Neurobiologische littekens van chronische traumatisering in de jeugd Amsterdams Centrum voor Kinderstudies 6 november 2003 Th. Rinne Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Psychiatrie
Overzicht
BPS een complex syndroom: A Stoornissen in de:
B Hoge prevalentie van:
• • • •
• Seksueel misbruik • Fysieke mishandeling • Emotionele verwaarlozing
Affectregulatie Angstregulatie Impulsregulatie Agressieregulatie
Deze stoornissen zijn gecorreleerd met disfuncties in het serotonerge neurotransmitter systeem Hoge prevalentie van depressie (ca. 80%) en angststoornissen i.h.b. PTSS (ca.25%-50%)
Traumatische stress en hersenontwikkeling
• Inleiding • Trauma en het centrale serotonerge (5-HT) neurotransmitter systeem • Trauma en het stresshormoonsysteem • De effecten van fluvoxamine op BPSsymptomatologie en op het stresshormoonsysteem
De hersenorganische ontwikkeling kent kwetsbare fasen waarin stress bijzonder schadelijk is, m.a.g.: blijvende afwijkingen op gebied van: Neuroanatomie Neuro-endocrinologie Neurotransmitter systemen en hieraan gerelateerd afwijkend gedrag
• Conclusies
5HT systeem en hypothalamus hypofyse bijnier (HHB-as) Tussen beide systemen bestaan intensieve reciproque interacties acuut 5-HT Stress CORT chronisch 5HT1A recept. ontregeling HHB as
Hypothese 5-HT studie Langdurig misbruik op kinderleeftijd leidt tot verandering van de functie van het Serotonerge systeem
hypofunctie
Proefpersonen: 13 impulsieve/agressieve vrouwelijke BPD en 8 gezonde controle personen Provocatie: m-CPP test
1
Synaps
Gemiddelde ∆ PRL plasma respons op mCPP (0,5mg/Kg)
Presynaptisch neuron
µ mol/l
* 2 1,5
*
*
BPD ‡ -trauma n=5
0,5
5HT1A
0
5HT
5HT2A
-0,5
5HT2C receptoren
Contr. n=8
‡
1
*
m-CPP
BPD
*
* +trauma ‡ n=7
-1 0
Postsynaptisch neuron
30
60
90
120
150
180
210
minutes
‡ ANOVA contr./ patiënten p<0,005
CORT PRL
* Tukeys post hoc test p< 0,05 Th. Rinne et al., Biol Psychiatry 2000
Gemiddelde prolactine plasma respons op mCPP (0,5mg/Kg)
Correlaties 5HT functie met trauma parameters in patiënten met BPS Fysieke mishandeling
∆ peak PRL
frequentie beginleeftijd ernst
r= - 0,77 p < 0,005 r= 0,60 p < 0,01 r= - 0,53 p = 0,06 trend
Seksueel misbruik
∆ peak PRL
frequentie duur in jaren
r = - 0,60 p < 0,05 r = - 0,63 p < 0,05
µmol/l mol/l
18
*
*
16 14
CA+bulimic n=25 non CA+bul n=8 CA non bul n=12 Controls n=11
12 10 8 6 0
30
60
90
120
150
180
210
Time, min
* pair wise difference between controls versus 1 CA+ bulimic, 2 bulimic and 3 CA non bulimic p< 0,05 H.Steiger H.Steiger et al., Arch Gen Psychiatry 2001
De hypothalamus hypofyse bijnier-as (HHB-as) CORT
CORT
Omgevingsfactoren (stress) beïnvloeden functie van de HHB-as
Hippocampus MR/GR
Hypothalamus PVN AVP / CRH
BHB
NORAD AD 5-HT ACh
Traumatische stress onderzoek in diermodellen: - Vroege stress verstoort MR/GR evenwicht in hippocampus (Lopez, JF et al. 1998, De Kloet, ER et al 1998)
- Inductie van AVP expressie in CRH neuronen van hypothalamus en versterkte CRH excretie
CORT
Hypofyse
DEX
(De Goeij, et al. 1992; Albeck,DS, et al. 1997; Plotzky, PM; et al. 1993; Coplan, JD, et al. 1996)
ACTH CORT
2
Omgevingsfactoren (stress) beïnvloeden functie van de HHB-as Trauma onderzoek met depressieve kinderen:
Hypothesen HHB-as studie Langdurig misbruik in de jeugd verandert de functie van de HHB-as persisterende activatie
Verhoogde CRH activiteit (Kaufman,J,1997)
Postmortem studies met depressieve patiënten: Verhoogde CRH en AVP m-RNA expressie (Raadsheer 1997)
Proefpersonen: 39 vrouwelijke BPD (24 misbruikte, 15 licht of niet-misbruikte) en 11 gezonde controles
Epidemiologisch onderzoek: Hoge correlatie tussen seksueel misbruik, mishandeling als kind en depressie als volwassene (Levitan RD, 1998)
Provocatie: DEX/CRH test pre/post 6 of 12 weken FLVX
