Dokter, onze zoon/dochter is te klein/te groot Prof. Dr. G. Massa Kinderarts-endocrinoloog Jessa Ziekenhuis Hasselt
Groei en groeistoornissen
Normale groei Evaluatie van de groei Kleine lengte en groeiachterstand Grote lengte
Groei en groeistoornissen
Normale groei Evaluatie van de groei Kleine lengte en groeiachterstand Grote lengte
Lengtegroei
http://www.vub.ac.be/groeicurven/
Meisjes 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4
+2SD +1SD 0SD
2
-1SD -2SD
0 0
2
4
6
8
10
12
Leeftijd (jaren)
14
16
18
20
22
Jongens 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 +2SD +1SD 0SD -1SD -2SD
2 0 0
2
4
6
8
10
12
Leeftijd (jaren)
14
16
18
20
22
Normale groei
groeihormoon
Normale groei
Normale groei : botgroei
Normale groei : botgroei epiphyse groeikraakbeenschijf
metaphyse diaphyse
Groei en groeistoornissen
Normale groei Evaluatie van de groei Kleine lengte en groeiachterstand Grote lengte
Girls 200
180
+2 SD +1 SD 0 SD
160
-1 SD -2 SD
140
120
100
80
60
40 0
2
4
6
8
10
12
AGE (years)
14
16
18
20
22
Berekening van de streeflengte Berekening van de gecorrigeerde midouderlengte (CMPH) • Jongen = (lengte vader + lengte moeder + 13)/2 • Meisje = (lengte moeder + lengte vader – 13)/2
Streeflengte = CMPH ± 8,5 cm
Groei en groeistoornissen
Normale groei Evaluatie van de groei Kleine lengte en groeiachterstand Grote lengte
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte) Familiaal kleine gestalte Constitutioneel vertraagde groei en puberteit Familiaal kleine gestalte én constitutioneel vertraagde groei en puberteit
Primaire groeistoornissen
Skeletdysplasieën en stoornissen in het botmetabolisme Syndromen met numerieke chromosomale afwijkingen Syndromen zonder numerieke chromosomale afwijkingen Intrauteriene groeiretardatie met persisterende kleine lengte
Secundaire groeistoornissen
Malnutritie Endocriene afwijkingen Systeem en metabole stoornissen Iatrogene kleine gestalte
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte) Familiaal kleine gestalte Constitutioneel vertraagde groei en puberteit Familiaal kleine gestalte én constitutioneel vertraagde groei en puberteit
Primaire groeistoornissen Secundaire groeistoornissen
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte) Familiaal kleine gestalte Constitutioneel vertraagde groei en puberteit Familiaal kleine gestalte én constitutioneel vertraagde groei en puberteit
Primaire groeistoornissen Secundaire groeistoornissen
Familiaal kleine lengte
vader : 160,0 cm moeder : 157,0 cm
Familiaal (idiopatisch) kleine lengte • lengte < - 2 SDS; groeicurve parallel onder – 2 SD-lijn • normaal geboortegewicht en geboortelengte voor de zwangerschapsleeftijd • normale lichaamsverhoudingen • geen chronische organische ziekten • geen psychiatrische of ernstige emotionele stoornissen • een normale voedselinname • (een normale plasmaconcentratie van IGF-I en één of meer groeihormoon-plasmaspiegels hoger dan 6,7 µg/l in een stimulatietest)
Wit el al., J Pediatr 2005
Idiopatisch kleine lengte FDA approval 2003 Gestalte < - 2,25 SDS Geassocieerd met een groeisnelheid die het weinig waarschijnlijk maakt om een normale volwassen lengte te bereiken (gestalte < 160 cm voor jongens en < 150 cm voor meisjes) Epiphysen niet gesloten Uitsluiting van andere behandelbare oorzaken
Idiopatisch kleine lengte Cave Variabel en beperkt effect op de eindlengte (~0.84 SDS of 4 – 6 cm) Hoge kostprijs (~10 000 euro/cm) Mogelijke bijwerkingen van hoge dosis GH (> 50µg/kg/dag) of verhoogd IGF-1(> 2 SDS) Komt vaak niet tegemoet aan (onrealistische) verwachtingen van kleine kinderen en hun ouders Geen erkende behandelingsindicatie in Europa
