GYÓGYSZEREK HEPATOTOXICITÁSA
Szınyi László 2009
Gyermekgasztroenteroló Gyermekgasztroenterológia 2009
1
Gyógyszer által okozott májkárosodás kritériumai (J. Hepatol. 11,272-176,1990.)
►A
tünetek megjelenésének ideje az expozíciót követıen 5 – 60 nap között valószínő <5 - >60 nap lehetséges
►A
gyógyszer elhagyása után a tünetek javulnak
<15 nap hepatocellularis reakció esetén > 1 hónap cholestatikus reakció esetén ► Ismétel
ideje
adást követıen tünetek megjelenésének
1 – 15 nap hepatocellularis reakció esetén 1 – 90 nap cholestatikus reakció esetén Gyermekgasztroenterológia 2009
2
Gyógyszer expozíció és tünetek megjelenése közötti idı ► Rövid
idı
Órák – napok, Pl: acetaminophen Intrinsic toxicitás. ► Közepes
idı
1 – 8 hét, Pl: phenytoin Hyperszenzitivitás és idioszinkrázia ► Hosszú
idı
1 – 12 hónap, Pl: INH idioszinkrázia Gyermekgasztroenterológia 2009
3
Általános megállapítások I. ► Biokémiai,
szövettani és klinikai szempontból nagyon sokféle lehet.
►A
gyógyszer okozta májkárosodás gyermekkorban ritkább mint felnıttkorban.
►A
gyermekkori májkárosodás más mint a felnıttkori.
► Diagnosztikája
nehezebb mint felnıttkorban. Gyermekgasztroenterológia 2009
4
Általános megállapítások II. ►
Akut hepatitis icterusszal életveszélyes lehet.
►
Néhány gyógyszer különbözı tüneteket okozhat: Diclofenac: akut és krónikus hepatitis. Augmentin: cholestasis/kevert és ritka akut hepatitis.
►
A cholestasissal és krónikus hepatitissel járó eltérések zöme hyperszenzitiv immun mechanizmussal alakul ki.
►
Eltekintve egyes ritka esetektıl és a vanishing bile duct betegségtıl, a gyógyszer okozta májkárosodások a gyógyszer elhagyása után reverzibilisek. Gyermekgasztroenterológia 2009
5
Gyógyszer toxicitás az életkor függvényében
Gyermekgasztroenterológia 2009
6
A gyógyszer okozta májkárosodás gyakorisága gyermekkorban ► ► ► ►
kórházi felvételek 2%-a, onkológiai betegek 22%-a, 0 és 5 évesek között gyakoribb, mint idısebbekben, leggyakrabban májkárosodást okozó gyógyszerek acetaminophen aspirin ampicillin, amoxicillin diphedan szulfonamid
Gyermekgasztroenterológia 2009
7
Gyermekkori, gyógyszer okozta májkárosodás sajátosságai ► alul
diagnosztizált és “alul közölt”, ► gyermekek kevés gyógyszert szednek, ► nem fogyasztanak alkoholt, nem dohányoznak, nem kövérek, ► az életkor elırehaladtával a gyógyszer metabolizmus sebessége csökken, ► pubertás hatása
Gyermekgasztroenterológia 2009
8
A májkárosodás mechanizmusai ► intrinsic
hepatotoxin
megjósolható dózis függı van állatmodell
► idioszinkráziás
hepatotoxin
immunoallergiás (halothan, ACE inhibitor) metabolikus(valproatsav, izonicid) ► nem jósolható meg ► ritka ► sporadikus ► hypersensitivitás Gyermekgasztroenterológia 2009
9
Gyógyszer metabolizmus fázisai I. fázis
II. fázis
anyagból intermedier anyag lesz
► inaktiválás,
► hydrophob
cytochrom-P450 segítségével
specifikus sejtekhez való kötıdés ► canaliculus
sejt ► csillagsejt (Ito) ► endothelsejt
► indukálhatóság ► 36
detoxifikálás
család ismert, az
aminosav szekvencia különbözısége miatt
intracellularis részhez kötıdés
► “poor
metabolizer” ► “extensive metabolizer”
Gyermekgasztroenterológia 2009
► DNS ► mitochondrium ► lipid
szintézis
10
A májeltérések spektruma I. acut hepatitis hepatitis-cholestasis
►
►
►
steatosis, microvesic. 3. zóna necrosisa granuloma adenoma
►
malignus tumor
►
► ►
► ► ►
►
► ► ►
isonicid, halothan erytromycin, nitrofurantoin, azathioprin valproátsav, tetracyclin paracetamol szulfonamid ösztrogen, anabolikus steroid ösztrogen, anabolikus steroid
Gyermekgasztroenterológia 2009
11
A májeltérések spektruma II. ► Vascularis
eltérés
peliosis vena hep. thromb. veno-occl.betegség nem cirrhotikus port.hyp.
