HYPERTRIGLYCERIDEMIE BIJ HONDEN: BEHANDELING DOOR MIDDEL VAN VOEDING

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014 – 2015

HYPERTRIGLYCERIDEMIE BIJ HONDEN: BEHANDELING DOOR MIDDEL VAN VOEDING door

Sally VANMEULEN

Promotoren: Veerle Vandendriessche Prof. Myriam Hesta

Literatuurstudie in het kader van de Masterproef

© 2015 Sally Vanmeulen

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit

Gent,

haar

werknemers

of

studenten

aanvaarden

geen

aansprakelijkheid

of

verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

VOORWOORD Diervoeding speelt steeds meer en meer een prominente rol in het leven van een praktijkdierenarts. Het is een openbloeiend vakgebied waarin de laatste jaren veel nieuw onderzoek in verricht wordt, vandaar dan ook mijn keuze voor dit onderwerp. Deze literatuurstudie heeft me veel bijgebracht en heeft me meer inzicht gegeven in wat voeding kan betekenen voor de gezondheid van dieren. Bij deze wil ik ook mijn promotoren, Veerle Vandendriessche en prof. Myriam Hesta bedanken voor de goede feedback. Dankzij hun beschikbaarheid en snelle antwoorden was het mogelijk om steeds goed door te werken en deze literatuurstudie tot een goed einde te brengen. Daarnaast wil ik mijn ouders bedanken voor de steun in moeilijke momenten en mijn vriend om me te motiveren op momenten waar ik de bomen door het bos niet meer zag.

INHOUDSOPGAVE TITELBLAD VOORWOORD INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING & TREFWOORDEN ................................................................................................... 1 INLEIDING ............................................................................................................................................... 2 LITERATUURSTUDIE ............................................................................................................................. 3 1.

Fysiologie van het vetmetabolisme ......................................................................................... 3 1.1.

Definities .............................................................................................................................. 3

1.2.

Opname van vetten ............................................................................................................. 3

1.3.

Verwerking voor opname van vetten ................................................................................... 3

1.4.

Opname in de enterocyt ...................................................................................................... 5

1.5.

Resynthese van vetten in de enterocyt ............................................................................... 5

1.6.

Transport en opslag ............................................................................................................. 6

2.

Oorzaken van hypertriglyceridemie bij de hond ...................................................................... 9 2.1.

Oorzaken van primaire hypertriglyceridemie ....................................................................... 9

2.2.

Secundaire oorzaken van hypertriglyceridemie bij de hond .............................................. 10

3.

Klinische gevolgen en complicaties van hypertriglyceridemie bij de hond ............................ 11

4.

Nutritionele Therapie ............................................................................................................. 12 4.1.

Vetarm dieet ...................................................................................................................... 13

4.2.

Eiwitrijk dieet ...................................................................................................................... 17

4.3.

Vezelrijk dieet .................................................................................................................... 19

BESPREKING ....................................................................................................................................... 23 REFERENTIELIJST .............................................................................................................................. 25

SAMENVATTING & TREFWOORDEN Het belang van goede voeding bij dieren neemt steeds meer toe en de perfecte voeding is zelfs noodzakelijk om bepaalde aandoeningen onder controle te krijgen. Daarnaast moet rekening worden gehouden met diersoortverschillen, bijvoorbeeld de hond is de enige diersoort met een specifieke vorm van lipoproteïnen namelijk de high-density-lipoproteïnen 1. Hypertriglyceridemie ofwel een teveel aan triglyceriden in het bloed kan voorkomen als een idiopathische primaire vorm of secundair als gevolg van een andere oorzaak. Het is belangrijk om zowel de oorzaak als de hypertriglyceridemie zelf te behandelen aangezien aanhoudende hypertriglyceridemie klinische gevolgen en complicaties met zich mee kan brengen zoals onder andere pancreatitis, galblaasmucocoele, oogziekten en neurologische problemen. Hypertriglyceridemie kan met behulp van het correcte dieet in toom gehouden worden. Het dieet moet arm zijn aan verzadigde vetten maar rijk aan onverzadigde vetten. Daarnaast verlaagt een eiwitrijk dieet en een dieet met een hoog vezelgehalte ook het triglyceridegehalte in het bloed. Idealiter wordt best een combinatie van zowel een vetarm, eiwitrijk en vezelrijk dieet toegepast. Een eiwitrijk en vezelrijk dieet werkt complementerend: vezels zorgen onder andere voor een verzadigingsgevoel en de eiwitten hebben een bewezen triglyceriden verlagend effect. Een voorbeeld van deze complementerende werking is bijvoorbeeld soja die het hypotriglycemisch effect van menhaden visolie gaat versterken indien beide nutriënten aanwezig zijn in het dieet. Het dieet kan op parenterale of orale wijze toegediend worden. De voorkeur gaat uit naar de orale wijze aangezien er dan een stimulatie van de enterocyten in de darm optreedt en de enterocyten op die manier door middel van een constante voeding vitaal gehouden worden. TREFWOORDEN: honden – hypertriglyceridemie – vetmetabolisme – vezels – voedingstherapie

1

INLEIDING Vetten zijn talrijk vertegenwoordigd in het lichaam en noodzakelijk voor enkele essentiële functies, zo zijn bijvoorbeeld de fosfolipiden een onderdeel van de celmembraan. Er zijn verschillende soorten vetten, elk met hun eigen kenmerken en bestemming in het lichaam. Er is dan ook een classificatie opgemaakt waaronder ze kunnen worden onderverdeeld, namelijk in eenvoudige vetten, complexe vetten en afgeleide vetten. Triglyceriden behoren tot de eenvoudige vetten en worden in het vetweefsel opgeslagen, op die manier kunnen ze in tijden van energienood terug aangesproken worden. Daarnaast beschermen ze de interne organen, kunnen ze metabool water na oxidatie vrijstellen (belangrijk bij uitgedroogde dieren) en ageren ze als thermische en elektrische isolatoren. Het is dan ook niet verwonderlijk dat een verstoring in het triglyceride metabolisme een weerslag heeft op heel het lichaam [1]. Diersoortverschillen betreft het vetmetabolisme kunnen voorkomen. Specifiek voor de hond is er namelijk beschreven dat zij het cholesterylester transfer eiwit missen, waardoor de transfer van triglyceriden tussen lipoproteïnen (een assemblage van eiwitten en vetten) iets anders verloopt [2]. Bepaalde mechanismen kunnen een verhoging geven van het triglyceridegehalte in het bloed, met een hypertriglyceridemie als gevolg. Het is gekend dat bij Miniatuur Schnauzers een idiopathische vorm van hypertriglyceridemie voorkomt. Tevens kunnen secundaire oorzaken zoals onder andere endocriene ziekten, pancreatitis, obesitas en cholestase aanleiding geven tot deze aandoening. De hypertriglyceridemie kan asymptomatisch voorkomen, maar toch kunnen klinische complicaties (onder andere pancreatitis, galblaas mucocoele en oogziekten) zich ontwikkelen. Het is dus belangrijk om de hypertriglyceridemie te behandelen. Een eerste stap in de behandeling is het opstellen van een aangepast dieet om de triglyceriden in het bloed te doen dalen. Het dieet moet arm zijn aan verzadigde vetten, maar rijk aan polyonverzadigde vetten. Daarnaast is een dieet rijk aan eiwitten en vezels belangrijk als men een snelle daling van de triglyceriden wil bekomen. Indien dit dieet de triglyceriden onvoldoende verlaagt, kan gekozen worden voor een medicamenteuze behandeling [2].

2

LITERATUURSTUDIE 1. FYSIOLOGIE VAN HET VETMETABOLISME 1.1.

DEFINITIES

Vetten zijn een heterogene groep van verschillende organische componenten die niet oplosbaar zijn in water, echter wel oplosbaar in apolaire solventen zoals ether, chloroform en benzeen [2]. Ze worden geclassificeerd als eenvoudige vetten (verzadigde, onverzadigde en neutrale vetten nl. triglyceriden en waxen), complexe vetten (fosfolipiden, sfingolipiden, glycolipiden, lipoproteïnen, sulfolipiden, aminolipiden) of afgeleide vetten (eicosanoïden, steroïden, ketonen, vet-oplosbare vitaminen). Vetten zijn noodzakelijk voor het normaal functioneren van het lichaam: ze zijn belangrijke componenten van de celmembraan, stockeren energie en spelen een rol als cofactoren voor zowel enzymen als hormonen. Ze zijn ook van belang in de intracellulaire signaaltransductie. Vanuit klinisch perspectief zijn de vetzuren, sterolen (cholesterol) en acylglycerolen (vnl. triglyceriden) de belangrijkste groepen van vetten [1]. 1.2.

OPNAME VAN VETTEN

Vetten worden opgenomen via het voedsel. De vetten die zich in het voedsel bevinden zijn voornamelijk triglyceriden met daarnaast een kleinere concentratie van cholesterol, cholesterolesters, fosfolipiden en vetoplosbare vitaminen. De vertering van deze vetten vindt reeds plaats in de mond en de maag maar gebeurt grotendeels in het jejunum. De vetabsorptie begint bij honden ongeveer twee uur na de maaltijd en de serum triglycerideconcentratie bereikt twee tot drie uur later weer zijn basale niveau. Na de maaltijd vindt er dus steeds een fysiologische postprandiale hypertriglyceridemie plaats. Bij de geboorte is het proces van vetabsorptie nog niet volledig ontwikkeld. Dit is de reden waarom neonati 10-15% van het verteerde vet niet absorberen. Wanneer bij hen hypertriglyceridemie optreedt, is dit meestal niet fysiologisch [2]. Daarnaast kunnen triglyceriden via een endogene weg in het bloed terechtkomen. Ze worden geproduceerd door de lever en getransporteerd in very-low-density-lipoproteïnen (VLDL). Wanneer de lever een overdosis aan triglyceriden produceert, kan er hypertriglyceridemie ontstaan [3]. Vooraleer vetten geabsorbeerd kunnen worden door de enterocyt, moeten ze verwerkt worden. Dit proces kan in drie stappen onderverdeeld worden die hierna verder worden behandeld: een emulsificatie, hydrolyse en micellisatie [4]. 1.3.

VERWERKING VOOR OPNAME VAN VETTEN

De verwerking van vetten gebeurt in het lumen van het maagdarmstelsel. Lipolyse van de opgenomen vetten wordt gereguleerd door twee hormonen, namelijk cholecytokinine en secretine. Deze hormonen worden geproduceerd door endocriene cellen in het duodenum en vervolgens gesecreteerd in het bloed. Hun concentratie in het bloed hangt af van de hoeveelheid vet in het lumen van de darm na voedselopname. Als reactie op de cholecystokinine gaat de exocriene pancreas verteringsenzymen produceren en vrijstellen in het duodenum. Daarna trekt de galblaas samen waardoor gal vrijgesteld wordt. De gal bevat galzouten en lecithine die belangrijk zijn voor de emulsificatie van vetten [1].

3

Als reactie op de vrijstelling van secretine stellen de cellen van de galwegen en de ductus pancreaticus een oplossing met natriumbicarbonaat (NaHCO3) vrij. Deze oplossing neutraliseert de zure bestanddelen van de gal die van de maag naar de dunne darm gaan [5]. 1.3.1. Emulsificatie De vetglobules afkomstig uit het voedsel zijn te groot om effectief gehydrolyseerd te worden door de pancreasenzymen. Daarom moeten ze eerst geëmulsifieerd worden voordat ze in het lumen van de dunne darm kunnen worden afgebroken. Emulsificatie is het proces waarbij het oppervlak van de vetglobulen groter gemaakt wordt. Dit proces gebeurt door de detergerende werking van galzouten afkomstig uit de galwegen. Deze zijn echter slechte emulsifiërende agentia en worden daarom bijgestaan door lecithine, lysolecithine en monoglyceriden die gevormd worden in het duodenum gedurende de vertering [1]. 1.3.2. Enzymatische hydrolyse De enzymatische hydrolyse van vetten speelt zich voornamelijk af in de dunne darm. Verschillende enzymen gaan inwerken op de vetten en spelen een rol in hun vertering. Deze enzymen zijn voornamelijk lipasen zoals het linguaal-, gastraal- en melklipase. Ze werken in op kleine hoeveelheden triglyceriden, die worden gehydrolyseerd tot vetzuren en diglyceriden. Ook het pancreaslipase, hepatisch lipase en endotheliaal lipase hydrolyseren triglyceriden. In Fig. 1 is de reactie van het pancreaslipase verduidelijkt [1].

Fig. 1: Hydrolyse van triglyceriden door middel van het pancreaslipase (uit [1]).

