Genetica van de bipolaire stoornis; historie, huidige stand van zaken en verwachtingen voor de toekomst Ronald Vonk - Psychiater GGz ’s-Hertogenbosch Presentatie tijdens het 26e Bunniksymposium op 1 maart 2002 en in de ARK, intern multidisciplinair voorwetenschappelijk blad van de GGz ’s-Hertogenbosch, 2002, jaargang 11- 2. Inleiding We leven momenteel in een tijd, waarin we gefascineerd aankijken tegen alle ontwikkelingen op het gebied van de genetica. Er gaat geen dag voorbij of er staat een artikel in de krant of er is een programma op TV over erfelijke ziekten, DNA banken voor justitie, gekloonde dieren of genetisch gemanipuleerd voedsel. Met name het moeilijk kunnen inschatten van de consequenties van al deze ontwikkelingen bepaalt onze fascinatie, maar zet ons ook voor maatschappelijke en ethische dilemma’s. Ook bij de psychiatrische aandoeningen maakt het genetisch onderzoek het laatste decennium een grote vlucht door. Tegen deze achtergrond zal achtereenvolgens besproken worden de historie van het genetisch onderzoek bij de bipolaire stoornis, de huidige stand van zaken, alsmede de nieuwe ontwikkelingen en de verwachtingen voor de toekomst. Familiestudies Een familiair voorkomen van een aandoening vormt altijd de eerste aanwijzing voor een mogelijk genetische oorzaak van de aandoening. Bij zijn beschrijving van de manisch-depressieve psychose (MDP) in het begin van de vorige eeuw wees Kraepelin al op een familiair voorkomen van de manischdepressieve psychose bij zijn patiënten (1). Een aantal familiestudies uit de eerste helft van de 20e eeuw vonden nadien een duidelijk verhoogd risico voor de manisch-depressieve psychose bij verwanten van een patiënt met deze ziekte in vergelijk met het indertijd vastgestelde populatierisico. In die periode werd echter nog geen onderscheid gemaakt tussen de unipolaire depressie en de bipolaire stoornis (2). 21 Familiestudies, gedaan sinds 1970, waren methodologisch beter onderbouwd en werkten met het huidige concept van de bipolaire stoornis. Er bleek sprake van een 5-10 maal zo hoog risico op de Bipolaire I stoornis bij eerste graads verwanten van een patiënt met een Bipolaire I stoornis, in vergelijking met controles en het populatierisico (1%). Er is echter bij verwanten ook een verhoogd risico op een unipolaire depressie, namelijk 10-20%, en een verhoogd risico op een Bipolaire II stoornis. Slechts weinig studies hebben specifiek gekeken naar het risico op de Bipolaire II stoornis, zodat het eigenlijk niet goed mogelijk is daarvoor een betrouwbaar % te noemen. Zichtbaar wordt vanuit deze studies, dat er sprake is van een zekere genetische overlap tussen de unipolaire depressie en de Bipolaire I en II stoornis (3). Tweelingstudies In de zoektocht naar een mogelijk genetische oorzaak van een aandoening vormen tweelingstudies eigenlijk altijd een logisch vervolg op familiestudies. Als je namelijk kunt aantonen, dat een-eiige ofwel monozygote tweelingen vaker allebei een aandoening hebben (dwz. concordant zijn) in vergelijking met twee-eiige, ofwel dizygote tweelingen, heb je een bewijs voor een genetische achtergrond. MZ tweelingen zijn immers 100% genetisch identiek, terwijl DZ tweelingen voor 50% genetisch overeenkomen, net als twee gewone broers of zussen. Speelt bij een aandoening geen enkele genetische achtergrond dan verwacht je een gelijke concordantie bij MZ en DZ tweelingen. In 1928 is door de Duitser Hans Luxemburger de eerste tweelingstudie bij de manisch-depressieve psychose verricht. Zijn studie werd gevolgd door een aantal tweelingstudies met het oude concept van de MDP, waarbij steeds een hogere concordantie bij MZ tweelingen werd gevonden dan bij DZ tweelingen. In die tijd zijn deze studies uitermate richtinggevend geweest voor het denken over een genetische achtergrond van de MDP. Een zestal recente tweelingstudies met het huidige concept van de bipolaire stoornis toonden opnieuw een hogere concordantie bij monozygote (MZ) tweelingen (4570%) in vergelijk met dizygote (DZ) tweelingen (20%). Tweelingstudies vormen dus een robuust bewijs voor het belang van genetische factoren in de etiologie. Echter ook omgevingsfactoren moeten een rol spelen, gezien het ontbreken van 100% concordantie bij MZ tweelingen (3).
