Česká gynekologie, 73, 2008, 3, 160-162 Možnosti screeningu Downova syndromu v České republice RNDr. J.Loucký, Ing. D.Springer*, prof. MUDr. T.Zima, DrSc.* IMALAB s.r.o., Kvítková 1575, Zlín 760 01 *ÚKBLD VFN a 1.LF UK Praha, U Nemocnice 2 Praha 2 128 00
Souhrn Možnosti stanovení rizika vývojových vad plodu jsou stále dokonalejší, ale se zvyšováním požadavků na kvalitu jednotlivých součástí screeningového procesu, se mnohdy stávají hůře dostupnými pro určitou část gravidní populace. Se vzrůstající informovaností těhotných o této problematice by lékaři měli mít přehled, za jakých podmínek a na kterých pracovištích v jejich regionu je možné screeningová vyšetření absolvovat, případně kolik vyšetření stojí a zda je hrazeno z pojištění, aby mohli kvalifikovaně zodpovědět případné dotazy. Článek je přehledem o současných možnostech a dle přiloženého schématu lze snadno zjistit, co může gynekolog i těhotná žena od jednotlivých typů screeningu očekávat.
Současná medicína se snaží daleko více než dříve působit preventivním způsobem při odhalování nejrůznějších typů onemocnění. Tento přístup má velký význam, jak z hlediska konkrétních jednotlivců, jichž se může určité onemocnění týkat, tak z pohledu celé společnosti v oblasti ekonomických a sociálních dopadů. Je v zájmu nejen odborné veřejnosti, ale i v zájmu pacientů, aby byli o možnostech nejrůznějších preventivních programů dobře informováni a na základě těchto informací si uvědomovali, co jim může dnešní medicína nabídnout a také aby se dokázali alespoň v základních principech preventivní péče orientovat. Není určitě žádoucí redukovat péči na provedení nějakého testu, aniž by pacient pochopil, co a proč se vyšetřuje a co od výsledku může očekávat. Jednou z velmi závažných oblastí z pohledu preventivních vyšetření je péče o těhotné ženy a zavedení efektivního systému sledování výskytu vrozených vývojových vad. Právě v této oblasti je dobrá informovanost nastávajících maminek jedním ze základních momentů, jak zajistit, aby byl celý systém efektivní. Zásadním požadavkem, při vyšetřování vrozených vývojových vad, je pochopení rozdílu mezi screeningem a diagnostickým testem. Těhotné ženy by měly být poučeny, že screeningová vyšetření jsou určena k vyhledání části vyšetřovaných, která má zvýšené riziko výskytu vrozených vývojových vad plodu. Zároveň je třeba upozornit, že se jedná o statistický model, to znamená, že pozitivní výsledek screeningu
1
není automaticky roven přítomnosti vrozené vývojové vady. Těhotná by také měla dostat informaci o invazivních vyšetřovacích technikách, jako je odběr choriových klků (CVS) nebo odběr plodové vody (amniocentéza), které jsou jedinou v současnosti dostupnou definitivní metodou vedoucí k určení karyotypu plodu a jejichž pomocí lze potvrdit, nebo vyvrátit podezření na přítomnost chromozomálních vývojových vad plodu. V neposlední řadě, by ovšem měla být žena informována o jistých rizicích spojených s těmito výkony. Z pohledu těhotné ženy je screening něčím, od čeho očekává co možná nejvěrohodnější odpověď na otázku, zda je plod v pořádku. Výpovědní hodnota prováděného screeningu se od svých počátků v sedmdesátých letech do současnosti výrazně zvýšila. Pro vady s největší incidencí v populaci, jako jsou Downův syndrom, Edwardsův syndrom nebo defekty neurální trubice, máme možnost v dnešní době prostřednictvím screeningu určit riziko výskytu u každé těhotné. Cílem screeningu je poskytovat výsledky, které se budou maximálně blížit stavu, kdy skutečně postižený plod bude odhalen a plod, který je v pořádku nebude označený jako rizikový. Tomu odpovídají parametry uváděné u každého screeningového systému, tedy
senzitivita (záchyt postižených těhotenství) a falešná pozitivita (procento