Een volgend enzym dat een rol speelt in de vertering van vetten is het fosfolipase A 2, gesecreteerd door de pancreas. Dit enzym stelt de vetzuren vrij op het tweede koolstofatoom van de triglyceride met als resultaat lysofosfolipiden en één vrij vetzuur. Ook het cholesterolesterase is betrokken bij de vetvertering. Het esterase werkt in op cholesterolesters en zorgt voor de afsplitsing van een vetzuur waardoor cholesterol en één vrij vetzuur gevormd wordt [1]. Een groep enzymen die een belangrijke rol spelen in het ontstaan van hypertriglyceridemie zijn de lipoproteïne lipases (LPL) [3]. Ze hydrolyseren de triglyceriden in lipoproteïnen (chylomicronen en VLDL) met als resultaat twee vrije vetzuren en een monoacylglycerolmolecuul. De lipoproteïne lipases hebben een cofactor, het apolipoproteïne CII (ApoCII) nodig voor hun werking [6]. Een verminderde secretie van de LPL kan zorgen voor een teveel aan triglyceriden in het bloed [3]. Deze verminderde secretie kan te wijten zijn aan een defect in één van de genen coderend voor lipoproteïne lipase of Apo-CII [7]. Bijvoorbeeld bij de mens is het syndroom van familiale chylomicronemie gekend. Dit is gekarakteriseerd door een mutatie in het gen voor LPL of minder waarschijnlijk in één van de genen die coderen voor een eiwit dat noodzakelijk is voor

4

de functie van LPL. De plasma triglycerideconcentraties van de patiënten zijn gestegen tot 10 en soms zelfs 100 keer de referentiewaarde [8]. 1.3.3. Micellisatie De langketenige vetzuren, 2-monoglyceriden, lysolecithine, cholesterol en vetoplosbare vitamines moeten getransporteerd worden naar de luminale zijde van de jejunale mucosale enterocyten waar ze geabsorbeerd worden. Voor dit transport moeten ze oplosbaar gemaakt worden in een galzouten oplossing. De geconjugeerde galzouten vormen in lage concentraties (<2 mM) moleculaire oplossingen. Wanneer de concentratie aan geconjugeerde galzouten stijgt, vormen ze micellen. Een micel bestaat uit ongeveer 33 galzouten en fosfolipiden. De polaire hydroxy peptide binding en de carbonyl- of sulfaatgroep van de galzouten is naar buiten gericht. Het apolaire steroïde deel van de galzouten is naar binnen gericht en vormt een hydrofobe kern. Een micel met geïncorporeerd vet krijgt de term „gemengde micel‟. Ze bevatten producten voor de vetvertering en spelen een rol in de absorptie ter hoogte van de borstelzoom van de mucosale cellen [1]. De opbouw van een micel is in Fig. 2 verduidelijkt.

Fig. 2: Dwarsdoorsnede doorheen een micel (uit [1]).

De kortketenige en middellange vetzuren zijn niet afhankelijk van micellen voor hun transport en absorptie aangezien zij een hogere oplosbaarheid in water hebben [1]. 1.4.

OPNAME IN DE ENTEROCYT

Eenmaal de gemengde micellen zijn toegekomen aan de borstelzoom van de enterocyt gaan ze dissociëren. De geïncorporeerde vetten komen vrij en diffunderen door de borstelzoom, over de apicale membraan en tenslotte in de enterocyt. De galzouten doen dit niet, maar keren daarentegen terug naar het lumen om daar meer vetten te incorporeren en te transporteren naar de jejunale enterocyten [1]. 1.5.

RESYNTHESE VAN VETTEN IN DE ENTEROCYT

In de enterocyt worden de langketenige vetzuren en 2-monoglyceriden hervormd tot triglyceriden. Deze resynthese van triglyceriden kan gebeuren via twee reacties namelijk de monoglyceride acylatie reactie of de fosfatidylzuur reactie. De voornaamste is de monoglyceride acylatie weg. Hierbij worden langketenige vetzuren omgevormd tot acyl-CoA derivaten. De reacties worden gekatalyseerd door acyl-CoA synthetases die vetzuren van verschillende ketenlengte herkennen. 2-Monoglyceriden binden met twee acyl-CoA derivaten tot vorming van een triglyceride en twee CoA molecules.

5

De tweede manier is via de fosfatidylzuur reactie waarbij glucose gebruikt wordt voor het vormen van glycerol-3-fosfaat. De resynthese van lecithine en cholesterolesters in de enterocyt gebeurt met behulp van langketenige acyl-CoA vetzuren. Cholesterol acyltransferase katalyseert de reactie voor de vorming van cholesterolesters. De opnieuw gesynthetiseerde producten worden samen met vrij cholesterol en vetoplosbare vitaminen in de kern van chylomicronen geïncorporeerd. Deze chylomicronen komen via exocytose terecht in de interstitiële vloeistof en verspreiden zich vervolgens in het lymfestelsel. Kortketenige en middellange vetzuren worden niet geïncorporeerd in de chylomicronen maar worden rechtstreeks getransporteerd naar de hepatische portale circulatie [1]. Dit proces is in Fig. 3 geïllustreerd.

Fig. 3: Mucosale triglyceriden resynthese en chylomicron vorming (uit [1]). 1.6.

TRANSPORT EN OPSLAG

Triglyceriden zijn niet oplosbaar in water en kunnen enkel getransporteerd worden in de weefsels met behulp van lipoproteïne complexen. Die laatste zijn opgebouwd uit een kern die hydrofobe componenten bevat en een mantel bestaande uit polaire vetten en eiwitten. De eiwitten zorgen voor stabiliteit in de waterige omgeving van het plasma en noemt men apoproteïnen of apolipoproteïnen. Perifere apoproteïnen (Apo-A, C en E) kunnen in tegenstelling tot integrale apoproteïnen (Apo-B48, B100 of A) uitgewisseld worden tussen de verschillende complexen [1]. Fig. 4 geeft de structuur van een lipoproteïne weer. De apoproteïnen reguleren de metabole functie van de lipoproteïnen [9].

6

Fig. 4: Opbouw van een lipoproteïne (uit [1]).

De lipoproteïne complexen verzorgen dus het transport van vetten naar de meeste weefsels waar oxidatie tot vrije vetzuur-albumine complexen kan plaatsvinden. Transport gebeurt ook naar het vetweefsel waar triglyceriden opgeslagen worden [1]. Wanneer er in dit vetweefsel een lipolyse optreedt of als de triglyceriden niet opgeslagen kunnen worden, is er een verhoogde flux van vrije vetzuren naar de lever. Deze toestroom stimuleert de hepatische triglyceridesynthese met een stijgende productie van Apo-B en de vorming van VLDL. Dit werkt het ontstaan van hypertriglyceridemie in de hand [3]. Vier klassen circulerende lipoproteïnen zijn te onderscheiden: chylomicronen (CM), very-low-densitylipoproteïnen (VLDL), low-density-lipoproteïnen (LDL) en high-density-lipoproteïnen (HDL). HDL zijn onder te verdelen in HDL1 (alleen voorkomend bij honden), HDL2 en HDL3. Bij mensen zijn ook intermediate-density-lipoproteïnen (IDL) geïdentificeerd. Deze zijn bij honden niet waar te nemen. De complexen verschillen in hun grootte, densiteit en compositie [2]. Zo bevatten HDL meer eiwitten dan vetten en hebben daardoor een grotere densiteit in vergelijking met LDL en VLDL [10]. Op elk van deze lipoproteïne complexen bevinden zich bepaalde apoproteïnen. Op CM bevindt zich meer specifiek het Apo-B48 (gesynthetiseerd in de darm) terwijl Apo-B100 (gesynthetiseerd in de lever) op VLDL en LDL het voornaamste is. HDL heeft twee perifere apoproteïnen namelijk Apo-E en Apo-C (beiden door de lever gesynthetiseerd) en een integrale Apo-A. Dit laaste Apo-A activeert het enzym lecithine-cholesterol acyl transferase (LCAT) wat de esterificatie van cholesterol katalyseert en HDL omvormt tot LDL. Zowel LDL als HDL spelen een rol bij het transport van cholesterol en cholesterolesters in het bloed [1]. De LDL complexen circuleren in het bloed en binden op hetzij weefselreceptoren hetzij leverreceptoren om zo hun cholesterol af te geven [2]. Afhankelijk van de afkomst van de triglyceriden (ofwel uit het voedsel of endogeen gevormd) gebeurt hun transport via een verschillende weg. Exogene triglyceriden worden via het lymfatisch stelsel aan het bloed afgegeven om vervolgens naar de perifere weefsels getransporteerd te worden in CM. Een CM die net in de lymfe terecht is gekomen wordt een „in aanmaak zijnde chylomicron‟ genoemd. Deze gaat apoproteïnen uitwisselen met HDL en wordt een volwaardig chylomicron. Met behulp van het lipoproteïne lipase gaat deze laatste zijn triglyceriden afgeven aan de perifere weefsels zoals

7

vetweefsel. Het volwaardig chylomicron kan apolipoproteïnen terug afgeven aan HDL en wordt een restchylomicron. Vervolgens keert de restchylomicron terug naar de lever en bindt met Apo-E op zijn specifieke hepatocyt receptor. Eenmaal opgenomen in de lever wordt deze restchylomicron gemetaboliseerd met de vrijstelling van cholesterol en langketenige vetzuren [10]. Wanneer de plasmaconcentratie van triglyceriderijke CM stijgt, kan gesproken worden van hypertriglyceridemie. Fig. 5 geeft een detailvoorstelling van de exogene triglyceridenuitwisseling.

Fig. 5: Metabolisme en transport van chylomicronen (uit [11]).

De lever evenals de lacterende melkklier en het vetweefsel kunnen zelf de novo vetten aanmaken. De lever transporteert zijn triglyceriden met behulp van VLDL [10]. Wanneer VLDL de lever verlaten, krijgen ze Apo-C en Apo-E van de door de lever geproduceerde HDL. Ook worden cholesterolesters en triglyceriden uitgewisseld met behulp van het cholesterylester transfer eiwit (CETE) [10]. Een enzym dat een rol speelt in de verwerking van triglyceriden is het lipoproteïne lipase dat geactiveerd wordt door Apo-CII op VLDL. Het enzym medieert de hydrolyse van VLDL triglyceriden. Na de reactie worden de overblijvende rest VLDL ofwel door de lever verwijderd uit de circulatie ofwel verder omgevormd door lipoproteïne lipase en/of hepatisch lipase tot LDL [2]. Fig. 6 geeft een ondersteundende illustratie weer over het metabolisme en transport van VLDL afkomstig uit de lever.

8

Fig. 6: Metabolisme en transport van VLDL (uit [11]).

Wanneer een dier geen voedsel opneemt en in energienood is, worden triglyceriden in adipocyten (hun opslagplaats) gehydrolyseerd met vrijstelling van vrije vetzuren. Deze vetzuren worden in het bloed getransporteerd met behulp van albumine [1].

2. OORZAKEN VAN HYPERTRIGLYCERIDEMIE BIJ DE HOND 2.1.

OORZAKEN VAN PRIMAIRE HYPERTRIGLYCERIDEMIE

Hypertriglyceridemie kan een fysiologische oorsprong hebben. Bij consumptie van een vetrijke maaltijd stijgt het triglyceridegehalte in het bloed. Dit fenomeen heet „de postprandiale hyperlipidemie‟. Postprandiale hyperlipidemie verdwijnt zeven tot twaalf uur na de maaltijd, afhankelijk van de hoeveelheid opgenomen vet. Wanneer men bij het stellen van een diagnose fysiologische postprandiale hyperlipidemie wil uitsluiten, meet men best de serum vetconcentratie in het bloed pas vanaf twaalf uur na de maaltijd [2]. Primaire hypertriglyceridemie kan idiopatisch voorkomen bij de Miniatuur Schnauzer. Deze aandoening is gekarakteriseerd door een abnormale accumulatie van VLDL of een combinatie van VLDL en chylomicronen en werd 30 jaar geleden voor het eerst geconstateerd in de Verenigde Staten [2]. Ondertussen hebben studies in Japan aangetoond dat de aandoening ook voorkomt bij de Shetland Sheepdog. Daar domineert echter de hypercholesterolemie terwijl bij de Miniatuur Schnauzer hypertriglyceridemie overheerst [12]. Volgens een studie van Xenoulis et al. in 2007 waarbij men 192 gezonde Miniatuur Schnauzers onderzocht, komt de hypertriglyceridemie voor bij 32,8% van de honden. De aandoening komt eerder voor bij honden ouder dan negen jaar (bij meer dan 75% van de gevallen) maar vanaf een leeftijd van zes jaar is echter bij de Schnauzer ook al een middelmatige tot ernstige vorm vastgesteld. Daarnaast stijgt de ernst van de hypertiglyceridemie naarmate de dieren ouder worden [13]. Een

9

geslachtspredispositie is ook vastgesteld, namelijk dat bij teefjes de aandoening vaak in een verder gevorderd stadium terug te vinden is dan bij reuen [12]. Xenoulis en Steiner hebben in hun artikel uit andere studies geconcludeerd dat hypertriglyceridemie bij de Miniatuur Schnauzer geassocieerd kan worden met pancreatitis, hepatobiliaire ziekten, oculaire ziekten, convulsies en waarschijnlijk nog andere aandoeningen [2]. Daarnaast heeft Xenoulis ook in een andere studie een associatie met insulineresistentie kunnen aantonen [14]. De oorzaak voor deze aandoening is nog niet gekend. Aangezien de hypertriglyceridemie frequent voorkomt bij de Miniatuur Schnauzer wordt verondersteld dat erfelijkheid een rol speelt. Schickel bestudeerde in 2005 de rol van een lipoproteïne lipasedeficiëntie als oorzaak van hypertriglyceridemie [15]. Hij heeft echter geen mutaties kunnen aantonen die een dysfunctie suggereren in het gen voor lipoproteïne lipase. In zijn studie hadden de honden zowel hypertiglyceridemie als pancreatitis. De hypertiglyceridemie kon dan ook een gevolg zijn van de pancreatitis. Volgens een artikel van Xenoulis en Steiner heeft men in ongepubliceerde data de aanwezigheid van mutaties in het gen coderend voor Apo-CII enzym geëvalueerd [2]. Er zijn echter geen mutaties gevonden die een oorzaak kunnen zijn voor primaire hypertiglyceridemie bij Schnauzers. 2.2.