ösztrogen, androgen ösztrogen pyrrolizidin, busulfan arzén, vinil chlorid
Gyermekgasztroenterológia 2009
12
Gyógyszer indukálta májkárosodás
Gyermekgasztroenterológia 2009
13
Gyermekgasztroenterológia 2009
14
Akut májelégtelenséget okozó gyógyszerek, melyek májtranszplantációt tettek szükségessé. ►
Gyakori ( 10 % felett)
►
Mérsékelt (2-9%között)
►
IHN, phenytoin, phenytoin, propylthiouracil, propylthiouracil, valproá valproátsav. tsav. nitrofurantoin, nitrofurantoin, ketokonazol, ketokonazol, disulfiram, disulfiram, sulfasalazin, sulfasalazin, methyldopa, methyldopa,
Ritka (1% alatt)
amoxicillin/ amoxicillin/clavulansav, clavulansav, brofenac, brofenac, carbamazepin, carbamazepin, ibuprofen, ibuprofen, 6-mercaptopurin, naproxen, naproxen, simvastatin, simvastatin, trimethoprim/ trimethoprim/sulfisoxazol. sulfisoxazol. Gyermekgasztroenterológia 2009
15
Hepatotoxicitas formái
► Acut
hepatitis ► Steatosis ► Cholestasis
Gyermekgasztroenterológia 2009
16
Acetaminophen I. ► ► ►
egy nagy dózis rendkívül hepatotoxikus a 3. zónában okoz necrosist toxikus hatás glukuronizáció, szulfatálás a norm. metabolizmus ha ez telített, akkor P450 út, mely eredménye egy rendkívül toxikus anyag (N-acetyl-p-benzoquinoneimin) , ez glutationnal konjugálódik, ha van glutation N-acetylcystein segíti a konjugációt toxikus hatás nı P450 gátlása (cimetidin), éhezés, mely csökkenti a glutathion mennyiségét alkohol fogyasztás Gyermekgasztroenterológia 2009
17
Acetaminophen II. ►
kezdeti tünet: hányás, majd májelégtelenség
►
N-acetylcystein adása 10 órán belül hatásos, 24 órán túl kevésbé
►
gyermekkorban inkább szulfatálás, kevesebb glukuronizáció, ez 12 éves korban megfordul, ez lehet az oka, hogy a gyermekekben kevésbé toxikus az acetaminophen Gyermekgasztroenterológia 2009
18
Gyermekgasztroenterológia 2009
19
Az acetaminopen metabolizmusa
Gyermekgasztroenterológia 2009
20
Halothan ► ► ►
1:80.000 és 1:200.000 között, felnıttekben gyakoribb 8 esetbıl (11 hó-15 év) egy meghalt, többi meggyógyult cytochrom P450, toxikus metabolitok keletkeznek lipid peroxidáció, emberben ritkább neoantigen képzıdés
IMMUNMECHANIZMUS
Gyermekgasztroenterológia 2009
21
Izonicid és rifampicin ► felnıttével
azonos gyakoriság (0,1 - 7,1 %), ► acut vírus hepatitis képe - szövettan, tünetek, laboratóriumi eltérések, ► fokozott kockázat súlyos tbc, kombinált kezelés, gyors acetylator típus.
Gyermekgasztroenterológia 2009
22
Minocyclin ► acne
esetén használják ► acut hepatitis, icterus, transaminitis, ANA pozitivitás ► gyógyszer elhagyása után gyógyulás ► két esetben súlyos
egy exit egy LTx
Gyermekgasztroenterológia 2009
23
Hepatotoxicitas formái ► Acut
hepatitis ► Steatosis ► Cholestasis
Gyermekgasztroenterológia 2009
24
Microvesicularis steatosis ► Aspirin ► Valproátsav ► NSAID
(ibuprofen, pirprofen) ► Antidepresszánsok ► Tetracyklinek
Gyermekgasztroenterológia 2009
25
Aspirin ► 300
ismert eset, jelentıs része juvenilis rheumatoid arthritis, kevesebb rheumás láz, ► általános tünetek, ► hepatocellularis necrosis és steatosis, ► lehet halálos is
Gyermekgasztroenterológia 2009
26
Gyermekgasztroenterológia 2009
27
Szövettani eltérés
Gyermekgasztroenterológia 2009
28
Esetismertetés ► 10
é beteg, m. sacer, 4 éve kap 20 mg/kg valproatsavat. A dózist emelni kellett 25 mg/kg-ra és egy hónap múlva carbamazepin kiegészítést kapott. ► Két hét múlva stupor miatt kórházi felvétel. ► Felvételkor a gyermek sárga volt, SGOT: 284 IU/l, SGPT: 155 IU/l. Szérum bilirubin: 114 micromol/l, NH4 784 micromol/l. Gyermekgasztroenterológia 2009
29
Valproátsav ► ►
► ► ► ► ►
a valproátsav egy zsírsav a gyógyszer szedését követı 4 hónapon belül jelentkezik, de lehet késıbb is, enyhe vagy súlyos hepatitis képében Reye-szindrómára emlékeztetı tünetek toxikus metabolitok és idiosyncrasia béta-oxidáció gátlása lehetséges mitochondriumok sérülnek
Gyermekgasztroenterológia 2009
30
Diphedan ► ►
► ► ►
