Protokol FENICE TRIAL – český překlad ÚVOD Podávání tekutin u kriticky nemocných pacientů Tekutiny jsou jedním z nejčastěji užívaných druhů terapie u kriticky nemocných pacientů. Jsou také základním stavebním kamenem hemodynamického managementu. Při krvácení jsou tekutiny často podávány bez speciální hemodynamické monitorace. V jiných případech, kdy je hypovolemie mírnější, nebo je-li odpověď na podání tekutin nejistá, je snaha tekutiny více titrovat za současného sledování dopadů na hemodynamiku. Tento postup, zvaný „fluid challenge = tekutinová výzva“ byl navržen Max Harry Weilem před více než 30 lety (1). Tekutiny mohou výrazně ovlivnit průběh choroby. V perioperačním období a v časné fázi septického šoku byla tzv hemodynamická optimalizace spojena s výrazným zlepšením outcome (2,3). Na druhou stranu i pozitivní tekutinová bilance je spojována se zhoršeným přežitím a zvýšenou morbiditou. To ale což může být pouze odrazem tíže stavu sledovaných nemocných. Například u nemocných s respiračním selháním je tekutinová restrikce po dosažení oběhové stability spojena s rychlejším odpojením od ventilátoru (4). Z tohoto pohledu se tedy jeví nejrozumnější podávat jen takové množství tekutin, které je postačující k hemodynamické stabilizaci a jakmile je jednou tohoto cíle dosaženo pokračovat v relativní restrikci. Takový postup by mohl být spojen s lepším outcomem nemocného (6). Tekutinová výzva byla použita v mnoha studiích hodnotících odpověď pacientů na tekutiny, způsob jejího provedení je ovšem často významně odlišný. Nejčastější variace se týkají: Typu tekutiny Objemu tekutiny Rychlosti podání Užité klinické cíle Data, která by popisovala současné trendy a postupy při podávání tekutin na jednotkách intenzivní péče ve světě nejsou dostupná. Jejich znalost by přitom mohla významně pomoci k posouzení stávající praxe, jejího zlepšení a poskytnout východiska pro další výzkum. Tekutiny v doporučených postupech V současné době neexistují doporučené postupy podání tekutin u kriticky nemocných. V Surviving sepsis guidelines je doporučeno provedení tekutinové resuscitace v časné fázi těžké sepse (7) s využitím hodnoty centrálního žilního tlaku. Ve Francii je pro tekutinovou resuscitaci sepse doporučeno využití funkčních hemodynamických testů (8). Ke způsobu tekutinového managementu po dosažení cíle iniciální resuscitace se tyto doporučené postupy již vyjadřují velmi vágně. Použití tzv. maximalizace tepového objemu je doporučenou strategií v perioperační péči o vysoce rizikové chirurgicky nemocné ve Velké Británii (9) Pokud tedy odmyslíme-li tyto konkrétní situace, současné doporučené postupy neřeší podání tekutin ve všeobecném měřítku.
Předpověď odpovědi na podání tekutiny pomocí funkčních hemodynamických testů Interakce srdce a plic u mechanicky ventilovaných nemocných Během umělé plicní ventilace vzrůst nitrohrudních tlaků navozený nádechem snižuje žilní návrat do pravé komory. Je-li pravá komora na volum responsivní (změna preloadu vede ke změně tepového objemu), je výsledkem snížení tepového objemu z pravé komory. S odstupem několika srdečních revolucí dojde k následnému snížení preloadu levé komory a pokud i ta je volum responsivní k následném, u snížení jejího výdeje. Je-li tepový objem levé komory měřen analýzou každého stahu může být tato změna (tzv. variace tepového objemu – stroke volume variation – SVV) přesně kalkulována. Pokud se obě komory nalézají na vzestupné části Frank-Starlingovy křivky, mechanická ventilace vyvolá změny v tepovém objemu, které se odrazí v následujících parametrech (podle užitého monitoru) - ve změně tepového objemu (SVV), pulsového tlaku (PPV) a systolického tlaku (SPV). Tyto parametry jsou označovány jako dynamické indikátory preloadu, protože umožňují zhodnotit nikoli absolutní hodnotu preload ale spíše o rezervu systému (odpověď) na podání tekutin. To umožní zhodnotit zda nemocný bude profitovat z expanze intravaskulárního objemu před jeho provedením. Tato problematika byla v minulosti podrobena mnoha zkoumáním a prokázala se jako vysoce efektivní v předpovídání tekutinové odpovědi s vysokou senzitivitou i specificitou pro celou škálu monitorovacích technik a zvolených parametrů (10). Dynamické variace mají nicméně několik zásadních omezení. Pro jejich spolehlivost je naprosto nezbytná řízená ventilace nemocného (často tedy hluboká sedace a eventuelně i relaxace). Jakékoli formy spontánní či asistované ventilace, stejně tak jako přítomnost srdečních arytmií vylučují užití těchto parametrů. Navíc, jak bylo dobře dokumentováno De Backerem et al. tyto indikátory ztrácí na prediktivní schopnosti u nemocných, kteří jsou ventilováni objemem menším než 8 ml/kg (11). Interakce srdce a plic u spontánně ventilujících nemocných Zvednutí dolních končetin (Pasove leg rating – PLR) je manévr, který vyvolá autologní tekutinovou výzvu přesunem žilní krve z dolních končetin do nitrohrudního kompartmentu. Pokud je odpověď měřena relevantním přístrojem (tedy optimálně hemodynamickou monitorací srdečního výdeje) je možno s její pomocí hodnotit odpověď na podání skutečné tekutinové výzvy. Jinou možnost u spontánně ventilujících nemocných popsal Monge a kol. (13): Změny tlaku během Valsalvova manévru mohou předpovědět odpověď na podání tekutin (13).