Adoptiestudies Adoptiestudies zijn net als tweelingstudies geschikt om de invloed van genetische en omgevingsfactoren van elkaar te onderscheiden. Bij de bipolaire stoornis zijn adoptiestudies slechts in beperkte mate gedaan en hebben daardoor minder definitieve resultaten laten zien dan bij schizofrenie. Recente adoptiestudies (Mendlewicz 1977, Wender 1986) laten zien, dat er een groter risico is op de bipolaire stoornis bij de biologische ouders van een adoptiefkind met een bipolaire stoornis dan bij de adoptief ouders. Tevens is het risico bij de biologische ouders van een adoptiefkind met de bipolaire stoornis gelijk aan het risico bij de biologische ouders van een niet-geadopteerd kind met een bipolaire stoornis (3). Kortom de overdracht van genen door de biologische ouders is vooral bepalend voor het risico op de bipolaire stoornis bij het adoptiefkind en de adoptie zelf speelt geen rol. Globale risico’s voor verwanten In figuur 1 zijn de globale risico’s op een unipolaire en bipolaire stoornis voor verwanten van een patiënt met een bipolaire stoornis weergegeven. Voor familieleden vaak een wezenlijke, maar beladen vraag. In zijn algemeenheid zie je bij de bipolaire stoornis een afname van het risico bij een afname van de graad van verwantschap. Bij MZ tweelingen is er naast een risico op de bipolaire stoornis van bijna 70% ook een aanvullend risico op een unipolaire depressie van 15-25%. Eerste graads verwanten hebben ongeveer 10% risico op een bipolaire I of II stoornis, hetgeen dus 10 maal zo hoog is als het risico in de algemene bevolking uit de laatste kolom. Het risico voor een 1e graads verwant op een stemmingsstoornis in zijn algemeen is dus de optelsom van de 3 afzonderlijke risico’s van Bipolaire I, e Bipolaire II en de unipolaire depressie en ligt zo tussen de 20-30%. Het risico voor 2 graads verwanten is niet onderzocht, doch wordt geschat op 3-4 %. Complexe wijze van overerving Inmiddels is op basis van de familiestudies duidelijk geworden, dat bij de bipolaire stoornis geen sprake is van één van de van oudsher bekende “Mendeliaanse” wijze van overerving, zoals een autosomaal dominante of recessieve danwel geslachtsgebonden overerving. Waarschijnlijk is sprake van een “polygenetisch” model van meerdere betrokken genen met elk een klein of matig effect, welke een interactie aangaan met omgevingsfactoren, een zogenaamde “multifactoriele overerving“. Genotype en omgevingsfactoren leiden zo samen tot de ziekte, hetgeen we fenotype noemen. Geleidelijk aan in de afgelopen jaren is steeds meer helder geworden, dat je bij de bipolaire stoornis zelfs kan en moet spreken van een bijzonder complexe wijze van overerving Mogelijk zijn er namelijk toch zeldzame families, waarin wel een enkel gen de aandoening veroorzaakt. Tevens blijkt de bipolaire stoornis een heterogene aandoening te zijn: verschillende mutaties in de vele onafhankelijke betrokken genen geven uiteindelijk eenzelfde fenotype (=ziekte). Met andere woorden, de ene patiënt heeft gen A, de ander gen B, maar allebei hebben ze wel exact dezelfde ziekte. Daarnaast kunnen verschillende mutaties in eenzelfde gen een variëteit aan symptomen geven, hetgeen “variabele expressie” wordt genoemd. Tot slot kan de bipolaire stoornis mogelijk ook nog een fenocopie zijn : een puur door omgevingsfactoren veroorzaakt fenotype, hetgeen exact overeenkomstig is met een door genen veroorzaakt fenotype (3). Moleculair-genetische studies De zoektocht naar de bij de