidemiologische studies veronderstellen ook een dergelijke rol voor het hepatitis C-virus (HCV) bij het marginalezonelymfoom. Tevens wordt gesuggereerd dat een adequate antivirale behandeling onderdeel moet zijn van de behandeling van dit type lymfoom en zelfs kan leiden tot regressie.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A betreft een 50-jarige vrouw met een blanco voorgeschiedenis, die zich in 1989 voor het eerst presenteerde in verband met lichte algemene malaiseklachten. Bij lichamelijk onderzoek werden geen

342

vol.

5

nr.

8 - 2008

(Ned Tijdschr Hematol 2008;5:342-6)

In 1999, tien jaar later, presenteerde zij zich wederom met klachten van algehele malaise. Nu werd echter een splenomegalie waargenomen en bij laboratoriumonderzoek werd een anemie (7,0 mmol/l (normaalwaarde 7,5-9,7 mmol/l), een leukopenie (2,2 x 109/l (normaalwaarde 4,0-10,0 x 109/l) en een geringe trombopenie (120 x 109 (normaalwaarde 150-400 x 109)) vastgesteld. De splenomegalie werd bevestigd door een echo van het abdomen, waarbij ook peritoneale lymfadenopathieën werden gezien. Door middel van een cristabiopsie werd disseminatie van een maligne lymfoom aangetoond. Pro diagnosi werd een splenectomie verricht, hetgeen een marginale zone B-cellymfoom van de milt liet zien. Er

n e d e r l a n d s

t i j d s c h r i f t

v o o r

HE M a t o l o g i e

Figuur 1. Mediastinale lymfadenopathie na 6 kuren met cyclofosfamide, vincristine en prednison (COP).

Figuur 2. Regressie van de mediastinale lymfadenopathie na antivirale therapie.

bleek derhalve sprake te zijn van een stadium IVlaaggradig non-hodgkinlymfoom, waarvoor een expectatief beleid gevoerd werd. Na de splenectomie normaliseerden de bloedwaarden en verdwenen de lymfadenopathieën.

biopt werd een interface hepatitis en een lobulaire hepatitis met beginnende cirrotische ombouw van het leverparenchym, dat passend is bij hepatitis C, gezien. Daarnaast werd in de portale velden lokalisatie van een marginalezonelymfoom aangetroffen.

In januari 2002 werden bij een routine follow-up vergrote halsklieren gevonden. Pathologisch onderzoek van 1 van deze klieren toonde een maligne lymfoom conform de bevindingen in 1999. Zowel op basis van deze bevinding als de stabiele kliniek, leek een expectatief beleid nog steeds gerechtvaardigd. Gedurende 2002 werd een stijging van het ASAT en met name het ALAT gezien (ASAT 233 U/l, ALAT 383 U/l).

Er was op dat moment dus sprake van een chronische hepatitis C-infectie bij een patiënte met een marginalezonelymfoom. Overigens bleef ook bij navraag onopgehelderd wanneer en hoe de patiënte het HCV heeft opgelopen.

Een jaar later, begin 2003, presenteerde de patiënte zich op de polikliniek met een dreigend venacavasuperiorsyndroom op basis van forse lymfadenopathie. De CT-scan toonde multipele klieren, zowel perifeer als boven en onder het diafragma. Pathologisch onderzoek van een halsklier toonde het beeld van een marginalezonelymfoom, waarvan het morfologisch en immuunhistochemisch beeld overeen kwamen met dat van het eerder gediagnosticeerde marginalezonelymfoom van de milt in 1999. Er waren geen tekenen van dedifferentiatie. De patiënte werd behandeld met 6 kuren cyclofosfamide, vincristine, prednison (COP)-kuren en bereikte daarmee een partiële remissie, waarbij radiologisch alleen in het mediastinum nog een klierpakket achterbleef (zie Figuur 1). Enkele weken later, in augustus 2003, bleken het ASAT met 190 U/l en ALAT met 273 U/l nog steeds verhoogd te zijn. Daarnaast bleek in het bloed HCV-RNA, genotype 2 aantoonbaar. In een lever-

