Idegfejlődési zavarok

Idegfejlődési zavarok Kéri Szabolcs

Az idegfejlődési (neurodevelopmentális) zavarok koncepciója Kórtörténet, etiológia: • Pre- vagy perinatalis komplikációk, genetikai diatézis • Pozitív családi anamnézis • Kedvezőtlen pszichoszociális-családi körülmények Tünetek: • Motoros és nyelvi fejlődés késése • Viselkedészavar, szociális deficit • ADHD-, OCD-szerű tünetek, hangulatzavarok • Tanulási problémák • Specifikus életkorban kritikus változások Vizsgálati eredmények: • Minor neurológiai és testi anomáliák • Aspecifikus EEG-eltérések, epilepszia • IQ alacsonyabb tartományban, kognitív deficit • Képalkotás: negatív, nem definitív kamratágulat, aspecifikus eltérések

1 PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

Az idegrendszer fejlődésének fő komponensei • • • •

Sejtproliferáció Sejtmigráció Sejtdifferencionálódás Nyúlványok növekedése, szinapszisformálás • Programozott sejthalál és szinapsziselimináció (pruning)

Az idegfejlődési zavarok osztályozása I. A proliferáció, migráció és differencionálódás zavarai: - Microcephalia - Lissencephalia - Polymicrogyria - Schizencephalia - Pachygyria - Periventricularis heterotopiák II. A szinapszisformálás és plaszticitás zavarai - konnektivitási zavarok (enyhe migrációs és mielinformálási deficit is lehet)

- Autizmus-spektrum zavarok - Rett-szindróma - Fragilis X-szindróma - Williams-szindróma - Down-szindróma, „idiopátiás" mentális retardációk - Szkizofrénia


Normál

Periventricularis hetereotopiák

Polymicrogyria

Lamináris heterotopiák

Pachygyria

Agyria (lissencephalia)

A cortex fejlődése: proliferáció és migráció

VZ – ventricularis zóna PP – preplate (előlemez) IZ – intermedier zóna CP – cortical plate (kérgi lemez) SP – subplate (allemez) MZ – széli zóna WM – fehérállomány


tubulin + LIS1 doublecortin aktin

Idegnyúlványok (neuritok) növekedése


Szinapszisok kialakulása

Programozott sejthalál (apoptosis) és stabilizáció

BDNF – Brain Derived Neurotrophic Factor NGF – Nerve Growth Factor NT3,5 – Neurotrophin Citokinek, TNF


Hickmott et al., 2006

Korreláció a cortex vastagsága és az IQ között különböző életkorokban

Shaw P et al., Nature, 2006, 44, 676.


A cortex gyermek- és serdülőkori fejlődése és az IQ

Shaw P et al., Nature, 2006, 44, 676.

Autizmus-spektrum zavarok • Képviselők: Autizmus, Asperger-szindróma, nem specifikus pervazív fejlődési zavar • Tünetek: Reciprok társas kapcsolatok, kommunikáció, beszűkült-sztereotip érdeklődés és viselkedés • Gyakoriság: 0.6%, növekvő (fiúk: 4-5-ször gyakrabban érintettek) • Testvéreknél: 50-100-szor nagyobb kockázat • Heritabilitás > 90%, poligénes (3-15 génlókusz interakciója) • Diagnózis: 2 éves kor után • Korai jelek: követő vizuális figyelem, imitáció, társas válaszok (névre reagálás, szemkontaktus, reciprok mosoly), motoros kontroll, ingerekre mutatott reaktivitás, nyelvi fejlődés


Funkcionális eltérések autizmus-spektrum zavarokban

• Arcfelismerés, érzelemfelismerés • Közös figyelmi fókusz • Mentalizáció • Imitáció, tükörsejtrendszer eltérései

IFG – inferior frontalis gyrus (arckifejezések utánzása, tükörsejtek) STS – superior temporalis sulcus (arckifejezések feldolgozása, szemkontaktus) SFG – superior frontalis gyrus (mentalizáció) A – amygdala (érzelmek felismerése, affektív reakciók) FFA – fusiform face area (arcok felismerése)

