SIDANG TERTUTUP. Rr. Suzy Indharty. Universitas Sumatera Utara

PERAN ACTH 4-10 PRO8-GLY9-PRO10 DAN INHIBITOR HMG-COA REDUKTASE DALAM PENINGKATAN BCL-2 DAN BDNF TERHADAP HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI SIDANG TERTUTUP

Rr. Suzy Indharty

088102009

PROGRAM DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2012

Universitas Sumatera Utara

PERAN ACTH 4-10 PRO8-GLY9-PRO10DAN INHIBITOR HMG-COA REDUKTASE DALAM PENINGKATAN BCL-2 DAN BDNF TERHADAP HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI DISERTASI

Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor dalam Program Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dibawah Pimpinan Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), SpA(K) untuk Dipertahankan Dihadapan Sidang Terbuka Senat Universitas Sumatera Utara

Oleh Rr. SUZY INDHARTY 088102009

PROGRAM DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2012


PROMOTOR Profesor Dr. dr. Iskandar Japardi, Sp.BS(K). Guru Besar Tetap Ilmu Bedah Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan KO-PROMOTOR Profesor dr. RM Padmosantjojo,Sp.BS(K). Guru Besar Tetap Ilmu Bedah Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta KO-PROMOTOR dr. Gino Tann, PhD, SpPK. Staf Pengajar Luar Biasa Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan


Judul penelitian

: PERAN ACTH 4-10 PRO8-GLY9-PRO10 DAN

INHIBITOR

HMG

COA

REDUKTASE DALAM PENINGKATAN BCL-2 DAN BDNF TERHADAP HASIL AKHIR

KLINIS

PENDERITA

KONTUSIO SEREBRI Nama Mahasiswa

: Rr. Suzy Indharty

Nomor Pokok

: 088102009

Progam

: Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Menyetujui Komisi Pembimbing

(Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, Sp.BS(K)) Promotor

(Prof.dr. RM Padmosantjojo, Sp.BS(K))

Ko-Promotor

(dr. Gino Tann, PhD, SpPK) Ko-Promotor Ketua Progam Studi

Dekan

Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K)Prof. dr. Gontar A. Siregar,SpPD,KGEH


PANITIA PENGUJI DISERTASI: Ketua Anggota

: Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, Sp.BS(K) : Prof. dr. RM Padmosantjojo Sp.BS(K) dr. Gino Tann, PhD, SpPK Prof. dr. Aznan Lelo, PhD, Sp.FK Prof. Kuntoro, dr; MPH, DrPH Dr. dr. Renindra Ananda Aman, SpBS(K) Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, SpPK


PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS Sebagai civitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertandatangan di bawah ini: Nama

: Rr. Suzy Indahrty

Nim

: 088102009

Progam Studi

: Ilmu Kedokteran

Jenis Karya

: Disertasi

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Noneksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul: PERAN ACTH 4-10 PRO8-GLY9-PRO10DAN INHIBITOR HMG-COA REDUKTASE DALAM PENINGKATAN BCL-2 DAN BDNF TERHADAP HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta ijin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta. Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.

Dibuat di Medan Pada tanggal

Yang menyatakan

(Rr. Suzy Indharty)


HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

hasil penelitian ini merupakan karya sendiri, dan semua sumber yang diambil maupun dirujuk telah sesuai dengan yang sebenarnya.

Nama NIMPM

: Rr. Suzy Indharty : 088102009


Bismillahirrohmanirrohiim, Ku persembahkan Kepada kedua orang tuaku, Dan anakku tercinta Sebagai hadiah yang terindah

“Bacalah dengan (menyebut) nama Tuhanmu yang menciptakan,Dia telah menciptakan manusia dari segumpal darah,bacalah & Tuhanmulah yang Maha Mulia yang mengajar (manusia) dengan pena, Dia mengajarkan manusia apa yang tidak diketahuinya” (Al-Alaq 1-5) Nabi Musa berkata pada Khidhr “Bolehkah aku mengikutimu agar engkau mengajarkan padaku (ilmu yang benar) yang telah digunakan padamu (untuk menjadi) petunjuk?” (Al-Kahf 66) “kamu tidak berada dalam suatu keadaan & tidak membaca suatu ayat dari AlQuran & kamu tidak mengerjakan suatu pekerjaan yang tidak luput dari Tuhanmu biarpun sebesar biji Zarrah (atom) yang di bumi atau di langit, tidak yang lebih kecil & lebih besar melainkan ( semua tercatat) dalam kitab yang nyata (Lauh Mahfuzh) (Yunus 61)

“Apabila Sholat telah dilaksanakan maka bertebarlah kamu di muka bumi, carilah karunia Allah & ingatlah Allah banyak-banyak agar kamu beruntung” (Al-Jumuah 10) “Dan janganlah kamu mengikuti sesuatu yang tidak kamu ketahui karena pendengaran, penglihatan dan hati nurani, semua itu akan diminta pertanggungjawabannya” (Al-Isra 36) “Bukankah Kami telah melapangkan untukmu dadamu? Dan, Kami telah menghilangkan darimu bebanmu. Yang memberatkan punggungmu. Dan, Kami tinggikan bagimu sebutan (nama)mu karena sesungguhnya sesudah kesulitan itu ada kemudahan. Sesungguhnya sesudah kesulitan itu ada kemudahan. Maka, apabila kamu telah selesai (dari sesuatu urusan), kerjakanlah dengan sungguh-sungguh (urusan) yang lain. Dan, hanya kepada Tuhanmu hendaknya kamu berharap.” (Alam Nasyrah {94}: 1-8)


PERAN ACTH 4-10 PRO8-GLY9-PRO10 DAN INHIBITOR HMG COA REDUKTASE DALAM PENINGKATAN BCL-2 DAN BDNF TERHADAP HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI

ABSTRAK Latar belakang: Cedera kepala merupakan masalah kesehatan utama di negara maju dan berkembang. Pengobatan dan peningkatan hasil akhir pada penderita cedera kepala masih menjadi tantangan dalam bidang kedokteran.Apoptosis pada proses cedera kepala sekunder berperan dalam perluasan kerusakan jaringan otak. Protein Bcl-2 dan BDNF mempunyai peran penting dalam memodulasi proses apoptosis. Peningkatan kadar Bcl-2 an BDNF akan memberikan efek antiapoptosisdan meningkatkan plastisitas otak.Efek ACTH4-10Pro8-Gly9Pro10dan HMG CoA reduktase pada cedera kepala masih belum diketahui. Tujuan: Untuk menganalisis peran ACTH 4-10 Pro8-Gly9-Pro10 dan inhibitor HMG CoA reduktase dalam peningkatan Bcl-2dan BDNF terhadap hasil akhir klinis penderita kontusio serebri. Metode: Penelitian ini merupakan penelitian true experimental study prepost test control group design dengan single blind yang di lakukan di Departemen Bedah Saraf dan Departemen Patologi Klinik FK-USU/RS HAM.Penelitianini dilakukan pada 60 penderita cedera kepala sedang (CKS) dan 60 penderita cedera kepala berat (CKB) yang tidak diindikasikan tindakan operasi.Pemeriksaan Bcl-2 dan BDNF serum dilakukan dengan metode ELISA. Hasil: Subjek terpilih terdiri dari kelompok CKS dan CKB. Kedua kelompok ini dibagi lagi berdasarkan perlakuan dalam tiga kelompok yang masing-masing terdiri dari 20 orang. Serum diambil dari semua subjek pada hari pertama dan kelima untuk dilakukan pemeriksaan kadar Bcl-2 dan BDNF. Pada penderita CKS, kadar Bcl-2 hari pertama (standar: 1.68 ± 1,34ng/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 1,93 ± 1.35ng/mL; inhibitor HMG CoA reduktase: 1.83 ± 1,15ng/mL) dan hari kelima (standar: 1.66 ± 1.06ng/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10:3.81 ± 1.0ng/mL, inhibitor HMG CoA reduktase: 2.13 ± 0.56ng/mL). Kadar BDNF hari pertama (standar: 866,79 ± 478,52 pg/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 955,81 ± 445,68 pg/mL; inhibitor HMG CoA reduktase: 1015,71 ± 493,34 pg/mL) dan hari kelima (standar: 1026,19 ± 546,66 pg/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 1764,69 ± 559,69 pg/mL, inhibitor HMG CoA reduktase: 1179,02 ± 417,22 pg/mL). Pada penderita CKB, kadar Bcl-2 hari pertama (standar: 1,49 ± 1,00 ng/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 1,72 ± 1.40ng/mL; inhibitor HMG CoA reduktase: 1,55 ± 0,98 ng/mL) dan hari kelima (standar: 1,64 ± 0,61


ng/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10:4,02 ± 1,119 ng/mL, inhibitor HMG CoA reduktase: 2,00 ± 0,91 ng/mL). Kadar BDNF hari pertama (standar: 941,39 ± 486,84 pg/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 990,30 ± 454,03pg/mL; inhibitor HMG CoA reduktase: 953,83 ± 459,50 pg/mL) dan hari kelima (standar: 1028,45 ± 564,51 pg/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 1769,80 ± 597,48 pg/mL, inhibitor HMG CoA reduktase: 1221.73 ± 390,66 pg/mL). Berdasarkan perhitungan statistik terdapat peningkatan kadar Bcl-2 dan BDNF yang signifikan pada kelompok perlakuan ACTH 4-10 Pro8-Gly9-Pro10 dibandingkan dengan perlakuan standar dan inhibitor HMG CoA reduktase. Pada penelitian ini didapati korelasi yang lemah antara kadar Bcl-2 dan BDNF dengan Barthel indeks dan Mini Mental Score Examination (MMSE), tetapi dijumpai perbedaan lama rawatan antara ketiga kelompok perlakuan. Lama rawatan paling singkat adalah pada kelompok ACTH 48 9 10 10 Pro Gly Pro ,baik pada CKS maupun CKB (p<0,05; CI 95%). Kesimpulan: Pemberian ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10secara signifikan meningkatkan kadar serum Bcl-2 dan BDNF dibandingkan dengan kelompok standar dan kelompok inhibitor HMG CoA reduktase baik pada CKS dan CKB. Pemberian ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10secara signifikan juga menurunkan lama rawatan di rumah sakit. Kata kunci: Bcl-2, BDNF, ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10, inhibitor HMG CoA reduktase, lama rawatan


ROLE OF ACTH 4-10 PRO8-GLY9-PRO10 AND HMG COA REDUCTASE INHIBITOR IN INCREASING BCL-2 AND BDNF WITH CLINICAL OUTCOME OF CEREBRAL CONTUSION PATIENTS