bipolaire stoornis betrokken genen middels moleculair-genetische studies heeft met name de laatste 15 jaar een geweldige vlucht genomen. Globaal bezien heb je 2 vormen van moleculair-genetisch onderzoek. Als eerste het koppelingsonderzoek oftewel linkage. Dit betreft onderzoek met DNA markers binnen families, waarin meerdere individuen zijn aangedaan (figuur 2). Associatiestudies vormen de tweede methode van moleculair-genetisch onderzoek. Hierbij vindt onderzoek met DNA markers plaats binnen een groep aangedane niet-verwante individuen in vergelijking met gezonde controles. Moleculair genetische studies kunnen een “Positionele” of “Kandidaat gen” benadering hebben. Bij een positionele benadering ben je op zoek naar de lokalisatie van een gen, zonder enig idee te hebben over de rol van dit gen in de pathofysiologie van de aandoening. Deze benadering wordt merendeels gebruikt in koppelingsonderzoek, waarbij middels een groot aantal DNA markers het hele
genoom wordt afgescand naar lokalisaties van genen. Bij de tweede methode gaat je uit van vermoedelijk in de pathogenese betrokken genen, welke je kunt onderzoeken middels koppelingsonderzoek of meer gebruikelijk middels associatiestudies (4). Voordat je echter met moleculair-genetisch onderzoek begint, moet je eerst het fenotype definiëren, wat je gaat onderzoeken. Ofwel anders gezegd ; wanneer vind je iemand aangedaan met de ziekte en wanneer niet. Zo moet je definiëren of je de Bipolaire I stoornis als apart fenotype beschouwt, danwel de Bipolaire II stoornis erbij neemt of ook nog de unipolaire depressie. Het is op voorhand natuurlijk niet te verwachten, dat de betrokken genen zich keurig laten indelen volgens de huidige DSM-IV criteria. De onzekerheid in het afgrenzen van het juiste fenotype vormt een belangrijke handicap in het moleculair genetisch onderzoek van psychiatrische aandoeningen. Koppelingsonderzoek is zeer geschikt is voor “enkel gen” aandoeningen en is gericht op grote families met meerdere aangedane individuen uit meerdere generaties. Dergelijke grote families zijn echter zeldzaam en daarom niet makkelijk te vinden. Families met veel aangedane individuen hebben vaak een breed spectrum van expressie van de aandoening, waardoor het onderscheid aangedaan/ niet-aangedaan moeilijk is, maar wel essentieel. Wanneer je meerdere families onderzoekt kan het zijn dat binnen elke afzonderlijke familie andere genen betrokken zijn. Het is immers een heterogene aandoening. Binnen één familie daarentegen is vermoedelijk sprake van een beperkt aantal betrokken genen, hetgeen een duidelijk voordeel is voor de kans om koppeling aan te tonen. De Old Order Amish studie is eigenlijk het 1e grote koppelingsonderzoek bij de bipolaire stoornis geweest en daarmee een van de meest bekende geworden. In 1987 was er de eerste publicatie van Mw. Egeland in Nature, waarbij koppeling werd aangetoond voor een lokalisatie op de korte arm van chromosoom 11, aangeduid met 11p. Zij had dit vastgesteld binnen een grote familie met 19 aangedane en 62 gezonde individuen (5). In andere studies vond echter geen replicatie plaats en ook een latere analyse van de eigen studie gaf geen koppeling meer te zien, nadat bij 2 individuen de diagnose niet-aangedaan was omgezet in aangedaan. Hieraan zie je de kwetsbaarheid terug van koppelingsonderzoek binnen een grote familie. Deze studie werd aanvankelijk wel juichend ontvangen en leidde tot een golf van onderzoek en de veronderstelling in die periode, dat