SECUNDAIRE OORZAKEN VAN HYPERTRIGLYCERIDEMIE BIJ DE HOND

Verschillende ziekten zijn beschreven als oorzaak van pathologische hyperlipidemie bij honden [2]. Endocriene ziekten zoals hypothyroïdie, diabetes mellitus en hyperadrenocorticisme zijn beschreven als meest voorkomende oorzaken van hyperlipidemie. Bij honden met hypothyroïdie [16-20] en hyperadrenocorticisme [9, 16, 21-25] stelt men een stijging in serumconcentratie vast van zowel triglyceriden als cholesterol. Na behandeling van de hypothyroïdie (bijvoorbeeld met levothyroxine natrium) [17] en hyperadrenocorticisme [2] verdwijnen de vetabnormaliteiten meestal. Volgens Schenk et al. zouden hyperadrenocorticisme en hypothyroïdie zorgen voor verhoogde eetlust en een lagere energieconsumptie. Een vezelrijk dieet kan hier een oplossing bieden aangezien dit een hogere graad van verzadiging teweegbrengt (zie ook 4.3 Vezelrijk dieet) [20]. Bij honden met diabetes mellitus kan een significante stijging van triglyceriden en cholesterol in het bloed optreden [19]. Een insulineresistentie kan aan de basis liggen van diabetes en omdat het lipoproteïne lipase geactiveerd wordt door insuline kan een insulinetekort aanleiding geven tot hypertriglyceridemie [26]. Hypertriglyceridemie wordt geassocieerd met pancreatitis. Het is echter nog niet zeker of hyperlipidemie ontwikkeld wordt door pancreatitis of als gevolg daarvan [25, 27]. Waarschijnlijk is de capaciteit van de pancreas om het lipase te secreteren van belang. Pancreatitis kan vermeden worden door het vetgehalte in de voeding terug te dringen en het vezelgehalte op te drijven [3]. In obese honden ziet men een verhoogd serumgehalte aan triglyceriden en/of cholesterol [28-30]. Wanneer deze honden gewicht verliezen, verdwijnt het serum triglyceridegehalte evenals het serum cholesterolgehalte [30, 31].

10

Een andere mogelijke oorzaak voor secundaire hyperlipidemie is proteïnurie geassocieerd met proteïn losing

nephropathy

(PLN).

De

meest

voorkomende

vetabnormaliteit

is

hier

echter

hypercholesterolemie en in mindere mate hypertriglyceridemie [32-36]. Cholestase kan ook aanleiding geven tot een milde vorm van hypertriglyceridemie [25]. Chuang et al. bewees dit door een bloedonderzoek te doen op honden na een ligatie van de galgangen [37]. Danielsson et al. vergeleek de plasma lipoproteïneconcentraties na chirurgie van honden met een extrabiliaire obstructie [38]. Hij stelde vast dat de plasma triglycerideniveaus daalden na de operatie. Verschillende andere redenen worden genoemd als oorzaak van hypertriglyceridemie bij honden. Deze oorzaken zijn vetrijke diëten, lymfoma, infectie met Leishmania infantum, congestief hartfalen door dilatorische cardiomyopathie en bepaalde geneesmiddelen zoals glucocorticoïden [39-43]. Volgens Yilmaz en Senturk zou hypertriglyceridemie geassocieerd zijn met vetabnormalteiten bij honden met parvovirus [44].

3. KLINISCHE GEVOLGEN EN COMPLICATIES VAN HYPERTRIGLYCERIDEMIE BIJ DE HOND Dieren met primaire hyperlipidemie blijven vaak gedurende lange periodes asymptomatisch. Verschillende factoren beïnvloeden de veruiterlijking van deze stoornis zoals onder andere de ernst van de hyperlipidemie. Andere dieren ontwikkelen een secundaire hyperlipidemie waarbij de klinische symptomen afhankelijk zijn van de onderliggende aandoening [2]. Speck constateerde in 1965 een verband tussen pancreatitis en hypertriglyceridemie bij mensen [45]. Tegenwoordig is er geweten dat bij mensen een serum triglyceridegehalte van meer dan 11.3 mmol/l een verhoogd risico geeft op pancreatitis [46]. Voornamelijk het serum triglyceride gehalte speelt een rol [46-49], terwijl het cholesterolgehalte geen directe invloed heeft op het ontstaan van pancreatitis [46]. Het verband tussen het ontstaan van pancreatitis en de hoge serum triglycerideconcentraties is nog niet helemaal duidelijk. Een mogelijke verklaring is dat het pancreaslipase de serum triglyceriden hydrolyseert met als gevolg de vorming van veel vrije vetzuren die toxisch zijn voor de pancreas [50, 51]. Bij honden wordt er een gelijkaardige relatie vermoed [9, 25, 27, 52-56]. Pancreatitis ontwikkelt bij honden voornamelijk na een vetrijke, eiwitarme maaltijd [57, 58]. Een in-vitrostudie van Saharia et al. op een geïsoleerde pancreas bij meerdere honden bevestigt dat pancreatitis ontstaat als gevolg van het vrijstellen van een hoog aantal vrije vetzuren [51]. Klinische studies bewezen dat er een verband was tussen pancreatitis en hypertriglyceridemie bij honden [59-62]. Toch is het is echter nog onbekend of hypertriglyceridemie de oorzaak, het gevolg of een toevallige bevinding is bij pancreatitis. Aangezien triglyceriden een endogene cyclus in de lever ondergaan, speelt ook de lever een rol bij hypertriglyceridemie. Volgens klinische studies van Center et al. en Scherk et al. zijn vacuolaire hepatopathie en galblaas mucocoele, twee aandoeningen van de lever, van belang [63, 64]. Galblaas mucocoele wordt vandaag beschouwd als de meest voorkomende en belangrijkste extrahepatische biliaire aandoening bij honden. De etiopathogenese is echter nog onbekend. De associatie tussen galblaas mucocoelen en hyperlipidemie is gebaseerd op casus bevindingen die geleid hebben tot de conclusie dat beide aandoeningen samen voorkomen [65].

11

Arteriosclerose is een andere aandoening die gepaard gaat met hyperlipidemie maar eerder voorkomt bij mensen [3]. Volgens Johnson komt arteriosclerose bij honden veel minder voor aangezien zij HDL1 vormen [23]. Toch hebben andere klinische en experimentele studies aangetoond dat honden wel degelijk arteriosclerose kunnen ontwikkelen [66-70]. Ook een spontane arteriosclerose kan bij honden voorkomen in associatie met secundaire hypercholesterolemie als gevolg van een endocrinopathie [66, 68]. Hyperlipidemie kan zich manifesteren ter hoogte van het oog met verschillende oogziekten tot gevolg. Crispin vermelde retinale lipemie, vet keratopathie en vetrijk aqueous vocht als aandoeningen die voorkomen bij honden [71]. Zarfoss en Dubielzig toonden een unieke aandoening aan bij de Miniatuur Schnauzer, namelijk de vorming van een solide intraoculaire xanthogranuloma [72]. Neurologische problemen en convulsies kunnen voorkomen als gevolg van hyperlipidemie, hoewel hun relatie nog als dubieus moet beschouwd worden [52, 55, 73, 74]. Sommige auteurs zoals Ford vermelden hyperlipidemie als oorzaak van klinische symptomen zoals lethargie, abdominale pijn, braken en diarree zonder de aanwezigheid van andere ziekten [53, 75].

4. NUTRITIONELE THERAPIE Een nutritionele therapie kan hulp bieden bij het verlagen van de triglyceridegehaltes in het bloed. Echter om een significante reductie te bekomen, moet een mogelijke onderliggende oorzaak behandeld worden. Bij het instellen van een hypertriglyceridemietherapie kan de toediening op zowel orale als parenterale wijze gebeuren. Een voordeel van parenterale toediening is dat alle nutriënten zorgvuldig kunnen worden afgemeten alsook dat de eiwitten en de energie metabool meer beschikbaar zijn [76, 77]. Toch moet rekening gehouden worden met een aantal complicaties bij het toedienen van parenterale voeding. Zo treedt er frequent hyperglycemie op en komen er daarnaast elektrolyten veranderingen en hyperlipidemie voor. Een negen jaar durende studie van Queau et al. testte het effect van parenterale voeding op 319 honden [78]. Bij 43 honden werden de serum triglyceriden gemeten. Hier werd vastgesteld dat vier honden reeds voor de parenterale voeding een te hoog gehalte aan triglyceriden hadden en dat 14 ervan zowel ervoor als erna een tehoog gehalte hadden. Men stelde vast dat van deze 14 honden er acht waren die voor en na de parenterale voeding hypertriglyceridemie hadden en dat één van de 14 honden hypertriglyceridemie ontwikkelde. In de studie heeft men echter bij de toediening van perifere parenterale voeding (via een perifere vene) de vet component van de oplossing verhoogd om zo de hoeveelheid calorieën te behouden aangezien de osmolariteit daalt bij perifere toediening. Deze verhoging zou eventueel aanleiding kunnen geven tot hypertriglyceridemie maar aangezien deze studie een retrospectieve studie is, kan er geen oorzaak en gevolg aan elkaar gekoppeld worden en is dit niet verder onderzocht. Een prospectief onderzoek, waarbij men steekproeven neemt in een populatie en daarop onderzoeken doet, is nodig om de gevolgen van parenterale voeding te beoordelen. Een nadeel aan het toediening van parenterale voeding is dat er nog veel onderzoek naar moet gebeuren en dat sommige bestanddelen maar recent commercieel beschikbaar zijn, dit is zo in geval van visolie [79].

12

Orale voeding wordt toch ietwat verkozen boven parenterale toediening van voedsel aangezien het goedkoper is en de gastro-intestinale functie bevorderd wordt (door het direct contact van enterocyten met de nutriënten). Een lagere prevalentie aan maagulcers is ook geconstateerd [80, 81]. 4.1.

VETARM DIEET Het doel van een vetarm dieet is het aantal verzadigde vetten in het lichaam te doen dalen. Dit kan enerzijds door deze in mindere mate op te nemen, anderzijds is de opname van onverzadigde vetten zoals fytosterolen en omega-3 polyonverzadigde vetzuren bevorderlijk [82, 83]. Volgens Yuan et al. versterkt een restrictie van verzadigde- en transvetten de aerobe activiteit die een daling van plasma triglycerideconcentratie teweeg brengt [3]. Het dieet moet arm zijn aan verzadigde vetten maar niet zozeer aan vetten in het algemeen [82, 83]. Enkele onverzadigde vetten worden hieronder verder besproken.

4.1.1. FYTOSTEROLEN Fytosterolen zijn een groep van vetten die plantaardige sterolen en stanolen bevatten. Ze hebben geen voedingswaarde en zijn van structuur analoog aan cholesterol, met die uitzondering dat hun saturatiegraad op koolstof 24 (C24) anders is [84-86]. In planten reguleren ze de membraanvloeibaarheid en zijn ze geassocieerd met andere functies van de plant [84]. Er zijn meer dan 250 verschillende fytosterolen, met als voornaamste famillie 4-desmethyl sterol. De belangrijkste fytosterolen, tevens allen lid van de 4-desmethyl sterol familie, zijn: βsitosterol (heeft een extra ethylgroep op positie C24), campesterol (een methylgroep bevindt zich additioneel op positie C24) en stigmasterol (heeft een toegevoegde ethylgroep op C24 en een dubbele binding op C22) [83, 86]. Oliën zoals maïsolie en palmolie bevatten de fytosterolen in hun meest geconcentreerde vorm [87]. De complexiteit van de C24-zijketen beïnvloedt de mate van absorptie. Hoe complexer de zijketen, hoe meer hydrofoob de vetten worden en hoe lager hun absorptie. De netto absorptie van de opgenomen fytosterolen is lager dan 5% en deze worden nagenoeg onmiddelijk geëxcreteerd door de lever waardoor er minder dan 1% overblijft [83]. Net zoals cholesterol moeten de fytosterolen in micellen geïncorporeerd worden voor hun transport. De sterolrijke micellen interageren met de borstelzoommembraan van de enterocyt en worden vervolgens opgenomen [88]. Fytosterolen toevoegen aan het dieet geeft een verlaging van het totale vetgehalte door de absorptie van diëtair en biliair cholesterol terug te brengen. Dit doen ze door cholesterol uit de micel te verplaatsen waardoor de oplosbaarheid gelimiteerd wordt en er een verminderde hydrolyse van de cholesterolesters plaats vindt in de dunne darm. Een ander werkingsmechanisme is dat deze vetten het aandeel van ABCA1 transporters verhogen. Deze ABCA1 transporters kunnen geen onderscheid maken tussen cholesterol en βsitosterol met als resultaat een verhoogde afvoer van cholesterol naar het lumen van de darm [83]. Daarnaast onderdrukken fytosterolen de ACAT gemedieerde esterificatie. Deze esterificatie verlaagt het intracellulair cholesterol waardoor intestinale cholesterolopname vermindert [89]. De bovenvermelde mechanismen leiden tot een cholesteroldeficiëntie die een verhoogde cholesterol biosynthese en een gestegen LDL-receptor activiteit teweeg brengt. De cholesterol

