Farmakoterapie neuropatické bolesti Sympozium se konalo 24. 11. 2011 v rámci 25. českého a slovenského neurologického sjezdu v Brně.
FARMAKOTERAPIE NEUROPATICKÉ BOLESTI Na základě přednášek prof. MUDr. Josefa Bednaříka, CSc. (Neurologická klinika LF MU a FN Brno) a prof. MUDr. Zdeňka Amblera, DrSc. (Neurologická klinika LF UK a FN v Plzni) prezentovaných na 25. českém a slovenském neurologickém sjezdu v Brně 24. 11. 2011 sestavila MUDr. Zuzana Zafarová.
Zpráva ze sympozia
Nový klinický standard farmakoterapie neuropatické bolesti V říjnu 2011 byl dokončen nový Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti. Hlavním autorem standardu je prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc. (obr. 1). Od roku 2008 se Česká neurologická společnost ve spolupráci s dalšími obory, Národním referenčním centrem a Institutem biostatistiky a analýz podílí na vývoji Národní sady standardů zdravotních služeb (NSSZS). Jde o soubor klinických doporučení nové generace, která respektují vědecký základ a celonárodní mezioborový konsensus a jsou formulována velmi prakticky s cílem přispět ke zvyšování kvality a efektivity léčby včetně informování pacientů v klinické praxi. Důvod vzniku nového samostatného standardu vyplývá z deklarace EFIC (European Federation of International Association for the Study of Pain), podle které „bolest je významným zdravotním problémem v Evropě, a zatímco akutní bolest může být považována za symptom onemocnění či poranění, chronická bolest představuje specifický zdravotní problém“. Častou refrakterní formou chronické bolesti bývá právě neuropatická bolest, jejíž prevalence se pohybuje mezi 1,5 a 8 %. Farmakoterapie je v současné době neuspokojivá, protože významné úlevy je dosaženo u méně než 50 % nemocných. Navíc jednotlivá doporučení věnovaná problematice farmakoterapie neuropatické bolesti nejsou zcela jednotná v názoru na optimální postup. Nově vznikající standard vycházel z několika mezinárodních standardů: Doporučení NeuPSIG (Neuropathic Pain Special Interest Group) z roku 2007, která nerozlišují terapii neuropatické bolesti podle její etiologie, dále z Doporučení EFNS z roku 2010, která již uvádějí terapii 1., 2. a 3. volby u jednotlivých etiologií neuropatické bolesti, a z českých Národních klinických doporučení z roku 2009 a jejich aktualizace z roku 2010. Novým pojetím klinických doporučených postupů je použití ukazatelů pro jejich zavedení do klinické praxe (procesní ukazatele, které hodnotí míru naplnění klinických doporučení) a pro kontrolu jejich úspěšného uplatnění (výsledkové ukazatele, které jsou používány pro hodnocení výsledků péče). Cílem klinického standardu je dosáhnout zlepšení farmakoterapie
neuropatické bolesti prostřednictvím sjednocení definice, charakteristik a diagnostiky neuropatické bolesti a stanovením optimálního postupu farmakoterapie této bolesti s přihlédnutím k etiologii, mechanismům a ekonomickým aspektům. Klinický standard farmakoterapie neuropatické bolesti obsahuje exaktní klinické a procesní vymezení onemocnění a péče (názvy, kódy diagnóz, začátek a konec procesu péče, aj.). Tab. 1 shrnuje všechny diagnózy podle kódu MKN-10, u nichž se můžeme s neuropatickou bolestí setkat. Obr. 2 znázorňuje jednotlivé kroky procesu farmakoterapie neuropatické bolesti. Doporučená farmakoterapie neuropatické bolesti (tab. 2) je hierarchicky uspořádána na léčbu 1., 2. a 3. volby, a to odděleně pro: ✶ bolestivé polyneuropatie (včetně diabetické polyneuropatie), ✶ postherpetickou neuralgii a další lokalizovanou periferní neuropatickou bolest, ✶ neuralgii trigeminu, ✶ centrální neuropatickou bolest, ✶ specifické podtypy neuropatické bolesti (fantomovou bolest, nádorovou neuropatickou bolest), ✶ neuropatickou bolest provázenou přidruženými chorobami (zejm. poruchami spánku, úzkostí, depresí), které výrazně ovlivňují kvalitu života. Na vzniku různých podtypů neuropatické bolesti se podílejí různé mechanismy, proto je vhodné podávat různé léky ovlivňující dané mechanismy. Doporučeny jsou vhodné kombinace léčiv. Novinkou je lokální léčba lidocainem v náplasti nebo capsaicinem v náplasti či krému u postherpetické neuralgie. Capsaicin, přestože je v této indikaci účinný a bezpečný, zatím bohužel nemůžou neurologové v ČR předepisovat. Autorský tým
NÁRODNÍ SADA KLINICKÝCH STANDARDŮ
29
Hlavní autor
prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc.