het gen voor de BPD nu wel snel zou worden gevonden. Zo stond het voorjaarscongres van 1990 van de NVP geheel in het teken van de ontwikkelingen in de genetica met Mw. Egeland als meest prominente spreekster. Een andere mogelijkheid om bij complexe aandoeningen koppeling aan te tonen is het onderzoek van kleinere families met slechts 2 aangedane sibs, de zogenaamde sib-pair methode (figuur 4). Deze sibpairs zijn relatief makkelijk te verzamelen in vergelijk met de grote families. Nadeel van deze methode is de vermindering van power, indien de ziekte meer heterogeen is, waardoor je een zeer groot aantal sib-pairs nodig hebt om voldoende power te bereiken (honderden tot duizenden). Dit is alleen realiseerbaar indien je in internationaal verband samenwerkt, hetgeen dan ook volop gebeurd. Klassieke associatiestudies vergelijken het voorkomen van bepaalde allelen (DNA markers) bij niet verwante bipolaire patiënten tov. niet verwante controles (“case-control” benadering). Koppelingsonderzoek was dus gericht op het gezamenlijk overerven van een ziekte en een marker binnen families, terwijl associatiestudies zoeken naar een associatie tussen een ziekte en een marker op populatieniveau. Voor de controlegroep vindt altijd matching plaats tov. de patiënten wat betreft geslacht en etnische achtergrond. Binnen diverse etnische groepen kunnen namelijk verschillende frequenties bestaan van het voorkomen van bepaalde allelen, hetgeen vals positieve of vals-negatieve bevindingen zou kunnen geven. Op zich is dit altijd even pittige stof, die verschillende soorten moleculair genetisch onderzoek, maar de belangrijkste boodschap is, dat de verschillende methoden elkaar aanvullen en elk op hun manier bijdragen aan het lokaliseren van genen. Moleculair-genetische studies binnen geïsoleerde populaties De meest ideale start voor koppelings en associatiestudies vormen geisoleerd levende populaties. Genetici smullen van dit soort populaties. Geïsoleerde populaties door ofwel geografische ofwel sociaal-politieke barrieres hebben idealiter : ♦ weinig tot geen (genetische) inbreng vanuit andere populaties gedurende meerdere generaties ♦ een beperkt aantal ”Stichters ofwel Founders”, die bij voorkeur oorspronkelijk vanuit eenzelfde populatie komen ♦ een “Founder” effect, dat is een toename van de prevalentie van de ziekte of van bepaalde allelen in opeenvolgende generaties.
De kans op resultaat van je studie neemt enorm toe binnen zo’n ideale geïsoleerde populatie, aangezien er dan veelal minder genen betrokken zijn bij de aandoening en minder verschillende omgevingsfactoren, kortom de aandoening is meer homogeen. Zo is er bijvoorbeeld onder de Amish populatie aanzienlijk minder alkohol- en drugsmisbruik, waardoor deze omgevingsfactor minder bijdraagt aan het totale risico op een Bipolaire stoornis. Resultaten van de diverse moleculair-genetische studies in geisoleerde populaties Her en der over de wereld heeft binnen dit soort geisoleerde populaties onderzoek plaatsgevonden, wat een scala aan potentiële chromosoom lokalisaties heeft opgeleverd. Zo zijn bij de Amish populatie inmiddels mogelijk lokalisaties vastgesteld op chromosoom 6, 11, 13 en 15. Deze populatie is in de 18e eeuw in Pennsylvania gesticht door 30 Europese koppels en beslaat inmiddels 10 generaties met thans zo’n 15.000 individuen. Voor genetisch onderzoek daarmee een ideale populatie. Bij een populatie in Costa Rica, gesticht door 86 Spaanse en 200 Americaanse Indianen