Az autizmus-spektrum zavarok neuropatológiája Makroszkópos: • Az agy korai gyermekkorban abnormálisan nagy, ez később csökken (3-4 éves korban 5-10%) • Cerebellaris magvak kisebb térfogata (vermis) • Agytörzs, oliva inferior dysplasia Mikroszkópos: • Cerebellum Purkinje-sejtjeinek száma csökkent • Piramissejtek dezorientációja • Fokozott corticalis neuronsűrűség és neuronszám • Minicolumnák szélessége kisebb (GABA-erg laterális gátlás zavara, fokozott lokális és csökkent hosszabb konnektivitás)


Az autizmus-spektrum zavarok molekuláris patológiája • Linkage-vizsgálatok: 2q, 7q, 16p • >100 kandidáns gén, rosszul reprodukálható • ENGRAILED2 – cerebellaris morfognezisben fontos gén, esetek 40%-ában szerepet játszhat • Bcl-2, p53, reelin • 15q – Angelman-szindróma: UBE3A, GABA-receptor alegységek • 17q – szerotonin transzporter • Sclerosis tuberosa: hamartin és tuberin gének • Neuroligin 3,4 (szinaptikus adhéziós molekulák) • Oxytocin, vasopressin (társas kötődés) • Intrauterin vírusfertőzés, anya thalidomid és valproatszedése, autoimmun folyamatok

Rett-szindróma • 1/15000 lánygyermek • 6-18 hónap normál fejlődés után hanyatlás a nyelvi funkciókban és a kézügyességben • Microcephalia, ataxia, apraxia, epilepszia, scoliosis, apnoe-hyperpnoe, növekedés elmaradása • MeCP2 (metil-CG binding protein 2) gén, X-kr.: a DNS metilált CG dinukleotidjaihoz kapcsolódó fehérje, transzkripció gátlása


Fragilis X-szindróma • 1/1000 fiú (mentális retardációk 10%-a), 1/3000 lány • Hosszú arc, nagy fülek, arcközépi hypoplasia, strabismus, nagy herék, flexibilis izületek • FMR-1 gén (Xq) inaktivációja, CGG-repeat (>200), metiláció (fejlődő szinapszisok, dendrittüskék)

Williams-szindróma • • • • • • •

1/7500 (a mentális retardációk 6%-a) 7q11 deléció, 28 gént érint „Manó" arc, széles homlok, ritka fogak, iris alakjának eltérése, szív, vese, thyroidea betegségei, hiperkalcémia Az autizmus ellentéte: hiperszociabilitás; kifejezett vizuospatialis deficit Agy mérete csökkent Corpus callosum alakja, sejtek mérte és denzitása a primer látókéregben megváltozott Gének: - ELN (elastin), - LIMK1 (LIM domain kinase 1): a fejlődő agyban aktin szabályozása, axonnövekedés és szinapszisformálás – vizuospatialis deficit - CYLN2 (cytoplasmatic linker 2): mikrotubulusok szabályozása - Frizzled 9: wnt kaszkád receptora, neurotrophikus hatás hippocampus spatialis memória - Syntaxin 1: szinaptikus vezikuladokkolás


Meyer-Lindenberg et al., 2006

Szkizofrénia • Gyakoriság: 0.8-1% • Heritabilitás: 80%, testvérekben 10-szeres kockázat • Kezdet: késői adolescens - fiatal felnőttkor, de évekkel előtte már kognitív, szociális, motoros és affektív deficit • Gyermekkori forma (childhood onset schizophrenia, COS) – súlyosabb, progresszív agyi elváltozások (kamratágulat) • 5-6 kritikus gén + környezeti tényezők (pre- és perinatalis komplikációk [hipoxia, éhezés, vírusfertőzés], bevándorlás, téli-tavaszi születés, nagyvárosi környezet, expressed emotion)