13

biosynthese stijgt met 38-53%, de LDL-receptoren met 25-45%, de VLDL-cholesterol productie door de lever verlaagt met 20% en de plasmaconcentratie van de LDL is verminderd met 22% [83]. Volgens een meta-analyse van Plat, Naumann, Kester en Mensink verlagen de plant stanolen de serum LDL-concentraties, de Apo-B100 concentraties en ook de triacylglycerolen (TAG) [90]. De stanolen vertonen slechts een impact indien de TAG-gehaltes boven de referentiewaarden liggen, dus in het geval van hypertriglyceridemie. Aangezien TAG bij de vastende patiënt voornamelijk getransporteerd worden door VLDL kan er gessugereerd worden dat het VLDL metabolisme veranderd is na consumptie van fytosterolen. In analyses waren er echter geen grote wijzigingen in VLDL plasmaconcentraties [90, 91]. Plat en Menskink onderzochten dit nader en constateerden naast een verlaging in TAG ook dat de grote TAGrijke VLDL-1 partikels ook gedaald waren. Hun vermoedelijke oorzaak is een verlaagde hepatische productie van deze VLDL-1 [92]. Een vorige studie van Plat et al. heeft namelijk uitgesloten dat de serum TAG-verlaging als gevolg van fytosteroltoediening te wijten is aan serum veranderingen in Apo-CII en Apo-CIII concentraties (beiden zijn determinanten voor lipoproteïne lipase). Hier is ook bewezen dat de HDL concentratie niet wijzigt en dus de CETE activiteit niet betrokken is [93]. In de studie van Plat en Mensink is echter de hepatische VLDL concentratie en de VLDL kinetica, zoals de LPL activiteit, niet gemeten. Omwille van deze reden is hun hypothese nog slechts speculatief. Een tegenindicatie voor hun verklaring is dat in de studie de LDL concentratie niet veranderd is. Aangezien VLDL precursoren zijn voor LDL, zou de concentratie van deze laatste dan ook gedaald moeten zijn, wat hier vreemdgenoeg niet het geval is [92].

4.1.2. OMEGA-3 VETZUREN Naast de fytosterolen hebben ook de vetzuren een invloed op het vetmetabolisme. De twee belangrijkste metabool actieve vetzuren zijn linolzuur (C18:2, n-6) of LZ en α-linoleenzuur (C18:3, n-3) ook gekend als ALZ. Linolzuur en linoleenzuur worden in dierlijke cellen verlengd en gedesatureerd tot respectievelijk vetzuren met een actieve langere n-6 keten zoals arachidonzuur (C20:4, n-6) benoemd als AZ, en vetzuren met een actieve langere n-3 keten zoals eicosapentaeenzuur (C20:5, n-3) afgekort als EPZ, docosapentaeenzuur (C20:5, n-3) of DPZ en docosahexaeenzuur (C22:6, n-3) of DHZ [94]. Het is vooral de toediening van omega-3 vetzuren in combinatie met een restrictie van verzadigde vetzuren die belangrijk zijn in een triglyceride verlagend dieet [3]. De kortketenige omega-3 vetzuren zijn te vinden in donkergroene bladgroenten die rijk zijn aan α-linoleenzuur zoals spinazie, broccoli en kool. Langketenige omega-3 vetzuren zijn terug te vinden in olierijke vissen zoals tonijn, zalm, forel, haring en sardienen [95]. Voorbeelden van recent ontdekte omega-3 bronnen zijn commercieel beschikbare algen en genetisch gemodificeerde oliën [96]. Er zijn ook voedingsmiddelen verrijkt met omega-3 vetzuren op de markt. Denk onder andere aan visolie, vetzuur supplementen afkomstig van algen, margarine broodbeleg, melk, brood en eieren van kippen gevoed met een omega-3 rijk dieet [97, 98]. Voor honden en katten zijn er therapeutische commerciële voeders op de markt waarin een hogere dosis van EPZ en DHZ verwerkt is. Visolie is hier het voornaamste bestanddeel. Deze

14

diëten maken deel uit van de behandeling van gewrichtsproblemen, nierinsufficiëntie en dermatologische aandoeningen. De hoeveelheid EPZ en DHZ voor deze diëten situeert zich tussen de 50 en 220 mg/kg lichaamsgewicht. Wanneer men wil behandelen voor hypertriglyceridemie ligt de dosis hoger, terwijl er een lagere dosis wordt aangewend bij inflammatoire aandoeningen, nierziekten en hartproblemen. Commerciële omega-3 verrijkte diëten bevatten vlaszaad, lijnzaad of koolzaadolie, die hoge gehaltes ALZ omsluiten. Toch is er een stijgende trend te zien bij het toepassen van visolie als omega-3 bron. De reden van deze stijging is dat visolie een efficiëntere bron is van omega-3 in vergelijking met de voorgaande. Normaal worden EPZ en DHZ door middel van elongatie en desaturatie afgeleid uit ALZ. In zoogdieren gebeurt deze omzetting niet doeltreffend en is ze zelfs gelimiteerd tot honden en katten. Daarom is het beter om EPZ en DHZ rechtstreeks in het dieet te verwerken. Toch zijn er enkele nadelen verbonden aan deze directe benutting [99]. Het werkingsmechanisme van EPZ en DHZ heeft een impact op de synthese van eicosanoïden en regulatie van de transcriptiefactor activiteit. Ze wijzigen ook de membraancompositie van cellen [97]. Een verandering in samenstelling van serum- en weefsel vetten is te zien. Opvallend is dat na vasten en postprandiaal er een ingrijpende verlaging van de serum triglyceride en vrije vetzuurconcentraties plaats vindt. Deze verlaging is echter alleen te zien bij EPZ en DHZ afgeleid uit visolie. Wanneer omega-3 vetzuren in het dieet worden opgenomen is er een verlaagde productie van VLDL door de lever op te merken. Er zijn vijf oorzaken van deze reductie bekend. Een eerste oorzaak is de lage beschikbaarheid van vrije vetzuren uit het vetweefsel. Daarnaast is een suppressie van de lipogene activiteit kenmerkend en een verhoging van enzymen voor triglyceridesynthese, namelijk diglyceride acyltransferase en fosfatidaat fosfohydrolase. Een vierde oorzaak is de inductie van genen betrokken bij de vetzuuroxidatie [83]. De omega-3 vetzuren interageren hierbij met „Sterol Regulatory Element-Binding Proteins‟ (SREBP-1) en „Peroxisome Proliferator-Activated Receptors‟ (PPAR) met als resultaat een inhibitie van de eerstgenoemde en een activatie van de tweede [94]. Als laatste draagt een verhoogde fosfolipidesynthese bij tot de verlaging in VLDL [83]. Een gevolg van de omega-3 supplementatie is de verlaging van de netto Apo-B productie. Dit blijkt uit een onderzoek van Brown et al. over de toediening van omega-3 vetzuren in diëten van ratten [100]. Tenslotte sluit een verhoogde lipolytische activiteit van lipoproteïne lipase in extrahepatische weefsels de lijst af betreffende de werkingsmechanismen van omega-3 vetzuren supplementatie [101]. Een consequentie van de reductie aan triglyceriden en VLDL is een verhoging van triglyceride-arme HDL. Aan de basis hiervan ligt een reductie van het CETE dat het transport van cholesterylesters afkomstig van HDL toelaat naar VLDL en LDL met als resultaat triglyceriderijke HDL [102]. Vermits er te weinig triglyceriden circuleren is de werking van CETE teruggebracht en komt het triglyceridentransport vanuit de VLDL naar HDL in het gedrang [83]. Hoe deze laaste bevinding bij honden verloopt is nog niet onderzocht, maar zou een interessant onderzoekspunt zijn aangezien bij honden het CETE ontbreekt [2]. De verwerking van omega-3 vetzuren in het dieet heeft een weerslag op het inflammatoir systeem. ALZ is een precursor voor EPZ en DHZ die noodzakelijk zijn voor de biosynthese van

15

sommige eicosanoïden [103]. EPZ en DHZ brengen een anti-inflammatoire respons teweeg door de inhibitie van de 2-serie eicosanoïdenproductie en het vervaardigen van de minder biologisch actieve 3-serie eicosanoïden (via cyclo-oxygenase enzymen, COX) of 5-serie leukotriënen (via lipoxygenase enzymen, LOX). Dit doen ze door in competitie te treden met arachidonzuur voor COX en LOX [83]. Door de productie van deze minder pro-inflammatoire eicosanoïden worden EPZ en DHZ als anti-inflammatoir beschouwd. Deze anti-inflammatoire eigenschappen zijn echter niet van belang bij de therapie tegen hypertriglyceridemie aangezien ontsteking hier geen rol speelt in de pathogenese. Desalniettemin moet dit vermeld worden als een bijwerking van de vetzuurtherapie [99]. Aan een therapie met visoliesupplementatie zijn enkele nadelen verbonden. Aangezien deze dosisgebonden zijn, is het noodzakelijk te weten hoeveel visolie mag gesupplementeerd worden. Volgens “The National Research Council publication on Nutrient Requirements of Dogs and Cats” is een veilige maximale limiet van EPZ + DHZ voor honden 2800 mg/1000 kcal van het dieet. Dit is equivalent aan 370 mg per (kg lichaamsgewicht)

0.75

, wat overeenkomt met 2080

mg voor 10 kg lichaamsgewicht bij de hond [99, 104]. Onder normale omstandigheden worden uit eicosanoïden thromboxanen A2 gevormd. Zij zijn noodzakelijk voor de normale werking van bloedplaatjes. EPZ en DHZ leiden tot de productie van thromboxaan A3, die minder potent is [105]. Bij honden werd door Boudreaux et al. vastgesteld dat er slechts kleine veranderingen waren in de bloedplaatjes activiteit die niet als klinisch relevant worden beschouwd [106]. Daarnaast worden gastro-intestinale nevenwerkingen frequent gezien. Wanneer vetzuren niet verteerd worden en zich vertoeven in het maagdarmstelsel kunnen ze fungeren als substraat voor bacteriën met diarree als gevolg. Deze kan onder controle gehouden worden door vezels, antibiotica en pro- of prebiotica toe te voegen aan het dieet. Het is daarnaast ook aangeraden om langzaam over te schakelen naar een dieet met een hoger omega-3 gehalte. Ook moet men bij toediening van een zeer hoge dosis vetzuren beducht zijn voor pancreatitis. Een normale dosis is daarentegen wel gunstig. Hierdoor worden de bloed triglyceriden verlaagd en pancreatitis verhinderd. Verder is een ongunstig effect op de wondheling gekend. Een goede wondheling is afhankelijk van de graad van ontsteking. Aangezien omega-3 vetzuren anti-inflammatoir zijn, zal een ontsteking onderdrukt worden met als uitkomst een slechte wondheling. Het is niet ideaal om patiënten met grote wonden of gedurende een post-operatieve periode te onderwerpen aan een dergelijk dieet [99]. Bij een additie van visolie aan de therapie, kunnen EPZ en DHZ accumuleren in de celmembraan bij een tekort aan anti-oxidanten. Fosfolipiden in de membraan zijn gevoelig aan peroxidatie waarbij vrije radicalen gevormd worden. Antioxidanten zoals vitamine E (αtocopherol) toevoegen aan het dieet kan peroxidatie voorkomen [107, 108]. Het is aangeraden dat aan droog hondenvoer met minder dan 1% linoleenzuur 6,1 mg all-rac-α-tocopheryl acetaat per 4810 kJ metaboliseerbare energie gesupplementeerd wordt [107]. Visolie en vis bevat mogelijks omgevingstoxinen, zware metalen (bijvoorbeeld kwik) of chemische middelen (zoals polygechloreerde bifenylen en polychloordibenzodioxinen) die een

16

reactie bij de patiënt kunnen uitlokken. Wanneer de dieren gedurende lange tijd onderworpen zijn aan hoge concentraties kan een kwikintoxicatie optreden. Vooraleer de visolie/vis wordt toegediend, is het best te informeren naar zijn kwik- en toxineconcentraties. Dit kan door contact op te nemen met de fabrikant. Vis en visolie zijn rijk aan vetoplosbare vitaminen, voornamelijk vitamine D en A. Een nauwlettend oog voor hypervitaminose is gewenst, zelfs al is de prevalentie van voorkomen zeer laag [99]. Er moet ook rekening gehouden worden met het feit dat vetten meer energiedens zijn in vergelijking met koolhydraten of eiwitten. Eén gram olie bevat ongeveer negen calorieën tegenover vier bij eiwitten. Daarom kan gewichtstoename voorkomen wanneer hoge hoeveelheden omega-3 vetzuren worden toegevoegd [109].