koppels in 16e eeuw en thans bestaande uit 2-3 miljoen individuen, is een lokalisatie vastgesteld op 18q. Binnen deze populatie is ook een gen voor een erfelijke vorm van ataxia gevonden. In Finland is een mogelijke lokalisatie op Xq gevonden, in Schotland op 4p en bij een geïsoleerde populatie in de omgeving van Quebec kwam 12q als potentiële lokalisatie naar voren. Onderzoek binnen IJsland leverde slechts negatieve bevindingen op voor de bipolaire stoornis. De Joodse gemeenschap heeft zich verspreid over de wereld, maar heeft zich genetisch gezien wel gedragen als een afzonderlijke populatie met weinig genetische inbreng van buiten. Door Baron werd in 1987 binnen een Joodse populatie aanvankelijk koppeling aangetoond met Kleurenblindheid en Glucose-6-PhosphaatDehydrogenase, beiden gelokaliseerd op de lange arm van het X-chromosoom. Een latere analyse gaf helaas negatieve bevindingen. Binnen Columbia, de Faeroer-eilanden en de Azoren zijn studies gaande, echter nog zonder gepubliceerde resultaten (6). Het zijn verspreid over de populaties wel steeds verschillende lokalisaties, die naar voren komen. Dit betekent niet, dat de verschillende onderzoeken verkeerd zijn uitgevoerd, maar toont eens te meer het heterogene karakter van de bipolaire stoornis. Kandidaatregio’s Ook buiten deze geisoleerde populaties zijn middels totale genoomscans binnen diverse families een groot aantal chromosoom regio’s vastgesteld met aanwijzingen voor koppeling. Chromosoom regio’s met aanwijzingen voor koppeling zijn: 4p, 12q, 16p, chromosoom 18, 21q en Xq (3). Dergelijke regio’s zijn op DNA niveau nog steeds immense regio’s met daarin soms vele tientallen genen. Uiteindelijk is de volgende stap, het ook daadwerkelijk identificeren van een gen met de bijbehorende DNA code binnen al deze potentiële lokalisaties nog niet gelukt. Moleculair-genetisch onderzoek binnen bijzondere families : Bijzondere families zijn ook altijd erg welkom voor genetisch onderzoek. Het binnen een familie samen overerven van zowel een ernstige stemmingsstoornis als de ziekte van Darier, een autosomaal dominante huidziekte, vestigde de aandacht op een mogelijk gen voor de bipolaire stoornis, gelokaliseerd vlak naast het gen voor deze huidziekte. Nadat het gen voor de ziekte van Darier was gedetecteerd op 12q bleek bij 45 bipolaire families zonder de ziekte van Darier mogelijke koppeling met een gen in deze regio. Ook in de studie van de populatie rondom Quebec kwam 12q in beeld als mogelijke regio, waardoor dit nog steeds een van de waarschijnlijke regio’s is waar een gen gevonden kan gaan worden (7). Kandidaatgenen Goede kandidaatgen studies zijn sterk afhankelijk van een goede keus van de kandidaten, hetgeen afhangt van de beschikbare kennis over de mogelijke pathofysiologie van de ziekte. In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de kandidaatgen studies bij de bipolaire stoornis, bedoeld om een indruk te krijgen van het grote aantal studies naar allerhande kandidaatgenen, die inmiddels zijn gedaan. Deze tabel loopt tot en met 2000, hetgeen in het veld van moleculair-genetisch onderzoek eigenlijk al weer behoorlijk gedateerd is (8). Het “serotonin transporter (hSERT)” gen staat speciaal in de belangstelling, vanwege de betrokkenheid in de werking van de SSRI’s. Resultaten zijn niet overtuigend bewijzend voor een rol bij de bipolaire stoornis, maar zo mogelijk speelt het wel een rol in een subgroep van bipolaire patiënten met post-partem episoden (8,9).