NMS ČNS ČLS JEP, ČNS ČLS JEP
Spoluautoři
prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc.
ČNS ČLS JEP, NMS, neurofarmakologická sekce ČNS ČLS JEP
prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc.
Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP
doc. MUDr. Otakar Keller, CSc.
ČNS ČLS JEP
Garant standardu
prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc.
NMS ČNS ČLS JEP a ČNS ČLS JEP
Konzultanti
prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc.
Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP
MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.
NMS ČNS ČLS JEP
KLINICKÝ STANDARD PRO FARMAKOTERAPII NEUROPATICKÉ BOLESTI ODBORNÁ ČÁST
ŘÍJEN 2011
Oponentní tým Oponent 1
MUDr. Jan Lejčko
Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP
Oponent 2
MUDr. Jiří Kozák, Ph.D.
Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP
http://www.sopr.cz/standardy/ Obr. 1. Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti 2011
2
Zpráva ze sympozia Tab. 1. Diagnózy podle MKN-10 s možným výskytem neuropatické bolesti1 Kód MKN-10
Název MKN-10
Syndrom periferní neuropatické bolesti G50.0
Neuralgie trojklaného nervu
G52.1
Poruchy nervi glossopharyngei
G53.0 B02.2
Neuralgie po herpes zoster
G54.0
Poruchy brachiálního plexu
G54.5
Neuralgická amyotrofie (Parsonageův-Aldrenův-Turnerův syndrom)
G54.1
Poruchy lumbosakrálního plexu
G54.6
Fantomový končetinový bolestivý syndrom
G56.0
Syndrom karpálního tunelu
M89.0
Algoneurodystrofie
G56.4
Kauzalgie
G57.1
Meralgie parestetická
G57.5
Syndrom tarzálního tunelu
G57.6
Poškození nervi plantaris
G57.8
Jiné mononeuropatie dolní končetiny
G59.0
Diabetická mononeuropatie
G73.0
Diabetická amyotrofie
G60
Dědičná idiopatická neuropatie
G61
Zánětlivá polyneuropatie
G62
Jiné polyneuropatie
G63.0
Polyneuropatie při infekčních a parazitárních nemocech
G63.1
Polyneuropatie při novotvarech
G63.2
Polyneuropatie diabetická
G63.3
Polyneuropatie při jiných nemocech endokrinních a přeměny látek
G63.4
Polyneuropatie při nutričních karencích
G63.5
Polyneuropatie při systémových poruchách pojivové tkáně
G63.6
Polyneuropatie při jiných svalově-kosterních poruchách
G63.8
Polyneuropatie při jiných nemocech zařazených jinde
G55.0
Komprese nervových kořenů a pletení při poruchách meziobratlových plotének
G55.1
Komprese nervových kořenů a pletení při poruchách meziobratlových plotének
G55.2
Komprese nervových kořenů a pletení při spondylóze
G55.3
Komprese nervových kořenů a pletení při jiných dorzopatiích
G55.8
Komprese nervových kořenů a pletení při jiných nemocech zařazených jinde
M54.1
Radikulopatie
M79.2
Neuralgie a neuritida NS
Y83
Operace a jiné operační výkony jako příčina abnormální reakce nebo pozdější komplikace bez zmínky o nehodě při výkonu
Syndrom centrální neuropatické bolesti G35
Roztroušená skleróza
S14.0
Otřes a edém krční míchy
S14.1
Jiná neurčená poranění krční míchy
S24.0
Otřes a edém hrudní míchy
S24.1
Jiná neurčená poranění hrudní míchy
S34.0
Otřes a edém bederní míchy
S34.1
Jiná neurčená poranění bederní míchy
G95.1
Syringomyelie a syringobulbie
I63
Mozkový infarkt
I61
Nitromozkové krvácení
Obr. 2. Proces farmakoterapie neuropatické bolesti diagnóza syndromu neuropatické bolesti včetně stanovení etiologie
↓ zahájení kauzální léčby zaměřené na příčinu neuropatické bolesti (pokud byla zjištěna etiologie)
↓ rozhodnutí o zahájení symptomatické farmakoterapie neuropatické bolesti: léčba je vhodná, když pacientem vnímaná bolest je minimálně střední intenzity, způsobuje pacientovi utrpení nebo snižuje kvalitu jeho života
↓ volba vhodného léku 1. volby s přihlédnutím k etiologii a průvodním chorobám
↓ zhodnocení účinku léčby pomocí některé z validovaných stupnic a jejích nežádoucích účinků
↓
↓
↓
intenzita bolesti poklesla o >30 % na ≤3/10 a léčba je dobře snášená
intenzita bolesti poklesla o <30 %, stále ≥4/10
intenzita bolesti poklesla o <30 %
↓
↓
↓
pokračování v nasazené léčbě
přidat ke stávající medikaci další lék 1. nebo další volby