4.1.3. FOSFATIDYLCHOLINE Fosfatidylcholine (FC) is een uit sojabonen afgeleide fosfolipide. Het fosfolipide wordt gevormd uit onverzadigde vetzuren en is essentieel voor de opbouw van de celmembraan. Voordelige effecten van dit fosfolipide werden door Lee et al. onderzocht op muizen [110]. In deze studie keek men naar de werking van FC op hyperlipidemie bij muizen met obesitas geïnduceerd door een vetrijk dieet en leververvetting. Het onderzoek bracht naar voor dat FC enerzijds het serumgehalte aan polyonverzadigde vetzuren (voornamelijk linolzuur) in cholesterolesters

verhoogt

en

anderzijds

de

serum

LDL/HDL

ratio

en

serum

triglycerideconcentraties doet dalen. De reden van de triglyceridedaling is een verbeterde cholesterolafvoer,

verminderde

vetzuursynthese

en

verhoogde

cholesteroloxidatie

tot

galzouten. Door het gebruik van onverzadigde vetzuren voor FC keldert het triglyceride gehalte. 4.2.

EIWITRIJK DIEET Eiwitten in diervoeders kunnen van dierlijke of plantaardige oorsprong zijn. In de meeste commerciële voeders vertegenwoordigen dierlijke eiwitten de primaire eiwitbron vermits zij een beter arachidonzuur profiel hebben. Althans kan door het combineren van plantaardige eiwitten met complementaire dierlijke eiwitten een gelijkaardig arachidonzuur profiel bekomen worden. Plantaardige eiwitbronnen die gebruikt worden, zijn sojabonen en tarwe. Een voorbeeld van een dierlijke eiwitbron is droge kip [111, 112]. Bij de hond zijn de gevolgen van soja additie aan een dieet nog een onderzoekspunt terwijl er bij de mens en de rat reeds enkele onderzoeken werden verricht [111, 113, 114]. Bij mensen is een studie gehouden waarbij het effect van een vegetarisch soja dieet op hyperlipidemie bij patiënten met het nefrotisch syndroom geobserveerd werd [113]. Hier is waargenomen dat gedurende het soja dieet er een significante verlaging optreedt van cholesterol (totaal cholesterol, LDL en HDL) en zowel van apolipoproteïne A als B. De serum triglycerideconcentraties waren echter niet gewijzigd. Apo-B bevindt zich als integraal eiwit in de chylomicronen en heeft een functie bij transporteren van diëtaire triglyceriden. Wanneer het Apo-B gehalte verlaagd wordt, zal de opname van triglyceriden onrechtstreeks ook verlagen. Omwille van deze reden kunnen sojabonen toch een rol kunnen spelen als therapie voor hypertriglyceridemie. Bewijsmateriaal voor deze hypothese ontbreekt echter nog.

17

Een ander onderzoek bij mensen in 2001 verricht door Jenkins et al. bestudeerde onder andere het effect van tarwegluten op het serum vetgehalte [111]. Hier werden twintig mannen en vrouwen met hyperlipidemie gedurende een maand onderworpen aan een willekeurig afwisselend eetpatroon waarbij een eiwitrijker dieet (zetmeel werd vervangen door tarwe gluten) afgewisseld werd met een eiwitarmer dieet zonder dat de proefpersonen er notie van hadden. Bij metingen was het triacylgycerolgehalte en het geoxideerde LDL bij een eiwitrijker dieet lager. Demonty

et

al.

bestudeerde

het

effect

van

diëtaire

eiwitten

en

vetten

op

het

triglyceridemetabolisme in de rat. In de proefneming worden ratten onderworpen aan diëten met verschillende combinaties van eiwitten en vetten. De verschillende dieetcombinaties zijn caseïne eiwitten aangevuld met rundertalgvetten, caseïne gecombineerd met menhaden visolie, soja eiwit in samenvoeging met rundertalg en tenslotte soja eiwit met menhaden visolie. Het dieet geassocieerd met caseïne en rundertalg bevat het hoogste gehalte aan serum triglyceriden en hepatische cholesterolconcentratie. Wanneer er een substitutie van soja voor caseïne of van menhaden visolie voor rundertalg doorgevoerd wordt, treedt er een verlaging op van de triglyceriden. Deze resultaten demonstreren dat soja eiwitten het triglyceridegehalte doen dalen en menhaden visolie de triglyceridemie doet verzwakken. Het mechanisme op triglyceridemie van soja eiwitten is echter nog niet goed gedocumenteerd. Wel is in deze studie gedemonstreerd dat soja eiwit het hypotriglycemisch effect van menhaden visolie versterkt. [114]. Het effect van carnitine, lysine en vitamine B6 supplementatie bij Libanese mannen is door Hlais et al. onderzocht in een 12 weken durende placebo gecontroleerde studie [115]. Voor vetoxidatie heeft het enzym „carnitine palmitoyltransferase‟ carnitine nodig. Carnitine kan via het dieet verkregen worden maar de lever en de nier synthetiseren het ook zelf met behulp van lysine, methionine en vitamine B6. Een deficiëntie in lysine en vitamine B6 geeft een verminderde carnitineconcentratie met een verminderde vetzuuroxidatie en een verhoogde vetzuuraccumulatie. In dit onderzoek stelde men vast dat alleen vitamine B6 supplementatie een verlaging in plasma triglyceriden teweeg bracht. Wanneer men lysine en carnitine toevoegde aan het dieet waren er geen veranderingen in triglyceridegehaltes waar te nemen. Als conclusie kan genomen worden dat vitamine B6 supplementatie als enige kan gebruikt worden in de therapie tegen hypertriglyceridemie. Dit is alleen geldig bij mensen aangezien Khan et al. een onderzoek verricht heeft bij ratten waarbij lysine de triglyceridegehaltes wel deed dalen [116]. Uit studies van Menezes et al. blijkt dat een eiwitarm en vezelrijk dieet de „de novo vetzuursynthese‟ uit glycerol en glycerokinase in de lever verhoogt bij ratten [117]. In het onderzoek wordt een controle groep van ratten gedurende 15 dagen gevoed met een dieet van 17% eiwitten, 63% koolhydraten en 7% vetten. De testgroep wordt onderworpen aan een dieet van 6% eiwitten, 74% koolhydraten en 7% vetten. In het onderzoek wordt verondersteld dat het insulinemetabolisme in de lever van ratten ongewijzigd blijft en dat glycerol afkomstig van triacylglycerol een belangrijk substraat is voor de vetzuursynthese. Na het experiment zag men dat het eiwitarm dieet een verhoging van de in vivo ratio van de totale vetzuursynthese van

18

150% teweeg bracht. Ook een verhoging van 270% van vetzuursynthese in de lever werd geconstateerd [117]. Hieruit kunnen conclusies getrokken worden dat een eiwitarm, koolhydraatrijker dieet de vetzuursynthese bevordert en dus niet helpt in de therapie tegen hypertriglyceridemie. Bij honden is het echter bewezen dat de combinatie van zowel een eiwitrijk als vezelrijk dieet wel toegepast kan worden als therapie tegen triglyceridemie. De hond is sneller voldaan, heeft minder neiging tot het stelen van voedsel en gaat minder bedelen bij de eigenaar waardoor deze minder verleid is tot het geven van tussendoortjes. Een logisch gevolg hiervan is dat minder voeding wordt opgenomen, waaronder ook minder triglyceriden, wat het progressief verloop van hypertriglyceridemie tegengaat. Dit is een dieet dat ook toegepast wordt bij obese honden [118]. 4.3.

VEZELRIJK DIEET Voedingsvezels bestaan uit onverteerbare eetbare koolhydraten en lignine die terug te vinden zijn in planten. Ze zijn opgebouwd uit niet-zetmeel polysacchariden zoals arabinoxylanen, cellulose, resistent zetmeel, resistente dextrinen, inuline, lignine, waxen, chitinen, pectinen, βglucanen en oligosacchariden [119]. Een definitie volgens de Codex Alimentarius Commissie vermeldt dat ze niet gehydrolyseerd worden door endogene spijsverteringsenzymen bij mensen [120, 121]. Het vezelgehalte in het dieet kan verhoogd worden door fruit, groenten en volkorenproducten toe te voegen. De exacte hoeveelheid vezels in een voedingsmiddel kan geraadpleegd worden in de database van het USDA National Database for Standard Reference [122]. Voedingsvezels zijn in te delen in twee categoriën namelijk de oplosbare vezels en onoplosbare vezels. Oplosbare vezels ontbinden in water en worden onderverdeeld in viskeuze en nietviskeuze oplosbare vezels [119, 123, 124]. Viscositeit refereert naar het feit dat sommige polysacchariden een gel vormen of indikken wanneer zij in contact komen met vloeistoffen. Psylliumschil is een bestanddeel van viskeuze vezels, terwijl niet-viskeuze vezels opgebouwd zijn uit inuline, deels gehydrolyseerde guargom, tarwedextrine of acacia [124]. Daarnaast zijn oplosbare vezels ook te classificeren als fermenteerbaar en niet-fermenteerbaar. Fermenteerbare vezels ondergaan een fermentatieproces door anaërobe bacteriën in het colon met als resultaat de vorming van gas en kortketenige vetzuren (acetaat, proprionaat en butyraat) [124]. Onoplosbare vezels daarentegen zijn niet oplosbaar in water. Ze zijn metabolisch inert en zorgen zo voor bulking. Bulking is het proces waarbij deze vezels de ontlasting bevorderen door water te absorberen gedurende hun transport in het spijsverteringsstelsel [119]. Voorbeelden van onoplosbare vezels zijn cellulose tarwezemelen, lignine en sommige hemicellulosen [123, 124]. Lignine is het voornaamste onoplosbaar vezel en verandert de snelheid en het metabolisme van oplosbare vezels [119]. De compositie van de meeste vezels is een mengeling van zowel oplosbare als onoplosbare vezels. De ideale vezel is matig fermenteerbaar om zo kortketenige vetzuren (KKVZ) te vormen met een niet-fermenteerbare component om bulking te stimuleren [124].

19

Additie van vezels aan een dieet is bij honden nog een onderzoeksonderwerp. Bij andere dieren zijn reeds een aantal studies verricht. Chutkan et al. wees op het cholesterolverlagend effect van vezels bij mensen [124]. Dit effect is geassocieerd met hun viscositeit. Oplosbare viskeuze vezels binden galzuren in de dunne darm en verhogen hun fecale excretie. Cholesterol is een belangrijke component van gal en wordt mee geëlimineerd. Daarnaast gebruikt de lever cholesterol uit het serum om nieuwe galzuren te synthetiseren. Dit geeft aanleiding

tot

een

verlaagde

serum

cholesterolconcentratie

van

voornamelijk

LDL

lipoproteïnen. Niet-viskeuze vezels en onoplosbare vezels verhogen de viscositeit niet en vertonen geen cholesterol-verlagend effect. Bell et al. heeft in haar studie bewezen dat er tussen oplosbare vezels een onderling verschil kan zijn in cholesterolverlagend effect, met als voorbeeld psyllium waarbij dit effect doeltreffender is dan bij pectine [125]. Viskeuze

oplosbare

vezels

verlagen

bij

mensen

de

postprandiale

glucose-

en

insulineresponses. Ze spelen een rol in het mediëren van diabetes, wat aanleiding kan geven tot hypertriglyceridemie [124]. Behandeling van de diabetes doet het serum triglyceridegehalte dalen wat hypertriglyceridemie tegengaat [2]. Volgens twee studies, één ervan uitgevoerd door Ziai et al., een andere door Rodriguez-Moran et al., beide betreffende de werking van psyllium op mensen met diabetes type II, reduceert psyllium de bloedglucosegehalten [126, 127]. Psyllium is dus bruikbaar in de therapie tegen diabetes. Een studie uitgevoerd op muizen, gevoederd met een vetrijk dieet en gesupplementeerd met hydroxyethyl methylcellulose (HEMC) met een verschillende viscositeit, heeft aangetoond dat de muizen gevoed met een hoge viscositeit HEMC lagere totale cholesterol en triglycerideconcentraties hadden dan de groep gevoederd met een minder viskeuze HEMC. Deze studie bewijst dat het gebruik van hoge viscositeit HEMC een beter resultaat geeft in de therapie tegen hyperlipidemie dan zijn minder viskeuze variant [128]. Naast viskeuze oplosbare vezels zijn de niet-viskeuze oplosbare vezels, beter gekend als de fermenteerbare oplosbare vezels, ook heel belangrijk. Zo is bekend uit een bespreking van Flickinger et al. dat oligofructose en inuline de triglyceridegehaltes doen dalen bij honden [129]. De verminderde triglyceridegehaltes door toediening van oligofructose zou in hoofdzaak te wijten zijn aan verlaging in de hepatische synthese van VLDL-rijke triglyceriden. Daarnaast zou in veel mindere mate een verhoogde excretie van triglyceriderijke lipoproteïnen een daling van triglyceriden geven [130, 131]. De reden van deze verminderde synthese in de lever ligt in het feit dat oligofructose een verlaging geeft in zowel hepatische expressie als activiteit van de acetyl-CoA carboxylase lipogene enzymen, malaatzuur enzymen, ATP citraat lyase en vetzuursynthase. Deze verminderde synthese gebeurt alleen in de lever aangezien er in het wit vetweefsel een kleine verhoging van vetzuursynthase is vastgesteld [130]. Deze conclusie kan ondersteund worden door een onderzoek van Daubioul et al. waarbij mannelijke Zucker ratten (laboratorium ratten genoemd naar Lois en Theodore Zucker) onderverdeeld werden in verschillende groepen, elk gekoppeld aan een specifiek dieet [132]. Bij één groep supplementeerde men het dieet met fructanen en werd vastgesteld dat de plasmaconcentratie van niet-geësterificeerde vetzuren (NEVZ), een belangrijke bron van vetzuren voor synthese van triglyceriden in de lever, niet gedaald was. Dit suggesteert dat de opname van NEVZ door

