Dávkování antibiotik u kriticky nemocných Chytra I. KARIM FN Plzeň, LF UK v Plzni Ostrava ČSIM 2014
Dávkování antibiotik u kriticky nemocných • Specifické patofyziologické poměry – Distribuční objem – Vazba na proteiny – Clearance
• Způsob aplikace ATB (PK-PD profil) • Závěr
Ostrava ČSIM 2014
Distribuční objem • Hydrofilní ATB (aminoglykosidy, beta-laktámy, glykopeptidy, colistin)
- distribuce do extracelulárního prostoru Vd ≈ 0,6 l/kg • Lipofilní ATB (fluorochinolony, makrolidy, linkosamidy, linezolid, tetracykliny, chloramfenikol, rifampicin)
pronikají do tukové tkáně a intracelulárně Vd - násobně větší Ostrava ČSIM 2014
Distribuční objem u kriticky nemocných Změny Vd u kriticky nemocných - změny v mikrocirkulaci (únik do intersticia) - léčebné intervence (substituce plasmatického objemu, UPV…) - korelace Vd se závažností stavu
Zvýšení Vd hydrofilních ATB
• nízká plasmatická koncentrace • nedostatečný účinek • riziko rezistence
Obezita – častější selhání ATB léčby (subterapeutické koncentrace ve 32% – linezolid, cefoxitin, tazocin, doripenem) – dop. zvýšení dávky Ostrava ČSIM 2014
Dávkování ATB ve vztahu k Vd a t.hm. • dávkování aminoglykosidů (+ všechna ATB u obézních) podle korigované t. hm. (adjusted body weight - ABW) ABW = IBW + 0.4 x (aktuální t.hm. - IBW) (IBW = ideal body weight)
• beta-laktámy a daptomycin - dávkování podle „libové“ tělesné hmotnosti (lean body weight - LBW) LBW: Muži = (1.10 x váha v kg) - 128 x (váha v kg2/100 x výška v m2) Ženy = (1.07 x váha v kg) – 148 x (váha v kg2/100 x výška v m2)
• vankomycin - dávkování podle aktuální hmotnosti Ostrava ČSIM 2014
Změny vazby ATB na bílkoviny Hypalbuminémie – nárůst Vd – zvýšení volné frakce ATB – rychlejší eliminace ATB (oxacilin, ertapenem, ceftriaxon, daptomycin, teikoplanin)
Při koncentraci albuminu < 25g/l je doporučeno zvážit zvýšené dávkování ATB s vazbou proteiny > 90% Ostrava ČSIM 2014
Léková clearance u kriticky nemocných • orgánově nespecifická degradace • metabolismus v játrech • eliminace léku a jeho metabolitů ledvinami V kritickém stavu : - změny orgánové perfuze - nasycení enzymatických systémů - lékové interakce
Ostrava ČSIM 2014
Léková clearance u kriticky nemocných Změny jaterních funkcí ovlivňující PK-PD antibiotik ???
Aminoglykosidy, beta-laktámy, glykopeptidy, colistin → eliminace proporcionální s clearance kreatininu
↓ clearance – toxické účinky ↑ clearance - rychlá eliminace ATB ARC - augmented renal clearance (Cl > 130 ml/min)
prevalence 30-85% ICU pacientů Ostrava ČSIM 2014
Dávkování ATB u nemocných s renálním selháním Renální insuficience – redukce dávek ATB dle aktuální Cl Eliminační metody – užití nomogramů a výpočtů Roberts , Int J Antimicrob Agents , 2012
Variabilita plasmatických koncentrací Příčiny - různé typy metod CRRT - různé nastavení jednotlivých parametrů - fyzikální a chemická charakteristika ATB
Doporučeno dávkování beta-laktámů prvních 48 hodin jako u pacientů bez renální insuficience http://www.globalrph.com/quicksearch_renal_dosing.htm Ostrava ČSIM 2014
Léčebné předávkování ATB - kazuistika Pneumonie - rezistentní Pseudomonas aeruginosa selhání kombinované léčby - cefepim + aztreonam + colistin. MIC pro amikacin 16mg/l (intermediální citlivost) Sytící dávka amikacinu 25mg/kg (3000 mg) (dop. 15mg/kg) Cmax - 50-60mg/l = Cmax /MIC=3,5 ? (cíl- Cmax /MIC>8-10) Podán amikacin 50mg/kg (6000 mg) - Cmax - 160mg/l = 10 x MIC Pro selhání ledvin – CRRT s kontrolou hladin amikacinu Po 12 dnech ukončena ATB léčba 48. den dimise bez závislosti na náhradě ledvinných funkcí Layeux B, Antimicrob Agents Chemother, 2010 Ostrava ČSIM 2014
Augmented renal clearance (ARC) - Cl>130ml/min Rizikové faktory pro ARC: • polytrauma • popáleniny • poranění mozku • těhotenství • velké chirurgické výkony • sepse Příčiny ARC
- zvýšená perfuze ledvin - tekutinová resuscitace - užití vasopresorů, diuretik - změny tubulárních funkcí při SIRS ?