17 eset szerepel az irodalomban, lehet halálos szisztémás betegség tüneteivel jelentkezik, “gyógyszer hyperszenzitív reakció” láz, kiütés (morbilliform, Stevens-Johnson), lymphadenopathia, eosinophilia, leukocytosis, májban foltos necrosis methylprednisolon más barbiturát metabolizmusa is károsodhat!! Gyermekgasztroenterológia 2009
31
Hepatotoxicitas formái ► Acut
hepatitis ► Steatosis ► Cholestasis
Gyermekgasztroenterológia 2009
32
Gyógyszer indukálta cholestasis formái ► Hepatocellularis
canalicularis (sex hormonok) kevert forma (cholestaticus hepatitis, pl: phenothiazines) ► Ductularis/ductalis
acute and spontán oldódás krónikus, mely biliaris cirrhosis/ductopeniához vezet cholangitis sclerotisans
► Extrahepaticus
cholangitis sclerotisans (formalin, 5-FU) cholelithiasis (ceftriaxone, somatostatin) Gyermekgasztroenterológia 2009
33
Gyógyszer indukálta cholestasis ► Phenothiazinok. ► Anticonvulsansok,
carbamazepine. ► Antibiotikumok (erythromycin, flucloxacillin, nitrofurantoin, trimethoprim-sulfisoxazol). ► Reuma ellenes szerek (aranysók, sulindac). ► Antidepresszánsok (amineptine, imipramine, iprindole). ► Cardiovascularis szerek (ajmaline, nifedipine, propafenone). ► Egyebek (carbimazole, chlorpropamide, azathioprine) Gyermekgasztroenterológia 2009
34
Cholestasis
Gyermekgasztroenterológia 2009
35
Cholestasis patomechanizmusa
Gyermekgasztroenterológia 2009
36
Phenobarbital ► ► ►
►
►
13 közölt esetbıl 7 volt gyermek, lehet halálos “gyógyszer hyperszenzitív reakció” gyógyszer megkezdése után 1-8 héttel láz, kiütés, acut hepatitis coagulapathiával, ascitesszel, mechanizmus ismeretlen, DE feltételezhetı az aktiv metabolit detoxifikálási útjának veleszületett enzimopathiája, más barbiturát metabolizmusa is károsodhat.
Gyermekgasztroenterológia 2009
37
Amoxicillin- clavulansav toxicitás ► Feltételezett gyakoriság, 1/100’000 ► Férfiakban gyakoribb és > 60 év.
kezelés.
► Kezelés
idıtartama 7 - 60 nap között, tünetek gyakran a gyógyszer abbahagyása után 1 - 4 héttel jelentkeznek. ► Rendszerint benignus, de lehet irreverzibilis ductopenia és fulmináns májelégtelenség. ► Szövettan lehet: granulomatosus hepatitis, cholestasis és ductopenia. ► Kivételesen lehet eosinophilia és extrahepatikus manifesztáció. Gyermekgasztroenterológia 2009
38
Szulfonamidok ► bármely
szulfonamiddal elıfordul (Pl: Salazopyrin), ► “gyógyszer hyperszenzitív reakció”, ► a szulfonamid hapténként szerepel, ► granulómás hepatitis, ► általában lassú acetylatorok az érintettek, ► metabolikus idiosyncrasia és nem egyszerő allergia.
Gyermekgasztroenterológia 2009
39
Erythromycin ► valamennyi
erythromycin származák hepatotoxikus ► cholestasis a jellemzı ► mechanizmus nem ismert
Gyermekgasztroenterológia 2009
40
Cyclosporin ► extrem
lipophil molekula ► cholestasis hepatocellularis károsodás szövettani eltérése nélkül
Gyermekgasztroenterológia 2009
41
Methotrexat ► tartós,
alacsony dózis adása hepatotoxikus lehet, kumulatív hatás ► akoholos hepatitisre emlékeztet ► fibrosis alakulhat ki ► mechanizmus nem ismert
Gyermekgasztroenterológia 2009
42
Onkológiai gyógyszerek ► általában
steatosis, hepatocellularis necrosis és fibrosis ► veno-occlusive betegségek
cytosin arabinosid, busulfan, irradiáció, endothel sejtek szerepe a kialakulásban
Gyermekgasztroenterológia 2009
43
Gyógyszer expozíció és tünetek megjelenése közötti idı lehet (egy válasz nem igaz)
► Néhány
óra,
► néhány
hét,
► 10
hónap,
► néhány
év. Gyermekgasztroenterológia 2009
44
A gyermekkori gyógyszer hepatotoxicitásra jellemzı: (egy válasz nem igaz)
► alul
diagnosztizált és “alul közölt”,
► gyermekek
kevesebb gyógyszert szednek,
► az
életkor elırehaladtával a gyógyszer metabolizmus sebessége csökken,
► gyermekkorban
gyakoribb, mint
felnıttkorban. Gyermekgasztroenterológia 2009
45
Gyermekkorban a leggyakoribb hepatotoxicus gyógyszerek (egy válasz nem igaz)
Acetaminophen
Aspirin
Ampicillin, amoxicillin
Ascorbinsav Gyermekgasztroenterológia 2009
46
Gyermekgasztroenterológia 2009
47