Idiopatisch kleine lengte
Idiopatisch kleine lengte
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte) Familiaal kleine gestalte Constitutioneel vertraagde groei en puberteit Familiaal kleine gestalte én constitutioneel vertraagde groei en puberteit
Primaire groeistoornissen Secundaire groeistoornissen
Constitutioneel vertraagde groei en puberteit
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte) Familiaal kleine gestalte Constitutioneel vertraagde groei en puberteit Familiaal kleine gestalte én constitutioneel vertraagde groei en puberteit
Primaire groeistoornissen
Skeletdysplasieën en stoornissen in het botmetabolisme Syndromen met numerieke chromosomale afwijkingen Syndromen zonder numerieke chromosomale afwijkingen Intrauteriene groeiretardatie met persisterende kleine lengte
Secundaire groeistoornissen
Malnutritie Endocriene afwijkingen Systeem en metabole stoornissen Iatrogene kleine gestalte
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte)hische kleine lengte) Primaire groeistoornissen Skeletdysplasieën en stoornissen in het botmetabolisme Syndromen met numerieke chromosomale afwijkingen Syndromen zonder numerieke chromosomale afwijkingen Intrauteriene groeiretardatie met persisterende kleine lengte
Secundaire groeistoornissen
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte)hische kleine lengte) Primaire groeistoornissen Skeletdysplasieën en stoornissen in het botmetabolisme Syndromen met numerieke chromosomale afwijkingen Syndromen zonder numerieke chromosomale afwijkingen Intrauteriene groeiretardatie met persisterende kleine lengte
Secundaire groeistoornissen
Skeletdysplasie : achondroplasie
Incidentie : 1/30-60.000 Autosomaal dominant Mutatie FGF-receptor-3
Skeletdysplasie : achondroplasie
Skeletdysplasie : achondroplasie
Acta Paediatrica 2005
Skeletdysplasie : achondroplasie
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte)hische kleine lengte) Primaire groeistoornissen Skeletdysplasieën en stoornissen in het botmetabolisme Syndromen met numerieke chromosomale afwijkingen : syndroom van Turner Syndromen zonder numerieke chromosomale afwijkingen Intrauteriene groeiretardatie met persisterende kleine lengte
Secundaire groeistoornissen
Syndroom van Turner
1/2500 meisjes Trage groei, kleine lengte Gonadale dysgenese Dysmorfe kenmerken
Syndroom van Turner
Syndroom van Turner
45,XO 45,X0
Syndroom van Turner : diagnose Klinisch vermoeden • Neonataal : oedemateuze voetjes • Cardiopathie, nefropathie • Gehoorsproblemen
Kleine lengte / late puberteit • < 2 SD voor de bevolking • < streefkanaal
Genetische bevestiging • FISH met probe CEPX/Y • Chromosomenkweek • Micro-array
Syndroom van Turner : behandeling Biosynthetisch humaan groeihormoon : 0,045 – 0,050 mg/kg/dag Voorwaarden voor terugbetaling : biologisch aangetoonde gevallen van gonadale dysgenesie (Syndroom van Turner) (K.B. 20.08.1997)
Syndroom van Turner : behandeling
45,X0
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte)hische kleine lengte) Primaire groeistoornissen Skeletdysplasieën en stoornissen in het botmetabolisme Syndromen met numerieke chromosomale afwijkingen Syndromen zonder numerieke chromosomale afwijkingen : SHOX-haploinsufficiëntie Intrauteriene groeiretardatie met persisterende kleine lengte
Secundaire groeistoornissen
SHOX-haploinsufficiëntie Deletie / mutatie van Short stature HomeoboX gen pseudo-autosomaal regio Dominante overerving 1/5000 Kleine gestalte, korte voorarmen, korte onderbenen, Madelung afwijking
SHOX-haploinsufficiëntie
vader : 151,5 cm moeder : 156,0 cm
armspan : 122 cm
45,X0
SHOX-haploinsufficiëntie
SHOX-haploinsufficiëntie