Aantal studies
Kandidaat genen
> 10
Serotonine transporter Tyrosine hydroxylase Dopamine D2 receptor
Dopamine D3 receptor MAOA COMT
5-10
Dopamine D4 receptor Dopamine transporter
Serotonine receptor 2a Serotonine receptor 6
<5
Tryptophan hydroxylase Dopamine D1 receptor Oestrogeen receptor alpha Serotoninereceptor 1a CRH ACE
hSKCa3 Dopamine D5 receptor Serotonine receptor 2c Haptoglobuline APOE Proneurotensin
Tabel 1 : Overzicht kandidaatgen studies (Jones en Craddock 2000) Het gen voor Catechol-O-Methyl transferase (COMT), welke een rol speelt in de afbraak van monoamines, ligt in de regio 22q, waar vaak een deletie aanwezig is bij het VCFS syndroom. Dit betreft een congenitaal syndroom met op latere leeftijd psychiatrische symptomen. Een recente grote meta-analyse vond geringe aanwijzingen voor een associatie met de bipolaire stoornis, met name tussen het allel met een lage enzym-activiteit en de rapid-cycling vorm (8). Tyrosine hydroxylase (TH) is nadrukkelijk in beeld geweest, gezien de betrokkenheid als enzym in de synthese van catecholamines en de lokalisatie van het gen op chromosoom 11. Deze lokalisatie is namelijk in de buurt van de eerder genoemde regio uit de Amish studie. Er zijn wel positieve associaties gemeld met het tyrosine hydroxylase gen, doch een recente meta-analyse toonde uiteindelijk geen associatie (8). Monoamine oxydase A (MAOA) was vanwege de rol in de afbraak van mono-amines al een kandidaatgen, doch kwam nog meer in de belangstelling, nadat Brunner in Nijmegen koppeling had vastgesteld van een mutatie in dit MAOA gen en een syndroom van mentale retardatie met symptomatologie vergelijkbaar als bij een manie. Twee recente meta-analysis toonden beide een positieve associatie tussen dit gen en de bipolaire stoornis, specifiek bij vrouwlijke bipolaire patiënten (8). Net als de eerder genoemde kandidaatregio’s zijn er dus serieuze kandidaatgenen, doch opnieuw is de volgende stap om het gen definitief te identificeren en te ontrafelen nog geen gemaakt. Genetische overlap tussen de bipolaire stoornis en schizofrenie ? Een intrigerende vraag betreft de mogelijke genetische overlap tussen de bipolaire stoornis en schizofrenie. De klinisch diagnostische categorieën schizofrenie en bipolaire stoornis, zoals beschreven in ICD-10 en DSM-IV hebben immers tot heden geen duidelijke biologische validiteit. Van oudsher wijzen de familiestudies niet op een gemeenschappelijke genetische kwetsbaarheid. Er is namelijk geen verhoogd risico op schizofrenie bij de verwanten van een patiënt met een bipolaire stoornis en omgekeerd ook geen verhoogd risico voor de bipolaire stoornis bij verwanten van een patiënt met schizofrenie. Tweeling- en populatiestudies laten eveneens zien, dat de psychosen meer heterogeen zijn dan gesuggereerd door deze dichotomie (10). Vanuit de moleculair genetische studies komen interessante bevindingen naar voren, die mogelijk nieuw licht werpen op de afbakening van de fenotypes. Op de diverse chromosomen zijn er een aantal regio’s, waar koppeling is aangetoond voor zowel schizofrenie als de bipolaire stoornis, namelijk 10p, 13q, 18p en 22q (10). Genoom regio’s, die gevonden zijn middels koppelingsonderzoek, zijn veelal groot en bevatten diverse genen, waardoor op basis van deze bevindingen nog niet definitief te zeggen valt, dat dezelfde genen betrokken zijn bij zowel schizofrenie als de bipolaire stoornis. Zo mogelijk zijn de genen op de overlappende regio’s verantwoordelijk voor de psychotische symptomatologie bij beide stoornissen. Potash vond bij een grote familiestudie aanwijzingen voor een mogelijk subtype van de bipolaire stoornis, namelijk de psychotische bipolaire stoornis. Er was namelijk een familiair voorkomen van psychotische symptomen bij de eerste graads verwanten van
