Alvadási zavarok és thrombocytopeniak
Dr. Somogyi Anikó Semmelweis Egyetem II. sz. Belklinika Budapest 2015 február 19.
Aktivált parciális thromboplasztin idő aPTT
Protrombin idő PT
Thrombin idő:TT
Vérzés lehet spontán, extrem, vagy szöveti sérülést későn követő Oka lehet
• Lokalizált kóros folyamat • Az ér integritását zavaró folyamat • A vérlemezke szám és / vagy funkció zavara • Előfordulhatnak a különböző alvadási faktorok eltérései • Fokozott fibrinolízis
Diagnózis: Panaszok – vérzékenység története Örökletes-szerzett ●fizikális vizsgálat ( feltárhat más betegséget, pl. májbetegség)
●Ha a diagnózis nem nyilvánvaló, 4 teszt elvégzése szükséges: -Trombocita szám - prothrombin time (PT), - activált partialis thromboplastin idő (aPTT) -thrombin idő (TT)
LABORATORY TESTING — Laboratory tests of primary and secondary hemostatic mechanisms are used for two purposes: ●General screening tests ●Tests to define specific platelet or clotting factor abnormalities General screening tests include the • platelet count, • bleeding time (BT), •prothrombin time (PT), •activated partial thromboplastin time (aPTT), •thrombin time (TT). Specific tests -platelet aggregation in response to ADP, epinephrine, collagen, and ristocetin; -platelet release assays, - coagulation factor assays, -assessment of factor XIII activity via clot solubility testing. Tests of fibrinolysis include the -fibrin split products -D-dimer levels. Assays for the less commonly seen bleeding disorders include •alpha-2-antiplasmin activity, •euglobulin clot lysis time, as well as tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 antigens.
Thrombocytopenia is defined as a platelet count below the lower limit of normal (ie, <150,000/microL [150 x 109/L] for adults). Mild (platelet count 100,000 to 150,000/microL), Moderate (50,000 to 99,000/microL), and severe (<50,000/microL) Severe thrombocytopenia (<10,000/microL)
When to worry about thrombosis
Heparin-induced thrombocytopenia Antiphospholipid syndrome Disseminated intravascular coagulation TTP-HUS Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
Primary immune thrombocytopenia (ITP, idiopathic thrombocytopenic purpura, immune thrombocytopenic purpura)
Common causes of thrombocytopenia Drug-induced thrombocytopenia Heparin (NOTE: special case, also can cause thrombosis) Quinine (as in over-the-counter preparations for leg cramps; also in beverages) Sulfonamides (eg, trimethoprim-sulfamethoxazole [Bactrim; Septra]) Acetaminophen (Tylenol, Panadol) Cimetidine (Tagamet) Ibuprofen (Advil, Motrin) Naproxen (Aleve, Midol) Ampicillin (Omnipen, Apo-Ampi) Piperacillin (Pipracil, Zosyn) Vancomycin (Vancocin) Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors (abciximab [ReoPro], tirofiban [Aggrastat], eptifibatide [Integrilin])
Food and beverages Quinine-containing beverages (tonic water, Schweppes bitter lemon) Infections HIV Hepatitis C Epstein-Barr virus (EBV; can be associated with infectious mononucleosis) H. pylori (suspected in patients with symptoms of dyspepsia or peptic ulcer disease) Sepsis with disseminated intravascular coagulation (DIC) Intracellular parasites (eg, malaria, babesia) Hypersplenism due to chronic liver disease Alcohol Nutrient deficiencies (eg, vitamin B12, folate, copper) Rheumatologic/autoimmune disorders (eg, systemic lupus erythematosis, rheumatoid arthritis)
Other causes of thrombocytopenia Myelodysplasia Suspected in older patients, in whom a bone marrow biopsy may be appropriate Cancer with disseminated intravascular coagulation Cancer with bone marrow infiltration or suppression (eg, lymphoma, leukemia, some solid tumors) Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) or hemolytic uremic syndrome (HUS) TTP is a syndrome that can include thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia, fever, renal failure, and neurologic symptoms. However, patients with TTP commonly present with thrombocytopenia and anemia alone. HUS is typically a disorder of young children following infection with a Shiga-toxin producing E. coli.
Antiphospholipid syndrome (APS) Aplastic anemia Congenital thrombocytopenias An important consideration, especially in young patients who do not respond to treatment. Some specific syndromes are listed. However, many patients appear to have autosomal dominant thrombocytopenia with no other clinical features. Von Willebrand disease type 2B Wiskott-Aldrich syndrome Alport syndrome May-Hegglin anomaly Fanconi syndrome Bernard-Soulier syndrome Thrombocytopenia absent radius syndrome
Patofiziológia
Bone marrow disorders Platelet destruction/consumption Dilution Redistribution/splenomegaly
A betegség lényege:
szerzett immun mechanizmus által mediált , thrombocyta antigének ellen irányuló antitestek által okozott thrombopenia. A panaszmentes thrombopeniák leggyakoribb oka.