Gemiddelde ∆ ACTH plasma respons op DEX/CRH provocatie
Gecombineerde DEX/CRH test • • • •
23:00 uur dag voor test 1.5 mg DEX 15:00 uur basale meeting CORT/ ACTH Daarna 100 µg CRH i.v. CORT/ ACTH metingen om:
ng/l 14
BPD + misbruik n=24*
10 8
Contr. n=11 *
6
* ‡
BPD - misbruik n=15
4
– 15:30, 15:45, 16:00, 16:15 uur
2 0 15:00
Holsboer/Heuser, Max Planck Instituut, München
15:30
15:45
16:00
14
u u t t t t v v
a b
12 10
6
Reproduction SW Sleep Despair Neophobia Kindling LC Firing Rate Eating Immune Function
Hippocampus
SCA non MDD SCA +MDD non SCA +MDD Contrl
8
time
16:15
* ANOVA AUC’s p=0.002 ‡ Stepwise backward analysis (PTSD, MDD, misbruik) misbruik: p=0,001; Th. Rinne et al., Biol Psychiatry 2002 PTSD: p=0.049
ACTH respons op TSST in als kind misbruikte vrouwen Mean ACTH Level pmol/l pmol/l
‡
12
Amygdala PVN Pituitary
4
CRH LC ACTH
2
NA
Glucocorticoids
0
Adrenaline
-15
0
15
30
45
60
75
90
Time, min
a, p < 0.01 for SCA + MDD versus non SCA +MDD and controls Ch. Ch. Heim, Heim, et al., JAMA 2000
t t t t u
Gluconeogenese Lipolyse Proteolyse Insuline Resistance Inflamation
t t t u
NA
Blood pressure Hart rate Blood Sugar GI Blood Fflow
3
Hypothesen voor fluvoxamine RCT met vrouwelijke BPS patiënten
RCT met fluvoxamine in 38 vrouwelijke BPS patiënten (FLVX N=20, placebo N=18), uitkomst factoren: Snelle Stemmingswisselingen, Woede en Impulsiviteit (BPDSI)
• Fluvoxamine is effectief bij:
- Snelle stemmingswisselingen - Woede - Impulsiviteit • Een SSRI behandeling reguleert de stoornissen van de HHB-as
8 7 6 5 4 3 2 1 0
mood flvx mood placebo anger flvx anger placebo impulse flvx impulse placebo
a
week 0
week 6
a ANCOVA p < 0,05 Th. Rinne et al. Am. J. Psychiatry 2002
ACTH respons op DEX/CRH pre/post FLVX in misbruikte (n=17) en niet-misbruikte (n=13) BPD ptt. 20
• Langdurige mishandeling en misbruik in de jeugd
a
leidt tot permanente functionele stoornissen van centrale neurobiologische systemen:
15 10
b a p=0,002
5 0 15:00
Conclusies
b p=0,134
1 verminderde reactiviteit van het serotonerge systeem
2 verhoogd reactieve HHB-as 15:30
15:45
pre-flvx non-abused post-flvx non-abused
16:00
16:15
time
door overactieve AVP/CRH drive
pre-flvx abused post-flvx abused
Th. Rinne et al., Neuropsychopharmacology 2003
Conclusies
Conclusies
• De gevonden functionele stoornissen :
- zijn geassocieerd met misbruik en niet met BPS pathologie ( trauma gesuperponeerd op onderliggende hechtingsstoornis)
Fluvoxamine normaliseert de hyper-responsiviteit van de HHB as
- Hyperresponsiviteit HHB verhoogt de kwetsbaarheid voor stress en stressgerelateerde aandoeningen zoals depressie
En verbetert de snelle stemmingsschommelingen maar niet impulsief en agressief gedrag bij vrouwen
4
Implicaties
Implicaties
• Revisie BPD concept In de heterogene BPS populatie kan een belangrijke subgroep worden geïdentificeerd a.d.h.v. een etiologische factor en daaraan gerelateerd neuroendocriene veranderingen: => trauma gerelateerd BPS concept op zijn plaats
• Preventie
• Preventie : Vroege herkenning en behandeling van misbruikte kinderen kan veel individueel leed en hoge gezondheidszorgkosten voor de gemeenschap besparen
SSRI behandeling + stressmanagement reduceert mogelijk vulnerabiliteit voor stress en risico voor depressie
De BPS studies werden uitgevoerd op en mogelijk gemaakt door De Geestgronden IGGZ Met medewerking van: E. Gans, psychiater J. van Zaane, psychiater E.Ruys, orthopedagoog R. Oberink, psycholoog W. Kijlstra, psycholoog K. Zuidgeest, psycholoog J.Lokker, verpleegkundige
En met advisering van: Prof. dr. W. v.d. Brink Prof. dr. E.R. de Kloet Prof. dr. H.G.M. Westenberg Prof. dr. H den Boer Prof. dr. W. Tilburg Dr. J. Goekoop Dr. R de Rijk Dr. N. Draijer
Dank u voor uw aandacht !
5