patiënten met een bipolaire stoornis met psychotische symptomatologie. Dit subtype heeft mogelijk wel een gedeelde genetische kwetsbaarheid met schizofrenie, aangezien bij 3 familiestudies wel een verhoogd risico op een psychotische stemmingsstoornis werd gevonden bij verwanten van een patiënt met schizofrenie en vice versa (11). Het lijkt zinvol om in de zoektocht naar de “psychose genen” moleculair genetisch onderzoek te doen met dit subtype van de bipolaire stoornis in de genoemde regio’s. Anticipatie Binnen het genetisch onderzoek als geheel zijn een 2-tal interessante nieuwe ontwikkelingen te noemen. Als eerste het fenomeen van anticipatie. Anticipatie is een overervingpatroon waarbij in opeenvolgende generaties er een toename is in de ernst van de symptomatologie en/of het op jongere leeftijd optreden van de ziekte (een eerdere AgeAt-Onset = AAO). De verschillende studies naar dit fenomeen bij de bipolaire stoornis staan methodologisch nog enigszins ter discussie, maar laten zien, dat er ook bij de bipolaire stoornis sprake kan zijn van dit fenomeen. Het meest bekend is het fenomeen bij de ziekte van Huntington, waarbij op DNA niveau de onderliggende mutatie een onstabiele trinucleotide reeks is (CAGCAGCAG), welke in opeenvolgende generaties in lengte toeneemt en verantwoordelijk is voor de anticipatie. Dit wordt ook wel een dynamische mutatie genoemd. Bij de bipolaire stoornis is tot heden echter geen associatie aangetoond met bekende genen met dergelijke onstabiele reeksen. Het is opnieuw heel waarschijnlijk, dat bij een heterogene aandoening als de bipolaire stoornis, de anticipatie als fenomeen slechts in een deel van de families voorkomt. Epidemiologie en moleculaire genetica blijven daarom complementaire methodieken in het ontrafelen van de risicofactoren betrokken bij de bipolaire stoornis (10). Sub-types van de bipolaire stoornis De 2e ontwikkeling is die van de subtypes van de bipolaire stoornis. Al eerder is genoemd, dat de invloed van de afzonderlijke genen op de uiteindelijke kwetsbaarheid van de bipolaire stoornis vermoedelijk klein. Er zijn gewoon zoveel genen betrokken, dat de invloed per gen afneemt. Dit betekent dat de huidige studie-samples een beperkte power hebben om dergelijke effecten te detecteren, zelfs als bij een meta-analyse meer dan 1000 patiënten zijn geincludeerd. Vandaar de insteek om onderzoek te doen bij specifieke subtypes van de bipolaire stoornis, die vermoedelijk genetisch gezien meer homogeen zijn, waardoor de power om genen te detecteren zal toenemen. Bij de bipolaire stoornis wordt thans gewerkt met een aantal subtypes: • lithium responders, • het seizoensgebonden type, • het rapid-cycling type, • de bipolaire stoornis met post-partem episodes • de bipolaire stoornis met psychotische verschijnselen. Zo vinden bij de subgroep van lithium-responders momenteel moleculair genetische studies plaats met specifieke kandidaatgenen, die een mogelijke rol spelen in de werking van lithium, wat op zich al ruim 40 mogelijke kandidaatgenen betreft (12). Een andere insteek is DNA onderzoek bij een endofenotype. Dit is een biologische marker, die gekoppeld is aan het genetisch risico voor een aandoening. Je zoekt eerst naar een biologische marker van de ziekte, zoals bijvoorbeeld een stoornis in de cortisol-as bij de bipolaire stoornis en neemt dit als fenotype voor je moleculair-genetisch onderzoek. De gedachte hierachter is dat bij een dergelijk fenotype minder genen betrokken zijn dan bij de aandoening als geheel, waardoor je kans op detectie weer toeneemt. De rode draad bij het moleculair-genetischonderzoek is steeds om iets te bedenken om het aantal genen, dat betrokken is te reduceren. Samenvatting Samenvattend hebben in de vorige eeuw familie, tweeling en adoptiestudies het belang van genetische- en omgevingsfactoren in de etiologie van de bipolaire stoornis aangetoond en globale risicoschatting voor verwanten mogelijk gemaakt. Tevens is de complexe wijze van overerving zichtbaar gemaakt, waarbij met name heterogenie en onduidelijke definiëring van het fenotype het moleculair-genetisch onderzoek veel lastiger maakt. De diverse moleculair genetische studies zijn in hun aanpak complementair en hebben in het afgelopen decennium een reeks aan mogelijke kandidaatgenen en kandidaatregio’s naar voren