A legfontosabb diagnosztikus megfontolás ITP gyanú esetén: Elkülönítendők a thrombopeniák egyéb okaitól amelyek azonos klinikai tünetekkel járnak de merőben eltérő kezelést igényelnek. Tisztázni kell, hogy az ITP primer típusú és/vagy szekunder thrombopénia, amit valamely más betegség okoz immun patogenezissel.
Nincs specifikus diagnosztikus teszt Gyerekkori thrombocytopenia: gyakoribb a spontán remisszió, ritkán egyéb betegség kísérője, kevesebb a vérzés veszély The time elapsed since diagnosis determines whether ITP is referred to as newly diagnosed, persistent, or chronic. •Newly diagnosed – Up to three months since diagnosis •Persistent – 3 to 12 months since diagnosis •Chronic – More than 12 months since diagnosis ●Severe ITP –; this typically occurs when platelet counts are below 10,000 to 20,000/microL.
Patogenezis -csökken a thrombocyta élettartam az antitest mediált thrombocyta destrukció következtében - károsodik a thrombocyta képzés
A destrukciót specifikus IgG antitestek okozzák, melyeket a B sejtek termelnek a thrombocyta membrán glycoproteinek ellen mint a GPII/bIII/a.
A betegséget iniciáló események: Infekció -Vírus (HIV, CMV, varicella-zooster ) vírus antigének ellen antitestek okozzák keresztreakcióként a normális thrombocyta antigénekkel -Bakteriális termékek (lipopolisacharidok) a thromboccyta felszínhez kötődve thrombocyta fagocytózit indítanak el. Ez lehet a HP infekciót kísérő thrombocytopénia mechanizmusa Az immurendszer kisiklása A perifériás immun tolerancia elvész – megszűnik a „saját” felismerése és un. self-reaktív antitestek képződnek .(SLE? Evan szindróma, CLL lymphomák, un common variabilis immundeficiencia, autoimmun lymphoproliferatív szindrómák)
ITP-ben az antitest termelést a CD4 pozitív helper T sejtek indítják be a thrombocyta felszini glycoproteinekkel történő interakció után.
A lép macrofágok – mint erős antigén prezenáló sejtek – fagocytálják a thrombocytákat, feldolgozzák a membrán gycoproteineket és prezentálják a CD4 pozitív helper sejteknek. A T sejtek felismerik a LA DR antigén-peptid komplexet a macrofágokon és ekkor aktiválódnak. Az aktivált T sejtek IL6-ot szekretálnak és upregulálják a CD 40 ligand (CD40L) expressziót. A T sejtek stimulálják a CD 40-t expresszáló autoreaktív B sejteket – amelyek throbocyta ellenes antitesteket termelnek. Az antitestek a thrombocytákhoz kötődnek. A thrombocytákat a lép macrophágok fagocytálják. Az antitestek a macrofágokhoz is kötődnek – csökkenhet a thrombocyta képződés. Alternatív immun mechanizmust is feltételeznek T sejt mediált cytotoxicitás révén destruált thrombocytákkal. A regulátoros (T reg) sejtek számának és szupresszív kapacitásának csökkenésével magyarázzák az autoreaktív cytotoxikus T sejt aktiválódást.
Eset/100000
Epidemiológia ITP: gyakori szerzett vérzési rendellenesség Összesítve 1-3 /100000 az incidencia felnőtteknél. Tehát Magyrországon évi 100-300 fő az ITP-s beteg A betegek 1/5-1/3 – a tünetmentes (véletlen lelet)
A betegség prevalenciája (tekintettel arra, hogy felnőtteknél gyakran krónikus betegség : 12/100000) tehát MO-n kb 1200 ITP-s beteg él.
Klinikai manifesztáció Sok beteg tünetmentes. Ha tünet van, a thrombocytopenia vérzéses jelenségek formájában jelenik meg. Vérzés a betegek 2/3-nál lép fel. Ha fellép, főleg a bőr és a nyálkahártya vérzések jellemzőek.
Súlyossága változó: súlyos vérzés ritka Petechiák ritka Purpurák a petechiákkal összefolynak Orrvérzés – az enyhe orrvérzés nem prediktív nagyobb vérzésre. - a folyamatos, erős orrvérzés igen. Súlyos vérzés: intracraniális vérzés Gasztrointestinalis vérzés ritka A súlyos vérzés gyakorisága<1%
A csontvelő vizsgálata nem tartozik az ITP rutin diagnosztikájához A vérzés veszély 10000/microl. thromocytaszám alatt vagy 10-20000 között nagyobb. A thrombocytaszám nincs erős összefüggésben a vérzésveszéllyel.
Sokszor igen alacsony thrombocyta számnál sincs vérzésveszély, mert a beteg ITP –ben a maradék keringő thrombocyták fiatalok és nagyobb a haemostatikus hatásuk. 20000 feletti thrombocyta számnál ha ez staabilan fennáll, általában nem szükséges a vérlemezke szám emelése kivéve ha olyan kísérő betegség áll fenn, ami fokozza a vérzésveszélyt.
Diagnosztika Izolált thrombocytopénia – ha nincs olyan betegség ami másodlagos thrombocytopeniához vezet – ezek kizárandók.