zvolit jiný lék 1. nebo další volby
↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ v případě účinné farmakoterapie je nutné periodicky přehodnocovat nutnost pokračovat v léčbě a při příznivém průběhu se pokusit léčbu ukončit (s přihlédnutím k předpokládanému přirozenému průběhu a prognóze primárního onemocnění či léze)
v případě neúčinnosti farmakoterapie nebo nepřijatelným nežádoucím účinkům zvážit možnost nefarmakologické léčby
Velmi různorodou skupinu postižení tvoří centrální neuropatická bolest, která bude jistě brzy s přibývajícími poznatky rozdělena na jednotlivé podjednotky podle etiologie. U bolestivé diabetické polyneuropatie a postherpetické neuralgie doprovázené poruchami spánku a afektivními poruchami (úzkost, deprese) jsou doporučeny stejné léky jako u stavů bez těchto průvodních poruch. Řada studií prokázala, že tyto léky jsou vhodné k současnému ovlivnění neuropatické bolesti i uvedených přidružených chorob. Jak již bylo uvedeno, u neuropatické bolesti, která dostatečně nereaguje na monoterapii, jsou vhodné kombinace léků. Výhodou jsou minimální interakce mezi doporučenými léky, což umožňuje širokou volbu kombinací. Doporučeny jsou kombinace tramadolu s paracetamolem (úroveň důkazů A), tramadolu nebo opioidů s tricyklickými antidepresivy (A), nebo s gabapentinem a pregabalinem (A), gabapentinu s tricyklickými antidepresivy (A) i venlafaxinu s gabapentinem (C). Je více než zřejmé, že standard léčby neuropatické bolesti bude třeba aktualizovat neustále. Například již v letošním roce, kdy byl český standard vytvořen, byla publikována nová společná doporučení 3 odborných společností v USA pro léčbu bolestivé diabetické neuropatie (American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, American Academy of Neurology a American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation).2 Tato doporučení uvádějí jako jediný lék s úrovní důkazů A pregabalin v dávce 300 – 600 mg/den, dále doporučují s úrovní důkazů B gabapentin, valproát sodný, venlafaxin, duloxetin, amitriptylin, dextromethorphan, morphin sulfát, tramadol, oxycodon, capsaicin, ale i některé nové léky, které se doposud v žádných doporučeních pro léčbu neuropatické bolesti neobjevily, jako isosorbid dinitrát ve spreji. Naopak nedoporučují oxcarbazepin, lamotrigin, lacosamid, clonidin, pentoxifyllin
3
Zpráva ze sympozia Tab. 2. Doporučená farmakoterapie neuropatické bolesti1 Bolestivý klinický syndrom Bolestivá polyneuropatie včetně diabetické
Léky 1. volby modulátory Ca kanálů (A) tricyklická antidepresiva (A)
Léky 2. volby pregabalin gabapentin amitriptylin
Léky 3. volby
samostatně nebo v kombinaci s paracetamolem nebo s léky 1. volby
nortriptylin
tramadol
antiepileptika
phenytoin (C)
inhibitory receptorů pro NMDA (N–methyl D–aspartát)
dextropmethorphan (B)
morphin oxycodon
carbamazepin (C)
fentanyl
kyselina thioktová (B)
imipramin clomipramin SNRI (A)
duloxetin
modulátory Ca kanálů (A)
pregabalin
venalfaxin Postherpetická neuralgie a další lokalizované periferní neuropatické bolesti
tricyklická antidepresiva (A)
gabapentin amitriptylin
samostatně nebo v kombinaci s léky 1. volby (A)
nortriptylin imipramin lidocain náplast 5%
Neuralgie trigeminu
antiepileptika
carbamazepin (A)
Centrální neuropatická bolest
modulátory Ca kanálů (A)
capsaicin 8% náplast (A) nebo 0,075% krém (B) lamotrigin (C)
oxcarbamazepin (B)
tricyklická antidepresiva (B)
pregabalin gabapentin amitriptylin
fentanyl oxycodon methadon
lokální léčba
clomipramin Lokální léčba (A)
morphin
baclofen (C) samostatně nebo v kombinaci s léky 1. volby (B)
nortriptylin
morphin
antiepileptika
fentanyl
kannabinoly (A)
lamotrigin (B)
oxycodon tramadol
imipramin Nádorová neuropatická bolest
gabapentin (A) tricyklická antidepresiva
amitriptylin nortriptylin imipramin clomipramin
opioidy/tramadol (B) Neuropatie spojená s infekcí HIV
lamotrigin (B)
Fantomová bolest
morphin/tramadol (A)
Multietiologická neuropatická bolest
bupropion