n e d e r l a n d s


v o o r

Zij werd voor haar hepatitis C behandeld met interferon-α en ribavirine gedurende 24 weken. Na deze behandeling was in het bloed geen HCVRNA meer detecteerbaar en bleken het ASAT en het ALAT genormaliseerd te zijn. Een controle-PCR na een half jaar bevestigde deze virale respons. In vergelijking met de CT-scan uit 2002 bleek er tevens sprake te zijn van een regressie van de mediastinale lymfadenopathie (zie Figuur 2). Op dit moment, inmiddels 4 jaar na de antivirale therapie, zijn er nog steeds geen tekenen van een relaps van het marginalezonelymfoom.

Beschouwing

Het marginalezonelymfoom is een subklasse van de non-hodgkinlymfomen, bestaande uit het MALTtype (extranodulair marginalezonelymfoom), het nodale marginalezone-B-cellymfoom en het milt marginalezonelymfoom. Het MALT-lymfoom omvat 8% van de non-hodgkinlymfomen, terwijl het nodale type marginalezone-B-cellymfoom en het milt marginalezonelymfoom beide slechts 1% van alle lymfomen betreffen.1


vol.

5

nr.

8 - 2008

343


De rol van virussen in de pathogenese van lymfomen

Het is al langer bekend dat een aantal virussen is geassocieerd met lymfomen. Voorbeelden hiervan zijn ondermeer het epstein-barrvirus (EBV) en het burkittlymfoom, het humane herpesvirus-8 (HHV-8) en de ziekte van Castleman en lymfomen bij aids.2 Begin jaren 90 van de vorige eeuw werd er een causale relatie tussen HCV en het ontstaan van nonhodgkinlymfomen verondersteld. Deze hypothese werd gesteund door de ontdekking dat ruim 90% van de patiënten met een essentiële gemengde cryoglobulinemie (ECM) tevens HCV-positief waren.3,4 ECM kan gezien worden als een voorloper van maligne lymfomen, hetgeen suggereert dat HCV een rol speelt in de pathogenese van lymfomen.5 Deze mogelijke causale relatie tussen HCV en maligne lymfomen wordt verder ondersteund door een aantal epidemiologische studies, zoals in Italië, waar een relatief hoge prevalentie van HCV heerst.6 Eén Italiaanse studie toont in een grote groep van 156 HCV-positieve patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom dat deze groep zich relatief vaak presenteert met betrokkenheid van de milt en extranodale lokalisaties. Dit suggereert dat het gaat om getransformeerde laaggradige marginalezonelymfomen.7 Anderzijds zijn er ook studies die een associatie tussen HCV en maligne lymfomen niet kunnen bevestigen, waarbij opgemerkt dient te worden dat deze studies zijn uitgevoerd in landen met een lage HCV-prevalentie.8 De pathofysiologische mechanismen waardoor HCV kan leiden tot een maligne B-celproliferatie, zijn onbekend. Een direct oncogene werking, zoals bij het EBV en het burkittlymfoom, is niet waarschijnlijk, aangezien het HCV een RNA-virus is. Deze virussen missen het reversetranscriptase en kunnen zich derhalve niet inbouwen in het genoom van de gastheercel. Er zijn wel studies die hebben aangetoond dat HCV een klonale proliferatie van B-cellen kan induceren bij patiënten die chronisch geïnfecteerd zijn met HCV. In de lymfocyten van die patiënten zijn cytogenetische veranderingen beschreven, zoals de overexpressie van het anti-apoptotische eiwit bcl-2 door een t(14;18)-translocatie.9 Daarnaast worden bij HCV-geïnfecteerde mensen vaker B-celpopulaties gevonden die monoklonaal blijken voor zwareketenimmuunglobuline.10 Analoog aan de rol van

344

vol.

5

nr.

8 - 2008

Helicobacter pylori bij het ontstaan van het MALTlymfoom is het ook mogelijk dat bepaalde HCV-antigenen, zoals het HCV-E2-envelopeiwit, leiden tot een klonale expansie van lymfocyten en daarmee de ontwikkeling van een maligne lymfoom.10,11 Deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat er een causale relatie bestaat tussen HCV en maligne lymfoom.