nesprávně označených zdravých plodů jako pozitivní). Snahou odborné veřejnosti a zájmem těhotných žen by měl být stav, kdy bude prováděn screening s maximální možnou dosažitelnou senzitivitou a minimální falešnou pozitivitou. Převedeno do řeči běžného života, žena absolvující screening dostane výsledek, na základě kterého bude mít maximální jistotu (senzitivita vyšší než 90% ), že plod je v pořádku, ale také maximální jistotu, že nebyl vydán zbytečně pozitivní výsledek (falešná pozitivita cca 3 – 4 %). Nejen těhotná žena, ale i celá její rodina, která očekává příchod nového člena a která přichází do styku s touto problematikou poprvé, si určitě položí otázku, jaké jsou tedy praktické možnosti provádění screeningu u jejího gynekologa, v regionu kde žije, nebo v celé České republice. Minimální standard, v posledních zhruba 15 letech,
představuje
provádění biochemického screeningu ve druhém trimestru těhotenství. Vlastní provedení je organizačně velmi jednoduché a spočívá v odběru krve ve II. trimestru těhotenství (nejlépe v 16.-17. týdnu) a vyšetření dvou, resp. tří biochemických parametrů: alfa 1 fetoproteinu (AFP), choriového gonadotropinu (hCG), resp. volného estriolu (uE3). Tento test, který bývá také označován jako „double“ nebo „triple test“, je vyhodnocen pomocí počítačového programu. Výsledkem je pravděpodobnost vyjádřená poměrem 1 : X a existuje hranice (zpravidla 1:300), od které výsledky považujeme za pozitivní. Tento způsob screeningu má senzitivitu kolem 70% a falešnou pozitivitu asi 6-7%. Z dnešního pohledu se samostatně prováděný screening ve 2.trimestru jeví jako překonaný, ale musíme si uvědomit proč má smysl jej nabízet a 2
provádět i nadále. Prvním důvodem je skutečnost, že určité procento žen přijde ke gynekologovi později a na časná vyšetření je pozdě. Další důvod souvisí se stanovením AFP, který je jediným biochemickým markerem defektu neurální trubice. Tento defekt je obvykle odhalen ultrazvukovým vyšetřením ve 20.týdnu těhotenství. Žádné časnější biochemické ani ultrazvukové vyšetření AFP, měřené v 16. týdnu, nezastoupí. Nezanedbatelným a snad i hlavním důvodem k zachování vyšetřování ve druhém trimestru je jeho začlenění do integrovaného testu. V posledních
zhruba
pěti
letech
dochází
k postupnému
rozvoji
screeningu
v 1.trimestru těhotenství. Nejčastěji prováděný způsob je označován jako „kombinovaný test“. Spočívá ve společném vyhodnocení výsledků biochemického vyšetření (PAPP-A, resp. volné beta podjednotky hCG) a ultrazvukového vyšetření. UZ část vyšetření obsahuje minimálně změření šíjového projasnění u plodu - nuchální translucence (NT). Některé systémy zahrnují i vyšetření přítomnosti nosní kůstky (NB). Na velmi dobře vybavených pracovištích, jak po stránce přístrojové, tak personální, je možné provést měření dalších UZ markerů, které mohou senzitivitu výsledku zvýšit. V běžné screeningové praxi je to ovšem stěží dosažitelné. Abychom mohli hovořit o screeningu a nikoliv o selektivním vyšetřování, je zpravidla kombinovaný test prováděn jako biochemická část a měření NT. Tento způsob má krom výhody časnější odpovědi i vyšší senzitivitu (asi 85%) při falešné pozitivitě kolem 4-5%. Pokud bychom chtěli docílit senzitivity požadovaných 90%, bude výsledkem neúměrný nárůst falešné pozitivity. Samotný prvotrimestrální screening lze doporučit ženám, které chtějí mít včasný výsledek a vědí, že se nebudou moci účastnit druhotrimestrálního testu. Jako další a ve světě nejčastěji propagovaná možnost je provádění tzv. „integrovaného testu“. Spojí se zde výsledky vyšetření v 1. a 2. trimestru a všechna data jsou statisticky vyhodnocena po provedení druhotrimestrální části screeningu. To má své výhody i nevýhody. Nejčastější námitkou je stres pro těhotnou při odkládání zprávy o výsledku. Vhodnou modifikací integrovaného testu je proto „sekvenční test“, při kterém je v případě velmi vysokého rizika pozitivní výsledek ženě oznámen již po provedení prvotrimestrální části testu. Jde o nález nízké hladiny PAPP-A nebo vysoké NT. Neztrácí se tak výhoda časného výsledku. Pokud je výsledek kombinovaného testu negativní, žena pokračuje biochemickým screeningem ve druhém trimestru a integrací výsledků máme k dispozici screeningový systém, která má nejen senzitivitu vysoce převyšující 90%, ale také velmi nízkou falešnou pozitivitu blížící se 3 %.