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte)hische kleine lengte) Primaire groeistoornissen Skeletdysplasieën en stoornissen in het botmetabolisme Syndromen met numerieke chromosomale afwijkingen Syndromen zonder numerieke chromosomale afwijkingen Intrauteriene groeiretardatie met persisterende kleine lengte
Secundaire groeistoornissen
Intra-uteriene groeiretardatie
Intra-uteriene groeiretardatie girls
boys
36 weken 1910 gram 41,0 cm
Intra-uteriene groeiretardatie
37 weken 2340 gram 43,0 cm
45,X0
Intra-uteriene groeiretardatie
Intra-uteriene groeiretardatie Biosynthetisch humaan groeihormoon : 0,035 mg/kg/dag Voorwaarden voor terugbetaling (K.B. 20.07.2004) • • • • •
Lengte : < -2,5 SDS Na correctie voor ouderlengte : < -1,0 SDS Geboortegewicht en/of – lengte : < - 2 SDS > 4 jaar Groeisnelheid : < 0 SDS
Deze toestand dient gestaafd te worden door een verslag opgesteld door een specialist in groeistoornissen verbonden aan een universitaire dienst
Intra-uteriene groeiretardatie
45,X0
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte) Primaire groeistoornissen Secundaire groeistoornissen
Malnutritie Endocriene afwijkingen Systeem en metabole stoornissen Iatrogene kleine gestalte
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte) Primaire groeistoornissen Secundaire groeistoornissen
Malnutritie Endocriene afwijkingen : hypothyreoïdie Systeem en metabole stoornissen Iatrogene kleine gestalte
Groeiachterstand : hypothyreoïdie
TSH : 468 mU/l TSH : 468 mU/l Vrij T4 : 0,3 ng/dl vrij T4 : 0,3 ng/dl
Meisjes 100
90
+2SD
80
70
+1SD
60
0SD
-1SD
50 -2SD
40
30
20
10
0 0
2
4
6
8
10
12
Leeftijd (jaren)
14
16
18
20
22
Meisjes 90
97
80
90
70
75
50
60
25 10
50 3
40
30
20
10
0 40
60
80
100
120
Lengte (cm)
140
160
180
200
Groeiachterstand : hypothyreoïdie
Hashimoto thyroiditis goiter TSH - vrij T4 Antistoffen R/ L-thyroxine
Groeiachterstand : hypothyreoïdie
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte) Primaire groeistoornissen Secundaire groeistoornissen
Malnutritie Endocriene afwijkingen : groeihormoondeficiëntie Systeem en metabole stoornissen Iatrogene kleine gestalte
Groeihormoondeficiëntie
X
Groeihormoondeficiëntie Prevalentie : 1/5500 Congenitaal/verworven Geïsoleerd/geassocieerd
Groeiachterstand Trunculaire obesitas Micropenis Vertraagde skeletleeftijd Laag IGF-I
Groeihormoondeficiëntie : congenitaal Geïsoleerd genetisch hGH-1, GHRH-receptor
Multipel genetisch Pit-1, Prop-1, LHx3
Pituitary stalk interruption syndrome Onderbroken hypofysesteel Ectopische neurohypofyse Hypoplastische adenohypofyse
Idiopatisch
Groeihormoondeficiëntie : congenitaal
Groeihormoondeficiëntie : congenitaal
Volwassen lengte Man : 134 cm Vrouw : 128 cm
Groeihormoondeficiëntie : verworven Tumoraal Cranieel Leukemie
Infectieus Hystiocytosis Posttraumatisch
Groeihormoondeficiëntie : verworven
Groeihormoondeficiëntie : diagnostiek
Auxologisch : Afbuigende groeicurve Groeisnelheid < P10
Biologisch : Maximale GH spiegel 6,7 µg/l na 2 verschillende stimulatietesten (cavé : priming) Verlaagde of laag-normale IGF-I concentratie
Andere oorzaken van groeiachterstand uitgesloten
Groeihormoondeficiëntie : glucagontest
Groeihormoondeficiëntie : insulinetolerantietest
Groeihormoondeficiëntie : behandeling
Biosynthetisch humaan groeihormoon :
0,025 – 0,035 mg/kg/dag
Voorwaarden voor terugbetaling : Dwerggroei te wijten aan een onvoldoende secretie van groeihormoon door de hypofyse Gestaafd door een volledig en gemotiveerd verslag, opgesteld door een specialist ter zake, verbonden aan een universitaire dienst
Groeihormoondeficiëntie : behandeling
dagelijkse subcutane inspuitingen 21 - 27 € / mg