ABSTRACT Background: Traumatic brain injury (TBI) is a major public health concern in developing and developed countries. Treatment and improvement of clinical outcome are still a challenge in medical science. Apoptosis in secondary brain injury process involves in elaboration of brain damage. Bcl-2 (B Cell Lymphoma-2) and BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) proteins have an important role in modulating apoptosis process. Bcl-2 and BDNF level escalation will give anti-apoptotic effect and brain plasticity escalation. Purpose: To compare the effect between standard therapy, standard therapy with ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10, and standard therapy with HMG CoA reductase inhibitor of serum Bcl-2 and BDNF level, clinical outcome and length of stay. Methods: This research is a true experimental study pre-post test control group design with single blind that conducted at Department of Neurosurgery and Department of Clinical Pathology University of Sumatera Utara/ H. Adam Malik Hospital with 60 patients with moderate head injury and severe head injury which did not have any indication for surgery. Serum Bcl-2 and BDNF measurements have been done with ELISA method. Results: The subjects were divided into two groups of moderate head injury and severe head injury. Both of the groups divided again into 3 groups according to the treatment which contain 20 subjects in each groups. Serum was taken from each respondent on day one and day five for Bcl-2 and BDNF level measurement. Moderate head injury subjects, Bcl-2 level on day one (standard: 1.68 ± 1,34ng/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 1,93 ± 1.35ng/mL; inhibitor HMG CoA reductase: 1.83 ± 1,15ng/mL) and day five (standard: 1.66 ± 1.06ng/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10:3.81 ± 1.0ng/mL, inhibitor HMG CoA reductase: 2.13 ± 0.56ng/mL). BDNF level on day one (standard: 866,79 ± 478,52 pg/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 955,81 ± 445,68 pg/mL; inhibitor HMG CoA reductase: 1015,71 ± 493,34 pg/mL) and day five (standard: 1026,19 ± 546,66 pg/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 1764,69 ± 559,69 pg/mL, inhibitor HMG CoA reductase: 1179,02 ± 417,22 pg/mL). Severe head injury subjects, Bcl-2 level on day one (standard: 1,49 ± 1,00 ng/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 1,72 ± 1.40ng/mL; inhibitor HMG CoA reductase: 1,55 ± 0,98 ng/mL) and day five (standard: 1,64 ± 0,61 ng/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10:4,02 ± 1,119 ng/mL, inhibitor HMG CoA reductase:


2,00 ± 0,91 ng/mL). BDNF level on day one (standard: 941,39 ± 486,84 pg/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 990,30 ± 454,03pg/mL; inhibitor HMG CoA reductase: 953,83 ± 459,50 pg/mL) and day five (standard: 1028,45 ± 564,51 pg/mL; ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10: 1769,80 ± 597,48 pg/mL, inhibitor HMG CoA reductase: 1221.73 ± 390,66 pg/mL). This research found weak correlation between Bcl-2 and BDNF with Barthel index and Mini Mental Score Examination (MMSE), but there is significant difference length of stay between three groups of treatment. The shortest length of stay on moderate head injury and severe head injury is group with ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10 therapy (p<0,05; CI 95%). Conclusion: ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10 therapy significantly increased Bcl-2 and BDNF serum level compared with standard group and HMG CoA reductase inhibitor group on moderate head injury and severe head injury. ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10 therapy also significantly decrease length of stay. Keywords: Bcl-2, BDNF,ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10, HMG CoA reductase inhibitor, length of stay


UNGKAPAN TERIMA KASIH Assalamu’alaikum warrahmatullahi wabarakaatuh

Puji serta syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT Ar-Rohman Ar-Rohim, atas segala rahmat dan karunia yang dilimpahkan-Nya kepada kami sekeluarga. Salam serta shalawat saya sampaikan kepada Junjungan Nabi Besar Muhammad SAW, yang telah memberikan terang berupa teladan bagi ummatnya. Saya menyadari bahwa proses penyelesaian disertasi dan tercapainya promosi doktor saya ini tidak terlepas dari bantuan banyak pihak yang telah dengan tulus memberikan bantuan, bimbingan, masukan, dukungan, pengertian, perhatian, bahkan pengorbanan bagi saya mulai awal hingga akhir. Oleh karena itu perkenankan saya menyampaikan penghargaan dan ucapan terima kasih dengan segala kerendahan dan ketulusan hati kepada seluruh pihak yang telah membantu saya. Saya mulai dengan ucapan terima kasih dan penghargaan yang tulus Kepada Prof. DR. Dr. Syahril Pasaribu DTM&H, MsC, SpA(K), Rektor Universitas Sumatera Utara. Saya ucapkan terima kasih atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya untuk mengajukan disertasi dan menyelesaikan pendidikan program doktor di Universitas Sumatera Utara. Kepada Prof. Dr. Gontar A. Siregar, SpPD (K), dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberi kesempatan kepada saya untuk menyelesaikan program doktor ini. Demikian juga Pembantu Dekan I Prof. dr. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K) atas bantuan dan dukungannya dalam menyelesaikan pendidikan S-3. Terima kasih yang tak terhingga saya sampaikan kepada Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K) selaku Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Program Doktor FK USU dan mantan Rektor Universitas Sumatera Utara, di sela kesibukan menjalankan tugasnya masih bersedia memberikan bimbingan dan dorongan. Prof. DR. Dr. Delfitri Munir, SpTHT-


KL(K) selaku Sekretaris Program Studi Ilmu Kedokteran Program Doktor FK USU dan Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH atas bantuan dan dukungan yang diberikan selama ini mulai dari saya menjalani pendidikan sampai saya menyelesaikan semuanya. Prof. DR. Dr. Iskandar Japardi, SpBS (K) Guru Besar dan kepala bagian Departemen Ilmu Bedah Saraf Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara.Tiada kata yang terucap selain syukur Alhamdullillah atas kesediaan