20

de lever niet gewijzigd is. Daarnaast is er door Delzenne en Kok vastgesteld dat er geen verhoogde hepatische oxidatie plaatsvindt [133]. Zij hebben namelijk aangetoond dat de activiteit van carnitine-palmitoyl transferase 1 (een enzym dat instaat voor het de transfer van langketenige acyl-CoA vetzuren in de mitochondriën) niet veranderd is. Daarentegen toont een ander onderzoek met genetisch obese Zucker ratten van Daubioul et al. aan dat oligofructanen de leververvetting (waarbij accumulatie is van TAG in de lever en meestal ook meestal een stijging van triglyceriden in het plasma is) bij Zucker ratten verlagen zonder dat er een daling in het plasmatriglyceridegehalte te zien is [134]. Dit zou erop kunnen wijzen dat het effect van oligofructose gebonden is aan de metabole status van de ratten omdat dit effect niet gezien werd bij het onderzoek met niet-obese Zucker ratten. Ook werd opgemerkt dat er slechts een matige daling in malaatzuur enzymen was en dat er geen veranderingen in lipogene enzymen waren. Dit leidt tot de hypothese dat de verlaging in levertriglyceriden te wijten is aan een verhoogde secretie van VLDL-rijke triglyceriden. Verder onderzoek naar deze hypothese moet nog gedaan worden. Kok et al. onderzocht of oligofructose de postprandiale lipidemie kan verlagen [135]. In het onderzoek werden mannelijke Wistar ratten (albino laboratorium ratten) gebruikt die onderverdeeld werden in drie groepen waarvan een controle groep, een groep gevoed met een vetrijk dieet en een groep gevoed met een vetrijk dieet gesupplementeerd met oligofructanen. Triglyceriden, fosfolipiden, totale en geësterificeerde cholesterol en vrije vetzuurconcentraties werden gemeten. Men merkte op dat bij het oligofructose gesupplementeerd dieet er een verlaging was van het postprandiale triglyceridelevel met 50%. Hierdoor zou men kunnen veronderstellen dat oligofructose het triglyceridekatabolisme kan stimuleren en op die manier zorgt voor een verlaging van de plasma triglyceriden. De verlaagde expressie van lipogene enzymen in de lever blijkt de voornaamste reden voor de hypotriglycemische werking van het inuline type fructanen. De link tussen de fructanen en de verlaagde expressie is nog niet opgeklaard. Wel is bekend dat hormonen een rol spelen: zo zorgen insuline en glucose voor een verhoogde expressie van lipogene genen terwijl glucagon en polyonverzadigde vetzuren zorgen voor een verlaagde expressie. Inuline-type fructanen zouden zo onrechtstreeks een basale of postprandiale insulinerespons teweegbrengen [130]. Zo blijkt dat oligofructose toediening in het dieet van ratten zorgt voor een verhoging van het „glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide‟ (GIP) en het „glucagon-like peptide 1‟ (GLP-1), die gesecreteerd worden door intestinale cellen en een verhoging van de postprandiale insuline secretie geven [136]. GIP stimuleert de lipoproteïne lipase activiteit in het vetweefsel en vermindert in vitro de incorporatie van koolstof uit glucose in vetten [130, 136]. Zo zorgt het waarschijnlijk voor een inhibitie van de hepatische lipogenese. Daarnaast stimuleert GIP de lipogenese wel in het vetweefsel en versterkt zo het insuline effect op de hepatische lipogenese. Aangezien de bevindingen in vitro geconstateerd zjin, blijft het effect van oligofructanen op de hepatische lipogenese onzeker. Wat betreft de werking van GLP-1 op de hepatische lipogenese, is er te weinig data beschikbaar om er een uitspraak over te doen [130]. Inuline-type fructanen zorgen ook voor een daling in de lever lipogenese door verhoogde productie van KKVZ in het colon of door middel van een wijziging in de intestinale productie van

21

cytokines of incretines (darmhormonen). Fermentatie van niet-verteerbare koolhydraten zoals oligosacchariden geeft deze KKVZ, acetaat en voornamelijk proprionaat als resultaat [130, 132, 134]. Acetaat is een lipogeen substraat en bevordert de lipogenese terwijl proprionaat de lipogenese inhibeert. Proprionaat zou in competitie kunnen treden met acetaat voor de acetaattransporter in hepatocyten en zo zorgen voor een inhibitie van de lipogenese [130, 131]. Dit is in een onderzoek door Deng et al. bij honden bevestigd [137]. Tenslotte zou het kunnen dat oligofructanen een verandering teweegbrengen in bacteriële flora en intestinale permeabiliteit. Eveneens kunnen ze eventueel een reductie van endotoxines en productie van cytokines zoals interleukine-6 en tumornecrosefactor-α bewerkstelligen wat de hepatische lipogenese stimuleert. Dit zijn echter nog hypotheses die verder onderzocht moeten worden [130]. Bij mensen is er een studie verricht door Forcheron en Beylot betreft de gevolgen op lange termijn waarbij inuline-type fructanen werden toegevoegd aan een dieet [138]. In de zes maand lange studie werden 17 mensen verdeeld in twee groepen waarvan één onderworpen aan een placebo dieet en één aan een dieet gesupplementeerd met inuline en oligofructose. Uit de studie bleek dat, in tegenstelling tot wat bleek uit korte termijn studies, inuline-type fructanen geen significant lange termijn voordeel bieden op de plasma lipide concentraties bij mensen [138]. Een andere studie over de verzadigbaarheid bij honden door Bosch et al. toont aan dat een hoog vezelgehalte in een dieet de verzadiging van honden verhoogt en hun honger uitstelt [139]. Op die manier kan obesitas, wat één van de oorzaken van hypertriglyceridemie is, voorkomen worden. Volgens de bevindingen is de dagelijkse energie-opname van de honden afgenomen. Ook hun vrijwillige voedselopname 75 minuten na een vezelrijke maaltijd was lager. Het verzadigingseffect van vezels is te wijten aan hun fermentatie-eigenschap. Vetzuren worden gevormd en beïnvloeden de secretie van gastro-intestinale verzadigingshormonen. Bij honden gaat het oliezuur in het colon het perifere peptide tyrosine-tyrosine (PYY) verhogen. PYY migreert door de bloed-hersenbarrière en werkt in op de boogvormige nucleus in de hypothalamus. Daar stimuleert het peptide de neuronen die een gevoel van verzadiging opwekken en inhibeert het de neuronen die het voedingsgedrag stimuleren. Een tweede werkingsmechanisme van fermenteerbare vezels is dat zij enteroendocriene Lcellen in het distale spijsverteringsstelsel stimuleren tot productie van GLP-1. Zowel GLP-1 als PYY induceren een ileale rem en verhogen de ledigingstijd van de maag. Zo wordt de maaguitzetting

vertraagt

en

verzadigingssignalen

later

uitgestuurd.

Daarnaast

gaan

fermenteerbare vezels de perifere ghrelineconcentratie beïnvloeden [137, 139]. Specifiek bij de hond heeft men de invloed van de vezel fermenteerbaarheid op de vertering onderzocht. Men heeft bij acht volwassen honden aan de hand van vier diëten de gevolgen gemeten van cellulose (een traag fermenteerbare en hoofdzakelijk onoplosbare vezel) en pectine (een snel fermenteerbaar vezel). Ze kwamen in deze studie tot de conclusie dat hoe fermenteerbaarder de vezel, hoe hoger de verteerbaarheid was. Een uitzondering voor de verteerbaarheid van stikstof moet hier wel vermeld worden, die was gedaald. De verklaring van deze daling was dat er een verhoogde excretie van darmbacteriën optrad [140].

22

BESPREKING Hypertriglyceridemie wordt de laatste tijd meer onderkend als een aandoening waar in de literatuur al reeds veel over beschreven is, maar toch nog veel onderzoek naar moet gebeuren. Niet alleen wat betreft de therapie is verder onderzoek gewenst maar ook verbanden tussen het ontstaan van hypertriglyceridemie en de primaire en secundaire oorzaken moeten in sommige gevallen nog gelegd worden. Zo zijn er door Schickel vermoedens dat een lipoproteïnelipase deficiëntie aan de basis ligt van idiopathische hypertriglyceridemie bij de Miniatuur Schnauzer [15]. Hij onderzocht mutaties in de genen voor dit enzym maar zonder resultaat. Opmerkelijk was wel dat verschillende honden in dit onderzoek ook pancreatitis hadden, het kan dus zijn dat de pancreatitis aanleiding geeft tot hypertriglyceridemie. Indien in de proefopzet honden zonder pancreatitis gebruikt waren, gaf het resultaat van het onderzoek een meer representatief beeld over de relatie tussen een lipoproteïnelipase deficiëntie en hypertriglyceridemie. Daarnaast is het momenteel nog niet duidelijk of pancreatitis ontstaat als gevolg of aan de basis ligt van het ontstaan van hypertriglyceridemie en kunnen verdere onderzoeken hier meer duidelijkheid in brengen. Deze literatuurstudie vermeldt dat een combinatiedieet de beste manier is om de aandoening onder controle te krijgen. Het dieet moet rijk zijn aan onverzadigde vetten zoals fytosterolen, omega-3 vetzuren en fosfatidylcholine en arm aan verzadigde vetten. Wanneer we de studies betreft fytosterolen nader bekijken is op te merken dat men beschreven heeft dat de triacylglycerolen en VLDL-rijke triglyceriden dalen bij toediening, maar een bewezen oorzaak is hier nog niet voor gevonden. Met behulp van uitsluiting heeft men een hypothese kunnen stellen dat een verlaagde hepatische productie van deze VLDL-1 aan de basis ligt van de verlaagde triglyceridegehaltes. Deze hypothese moet echter nog bevestigd worden met verder onderzoek. Wanneer vervolgens de netto absoptiegraad van fytosterolen nader bekeken wordt, is vastgesteld dat slechts 1% van de fytosterolen daadwerkelijk opgenomen wordt. De vraag is dan of de fytosterolen door hun lage absorptiegraad nog steeds een grote bijdragen leveren in de therapie tegen hypertriglyceridemie. Bij supplementatie van omega-3 vetzuren, ziet men net zoals bij fytosterolen een verlaagde productie van VLDL door de lever. Toch zijn hier wat nadelen aan verbonden zoals onder andere een weerslag op het inflammatoir systeem en moet hier rekening mee worden gehouden. Volgens Boudreaux et al. zijn deze nadelige invloeden niet significant bij honden [106]. Dit onderzoek dateert echter van 1997 en werd uitgevoerd op slechts 30 Beagles. Aangezien de proefdierpopulatie beperkt is in aantal en er geen variëteit in ras is, zou een recenter onderzoek op een grotere populatie met meer rasdiversiteit mogenlijks een andere uitkomst geven. Micallef toonde aan dat de postprandiale serum triglycerideconcentraties enkel dalen bij EPZ en niet bij DPZ afgeleid uit visolie [83]. De reden waarom dit enkel bij EPZ gebeurt en niet bij DPZ is nog onbekend. Beiden zijn verlengde omega-3 vetzuren waarbij DPZ 22 koolstof atomen heeft en EPZ slechts 20. Een analyse betreft het effect van het aantal koolstofatomen in een vetzuur op de postprandiale triglycerideconcentraties kan hier eventueel verlichting in brengen. Wat betreft fosfatidylcholine handelen de studies enkel over het effect bij muizen en ontbreekt er nog informatie over de werking bij honden. Naast een „vetarm„ dieet hebben veel studies wel aangetoond dat een dieet rijk aan eiwitten de triglyceriden doet dalen, maar een verklaring voor deze daling is nog onduidelijk. Hlais et al. heeft

23

gekeken naar de supplementatie van lysine, carnitine en vitamine B 6 om zo de vetoxidatie te bevorderen [115]. In de studie werden enkel mannen in de steekproef gebruikt wat niet volledig representatief is voor de hele bevolking. De resultaten toonden aan dat enkel vitamine B 6 gebruikt kan worden in de therapie voor hypertriglyceridemie. Toch bewijst een studie van Khan et al. bij ratten dat lysine ook een hypotriglycemisch effect heeft [116]. Aangezien deze studies aantonen dat er wel degelijk verschillen zijn tussen soorten is een onderzoek bij de hond vereist. Een andere studie gedaan op 20 mensen uitgevoerd door Jenkins et al. bestudeerde het effect van tarwegluten op het triacylglycerolgehalte [111]. De tarwegluten bleken een triacylglycerolverlagend effect te hebben. Toch moet de uitkomst van dit experiment met een korreltje zout genomen worden aangezien men slechts 20 proefpersonen in rekening bracht. Een verhoging van het aantal proefpersonen kan de acuuraatheid van het experiment positief beïnvloeden. Wanneer men vezels toevoegt aan een dieet is het belangrijk om zowel viskeuze als niet-viskeuze vezels toe te voegen. Volgens Bran et al. is het bewezen dat viskeus hydroxyethyl methylcellulose een betere werking heeft tegen hyperlipidemie dan de niet-viskeuze vorm [128]. Toch worden nietviskeuze vezels verondersteld een verlaging in de hepatische synthese van VLDL-rijke triglyceriden te geven. Daarnaast blijkt uit een onderzoek van Daubioul et al. dat de werking van oligofructose (een niet-viskeuze vezel) afhangt van de metabole status van Zucker ratten. De vraag is dan echter of dit bij honden ook zo is. Een proefopstelling met honden zou hier duidelijkheid in kunnen brengen. Zo kan men honden met verschillende metabole aandoeningen onderverdelen in groepen met een controlegroep die vrij is van een metabole aandoening ter referentie. Elke groep wordt dan onderworpen aan een oligofructaanrijk dieet en vervolgens moet gekeken worden naar de mate van leververvetting en de plasma triglyceride gehaltes. Zo kan eventueel een verband gevonden worden tussen de metabole status van het dier en de toediening van oligofructanen. Wanneer men oligofructanen aan een dieet toevoegt, zorgt dit voor een verlaging in hepatische productie van VLDL-rijke triglyceriden. Deze productiedaling wordt ook gezien bij additie van omega-3 en fytosterolen aan een dieet. Aangezien voor oligofructanen een verlaagde hepatische expressie en activiteit van verschillende lipogene enzymen (acetyl-CoA carboxylase lipogene enzymen, malaatzuur enzymen, ATP citraat lyase en vetzuursynthase) als oorzaak wordt beschouwd, kan dit eventueel ook gelden voor omega-3 en fytosterolen. Onderzoek naar de hepatische expressie van deze verschillende enzymen bij toevoeging omega-3 en fytosterolen kan hier duidelijkheid in brengen. Tenslotte heeft het bij mensen geen zin om gedurende lange tijd inuline-type fructanen te geven aangezien er dan geen daling in triglyceriden gezien wordt [138]. In deze studie van Forcheron en Beylot werden echter maar 17 proefpersonen gebruikt wat niet echt representatief is. Het is dan ook in twijfel te trekken of deze resultaten betrouwbaar zijn en of ze geëxtrapoleerd kunnen worden naar de hond.