capsaicin náplast 8% (A)
kannabinoidy ve spreji levorphanol methadon tricyklická antidepresiva
SNRI = inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors); (A), (B), (C) = úroveň důkazů
a mexiletin. Standard v USA se ovšem od evropského může lišit proto, že v USA příliš nezohledňují studie provedené v Evropě. Výsledný stav po zavedení farmakoterapie neuropatické bolesti může být: 1) optimální: a) ústup neuropatické bolesti nebo její minimální intenzita (≤3/10 numerické škály bolesti – NRS), která významně nezhoršuje kvalitu života ani po ukončení farmakoterapie (nejméně po dobu 6 měsíců bez léčby), b) ústup neuropatické bolesti nebo její minimální intenzita (≤3/10 NRS), která významně nezhoršuje kvalitu života při udržovací farmakoterapii; 2) suboptimální: c) přetrvávání neuropatické bolesti větší než minimální intenzity (≥4/10 NRS), která významně nezhoršuje kvalitu života při udržovací farmakoterapii,
4
d) přetrvávání neuropatické bolesti větší než minimální intenzity (≥4/10 NRS), která vede k významnému zhoršení kvality života při udržovací farmakoterapii a k indikaci nefarmakologických léčebných postupů. Při farmakoterapii neuropatické bolesti je nutné periodicky přehodnocovat nutnost pokračovat v léčbě. Při příznivém průběhu je vhodné se pokusit léčbu ukončit s přihlédnutím k předpokládanému přirozenému průběhu a prognóze primárního onemocnění či léze. Při nepříznivém průběhu po vyčerpání všech možností farmakoterapie nebo v případě nepřijatelných nežádoucích účinků je třeba zvážit možnost nefarmakologické léčby. Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti vydalo Národní referenční centrum. Dostupný je na webových stránkách www.sopr.cz/standardy a brzy bude publikován v odborném časopise.
Zpráva ze sympozia
Postavení gabapentinu a pregabalinu ve farmakoterapii neuropatické bolesti Pregabalin a gabapentin jsou přirozeně se nevyskytující aminokyseliny s rozvětveným řetězcem. Jsou chemickými analogy kyseliny γ-aminomáselné (GABA – gamma-aminobutyric acid), ale nevykazují účinnost na GABAergní nervový systém. Patří do skupiny specifických látek s vazební afinitou k proteinu α2δ, pomocné podjednotce vápníkových kanálů řízených napětím v centrálním nervovém systému. Modulátory vápníkových kanálů patří ve všech standardech mezi první možnosti volby u farmakoterapie neuropatické bolesti. Tyto standardy vycházejí z randomizovaných kontrolovaných studií a mezi jednotlivými státy se příliš neliší. Také v novém českém standardu pro farmakoterapii neuropatické bolesti jsou modulátory vápníkových kanálů doporučenými léky 1. volby u bolestivé polyneuropatie (včetně diabetické), u postherpetické neuralgie (i další lokalizované neuropatické bolesti) a u centrální neuropatické bolesti.
kového kanálu. Tato podjednotka se nachází v zadních rozích míšních, v neokortexu, hippokampu, striatu a molekulární vrstvě mozečku a moduluje otevírání napětím řízeného vápníkového kanálu, a tím uvolňování neurotrasmiterů. Při vazbě pregabalinu na podjednotku α2δ dochází ke sníženému uvolňování noradrenalinu, glutamátu a substance P (obr. 3). Při nervové lézi se významně zvyšuje množství podjednotek α2δ (upregulace). Na těchto místech nervových lézí dochází ke zvýšené vazbě pregabalinu a výraznějšímu útlumu uvolňování neurotransmiterů. Modulace aktivity vápníkového kanálu pregabalinem tedy závisí na stavu neuronu.
Obr. 3. Mechanismus účinku pregabalinu Pregabalin se váže na podjednotku α2δ napětím řízeného vápníkového kanálu
Farmakokinetika a farmakodynamika Z porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky gabapentinu a pregabalinu (tab. 3) vyplývá několik výhodných vlastností pregabalinu. Především je to vyšší biologická využitelnost umožňující podávání nižší dávky, dále rychlejší dosažení maximální plasmatické koncentrace, silnější vazba na podjednotku α2δ vápníkových kanálů, lineární farmakokinetika, dosažení účinné dávky již za 1 den, možné dávkování 2× denně a absence interakcí s antacidy.