dengan

ikhlas

menjadi

Promotor.Kebijakan,

ketegasan,

konsistensi dan pengalaman beliau sangat membantu saya dalam mempelajari dan membangun dasar keilmuan. Pandangan beliau yang jauh ke depan, sistematika dan logika beliau merupakan mutiara ilmu yang memberikan inspirasi bagi saya. Dorongan dan sifat tegas beliau menjadikan beliau seperti orang tua bagi saya. Saya sungguh bangga dan beruntung masih dibimbing oleh beliau, sosok luar biasa sebagai salah satu pendiri Departemen Bedah Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Prof.dr. RM. H Padmosantjojo, SpBS(K)sebagai ketua Kolegium Bedah Saraf Indonesia yang bersedia menjadi Ko-Promotor saya. Saya sangat bangga dapat dibimbing oleh tokoh sekaliber beliau yang benarbenar dapat menjadi panutan sebagai seorang pendidik sejati dengan kedalaman dan keluasan ilmu beliau sebagai sesepuh Ilmu Bedah Saraf Indonesia. DR. dr. Gino Tann, SpPK, Phd sebagai ko-promotor saya. Beliau telah dengan tekun dan sabar mendampingi saya semenjak penyusunan proposal, mendesain bentuk penelitian, membimbing dan mendengar serta mengoreksi presentasi berkala saya. Kesibukan dan kedudukan beliau yang tinggi tidak menjadi kendala dalam membimbing saya, bahkan beliau selalu menempatkan saya sebagai rekan dan selalu menjadikan permasalahan yang berat menjadi mudah dan lebih sederhana. Selanjutnya kepada: Penguji disertasi Prof. Dr. Aznan Lelo SpFK, Ph.Dpengetahuannya yang luas dan kepakarannya di bidang ilmu farmakologi,Prof. H. Kuntoro,


dr., MPH., Dr., PH sebagai guru besar Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, DR. Dr. Rosita Sembiring, SpPK, Dr. dr. Renindra Ananda Aman, SpBS(K) sebagai ketua progam studi Departemen Ilmu Bedah Saraf Universitas Indonesia, yang telah bersedia memberikan penilaian dan masukan demi sempurnanya disertasi ini. Prof. Dr. Abdul Gofar Sastrodiningrat, SpBS (K) dan Prof. Dr. Adril Arsyad Hakim, SpBS (K). Sosok beliau-beliau yang sejuk dan penuh kebijakan memberikan motivasi dan ketentraman bagi saya. Pandangan dan pengetahuan beliau-beliau yang luas memacu saya untuk semakin memperbaiki diri dalam mendalami falsafah kelimuan. Drs. Sutarman, MSc, PhD, Drs. Abdul Jalil, M.Kes, Dr. Ir. Erna Mutiara, dr. Putri C. Eyanoer, MS. Epi. Ph.D. selaku pembimbing saya di bidang statistik untuk kesabaran beliau-beliau dalam membimbing saya di bidang statistik, mulai membimbing saya mengenai dasar statistik sampai membimbing saya mengenai pengolahan data dan interpretasi hasil. Ucapan terima kasih juga saya ucapkan kepada Dr.HAzwan Hakim Lubis SpA M.Kes, Direktur Utama RS.H. Adam Malik Medan beserta jajarannya yang memberikan tempat bagi saya untuk melakukan penelitian dan menyelesaikan pendidikan Doktor ini. Kepada para pemberi kuliah S-3 Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA (K), Prof. Dr. Sumono, MS; Drs. Sutarman, MSc, PhD; Prof. dr. Iskandar Zulkarnaen Lubis, SpA(K); Prof. Dr. dr. Rozaimah Zain Hamid, MS, SpFK; Dr. drs. Ridwan Siregar, M.Lib; atas pengajaran, bimbingan dan diskusi selama saya mengikuti pendidikan S-3. Kepada para anak didik saya yang tidak henti-hentinya membantu saya dalam pengeditan disertasi saya ucapkan terima kasih banyak. Sembah sujud dan ucapan terima kasih yang tulus dan cinta yang tak habis-habisnya saya ucapkan kepada orang tua saya, H.R. Suyoto R. Yusuf dan dr. Asmah Yusuf SpRad atas segala pengorbanan, cinta, dan kasih sayang yang telah diberikan kepada saya. Saya tidak mungkin menyelesaikan pendidikan Doktor ini tanpa peran beliau-beliau yang sangat saya sayangi. Demikian juga kepada ayah dan ibu angkat saya,


Brigjen (TNI) Iskandar Samioen, SE dan Nyimas Tiktik Dartika dan keluarga besar saya ucapkan beribu terima kasih atas doa yang tiada henti dan segala dukungannya kepada saya. Kepada anakku tercinta, Aditya yang sudah bahagia di alam barzah, mama yakin nak, kamu ikut hadir merasakan kebahagiaan ini. Kepada kakanda dr. H. R Yusa Herwanto, SpTHT-KL, M.Ked yang sedang mengikuti pendidikan doktor dan adinda dr. Rr. Shinta Irina, SpAn, terima kasih saya ucapkan atas segala dukungannya. Disertasi ini merupakan pembangkit semangat kakanda dan adinda tercinta. Kepada dr. Jan Husada dari PT Semax Axomedika dan kepada PT Kalbe Farma Tbk, saya ucapkan terima kasih banyak atas segala bantuan yang sudah diberikan. Yuli Handayani yang telah banyak membantu menyediakan bahanbahan referensi ilmiah dalam penyelesaian disertasi saya. Kepada

semua

pihak

yang

telah

membantu

penyelesaian

pendidikan Doktor dan penerbitan disertasi ini; juga para sahabat yang tidak bisa saya sebut satu per satu, dengan tulus hati saya menyampaikan terima kasih dan

penghargaan yang setinggi-tingginya. Semoga Allah

SWT membalas semua kebaikan Bapak, Ibu, Saudara dan kerabat sekalian dengan pahala yang berlipat ganda.Amin Ya Robbalalamin. Wabillahi taufiq wahidayah, wassalamu’alaikum warrahmatulalahi wabarokaatuh.