Groeihormoondeficiëntie : behandeling
Oorzaken van groeiachterstand Varianten van de normale groei (idiopathische kleine lengte) Primaire groeistoornissen Secundaire groeistoornissen
Malnutritie Endocriene afwijkingen Systeem en metabole stoornissen Iatrogene kleine gestalte
Cortisol Boys excess
200
+2 SD +1 SD
180
0 SD
Girls
T
F M
-1 SD
200
-2 SD
160 180
140
+2 SD +1 SD 0 SD -1 SD +2 SD -2 SD +1 SD
160
0 SD -1 SD -2 SD
140
HEIGHT (cm)
120
120
100
Treatment1-start 100
80 80
60
45,X0
60
40 0
2
40 0
42
46
6
88
10 12 12 10 14 1614 18 AGE (years) AGE (years)
16 20
2218
20
22
Cortisol excess Boys
200
E
+2 SD +1 SD
180
0 SD
T
F M
-1 SD -2 SD
160
140
120
100
Average testis Treatment1-start
12+
X X 97 90 75 50 25 10 3 4+ X Pubic hair3+ X 2+ X 97 90 75 50 25 10 3 4+ Genitalia 3+ X 2+ X 97 90 75 50 25 10 3 4+
80
60
40 0
2
4
6
8
10 12 AGE (years)
14
16
18
20
22
Kinderen met kleine lengte waarbij verdere diagnostiek geïndiceerd is • Kinderen met kleiner dan < • Kinderen met streeflengte • Kinderen met SD) • Kinderen met kenmerken
een zeer kleine lengte (lengte - 2,5 SDS) een lengte > 2 SD onder de een afbuigende groeicurve (1
een kleine lengte en dysmorfe
Groei en groeistoornissen
Normale groei Evaluatie van de groei Kleine lengte en groeiachterstand Grote lengte
Oorzaken van grote lengte Varianten van de normale groei Constitutioneel grote lengte
Endocriene aandoeningen Groeihormoonoverproduktie (gigantisme) Stoornissen van de sexuele rijping (pubertas praecox, virilisatie, feminisatie, hypogonadisme)
Niet-endocriene aandoeningen
Cerebraal gigantisme Klinefelter syndroom (47,XXY) XYY males (47,XYY) Syndroom van Marfan Homocystinurie
Oorzaken van grote lengte Varianten van de normale groei Constitutioneel grote lengte
Endocriene aandoeningen Groeihormoonoverproduktie (gigantisme) Stoornissen van de sexuele rijping (pubertas praecox, virilisatie, feminisatie, hypogonadisme)
Niet-endocriene aandoeningen
Cerebraal gigantisme Klinefelter syndroom (47,XXY) XYY males (47,XYY) Syndroom van Marfan Homocystinurie
Girls 200
E
180
T
+2 SD
F M
+1 SD 0 SD
160
-1 SD -2 SD
vader: 194cm moeder: 178 cm
140
120
4+
100 Breast
3+
X
2+ 97
90
X 50
75
25
4+
80 Pubic hair
10
3
25
10
X
3+
2+
X 97
90
75
50
3
60
VE : 184,7 cm 40 0
2
4
6
8
10
12 AGE (years)
14
16
18
20
22
Boys
E
200 +2 SD
T
F M
+1 SD
180
0 SD -1 SD -2 SD
160
vader: 194 cm moeder: 176 cm
140
120
100 Average testis
12+
4+
X 97
90
75
50
25
10
3
4+
80 Pubic hair
X
3+
2+ 97
90
75
50
4+
60
VE : 202,5 cm
Genitalia
25
10
3
X
3+
2+ 97
90
75
50
25
10
3
40 0
2
4
6
8
10
12 AGE (years)
14
16
18
20
22
Grote lengte : behandeling
Puberteitsversnellende behandeling
Meisjes : oestrogenen (ethinyloestradiol)
100 µg per dag (+ progestogenen 12 dagen per maand)
Jongens : depot-testosterone (Sustanon)
250 mg I.M., 1 x per 2 weken
VE : 184,7 cm – eindlengte : 181,0 cm
Grote lengte : behandeling Ethinyloestradiol 100 µg per dag
Drop et al., 1998
Boys 200
E
+2 SD
Treatment1-stop
T
F M
+1 SD
Treatment1-start
180
0 SD -1 SD -2 SD
160
140
120
100 Average testis
12+
X
4+
X 97
90
75
50
25
10
3
4+
80 Pubic hair
X
3+
2+ 97
90
75
50
4+
60
25
10
3
X
VE : 202,5 cm – eindlengte : 196,6 cm Genitalia
3+
2+
97
90
75
50
25
10
3
40 0
2
4
6
8
10
12 AGE (years)
14
16
18
20
22
Grote lengte : behandeling Sustanon 250 mg om de 2 weken
Drop et al., 1998
Grote lengte : behandeling
Grote lengte : behandeling
Grote lengte : behandeling
Grote lengte : behandeling
Grote lengte : behandeling
Benyi, 2010
Take home message Verwijs kinderen met een te kleine of een te grote lengte vóór de puberteit puberteit = begin van borstontwikkeling = beginnende teelbalvergroting
Dank u voor uw aandacht