24

REFERENTIELIJST 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.

Engelking, L.R. (2004). Lipid Metabolism. Textbook of Veterinary Physiological Chemistry. London, Elsevier, 298-410. Xenoulis, P.G. and J.M. Steiner (2010). Lipid metabolism and hyperlipidemia in dogs. Vet J 183(1), 1221. Yuan, G., K.Z. Al-Shali, and R.A. Hegele (2007). Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ 176(8), 1113-20. Bauer, E., S. Jakob, and R. Mosenthin (2005). Principles of Physiology of Lipid Digestion. Asian Australas. J. Anim. Sci 18(2), 282-295. Grapin-Botton, A. (2005). Ductal cells of the pancreas. Int J Biochem Cell Biol 37(3), 504-10. Mead, J.R., S.A. Irvine, and D.P. Ramji (2002). Lipoprotein lipase: structure, function, regulation, and role in disease. J Mol Med (Berl) 80(12), 753-69. Fojo, S.S. and H.B. Brewer (1992). Hypertriglyceridaemia due to genetic defects in lipoprotein lipase and apolipoprotein C-II. J Intern Med 231(6), 669-77. Gaudet, D., et al. (2014). Targeting APOC3 in the familial chylomicronemia syndrome. N Engl J Med 371(23), 2200-6. Bauer, J.E. (2004). Lipoprotein-mediated transport of dietary and synthesized lipids and lipid abnormalities of dogs and cats. J Am Vet Med Assoc 224(5), 668-75. De Meyer, E. (2009). Biochemie III. Gent, Universiteit Gent. Bruss, M.L. (2008). Chapter 4 - Lipids and Ketones. Clinical Biochemistry of Domestic Animals (Sixth Edition). J.J.K.W.H.L. Bruss. San Diego, Academic Press, 81-115. Mori, N., et al. (2010). Predisposition for primary hyperlipidemia in Miniature Schnauzers and Shetland sheepdogs as compared to other canine breeds. Res Vet Sci 88(3), 394-9. Xenoulis, P.G., et al. (2007). Investigation of hypertriglyceridemia in healthy Miniature Schnauzers. J Vet Intern Med 21(6), 1224-30. Xenoulis, P.G., et al. (2011). Association of hypertriglyceridemia with insulin resistance in healthy Miniature Schnauzers. J Am Vet Med Assoc 238(8), 1011-6. Schickel, R. (2005). Identification of the nucleotide sequence of the lipoprotein lipase gene as well as its role in the development of hyperlipidemia and pancreatitis in the Miniature Schnauzer. (Dissertation). Munich, Germany, Ludwig-Maximilians University. Barrie, J., et al. (1993). Plasma cholesterol and lipoprotein concentrations in the dog: The effects of age, breed, gender and endocrine disease. Journal of Small Animal Practice 34(10), 507-512. Dixon, R.M., S.W. Reid, and C.T. Mooney (1999). Epidemiological, clinical, haematological and biochemical characteristics of canine hypothyroidism. Vet Rec 145(17), 481-7. Panciera, D.L. (1994). Hypothyroidism in dogs: 66 cases (1987-1992). J Am Vet Med Assoc 204(5), 7617. Rogers, W.A., E.F. Donovan, and G.J. Kociba (1975). Lipids and lipoproteins in normal dogs and in dogs with secondary hyperlipoproteinemia. J Am Vet Med Assoc 166(11), 1092-1100. Schenck, P.A., et al. (2004). Incidence of hypothyroidism in dogs with chronic hyperlipidemia. Journal of Veterinary Internal Medicine 18, 442. Feldman, E.C. and R.W. Nelson (2004). Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. St. Louis, Missouri, Saunders. Huang, H.P., et al. (1999). Iatrogenic hyperadrenocorticism in 28 dogs. J Am Anim Hosp Assoc 35(3), 200-7. Johnson, M.C. (2005). Hyperlipidemia disorders in dogs. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 27, 361-364. Ling, G.V., et al. (1979). Canine hyperadrenocorticism: pretreatment clinical and laboratory evaluation of 117 cases. J Am Vet Med Assoc 174(11), 1211-5. Whitney, M.S. (1992). Evaluation of hyperlipidemias in dogs and cats. Semin Vet Med Surg (Small Anim) 7(4), 292-300. Kawasumi, K., et al. (2012). New criteria of hyperlipidemia with insulin resistance in dogs. Journal of Animal and Veterinary Advances 11(21), 3950-3952.

25

27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54.

Williams, D.A. and J.M. Steiner (2005). Canine pancreatic disease. Textbook of Veterinary Internal Medicine. S.J. Ettinger and E.C. Feldman. St. Louis, Missouri, Saunders Elsevier, 1482-1488. Bailhache, E., et al. (2003). Lipoproteins abnormalities in obese insulin-resistant dogs. Metabolism 52(5), 559-64. Chikamune, T., et al. (1995). Serum lipid and lipoprotein concentrations in obese dogs. J Vet Med Sci 57(4), 595-8. Jeusette, I.C., et al. (2005). Influence of obesity on plasma lipid and lipoprotein concentrations in dogs. Am J Vet Res 66(1), 81-6. Diez, M., et al. (2004). Evolution of blood parameters during weight loss in experimental obese Beagle dogs. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl) 88(3-4), 166-71. Center, S.A., et al. (1987). Clinicopathologic, renal immunofluorescent, and light microscopic features of glomerulonephritis in the dog: 41 cases (1975-1985). J Am Vet Med Assoc 190(1), 81-90. Cook, A.K. and L.D. Cowgill (1996). Clinical and pathological features of protein-losing glomerular disease in the dog: a review of 137 cases (1985-1992). J Am Anim Hosp Assoc 32(4), 313-22. DiBartola, S.P., et al. (1989). Clinicopathologic findings in dogs with renal amyloidosis: 59 cases (19761986). J Am Vet Med Assoc 195(3), 358-64. DiBartola, S.P., et al. (1990). Familial renal amyloidosis in Chinese Shar Pei dogs. J Am Vet Med Assoc 197(4), 483-7. Littman, M.P., et al. (2000). Familial protein-losing enteropathy and protein-losing nephropathy in Soft Coated Wheaten Terriers: 222 cases (1983-1997). J Vet Intern Med 14(1), 68-80. Chuang, J.H., et al. (1995). Metabolic effect of parenteral nutrition in dogs with obstructive jaundice. J Am Coll Nutr 14(2), 197-201. Danielsson, B., et al. (1977). Plasma lipoprotein changes in experimental cholestasis in the dog. Clin Chim Acta 80(1), 157-70. Burkhard, M.J. and D.J. Meyer (1995). Causes and effects of interference with clinical laboratory measurements and examinations. Bonagura (Kirk's Current Veterinary Therapy XII), 14-20. Downs, L.G., et al. (1997). The effect of dietary changes on plasma lipids and lipoproteins of six Labrador retrievers. Res Vet Sci 63(2), 175-81. Nieto, C.G., et al. (1992). Changes in the plasma concentrations of lipids and lipoprotein fractions in dogs infected with Leishmania infantum. Veterinary Parasitology 44(3–4), 175-182. Ogilvie, G.K., et al. (1994). Alterations in lipoprotein profiles in dogs with lymphoma. J Vet Intern Med 8(1), 62-6. Tidholm, A. and L. Jonsson (1997). A retrospective study of canine dilated cardiomyopathy (189 cases). J Am Anim Hosp Assoc 33(6), 544-50. Yilmaz, Z. and S. Senturk (2007). Characterisation of lipid profiles in dogs with parvoviral enteritis. J Small Anim Pract 48(11), 643-50. Speck, L. (1865). Fall von lipamia. Arch Verin Wissenschaftl Heilkunde. Lipidoses, diseases of the intracellular lipid metabolism. S.J. Trannhauser. New York, Grune and Stratton, 307. Toskes, P.P. (1990). Hyperlipidemic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 19(4), 783-91. Cameron, J.L., et al. (1974). Acute pancreatitis with hyperlipemia. Evidence for a persistent defect in lipid metabolism. Am J Med 56(4), 482-7. Fortson, M.R., S.N. Freedman, and P.D. Webster, 3rd (1995). Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis. Am J Gastroenterol 90(12), 2134-9. Yadav, D. and C.S. Pitchumoni (2003). Issues in hyperlipidemic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 36(1), 54-62. Havel, R.J. (1969). Pathogenesis, differentiation and management of hypertriglyceridemia. Adv Intern Med 15, 117-54. Saharia, P., et al. (1977). Acute pancreatitis with hyperlipemia: studies with an isolated perfused canine pancreas. Surgery 82(1), 60-7. Bauer, J.E. (1995). Evaluation and dietary considerations in idiopathic hyperlipidemia in dogs. J Am Vet Med Assoc 206(11), 1684-8. Ford, R.B. (1993). Idiopathic hyperchylomicronemia in Miniature Schnauzers. Journal of Small Animal Practice 34, 488-492. Rogers, W.A. (1977). Lipemia in the dog. Vet Clin North Am 7(3), 637-47.

26

55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79.

Rogers, W.A., E.F. Donovan, and G.J. Kociba (1975). Idiopathic hyperlipoproteinemia in dogs. J Am Vet Med Assoc 166(11), 1087-91. Williams, D.A. (1996). The Pancreas. Strombeck's Small Animal Gastroenterology. D.R. Strombeck, et al. Philadelphia, Pennsylvania, WB Saunders, 381-410. Goodhead, B. (1971). Importance of nutrition in the pathogenesis of experimental pancreatitis in the dog. Arch Surg 103(6), 724-7. Lindsay, S., C. Entenmann, and I.L. Chaikoff (1948). Pancreatitis accompanying hepatic disease in dogs fed a high fat, low protein diet. A.M.A. Archives of Pathology 45, 635-638. Cook, A.K., et al. (1993). Risk factors associated with acute pancreatitis in dogs: 101 cases (1985-1990). J Am Vet Med Assoc 203(5), 673-9. Hess, R.S., et al. (1999). Evaluation of risk factors for fatal acute pancreatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc 214(1), 46-51. Hess, R.S., et al. (1998). Clinical, clinicopathologic, radiographic, and ultrasonographic abnormalities in dogs with fatal acute pancreatitis: 70 cases (1986-1995). J Am Vet Med Assoc 213(5), 665-70. Whitney, M.S., et al. (1987). Effects of acute pancreatitis on circulating lipids in dogs. Am J Vet Res 48(10), 1492-7. Center, S.A. (1996). Hepatic lipidosis, glucocorticoid hepatopathy, vacuolar hepatopathy, storage disorders, amyloidosis, and iron toxicity. Strombeck's Small Animal Gastroenterology. D.R. Strombeck, et al. Philadelphia, Pennsylvania, WB Saunders, 766-801. Scherk, M.A. and S.A. Center (2005). Toxic, metabolic, infectious, and neoplastic liver diseases. Textbook of Veterinary Internal Medicine. S.J. Ettinger and E.C. Feldman. St. Louis, Missouri, Saunders Elsevier. 18, 1464-1478. Xenoulis, P.G. (2014). The association between hyperlipidemia and gall bladder mucoceles in dogs. Vet J 200(3), 353-4. Hess, R.S., P.H. Kass, and T.J. Van Winkle (2003). Association between Diabetes Mellitus, Hypothyroidism or Hyperadrenocorticism, and Atherosclerosis in Dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 17(4), 489-494. Kagawa, Y., et al. (1998). Systemic atherosclerosis in dogs: histopathological and immunohistochemical studies of atherosclerotic lesions. J Comp Pathol 118(3), 195-206. Liu, S.K., et al. (1986). Clinical and pathologic findings in dogs with atherosclerosis: 21 cases (19701983). J Am Vet Med Assoc 189(2), 227-32. Mahley, R.W., et al. (1977). Canine hyperlipoproteinemia and atherosclerosis. Accumulation of lipid by aortic medial cells in vivo and in vitro. Am J Pathol 87(1), 205-26. Mahley, R.W., K.H. Weisgraber, and T. Innerarity (1974). Canine lipoproteins and atherosclerosis. II. Characterization of the plasma lipoproteins associated with atherogenic and nonatherogenic hyperlipidemia. Circ Res 35(5), 722-33. Crispin, S.M. (1993). Ocular manifestations of hyperlipoproteinemia. Journal of Small Animal Practice 34(10), 500-506. Zarfoss, M.K. and R.R. Dubielzig (2007). Solid intraocular xanthogranuloma in three Miniature Schnauzer dogs. Vet Ophthalmol 10(5), 304-7. Bodkin, K. (1992). Seizures associated with hyperlipoproteinemia in a Miniature Schnauzer. Canine practice. 17(1), 11-15. Vitale, C.L. and N.J. Olby (2007). Neurologic dysfunction in hypothyroid, hyperlipidemic Labrador Retrievers. J Vet Intern Med 21(6), 1316-22. Ford, R.B. (1996). Clinical management of lipemic patients. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 18, 1053-1060. Durham, A.E. (2006). Clinical application of parenteral nutrition in the treatment of five ponies and one donkey with hyperlipaemia. Vet Rec 158(5), 159-64. Gajanayake, I., C.E. Wylie, and D.L. Chan (2013). Clinical experience with a lipid-free, ready-made parenteral nutrition solution in dogs: 70 cases (2006-2012). J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 23(3), 305-13. Queau, Y., et al. (2011). Factors associated with adverse outcomes during parenteral nutrition administration in dogs and cats. J Vet Intern Med 25(3), 446-52. Chen, W.J. and S.L. Yeh (2003). Effects of fish oil in parenteral nutrition. Nutrition 19(3), 275-9.