Moduluje uvolňování neurotransmiterů, např. ⇓ noradrenalinu ⇓ glutamátu ⇓ substance P
podjednotka α2δ Napětím řízený Ca2+ kanál
Vazebné místo pro neurotransmiter
Presynapse Postsynapse
Přenašeč neurotransmiteru
Mechanismus účinku Pro aktivitu pregabalinu je nutná přítomnost podjednotky α2δ vápní-
Tab. 3. Porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky gabapentinu a pregabalinu Gabapentin
Pregabalin
Biologická dostupnost
27 – 60 %
90 %
Doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax)
2 – 3 hod
1,3 hod
Vazba na plazmatické bílkoviny
<3 %
0
Vazba na α2-δ podjednotku
+
++++
Biologický poločas eliminace
5 – 7 hod
5,5 – 6,7 hod
Farmakokinetika – absorpce
nelineární
lineární
Metabolizace
0
0
Vylučování
Ledvinami (100 % v nezměněné podobě)
Ledvinami (92 – 99 % v nezměněné podobě)
Dávkování
3× denně
2 – 3× denně
Dávka ke snížení neuropatické bolesti
1 800 – 2 400 mg/den
150 – 600 mg/den
Dosažení účinné dávky
9 dnů
1 den
Interakce
Antacida snižují biologickou dostupnost o 20 – 30 %
0
Obraz v elektronovém mikroskopu
Pregabalin u periferní neuropatické bolesti Účinnost pregabalinu na snížení neuropatické bolesti dokládá řada klinických studií. V souhrnné analýze 10 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných multicentrických studií s pacienty s postherpetickou neuropatií nebo diabetickou polyneuropatií bylo při léčbě pregabalinem v dávce 150 – 600 md/den prokázáno ≥50% snížení skóre bolesti mezi vstupem do studie a jejím ukončením. Snížení intenzity bolesti pozitivně korelovalo s dávkou. Došlo rovněž k významnému zmírnění poruch spánku souvisejících s bolestí.3 Další rozsáhlá analýza hodnotila účinnost pregabalinu v klinické praxi. Probíhala u lékařů různých specializací z 5 808 pracovišť a zahrnovala 15 301 pacientů s periferní neuropatickou bolestí s různými diagnózami. Bylo prokázáno statisticky významné snížení intenzity neuropatické bolesti podle numerické stupnice o 62 % po 6 týdnech terapie pregabalinem.4 Obr. 4 ukazuje redukci bolesti podle jednotlivých etiologických typů neuropatické bolesti. Účinek pregabalinu byl prokázán také u posttraumatické (pooperační) periferní neuropatické bolesti. Při porovnání s placebem zajistil pregabalin statisticky významně vyšší podíl pacientů se snížením skóre bolesti (p ≤0,01), zlepšením hodnocení celkového dojmu změny pacientem podle CGI (Clinical Global Impression of Change) (p = 0,006) a zmírněním poruch spánku v souvislosti s bolestí (p ≤0,001).5
5
Zpráva ze sympozia Obr. 4. Účinek pregabalinu na zmírnění intenzity bolesti v klinické praxi u jednotlivých etiologických typů periferní neuropatické bolesti4 10
Jednou z mála studií, které hodnotily zmírnění centrální neuropatické bolesti u traumatické míšní léze, byla placebem kontrolovaná 12týdenní studie s pregabalinem. Ukázala statisticky významné snížení skóre bolesti již po 1. týdnu léčby (p <0,001). Na konci studie udávalo silnou bolest pouze 15,9 % pacientů léčených pregabalinem v porovnání s 43,3 % pacientů s placebem p <0,01).7
15 301 pacentů
8 Intenzita bolesti*
Pregabalin u centrální neuropatické bolesti
6 4
Pregabalin vs. gabapentin 2 0 1
2
3
4 5 Týden 0
6
7
1
2
3
4 5 Týden 6
6
7
1. Diabetická polyneuropatie (n = 5 091) 2. Postherpetická neuralgie (n = 2 187) 3. Neuralgie trigeminu (n = 1 548) 4. Polyneuropatie u malignit (n = 406) 5. Alkoholová polyneuropatie (n = 803) 6. Ostatní polyneuropatie (n = 2 379) 7. Bolesti zad s neuropatickou komponentou (n = 4 271) *Intenzita neuropatické bolesti podle numerické stupnice (0 = žádná bolest, 10 = maximální představitelná bolest)
Obr. 5. Zmírnění refrakterní neuropatické bolesti po přidání pregabalinu ke stávající léčbě nebo po nahrazení dosavadní léčby za pregabalin T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10 T11 T12
0