DAFTAR RIWAYAT HIDUP Nama

: Rr. Suzy Indharty

NIP

: 19730220 200501 2 001

Tempat/tgl lahir

: Medan, 20-02-1973

Agama

: Islam

Pekerjaan

: Sekretaris Departemen Ilmu Bedah Saraf

Pangkat/Gol

: Penata / IIIc

Jabatan

: Lektor Kepala

Instansi

: Fakultas Kedokteran USU

Alamat Kantor

: Departemen Bedah Saraf FK USU/ RSUP HAM Jl. Bungalow no 17, Medan

Alamat

: Kompleks Taman Setia Budi blok VV no 133, Medan

Nama Ayah

: dr. Asmah SpRad binti Ahmad Yusuf

Nama Ibu

: H.R. Suyoto bin R. Yusuf

Nama Abang

: dr. H.R Yusa Herlambang, MKed, SpTHT-KL

Nama Adik

: dr. Rr. Shinta Irina, SpAn

RIWAYAT PENDIDIKAN NASIONAL 1979-1985

: SD Methodist II Medan

1985-1988

: SMP Negeri I Medan

1988-1991

: SMA Negeri I Medan

1992-1997

: Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

2002-2008

: PPDS I Ilmu Bedah Saraf FK UNPAD

2004-2008

: Progam Pendidikan Combined Degree FK UNPAD

Kursus & Pelatihan: 1991 : Alliance Francaise, Paris, France 2006 : Neurosurgery Fellowship, Kurume University, Japan 2006 : Cerebrovascular Fellowship, Daini Redcross H, Nagayo, Japan 2006 : Spine & Gamma Knife Centre, Koyo Hospital, Wakayama, Japan 2006 : TNT Bandung


2008

: Skullbase surgery, spine surgery and neuroendoscopic surgery clinical courses, Xuanwu hospital, Beijing

2008

: Cadaver dissection course, Samii Skullbase Training Center, International Neuroscience Institute of China, Beijing

2010

: Hands on Cadaver Dissection: Anterior Cervical and Posterior Lumbar Instrumentation, 1st WFNS-ICASS, 14th ICSM, 15th PERSBEBSI

2010

: Neuro-Surgical Pain Management &Assessment , 1st WFNSICASS, 14th ICSM, 15th PERSBEBSI

2010

: A Comprehensive hands-on course of minimally invasive and endoscopic neurosurgery, Aesculap Academy

Riwayat pekerjaan: 1998-2001

: Dokter PTT, RS Jiwa Pusat, Medan

1999-2002

: Medical Officer, RS. Gleneagles, Medan

2008-Sekarang: Sekretaris Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/ RSUP HAM

Karya Ilmiah: 2003

: “Restrospective study of bifide spine in Hasan Sadikin Hospital” di PIT Universitas Padjadjaran 2003, Bandung, Indonesia

2003

: “Prevalence of Meningomyelocele in Hasan Sadikin Hospital’. Di Asian Congress Neurosurgery (ACNS) conjunction WFNS education and Women in Neurosurgery (WINS) meeting 2003, Karawaci, Indonesia.

2005

: “Ist it recurrent Mix Tumor or Radiotherapy Induced Tumor?” di PIT PERSPEBSI, 2005, Yogyakarta

2006

: “STA enlargement after STA-MCA anastomosis in brain infarction” Poster Winner di Pit PERSPEBSI conjunction WFNS education, Bali

2007

: “Is it Meningioma or Glioma?” di PIT PERSBEBSI, Makassar

2007

: Hasil akhir penderita dengan diffuse brain injury yang dirawat di


Neurosurgical Critical Unit RSHS, Bandung.Majalah Kedokteran Nusantara volume 40. 2009

: Primary Ewing Sarcoma, Majalah Kedokteran Nusantara volume 41

2009

: Falcotentorial Meningioma, Majalah Kedokteran Nusantara Volume 41

2009

: Trigeminal Neuralgia, Majalah Kedokteran Nusantara volume 42

2009

: Anastomosis superficial Temporal Artery (STA) – Middle Cerebral Artery (MCA), Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42

2009

: Meningioma Ganas Intraserebral, Majalah Kedokteran Nusantara volume 42


DAFTAR ISI Halaman Judul.................................................................................................... i Abstrak ............................................................................................................. vii Abstract ............................................................................................................ ix Ucapan Terima Kasih ....................................................................................... xi Daftar Isi ......................................................................................................... xvii Daftar gambar.................................................................................................. xxi Daftar Tabel .................................................................................................... xxii Daftar Grafik .................................................................................................. xxiii Daftar Singkatan ............................................................................................. xxv 1. 2. ............................................................................................................................... B AB I. PENDAHULUAN ...................................................................................... 1 1.1 ....................................................................................................................... L atar Belakang Penelitian .............................................................................. 1 1.2 ....................................................................................................................... P erumusan masalah ....................................................................................... 8 1.3 ....................................................................................................................... T ujuan Penelitian ............................................................................................ 9 1.3.1 ............................................................................................................... T ujuan Umum ...................................................................................... 9 1.3.2 ............................................................................................................... T ujuan Khusus ..................................................................................... 9 1.4 ....................................................................................................................... K egunaan Penelitian .................................................................................... 10 1.4.1 ............................................................................................................... K egunaan Teoritis .............................................................................. 10 1.4.2 ............................................................................................................... K egunaan Metodologis ...................................................................... 11 1.4.3 ............................................................................................................... Kegunaan Aplikatif Praktisi .............................................................. 11


1.4.4 ............................................................................................................... K egunaan Aplikatif Masyarakat ......................................................... 11

BAB

II.