Behandeling

De behandeling is afhankelijk van het type lymfoom, de lokalisatie en de presentatie. Een met Helicobacter pylori geassocieerd MALT-lymfoom van de maag wordt behandeld met een eradicatiekuur. Bij een patiënt met systemische ziekte kan met alkylerende middelen een adequate controle bereikt worden.12 Overigens leidt de behandeling van dit type lymfoom nooit tot volledige curatie.13 Tegenwoordig is ook een rol weggelegd voor het monoklonale antilichaam rituximab, dat gericht is tegen de B-celmarker CD20, terwijl het effect van bortezomib, een middel gericht tegen de inhibitie van nucleaire factor kappa β, getest wordt bij patiënten met een MALT-lymfoom.14 Bij patiënten met een MALT-lymfoom van de maag zonder aanwijzingen voor een Helicobacter pylori-infectie kan door middel van radiotherapie een uitstekende controle over de ziekte verkregen worden.15 Chirurgische resectie is voorheen succesvol geweest, maar staat door de nieuwe medicamenteuze interventies ter discussie.16 Hoewel tot op heden de exacte lymfomagenese en de eventuele causale rol van HCV een vraag blijven, is er wel steeds meer bewijs dat een adequate behandeling van HCV kan leiden tot regressie van maligne lymfomen, zoals ook bij de patiënte het geval is. Er is aangetoond dat een behandeling met interferon van HCV-positieve patiënten zonder lymfoom maar met ECM leidt tot het verdwijnen van dit ziektebeeld alsmede normalisatie van de lymfoomgeassocieerde expressie van bcl-2 en immuunglobuline H.17,18 In diverse studies is aangetoond dat de behandeling met interferon van HCV-geassocieerde marginalezonelymfomen in een groot deel van de gevallen gepaard gaat met een eradicatie van het virus en een complete remissie in het merendeel van de gevallen. De antivirale therapie had daarentegen geen effect bij patiënten zonder HCV. De hematologische respons kan dus niet verklaard worden door een mogelijk anti-oncogeen effect van interferon.19,20

n e d e r l a n d s


v o o r


Aanwijzingen voor de praktijk 1. Voorkom kokervisie en maak bij nieuwe bevindingen ook altijd een nieuwe differentiaaldiagnose. 2. Wees erop bedacht dat micro-organismen een (mogelijke) rol spelen bij het ontstaan van bepaalde lymfomen en derhalve ook bij de behandeling. 3. Bepaal bij iedere patiënt met een marginalezonelymfoom ook de hepatitis C-serologie alsmede het genotype.

Conclusie

Deze studies laten zien dat met een adequate behandeling van HCV ook complete remissie van marginalezonelymfomen bereikt kan worden bij een substantieel deel van de patiënten. De simultane afname van de virale ‘load’ en de ‘tumorload’ na adequate antivirale therapie suggereert dat er een causale rol is weggelegd voor HCV bij de genese van lymfoproliferatieve B-celprocessen, zoals het marginalezonelymfoom. Ons inziens is de bepaling van hepatitis C-serologie bij patiënten met een marginalezonelymfoom geïndiceerd. Indien de patiënt drager blijkt te zijn van dit virus, dient er adequate antivirale therapie gegeven te worden. Hierdoor zal ook een betere klinische respons worden gekregen van het marginalezonelymfoom.