Odhad CL – výpočtem podle Cocrofta-Gaulta nebo podle MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) - nepřesné Ostrava ČSIM 2014
Augmented renal clearance (ARC) - Cl>130ml/min Studie srovnávající účinnost imipenemu/cilastatinu proti doripenemu při léčbě ventilátorové pneumonie byla po interim analýze předčasně přerušena pro vyšší mortalitu a nižší klinickou účinnost doripenemu. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00589693)
Horší klinická účinnost doripenemu byla prokázána především u nemocných s ARC.
Studie srovnávající ceftobiprol versus ceftazidim/linezolid při léčbě nozokomiální pneumonie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00229008 )
U nemocných s ARC byl patrný trend favorizující léčbu ceftazidimem/linezolidem Ostrava ČSIM 2014
Optimální účinnost beta-laktámových ATB u kriticky nemocných Koncentrace ATB
T>MIC 100%
Koncentrace ATB 4-5 x MIC MIC
Čas Ostrava ČSIM 2014
18
Muž 22 let - sepse, pneumonie
Concentration (mg/L)
16
Klebsiella pneumoniae, MIC - 0,64 mg/l
Meropenem 3 x 2 g i.v. CL – 190 ml/min
14
12
10
8
Observed Predicted
6
4
4 x MIC
37 % T> 4 x MIC
2
70 % T> MIC
MIC
0,1 mg/l 0 0 Ostrava ČSIM 2014
1
2
3
4
Křivánkovy dny 2013
5
Time (h)
6
7
8
9
20
Muž 43 let - sepse, pneumonie
18
Pseudomonas aerug. MIC - 1,5 mg/l Concentration (mg/L)
16
Meropenem 3 x 2 g i.v. CL – 270 ml/min
14
Observed
12
Predicted
10 8
4 x MIC
35% T> 4 MIC 6 4
70% T> MIC
MIC
2
0,5 mg/l 0 0 Ostrava ČSIM 2014
1
2
3
4
5
Time (h)
6
7
8
9
16
Muž 41 let - sepse, mediastinitis Acinetobacter Baumanii - MIC – 2,0 mg/l
Concentration (mg/L)
14
Meropenem 4x1g kontinuálně i.v. CL – 190 ml/min 9,1 mg/l 100% T> MIC
12
10
4 x MIC 8mg/l
8
6
4
MIC 2mg/l
2
0 0 Ostrava ČSIM 2014
1
2
3
4
5
Time (h)
6
7
8
9
Kontinuální vs. intermitentní aplikace beta-laktámových ATB (RR mortalita)
Ostrava ČSIM 2014
Teo, International Journal of Antimicrobial Agents , 2014
Kalkulace dávky ATB podle reálné clearance KARIM FN Plzeň KROK 1
Věk Výška Váha (NW) Pohlaví Plocha BMI Ideální váha (IW) Adjustovaná váha (AW) Libová váha (LW)
23 165 75 m
let cm kg f/m
1.82 27.55 61 75 51
2
m 2 kg/m kg kg kg
S-Kreat (umol/l) U-Kreat (mmol/l) Diuréza(ml/24h)
84 8.1 3580
Odhad clearance dle MDRD 2 MDRD (ml/s/m ) 1.6 2 MDRD (ml/min/m93 ) Výpočet reálné clearance dle odpadů do moči CLCR (ml/s/m2) 3.8 CLCR (ml/min/m2)227
2,4 x vyšší než MDRD
Při CLCR/MDRD pod 60ml/min (1ml/s) nebo eliminační metodě proveď kontrolu dle: http://www.globalrph.com/quicksearch_renal_dosing.htm
KROK 2
koef 3 14 9 1 1 1 1
Ostrava ČSIM 2014
Iniciální dávka Další podání Změna dle clearance kreatininu 2250 mg 1xD dle hladiny (po podání do 35mg/l) před podáním do 10 mg/l 2 g/50 ml/30 min 4xD (1 g/50 ml/180 min) při CLCR nad 130ml navýšit na 1.5 g/30 min kontinuálně 1,5 g/50 ml/8 hod při CLCR nad 130ml navýšit na
PZN
při IHD podávat PO dialýze 3.5 při rezistenci navýšit na 4x2g 2.6
Závěry I • Zvýšený Vd – dávkování aminoglykosidů (+ u obézních všechna ATB) podle ABW (adjusted body weight) – beta-laktámy a daptomycin - dávkování podle LBW
(lean body weight) – vankomycin - dávkování podle aktuální t.hm. • Renální selhání – redukce dávek dle aktuální Cl – CRRT – individuální dávkování, užití algoritmů a nomogramů Roberts, Int J Antimicrob Agents, 2012 – při zahájení CRRT je možno podávat beta-laktámová ATB prvních 48 hodin bez redukce dávek – monitorování koncentrací ATB s úpravou dávky Ostrava ČSIM 2014
Závěry II • ARC – stanovení skutečné clearance, zvýšení denní dávky, zkrácení intervalu dávkování x kontinuální podání • Zvýšení volné frakce ATB při hypalbuminémii – navýšení dávky, zkrácení dávkovacího intervalu, event. kontinuální podání • Kontinuální/prolongovaná aplikace beta-laktámových ATB – nezvyšuje riziko toxicity – umožňuje snáze dosáhnout terapeutického cíle (100%T> 4-5x MIC) – výhodná u kriticky nemocných s rezistentní patogeny
Ostrava ČSIM 2014
Děkuji za pozornost
Ostrava ČSIM 2014