A kórtörténetben szerepelnie kell: Fennáll-e, fennállt-e a közelmúltban infekció. Van-e reumatológiai panasza a betegnek Ismert-e májbetegség Milyen gyógyszereket szed, van-e új a gyógyszerek között Iszik-e sok tonikot Volt-e a családban vérzékeny Fizikális vizsgálat Bőr, bőr, nyálkahártyák vizsgálata –petechiák Lymphadenomegalia van? (lymphomák) Hepatosplenomegalia van? (lymphomák, májbetegség)
Labor Perifériás vérkenet Pseudothrombocyopenia (összecsapzott thrombocyták, morfológiai vérlemezke eltérések felismerése ) HIV, HCV vizsgálat (thrombocytopeniát okozhatnak). Ha panaszok indokolják: Koagulációs vizsgálatok: Prothrombin, aktivált parciális thromboplasztin idő. Helicobacter vizsgálat Pajzsmirigy funkció Csontvelő vizsgálat ha egyéb vérelemekben is van eltérés (anaemia, leukopenia) Eltérés, dysplasias jelek a perifériás kenetben Immunológiai vizsgálatok ha autoimmun betegségre utaló klinikai jelek vannak B12, folsav szint: ha B12 hiány felmerül a klinikum és a macrocytozis alapján.
Risk factors for significant bleeding, including: •Head trauma •A procedure that is likely to induce blood loss -műtét •A very active lifestyle subjecting the patient to frequent trauma (if this risk cannot be controlled by reasonable restriction of activity) -sí •Recent use of NSAIDS and a platelet count <30,000/microL
For patients with severe bleeding (eg, intracranial, gastrointestinal) and a platelet count <30,000/microL, we recommend immediate therapy that includes all of the following: ●Platelet transfusion ●Intravenous immune globulin (IVIG; 1g/kg, repeated the following day if the platelet count remains <50,000/microL) ●Glucocorticoids (methylprednisolone; 1 g intravenously, repeated daily for three doses)
Eldöntendő kérdések -kell-e azonnal kezelni? -ha igen, mi legyen a kezelés Nehéz döntés: a kezelés célja a súlyos vérzés megelőzése A súlyos vérzés ritka - ritkább mint a kezelés szövődményei Elsődleges kezelés lehet: glycocoricoiddal Immunglobulinnal (IVIG) Másodlagos kezelés régebben a splenomegalia volt. ma a rituximab a másodlagos kezelésben szerepet kap. Harmadlagos kezelés:Trombopoetin receptor agonista. Általában ezt a sorrendet tartják.
Eltérés indokolt lehet pl. TPO receptor agonista alkalmazása splenectomia elött vagy rituximab , ha a betegnél a splenectomia nem kivitelezhető A kezelés indikációját a vérzéses tünetek és a thrombocyta szám alapján állítják fel. Elég-e a thrombocyta szám ahhoz, hogy ne lépjen fel jelentős vérzés?
A kezelés kiválasztási szempontjai: - Milyen gyorsan kell emelni a thrombocyta számot -A különböző terápiák toxicitási profilja -Ha súlyos vérzés áll fenn ( intracraniáis, gastrointestinalis, ) -ha a thrombocyta szám <30000 -Azonnali thrombocyta transzfúzió -IVIG és glycocorticoid
ITP-s betegnél ha jelentős vérzés van: specifikus kezelést el kell indítani -ha a thombocyta szám
A betegek 2/3-a jól reagál a steroidra általában 1-2 hét alatt Teljes, hosszantartó remissio a steroidra kb. 20% A streroid dózisa 1mg/kg Medrol – amig javul a trombocyta szám, majd fokozatosan leépíthető. Ha leépítés mellett csökken a thrombocyta szám: IVIG vagy intermittáló steroid
A krónikus, hosszan tartó steroid kezelés nem ajánlott. IVIG dózis: 1gr/kg naponta1 vagy 2 napig vagy 400mg/kg 5 napig MH: infekcio, allergia Anti D –anti RHD immunglobulin Az IVIG alternatívája (RhD pos betegek számára) Ugy hat, hogy szaturálja a macrofágok Fc receptorait antiD-vel fedett vörösvértestekkel. Kisfokú hemolízist okoz. Splenectomizáltaknál hatástalan.
Másod és harmadlagos kezelés hatástalansága esetén: splenectomia vagy rituximab és bizonyos esetekben TPO Spontán remissio: 16% Stabil betegség elérése 1/3-2/3-a a betegeknek. Mortalitás marginálisan magasabb, mint egészségesnél Splenectomia: elötte immunizáció szükséges Ha a splenectomia nem hatásos: rituximab (anti CD20 monoclonális antitest)
TPO receptor agonista: -ha splenectomia után is súlyos thrombocytopenia -Ha a splenectomia kontraindikált és a rituximab nem hatásos. -Folyamatosan alkalmazni kell -5 nap után hat, 2 hét alatt éri el a maximumát.
Ha semmi sem hatásos és vérzést jelző thrombocyta szám áll fenn: -Danazol, intermittáló glucocorticoid , más - immunsupressív szerek, vinca alkaloidák