A szkizofrénia etiopatogenezisének modellje

Gének

Pre- és perinatalis komplikációk

Neuronális rendszerek sérülékenysége Praefrontalis cortex, hippocampus, Mesolimbikus dopaminerg rendszer Stressz-rendszer

Szinaptikus remodelling

Szociális környezeti tényezők, drogok

Neuronális rendszerek működési zavara

Funkcionális hanyatlás Kognitív, motoros és viselkedészavar

Születés

PSZICHÓZIS Prodromális tünetek

Fiatal felnőttkor

Cannon et al, 2002; Walley et al., 2005


Harris JM et al. Biol Psychiatry 2004; 56: 182.


Konradi et al., 2001


Critchlow et al., 2006

DAAO – D-aminosav oxidáz, PRODH – prolin dehidrogenáz, CN – kalcineurin, DTNBP1 – dysbindin, NRG1 – neuregulin, GRM3 – metabotrop glutamát receptor-3, GAD – glutamát dekarboxiláz, RGS4 – G-protein regulátor-4, COMT – katekol-O-metiltranszferáz, CHRNA7 – kolinerg receptor alfa 7, DISC – Disrupted in Schizophrenia


Szkizofré Szkizofrénia és a velocardiofacialis szindró szindróma (22q11 mikrodelá mikrodeláció ciója) ja) • A craniofacialis régióban az organogenezis rendellenességei • Agyi strukturális anomáliák • Neuropszichológiai zavarok (figyelem, ingerszűrési zavar, nyelvi készség, tanulás) • Átlagosnál jóval gyakrabban társul major pszichiátriai betegséggel • COMT, PRODH génje

Glutamát GRM3 (7q21-22) receptor-gén változatának hatása

DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1)-gén (1q42) változatának hatása

Egyéb kognitív endofenotípust befolyásoló gének: Dysbindin (DTNB1) (6p22) Neuregulin 1 (8p12-21) RGS4 (1q21-22) Egan et al., 2004; Callicott et al., 2005


DISC1 haplotípussal kapcsolódó szürkeállomány-csökkenés

HEP 1 - TCG rs3890280 rs1000731 rs6675281 Cannon TD et al., AGP 2005;62:1205.

AATG rs751229 rs3738401 rs766288 rs1615409

Az 1-es kromoszóma mikrotranszlokációi és a pszichózisok (DISC1 és PDE4B)


Millar JK et al., Science 2005;310:1187.

Oligodendroglia-gének expressziója szkizofréniában

- Quaking gén (QKi) szabályozó szerepe - NRG1 kockázati haplotípus két SNP-je (G221132, G243177) befolyásolja az MTF1 (myelin trasnsription factor-1) kötődését

Aberg et al., 2006, Law et al., 2006


Vizuális jelfeldolgozás: létezik-e közös fenomenológiai nevező az idegfejlődési zavarok sokszínűségében?

Corpus geniculatum laterale: a retinából érkező látópálya átkapcsolódás

Mozgás- (A) és formakoherencia (B): a dorsalis és a ventralis rendszer tesztjei


Az FMR1 génjének produktuma az M és P sejtekben

Mozgás-forma disszociáció: - Autizmus - Williams-szindróma - Fragilis X-szindróma - Gyermekkori paresis - Kis születési súly - Szkizofrénia M pá pálya - dorsalis rendszer sérülékenysé kenysége Braddick et al., 2003; Kogan et al., 2004

Az idegfejlődési zavarok közös nevezői • • • • •

IQ és specifikus kognitív részfunkciók: végrehajtó, vizuospatialis, memória és nyelvi funkciók Szociális kogníció Dendritek elágazódása, tüskék (szinaptikus diszfunkció: fejlődés és plaszticitás) + enyhe migrációs deficit Diffúz agyi diszfunkció, de különösen érintett: fronto-striato-thalamikus körök, hippocampus, cerebellum, occipito-parietalis rendszer Gén-gén és gén-környezet kölcsönhatások


Idegfejlődési zavarok

Recommend Documents