Porovnání pregabalinu s gabapentinem byla věnována roční prospektivní studie u pacientů s periferní neuropatickou bolestí publikovaná v roce 2010. Do studie byli zařazeni pacienti dříve léčení gabapentinem a byl zvlášť hodnocen vliv podávání pregabalinu u pacientů, kteří reagovali na gabapentin (zmírnění bolesti podle vizuální analogové stupnice o ≥30 %), a u pacientů, kteří na gabapentin nereagovali. Účinek nově nasazené léčby pregabalinem byl porovnán s dalším pokračováním léčby gabapentinem. Léčba pregabalinem zajistila po 6 i po 12 měsících zmírnění neuropatické bolesti průměrně o 25 % jak u pacientů, kteří reagovali na předchozí léčbu gabapentinem, tak u pacientů bez léčebné odpovědi na gabapentin.8
Vliv pregabalinu na neuropatickou složku nádorové bolesti Nádorová bolest má asi v 1/3 případů neuropatickou složku. Příčina může souviset s nádorem (změny v neuronálním prostředí způsobené růstem nádoru, zánětlivá reakce v okolí nádoru, komprese nebo infiltrace nervu rostoucím nádorem), nebo s protinádorovou léčbou (bolest po chirurgickém výkonu, postradiační poškození nervu, neuropatie způsobená chemoterapií).9
Průměrná změna intenzity bolesti
-5 -10 Jiná léčba
-15 -20 -25 -30 -35
Pregabalin přidaný ke stávající léčbě Monoterapie pregabalinem
-40 -45 Týden studie 1 354 pacientů s neuropatickou bolestí při diabetické neuropatii, postherpetické neuralgii nebo neuralgii trigeminu
V roce 2010 byla publikována studie věnovaná vlivu pregabalinu, který byl přidán ke stávající farmakoterapii neuropatické bolesti nebo tuto terapii nahradil. Zahrnuto bylo 1 354 pacientů s neuropatickou bolestí při diabetické neuropatii, postherpetické neuralgii nebo neuralgii trigeminu. Studie nebyla zaslepená, týkala se pacientů s refrakterní neuropatickou bolestí. Pregabalin prokázal přínos z hlediska snížení intenzity bolesti během 12 týdnů léčby jak v monoterapii, tak po přidání ke stávající léčbě (obr. 5).6
6
Standard Evropské onkologické společnosti (ESMO – European Society for Medical Oncology) doporučuje pro léčbu nádorové bolesti podávat podle zvyšující se intenzity bolesti nejprve neopioidní analgetika ± adjuvantní analgetika, poté přidání slabých opioidů a následně jejich náhradu silnými opioidy. Ve studii, která hodnotila účinek pregabalinu u nádorové bolesti s neuropatickou složkou, bylo prokázáno podobné snížení skóre bolesti jako u bolestivé diabetické neuropatie.10 Snížení intenzity neuropatické bolesti spojené s nádorovým onemocněním při léčbě pregbalinem bylo prokázáno také v prospektivní nezaslepené studii u 102 pacientů, kteří byli rezistentní na kombinovanou analgetickou léčbu (slabé opioidy, nesteroidní antirevmatika, paracetamol). Pacienti byli randomizováni k léčbě pregabalinem (75 – 600 mg/den, n = 50) nebo transdermálním fentanylem (s rychlostí uvolňování 25 – 125 µg/hod, n = 52). Na konci studie byla prokázána odpověď na léčbu pregabalinem u 88,0 % nemocných, zatímco na opioid reagovalo jen 44,2 % pacientů.11 Klinický standard ESMO proto od roku 2008 zahrnuje do svých doporučení pregabalin pro léčbu onkologických pacientů s neuropatickou bolestí.12
Zmírnění poruch spánku U pacientů s neuropatickou bolestí, kteří jsou léčeni pro specifickou chorobu nebo dysfunkci související s touto bolestí, se často vyskytuje alespoň jedna další klinicky významná porucha. Jedná se zejména o afektivní poruchy (úzkost a deprese) a o poruchy spánku. Nedávno publikovaný přehled 9 klinických studií prokázal, že pregabalin významně snižuje skóre spánkové interference spojené s neuropatickou
Zpráva ze sympozia Obr. 6. Pregabalin zmírňuje spánkovou interferenci spojenou s neuropatickou bolestí.13 Vliv pregabalinu na spánkovou interferenci spojenou s bolestí Rozdíl oproti placebu v 1. týdnu léčby a na konci sledování
Lesser 600
300
600
Richter
Arezzo
600
600
PHN van Seventer