KAJIAN

PUSTAKA,

KERANGKA

PEMIKIRAN,

DAN

HIPOTESIS ..................................................................................................... 12 2.1 ....................................................................................................................... Definisi Cedera Otak .................................................................................. 12 2.2 ....................................................................................................................... Patofisiologi Cedera Otak........................................................................... 12 2.2.1 ............................................................................................................... C edera Otak Primer ........................................................................... 13 2.2.2 ............................................................................................................... K ontusio Serebri (memar otak) .......................................................... 14 2.2.3 ............................................................................................................... D iffuse Axonal Injury .......................................................................... 16 2.2.4 ............................................................................................................... C edera Otak Sekunder ...................................................................... 17 2.3 ....................................................................................................................... Penilaian Tingkat Kesadaran Cedera Otak ................................................ 18 2.4 ....................................................................................................................... Skala Fungsional Barthel’s Index ............................................................... 20 2.5 ....................................................................................................................... Mini Mental State Examination (MMSE) ..................................................... 20 2.6 ....................................................................................................................... Konsep Neuroproteksi pada Traumatik Penumbra .................................... 22 2.7 ....................................................................................................................... Kematian Neuron ....................................................................................... 29 2.8 ....................................................................................................................... Apoptosis ................................................................................................... 36 2.8.1 ............................................................................................................... C aspase Dependent Apoptosis .......................................................... 39


2.8.2 ............................................................................................................... C aspase-Independent Apoptosis ....................................................... 44 2.9 ....................................................................................................................... BCL-2 Family Protein ................................................................................. 46 2.10 Polimorfisme Gen BCL-2 ......................................................................... 50 2.11 Polimorfisme Genetik............................................................................... 52 2.12 Autofagositosis ........................................................................................ 53 2.13 Nekrosis................................................................................................... 56 2.14 Struktur BDNF ......................................................................................... 58 2.15 Polimorfisme Gen BDNF ......................................................................... 62 2,16 Plastisitas otak ......................................................................................... 62 2.17 Neuroproteksi .......................................................................................... 63 2.17.1 Neuropeptida ................................................................................... 65 2.17.2 Statin ............................................................................................... 70 2.18 Harapan Ke Depan .................................................................................. 76 2.19 Kerangka Teori Penelitian ....................................................................... 77

BAB III BAHAN DAN CARA KERJA ................................................................ 78 3.1 ....................................................................................................................... K erangka Konseptual ................................................................................... 78 3.2 ....................................................................................................................... K erangka Pemikiran ..................................................................................... 78 3.3 ....................................................................................................................... H ipotesis ....................................................................................................... 79 3.3.1 ............................................................................................................... H ipotesis mayor ................................................................................. 79 3.3.2 ............................................................................................................... H ipotesis minor .................................................................................. 79 3.4 ....................................................................................................................... R ancangan Penelitian ................................................................................... 80 3.5 ....................................................................................................................... T empat dan Waktu ....................................................................................... 80


3.5.1 ............................................................................................................... T empat Penelitian ............................................................................ 80 3.5.2 ............................................................................................................... W aktu Penelitian ............................................................................... 81 3.6 ...................................................................................................................... P opulasi dan Subjek Penelitian .................................................................. 81 3.6.1 ............................................................................................................... P opulasi Penelitian........................................................................... 81 3.6.2 ............................................................................................................... S ubjek Penelitian ............................................................................. 81 3.7 ....................................................................................................................... K riteria Penerimaan dan Penolakan ........................................................... 81 3.7.1 ............................................................................................................... K riteria Penerimaan ........................................................................... 81 3.7.2 ............................................................................................................... K riteria Penolakan.............................................................................. 82 3.8 ....................................................................................................................... B esar Sampel ............................................................................................. 84 3.9 ....................................................................................................................... C ara Pengambilan Sampel ......................................................................... 85 3.10 ..................................................................................................................... Cara Kerja Penelitian ............................................................................... 85 3.11 ..................................................................................................................... Prosedur Pemeriksaan Serum Darah....................................................... 88 3.11.1 Cara Pengukuran Kadar BCL-2 dalam serum ............................... 88 3.11.2 Cara Pengukuran Kadar BDNF dalam serum ................................ 91 3.12 ..................................................................................................................... Ethical Clearance ..................................................................................... 94 3.13 ..................................................................................................................... Alur Penelitian/ Kerangka Operasional..................................................... 95 3.14 ..................................................................................................................... V ariabel Yang Diamati .............................................................................. 96


3.15 ..................................................................................................................... D efinisi Operasional Variabel.................................................................... 96 3.16 ..................................................................................................................... A nalisis Data........................................................................................... 102

BAB

IV

HASIL

PENELITIAN...........................................................................

103

4.1 Kontrol Kualitas ....................................................................................... 104 4.2 Uji Pendahuluan ...................................................................................... 105 4.2.1 Perbandingan Kadar BCL-2 Pada Kelompok Orang Normal, Kelompok CKS, dan Kelompok CKB ............................................ 107 4.2.2 Perbandingan Kadar BDNF Pada Kelompok Orang Normal, Kelompok CKS, dan Kelompok CKB ............................................ 109 4.3 Perubahan Bcl-2 dan BDNF pada kelompok cedera kepala sedang ....... 110 4.4 Pola Perubahan Bcl-2 dan BDNF pada Cedera Kepala Sedang ............. 114 4.4.1 Kelompok Perlakuan Standar ....................................................... 114 4.4.2 ............................................................................................................. P erlakuan ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10................................................. 116 4.4.3 Perlakuan Inhibitor HMG CoA reduktase .................................... 118 4.5 Hari Rawatan ........................................................................................... 119 4.6 Perubahan BCL-2 dan BDNF pada Kelompok Cedera Kepala Sedang .......................................................................................................... 121 4.7 ....................................................................................................................... Pola Perubahan Bcl-2 dan BDNF Pada Cedera Kepala Sedang ............. 125 4.7.1 .............................................................................................................. Kelompok Perlakuan Standar ....................................................... 125 4.7.2 ............................................................................................................. K elompok Perlakuan ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10 ................................ 126 4.7.3 ............................................................................................................. P erlakuan Inhibitor HMG CoA Reduktase ...................................... 128 4.8 Mortalitas ................................................................................................. 129 4.9 Pola Sekresi dan outliers ......................................................................... 130