Referenties 1. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, Harris M, Harris NL, Jaffe ES, et al. European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 2000;96:5:1889-99. 2. Turner NC, Dusheiko G, Jones A. Hepatitis C and B-cell lymphoma. Ann Oncol 2003;14:9:1341-5. 3. Agnello V, Chung RT, Kaplan LM. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med 1992;327:21:1490-5. 4. Misiani R, Bellavita P, Fenili D, Borelli G, Marchesi D, Massazza M, et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med 1992;117:7:573-7. 5. Pozzato G, Mazzaro C, Crovatto M, Modolo ML, Ceselli S, Mazzi G, et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood 1994;84:9:3047-53.

n e d e r l a n d s


v o o r

6. Guadagnino V, Stroffolini T, Rapicetta M, Costantino A, Kondili LA, Menniti-Ippolito F, et al. Prevalence, risk factors, and genotype distribution of hepatitis C virus infection in the general population: a community-based survey in southern Italy. Hepatology 1997;26:4:1006-11. 7. Visco C, Arcaini L, Brusamolino E, Burcheri S, Ambrosetti A, Merli M, et al. Distinctive natural history in hepatitis C virus positive diffuse large B-cell lymphoma: analysis of 156 patients from northern Italy. Ann Oncol 2006;17:9:1434-40. 8. Mele A, Pulsoni A, Bianco E, Musto P, Szklo A, Sanpaolo MG, et al. Hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin lymphomas: an Italian multicenter case-control study. Blood 2003;102:3:996-9. 9. Zuckerman E, Zuckerman T, Sahar D, Streichman S, Attias D, Sabo E, et al. bcl-2 and immunoglobulin gene rearrangement in patients with hepatitis C virus infection. Br J Haematol 2001;112:2:364-9. 10. Quinn ER, Chan CH, Hadlock KG, Foung SK, Flint M, Levy S. The B-cell receptor of a hepatitis C virus (HCV)associated non-Hodgkin lymphoma binds the viral E2 envelope protein, implicating HCV in lymphomagenesis. Blood 2001;98:13:3745-9. 11. Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE, Spencer J. The response of cells from low-grade B-cell gastric lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue to Helicobacter pylori. Lancet 1993;342:8871:571-4. 12. Levy M, Copie-Bergman C, Traulle C, Lavergne-Slove A, Brousse N, Flejou JF, et al. Conservative treatment of primary gastric low-grade B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue: predictive factors of response and outcome. Am J Gastroenterol 2002;97:2:292-7. 13. Bertoni F, Zucca E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 2005;23:26:6415-20. 14. Conconi A, Martinelli G, Thieblemont C, Ferreri AJ, Devizzi L, Peccatori F, et al. Clinical activity of rituximab in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood 2003;102:8:2741-5. 15. Schechter NR, Portlock CS, Yahalom J. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach


vol.

5

nr.

8 - 2008

345


with radiation alone. J Clin Oncol 1998;16:5:1916-21. 16. Zucca E, Bertoni F, Roggero E, Cavalli F. The gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood 2000;96:2:410-9. 17. Mazzaro C, Franzin F, Tulissi P, Pussini E, Crovatto M, Carniello GS, et al. Regression of monoclonal B-cell expansion in patients affected by mixed cryoglobulinemia responsive to alpha-interferon therapy. Cancer 1996;77:12:2604-13. 18. Zuckerman E, Zuckerman T, Sahar D, Streichman S, Attias D, Sabo E, et al. The effect of antiviral therapy on t(14;18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus infection. Blood 2001;97:6:1555-9. 19. Hermine O, Lefrere F, Bronowicki JP, Mariette X, Jondeau K, Eclache-Saudreau V, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:2:89-94. 20. Vallisa D, Bernuzzi P, Arcaini L, Sacchi S, Callea V, Marasca R, et al. Role of anti-hepatitis C virus (HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin’s lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol 2005;23:3:468-73.

Correspondentieadres Mw. drs. F.J.S. Netters, AIOS Interne Geneeskunde Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Oncologie Postbus 30.001 9700 RB Groningen Tel.: 050 361 61 61 E-mailadres: [email protected] Dhr. dr. R.S. de Jong, internist-oncoloog Dhr. dr. B. Vrugt, patholoog-anatoom Martini Ziekenhuis Groningen Postbus 30.033 9700 RM Groningen Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Ontvangen 29 september 2008, geaccepteerd 10 november 2008.

346

vol.

5

nr.

8 - 2008

n e d e r l a n d s


v o o r


Wees alert op het ALAT

Recommend Documents