Sabatowski 150
300
150
300
Dworkin 600
600
DPN/PHN Freynhagen 150-600a
600b mg/den
0,00 –0,25 –0,50 –0,75 –1,00 –1,25 –1,50 –1,75 –2,00
Zlepšení
Skóre spánkové interference – rozdíl oproti placebu
300
DPN Rosenstock Tolle
Týden 1
Konec sledování
Roth T, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(10):2411–9
bolestí. Obr. 6 ukazuje snížení skóre spánkové interference v jednotlivých studiích podle dávek pregabalinu a v porovnání s placebem u pacientů s periferní diabetickou neuropatií nebo postherpetickou neuralgií.13 Kromě toho bylo prokázáno, že pregabalin také zlepšuje strukturu spánku u pacientů s neuropatickou bolestí. V porovnání s alprazolamem a s placebem prodlužuje dobu spánku s pomalými vlnami (stadium III a IV), které jsou nejdůležitější pro regeneraci mozku.14
Pregabalin u starších pacientů Incidence neuropatické bolesti se zvyšuje s věkem vzhledem k častějšímu výskytu etiologických poruch, které jsou příčinou této bolesti. Proto je významná otázka léčby neuropatické bolesti u pacientů vyšších věkových kategorií. Nedávno byly publikovány výsledky sloučené analýzy údajů z 11 klinických studií, která hodnotila bezpečnost a účinnost léčby pregabalinem u 2 516 starších pacientů (≥65 let) s neuropatickou bolestí. Tato analýza došla k závěru, že účinnost a bezpečnost pregabalinu je srovnatelná s mladšími nemocnými. Účinnost se mezi mladšími a staršími pacienty nelišila a výskyt nežádoucích účinků (závratě, somnolence) nebyl u starších pacientů vyšší.15 Obecně se doporučuje u starších pacientů s neuropatickou bolestí začínat menší dávkou, a tu postupně titrovat podle tolerance nemocného. Pregabalin je u starších pacientů vhodný také z důvodu absence interakcí s jinými léky u této skupiny nemocných s častou polymedikací.
Minimum lékových interakcí U pregabalinu nebyly zjištěny žádné farmakokinetické látkové interakce s jinými léky pro léčbu neuropatické bolesti (antiepileptika, carbamazepin, gabapentin, lamotrigin, phenytoin) ani s jinými často podávanými léky (perorální antidiabetika, inzulin, diuretika, perorální antikoncepce). Opakované perorální dávky pregabalinu podané spolu s oxycodonem, lorazepamem anebo etanolem neměly klinicky významný účinek na dýchání. Pregabalin má pravděpodobně aditivní účinek na poruchu kognitivních a hrubých motorických funkcí vyvolaných oxycodonem, může potencovat účinek etanolu a lorazepamu.
Bezpečnost pregabalinu Analýza 29 studií s pregabalinem podávaným ve všech jeho indikacích zahrnující přes 5 000 pacientů ukázala nejčastější nežádoucí účinky
*p <0,05, †p <0,01, ‡p <0,001, aflexibilní dávka, bfixní dávka
spojené s touto léčbou. Mezi nežádoucí účinky s výskytem nejméně u 5 % pacientů a se statisticky významně vyšší frekvencí u pregabalinu než u placeba (p <0,05) patřily závratě (29,1 % vs. 8,7 % u placeba), ospalost (22,6 % vs. 7,8 %), sucho v ústech (9,1 % vs. 3,4 %), astenie (7,3 % vs. 5,2 %), mlhavé vidění (6,5 % vs. 2,1 %), periferní edémy (5,6 % vs. 1,4 %), poruchy koncentrace (5,6 % vs. 1,6 %) a hmotnostní přírůstek (5,6 % vs. 0,8 %).16 Frekvence výskytu těchto příznaků je závislá na dávce a mechanismus jejich vzniku nebyl dosud jednoznačně vysvětlen. Většina z nich se objevuje asi po 2 dnech léčby, ale postupně ustoupí či zcela vymizí přibližně za 2 – 3 týdny. I nejčastější nežádoucí účinky vedou ovšem jen ve velmi malém procentu případů k vysazení pregabalinu (závratě ve 3,1 %, ospalost ve 2,6 %). Tyto příznaky mohou mít navíc různou individuální významnost. Např. vzestup tělesné hmotnosti může být významný u diabetiků, ale nevýznamný u postherpetické neuralgie. Somnolence nemusí být zásadní u starších nemocných, může být však problémem u dosud pracujících pacientů. Z hlediska prevence vzniku nežádoucích účinků je vhodná pomalá titrace dávky a individuální přístup.