gebracht, zonder dat één van de bij de bipolaire stoornis betrokken genen definitief is gedetecteerd. Enerzijds een teleurstellend gegeven, we worden wat ongeduldig, anderzijds is er voor de schizofrenie een vergelijkbare situatie en ook bij complexe aandoeningen als diabetes en hypertensie vorderen de resultaten slechts gestaag. Voortdurend blijft er sprake van nieuwe kennis op het vlak van de genetica, welke weer nieuwe invalshoeken geeft voor onderzoek. Verwachtingen voor de toekomst Het blijft de verwachting, dat binnenkort toch genen zullen worden geïdentificeerd, die bijdragen aan de “kwetsbaarheid” voor de bipolaire stoornis. Het is vrijwel zeker, dat identificatie van deze “kwetsbaarheids genen” grote invloed zal hebben op onze kennis over de pathogenese en behandeling van de ziekte. Heb je eenmaal een gen te pakken, dan kun je uitzoeken welk eiwit wordt gemaakt door dit gen en welke rol deze weer speelt bij de ziekte. Gezien het grote aantal betrokken genen en de beperkte invloed op de totale kwetsbaarheid van de afzonderlijke genen zal een betrouwbare presymptomatische risicoschatting op basis van DNA onderzoek vooralsnog niet mogelijk zijn. Wel kan dan betere identificatie plaatsvinden van high-risk personen, die in de tijd vervolgd kunnen worden. Dit kan weer kennis opleveren over de interactie tussen de genetische kwetsbaarheid en de omgevingsfactoren en hun beider invloed op het ontstaan van de ziekte. Uiteraard zal dit duidelijke ethische en psychosociale consequenties met zich mee brengen en zo mogelijk een grotere behoefte aan genetische counseling genereren. Onderzoek bij patiënten en familieleden liet een aantal jaren geleden al zien, dat men de behoefte heeft aan een DNA test en dat men tevens dacht, ook daadwerkelijk gebruik te zullen gaan maken van dergelijke testen, indien deze beschikbaar zouden komen (13). Dat wil overigens nog niet zeggen, dat mensen uiteindelijk ook daadwerkelijk zich willen laten testen, als het eenmaal zo ver is. Tot slot zal mogelijk de relatie dokter-patiënt veel meer veranderen in de richting van een dokterpatiënt-familie relatie (3). In elk geval zal onze fascinatie voor de verwachte ontdekking van genen en de mogelijke impact van deze ontwikkeling op de kennis over de ziekte en de behandeling van patiënten voor de komende periode nog wel blijven bestaan. Literatuur: 1
Mc.Guffin P, Sargeant MP (1991). Genetic markers and affective disorder. In P.McGuffin & R.M.Murray, The new genetics of mental illness, 165-181, Oxford: Butterworth-Heinemann.
2
Tsuang MT, Faraone S, Green R (1994). Genetic epidemiology of mood disorders. In D.F.Papolos & M.Lachman, Genetic studies in affective disorders. Overview of basic methods, current directions and critical research issues, 3-27, New York: John Wiley & Sons Inc.
3
Craddock N, Jones I (2001). Molecular genetics of bipolar disorder. British Journal of Psychiatry, 178, s128-s133.
4
Blackwood DHR, Visscher PM, Muir WJ (2001). Genetic studies of bipolar affective disorder in large families. British Journal of Psychiatry, 178, s134-s136.
5
Egeland JA, Gerhard DS, Pauls DL et al (1987). Bipolar affective disorders linked to DNA markers on chromosome 11. Nature, 325, 783-787.
6
Escamilla MA (2001). Population isolates: their special value for locating genes for bipolar disorder. Bipolar Disorders, 3, 299-317.
7
Dawson E, Parfitt E, Roberts Q (1995). Linkage studies of bipolar disorder in the region of the Darier’s disease gene on chromosome 12q23-24.1. American Journal of Medical Genetics, 60, 94102.
8
Jones I, Craddock N (2001). Candidate gene studies of bipolar disorder. Ann. Med., 33, 248-256.
9
Coyle N, Jones I, Robertson E et al (2000). Variation at the serotonin transporter gene influences susceptibility to bipolar affective puerperal psychosis. Lancet, 356, 1490-1491.
10 Blackwood D, Muir W (2001). Molecular genetics and the epidemiology of bipolar disorder., Ann.Med., 33, 242-247. 11 Potash JB, Willour VL, Chiu YF et al (2001). The Familial Aggregation of Psychotic Symptoms in Bipolar Disorder Pedigrees. American Journal of Psychiatry, 158, 1258-1264. 12 Detera-Wadleigh SD (2001). Lithium-related genetics of bipolar disorder. Ann.Med., 33, 272-285. 13 Trippitelli CC, Jamison KR, Folstein MF et al (1998). Pilot study on patients and spouses attitudes toward potential genetic testing for bipolar disorder. American Journal of Psychiatry, 155 (7), 899904.