Souhrn dostupných důkazů Shrnutí důkazů týkajících se použití tekutin v kontextu hemodynamické resuscitace naznačuje že: 1. Během operace a v prvotních fázích septického šoku podání tekutin s cílem optimalizace preloadu vede ke zlepšení outcomu 2. Neexistuje důkaz, že z optimalizace srdečního výdeje bude profitovat nemocný pokud nejsou aplikován „včas“ nebo po plném rozvinutí kyslíkového dluhu. 3. Observační studie ukázaly, že pozitivní tekutinová bilance je spojena se zvýšenou mortalitou během prvních 60 dnů. 4. Nicméně u nemocných, kteří po iniciální tekutinové resuscitaci nedosáhnou oběhové stability, se často setkáváme se snahou zvrátit tento stav další tekutinovou léčnou. 5. Funkční hemodynamické testy byly vyvinuty, aby pomohly lékařům v praxi předpovědět odpověď na podání tekutiny. 6. Jak je postupováno při tekutinovém managementu v post-iniciálním období v různých centrech a zemích není známo. 7. Stejně tak není známo, jak často jsou používány funkční hemodynamické testy. 8. A taktéž není známo, jak je monitorován efekty podání tekutin. Tato studie by měla odpovědět na body 6,7,8. Způsoby podání tekutin jsou různé, jejich indikace a monitorace efektu nejsou standardizovány a mohou se významně lišit. Cílem této studie je zhodnotit, jak jsou tekutiny podávány.
Co tato studie zahrnuje? 1) Všem zařazeným nemocným bude poskytnuta standardní péče 2) Sběr dat bude probíhat za účelem zjištění způsobu podání tekutinové výzvy na jednotkách ARO/JIP 3) Žádná nadstandardní měření a testy není nutno v průběhu studie provádět. 4) Budou sbírána data pouze z měření a data dostupná jako součást zavedených postupů. Metody Jedná se o týdenní observační studii (příslušné centrum si může zvolit ze dvou termínů podle vlastních organizačních potřeb: 17.–23. dubna nebo 23.–29. května). Během této periody bude probíhat sběr dat týkající se faktorů, které vedou k podání tekutinové výzvy; způsobu, jakým jsou tekutiny podávány a informace o efektivnosti a bezpečnosti podání tekutin. U každého nemocného bude sledována pouze jedna (optimálně vždy ta první) tekutinová výzva. Do studie může vstoupit kterékoli oddělení JIP/ARO na světě. Definice tekutinové výzvy Pro účely této studie je tekutinová výzva definována jako podání bolusu jakékoli tekutiny (krystaloidu nebo koloidu) v intervalu menším než 2 hodiny. Podání krevních derivátů (erytrocytární přípravky a mražená lidská plazma) není považováno za tekutinovou výzvu. Pacienti: Vstupní kritéria Všichni po sobě jdoucí dospělí (od 18 let výše) hospitalizovaní ve sledovaném období mohou být zařazeni do studie. Každé centrum smí zařadit maximálně 20 nemocných, u kterých byla provedena tekutinová výzva. Exclusion kritéria Vyloučeni ze studie budou nemocní: 1) Nemocní již zahrnuti do studie (kupř. při změně hospitalizace v předchozím sledovacím období) 2) Zjevně krvácející 3) Nemocní mladší 18 let Etické otázky Studie je čistě observační, týkající se současné praxe. Získání či nezískání souhlasu od nemocného či jeho příbuzného bude probíhat dle platné legislativy každé konkrétní země. Před zahájením studie je nutné vyjasnit tyto klíčové otázky a event. požádat o příslušné oprávnění/souhlas, aby nedošlo k porušení národních zákonů (vyhlášky, nařízení apod.). Seznam národních koordinátorů, kteří by měli být nápomocni při jednání s lokálními etickými komisemi bude dostupný na webových stránkách.