3
Vzhledem k tomu, že k správnému měření NT je potřeba nejen kvalitní ultrazvukový přístroj, ale zároveň i vyškolený specialista s certifikátem, není možné v současné době nabídnout všem ženám kvalitní měření nuchální translucence. Hodnota tohoto parametru má ve výpočetním algoritmu velmi silnou váhu a může značně posunout výsledné riziko. Existuje i možnost provádění tzv. „sérum integrovaného testu“, který zahrnuje v prvním trimestru pouze biochemické vyšetření PAPP-A, resp.free beta hCG. Tento systém je možné s výhodou využít i v místech, kde se provádí svoz vzorků a žena sama nemusí nikam cestovat. Jediným problémem zůstává horší stabilita free beta hCG, která se musí řešit striktním dodržováním požadavků preanalytické fáze. Tím je myšlen především rychlý a chlazený transport separovaného séra do laboratoře k analýze. Při hodnocení pozitivních výsledků screeningu je třeba si uvědomit, že určitá část je „správně“ pozitivní, ale další část se týká zdravých, nepostižených plodů. Jejich počet se snažíme kvalitním vyšetřováním maximálně snížit. Důvody jsou zřejmé, na jedné straně je to zbytečný stres těhotné ženy a na druhé straně reálná obava z jistého, byť velmi nízkého rizika pro plod, při provádění invazivních výkonů. Svoji roli hraje také ekonomické hledisko, protože v návaznosti na invazivní procedury (CVS, amniocentéza) se provádí další laboratorní vyšetření, která jsou velmi drahá a jejich nadbytečné provádění na základě nekvalitního screeningu je neefektivní a neekonomické. Neodmyslitelnou součástí laboratorní a v poslední době i UZ diagnostiky je certifikace nebo účast v externí kontrole kvality. Na základě takového srovnání pak mohou laboratoře nebo sonografista vydávat kvalitní výsledky na kterých závisí správný nález a zhodnocení rizika postižení plodu. Laboratoře provádějící biochemická stanovení v rámci screeningu jsou vedeny v registru, který je veden ÚKBLD VFN a 1.LF UK Praha. Veškeré informace a novinky jsou k dispozici nejen pro laboratoře na webu www1.lf1.cuni.cz/screeningDS. Z výsledků současných velkých světových studií, ale také z praxe některých center v České republice, lze sekvenční formu integrovaného testu považovat za screeningový systém, který na jedné straně splňuje odborné požadavky a na druhé straně dává těhotným ženám vyšší míru jistoty v průběhu sledování jejich těhotenství z pohledu vrozených vývojových vad.
Závěr Všechny uvedené možnosti screeningu jsou v naší republice dostupné, i když ne ve všech regionech stejně. Screening vrozených vývojových vad je typickým příkladem mezioborové spolupráce, na které se podílí kromě gynekologů i biochemická laboratoř a 4
genetické pracoviště. Jedině jejich dobrou spoluprací a vstřícností, bez preferování té či oné složky, je možné zajistit rychlé a kvalitní vyšetření těhotné. Je jistě cílem nás všech, aby každý gynekolog byl informován o všech možnostech screeningu a dosažitelnosti jeho jednotlivých částí, případně cenové náročnosti. Informovanost populace neustále roste a my bychom měli být připraveni nabízet tento typ vyšetřování na nejvyšší možné úrovni i když některé součásti screeningu, v souladu se zahraniční praxí, jsou považovány za nadstandardní služby.
Tab. 1. Informační tabulka pro těhotné i lékaře o možnostech vyšetřování rizika Downova syndromu
NT PAPP-A nuchální free β hCG translucence
AFP, hCG uE3
1.trimestr kombinovaný test
Falešná pozitivita při 85% výtěžnosti
Výtěžnost při 5% falešné pozitivitě
3,8 - 6,8%
85%
9,3 - 14 %
69%
integrovaný test
0,8 - 1,2%
94%
sérum integrovaný test
2,7 - 5,2%
85%
2.trimestr
nejbližší laboratoř/ pracoviště
Zdroj: Studie SURUSS a FASTER doporučeno neprovádí se
Literatura 1. Canick JA, Lambert-Messerlian GM, Palomaki GE, Neveux LM et al: First and Second Trimester Evaluation of Risk (FASTER) Trial Research Consortium. Comparison of serum markers in first-trimester down syndrome screening, Obstet Gynecol. 2006 Nov;108(5): 11929.
5
2. Nicolaides KH, Spencer K, Avgidou K, Faiola S, et al.: Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage first-trimester screening. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005 Mar;25(3):221-6. 3. Rozenberg P, Bussieres L, Chevret S, Bernard JP et al: Screening for Down Syndrome using first-trimester combined screening followed by second trimester ultrasound examination in an unselected population. Gynecol Obstet Fertil. 2007 Mar 8; 4. Second International Conference on The Integrated Test in Prenatal Screening for Down Syndrome: Present Practice and Future Prospects, March 30-31,2007, Brown University, Providence, Rhode Island - Sborník 5. Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walter J et al: First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome: the results of the serum, urine and ultrasound screening study (SURUSS). 2003, Health Technol Assess 7: 1–87. 6. Wald N, Rodeck C, Rudnicka A, Hackshaw A: Nuchal translucency and gestational age. 2004.Prenat Diagn 24: 150–153.
6