Srovnávací studie s pregabalinem Porovnání účinnosti a snášenlivosti pregabalinu s jinými přípravky při léčbě neuropatické bolesti ilustrují následující dvě studie publikované v roce 2009. V randomizované dvojitě zaslepené zkřížené klinické studii byl pregabalin porovnáván s amitriptylinem u 51 pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií.17 Po 3týdenní vymývací fázi s placebem byl podáván buď pregabalin v dávkách 75, 150 a 300 g dvakrát denně, nebo amitriptylin v dávkách 10, 25 a 50 mg na noc. Po 5 týdnech léčby došlo ke zkřížení a pacienti dostávali dalších 5 týdnů opačný lék než v první terapeutické části studie. U obou typů léčby došlo ke zlepšení již od 1. týdne. Z hlediska účinnosti byly mezi oběma přípravky zjištěny jen malé rozdíly. Výskyt nežádoucích účinků byl ale významně nižší u pregabalinu (35 % ze všech zjištěných nežádoucích účinků) než u amitriptylinu (65 % ze všech zjištěných nežádoucích účinků). Jako nejvhodnější se ukázala dávka pregabalinu 150 mg dvakrát denně. Pregabalin v této dávce by tedy mohl být vhodnější alternativou z důvodu nižšího výskytu nežádoucích účinků. Metaanalýza 3 studií s duloxetinem, 6 studií s pregabalinem a 2 studií s gabapentinem porovnávala účinnost a bezpečnost těchto léků v léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti.18 U všech léků byl prokázán statisticky významně větší přínos než u placeba. Nepřímé porovnání duloxetinu s pregabalinem ukázalo podobný účinek na snížení prů-
7
Zpráva ze sympozia
měrného 24hodinového skóre bolesti a statisticky významný rozdíl ve Stupnici celkového klinického dojmu (Clinical Global Impression – CGI) a ve Stupnici celkového hodnocení dojmu změny pacientem (Clinical Global Impression of Change) ve prospěch pregabalinu. Ve prospěch duloxetinu hovořil nižší výskyt závratí. Při porovnání duloxetinu s gabapentinem nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Závěr Mezi pregabalinem a gabapentinem tedy existují významné rozdíly. V první řadě se jedná se o 2 rozdílné molekuly. Oba léky mají rozdílnou účinnost, rozdílný farmakokinetický profil, rozdílné schválené indikace i rozdílnou úroveň doporučení v klinickém standardu pro léčbu neuropatické bolesti. Pregabalin je účinný i u pacientů s neuropatickou bolestí, kteří dostatečně nereagovali na léčbu gabapentinem.
6. Navarro A, et al. Patient-reported Outcomes in Subjects with Neuropathic Pain Receiving Pregabalin: Evidence from Medical Practice in Primary Care Settings. Pain Medicine 2010; 11: 719–731. 7. Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, et al. Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial. Neurology 2006; 67: 1792–1800. 8. Toth C. Substitution of gabapentin therapy with pregabalin therapy in neuropathic pain due to peripheral neuropathy. Pain Med 2010; 11: 456–465. 9. Urch CE, Dickenson AH. Eur J Cancer 2008; 44(8): 1091–1096. 10. Brasser M, Leverkus F. Poster presented at Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, 14-18 April, 2007, Wiesbaden, Germany. 11. Vadalouca A, et al. Pregabalin for the management of neuropathic cancer pain. A comparative study vs opioids. Poster presented at the Neupsig Congress. 27-30 May, 2010, Athens, Greece.
Literatura
12. Jost L, Roila F. Management of cancer pain: ESMO clinical recommendations. Ann Oncol 2008; 19 Suppl 2: ii119–ii121.
1. www.sopr.cz/standardy/
13. Roth T, van Seventer R, Murphy TK. The effect of pregabalin on pain-related sleep interference in diabetic peripheral neuropathy or postherpetic neuralgia: a review of nine clinical trials. Curr Med Res Opin 2010; 26: 2411–2419.
2. Bril V, England JD, Franklin GM, et al. Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy — report of the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, the American Academy of Neurology, and the American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation. Muscle Nerve 2011; 43(6): 910–917. 3. Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B, et al. Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care 2008; 31: 1448–1454. 4. Mallison R, Tilke C, Brasser M, et al. Efficacy and tolerability of pregabalin in patients with neuropathic pain. Observational study under clinical practice conditions. MMW Fortschr Med 2007; 149(14): 46. 5. van Seventer R, Bach FW, Toth CC, et al. Pregabalin in the treatment of post-traumatic peripheral neuropathic pain: a randomized double-blind trial. Eur J Neurol 2010 Aug; 17(8): 1082–1089.
8
14. Hindmarch et al. APA, 2002 15. Semel D et al. Evaluation of the safety and efficacy of pregabalin in older patients with neuropathic pain: results from a pooled analysis of 11 clinical studies. BMC Family Practice 2010; 11: 85. 16. Gajraj NM. Pregabalin: its pharmacology and use in pain management. Anesth Analg 2007; 105: 1805-1815. 17. Bansal D, Bhansali D, Hota A, et al. Amitriptyline vs. pregabalin in painful diabetic neuropathy: a randomized double blind clinical trial. Diabet Med 2009 Oct; 26(10): 1019–1026. 18. Quilici S, Chancellor J, Lothgren M, et al. Meta-analysis of duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of diabetic peripheral neuropatic pain. BioMed Central Neurol 2009 Feb 10; 9: 6.
Lyr.2011.02.32