27

80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104.

Durham, A.E., et al. (2004). Nutritional and clinicopathological effects of post operative parenteral nutrition following small intestinal resection and anastomosis in the mature horse. Equine Vet J 36(5), 390-6. Jensen, K.B. and D.L. Chan (2014). Nutritional management of acute pancreatitis in dogs and cats. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 24(3), 240-50. Gylling, H. and T.A. Miettinen (2005). The effect of plant stanol- and sterol-enriched foods on lipid metabolism, serum lipids and coronary heart disease. Ann Clin Biochem 42(Pt 4), 254-63. Micallef, M.A. and M.L. Garg (2009). Beyond blood lipids: phytosterols, statins and omega-3 polyunsaturated fatty acid therapy for hyperlipidemia. J Nutr Biochem 20(12), 927-39. Brufau, G., M.A. Canela, and M. Rafecas (2008). Phytosterols: physiologic and metabolic aspects related to cholesterol-lowering properties. Nutr Res 28(4), 217-25. Clifton, P. (2002). Plant sterol and stanols--comparison and contrasts. Sterols versus stanols in cholesterol-lowering: is there a difference? Atheroscler Suppl 3(3), 5-9. Moreau, R.A., B.D. Whitaker, and K.B. Hicks (2002). Phytosterols, phytostanols, and their conjugates in foods: structural diversity, quantitative analysis, and health-promoting uses. Prog Lipid Res 41(6), 457500. Phillips, K.M., D.M. Ruggio, and M. Ashraf-Khorassani (2005). Phytosterol composition of nuts and seeds commonly consumed in the United States. J Agric Food Chem 53(24), 9436-45. Yu, L., et al. (2002). Disruption of Abcg5 and Abcg8 in mice reveals their crucial role in biliary cholesterol secretion. Proc Natl Acad Sci U S A 99(25), 16237-42. Krauss, R.M., et al. (2000). AHA Dietary Guidelines: revision 2000: A statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Circulation 102(18), 2284-99. Naumann, E., et al. (2008). The baseline serum lipoprotein profile is related to plant stanol induced changes in serum lipoprotein cholesterol and triacylglycerol concentrations. J Am Coll Nutr 27(1), 11726. Theuwissen, E., et al. (2009). Plant stanol supplementation decreases serum triacylglycerols in subjects with overt hypertriglyceridemia. Lipids 44(12), 1131-40. Plat, J. and R.P. Mensink (2009). Plant stanol esters lower serum triacylglycerol concentrations via a reduced hepatic VLDL-1 production. Lipids 44(12), 1149-53. Plat, J., et al. (2009). A plant stanol yogurt drink alone or combined with a low-dose statin lowers serum triacylglycerol and non-HDL cholesterol in metabolic syndrome patients. J Nutr 139(6), 1143-9. Seo, T., W.S. Blaner, and R.J. Deckelbaum (2005). Omega-3 fatty acids: molecular approaches to optimal biological outcomes. Curr Opin Lipidol 16(1), 11-8. Grundy, S.M. and M.A. Denke (1990). Dietary influences on serum lipids and lipoproteins. J Lipid Res 31(7), 1149-72. Miller, M.R., P.D. Nichols, and C.G. Carter (2008). n-3 Oil sources for use in aquaculture--alternatives to the unsustainable harvest of wild fish. Nutr Res Rev 21(2), 85-96. Garg, M.L., et al. (2006). Means of Delivering Recommended Levels of Long Chain n-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Human Diets. Journal of Food Science 71(5), R66-R71. Ruxton, C. (2004). Health benefits of omega-3 fatty acids. Nurs Stand 18(48), 38-42. Lenox, C.E. and J.E. Bauer (2013). Potential adverse effects of omega-3 Fatty acids in dogs and cats. J Vet Intern Med 27(2), 217-26. Brown, A.M., et al. (1999). Administration of n-3 fatty acids in the diets of rats or directly to hepatocyte cultures results in different effects on hepatocellular ApoB metabolism and secretion. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19(1), 106-14. Davidson, M.H. (2006). Mechanisms for the hypotriglyceridemic effect of marine omega-3 fatty acids. Am J Cardiol 98(4A), 27i-33i. Borggreve, S.E., et al. (2007). High plasma cholesteryl ester transfer protein levels may favour reduced incidence of cardiovascular events in men with low triglycerides. Eur Heart J 28(8), 1012-8. Kang, J.X. and K.H. Weylandt (2008). Modulation of inflammatory cytokines by omega-3 fatty acids. Subcell Biochem 49, 133-43. Council, N.R. (2006). Nutrient Requirements of Dogs and Cats. Washington, DC, The National Academies Press, 424.

28

105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130.

Thomason, J., et al. (2011). Platelet cyclooxygenase expression in normal dogs. J Vet Intern Med 25(5), 1106-12. Boudreaux, M.K., et al. (1997). The effects of varying dietary n-6 to n-3 fatty acid ratios on platelet reactivity, coagulation screening assays, and antithrombin III activity in dogs. J Am Anim Hosp Assoc 33(3), 235-43. Hall, J.A., et al. (2002). Influence of dietary long-chain n-3 fatty acids from menhaden fish oil on plasma concentrations of alpha-tocopherol in geriatric beagles. Am J Vet Res 63(1), 104-10. Wander, R.C., et al. (1997). The ratio of dietary (n-6) to (n-3) fatty acids influences immune system function, eicosanoid metabolism, lipid peroxidation and vitamin E status in aged dogs. J Nutr 127(6), 1198-205. Kirby, N.A., S.L. Hester, and J.E. Bauer (2007). Dietary fats and the skin and coat of dogs. J Am Vet Med Assoc 230(11), 1641-4. Lee, H.S., et al. (2014). Beneficial effects of phosphatidylcholine on high-fat diet-induced obesity, hyperlipidemia and fatty liver in mice. Life Sci 118(1), 7-14. Jenkins, D.J., et al. (2001). High-protein diets in hyperlipidemia: effect of wheat gluten on serum lipids, uric acid, and renal function. Am J Clin Nutr 74(1), 57-63. Menniti, M.F., et al. (2014). Effect of graded inclusion of dietary soybean meal on nutrient digestibility, health, and metabolic indices of adult dogs. J Anim Sci 92(5), 2094-104. D'Amico, G., et al. (1992). Effect of vegetarian soy diet on hyperlipidaemia in nephrotic syndrome. Lancet 339(8802), 1131-4. Demonty, I., et al. (2002). Interaction between dietary protein and fat in triglyceride metabolism in the rat: effects of soy protein and menhaden oil. Lipids 37(7), 693-9. Hlais, S., et al. (2012). Effect of lysine, vitamin B(6), and carnitine supplementation on the lipid profile of male patients with hypertriglyceridemia: a 12-week, open-label, randomized, placebo-controlled trial. Clin Ther 34(8), 1674-82. Khan, L. and M.S. Bamji (1979). Tissue carnitine deficiency due to dietary lysine dificiency: triglyceride accumulation and concomitant impairment in fatty acid oxidation. J Nutr 109(1), 24-31. Menezes, A.L., et al. (2013). A low-protein, high-carbohydrate diet increases de novo fatty acid synthesis from glycerol and glycerokinase content in the liver of growing rats. Nutr Res 33(6), 494-502. German, A.J., et al. (2010). A high protein high fibre diet improves weight loss in obese dogs. Vet J 183(3), 294-7. Trumbo, P., et al. (2002). Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and amino acids. J Am Diet Assoc 102(11), 1621-30. Anderson, J.W., et al. (2009). Health benefits of dietary fiber. Nutr Rev 67(4), 188-205. Commission, C.A., F.a.A. Organization, and W.H. Organization (2009). Report of the 30th session of the Codex Committee on nutrition and foods for special dietary uses. USDA National Nutrient Database for Standard Reference (Release 17). http://ndb.nal.usda.gov. Brown, L., et al. (1999). Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 69(1), 30-42. Chutkan, R., et al. (2012). Viscous versus nonviscous soluble fiber supplements: mechanisms and evidence for fiber-specific health benefits. J Am Acad Nurse Pract 24(8), 476-87. Bell, L.P., et al. (1990). Cholesterol-lowering effects of soluble-fiber cereals as part of a prudent diet for patients with mild to moderate hypercholesterolemia. Am J Clin Nutr 52(6), 1020-6. Rodriguez-Moran, M., F. Guerrero-Romero, and G. Lazcano-Burciaga (1998). Lipid- and glucoselowering efficacy of Plantago Psyllium in type II diabetes. J Diabetes Complications 12(5), 273-8. Ziai, S.A., et al. (2005). Psyllium decreased serum glucose and glycosylated hemoglobin significantly in diabetic outpatients. J Ethnopharmacol 102(2), 202-7. Ban, S.J., et al. (2012). Antihyperlipidemic effects of hydroxyethyl methylcellulose with varying viscosity in mice fed with high fat diet. Food Research International 48(1), 1-6. Flickinger, E.A., J. Van Loo, and G.C. Fahey, Jr. (2003). Nutritional responses to the presence of inulin and oligofructose in the diets of domesticated animals: a review. Crit Rev Food Sci Nutr 43(1), 19-60. Beylot, M. (2005). Effects of inulin-type fructans on lipid metabolism in man and in animal models. Br J Nutr 93 Suppl 1, S163-8.

29

131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140.

Delzenne, N.M., et al. (2002). Inulin and oligofructose modulate lipid metabolism in animals: review of biochemical events and future prospects. Br J Nutr 87 Suppl 2, S255-9. Daubioul, C., et al. (2002). Dietary fructans, but not cellulose, decrease triglyceride accumulation in the liver of obese Zucker fa/fa rats. J Nutr 132(5), 967-73. Delzenne, N.M. and N.N. Kok (1999). Biochemical basis of oligofructose-induced hypolipidemia in animal models. J Nutr 129(7 Suppl), 1467S-70S. Daubioul, C.A., et al. (2000). Dietary oligofructose lessens hepatic steatosis, but does not prevent hypertriglyceridemia in obese zucker rats. J Nutr 130(5), 1314-9. Kok, N.N., H.S. Taper, and N.M. Delzenne (1998). Oligofructose modulates lipid metabolism alterations induced by a fat-rich diet in rats. J Appl Toxicol 18(1), 47-53. Kok, N.N., et al. (1998). Insulin, glucagon-like peptide 1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide and insulin-like growth factor I as putative mediators of the hypolipidemic effect of oligofructose in rats. J Nutr 128(7), 1099-103. Deng, P., et al. (2013). Dietary fibre fermentability but not viscosity elicited the 'second-meal effect' in healthy adult dogs. Br J Nutr 110(5), 960-8. Forcheron, F. and M. Beylot (2007). Long-term administration of inulin-type fructans has no significant lipid-lowering effect in normolipidemic humans. Metabolism 56(8), 1093-8. Bosch, G., et al. (2009). The effects of dietary fibre type on satiety-related hormones and voluntary food intake in dogs. Br J Nutr 102(2), 318-25. Silvio, J., et al. (2000). Influence of fiber fermentability on nutrient digestion in the dog. Nutrition 16(4), 289-95.

30