4.9.1 Kelompok dengan Pola Peningkatan Kadar Bcl-2 ......................... 130 4.9.2 Kelompok dengan pola sedikit perubahan kadar Bcl-2 .................. 131 4.9.3 Kelompok dengan pola penurunan kadar Bcl-2 ............................. 131 4.9.4 Kelompok dengn pola peningkatan kadar BDNF ........................... 134 4.9.5 Kelompok dengan pola sedikit perubahan kadar BDNF ................ 134 4.9.6 Kelompok dengan pola penurunan Kadar BDNF ........................... 135

BAB V PEMBAHASAN .................................................................................. 137 5.1 Perubahan Bcl-2 pada CKS dan CKB ..................................................... 141 5.1.1 Kelompok perlakuan standar ......................................................... 141 5.1.2 Kelompok perlakuan dengan ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10 ................... 141 5.1.3 Kelompok perlakuan dengan Inhibitor HMG CoA Reduktase ........ 142 5.2 Perubahan BDNF pada CKS dan CKB .................................................... 142 5.2.1 Kelompok perlakuan standar ......................................................... 142 5.2.2 Kelompok perlakuan dengan ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10 ................... 143 5.2.3 Kelompok perlakuan dengan Inhibitor HMG CoA Reduktase ........ 144

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN .................................................................. 148

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 150


DAFTAR GAMBAR

Gambar 1.Mekanisme terjadinya kontusio kepala .................................................... 15 Gambar 2.Perbedaan nekrosis dan Apoptosis ......................................................... 30 Gambar 3.Beberapa cara kematian sel .................................................................... 32 Gambar 4.Aktivasi apoptosis dari dalam sel(IntrinsicPathway) ................................. 40 Gambar 5.Aktivasi apoptosis dari luar sel(Extrinsic Pathway) .................................. 42 Gambar 6.Jaras apoptosis Intrinsic dan extrinsic...................................................... 43 Gambar 7.Jaras caspase independent apoptosis ..................................................... 45 Gambar 8.Famili Bcl-2 yang Anti-apoptotik dan Pro-apoptotik ................................. 47 Gambar 9.The Intrinsic Mitochondrial Apoptosis Pathway ........................................ 48 Gambar 10.Struktur Bcl-2 ......................................................................................... 49 Gambar 11. Gen BCL2 dengan tSNP pada Kromosom 18q21 ................................. 51 Gambar 12.Perbedaan kematian sel Apoptosis dan Autofag ................................... 55 Gambar 13.Peranan autofagi setelah TBI ................................................................. 56 Gambar 14. Struktur Brain-derived neurotrophic factor ............................................ 59 Gambar 15. Proses Signaling dalam persarafan ...................................................... 60 Gambar 16. Skema Pemberian Obat Secara Intranasal ke CNS/Blood Brain Barrier ................................................................................................... 69 Gambar 17. Struktur kimia Simvastatin ..................................................................... 71 Gambar 18. Skematik mekanisme statin dalam signalingSelulerdan neuroproteksi ........................................................................................................... 72 Gambar 19. Beberapa Mekanisme Brose Perpindahan Molekul melalui Membran Sel............................................................................................................. 73 Gambar 20. Farmakokinetik statin ............................................................................ 74 Gambar 21. Efek Statin dalam Cedera Kepala Traumatik ........................................ 75


DAFTAR TABEL

Tabel 4.1 Distribusi penderita Berdasarkan Usia dan Jenis Kelamin Pada cedera kepala sedang dan berat ............................................................... 103 Tabel 4.2 Kadar Bcl-2 pada kelompok orang normal, CKS, dan CKB .......................108 Tabel 4.3 Kadar BDNF pada kelompok orang normal, CKS, dan CKB ..................... 110 Tabel 4.4 Kadar Bcl-2 CKS pada hari pertama dan hari kelima ................................ 113 Tabel 4.5 Kadar BDNF CKS pada hari pertama dan hari kelima .............................. 113 Tabel 4.6 Perbedaan hari rawatan antarkelompok perlakuan pada CKS Dan CKB .................................................................................................. 119 Tabel 4.7 Kadar Bcl-2 CKB pada hari pertama dan hari kelima ................................ 122 Tabel 4.8 Kemaknaan perbedaan kadar Bcl-2 CKS pada hari pertama dan hari kelima .......................................................................................... 122 Tabel 4.9 Kadar BDNF CKB pada hari pertama dan hari kelima .............................. 124 Tabel 4.10 Kemaknaan perbedaan kadar BDNF CKB pada hari pertama dan hari kelima ........................................................................................ 124 Tabel 4.11 Kadar Bcl-2 dan BDNF pada penderita CKS dan CKB yang meninggal ........................................................................................130 Tabel 4.12 Gambaran hari rawatan dan hasil akhir klinis menurut pola Perubahan kadar Bcl-2 ........................................................................... 133 Tabel 4.13 Gambaran hari rawatan dan hasil akhir klinis menurut pola Perubahan kadar BDNF .......................................................................... 136