Sběr dat Data budou sbírána anonymně. Nebudou sbírána žádná data umožňující identifikaci nemocného. Anonymizace dat Každé centrum obdrží specifický číselný kód. Koordinace registrace center a přidělování čísel bude probíhat v kanceláři ESICM. Každý nemocný zařazený do studie bude identifikován číslem centra a číslem udávajícím pořadí v příslušném centru (1 až 20). Místní investigátor je povinen uchovat seznam číselných označení center a nemocných po dobu 12 měsíců po skončení studie, pote budu tato data zlikvidována dle platných národních norem. Tato záloha bude sloužit k případnému zpětnému ověření získaných dat, nicméně mimo příslušné centrum nebudou zaslány jakékoli informace napomáhající případné identifikaci konkrétního nemocného. Budou sbírána následující data (viz dodatky 1 a 2) Datum přijetí na JIP Datum podání tekutinové výzvy Hlavní demografická data (diagnoza, věk, pohlaví, outcome, výška, váha, SOFA skore, JIP outcome) Způsob hemodynamického monitoringu Arteriální tlak (S/D), tepová frekvence, CVP, PAOP, GEDV, EVLWI, CO, PaO2, FiO2, ScvO2, laktát před a po podání tekutinové výzvy Užití vazoaktivních látek před/po tekutinové výzvě Parametry nastavení ventilace Typ a množství tekutiny Výsledek tekutinové výzvy (dle názoru ošetřujícího lékaře pozitivní/negativní/nezjistitelný) – podle čeho byl výsledek stanoven Udržovací infuze v průběhu výzvy – typ a rychlost podání Tekutina podaná v předchozích 6 hodinách V průběhu tekutinové výzvy potom: Množství, typ, rychlost podání (v minutách) Parametr, podle kterého bude stanovena odpověď (vzrůst SVP, MAP…) Reálně měřená odpověď (změna) (SV, HR, MAP…) Při užití bezpečnostních limitů/parametrů (např. bylo-li užito měření CVP jako bezpečnostní limit) o CVP před začátkem tekutinové výzvy o maximální CVP v průběhu podání tekutinové výzvy o CVP na konci podání tekutinové výzvy o tekutinová výzva zastavena z důvodu překročení bezpečnostních limitů? Hemodynamická kritéria k indikaci tekutinové výzvy: CVP, PAOP, GEDV, LVEDA, CO, DeltaPP, SVV, PLR, end exp trial, IVC Důvody k nepoužití funkční HD (položky k výběru) Data ke zhodnocení kontraindikace funkční HD: tidal volume / arytmie / dýchací pohyby / břišní tlak
Statistická analýza Kategorické proměnné budou udávány jako procenta příslušného počtu a porovnána chikvadrát nebo Fisherovým exact testem. Normálně rozložená data budou popsána jako průměr a směrodatná odchylka, v případě nenormálního rozložení potom jako medián a interkvartilové rozpětí. Porovnání kontinuálních dat bude provedeno pomocí one-way ANOVA nebo Mann-Whitneyova testu podle typu rozložení dat. Kalkulace velikosti vzorku Pro dosažení dostatečné statistické síly bude nutné zařazení minimálně 2000 nemocných. Jelikož každé centrum smí zařadit maximálně 20 nemocných, musí se studie zúčastnit minimálně 100 center. Primární cíle (primary outcome) Primární cíle: Zhodnotit jak lékaři provádí tekutinovou výzvu Proměnné indikující podání tekutinové výzvy Sekundární cíle Zhodnocení proporce pacientů ne-/reagujících na tekutinu na velikém vzorku populace, výskyt faktorů kontraindikujících užití funkčních hemodynamických testů, zhodnocení „šedé zóny“ pro dynamické prediktory, tolerance nálože tekutin, dopad načasování…
Organizace studie Zařazení centra do studie proběhne před ESICM kancelář v Bruselu. Mailová adresa
[email protected] bude sloužit ke komunikaci mezi centrem a výzkumnou skupinou FENICE. Národní koordinátoři Seznam národních koordinátorů je dostupný na webu FENICE. Národní koordinátoři budou jmenováni řídícím výborem. Jejich role bude vést projekt v rámci své země. Musí: Zajistit schválení různých povolení (např. etického) před schválením vlastní studie Zajistit místní koordinátory na spolupracujících JIP Asistovat při překladu dokumentů / formulářů, bude-li třeba Distribuovat výzkumné protokoly, eCRF a další materiály Místní koordinátoři Místní koordinátoři se musí registrovat a budou zodpovědní za jednotlivá centra. Jejich činnosti budou: Zajistit, že byla provedena registrace centra na
[email protected] a bylo obdrženo identifikační číslo Zajistit povolení provedení výzkumu na své JIP Zajistit příslušné školení veškerého personálu před začátkem sběru dat Dohlížet na sběr dat a pomáhat při výskytu problémů Fungovat jako garant integrity a kvality sběru dat Zajistit včasnou kompletaci elektronického CRF (xls nebo eCRF, je-li dostupný) Komunikovat s národním koordinátorem a
[email protected] Management a vlastnictví dat Veškerá získaná data budou spravována ESICM v zastoupení vlastních organizátorů. Organizátoři si vyhrazují právo na užití všech nasbíraných dat k vědeckým a jiným účelům. Členové řídící skupiny FENICE budou mít přístup k datům pro vědecké účely, bude-li návrh výzkumu schválen řídící komisí. Hlavním kritériem bude kvalita a účelovost navrhované analýzy.
Překlad Jan Štěpánik a Jan Beneš, neautorizovaná verze bez jazykové korektury