DAFTAR GRAFIK

Grafik 4.1 A. Kurva konsentrasi-absorben standar Bcl-2 .......................................... 104 Grafik 4.1 B. Kurva konsentrasi-absorben standar BDNF ......................................... 105 Grafik 4.2 A. Distribusi nilai Bcl-2 pada kelompok orang normal............................... 106 Grafik 4.2 B. Distribusi nilai BDNF pada kelompok orang normal ............................. 106 Grafik 4.3 Perbedaan rerata Bcl-2 pada kelompok orang normal, kelompok cedera kepala sedang, dan kelompok cedera kepala berat .................. 107 Grafik 4.4. Perbedaan rerata BDNF pada kelompok orang normal, kelompok cedera kepala sedang, dan kelompok cedera kepala berat (tidak ada outlier) ....................................................................................................................... 109 Grafik 4.5 Kadar Bcl-2 antarkelompok perlakuan pada hari pertama (A) dan Hari kelima (B) pada cedera kepala sedang ............................................ 110 Grafik 4.6 Kadar BDNF antarkelompok perlakuan pada hari pertama (A) Dan hari kelima (B) pada cedera kepala sedang ......................................112 Grafik 4.7 Perubahan nilai Bcl-2 pada kelompok cedera kepala sedang Dengan perlakuan standar ....................................................................... 114 Grafik 4.8 Perubahan nilai BDNF pada kelompok cedera kepala sedang Dengan perlakuan standar ....................................................................... 115 Grafik 4.9 Perubahan nilai Bcl-2 pada kelompok cedera kepala sedang Dengan perlakuan ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10 ............................................. 116 Grafik 4.10 Perubahan nilai BDNF pada kelompok cedera kepala sedang Dengan perlakuan ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10 ............................................ 117 Grafik 4.11 Perubahan nilai Bcl-2 pada kelompok cedera kepala sedang Dengan perlakuan Inhibitor HMG CoA Reduktase ................................. 118 Grafik 4.12 Perubahan nilai BDNF pada kelompok cedera kepala sedang Dengan perlakuan Inhibitor HMG CoA Reduktase ................................ 119 Grafik 4.13 kadar Bcl-2 antarkelompok perlakuan pada hari pertama dan hari kelima pada cedera kepala berat ............................................. 121


Grafik 4.14 kadar Bcl-2 antarkelompok perlakuan pada hari pertama dan hari kelima pada cedera kepala berat ............................................. 123 Grafik 4.15 Perubahan nilai Bcl-2 pada kelompok cedera kepala berat Dengan perlakuan standar ..................................................................... 125 Grafik 4.16 Perubahan nilai BDNF pada kelompok cedera kepala berat Dengan perlakuan standar ..................................................................... 126 Grafik 4.17 Perubahan nilai Bcl-2 pada kelompok cedera kepala berat dengan perlakuan ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10 dengan sebuah outlier ........................................................................................................................ 126 Grafik 4.18 Perubahan nilai BDNF pada kelompok cedera kepala berat dengan perlakuan ACTH 4-10 Pro8Gly9Pro10 dengan sebuah outlier ........................................................................................................................ 127 Grafik 4.19 Perubahan nilai Bcl-2 pada kelompok cedera kepala berat dengan perlakuan inhibitor HMG CoA Reduktase ................................. 128 Grafik 4.20 Perubahan nilai BDNF pada kelompok cedera kepala berat dengan perlakuan inhibitor HMG CoA Reduktase ................................. 129


DAFTAR SINGKATAN ADL

Activities of Daily Living

ADP

Adenosine Di-Phosphate

AIF

Apoptosis Inducing Factor

APAF-1

Apoptotic Protease Activating Factor

ApoE

Apolipoprotein E

ATLS

Advanced Trauma Life Support

ATP

Adenosine Tri-Phosphate

BBB

Blood Brain Barrier

Bcl-2

B-cell lymphoma 2

BDNF

Brain Derived Neurotrophic Factor

BH

Bcl-2 homology

CBF

Cerebral Blood Flow

CNS

Central Nervous System

CPP

Cerebral Perfusion Pressure

CRADD

Caspase and RIP-adaptor with Death Domain

CT scan

Computed Tomography scan

DAI

Diffuse Axonal Injurys

dATP

deoxyadenosine triphosphate

DISC

Death-Inducing Signaling Complex

DNA

Deoxyribonucleic Acid

DRS

Disability Rating Scale

EAA

Excitatory Amino Acid

ELISA

Enzyme-linked Immunosorbent Assay

ER

endoplasmic reticulum

FADD

Fas Associated Death Domain

FK

Fakultas kedokteran

GCS

Glasgow Coma Scale


GOS

Glasgow Outcome Scale

IAP

Inhibitor of Apoptosis Protein

ICE

Interleukine-1β Converting Enzyme

ICP

Intra Cranial Pressure

IL

Interleukin

IL-1β

Interleukin-1β

LNGFR

Low-affinity Nerve Growth Factor Receptor

MEHFPGP

ACTH 4-10 Pro 8 -Gly 9 -Pro 10

MPT

mitochondrial permeability transitions

mPTP

membrane permiability transition pore

MPTP

Mitochondrial Permiability Transition Pore

MRI

Magnetic Resonance Imaging

mRNA

messenger Ribonucleic acid

NGF

Nerve Growth Factor

NMDA / R

N-Methyl-D-Aspartate / Receptor

NOS

Nitric Oxide Synthese

NRS-R

Neurobehavioral Rating Scale-Revised

NT

Neurotrophin

PARP

Poly (ADP-ribose) Polymerase

PCD

Program Cell Death

PET

Positron Emission Tomography

PT

Permiabilitas Transisi

RIP

Receptor Interacting Protein

RNAi

RNA interference

RNS

Reactive Nitrogen Species

ROS

Reactive Oxygen Species

RSHAM

Rumah Sakit Haji Adam Malik

SMAC

Second Mitochondrial Activator of Caspases

SRMD

Stress Related Mucosal Damage

TBI

Traumatic Brain Injury

TH

Tyrosine Hydroxylase

TNF-α

Tumor Necrosis Facor-α


TM

Transmembrane

TRADD

TNF-receptor Associated Death Domain

TRAIL

Tumor necrosis factor Related Apoptosis-Inducing Ligand

tSNP

tagging Single Nucleotide Polymorphisms

TTIK

Tekanan Tinggi Intra Kranial

TUNEL

terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated biotinylated deoxyuridine triphosphate nick end labeling

USU


XIAP

X-chromosome-linked IAP


SIDANG TERTUTUP. Rr. Suzy Indharty. Universitas Sumatera Utara

Recommend Documents